NO173277B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzoindolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzoindolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO173277B NO173277B NO90902473A NO902473A NO173277B NO 173277 B NO173277 B NO 173277B NO 90902473 A NO90902473 A NO 90902473A NO 902473 A NO902473 A NO 902473A NO 173277 B NO173277 B NO 173277B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzo
- pyrido
- methyl
- methoxy
- indole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye derivater av pyridobenzoindol med den generelle formel:
og eventuelt deres hydrater deres addisjonssalter med syrer.
I EP-PS 239 476 er det beskrevet -y-karbolinderivater med den generelle formel:
der R^ og R5 blant annet er hydrogenatomer, R2 kan være et hydrogenatom, en hydroksy- eller alkyloksyrest, R3 og R4 spesielt er alkylrester og n er lik 2 til 4, hvilke forbindelser oppviser en antitumoral aktivitet.
Videre er andre pyridoindolderivater beskrevet av C. Ducrocq et al. i "J. Het. Chem.", 12 (5), 963 (1975) eller av Ch.S. Lee et al. i "Heterocycles", 16 (7), 1081 (1981), imidlertid er det ikke nevnt noen terapeutisk aktivitet her.
De nye derivater av pyridobenzoindol med formel (I) der
R betyr et hydrogenatom eller en alkylrest inneholdende 1 eller 2 karbonatomer, alk betyr en rett eller forgrenet alkylrest inneholdende 2 til 4 karbonatomer,
Rj betyr et hydrogenatom eller en alkylrest inneholdende 1 eller 2 karbonatomer,
R2 betyr en hydroksy- eller metoksyrest, og
R3 betyr en alkylrest inneholdende 1 eller 2 karbonatomer, oppviser spesielt interessante antitumoregenskaper.
Ifølge oppfinnelsen kan produktene med den generelle formel (I) oppnås ved en fremgangsmåte som karakteriseres ved at man omsetter et amin med den generelle formel:
der alk og R er som angitt ovenfor, med et klorert derivat med formelen: der Ri og R3 er som angitt ovenfor, og hvis ønskelig, omdanner det oppnådde metoksylerte produkt med den generelle formel:
der Ri og R3 er som angitt ovenfor, til et 9-hydroksy-pyrido[4,3-b]benzo[e]indolderivat og eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et addisjonssalt med en syre.
Reaksjonen mellom aminet med den generelle formel (III) og det klorerte derivat med den generelle formel (II) gjennom-føres i nærvær av et overskudd av amin, fortrinnsvis under nitrogen, eventuelt i et inert organisk oppløsningsmiddel eller uten oppløsningsmiddel, ved en temperatur mellom reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur og 250°C (autoklav).
Demetyleringen skjer ved en hvilken som helst i og for seg kjent metode som ikke endrer resten av molekylet.
Det klorerte derivater med den generelle formel (II) der R^ er et hydrogenatom, kan fremstilles fra det tilsvarende pyridon med den generelle formel:
der R3 er som angitt ovenfor, ved innvirkning av et kloreringsmiddel.
Man arbeider generelt ved hjelp av et kloreringsmiddel valgt blant fosforoksyklorid eller halogenerte fosforderivater i nærvær av en tertiær base som dietylanilin eller dimetyl-anilin i en organisk oppløsning som for eksempel acetonitril og ved en temperatur mellom 75 og 90°C (reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur).
Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen under nitrogen.
Produktet med den generelle formel (II) der R^ er en alkylrest kan oppnås ved alkylering av produktet der R^ er et hydrogenatom, for eksempel ved omsetning med et egnet halogenderivat i nærvær av kaliumkarbonat.
Produktet med den generelle formel (IV) kan fremstilles fra hydrazon med den generelle formel:
der R3 er som angitt ovenfor, ved en termisk Fisher-omsetning analogt den metode som er beskrevet av C.H. Nguyen og E. Bisagni, i "Tetrahedron", 42 (8), 2203 (1986).
Hydrazonet med den generelle formel (V) fremstilles ved kondensasjon av 4-hydrazino-5-metyl-(eller etyl)-2-lH-pyridon med 6-metoksy-2-tetralon. Reaksjonen gjennomføres generelt i et organisk oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol som etanol, ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
6-metoksytetralon kan oppnås i henhold til den metode som er beskrevet i "J. Am. Chem. Soc", 82, 2573 (1960).
4-hydrazino-5-metyl-2-lH-pyridon kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av C.H. Nguyen og E. Bisagni i "Tetrahedron", 42 (8), 2203 (1986).
Pyridobenzoindolderivatene med den generelle formel (I) kan renses ved krystallisering eller kromatografi.
De nye derivater av pyridobenzoindol som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan omdannes til syreaddisjonssalter ved innvirkning av en syre i et organisk oppløsningsmiddel. Det utfelte salt, eventuelt efter konsentrering av oppløsningen, separeres ved filtrering eller dekantering.
Som farmasøytisk aksepterbare salter skal det nevnes salter med mineralsyrer som hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater eller fosfater, eller organiske salter som acetat, propionater, succinater, maleater, fumarater, metansulfo-nater, p-toluensulfonater, isotionater eller substitusjons-derivater av disse forbindelser.
Pyridobenzoindolderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen og deres salter kan foreligge i form av hydrater og det er klart at disse hydrater også ligger innenfor oppfinnelsens ramme.
Når videre symbolet alk er en forgrenet alkylrest, oppviser pyridobenzoindolderivatene isomere former. Det er klart at de isomere former også ligger innenfor oppfinnelsens ramme.
Derivatene med den generelle formel (I) er spesielt interessante som antitumormidler.
Deres antitumoregenskaper påvises spesielt i en konsentrasjon nær 15 pg pr. plate i prøven på differensiell cytotoksisitet i henhold til den teknikk som er beskrevet av T.E. Corbett et al. i "Investigational new drug", 4, 207-220 (1986), og på podede tumorer på mus, mer spesielt på leukemi P388, idet de studerte produkter viser seg aktive ved doser mellom 5 og 20 mg/kg intraperitonealt.
Toksisiteten hos mus, uttrykt ved den maksimale tolererte dose, ligger mellom 10 og 20 mg/kg intraperitonealt.
Av spesiell interesse for den antitumorale aktivitet er spesielt derivater av pyridobenzoindol med den generelle formel (I), der: R er et hydrogenatom eller en metylrest, alk er en rett eller forgrenet C2_4-alkylenrest,
Ri er et hydrogenatom eller en metylrest,
R2 er en hydroksyrest og
R3 er en metyl- eller etylrest,
samt deres salter og eventuelt deres hydrater.
Blant disse produkter er de pyridobenzoindolderivater av spesiell interesse der:
R er en metylrest,
alk er en rett eller forgrenet C2_4-alkylrest,
Ri er et hydrogenatom eller en metylrest,
Rg er en hydroksyrest, og
R3 er en metylrest,
samt deres salter og eventuelt hydrater.
Spesielt interessante er l-[(3-dimetylamino)propyl] amino-9-hydroksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b )benzo[e]indol samt salter og hydratformer derav; og l-( 3-dimetylamino-2-metylpropyl)amino-9-hydroksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b )benzo[e]indol samt salter og hydratiserte former derav.
De følgende illustrerende eksempler skal ikke være begrensende for oppfinnelsens ramme.
Eksempel 1
8,7 g l-[(3-dimetylamino)propyl]amino-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol anbringes i en 500 cm<5> reaksjonskolbe utstyrt med røreverk og holdt under argon sammen med 220 cm<5> bromhydrogensyre (d = 1,47, 47%).
Denne blanding som gjøres homogen ved koking oppvarmes til tilbakeløp i 4 timer og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Den faste rest oppløses i 800 cm<5> vann, gjøres alkalisk med 85 cm<5> 28 %-ig ammoniakk som tilsettes dråpevis, hvorved det dannes et gummiaktig precipitat.
Til den resulterende blanding settes 800 cm<5> etylacetat. Det hele omrøres i en time og filtreres for å fjerne en liten uoppløselig fraksjon. Den organiske fase dekanteres og moderluten ekstraheres to ganger med 400 cm<5> etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres, behandles med 16 til 20 g animalsk kull for avfarving, filtreres og konsentreres til tørr tilstand.
Den faste rest tas opp i 80 cm<J> aceton, omrøres i en time og filtreres og vaskes så to ganger med 15 cm<J> kold aceton. Behandlingen i aceton repeteres en gang for å gi 16,3 g krystallinsk gulaktig-beige pulver med smeltepunkt 216-218"C, tilsvarende 1-[(3-dimetylamino)propyl]amino-9-hydroksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol.
7,5 g l-[(3-dimetylamino)propyl]amino-9-hydroksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol i oppløsning i 650 cm<5> kokende metyletylketon tilsettes til en oppløsning av 6,4 g eller 3 ekvivalenter metansulfonsyre i 300 cm<5> kokende metyletylketon og blandingen holdes under tilbakeløp i 5 minutter. Det dannes en uoppløselig gummilignende masse som progressivt går over til et grått pulver i løpet av 18 timer under omrøring. Faststoffet filtreres, vaskes med metyletylketon og bringes hurtig til en dessikator inneholdende fosforsyre-anhydrid. Efter 18 timer under 15 mm Hg oppnår man 11,7 g tilsvarende 97% 1-[(3-dimetylamino)propyl]amino-9-hydroksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol.dimetansulfonat med smeltepunkt 245-255°C.
En oppløsning av 670 mg l-[(3-dimetylamino)propyl]amino-9-hydroksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol i 150 cm<5 >kokende metanol bringes i 100 cm<J> metanol mettet med saltsyre. Oppløsningen konsentreres til 30 cm<5> og settes til 60 cm<5> aceton. Precipitatet filtreres efter 15 minutter under avkjøling, vaskes med aceton og bringes hurtig til en dessikator under vakuum. Man oppnår på denne måte 620 mg tilsvarende 72% mikrokrystaller av l-[(3-dimetylamino)-propyl]amino-9-hydroksy-4-metyl-5H-pyrido [4,3-b]benzo [e] - indol.dihydroklorid-1,5-hydrat med smeltepunkt 250-260°C under dekomponering.
350 mg 1-[(3-dimetylamino)propyl]amino-9-hydroksy-4-metyl-5E-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol i oppløsning i 100 cm<*> kokende aceton helles i 350 mg eller 3 ekvivalenter maleinsyreoppløs-ning i 30 cm<J> kokende aceton og blandingen settes i en lukket kolbe over natten ved romtemperatur. Det oppnådde faststoff filtreres, vaskes med aceton og hensettes i 18 timer under undertrykk for derved å oppnå mikrokrystallinske belger av 1-[ (3-dimetylamino )propyl]amino-9-hydroksy-4-metyl-5H-pyrido-[4,3-b]benzo[e]indol.dimaleat med smeltepunkt 204-206°C.
1-[(3-dimetylamino)propy1]amino-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol kan fremstilles som følger: 7,2 g eller 24 mmol l-klor-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido-[4,3-b]benzo[e]indol anbringes i en 500 cm<5> kolbe inneholdende 120 cm<5> (stort overskudd) 3-dimetylamino-propylamin og oppvarmes til tilbakeløp under nitrogen og omrøring i 72 timer (klorert derivat forsvinner totalt, kontrollert på Si02-plate).
Overskuddet av diamin fordampes i varmebad under redusert trykk og resten tas opp i vann og gjøres så alkalisk med ammoniakk. Det dannede faststoff filtreres, vaskes med vann, tas opp i metylenklorid og vaskes med 150 cm<5> vann, hvor til er satt 10 cm<5> ammoniakk.
Den organiske oppløsning tørkes, filtreres og fordampes for derved å gi en fast rest tilsvarende l-[(3-dimetyl)propyl]-amino-9-metoksy-4-metyl-5H-[4,3—b]benzo[e]indol i en mengde av 8,7 g og CCM ren. l-klor-9-metoksy-4-metyl-5E-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol kan oppnås på følgende måte: Til en 1 liters kolbe utstyrt med magnetisk rører, tilset-ningstrakt og kjøleanordning og holdt under nitrogen, settes 12,2 g eller 43 mmol 9-metoksy-4-metyl-2H,5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]-l-indolon, 10,4 g tilsvarende 172 mmol acetamid, 40 g tilsvarende 172 mmol benzyltrietylammoniumklorid, 110 cm<5 >acetonitril og 28 cm<5> tilsvarende 172 mmol nydestillert dietylanilin.
Pr. ampulle tilsettes progressivt 200 cm<J> destillert fosforoksyklorid og man observerer en eksoterm reaksjon. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 10 timer og efter gjennomløp gjennom en homogen fase kommer det til syne et precipitat. Efter den indikerte tid konsentrerer man til tørr tilstand i et bad oppvarmet til 70°C og under 15 mm Eg.
Til den oppnådde rest settes 300 cm<5> isvann og blandingen, godt omrørt i 2 minutter, oppvarmes til koking. Det dannes et gult bunnfall som filtreres koldt og derefter vaskes med koldt vann. Precipitatet tas opp i 300 cm<5> destillert vann og blandingen gjøres alkalisk under avkjøling med ammoniakk. Det hele settes hen under omrøring i en time og precipitatet filtreres og vaskes med vann. Kontroll ved tynnsjiktkromato-grafi viser nærværet av den ventede forbindelse (rf = 0,5) og nærværet av spor av utgangsforbindelsen (rf = 0,36) (Si02, CH2Cl2:EtOE, 9:1). Det tilsiktede produkt krystalliserer fra alkohol i hvilken det er liten oppløselig (stort volum) og gir 12 g tilsvarende 92% gule nåler med smeltepunkt >270°C (rf = 0,58 på S102-plater, eluering med ren etylacetat).
9-metoksy-4-metyl-2E,5E-pyrido[4,3-b]benzo[e]-1-indolon kan fremstilles som følger: I en 4 liters 3-halskolbe blandes 31 g tilsvarende 0,1 mol 4-N-(5-metyl-lE-pyridon-2-yl)-2-N ' - ( 6-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydro-naftalenyliden)hydrazin og 1 liter difenyleter og
det hele oppvarmes så til tilbakeløp i 40 minutter, mens man holder det hele under god omrøring og under nitrogen. Blandingen blir homogen og farveløs. Oppvarmingen avbrytes og man lar det hele avkjøles til 200°C og kontrollerer transfor-meringen av utgangsforbindelsen. Under fortsatt omrøring tilsetter man progressivt og forsiktig på grunn av skumming og hydrogenutvikling 5 g 10 %-ig palladium-på-trekull i suspensjon i 100 cm<5> difenyleter og den nye blanding oppvarmes på ny til tilbakeløp i 40 minutter. 2 liter heksan settes til den avkjølte blanding og det dannede precipitat filtreres og vaskes derefter med heksan. Det tas så opp i 1 liter kokende eddiksyre, filtreres for å fjerne til overs bleven katalysator og den sistnevnte vaskes en gang med 50 til 100 cm<5> kokende eddiksyre. Hele filtratet konsentreres til 500 cm<5> og faststoffet som oppnås efter avkjøling filtreres, vaskes med kokende aceton og tørkes, hvorved man oppnår 22 g tilsvarende 75% blekt gule mikrokrystaller med smeltepunkt 260°C og tilsvarende 4-N-(5-metyl-lH-pyridon-2-yl)-2-N'-(6-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalenyliden)-hydrazin, lett hydratisert (rf = 0,36 på Si02~plater med CH2Cl2:EtOH 9:1 som elueringsmiddel).
4-N-( 5-me ty 1-1H-pyr i don-2-yl ) - 2-N * - ( 6-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydro-naftalenyliden)hydrazin kan fremstilles på følgende måte: Blandingen av 13,9 g eller 0,1 mol 4-hydrazin-5-metyl-2-lH-pyridon i 600 cm<5> absolutt etanol oppvarmes til tilbakeløp. Til oppløsningen som blir homogen ved koking settes 11,3 g tilsvarende 0,12 mol 6-metoksy-2-tetralon og blandingen som hurtig blir heterogen oppvarmes til tilbakeløp i 4 timer og 30 minutter. Det dannede precipitat filtreres, tas opp i 400 cm<5> kokende etanol i hvilken hydrazonet er meget lite oppløselig og filtreres derefter koldt hvorved man oppnår 15,7 g tilsvarende 98% farveløse mikrokrystaller med smeltepunkt 240-250°C under dekomponering.
Eksempel 2
1- (3-dimetylamino-2-metylpropyl )amino-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3—b]benzo[e]indol-(R,S) i en mengde av 3 g oppløses i vann og det tilsettes ammoniakk. Efter ekstrahering med 3 x 100 cm<J> metylenklorid, tørking og konsentrering til tørr tilstand, oppnår man den tilsvarende frie base som benyttes som sådan ved den efterfølgende syntese.
1- (3-dimetylamino-3-metylpropyl )amino-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3—b]benzo[e] indol-(R ,S) tas opp i 120 cm<J> bromhydrogensyre (d = 1,47, 47%) ved å arbeide analogt eksempel 1.
Efter oppvarming til tilbakeløp i 4 timer og derpå følgende avkjøling dukker det opp et precipitat. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk og resten tilsettes så 200 cm<5> vann og den oppnådde oppløsning filtreres for å fjerne små mengder uoppløselig materiale. Til filtratet settes 20 cm<5> trietylamin og 30 cm<J> konsentrert ammoniakk og så 200 cm<5> metylenklorid. Efter omrøring i en time ved omgivelsestemperatur blir blandingen ekstrahert med 4 x 100 cm<5> metylenklorid, tørket og konsentrert til tørr tilstand.
Den faste rest kromatograferes på aluminiumoksyd og man eluerer suksessivt med 500 cm<5> metylenklorid, 1 liter metylenklorid:etanol 97:3 og 1 liter metylenklorid:etanol 80:20. De tilsvarende fraksjoner i den siste elueringsliter slås sammen og konsentreres til tørr tilstand.
Man oppnår på denne måte 2,1 g uren l-(3-dimetylamino-2-metylpropyl )amino-9-hydroksy-4-metyl-5H-pyrido[4 ,3-b]benzo-[e]indol-(R,S).
Det oppnådde produkt oppløses i 200 cm<5> aceton og bringes til koking hvorefter man tilsetter 2,1 g tilsvarende 3 ekvivalenter maleinsyre i oppløsning i 50 cm5 kokende aceton. Blandingen konsentreres til det halve volum og man lar det hele avkjøles. Man oppnår på denne måte 2,25 g 1-(3-dimetylamino- 2 -metylpropyl )amino-9-hydroksy-4-metyl-5H-pyrido-[4,3-b]benzo[e]indol-(R,S).dimaleat med smeltepunkt 215-220°C. 1 -( 3-dimetylamino-2-metylpropyl )amino-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol-(R,S).dimaleat kan fremstilles på følgende måte: l-klor-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol i en mengde av 2,1 g, oppvarmes i autoklav til 180° C i 16 timer med 3-dimetylamino-2-metylpropylamin.
Man arbeider under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1, gjør alkalisk med ammoniakk og tar opp med metylenklorid med efterfølgende kromatografi på aluminiumoksyd og eluering med 1,5 1 metylenklorid. Efter konsentrering til tørr tilstand blir den oppnådde rest oppløst i 30 m<J> aceton og oppvarmet i 2 minutter med 2,5 g tilsvarende 3 ekvivalenter maleinsyre oppløst i 50 cm<5> aceton. Efter avkjøling og utfelling oppnår man 3,2 g l-(3-dimetylamino-2-metylpropyl)-amino-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido[4, 3-b]benzo[e] indol-(R,S).dimaleat med smeltepunkt 180°C.
Eksempel 3
Ved å arbeide på en måte analogt eksempel 2, men ved å gå ut fra l-[(3-dimetylamino)propyl]amino-9-metoksy-4,5-dimetyl-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol.hydrat (2H2O).trimetansulfonat oppnår man 1-[(3-dimetylamino)propyl]amino-9-hydroksy-4,5-dimetyl-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol.hydrat (1,5 H2O). dimetansulfonat med smeltepunkt 135-150°C i et utbytte på 95%. l-[(3-dimetylamino)propyl] amino-9-metoksy-4 , 5-d ime tyl-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol.hydrat (2H2O).trimetansulfonat kan oppnås som beskrevet i eksempel 2, men ved å gå ut fra 1-klor-9-metoksy-4,5-dimetyl-pyrido[4 , 3-b] benzo [e] indol. Produktet oppnås i et utbytte på 86% og med smeltepunkt 115-125°C. l-klor-9-metoksy-4,5-dimetyl-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol oppnås på følgende måte: 15 mmol l-klor-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3—b]benzo[e]-indol oppløses i 100 cm<5> dimetylformamid og behandles under omrøring ved omgivelsestemperatur i 15 timer med 1,15 cm<5 >tilsvarende 18 mmol metyljodid i nærvær av 16,6 g tilsvarende 120 mmol kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk.
Resten tas opp i vann og ekstraheres med metylenklorid. Oppløsningen tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand. Den faste rest omkrystalliseres fra metanol og man oppnår l-klor-9-metoksy-4,5-dimetyl-pyrido[4,3—b]benzo-[e]indol i form av hvite nåler i et utbytte av 86% og med et smeltepunkt på 185-187°C.
TCksem pel 4
1- [ (2-dimetylamino )etyl] amino-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido-[4,3—b]benzo[e]indol anbringes i en reaksjonskolbe på 150 cm<5 >med røreverk og holdt under argon sammen med 80 cm<5> bromhydrogensyre (d = 1,47, 47%).
Denne blanding som blir homogen ved koking, oppvarmes til tilbakeløp i 5 timer og konsentreres under redusert trykk. Den faste rest oppløses i 400 cm<5> vann, gjøres alkalisk med 18 cm<5> 28 %-ig ammoniakk som tilsettes dråpevis for å danne et gummilignende bunnfall.
Til den resulterende blanding settes 200 cm<5> etylacetat hvorefter det hele omrøres over natten og filtreres. Den organiske fase dekanteres og moderluten ekstraheres to ganger med 100 m<5> etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres, behandles med 4 g animalsk kull for avfarving, filtreres på ny og konsentreres til tørr tilstand. Den faste rest tas opp i 30 cm* aceton og 50 cm<5> absolutt etanol og den homogene blanding filtreres varm i en oppløs-ning av 3 ekvivalenter maleinsyre i 30 cm<5> absolutt etanol for, efter fordamping av oppløsningsmidlet og opptak av resten i aceton, å oppnå 1-[(2-dimetylamino)etyl]-9-hydroksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol.dimaleat med smeltepunkt 210°C. Utbytte for de tre trinn substituering, demetylering og saltdannelse går opp i 76%.
1-[ (2-dimetylamino )etyl]amino-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido-[4,3-b]benzo[e]indol kan fremstilles på følgende måte: 2 g l-klor-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3—b]benzo[e]indol anbringes i en 50 cm<5> kolbe inneholdende 20 cm<5> (stort overskudd) 2-dimetylamino-etylamin og oppvarmes til tilbake-løp ved 120"C under nitrogen og omrøring i 16 timer (total forsvinnen av det klorerte derivat, kontroll ved SiC^-plater).
Overskuddet av diamin fordampes over et varmebad under redusert trykk og resten tas opp i vann og gjøres derefter alkalisk med ammoniakk. Det dannede faststoff filtreres, vaskes med vann, tas opp i metylenklorid og vaskes med 120 cm<5> vann og 10 cm<5> ammoniakk.
Den organiske oppløsning tørkes, filtreres og konsentreres til tørr tilstand for derved å gi fast rest tilsvarende maleatet av l-[(2-dimetylamino)etyl]amino-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol med smeltepunkt 184°C.
Eksempel 5
1,9 g l-[(3-amino)propyl]amino-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido-[4,3—b]benzo[e]indol anbringes i en 250 cm<5> reaksjonskolbe utstyrt med røreverk og holdt under argon, med 70 cm<5 >bromhydrogensyre (d = 1,47; 47%).
Denne "blanding som blir homogen ved koking oppvarmes til tilbakeløp i 5 timer og 30 minutter og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk. Den faste rest oppløses i 200 cm? vann, gjøres alkalisk med 20 cm<5> 28 %-ig ammoniakk som tilsettes dråpevis og man oppnår et gummilignende precipitat. Til den resulterende blanding tilsettes 200 cm<5> etylacetat og 50 cm<J> etanol, det hele omrøres i en time og filtreres for å fjerne en liten andel uoppløselig materiale. Den organiske fase dekanteres og moderluten ekstraheres med 2 x 100 cm<J >etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres, behandles med 4 g animalsk kull for avfarving, filtreres derefter og konsentreres til tørr tilstand.
Den faste rest tas opp i 30 cm<5> aceton, omrøres i 15 minutter og filtreres og vaskes så to ganger med 10 cm<5> kold aceton og man oppnår 1,5 g tilsvarende 80% av et faststoff tilsvarende l-[(3-amino)propyl]amino-9-hydroksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]indol, hydrat med 1,3 molekyler vann der dimaleatet, omkrystallisert fra blandingen etanol:aceton, smelter ved 132-136°C. l-[ )3-amino )propyl]amino-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido[4,3-b]-benzo[e]indol kan fremstilles som følger: 2,5 g av det klorerte derivat anbringes i en kolbe med 250 cm<J> (stort overskudd) 3-aminopropylamin og det hele oppvarmes til 160°C under nitrogen og omrøring i 18 timer (total forsvinnen av det klorerte derivat, kontroll på SiC^-plater).
Overskuddet av diamin fordampes over et varmebad under redusert trykk og resten tas opp i vann og gjøres så alkalisk med ammoniakk. Det dannede faststoff filtreres, vaskes med vann og tørkes i en dessikator og man oppnår 2,8 g av et fast produkt tilsvarende den tilsiktede forbindelse.
Dimaleatet, fremstilt i absolutt etanol i nærvær av et overskudd av maleinsyre og vasket med aceton, tilsvarer saltet l-[(3-amino )propyl]-9-metoksy-4-metyl-5H-pyrido-[4,3-b]benzo[e]indol.monohydrat med smeltepunkt 170°C.
Eksempel 6 l-[ ( 3-dimetylamino )propyl]amino-4-etyl-9-metoksy-5H-pyrido-[4,3-b]benzo[e]indol (fri base) settes til en 250 cm<5 >reaksjonskolbe med røreverk og under argon, sammen med 66 cm<J >bromhydrogensyre (d = 1,47; 47%).
Blandingen som blir homogen ved koking, oppvarmes til tilbakeløp i 5 timer og konsentreres under redusert trykk. Den faste rest oppløses i 200 cm<5> vann, gjøres alkalisk med 15 cm<5> 28 %-ig ammoniakk som tilsettes dråpevis for å danne et gummilignende precipitat.
Til den resulterende blanding settes 200 cm<5> etylacetat og det hele omrøres i en time. Den organiske fase dekanteres og moderluten ekstraheres to ganger med 100 cm<5> etylacetat. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat, filtreres, behandles fem ganger med animalsk kull for avfarving og filtreres derefter og konsentreres til tørr tilstand.
Den faste rest tas opp i 40 cm<5> aceton og behandles med 2,5 g maleinsyre i oppløsning i 40 cm<J> aceton ved koking. Dimaleatet av 1-[(3-dimetylamino)propyl]amino-4-etyl-9-hydroksy-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol med et utbytte på 2,34 g tilsvarende 72% for de tre trinn substituering, demetylering og saltdannelse, filtreres og tørkes for å oppnå en mikrokrystallinsk krem med smeltepunkt 154°C.
1-[ (3-dimetylamino )propyl]amino-4-etyl-9-metoksy-5H-pyrido-[4,3—b]benzo[e]indol kan fremstilles som følger: 2 g l-klor-4-etyl-9-metoksy-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol anbringes i en 250 1 kolbe inneholdende 40 cm<5> (stort overskudd) 3-dimetylaminopropylamin og oppvarmes til tilbakeløp under nitrogen og omrøring i 72 timer ((total forsvinnen av det klorerte derivat, kontroll på Si02~plater).
Overskuddet av diamin fordampes over et varmebad under redusert trykk og resten tas opp i vann og gjøres så alkalisk med ammoniakk. Faststoffet som dannes filtreres, vaskes med vann, tas opp i metylenklorid og vaskes med 150 cm<5> vann og 10 cm<J> ammoniakk.
Det organiske faststoff tørkes, filtreres og fordampes og gir derved en fast rest tilsvarende det ventede 1-[(3-dimetylamino)propyl]amino-4-etyl-9-metoksy-5H-pyrido[4,3—b] - benzo[e]indol.
Det tilsvarende dimaleat, dannet under de vanlige betingelser, smelter ved 154°C. l-klor-4-etyl-9-metoksy-5H-pyrido[4,3—b]benzo[e]indol kan fremstilles som følger: Til en 500 cm<J> kolbe utstyrt med magnetrører, tilsetnings-trakt, kjøleanordning og holdt under nitrogen, settes 6 g 9-metoksy-4-etyl-2H,5H-pyrido[4,3—b]benzo[e]-1-indolon i kokende og tørr etanol, 19,2 g benzyltrietylammoniumklorid, 5,1 g acetamid, 60 cm<*> acetonitril o 13,2 g nydestillert dietylanilin.
Pr. tilsetningsampulle tilsettes progressivt 96 cm<5> destillert fosforoksyklorid og man observerer en eksoterm reaksjon. Blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 6 timer og 30 minutter, mens man efter å ha gått gjennom en homogen fase observerer et precipitat. Man fordamper til tørr tilstand over et varmebad oppvarmet til 70°C og ved 15 mm.
Til den oppnådde rest settes 600 cm<5> isvann og blandingen, godt omrørt i 2 timer, oppvarmes til koking. Efter avkjøling oppnår man et gult precipitat som filtreres kold og derefter vaskes med koldt vann. Precipitatet tas opp i 500 cm<5 >destillert vann og blandingen gjøres alkalisk kold med ammoniakk. Det hele settes hen under omrøring i 1 time og 30 minutter og precipitatet filteres og vaskes med vann. Det omkrystalliseres fra alkohol og man oppnår 4,6 g gule nåler av l-klor-4-etyl-9-metoksy-5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]indol med smeltepunkt 160"C i et utbytte på 62%.
9-metoksy-4-etyl-2H,5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]-1-indolon kan fremstilles som følger:
I en 1 liters 3-halskolbe blandes 14,5 g 4-N-(5-etyl-lH-py r i don-2-yl )-2-N ' - (metoksy-1,2 ,3,4-tetrahydro-naf talenyl i-den)hydrazin og 350 cm<5> difenyleter som derefter oppvarmes til tilbakeløp i 30 minutter, mens man holder det hele under god omrøring og under nitrogen. Blandingen blir homogen og farveløs. Oppvarmingen avbrytes for å la det hele avkjøles til 200°C og man kontrollerer at utgangsforbindelsen helt er omdannet, dette gjøres ved hjelp av Merck-Si02-plater med metylen:etanol 8:2 på volumbasis som elueringsmiddel (Rf-hydrazon = 0,5, Rf-mellomprodukt = 0,8). Under fortsatt omrøring tilsettes 2 g 10 %—ig palladium-på-trekull i suspensjon i 20 c<5> difenyleter progressivt, mens man passer på grunn av skum og hydrogenutvikling, og den nye blanding oppvarmes under tilbakeløp i 30 minutter (mellomproduktet forsvinner) (Rf = 0,35 Si02~ren etylacetat; ventet produktet: Rf = 0,58). 400 cm<5> heksan settes til den avkjølte blanding og det dannede precipitat filtreres og vaskes derefter med heksan. Det tas så opp i 350 cm<5> kokende eddiksyre, filtreres for å fjerne palladium-trekull og det sistnevnte vaskes to ganger med 30 cm<5> kokende eddiksyre. Hele filtratet konsentreres til 150 cm<5> og det oppnådde faststoff efter avkjøling filtreres og tørkes under trykk og man oppnår 13,7 g i kvantitativt utbytte av blekt gule mikrokrystaller med smeltepunkt over 260°C, tilsvarende 9-metoksy-4-etyl-2H,5H-pyrido[4,3-b]benzo[e]-1-indolon.hydrat. 4-N-(5-etyl-lH-pyridon-2-yl)-2-N'-(metoksy-1,2,3 ,4-tetra-hydro-naf talenyl iden )hydrazin kan oppnås som følger: En blanding av 7 g 4-hydrazin-5-etyl-2-lH-pyridon i 250 cm<5 >absolutt etanol oppvarmes til tilbakeløp. Til oppløsningen som blir homogen ved koking settes 9/3 g 6-metoksy-2-tetralon og blandingen som blir heterogen hurtig oppvarmes til tilbakeløp i 4 timer og 30 minutter (forsvinnen av hydrazin overvåkes ved CCM på Merck-Si02~plater med metylenklorid:-etanol 7:3 som elueringsmiddel, Rf = 0,75). Det dannede precipitat filtreres, tas opp i 100 cm? etanol i hvilken hydrazon er lite oppløselig og filtreres derefter hvorved man oppnår 12,1 g tilsvarende 85% farveløse mikrokrystaller av 4-N-( 5-etyl-lH-pyridon-2-yl)-2-N'-(metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalenyliden)hydrazin med smeltepunkt 135-140°C under dekomponer ing.
4-hydrazin-5-etyl-lH-pyridon-2 kan oppnås på følgende måte:
I en reaksjonskolbe under nitrogen og utstyrt med magnetisk røreverk og kjøler blandes 12 g 4-hydroksy-5-etyl-lE-pyridon-2, 40 cm<5> monoetyleter av etylenglykol og 11 cm<5> hydrazin-hydrat.
Det hele oppvarmes til tilbakeløp under omrøring i til sammen 4 dager. Efter henstand i kulde i en natt blir det oppnådde faststoff filtrert, vasket med 10 cm<5> kold absolutt etanol og tørket, hvorved man oppnår 7,8 g eller 59% 4-hydrazin-5-etyl-lE-pyridon-2-monohydrat med smeltepunkt 130-132°C under dekomponer ing.
4-hydroksy-5-etyl-lH-pyridon-2 er beskrevet av M. Legraverend, C.H. Nguyen, Å. Zérial og E. Bisagni i "Nucléosides and Necléotides", 5, 125-134 (1986).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive derivater av pyridobenzoindol med den generelle formel:derR betyr et hydrogenatom eller en alkylrest inneholdende 1 eller 2 karbonatomer,alk betyr en rett eller forgrenet alkylrest inneholdende 2 til 4 karbonatomer,Ri betyr et hydrogenatom eller en alkylrest inneholdende 1 eller 2 karbonatomer,R2 betyr en hydroksy- eller metoksyrest, ogR3 betyr en alkylrest inneholdende 1 eller 2 karbonatomer, samt syreaddisjonssalter derav med syrer, eventuelt i form av hydrater, og isomere former derav eller blandinger av disse, karakterisert ved at man omsetter et amin med den generelle formel: der alk og R er som angitt ovenfor, med et klorert derivat med formelen:der Ri og R3 er som angitt ovenfor, og hvis ønskelig, omdanner det oppnådde metoksylerte produkt med den generelle formel:der Ri og R3 er som angitt ovenfor, til et 9-hydroksy-pyrido[4,3-b]benzo[e]indolderivat og eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et addisjonssalt med en syre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8907450A FR2647788B1 (fr) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | Nouveaux derives de pyridobenzoindole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR9005059A FR2661411B1 (fr) | 1990-04-25 | 1990-04-25 | Nouveaux derives de pyridobenzoindole, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO902473D0 NO902473D0 (no) | 1990-06-05 |
| NO902473L NO902473L (no) | 1990-12-07 |
| NO173277B true NO173277B (no) | 1993-08-16 |
Family
ID=26227373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO90902473A NO173277B (no) | 1989-06-06 | 1990-06-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzoindolderivater |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091388A (no) |
| EP (1) | EP0402232A1 (no) |
| JP (1) | JP2909151B2 (no) |
| KR (1) | KR910000722A (no) |
| AU (1) | AU623266B2 (no) |
| CA (1) | CA2018280A1 (no) |
| CZ (1) | CZ280490A3 (no) |
| FI (1) | FI902797A7 (no) |
| HU (1) | HU206502B (no) |
| IE (1) | IE67509B1 (no) |
| IL (1) | IL94600A0 (no) |
| MX (1) | MX9203383A (no) |
| NO (1) | NO173277B (no) |
| NZ (1) | NZ233934A (no) |
| PT (1) | PT94285B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1269862B (it) * | 1994-05-30 | 1997-04-15 | Indena Spa | Alcaloidi da mappia foetida, loro uso e formulazioni che li contengono |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| FR2859474B1 (fr) * | 2003-09-04 | 2006-01-13 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de composes derives d'indole pour la preparation d'un medicament utile pour le traitement de maladies genetiques resultant de l'alteration des processus d'epissage |
| EP2280011A1 (en) | 2009-07-28 | 2011-02-02 | Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives | Condensed pyridine derivatives useful as potent inhibitors of the protein kinase CK2 |
| WO2011131636A1 (en) * | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Institut Curie | Combined treatment of cancer with benzo[e]pyridoindoles and dna-damaging agents |
| WO2012163933A1 (en) * | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Institut Curie | Amino-substituted-alkyloxy-benzo[e]pyrido[4,3-b]indole derivatives as new potent kinase inhibitors |
| JP2014515384A (ja) * | 2011-05-31 | 2014-06-30 | アンスティテュ・キュリ | 新規で有望なキナーゼ阻害剤としてのアミノ−置換−アルキルオキシ−ベンゾ［ｅ］ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0226508A1 (fr) * | 1985-12-02 | 1987-06-24 | Sanofi | Dérivés de l'indolo(3,2-c)quinoléine, leur procédé de préparation et leur activité antitumorale |
| FR2595701B1 (fr) * | 1986-03-17 | 1988-07-01 | Sanofi Sa | Derives du pyrido-indole, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant |
-
1990
- 1990-06-03 IL IL94600A patent/IL94600A0/xx unknown
- 1990-06-05 US US07/533,416 patent/US5091388A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-05 IE IE199990A patent/IE67509B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-05 NO NO90902473A patent/NO173277B/no unknown
- 1990-06-05 AU AU56283/90A patent/AU623266B2/en not_active Ceased
- 1990-06-05 CA CA002018280A patent/CA2018280A1/fr not_active Abandoned
- 1990-06-05 FI FI902797A patent/FI902797A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-06-05 KR KR1019900008285A patent/KR910000722A/ko not_active Ceased
- 1990-06-05 NZ NZ233934A patent/NZ233934A/en unknown
- 1990-06-05 EP EP90401512A patent/EP0402232A1/fr not_active Withdrawn
- 1990-06-05 HU HU903492A patent/HU206502B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-06 CZ CS902804A patent/CZ280490A3/cs unknown
- 1990-06-06 JP JP2148448A patent/JP2909151B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-06 PT PT94285A patent/PT94285B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203383A patent/MX9203383A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT94285B (pt) | 1997-04-30 |
| KR910000722A (ko) | 1991-01-30 |
| AU623266B2 (en) | 1992-05-07 |
| NO902473L (no) | 1990-12-07 |
| PT94285A (pt) | 1991-02-08 |
| JPH0363273A (ja) | 1991-03-19 |
| IE67509B1 (en) | 1996-04-03 |
| IL94600A0 (en) | 1991-04-15 |
| CA2018280A1 (fr) | 1990-12-06 |
| EP0402232A1 (fr) | 1990-12-12 |
| FI902797A7 (fi) | 1990-12-07 |
| AU5628390A (en) | 1990-12-13 |
| HU903492D0 (en) | 1990-10-28 |
| IE901999L (en) | 1990-12-06 |
| JP2909151B2 (ja) | 1999-06-23 |
| CZ280490A3 (en) | 1993-04-14 |
| FI902797A0 (fi) | 1990-06-05 |
| US5091388A (en) | 1992-02-25 |
| HU206502B (en) | 1992-11-30 |
| MX9203383A (es) | 1992-07-01 |
| NO902473D0 (no) | 1990-06-05 |
| NZ233934A (en) | 1992-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2349330C (en) | Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors | |
| CA2340999C (en) | 5-arylindole derivatives | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| KR100295128B1 (ko) | 인돌로일구아니딘유도체 | |
| NO179748B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive bis-(1H-indol-3-yl)-maleinimidderivater | |
| CA1216291A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| RU2146256C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ С АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ СЕРОТОНИНОВОГО (5-HT1Dα)РЕЦЕПТОРА | |
| HU187395B (en) | Process for preparing 3-substituted beta-carboline derivatives | |
| CS277611B6 (en) | 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives | |
| NO851862L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye pyrrolobenzimidazoler | |
| NO341136B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av triazol substituerte azaindoloksoeddikpiperazinderivater | |
| NO310722B1 (no) | Nye indol-2,3-dion-3-oksimderivater, farmasöytiske preparater som omfatter disse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av preparatene samt fremgangsmåte for fremstilling avforbindelsene | |
| CN112292374A (zh) | 一种新型磷酸肌醇3-激酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| EP0167901B1 (en) | Active compounds | |
| NO173277B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzoindolderivater | |
| EP2666772B1 (en) | Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof | |
| MATsUDA et al. | Studies on heterocyclic enaminonitriles. VI. Synthesis of 2-amino-3-cyano-4, 5-dihydrofurans | |
| JP2529082B2 (ja) | 新規なエリプチシン化合物、それら化合物の製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物 | |
| HUT76787A (en) | Pyrrole ring containing tetracyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO161738B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. | |
| NO163736B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoxy-substituerte beta-carbolin-derivater. | |
| Nagarathnam | A facile synthesis of 3‐substituted indoles | |
| NO309324B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av N-metyl-3-(1-metyl-4- piperidinyl)-1H-indol-5-etansulfonamider | |
| Monge et al. | About the synthesis of [1, 2] diazepinoindole derivatives from ethyl 2‐(1‐methylindole) acetate, 2‐indole and 3‐indoleacetohydrazones | |
| Akimoto et al. | Synthesis of 3-amino-5H-pyrido (4, 3-b) indoles, carcinogenic. GAMMA.-carbolines. |