NO341136B1

NO341136B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av triazol substituerte azaindoloksoeddikpiperazinderivater

Info

Publication number: NO341136B1
Application number: NO20076575A
Authority: NO
Inventors: Roberto Droghini; Michael G Fakes; Shawn K Pack; Jean Lajeunesse; Pierre Sirard; Qi Gao; Nachimuthu Soundararajan; Yuping Qiu; Wenhao Hu; David R Kronenthal; Ramakrishnan Chidambaram; Xinhua Qian; Kenneth J Nathalie; Nathan Reising; Erqing Tang; Feng Qian; Blisse J Vakkalagadda; Chiajen Lai; Shan-Ming Kuang
Original assignee: Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd
Priority date: 2005-06-22
Filing date: 2007-12-20
Publication date: 2017-08-28
Also published as: WO2007002308A9; WO2007002308A3; CN101243085A; NO20076575L; US7968718B2; PE20070122A1; JP2008546795A; US20060293304A1; AR055801A1; EP1907389B1; US20100076191A1; JP5010593B2; ES2368788T3; US7601715B2; WO2007002308A2; TW200740807A; ATE517898T1; EP1907389A2

Description

Foreliggende søknad har prioritet fra U.S. provisional application nr. 60/693,004 innlevert juni 22, 2005.

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av triazol substituerte azaindoloksoeddiksyre piperazinderivater.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

U.S. Patentsøknad Serial nr. 10/969,675 innlevert Oktober 20, 2004

av Tao Wang et al. (GY0085B CNT1 filen til fullmektigen), beskriver substituerte azaindoloksoeddiksyre piperazin-derivater som er antivirale midler, spesielt inhibitorer av HTV som har formelen

hvor:

Q er valgt fra gruppen bestående av: R<1>, R<2>, R<3>og R<4>, er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, cyano, nitro, COOR<56>, XR<57>, C(0)R<7>, C(0)NR<55>R56, B, D og E med det forbehold at minst én av R<*->R<4>er valgt fra B eller E; hvor - - representerer en karbon-karbon binding eller eksisterer ikke; m er 1 eller 2; R<5>er hydrogen eller (CH2)nCH3, -C(0)(CH2)nCH3, -C(0)0(CH2)nCH3, -C(0)(CH2)„N(CH3)2hvorn er 0-5;

R<6>er O eller eksisterer ikke;

A er valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkoksy, aryl og heteroaryl; hvor nevnte aryl er fenyl eller naftyl; nevnte heteroaryl er valgt fra gruppen bestående av pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoimidazolyl og benzotiazolyl; og nevnte aryl eller heteroaryl eventuelt er substituert med én eller to av de samme eller forskjellige medlemmer valgt fra gruppen bestående av amino, nitro, cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, -C(0)NH2, Ci-ealkyl, -NHC(0)CH3, halogen og trifluormetyl;

-W-er

B er valgt fra gruppen bestående av -C(=NR<46>)(R<47>), C(O)NR<40>R<41>, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk, S(0)2R<8>, C(0)R<7>, XR<8>a, (Ci-6)alkylNR40R41, (Ci-6)alkylCOOR<8b>; hvor nevnte aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk eventuelt er substituert med én til tre av de samme eller forskjellige halogenatomer eller fra én til tre av de same eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; hvor aryl er naftyl eller substituert fenyl; hvor heteroaryl er et mono- eller bicyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer for et mono cyklisk system og opptil 12 atomer i et kondensert bicyklisk system, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; hvor heteroalicyklisk gruppe er en 3 til 7 leddet mono cyklisk ring som kan inneholde fra 1 til 2 heteroatomer i ringskjelletet og som kan kondenseres til en benzen eller pyridin ring; q er 0, 1 eller 2; D er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl eventuelt er substituert med én til tre ("thee") like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til tre like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av C(0)NR<55>R56,hydroksy, cyano og XR<57>; E er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl er uavhengig eventuelt substituert med et medlem valgt fra gruppen bestående av fenyl, heteroaryl, SMe, SPh, -C(0)NR56R57, C(0)R57, S02(Ci.6)alkyl og S02Ph; hvor heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer;

F er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk, hydroksy, (Ci-6)alkoksy, aryloksy, (Ci-6)tioalkoksy, cyano, halogen, nitro, -C(0)R<57>, benzyl, -NR<42>C(0)-(Ci-6)alkyl, -NR<42>C(0)-(C3-6)cykloalkyl, -NR<42>C(0)-aryl, -NR<42>C(0)-heteroaryl, -NR<42>C(0)-heteroalicyklisk, et 4, 5- eller 6-leddet ring cyklisk N-laktam, -NR<42>S(0)2-(Ci-6)alkyl, -NR42S(0)2-(C3.6)cykloalkyl, -NR<42>S(0)2-aryl, -NR<42>S(0)2-heteroaryl, -NR42S(0)2-heteroalicyklisk, S(0)2(Ci-6)alkyl, S(0)2aryl, -S(0)2 NR<4>2R4<3>, NR<42>R<43>, (Ci-6)alkylC(0)NR<42>R43, C(0)NR42R<43>, NHC(0)NR42R4<3>, OC(0)NR42R<43>, NHC(0)OR<54>, (Ci-6)alkylNR42R43, COOR<54>0g (Ci.6)alkylCOOR<54>; hvor nevnte (Ci-6)alkyl, (C3.7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk, (Ci-6)alkoksy og aryloksy, eventuelt er substituert med én til ni like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til fem like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen G; hvor aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklisk er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin; G er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk, hydroksy, (Ci-6)alkoksy, aryloksy, cyano, halogen, nitro, -C(0)R<57>, benzyl, -NR<48>C(0)-(Ci-6)alkyl, -NR<48>C(0)-(C3-6)cykloalkyl, -NR<48>C(0)-aryl, -NR<48>C(0)-heteroaryl, -NR<48>C(0)-heteroalicyklisk, et 4, 5- eller 6-leddetring cyklisk N-laktam, -NR<48>S(0)2-(Ci-6)alkyl, -NR48S(0)2-(C3-6)cykloalkyl, - NR<48>S(0)2-aryl, -NR<48>S(0)2-heteroaryl, -NR<48>S(0)2-heteroalicyklisk, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamid, NR<48>R<49>, (Ci-6)alkyl C(0)NR<48>R49, C(0)NR<48>R49, NHC(0)NR<48>R<49>, OC(0)NR<48>R49,NHC(0)OR<54>', (Ci-6)alkylNR<48>R<49>, COOR<54>og (Ci-6)alkylCOOR<54>; hvor aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklisk gruppe er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin;

R<7>er valgt fra gruppen bestående av aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk; hvor nevnte aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk eventuelt er substituert med én til tre like eller forskjellige halogenatomer eller med fra én til tre like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; hvor for R7,R8,R8a,R8<b>aryl er fenyl; heteroaryl er et mono- eller bicyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer for mono cykliske systemer og opptil 10 atomer i en bicyklisk system, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; hvor heteroalicyklisk gruppe er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin;

R8 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl,

(C3-7)cykloalkyl, (C2-6)alkenyl, (C3-7)cykloalkenyl, (C2-6)alkynyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk; hvor nevnte (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C2-6)alkenyl, (C3-7)cykloalkenyl, (C2-6)alkynyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk er eventuelt substituert med én til seks like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til fem like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F;

R<8a>er et medlem valgt fra gruppen bestående av aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk; hvor hvert medlem er uavhengig eventuelt substituert med én til seks like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til fem like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F;

R<8b>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl og fenyl;

R<9>,R10,R11,R1<2>, R13, R<14>,R15,R1<6>, er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-6)alkyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl eventuelt er substituert med én til tre like eller forskjellige halogenatomer;

X er valgt fra gruppen bestående av NH eller NCH3, O og S;

R<40>og R41 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av

(a) hydrogen; (b) (Ci-6)alkyl eller (C3-7)cykloalkyl substituert med én til tre like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; og (c) (Ci-6)alkoksy, aryl, heteroaryl eller heteroalicyklisk;

eller R<4>0og R41 tatt sammen med nitrogenet som de er bundet til danner et medlem valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, 4-NMe piperazin, piperidin, azepin og morfolin; og hvor nevnte aryl, heteroaryl og heteroalicykliske gruppe er eventuelt substituert med én til tre like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; hvor for R<40>og R41 aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 6 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklisk gruppe er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin,

piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin; når B er C(O)NR40R<41>, er minst én av R<40>og R<41>ikke valgt fra gruppene (a) eller (b);

R<42>og R43 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl, allyl, (Ci-6)alkoksy, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk; eller R42 og R<43>tatt sammen med nitrogenet som de er bundet til danner et medlem valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, 4-NMe piperazin, piperidin, azepin og morfolin; og hvor nevnte (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkoksy, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe er eventuelt substituert med én til tre like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen G; hvor for R42og R43aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 6 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklisk gruppe er et medlem valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin;

Ra og Rber hver uavhengig H, (Ci-6)alkyl eller fenyl;

R<46>er valgt fra gruppen bestående av H, OR57 og NR<55>R56;

R<47>er valgt fra gruppen bestående av H, amino, halogen, fenyl og (Ci-6)alkyl;

R<48>og R49 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl og fenyl;

R<50>er valgt fra gruppen bestående av H, (Ci-6)alkyl, (C3-6)cykloalkyl og benzyl; hvor hver av nevnte (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl og benzyl er eventuelt substituert med én til tre like eller forskjellige halogen, amino, OH, CN eller NO2;

R<54>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-6)alkyl;

R54 er (Ci-6)alkyl;

R<55>og R<56>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-e)alkyl; og

R<57>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl og fenyl.

Blant over 350 forbindelser beskrevet i Søknad serie nr. 10/969,675 har 1,2,4-triazolderivatet strukturen

(nedenfor Forbindelse I,

eller 1,2,4-triazolderivatI

eller 1,2,4-triazol forbindelse I) beskrevet i Eksempel 316,

og 1,2,3-triazolderivatet med strukturen

(nedenfor Forbindelse n,

eller 1,2,3-triazolderivatn

eller 1,2,3-triazol forbindelse II) beskrevet i Eksempel 216.

US 2005/090522 Al tilveiebringer forbindelser som har medikament- og bio-påvirkende egenskaper, deres farmasøytiske sammensetninger og fremgangsmåte for anvendelse. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen med azaindoleoxoacetyl piperazinderivater.

US 2004/063744 Al tilveiebringer forbindelser som har medikament- og bio-påvirkende egenskaper, deres farmasøytiske sammensetninger og fremgangsmåte for anvendelse. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen nye piperidin-4-alkenyl-derivater som har unik antiviral aktivitet.

US 5721246 tilveiebringer nye hetero-bicyklisk sulfonamid- og sulfonester-derivater representert som oppviser en antitumoraktivitet og er liten toksisitet, og fremgangsmåter for fremstilling derav.

US 6476034 Al tilveiebribger en serie av kjemiske entiteter som uttrykker HIV-1 inhiberende aktivitet.

FRANCIS, J.E. ET AL "A convenient synthesis of 3,5-disubstituted-l,2,4-trazoles", Tetrahedron Letters, 1987, v. 28, nr. 43, p. 5133-5136 beskriver syntese av 3,5-disubstituerte-1,2,4-trazoler.

EP 0657421 Al vedrører et hydrazin-derivat som er en nyttige forbindelse som et landbruks- og hagebruks insecticid

KORT BESKRIVELSE IFØLGE OPPFINNELSEN

I henhold til foreliggende oppfinnelse, er gitt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse HA med strukturen

hvor A er valgt fra Ci-6alkoksy, aryl og heteroaryl; hvor aryl er fenyl eller naftyl; heteroaryl er valgt fra pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoimidazolyl og benzotiazolyl; og aryl eller heteroaryl eventuelt er substituert med én eller to like eller forskjellig medlemmer valgt fra amino, nitro, cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, -C(0)NH2, Ci-ealkyl, -NHC(0)CH3, halogen og trifluormetyl; R<18>er H eller alkyl; R<2>og R<3>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, cyano, nitro, COOR<56>, XR57, C(0)R<7>, C(0)NR<55>R<56>, B, D og E; B er valgt fra gruppen bestående av -C(=NR<46>)(R47),C(O)NR<40>R<41>, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk gruppe, S(0)2R<8>, C(0)R7, XR<8>a, (Ci-6)alkylNR<40>R<41>, (Ci-6)alkylCOOR<8b>; hvor nevnte aryl, heteroaryl og heteroalicykliske gruppe eventuelt er substituert med én til tre like eller forskjellig halogenatomer eller fra én til tre like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; hvor aryl er naftyl eller substituert fenyl; hvor heteroaryl er et mono- eller bicyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer for et monocyklisk system og opptil 12 atomer i et kondensert bicyklisk system, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; hvor den heteroalicykliske gruppe er en 3 til 7 leddet monocyklisk ring som kan inneholde fra 1 til 2 heteroatomer i ringskjelettet og som kan kondenseres til en benzen- eller pyridinring; D er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl eventuelt er substituert med én til tre like eller forskjellig halogenatomer eller fra én til tre like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av C(Q)NR<55>R<56>, hydroksy, cyano og XR<57>; X er valgt fra gruppen bestående av NH, NCH3, O og S; E er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl uavhengig er eventuelt substituert med et medlem valgt fra gruppen bestående av fenyl, heteroaryl, SMe, SPh, -C(0)NR56R5<7>, C(0)R<57>, S02(Ci-6)alkyl og SO2PI1; hvor heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; F er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk gruppe, hydroksy, (Ci-6)alkoksy, aryloksy, (Ci-6)tioalkoksy, cyano, halogen, nitro, -C(0)R<57>, benzyl, -NR<42>C(0)-(Ci-6)alkyl, -NR<42>C(0)-(C3-6)cykloalkyl, -NR<42>C(0)-aryl, -NR<42>C(0)-heteroaryl, -NR<42>C(0)-heteroalicyklisk, en 4, 5- eller 6-leddet cyklisk N-laktam, -NR<42>S(0)2-(ci-6)alkyl, -NR42S(0)2-(C3-6)cykloalkyl, -NR<42>S(0)2-aryl, -NR<42>S(0)2-heteroaryl, -NR<42>S(0)2-heteroalicyklisk gruppe,

S(0)2(Ci-6)alkyl, S(0)2aryl, -S(0)2 NR<42>R43,NR<42>R<43>, (Ci-6)alkylC(0)NR<42>R43, C(0)NR42R<43>, NHC(0)NR42R4<3>, OC(0)NR42R<43>, NHC(0)OR5<4>, (Ci-6)alkylNR42R43, COOR<54>og (Ci-6)alkylCOOR<54>; hvor nevnte (Ci-6)alkyl, (C3.7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk gruppe, (Ci-6)alkoksy og aryloksy, eventuelt er substituert med én til ni like eller forskjellig halogenatomer eller fra én til fem like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen G; hvor aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklisk gruppe er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin;

G er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, aryl,

heteroaryl, heteroalicyklisk gruppe, hydroksy, (Ci-6)alkoksy, aryloksy, cyano, halogen, nitro, -C(0)R<57>, benzyl, -NR<48>C(0)-(Ci-6)alkyl, -NR<48>C(0)-(C3-6)cykloalkyl, -NR48C(0)-aryl, -NR<48>C(0)-heteroaryl, -NR<48>C(0)-heteroalicyklisk gruppe, en 4, 5- eller 6-leddet cyklisk N-laktam, -NR<48>(0)2-(Ci-6)alkyl, -NR<48>S(0)2-(C3-6)cykloalkyl, -NR48S(0)2-aryl, -NR<48>S(0)2-heteroaryl, -NR<48>S(0)2-heteroalicyklisk gruppe, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamid, NR48R49,(Ci-6)alkyl C(0)NR<48>R49, C(0)NR<48>R<49>, NHC(0)NR48R49, OC(0)NR48R<49>, NHC(0)OR<54>', (Ci-6)alkylNR48R49,COOR<54>og

(Ci-6)alkylCOOR<54>; hvor aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklisk gruppe er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin;

R<7>er valgt fra gruppen bestående av aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe; hvor nevnte aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe eventuelt er substituert med én til tre like eller forskjellig halogenatomer eller med fra én til tre like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F;

hvor forR<7>, R8, R8a, R813 aryl er fenyl; heteroaryl er et mono- eller bicyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer for monocykliske systemer og opptil 10 atomer i et bicyklisk system, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; hvor heteroalicyklisk gruppe er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin;

R8 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C2-6)alkenyl, (C3-7)cykloalkenyl, (C2-6)alkynyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe; hvor nevnte (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C2-6)alkenyl, (C3-7)cykloalkenyl, (C2-6)alkynyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe eventuelt er substituert med én til seks like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til fem like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F;

R<8a>er et medlem valgt fra gruppen bestående av aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe; hvor hvert medlem uavhengig er eventuelt substituert med én til seks like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til fem like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F;

R<8b>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl og fenyl;

R<40>og R<41>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av

(a) hydrogen; (b) (Ci-6)alkyl eller (C3-7)cykloalkyl substituert med én til tre like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; og (c) (Ci-6)alkoksy, aryl, heteroaryl eller heteroalicyklisk gruppe; eller R40ogR41tatt sammen med nitrogenet som de er bundet til danner et medlem valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, 4-NMe piperazin, piperidin, azepin og morfolin; og

hvor nevnte aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe eventuelt er substituert med én til tre like eller forskjellig halogenatomer eller fra én til to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; hvor for R40ogR41aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 6 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklisk gruppe er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin; forutsatt at når B er C(O)NR<40>R<41>, er minst én av R<40>og R41 ikke valgt fra gruppene (a) eller (b);

R<42>og R<43>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl, allyl, (Ci-6)alkoksy, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe; eller R<42>og R<43>tatt sammen med nitrogenet som de er bundet til danner et medlem valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, 4-NMe piperazin, piperidin, azepin og morfolin; og hvor nevnte (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkoksy, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe eventuelt er substituert med én til tre like eller forskjellig halogenatomer eller fra én til to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen G; hvor for R42 og R43aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 6 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklisk gruppe er et medlem valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin;

R<46>er valgt fra gruppen bestående av H, OR57 og NR<55>R56;

R<48>og R<49>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl og fenyl;

R<54>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-6)alkyl;

R54 er (Ci.6)alkyl;

R<55>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-6)alkyl;

R<56>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-6)alkyl; og R<57>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl og fenyl,

hvor A er valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkoksy, aryl og heteroaryl; hvor nevnte aryl er fenyl eller naftyl; nevnte heteroaryl er valgt fra gruppen bestående av pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoimidazolyl og benzotiazolyl; og nevnte aryl eller heteroaryl eventuelt er substituert med én eller to like eller forskjellige medlemmer valgt fra gruppen bestående av amino, nitro, cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, -C(0)NH2, Ci-ealkyl, -NHC(0)CH3, halogen og trifluormetyl; ogR<9>,R1<0>,R11,R1<2>,R13,R14,R1<5>og R<16>er hver uavhengig H eller (Ci-6)alkyl som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 like eller forskjellige halogenatomer;

som omfatter å utsette forbindelse H som definert i krav 1 med strukturen

for en Grignard acyleringsreaksjon hvor syreklorid 1 omsettes med forbindelse H for å danne forbindelse L og omsetning av forbindelse L med en forbindelse Da med strukturen

i nærvær av en organometallisk base for å danne forbindelse HA.

Fortrinnsvis utføres Grignard acyleringsreaksjon i nærvær av C2HsMgCl i et organisk løsningsmiddel, 2-CH3THF og organisk base,

hvor Grignard acyleringsreaksjon utføres ved en temperatur i området fra Ca. -40 til Ca. -50°C,

hvor i forbindelser IIA, L og H, R<2>er F og R3 er H og

hvor reaksjonen mellom forbindelse L og forbindelse Da utføres ved en temperatur i området fra ca. -5 til ca. 5°C.

I et annet aspekt av oppfinnelsen er det gitt en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen L med strukturen

som omfatter å utsette forbindelse H med strukturen for en Grignard acyleringsreaksjon hvor syreklorid 1

omsettes med forbindelse H for å danne forbindelse L,

hvor Grignard acyleringsreaksjonen utføres i nærvær av C^sMgCl i et organisk løsningsmiddel, 2-CH3THF og organisk base, så som pyridin, ved en temperatur i området fra ca. -50 til ca. 25°C, fortrinnsvis fra ca. -40 til ca. -50°C, og hvor i forbindelsene L og H, R<2>er F,R<3>er H og R<18>er H eller alkyl.

I tillegg, i henhold til foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte gitt for fremstilling av forbindelse HA som har strukturen

som omfatter trinnet av å reagere forbindelse L, fremstilt med fremsgangsmåten over med en forbindelse Da med strukturen

hvor A er valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkoksy, aryl og heteroaryl; hvor nevnte aryl er fenyl eller naftyl; nevnte heteroaryl er valgt fra gruppen bestående av pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoimidazolyl og benzotiazolyl; og nevnte aryl eller heteroaryl eventuelt er substituert med én eller to like eller forskjellig medlemmer valgt fra gruppen bestående av amino, nitro, cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, -C(0)NH2, Ci-6alkyl, -NHC(0)CH3, halogen og trifluormetyl; og

R<9>,R10,R11,R12,R13,R14, R<15>og R<16>er hver uavhengig H eller

(Ci-6)alkyl som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 like eller forskjellig halogenatomer;

i nærvær av en organometallisk base for å danne forbindelse HA,

hvor reaksjonen utføres ved en temperatur i området fra ca. -20 til ca. 50°C og hvor i forbindelsene IIA og L,R<2>er F, R<3>er H og R<18>er H eller alkyl

Reaksjonen ovenfor blir fortrinnsvis utført ved en temperatur innen området fra omtrent -5 til ca. 5°C.

Også beskrevet er N-l krystallinske formen av 1,2,3-triazolderivat n, hvor krystallstrukturen er etablert ved enkel krystallanalyse (Tabellene 1 og 2) og bulk egenskaper erkarakterisert vedpulver røntgen diffraksjon (PXRD, Figur 5), differensiell scanning kalorimetri (DSC, Figur 6), termogravimetrisk analyse (TGA, Figur 7), som vil være beskrevet i detalj nedenfor. Andre teknikker så som fast fase nukleær magnetisk resonans (SSNMR), IR, Fourier Transformere-IR (FT-IR) og Råman spektroskopi.

Også beskrevet er en stabilisert amorf form av 1,2,3-triazolderivat H

N-l formen og den stabiliserte amorfe formen av 1,2,3-triazolderivat II beskrevet her kan karakteriseres ved anvendelse av forskjellige teknikker, idet operasjonen er velkjent for fagfolk på området. Formene kan karakteriseres og skjeldnes ved anvendelse av enkel krystall røntgen diffraksjon, som er basert på enhetscelle målinger av en enkel krystall av en form ved en fiksert analytisk temperatur. En detaljert beskrivelse av enhetsceller er gitt i Stout & Jensen, x-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Kapittel 3. Alternativt, kan det unike arrangement av atomer i romlig forhold relasjon innenfor det krystallinske gitteret blikarakteriserti henhold til de observerte fraksjonerte atomkoordinatene. En annen måte å karakterisere den krystallinske strukturen er ved pulver røntgen diffraksjonsanalyse hvor den eksperimentelle eller observerte diffraksjonsprofilen blir sammenlignet med den til det rene pulvermaterialet eller til en simulert profil oppnådd fra enkel krystall-røntgen bestemmelse.

Andre metoder for karakterisering av formen kan anvendes, så som fast-fase kjernemagnetisk resonans (SSNMR), IR, FT-IR, Råman, differensiell scanning kalorimetri, termogravimetrisk analyse og fuktighet-sorpsjon isotermer. Disse parameteren kan også anvendes i kombinasjon for å karakterisere den gjeldende formen.

Også beskrevet er en stabilisert amorf form av 1,2,3-triazolderivat U fremstilles ved flash inndampning av en løsning av Form N-l av 1,2,3-triazolderivat U i et egnet løsningsmiddel karakteriseres ved et differensiell-scanning kalorimetri (DSC) termogram hovedsakelig som vist i Figur 1.

I et annet aspekt, kan en stabilisert amorf form av 1,2,3-triazolderivat II fremstilt ved flash inndampning av en løsning av Form N-l av 1,2,3-triazolderivat II i et egnet løsningsmiddel karakteriseres ved en observert pulver-røntgen diffraksjon (PXRD) mønster hovedsakelig som vist i Figur 2.

I et annet aspekt, kan en stabilisert amorf form av 1,2,3-triazolderivat II fremstilles ved spray tørking av en løsning av Form N-l av 1,2,3-triazolderivat II i et egnet løsningsmiddel karakteriseres ved pulver-røntgen diffraksjonsmønster hovedsakelig som vist i Figur 3.

I enda et annet aspekt, kan en stabilisert amorf form av 1,2,3-triazolderivat U fremstilles ved spray tørking av en løsning av Form N-l av 1,2,3-triazolderivat II i et egnet løsningsmiddel karakteriseres ved modulert differensiell-scanning-kalorimetri-termogram (åpen panne) hovedsakelig som vist i Figur 4a.

I enda et annet aspekt, kan en stabilisert amorf form av 1,2,3-triazolderivat U fremstilles ved spray tørking av en løsning av Form N-l av 1,2,3-triazolderivat II i et egnet løsningsmiddel karakteriseres ved modulert differensiell-scanning-kalorimetri-termogram (forseglet panne) hovedsakelig som vist i Figur 4b.

Krystallinsk Form N-l av 1,2,3-triazolderivat U kan karakteriseres ved enhets-celle parametere hovedsakelig lik følgende:

Celledimensjoner:

a = 39,2481(14)Å

b= 5,5577(2)Å

c = 21,8072(10)Å

a = 90°

p = 122,399(4)°

y = 90°

Spacegruppe C2/c

hvor den krystallinske form er på ca. 25°C

og enkel-krystalldata vist i Tabell 1.

Også beskrevet er krystallinsk Form N-l av 1,2,3-triazolderivat II som kan karakteriseres ved fraksjonert atomkoordinater hovedsakelig som listet opp i Tabell 2. Også beskrevet er krystallinsk Form N-l av 1,2,3-triazolderivat II som kan karakteriseres ved simulert og observert pulver røntgen-diffraksjonsmønstere hovedsakelig som vist i Figur 5.

Også beskrevet er krystallinsk Form N-l av 1,2,3-triazolderivat II som kan karakteriseres ved et pulver-røntgen-diffraksjon PXRD mønster som har de følgende 29 verdier (CuKoc X= 1,5418 Å) 5,3 ± 0,1, 8,1± 0,1, 9,6 ± 0,1, 16,2 ± 0,1, 17,0 ± 0,1, 19,6 ± 0,1, 20,7 ± 0,1 og 23,0 ± 0,1.

Også beskrevet er krystallinsk Form N-l av 1,2,3-triazolderivat II som kan karakteriseres ved en differensiell-scanning kalorimetri (DSC) termogram (åpen panne) hovedsakelig som vist i Figur 6 som har et endoterm forløp ved ca. 279°C. Også bekrevet er krystallinsk Form N-l av 1,2,3-triazolderivat II som kan karakteriseres ved en termisk gravimetrisk analyse (TGA) kurve (åpen panne) som har et neglisjerbart vekttap opptil ca. 100°C hovedsakelig som vist i Figur 7.

Også beskrevet er krystallinsk Form N-l av 1,2,3-triazolderivat II som kan karakteriseres ved fuktighet-sorpsjons isoterm hovedsakelig som vist i Figur 8 som viser ca. 0,1% vektøkning i området fra ca. 25 til ca. 75% RH 25°C. De forskjellige krystallinske former av 1,2,4-triazolderivat I er beskrevet i U.S. provisional application nr. 60/626,148 innlevert November 9, 2004.

KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE

Figur 1 viser et differensiell scanning kalorimetri (DSC) termogram av stabilisert amorf form av 1,2,3-triazolderivat U fremstilt ved flash inndampning; Figur 2 viser et observert pulver røntgen diffraksjonsmønster (PXRD) av stabilisert amorf form av 1,2,3-triazolderivat U fremstilt ved flash inndampning; Figur 3 viser en observert (eksperimentell ved 24+3°C) pulver røntgen diffraksjonsmønster av den stabiliserte amorfe formen av 1,2,3-triazolderivat U fremstilt ved spray tørking; Figur 4a viser et differensiell scanning kalorimetri (DSC) termogram av stabilisert amorft 1,2,3-triazolderivat U (åpen panne) fremstilt ved spray tørking; Figur 4b viser et differensiell kalorimetri (DSC) termogram av stabilisert amorft 1,2,3-triazolderivat II (forseglet panne) fremstilt ved spray tørking; Figur 5 viser beregnet (simulert) (25°C) og representative observerte (eksperimentell ved romtemperatur) pulver røntgen-diffraksjonsmønstere (CuKoc X = 1,5418 Å) av krystallinsk Form N-l krystaller av 1,2,3-triazolderivat II; Figur 6 viser et representativt differensiell scanning kalorimetri (DSC) termogram av formen N-l krystaller av 1,2,3-triazolderivat II; Figur 7 viser en representativ termogravimetrisk analyse (TGA) kurve av Form N-l krystaller av 1,2,3-triazolderivat II; og Figur 8 viser en representativ fuktighet-sorpsjons isoterm av Form N-l krystaller av 1,2,3-triazolderivat II.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Idet forbindelsene fremstilt gjennom fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentere og forekomme som blandinger av diastereomerene og enantiomerene omfatter fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse de individuelle diastereoisomere og enantiomere formene av forbindelsene i tillegg til blandingene derav.

DEFINISJONER

Betegnelsen "C^ alkyl" som anvendt her og i kravene (hvis ikke spesifisert på annen måte) betyr lineære eller forgrenede alkylgrupper så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, heksyl.

"Halogen" angir klor, brom, jod eller fluor.

En "aryl" gruppe angir en helt karbon monocyklisk eller kondensert-ring polycyklisk (dvs. ringer som har felles i nabostilling par av karbonatomer) grupper som har et fullstendig konjugert pi-elektronsystem. Eksempler, uten begrensning, av arylgrupper er fenyl, napthalenyl og anthacenyl. Arylgruppen kan være substituert eller usubstituert. Når substituert er den substituerte gruppen(ene) fortrinnsvis én eller flere valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl,

C-amido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmetyl, ureido, amino og -NR<x>R<y>, hvor Rx ogR<y>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, cykloalkyl, aryl, karbonyl, C-karboksy, sulfonyl, trihalogenmetyl og, kombinert, en fem- eller seks-leddet heteroalicyklisk ring.

Som anvendt her, angir en "heteroaryl" gruppe en monocyklisk eller kondensert ring (dvs. ringer som har felles et i nabostilling par av atomer) gruppe som har i ringen(ene) én eller flere atomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel og, i tillegg, som har et fullstendig konjugert pi-elektron system. Hvis ikke annet er angitt, kan heteroarylgruppen være tilknyttet ved enten et karbon eller nitrogenatom innen heteroarylgruppen. Det skal bemerkes at betegnelsen heteroaryl skal omfatte et N-oksid av opphavs heteroaryl hvis et slikt N-oksid er kjemisk mulig som kjent på området. Eksempler, uten begrensning, av heteroarylgrupper er furyl, tienyl, benzotienyl, tiazolyl, imidazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, benzotiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, pyranyl, tetrahydropyranyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, kinolinyl, isokinolinyl, purinyl, karbazolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoindolyl, pyrazinyl. diazinyl, pyrazin, triazinyltriazol, tetrazinyl og tetrazolyl. Når substituert er den substituerte gruppen(ene) fortrinnsvis én eller flere valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, C-amido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmetyl, ureido, amino og -NR<x>R<y>, hvor Rx og Ry er som definert ovenfor.

Som anvendt her, angir en "heteroalicyklisk" gruppe en monocyklisk eller kondensert ringgruppe som har i ringen(ene) én eller flere atomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel. Ringene kan også ha én eller flere dobbeltbindinger. Imidlertid, har ringene ikke et fullstendig konjugert pi-elektronsystem. Eksempler, uten begrensning, av heteroalicykliske grupper er azetidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolinyl, tiazolidinyl, 3-pyrrolidin-1-yl, morfolinyl, tiomorfolinyl og tetrahydropyranyl. Når substituert er den substituerte gruppen(ene) fortrinnsvis én eller flere valgt fra alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioalkoksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmetansulfonamido, trihalogenmetansulfonyl, silyl, guanyl, guanidino, ureido, fosfonyl, amino og -NR*!*5', hvor Rx og Ry er som definert ovenfor.

En "alkyl" gruppe angir et mettet alifatisk hydrokarbon omfattende lineære og forgrenete grupper. Fortrinnsvis, har alkylgruppen 1 til 20 karbonatomer (når et nummerisk område; f.eks. "1-20", er angitt her, betyr det at gruppen, i dette tilfellet alkylgruppen kan inneholde 1 karbonatom, 2 karbonatomer, 3 karbonatomer, etc. opptil og omfattende 20 karbonatomer). Mer foretrukket, er det en alkyl med middels størrelse som har 1 til 10 karbonatomer. Mest foretrukket, er det en lavere alkyl som har 1 til 4 karbonatomer. Alkylgruppen kan være substituert eller usubstituert. Når substituert, er substituentgruppen(ene) fortrinnsvis én eller flere individuelt valgt fra trihalogenalkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioalkoksy, tioaryloksy, tioheteroaryloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogenmetansulfonamido, trihalogenmetansulfonyl og kombinert, en fem- eller seks-leddet heteroalicyklisk ring.

En "cykloalkyl" gruppe angir en helt-karbon monocyklisk eller kondensert ring (dvs. ringer som deler og i nabostilling par av karbonatomer) gruppe hvor én eller flere ringer ikke har et fullstendig konjugert pi-elektron system. Eksempler, uten begrensning, av cykloalkylgrupper er cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cyklopenten, cykloheksan, cykloheksadien, cykloheptan, cykloheptatrien og adamantan. En cykloalkylgruppe kan være substituert eller usubstituert. Når substituert, er substituentgruppen(ene) fortrinnsvis én eller flere individuelt valgt fra alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk, hydroksy, alkoksy, aryloksy, heteroaryloksy, heteroalicykloksy, tiohydroksy, tioalkoksy, tioaryloksy, tioheteroarylloksy, tioheteroalicykloksy, cyano, halogen, nitro, karbonyl, tiokarbonyl, O-karbamyl, N-karbamyl, O-tiokarbamyl, N-tiokarbamyl, C-amido, C-tioamido, N-amido, C-karboksy, O-karboksy, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamido, trihalogen- metansulfonamido, trihalogenmetansulfonyl, silyl, guanyl, guanidino, ureido, fosfonyl, amino og

-NR*!*5' med Rx og Ry som definert ovenfor.

En "alkenyl" gruppe angir en alkylgruppe, som definert her, bestående av minst to karbonatomer og minst én karbon-karbon dobbeltbinding.

En "alkynyl" gruppe angir en alkylgruppe, som definert her, bestående av minst to karbonatomer og minst én karbon-karbon trippelbinding.

En "hydroksy" gruppe angir en -OH gruppe.

En "alkoksy" gruppe angir både en -O-alkyl og en -O-cykloalkylgruppe som definert her.

En "aryloksy" gruppe angir både en -O-aryl og en -O-heteroarylgruppe, som definert her.

En "heteroaryloksy" gruppe angir en heteroaryl-O- gruppe med heteroaryl som definert her.

En "heteroalicykloksy" gruppe angir en heteroalicyklisk-O- gruppe med heteroalicyklisk gruppe som definert her.

En "tiohydroksy" gruppe angir en -SH gruppe.

En "tioalkoksy" gruppe angir både en S-alkyl og en -S-cykloalkylgruppe, som definert her.

En "tioaryloksy" gruppe angir både en -S-aryl og en -S-heteroarylgruppe, som definert her.

En "tioheteroaryloksy" gruppe angir en heteroaryl-S- gruppe med heteroaryl som definert her.

En "tioheteroalicykloksy" gruppe angir en heteroalicyklisk-S- gruppe med heteroalicyklisk som definert her.

En "karbonyl" gruppe angir en -C(=0)-R" gruppe, hvor R" er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl (bundet gjennom et ringkarbon) og heteroalicyklisk gruppe (bundet gjennom et ringkarbon), som hver er definert her.

En "aldehyd" gruppe angir en karbonylgruppe hvor R" er hydrogen.

En "tiokarbonyl" gruppe angir en -C(=S)-R" gruppe, med R" som definert her.

En "Keto" gruppe angir en -CC(=0)C- gruppe hvor karbon på en eller begge sider av C=0 kan være alkyl, cykloalkyl, aryl eller en karbon av en heteroaryl eller heteroaliacyklisk gruppe.

En "trihalogenmetankarbonyl" gruppe angir en Z3CC(=0)- gruppe med hvor nevnte Z er et halogenatom.

En "C-karboksy" gruppe angir en -C(=0)0-R" gruppe, hvor R" er som definert her. En "O-karboksy" gruppe angir en R"C(-0)0-gruppe, med R" som definert her.

En "karboksylsyre" gruppe angir en C-karboksygruppe hvor R" er hydrogen.

En "trihalogenmetyl" gruppe angir en -CZ3, gruppe hvor Z er en halogengruppe som definert her.

En "trihalogenmetansulfonyl" gruppe angir en Z3CS(=0)2- gruppe med Z som definert ovenfor.

En "trihalogenmetansulfonamido" gruppe angir en Z3CS(=0)2NR<X->gruppe med Z og Rx som definert her.

En "sulfinyl" gruppe angir en -S(=0)-R" gruppe, med R" som definert her og, i tillegg, som kun en binding; dvs. -S(O)-.

En "sulfonyl" gruppe angir en -S(=0)2R" gruppe med R" som definert her og, i tillegg som kun en binding; dvs. -S(0)2-.

En "S-sulfonamido" gruppe angir en -S(=0)2NR<X>R<Y>, med Rx og RY som definert her.

En "N-Sulfonamido" gruppe angir en R"S(=0)2NRx- gruppe med Rx som definert her.

En "O-karbamyl" gruppe angir en -OC(=0)NR<x>R<y>som definert her.

En "N-karbamyl" gruppe angir en R<x>OC(=0)NR<y>gruppe, med Rx og Ry som definert her.

En "O-tiokarbamyl" gruppe angir en -OC(=S)NR<x>R<y>gruppe med Rx og Ry som definert her.

En "N-tiokarbamyl" gruppe angir en R<x>OC(=S)NR<y->gruppe med Rx og Ry som definert her.

En "amino" gruppe angir en -NH2gruppe.

En "C-amido" gruppe angir en -C(=0)NR<x>R<y>gruppe med Rx og Ry som definert her.

En "C-tioamido" gruppe angir en -C(=S)NR<x>R<y>gruppe, med Rx og Ry som definert her.

En "N-amido" gruppe angir en R<x>C(=0)NR<y->gruppe, med Rx og Ry som definert her. En cyklisk 4, 5 eller seks leddet ring N-laktam angir ringer med 4, 5 eller 6 atomer inneholdende en enkel amidgruppe som to av ringenatomer som er bundet til opphavsmolekyl ved amidnitrogenet.

En "ureido" gruppe angir en -NR<x>C(=0)NR<y>R<y2>gruppe med Rx og Ry som definert her og R<72>er definert som Rx og Ry.

En "guanidino" gruppe angir en -R<x>NC(=N)NR<y>R<y2>gruppe, med Rx, Ry og R7<2>som definert her.

En "guanyl" gruppe angir en R<x>R<y>NC(=N)- gruppe, med Rx og RY som definert her. En "cyano" gruppe angir en -CN gruppe.

En "silyl" gruppe angir en -Si(R")3, med R" som definert her.

En "fosfonyl" gruppe angir en P(=0)(OR<x>)2med Rx som definert her.

En "hydrazino" gruppe angir en -NR<x>NR<y>R<y2>gruppe med Rx, Ry og R<72>som definert her.

Hvilke som helst to i nabostilling R grupper kan kombineres for å danne en ytterligere aryl, cykloalkyl, heteroaryl eller heterocyklisk ring kondensert til ringen som initielt bærer disse R grupper.

Det er kjent på området at nitrogenatomer i heteroarylsystemer kan være "som deltar i en heteroarylring dobbeltbinding" og dette angir formen av dobbeltbindinger i de to tautomere strukturene som omfatter fem-leddete ringheteroarylgrupper. Dette dikterer hvorvidt nitrogenene kan være substituert og som er velkjent for kjemikere på området. Beskrivelsen og kravene ifølge foreliggende oppfinnelse er basert på de kjente generelle prinsippene for kjemisk binding. Det vil forstås at kravene ikke omfatter strukturer kjent å være ustabile eller ikke i stand til å eksistere basert på litteraturen.

Fysiologisk akseptable salter og prodroge av forbindelser beskrevet her er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" som anvendt her og i kravene skal omfatte ikke toksiske baseaddisjonssalter. Egnede salter omfatter de avledet fra organiske og uorganiske syrer så som, uten begrensning, saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre, sulfinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, sorbinsyre, akonitinsyre, salicylsyre, ftalsyre. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" som anvendt her er også ment å omfatte salter av sure grupper, så som et karboksylat, med slike motioner som ammonium, alkalimetallsalter, spesielt natrium eller kalium, jordalkalimetallsalter, spesielt kalsium eller magnesium og salter med egnete organiske baser så som lavere alkylaminer (metylamin, etylamin, cykloheksylamin) eller med substituerte lavere alkylaminer (f. eks. hydroksyl-substituert alkylaminer så som dietanolamin, trietanolamin eller tris(hydroksymetyl)- aminometan) eller med baser så som piperidin eller morfolin.

FORKORTELSER

De følgende forkortelser, mesteparten av som er konvensjonelle forkortelser velkjent for fagfolk på området, blir anvendt i hele beskrivelsen ifølge oppfinnelsen og eksemplene. Noen av forkortelsene anvendt er som følger:

t = time(er)

rt = romtemperatur

mol = mol

mmol = millimol

g - gram

mg = milligram

ml = milliliter

TFA = Trifluoreddiksyre

DCE = 1,2-dikloretan

CH2CI2= Diklormetan

TPAP = tetrapropylammoniumperrutenat

THF = Tetrahydofuran

DEPBT = 3-(dietoksyfosforyloksy)-l,2,3-benzotriazin-4(3H)-on

DMAP = 4-dimetylaminopyridin

P-EDC = Polymer båret l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid

EDC = l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid

DMF = iV-dimetylformamid

Hunig's Base = iV-diisopropyletylamin

DMA = dimetylacetamid

AcOH = eddiksyre

IPA = isopropylalkohol

PVP = Polyvinylpyrrolidon (Plasdon, Povidon)

SDI = Spray tørket mellomprodukt

PEG = Polyetylenglykol

mCPBA =Tweta-klorperbenzosyre azaindol = li7-pyrrolo-pyridin 4- azaindol = li/-pyrrolo[3,2-é]pyridin 5- azaindol = li/-pyrrolo[3,2-c]pyridin 6- azaindol = li/-pyrrolo[2,3-c]pyridin 7- azaindol = l//-pyrrolo[2,3-6]pyridin PMB = 4-metoksybenzyl

DDQ = 2, 3-diklor-5, 6-dicyano-l, 4-benzokinon OTf = Trifluormetansulfonoksy NMM = 4-metylmorfolin

PJP-COPh = 1-benzoylpiperazin NaHMDS = Natriumheksametyldisilazid

ED AC = l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid TMS = Trimetylsilyl

DCM = Diklormetan

DCE = Dikloretan

MeOH = Metanol

THF = Tetrahdrofuran

EtOAc = Etylacetat

LD A = Litiumdiisopropylamid

TMP-Li = 2,2,6,6-tetrametylpiperidinyllitium

DME = Dimetoksyetan

DIBALH = Diisobutylaluminiumhydrid

HOBT = 1-hydroksybenzotriazol

CBZ = Benzyloksykarbonyl

PCC = Pyridiniumklorchomat

Me = Metyl

Ph = Fenyl

KRYSTALLINSKE FORMER

Også beskrevet er krystallinsk Form N-l og stabilisert amorf form av 1,2,3-triazolderivat II.

Som anvendt her angir "polymorf' krystallinske former som har samme kjemiske sammensetning, men forskjellige romlige arrangements av molekylene, atomer og/eller ioner som danner krystallen.

Som anvendt her angir "solvat" en krystallinsk form av et molekyl og/eller ioner som videre inneholder molekyler av et løsningsmiddel eller løsningsmidler innført i krystallinsk struktur. Løsningsmiddel molekyler i solvatet kan være tilstede i et jevnt arrangement og/eller et ikke-ordnet arrangement. Solvatet kan inneholde enten en støkiometrisk eller ikke-støkiometrisk mengde av løsningsmiddelmolekyler. For eksempel kan et solvat med en ikke-støkiometrisk mengde av løsningsmiddelmolekyler resultere fra partielt tap av løsningsmiddel fra solvatet. Prøver av de krystallinske former kan gis med hovedsakelig ren fase homogenitet, som indikerer tilstedeværelsen av en dominant mengde av en enkel krystallinsk form og eventuelt mindre mengder av én eller flere andre krystallinske former. Tilstedeværelsen av mer enn én krystallinsk form i en prøve kan bestemmes ved teknikker så som pulver røntgen diffraksjon (PXRD) eller fast fase kjernemagnetisk resonans spektroskopi (SSNMR). For eksempel kan tilstedeværelsen av ekstra topper ved sammenligning av et eksperimentelt målt PXRD mønster med et simulert PXRD mønster indikere mer enn én krystallinsk form i prøven. Simulert PXRD kan beregnes fra enkel krystall røntgen data (se Powder Diffraction Simulation and Structure Display, Materials Data Inc., Livermore, California, USA, 2001). Fortrinnsvis, har den krystallinske formen hovedsakelig ren fase homogenitet som angitt med mindre enn 10%, fortrinnsvis mindre enn 5 % og mer foretrukket mindre enn 2 % av det totale toppområdet i det eksperimelt målte PXRD mønster som oppstår fra de ekstra toppene som er fraværende fra det simulerte PXRD mønsteret. Mest foretrukket er en krystallinsk form som har hovedsakelig ren fase homogenitet med mindre enn 1% av det totale toppområdet i det eksperimentelt målte PXRD mønster som oppstår fra ekstra topper som er fraværende fra simulert PXRD mønster.

Prosedyrer for fremstilling av krystallinske former er kjent på området. De krystallinske formene kan fremstilles ved en rekke metoder, omfattende for eksempel krystallisering eller omkrystallisering fra et egnet løsningsmiddel, sublimering, vekst fra en smelte, fast fase transformasjon fra en annen fase, krystallisering fra et superkritisk fluid og jet spraying. Teknikker for krystallisering eller omkrystallisering av krystallinske former fra en løsningsmiddelblanding omfatter for eksempel avdampning av løsningsmidlet, reduksjon av temperaturen på løsningsmiddelblandingen, krystall såing av en supermettet løsningsmiddelblanding av molekylet og/eller saltet, frysetørking av løsningsmiddelblandingen og tilsetning av antiløsningsmidler (motløsningsmidler) til løsningsmiddelblandingen. Høy thoughput krystalliseringsteknikker kan anvendes for å fremstille krystallinske former omfattende polymorfer.

Krystaller av medikamenter, omfattende polymorfer, fremstillingsmetoder og karakterisering av medikamentkrystaller er beskrevet i Solid- State Chemistry av Drugs, S.R Byrn, RR. Pfeiffer og J.G. Stowell, 2. Ed., SSCI, West Lafayette, Indiana (1999).

For krystalliseringsteknikker som anvender løsningsmiddel, er valg av løsningsmiddel eller løsningsmidler typisk avhengig av én eller flere faktorer, så som oppløselighet av forbindelsen, krystalliseringsteknikk og damptrykket på løsningsmidlet. Kombinasjoner av løsningsmidler kan anvendes, for eksempel kan forbindelsen solubiliseres i et første løsningsmiddel, hvilket gir en løsning, fulgt av tilsetning av et antioppløsningsmiddel for å redusere oppløseligheten av forbindelsen i løsningen og, hvilket gir dannelsen av krystaller. Et antioppløsningsmiddel er et løsningsmiddel hvor forbindelsen har lav oppløselighet. Egnede løsningsmidler for fremstilling av krystaller omfatter polare og upolare løsningsmidler.

I én metode for å fremstille krystaller, blir 1,2,3-triazolderivat U eller et salt derav suspendert og/eller omrørt i et egnet løsningsmiddel, hvilket gir en oppslemning, som kan oppvarmes for å fremme oppløsning. Betegnelsen "oppslemning", som anvendt her, betyr en mettet løsning av Forbindelse U eller et salt derav, som også kan inneholde en ytterligere mengde av forbindelse U eller salt derav, hvilket gir en heterogen blanding av Forbindelse II eller salt derav og et løsningsmiddel ved en gitt temperatur. Egnede løsningsmidler i dette henseende omfatter for eksempel polare, aprotiske løsningsmidler og polare protiske løsningsmidler og blandinger av to eller flere av disse som beskrevet her.

Podekrystaller kan tilsettes til hvilken som helst krystalliseringsblanding for å fremme krystallisering. Som kjent for fagfolk, blir såing anvendt som en metode for å kontrollere veksten av en spesiell krystallinsk form eller som en metode for å kontrollere partikkelstørrelsesdistribusjonen av det krystallinske produktet. Følgelig, avhenger beregning av mengden av såkorn som er nødvendig av størrelsen av frøet tilgjengelig og den ønskede størrelsen av et gjennomsnittlig produkt partikkel som beskrevet, for eksempel i "Programmed cooling of batch crystallizers," J.W. Mullin og J. N'yvlt, Chemical Engineering Science (1971) 26:369-377. Generelt, er frø med liten størrelse nødvendig for å effektivt kontrollere veksten av krystaller i batchen. Frø med liten størrelse kan dannes ved sikting, maling eller mikronisering av større krystaller eller ved mikro-krystallisering av løsninger. Man må være forsiktig slik at maling eller mikronisering av krystaller ikke resulterer i noen som helst forandring i krystalliniteten til den ønskede krystallform (dvs. forandring til amorft eller til en annen polymorf).

En avkjølt blanding kan bli filtrert under vakuum og de isolerte faste stoffer kan vaskes med et egnet løsningsmiddel, så som kaldt omkrystalliseringsløsningsmiddel og tørket under en nitrogen strøm, hvilket gir den ønskede krystallinske formen. Det isolerte faste stoffer kan analyseres ved en egnet spektroskopisk eller analytisk teknikk, så som SSNMR, IR, FT-IR, Råman, DSC, PXRD eller lignende, for å sikre dannelse av den foretrukne krystallinske formen av produktet. Den resulterende krystallinske formen blir typisk produsert i en mengde på større enn ca. 70 vekt % isolert utbytte, men fortrinnsvis større enn 90 vekt % basert på vekten til 1,2,3-triazolderivat II opprinnelig anvendt i krystalliseringsprosedyren. Produktet kan bli ko-malt eller passert gjennom en mesh sikt for å avklumpe produktet, hvis nødvendig. Krystallinske former kan fremstilles direkte fra reaksjonsmediet av det endelige prosesstrinnet for fremstilling av 1,2,3-triazolderivat H Dette kan oppnås, for eksempel ved anvendelse av i det endelige prosesstrinnet et løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler hvor i fra 1,2,3-triazolderivat II kan bli krystallisert. Alternativt, kan krystallinske former oppnås ved inndampning, ved destillasjon eller løsningsmiddel tilsetningsteknikker. Egnede løsningsmidler for dette formålet omfatter hvilke som helst av de løsningsmidler beskrevet her, omfattende protiske polare løsningsmidler så som alkoholer og aprotiske polare løsningsmidler så som ketoner.

Ved generell rettledning kan reaksjonsblandingen bli filtrert for å fjerne eventuelle uønsket urenheter, uorganiske salter, fulgt av vasking med reaksjons- eller krystallisering løsningsmiddel. Den resulterende løsningen kan konsentreres for å fjerne overskudd av løsningsmiddel eller gassformige bestanddeler. Hvis destillering blir anvendt, kan den ultimate mengden av destillat oppsamlet variere, avhengig av prosessfaktorer omfattende for eksempel karstørrelse, omrøringsevne. Ved generell rettledning kan reaksjons løsningen bli destillert til omtrent {fraksjon (1/10)} av det opprinnelige volumet før løsningsmiddelerstatning blir utført. Reaksjonen kan bli tatt prøver av og undersøkt for å bestemme grad av reaksjonen og vekt % produkt i henhold til standard prosessteknikker. Om ønsket, kan ytterligere reaksjonsløsningsmiddel tilsettes eller fjernes for å optimalisere reaksjonskonsentrasjonen. Fortrinnsvis, blir den endelige konsentrasjonen regulert til ca. 50 vekt % hvorpå en oppslemning typisk fremkommer.

Det kan være foretrukket å tilsette løsningsmidler direkte til reaksjonskaret uten distillering av reaksjonsblandingen. Foretrukne løsningsmidler for dette formålet er de som tilslutt deltar i det krystallinske gitteret som beskrevet ovenfor i forbindelse med løsningsmiddelutvekslingen. Selv om den endelige konsentrasjonen kan variere avhengig av den ønskede renheten, gjenvinning, den endelige konsentrasjonen av 1,2,3-triazolderivat II i løsning er fortrinnsvis ca. 4% til ca. 7%. Reaksjonsblandingen kan bli omrørt etter løsningsmiddeltilsetning og samtidig oppvarmet. Ved illustrasjon, kan reaksjonsblandingen bli omrørt i ca. 1 time mens den blir oppvarming til ca. 70°C. Reaksjonen blir fortrinnsvis filtrert varm og vasket med enten reaksjonsløsningsmidlet, løsningsmidlet tilsatt eller en kombinasjon derav. Podekrystaller kan tilsettes til hvilken som helst krystalliseringsløsning for å initiere krystalliseringen.

De forskjellige formene beskrevet her kan være adskillbare fra hverandre gjennom anvendelse av forskjellige analytiske teknikker kjent for en fagmann på området. Slike teknikker omfatter, men er ikke begrenset til, fast fase kjernemagnetisk resonans (SSNMR) spektroskopi, IR, FT-IR, Råman, røntgen pulverdiffraksjon (PXRD), differensiell scanning kalorimetri (DSC) og/eller termogravimetrisk analyse (TGA). Fagfolk på området vil forstå at et røntgen-diffraksjonsmønster kan oppnås med en målefeil som er avhengig av anvendte målebetingelser. Spesielt er det generelt kjent at intensiteter i et røntgen-diffraksjonsmønster kan fluktuere avhengig av målebetingelser anvendt og form eller morfologi og orienteringen av krystallen. Det skal videre forståes at de relative intensiteter også kan variere avhengig av forsøksbetingelser og, følgelig, nøyaktig intensitetsstørrelse skal ikke bli tatt med i betraktning. I tillegg, er en målefeil av diffraksjonsvinkelen for et konvensjonelt røntgen diffraksjonsmønster typisk ca. 0,2% eller mindre, fortrinnsvis ca. 0,1% (som beskrevet nedenfor) og slik grad av målefeil må tas i betraktning som vedrørende ovennevnte diffraksjonsvinkler. Følgelig, skal det forstås at krystallformer av foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til krystallformer som gir røntgen-diffraksjonsmønstere fullstendig identiske med røntgen-diffraksjonsmønstere vist i ledsagende Figurer beskrevet her. Hvilken som helst eller alle krystallformer som gir røntgen diffraksjonsmønstere hovedsakelig identiske med de beskrevet i de ledsagende Figurer faller innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Evnen til å bestemme vesentlige identiteter av røntgen-diffraksjonsmønstere kjent for en fagmann på området.

NYE PROSESSER

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av 1,2,4-triazolderivat HA er vist i detalj i Skjema H

Sekvensen av reaksjoner i Skjema II viser en generell organisering av trinnene fra utgangsmaterialet b. til det endelige trinnet hvilket resulterer i 1,2,3-triazolderivat HA (eller II) (Skjema II). Som vist nedenfor, kan hvert av trinnene omfatte en rekke reaksjonsbetingelser for å oppnå det ønskede produktet. Dette er videre vist i arbeidseksempler angitt nedenfor.

Med henvisning til Skjema II, er en Leimgruber-Batcho indolsyntese beskrevet i Trinn 1, 2 og 3. Således, i Trinn 1, blir forbindelse b. underkastet enamindannelse hvor forbindelse b blir blandet med et organisk løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid (DMF) og DMF-dimetylacetal c.

anvendelse av et molart forhold av acetal c:forbindelse b innen området fra ca. 3,5:1 til ca. 5:1, fortrinnsvis fra ca. 3,75:1 til ca. 4:1. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til en temperatur innen området fra ca. 110 til ca. 130°C og avdestillering av de flyktige stoffene for å danne forbindelse F. Reaksjonsblandingen blir avkjølt til en temperatur innen området fra ca. 5 til ca. 15°C, vann blir tilsatt og etter omrøring, blir forbindelse F gjenvunnet.

I Trinn 2, blir forbindelse F cyklisert via en reduksjonsreaksjon for å danne forbindelse Fa. Reduksjonen blir utført i nærvær av platina på karbon (tilgjengelig som CP126 katalysator, Escat 261 eller Escat 160 - Englehard Industries), selv om en rekke katalysatorer er anvendelige i slik reduksjon omfattende palladium over karbon (Pd/C), Pd-C, Zn, Fe eller natriumditionat. Reduksjonen blir utført under hydrogen (H2) trykk i et område fra ca. 15 til ca. 60 psi ved en temperatur innen området fra ca.

15 til ca. 35°C.

Forbindelse Fa blir dannet og som blir behandlet med syre så som saltsyre for å hydrolysere forbindelse Fa og danne aminforbindelse G HC1 salt (Trinn 3).

I Trinn 4, blir aminforbindelse G HC1 salt omdannet til 1,2,3-triazolderivat H ved behandling av forbindelse G HC1 salt med en base så som K3PO4, metylsulfonylhydrazid, et organisk løsningsmiddel så som acetonitril og 2,2-dimetoksyacetaldehyd i vann. Utvikling av aminforbindelse G HC1 salt til 1,2,3-triazolderivat H blir utført ved anvendelse av et molart forhold av K3PO4til forbindelse G HC1 saltet innen området fra ca. 0,5:1 til ca. 2:1, fortrinnsvis fra ca. 1,0:1 til ca. 1,1:1, et molart forhold av metylsulfonylhydrazid: forbindelse G HC1 salt innen området fra ca. 1,0:1 til ca. 2,5:1, fortrinnsvis fra ca. 1,4:1 til ca. 1,7:1 og et molart forhold 2,2-dimetoksyacetaldehyd: forbindelse GHC1 salt innen området fra ca. 1,0:1 til ca. 2,2:1, fortrinnsvis fra ca. 1,2:1 til ca. 1,4:1, ved en temperatur innen området fra ca. 30 til ca. 130°C, fortrinnsvis fra ca. 50 til ca. 80°C.

Som sett i Skjema JJ, kan 1,2,3-triazolderivat H også fremstilles ved å starte med forbindelse d. En Leimgruber-Batcho indolsyntese er beskrevet i Trinn IA og 2A. I Trinn IA, blir forbindelse d. omdannet via enamindannelse til forbindelse J hvor forbindelse d. blir behandlet med en organisk base så som litiummetoksid (ved anvendelse av et molart forhold av base:forbindelse d. innen området fra ca. 0,05:1 til ca. 0,15:1), et organisk løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid (DMF) og

DMF-dimetylacetal c.

ved anvendelse av et molart forhold av

acetal c:forbindelse d innen området fra ca. 3:1 til ca. 8:1. Reaksjonsblandingen blir oppvarmet til en temperatur innen området fra ca. 80 til ca. 85°C. Forbindelse J blir derved dannet.

I Trinn 2A, blir forbindelse J cyklisert via en reduksjonsreaksjon ved anvendelse av hvilken som helst av katalysatorene og reaksjonsbetingelsene angitt ovenfor med hensyn til Trinn 2 i Skjema II hvor forbindelse F blir cyklisert til forbindelse F'. Imidlertid, blir reduksjon av forbindelse J til forbindelse K utført ved en temperatur innen området fra ca. 25 til ca. 50°C.

I Trinn 3A blir forbindelse K latt gjennomgå en koblingsreaksjon hvor forbindelse K blir behandlet med en base så som K2HPO4, en kobberkatalysator så som CU2O og 1,2,3-triazol Y'.

hvor R<18>er H eller alkyl og reaksjonsblandingen blir oppvarmet ved en temperatur innen området fra ca. 120 til ca. 160°C for å danne 1,2,3-triazolderivat H. Koblingsreaksjonen blir utført ved anvendelse av et molart forhold av base:forbindelse K innen området fra ca. 0,8:1 til ca. 1,2:1, fortrinnsvis fra ca. 0,9:1 til ca. 1,1:1, et molart forhold av CU2O: forbindelse K innen området fra ca. 0,1:1 til ca. 1,0:1, fortrinnsvis fra ca. 0,15:1 til ca. 0,25:1 og et molart forhold av 1,2,3-triazol e:forbindelse K innen området fra ca. 10:1 til ca. 30:1, fortrinnsvis fra ca. 13:1 til ca. 18:1.

Forbindelse H kan også fremstilles ved omsetning av forbindelse Ga

med nøytralisert forbindelse G og K2HPO4(kaliumfosfat, dibasisk) i nærvær av organiske løsningsmidler som dimetylacetamid/acetonitril/etylacetat. Når reaksjonen ovenfor blir utført vil forbindelse Ga anvendes i et molart forhold til forbindelse G innen området fra ca. 1,5:1 til ca. 1,2:1, fortrinnsvis fra ca. 1,2:1 til ca. 1,3:1 og K2HPO4vil anvendes i et molart forhold til forbindelse G innen området fra ca. 1,4:1 til ca. 1:1, fortrinnsvis fra ca. 1,2:1 til ca. 1,3:1.

I Trinn 5, blir forbindelse H underkastet en Grignard-acylering hvor forbindelse H blir blandet med et organisk løsningsmiddel så som 2-metyltetrahydrofuran (2-MeTHF) eller en blanding av toluen:metylenklorid (1:2 til 2:1, fortrinnsvis 2:1),

den resulterende suspensjonen blir avkjølt til en temperatur innen området fra omtrent

-5 til omtrent -15°C og den avkjølte oppslemning blir behandlet med en løsning av et Grignard-reagens så som C2H5mgCl i THF (molart forhold Grignard:THF fra ca. 2:1 til ca. 2,5:1, fortrinnsvis 2,2:1) (molart forhold av C2H5mgCl:forbindelse H innen

området fra ca. 3,4:1 til ca. 4:1, fortrinnsvis fra ca. 3,5:1 til ca. 3,6:1) mens man opprettholder temperaturen innen området fra omtrent -15°C til ca. 0°C. Organisk base så som pyridin, pikolin eller lutidin blir satt til reaksjonsblandingen i et molart forhold til substrat H innen området fra ca. 0,5:1 til ca. 1,5:1. Reaksjonen blir avkjølt til en temperatur fra omtrent -40°C til omtrent -50°C og metylkloroksoacetat blir tilsatt (molart forhold av syreklorid:substrat H innen området fra ca. 3,4:1 til ca. 5:1, fortrinnsvis fra ca. 3,5:1 til ca. 4:1) mens man opprettholder den indre temperaturen innen området fra omtrent -50°C til omtrent -40°C. Reaksjonen blir oppvarmet til en temperatur innen området fra omtrent -15 til omtrent -5°C og forbindelse L blir gjenvunnet.

I Trinn 5, blir forbindelse L deretter koblet med piperazin-derivat Da

ved anvendelse av et molart forhold av D<a>:L innen området fra ca. 1,3:1 til ca. 1,1:1, fortrinnsvis fra ca. 1,22:1 til ca. 1,1:1, en organisk base så som natrium f-butoksid, kalium f-butoksid eller litium f-butoksid (molart forhold base til L innen området fra ca. 2,5:1 til ca. 3,1:1) blir tilsatt og reaksj onsblandingen blir omrørt ved en temperatur innen området fra ca. 15 til ca. 22°C og deretter avkjølt til omtrent -5°C til ca. 5°C. Forbindelsen II blir dannet og kan omkrystalliseres som beskrevet nedenfor og i eksemplene.

Utgangsmaterialene, b. og d. i Skjema II, er kjent på området.

1,2,3-triazolderivat IIA produsert som beskrevet ovenfor (hvor R<18>er H, R<2>er F, R<3>er H, R<9>til R<16>er H og A er fenyl, forbindelse II) er i form av Form N-l krystaller som erkarakterisertsom beskrevet ovenfor.

Den krystallinske N-l formen av 1,2,3-triazolderivat II blir oppnådd ved recrystallisering eller oppslemning av 1,2,3-triazolderivat U (så som P-2 formen eller P-6 formen av 1,2,3-triazolderivat n) i et egnet løsningsmiddel, fortrinnsvis en blanding av etanol og vann i et volum/volum forhold etanol:vann innen området fra ca. 6:1 til ca. 1:1, fortrinnsvis fra ca. 4:1 til ca. 2:1. Omkrystallisering eller oppslemning i andre løsningsmidler så som (1) vandig acetonitril eller (2) acetonitril, metanol og diklormetan (så som hvor utgangsmaterialet har P-6 formen) eller (3) isopropylalkohol (så som hvor utgangsmaterialet har P-2 form) eller (4) blandinger av løsningsmidler inneholdende diklormetan, metanol, etanol, isopropylalkohol og/eller acetonitril kan også anvendes for å produsere krystallinsk Form N-l materiale.

Den krystallinske N-l formen av 1,2,3-triazolderivat II kan også oppnås ved oppvarmning av P-2 formen av 1,2,3-triazolderivat II til en temperatur på ca. 265°C (ved ca. 10°C/min) og avkjøling til romtemperatur.

P-2 formen av 1,2,3-triazolderivat U kan fremstilles ved krystallisering av rå 1,2,3-triazolderivat II med metanol eller ved krystallisering av rå 1,2,3-triazolderivat II med metanol fulgt av kromatografi på silikagel ved anvendelse av

heksan/etylacetat/triklormetan og metanol.

P-6 formen av 1,2,3-triazolderivat U kan fremstilles ved krystallisering av rå 1,2,3-triazolderivat II med metanol fulgt av kromatografi av silikagel ved anvendelse av heksan/etylacetat/diklormetan/metanol.

Den krystallinske N-l Formen av 1,2,3-triazolderivat II kan omdannes til en foretrukket stabilisert amorf form som kan fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse ved flash inndampning eller spray tørking eller hvilke som helst andre teknikker derav.

I henhold til foreliggende oppfinnelse, blir den stabiliserte amorfe formen av 1,2,3-triazolderivat II fremstilt ved solubilisering eller oppslemning eller suspendering av en blanding av Form N-l og stabilisator i et passende løsningsmiddelsystem, oppvarmning av den resulterende blandingen til en temperatur for å bevirke solubilisering og utsette den resulterende løsningen for flash inndampning for å danne den ønskede stabiliserte amorfe formen av 1,2,3-triazolderivat H Den resulterende stabilisert amorfe formen av 1,2,3-triazolderivat U vil ha forbedret oppløselighet over utgangs Form N-l og vil ha forbedret oral biotilgjengelighet. Stabilisatoren anvendt for å danne den stabiliserte amorfe formen av 1,2,3-triazolderivat II vil virke slik at den hemmer omdannelsen av den amorfe formen tilbake til den krystallinske N-l formen. Eksempler på stabiliseringsmidler egnete for anvendelse her omfatter, men er ikke begrenset til, polyvinylpyrrolidon (PVP), PVP-vinylacetatkopolymer eller PVP-vinylacetatkopolymer og d-a-tocopheryl polyetylenglykol 1000 succinat (TPGS). Imidlertid, kan amorft 1,2,3-triazolderivat U stabiliseres av andre tilsetningsmidler så som hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) eller hvilke som helst andre farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.

De følgende Eksempler er illustrative for foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPLER

EKSEMPEL 1

Fremstilling av Forbindelse J' fra Forbindelse da

Forbindelse da (800 g, 3,404 mol), litiummetoksid (12,9 g, 0,34 mol) og DMF (5,6 L) ble ladet til en inert 20L Korzun reaktor. Deretter ble DMF-dimetylacetal c. (2,02 kg, 17,1 mol) tilsatt. Den resulterende homogene løsningen ble oppvarmet til 80-85°C og holdt ved denne temperaturen inntil HPLC analysen av den rå reaksjonsblandingen viste at mindre enn 0,5 relativt område prosent (RAP) av forbindelse da var igja. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5-10°C. Vann (9 L) ble ladet til reaktoren som opprettholder temperaturen under 45°C. Den resulterende oppslemningen ble avkjølt til 0-5°C og holdt ved denne temperaturen i 1 time. Krystallene ble oppsamlet via filtrering. Kaken ble vasket med avionisert vann (6 L) og tørket ved 45°C under vakuum, hvilket gir J' som et lysebrunt, fast stoff (890 g, 90%, HPLC AP 98,1).<*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 58,02 (d, JF-h = 4,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 13,0 Hz, JF-h = 1,7 Hz, 1H), 4,20 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 3,14 (s, 6H);<13>C NMR (75 MHz, de-DMSO): 8153,9 (d, Jf-c = 255 Hz), 151,6, 151,4, 141,9, 136,4 (d, JF-c = 27 Hz), 131,0 (d, JF-c = 15 Hz), 126,1 (d, JF-c = 2 Hz), 78,8.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av Br,F-Azaindol, Forbindelse K' fra Forbindelse J' (Eksempel 1)

Forbindelse J' (450 g, 1,557 mol), Escat 261 katalysator (Pt/C) (90,0 g, 20 vekt% i vann) og THF (3,6 L) ble ladet til en inert 5-liter hydrogeneringsreaktor. Den resulterende oppslemningen fikk agitere ved omgivelsestemperatur i 1 time. Hydrogen ble satt til et endelig trykk på 30 psi. Reaktoren ble forsiktig oppvarmet til 45°C og holdt ved denne temperaturen inntil reaksjonen ble bestemt å være fullstendig ved utførende HPLC analyse. Katalysatoren ble fjernet via filtrering og kaken vasket med THF (0,36 L). Løsningen ble konsentrert til minimum agiteringsvolum via destillering under redusert trykk. Aceton ble ladet til reaktoren for å bringe det totale volumet til 5,4 L. Acetonløsningen ble oppvarmet like til tilbakeløp og vann (3,5 L) ble tilsatt som opprettholder temperaturen mellom 50-55°C. Den resulterende oppslemningen ble avkjølt til 0-5°C over en 1 tidsperiode og holdt ved denne temperaturen i 1 time. Krystallene ble oppsamlet via filtrering, vasket med avionisert vann og awannet i 1 time. Kaken ble tørket ved 40°C under vakuum, hvilket gir K' som et gråhvitt, fast stoff (580 g, 87% utbytte, HPLC AP 99,5).<l>H NMR (300 MHz, d6-DMSO)57,94 (d, Jf-h = 1,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 3,0 Hz, 1H);<13>C NMR (75 MHz, d6-DMSO)5153,3 (d, JF-c = 252 Hz), 133,7 (d, JF-c = 9 Hz), 131,1, 123,6 (d, JF-c = 25 Hz), 122,8 (d, JF-c = 21 Hz), 119,0, 98,6; MS ES<+>216,9 (M + 1).

EKSEMPEL 3

Fremstilling av Forbindelse H' fra Forbindelse K' (Eksempel 2)

Forbindelse K' (650 g, 3,02 mol) ble ladet til en inert 12-liter reaktor og fulgt av

tilsetning av K2HP04(527 g, 3,02 mol), Cu20 (59 g, 0,60 mol) og 1,2,3-triazol (3133 g, 45,3 mol) i sekvens. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 145°C under nitrogen i 24 timer. Batchen ble avkjølt til 60°C og THF (6,5 L) ble ladet. Batchen ble filtrert og filterkaken ble vasket med THF (5,2 L). De samlede THF strømmene ble konsentrert til minimum agiteringsvolum. Batchen ble avkjølt til <30°C og 2 NHCl (13 L) ble tilsatt. Batchen ble eldet ved 20~25°C i 20 min. med omrøring og deretter filtrert. Filterkaken ble vasket med 2 NHCl (5,2 L) og avionisert DI vann. Den våte kaken ble vasket med 95% EtOH (2,6 L) og tørket for å produsere H som et lysegult, fast stoff (552 g, 45% utbytte). Sm.p.. 205~206°C;<*>H NMR (300 MHz, <k-DMSO)612,12 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (d, Jf- h = 1,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 3,30 (s, 1H);<13>C NMR (75 MHz, d6-DMSO)8152,5 (d, Jf- c = 252 Hz), 133,8, 132,3, 130,7, 125,2 (d, Jf- c = 22 Hz), 124,4 (d, Jf- c = 10 Hz), 122,3, 121,1 (d, Jf- c = 26 Hz), 98,0; HMS beregnet for C9H7FN5204,0685, funnet 204,0684; Anal. Beregnet for C9H7FN5: C, 53,20; H, 2,97; N, 34,47. Funnet: C, 52,99; H, 2,88; N, 34,55.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av Forbindelse F' fra Forbindelse ba

Forbindelse F"

Til et 2 L kar utstyrt med en overhode rører, en Dean-Stark felle og en temperaturprobe ble det ladet 2-amino 5-fluor 3-nitro 4-pikolin (Forbindelse b<a>) (50,0 g, 292 mmol). DMF-DMA (Forbindelse c) (158,5 ml, 1,17 mol, 4 ekv.) ble tilsatt fulgt av DMF (292 ml) og blandingen ble oppvarmet til 120°C. Etter omrøring ved denne temperaturen i 25 timer viste pågående HPLC analyse at den rå reaksjonsblandingen at <2 RAP av da forble igja. Vann (500 ml) ble ladet langsomt, ved å opprettholde temperaturen ved <35°C. Oppslemningen ble avkjølt til 0-5°C og holdt ved denne temperaturen i 1 time. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering. Filterkaken ble vasket med vann (2 x 250 ml). Det faste produktet ble tørket i en vakuumovn (15-25 mm, 35-45°C) til en LOD <1% (vekt/vekt). Det faste stoffet (79,7 g, 97,0%) (Forbindelse F') hadde en HPLC AP 99,6.<1>HNMR: (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,45 (s, 1H), 8,01 (s,lH), 7,47 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,08 (s, 6H), 2,89 (s, 6H); LRMS (ESI) 282,08 [(M + Li)<+>beregnet for C12H16FN5O2 282,29].

EKSEMPEL 5

Fremstilling av Forbindelse G' fra Forbindelse F' (Eksempel 4)

50 g (0,177 mol) av forbindelse F' (fremstilt som i Eksempel 4) ble ladet til hydrogenatoren fulgt av 7,25 g av platina på karbon (0,65 % Pt/CP126 katalysator, 1% våt). Reaktoren ble gjort inert med nitroga. 443,0 (g) (500 ml, 10 ml/g Forbindelse F) av THF ble ladet til hydrogenatora. Hydrogen ble ladet "subsurface" til reaktoren som opprettholder temperaturen mellom 15-35°C. Reaksjonen ble bestemt å være fullstendig når < 1 RAP av forbindelse F' forblir igja. Den rike THF strømmen ble spylt med nitrogen og deretter filtrert gjennom et 10 n filter fulgt av 1 \ i filter for å fjerne platinakatalysatora. Dne rike THF strømmen ble overført til krystallisatoren og destillert til minimum agiteringsvolum. 175 ml (3-3,5L/kg Forbindelse F' input) av 4 N HC1 ble ladet til krystallisatora. Batchen ble oppvarmet til 70-80°C med kondensatoren i destilleringsmodus for å destillere av det gjenværende THF. Batchen ble holdt ved 70-80°C i 15 min. og tatt prøve av for i-prosess HPLC analyse. Reaksjonen ble bestemt fullstendig når <1 RAP av forbindelsen Fc forble igja. 75 ml (1,5-2 L/kg input Forbindelse F') vann ble ladet til batchen mens temperaturen ble holdt over 50°C. Batchen ble avkjølt til 0-5°C og filtrert. Moderluten ble resirkulert til overføringsbatch på filteret. Kaken ble awannet i 1 time. Kaken ble tørket ved 45-50°C under husvakuum til en konstant LOD. Det isolerte utbyttet av forbindelse G' HC1 ble 83,3 % fra Forbindelse F'. Analytiske data:<*>H NMR (300 MHz, de-DMSO): 813,30 (s, 1H), 13,03 (br s, 1H), 8,44 (s, 2H), 7,87 (t, J= 2,6 Hz, 1H), 7,60 (d, Jf-h = 4,7 Hz, 1H), 6,61 (dd, J= 2,6 Hz, Æ-h= 2,0 Hz, 1H);<13>C NMR (75 MHz, d6-DMSO)8148,0 (d, Jf- c = 237 Hz), 144,1, 134,0, 126,2 (d, Jf- c = 24 Hz), 120,8 (d, Jf- c = 11 Hz), 111,5 (d, Jf- c = 37 Hz), 101,7. LCMS: 152 (M+l).

EKSEMPEL 6

Fremstilling av Forbindelse H' fra Forbindelse G' HC1 (Alternativ metode 1)

Forbindelse G' HC1 salt (20,0 g, 0,107 mol), K3P04 (23,0 g, 0,111 mol), metylsulfonylhydrazid (18,9 g, 0,138 mol) og MeCN (500 ml) ble ladet til en 1 -liter tre-halset kolbe. Den resulterende oppslemningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i ca. 0,5 time. Deretter ble 2,2-dimetoksyacetaldehyd (60 % i vann, 24,1 g, 0,138 mol) tilsatt og blandingen oppvarmet til 70°C over en 20-30 min periode . Etter omrøring ved denne temperaturen i ytterligere 2 timer, ble MeCN løsningsmiddel fjernet via destillering ved atmosfærisk trykk. DMA (100 ml) ble ladet til kolben og blandingen oppvarmet til 105°C. Batchen ble holdt ved denne temperaturen i 2 timer og deretter avkjølt til under 50°C. Avionisert vann (200 ml) ble tilsatt over en 10 min periode og den resulterende oppslemningen avkjølt til 0 - 5°C. Krystallene ble oppsamlet via filtrering. Kaken ble vasket med avionisert vann (400 ml), awannet i 1 time og tørket under vakuum ved 50°C for å produsere H' som et gult, fast stoff (17,4 g, 80% utbytte).

EKSEMPEL 7

Fremstilling av Forbindelse Ga for Anvendelse ved fremstilling av Forbindelse H' Fra Forbindelse G' (Alternativ Metode 2, Del I), som beskrevet i Eksempel 8

Metansulfonohydrazid, forbindelse g. (90,85 mmol; 10,01 g) ble ladet i en 500 ml tre-halset kolbe, fulgt av tetrahydrofuran (50,0 ml) og 2,2-dimetoksyacetaldehyd, forbindelse f (99,97 mmol; 15,22 ml; 17,35 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur og reaksjonen ble overvåket med TLC (silika, EtOAc). Etter 3,5 timer ved romtemperatur, ble etylacetat (2,13 mol; 250,00 ml; 217,80 g) tilsatt. Løsningsmidlet ble destillert i et 45°C oljebad under 80 ± 1 mmHg vakuum til~50 ml gjenværende hvit suspensjon; den indre temperaturen ble hevet fra~23°C til~34°C. KF av residuet ble 0,463 og en krystallinsk suspensjon ble oppnådd. Heptan (100,00 ml) ble satt til suspensjonen i løpet av

~0,5 time, som ble omrørt natten over. Suspensjonen ble filtrert, kolben vasket med moderluten og det faste stoffet med heptan (2x30 ml), for å gi (E)-N'-(2,2-dimetoksyetylida) metansulfonohydrazid som hvitt krystallinsk pulver (16,2438 g, 91,1% utbytte). Sm.p. 82,4°C; dekomponering, 123,8°C;<*>H NMR (500 MHz, d-DMSO), 5 11,01 (s, 1H), 7,16 (d, J = 5,50 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 5,50 Hz, 1H), 3,31 (s, 6H), 3,00 (s, 3H);<13>C NMR (125 MHz, d-DMSO), 50145,3, 101,5, 53,3, 38,4; Element-analyse, Beregnet for C5H12N2O4S: C, 30,60; H, 6,16; N, 14,27; S, 16,34. Funnet: C, 30,72; H, 6,02; N, 14,41; S, 16,08.

EKSEMPEL 8

Fremstilling av Forbindelse H' fra Forbindelse G'

(Alternativ Metode 2, Del II)

15,00 g av G (HC1 salt) ble nøytralisert med 90 ml 1,0 N NaOH, deretter ekstrahert med 200 ml EtOAc. EtOAc-laget ble vasket med 2x100 ml H20, tørket med MgS04, filtrert og konsentrert via roto-inndampning, hvilket gir fast stoff G' (9,872 g). 4-fluor-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-amin (G', 1,00 ekiv, 65,3156 mmol; 9,8720 g), kaliumfosfat, dibasisk (1,00 ekiv; 65,3894 mmol; 11,5043 g), (E)-N'-(2,2-

dimetoksyetylida)metansulfonohydrazid (Ga, 1,29 ekiv 84,2901 mmol; 16,5400 g) og dimetylacetamid (100,00 ml) ble tilsatt i en 250 ml kolbe som ble avgasset og spylt med N2. Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i~10 min. Suspensjonen ble gradvis oppvarmet i

~50 min til 100°C og reaksjonen overvåket med HPLC. Etter 4 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 20-22°C. 300 ml H2O ble tilsatt og suspensjonen omrørt i~0,5 time. Suspensjonen ble filtrert og det faste stoffet vasket med H2O (3 x 100 ml) og tørket ved 50°C under vakuum, fo rå gi H' som brunt fast stoff (11,5141 g, 87% utbytte, 99,2 AP).

EKSEMPEL 9

Fremstilling av Forbindelse L' fra Forbindelse H' (Eksempel 6 eller 8)

Etylmagnesiumklorid (500 ml av en 2M løsning i THF, 1000 mmol, 3,5 ekv.) ble satt til en løsning av Forbindelse H' (285,9 mmol) i THF (2324 ml) mellom -5 og -10°C. Etter 1 time omrøring ved -10°C, ble pyridin (11,5 ml, 143 mmol, 0,5 ekv.) tilsatt mellom -5 og -10°C. Blandingen ble avkjølt til mellom -40 og -50°C og metylkloroksoacetat (109,5 ml, 145,9 g, 1143,6 mmol, 4 ekv.) ble tilsatt mellom -40 og -50°C. Blandingen ble omrørt i 1 time, oppvarmet til -10°C og omrørt i 2 timer. Blandingen ble behandlet med metanol (116 ml, 91,9 g, 2868 mmol, 10 ekv.), fulgt av vann (1452 g). Den resulterende oppslemningen ble filtrert og de faste stoffene ble vasket med vann (2 x 580 ml) fulgt av metanol (1 x 580 ml). De faste stoffene ble tørket mellom 35 og 45° C under vakuum og en strøm av nitrogen til en konstant LOD (tap ved tørking), hvilket gir 51,6 g Forbindelse L' (62 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff: lK NMR (300 MHz, DMSO-de) 5 9,03 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 8,59 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 3,92 (s, 3H);<13>C NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 177,8, 163,7, 152,5 (d, J = 259 Hz), 142,3, 134,3, 131,8, 126,4 (d, J = 27,6 Hz), 125,8, 123,1, 122,6 (d, J = 20,7 Hz), 112,5, 53,1; HMS: beregnet for C12H8FN5O3[(M+H) ion]: 290,0689, funnet: 290,0693.

EKSEMPEL 10

Fremstilling av Forbindelse n fra Forbindelse L'

10,0 g (0,0345 mol) av forbindelse L', 9,4 g (0,0415 mol, 1,2 mol ekv basert på potensen av begge utgangsmaterialer) av forbindelse Dc, 170 ml (10 ml/g av forbindelse L') av THF og 5,0 ml (0,5 ml/g av forbindelse L') av DMF ble ladet til en 500 ml 3-halset Morton kolbe. KF av blandingen ble målt og 2,0 mol av trimetylortoformat/ mol av den totale mengden av vann til stede i reaksjonsblandingen ble tilsatt fulgt av tilsetning av 0,53 ml (0,2 mol ekv av forbindelse L') av trifluoreddiksyre og den resulterende blandingen omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Hvis KF av blandingen ikke er under 100 PPM vann kan ytterligere 1,0 mol ekv av trimetylortoformat tilsettes.. Når KF er under 100 PPM blir blandingen avkjølt til -10 til 0°C. 33,9 ml (30,8 g, 2,7 mol ekv) av en 30 vekt% løsning av 97% natrium t-butoksid i THF ble ladet til kolben som opprettholder temperaturen under 0°C. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -5 til 0°C og fulgt av HPLC. Reaksjonen ble bestemt å være fullstendig når mindre enn 1 relativt område prosent (RAP) av forbindelse L' forble igja. Ladning av 1,0 ml vann (0,1 ml/g forbindelse L' som opprettholder temperaturen under 5°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 20°C, holdt ved denne temperaturen i 1 time og deretter avkjølt tilbake til 0°C. Dette trinnet nedbryter en urenhet til stede i reaksjonsblandinga.. Deretter ble 49 ml (1,9 ml/g forbindelse L') vann tilsatt som opprettholder temperaturen under 5°C og den resulterende homogene løsning filtrert gjennom et nr.4 Whatman filterpapir. Tilsynelatende pH ble regulert til 6,3 til 6,8 med 51 ml 1 N HC1. Vann

(160 ml, 16 ml/g forbindelse L') ble tilsatt. Den resulterende oppslemningen inneholdende monohydratformen Hl av forbindelse JJ ble oppvarmet like til tilbakeløp (75 til 80°C) og holdt ved denne temperaturen i 0,5 time og avkjølt til 18 til 20°C over en 2 timer periode. Krystallene ble oppsamlet via filtrering. Kaken ble vasket med 200 ml vann fulgt av 50 ml absolutt etanol, awannet i 1 time og tørket under vakuum ved 50 til 55°C, hvilket gir 12,8 g (83,0%) av et hvitt, krystallinsk fast stoff. Sm.p.. 281,16. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 89,02 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,45 (s, 5H), 3,35-3,80 (m, 8H), 2,52 (s, 1H). 13C NMR 300 mHz, d6-DMSO 5184,4, 169,6, 165,8, 152,5 (d, JF-C=258 Hz), 141,9. 135,8, 134,4, 131,8, 130,1, 128,8, 127,4, 126,3 (d, JF-C=28 HZ), 125,9 (d, JF-C=9Hz), 123,2, 122,2 (d, JF-C=22Hz), 113,4, 45,7, 41,2; HMS beregnet for C22H18FN7O3448,1533, funnet 448,1530.

De resulterende krystallene ble identifisert som Form N-l krystaller av 1,2,3-triazolderivat JJ. Beregnet (simulert) og observert (eksperimentell) pulver røntgen-diffraksjonsmønstere av Form N-l krystaller av 1,2,3-triazolderivat JJ er vist i Figur 5. Diffraktogrammet oppviser spesifikke topper i 29 området av 5-36° omfattende de ved 29 verdiene (CuKcc X = 1,5418 Å) 5,3 ± 0,1, 8,1 ± 0,1, 9,6 ± 0,1,16,2 ± 0,1, 17,0 ± 0,1, 19,6 ± 0,1, 20,7 ± 0,1 og 23,2 ± 0,1.

Form N-l krystaller viser typisk en smelte med dekomponering med begynnende endoterm ved ca. 279°C i henhold til differensiell scanning kalorimetri (DSC) Figur 6 og termogravimetrisk analyse (TGA) (Figur 7). TGA viser et negliserbart vekttap opptil ca. 100°C, en fuktighet-sorpsjon isoterm av Form N-l krystaller er vist i Figur 8 som viser ca. 0,1% vekt vann opptak i området fra ca. 25% RH til ca. 75% RH ved 25°C.

EKSEMPEL 10A

Fremstilling av N-l Formen av 1,2,3-triazolderivat II Fra den tilsvarende P-6

Formen

To 10 mg prøver av P-6 formen av 1,2,3-triazolderivat JJ ble oppløst i vandig acetonitril og en blanding av løsningsmidler inneholdende CH2CI2, MeOH og acetonitril. Klare løsninger ble oppnådd ved oppvarmning. Små tynne nåler kom ut og ble holdt i løsningene ved 45°C i noen få dager og deretter ved romtempeartur for at krystallene skal vokse seg større. En 10 mg prøve ble oppløst i 0,7 ml acetonitril og 0,7 ml MeOH. En klar løsning ble oppnådd ved oppvarmning. Langsom inndampning av løsningen ga store staver av krystaller som ble identifisert som N-l form av 1,2,3-triazolderivat JJ.

P-6 formen av 1,2,3-triazolderivat JJ ble oppnådd ved krystallisering av rå 1,2,3-triazolderivat JJ med MeOH fulgt av kromatografi på silikagel ved anvendelse av heksan/AcOEt/CHCb/MeOH.

EKSEMPEL 10B

Fremstilling av N-l Formen av 1,2,3-triazolderivat II

Fra den tilsvarende P-2 Formen

4-10 mg prøver av P-2 formen av 1,2,3-triazol ble holdt i en aluminium DSC panne. Denne pannen ble plassert i cellen av DSC 2910 og oppvarmet til 265°C ved 10°C/min og luft-avkjølt til romtemperatur. DSC analysen av det resulterende materialet viste en enkelt smeltende endoterm ved 275°C indikativ for kun N-l Forma.

EKSEMPEL 10C

Fremstilling av N-l Formen eller 1,2,3-triazolderivat II av Løsningsmiddel Mediert Transformasjon Fra den tilsvarende P-2 Formen 60 mg P-2 form av 1,2,3-triazolderivat JJ ble omrørt i 3 ml JPA i 1-2 dager. Suspensjonen ble filtrert og det faste residuet ble lufttørket. Et hvitt pulver ble oppnådd, DSC analysen som viste en enkel smeltende endoterm ved 278,8°C som tilsvarer bare N-l form. Dens PXRD var også forskjellig fra den opprinnelige forma. P-2 formen ble fremstilt ved krystallisering av rå 1,2,3-triazolderivat JJ med MeOH eller ved krystallisering av rå 1,2,3-triazolderivat II med MeOH fulgt av kromatografi på silikagel ved anvendelse av heksan/AcOEt/CHCb/MeOH.

EKSEMPEL 11

Fremstilling av Stabilisert Amorft 1,2,3-triazolderivat II/PVP (40/60 vekt/vekt)

Ved anvendelse av Flash Inndampning

En blanding av 50 ml acetonitril og 50 ml etanol ble satt til en blanding av krystallinsk Form N-l av 1,2,3-triazolderivat II (0,12 g) og polyvinylpyrrolidon (PVP K-30) (0,18 g). Den resulterende blandingen ble oppvarmet til ca. 70°C for å bevirke solubilisering. Den resulterende løsningen ble filtrert gjennom en 0,45 eller 0,20 um filter og løsningsmidlet ble stripped ved anvendelse av flash inndampning. Fullstendig amortisering ble bekreftet ved DSC (Figur 1) og PXRD (Figur 2).

EKSEMPEL 12

Fremstilling av Stabilisert Amorft 1,2,3-triazolderivat n ved Spray-tørking (Spray-tørket Mellomprodukt, SDI)

Spray-tørking av krystallinsk Form N-l av 1,2,3-triazolderivat II med forskjellige tilsetningsmidler ved forskjellige sammensetninger resulterte i amorf 1,2,3-triazolderivat II. De følgende preparater ble anvendt for å fremstille amorft 1,2,3-triazolderivat II: 20% 1,2,3-triazolderivat H/80% polyvinylpyrrolidon K30 (PVP, vekt/vekt), 20% 1,2,3-triazolderivat H/80% PVP-V A (polyvinylpyrrolidon-vinylacetat kopolymer, vekt/vekt), 40% 1,2,3-triazolderivat 11/60% polyvinylpyrrolidon K30 (PVP, vekt/vekt), 40% 1,2,3-triazolderivat H/60% PVP-VA (polyvinylpyrrolidon-vinylacetat kopolymer, vekt/vekt), 20% 1,2,3-triazolderivat H/75% PVP-VA/5% d-alfa tocopheryl polyetylenglykol 1000 succinat (TPGS). Løsningsmidlene anvendt for å oppløse blandingen for spray-tørking omfattet diklormetan, diklormetan/etanol (80/20, volum/volum) og diklormetan / etanol / vann (80/19/1, v/v/v).

Den foretrukne metoden for fremstilling av amorf 1,2,3-triazolderivat II er for å oppløse 40% 1,2,3-triazolderivat H/60% PVP K30 ved 5 mg/ml i diklormetan/etanol/vann (80/19/1, volum/volum/v). Løsningen blir deretter spray-tørket, hvilket gir amorf 40% 1,2,3-triazolderivat H/60% PVP-K30. Detaljer av denne prosessen er gitt i Eksempel 12.

EKSEMPEL 13

Fremstilling av Amorf 1,2,3-triazol ved Spray-tørking

Form N-l av 1,2,3-triazolderivat H (4,0 g) og PVP-K30 (6,0 g) ble oppløst i 800 ml 1/19/80 (volum/volum) vann/etanol/diklormetan, total fast konsentrasjon: 1,25% vekt/volum. Løsningen ble filtrert for å fjerne annet materiale. Den filtrerte løsningen ble sprayet i en rate på 15% (~8 ml/min) med atomisering av nitrogen ved 400Nl/time. Innførselstemperaturen av spraytørkeren ble holdt ved 100±5°C. Utførselstemperaturen ble holdt ved 65±5°C. De resulterende partiklene ble separert i en cyklon og oppsamlet i en mottaksbeholder.

Område for bearbeidningsbetingelser anvendt i Buchi B-191 spraytørker: Innførselstemperatur: 45 -110°C

Utførselstemperatur: 35-70°C

Strømningshastighet: -8-15 ml/min

Løsningskonsentrasjon: 0,65-1,25% vekt/volum

Et typisk PXRD mønster av amorft 1,2,3-triazolderivat II fremstilt ved spraytørking i nærvær av tilsetningsmidler er gitt i Figur 3. En typisk modulert DSC (MDSC) kurve av amorft 1,2,3-triazolderivat II i nærvær av tilsetningsmidler er gitt i Figur 4a (åpen panne) og Figur 4b (forseglet panne).

EKSEMPEL 14

Fremstilling av Amorft 1,2,3-triazolderviat II

Ved anvendelse av en SD-Mikro Spraytørker

Form N-l av 1,2,3-triazolderivat E (16 g) og PVP Plasdon-29/32 (ekvivalent til K30) (24 g) ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 3395,7 g DCM (diklormetan) og 505,2 g absolutt etanol (200 proof). Totalt fast konsentrasjon var -1,02%

(vekt/vekt). Løsningen ble sprayet gjennom en to-fluid dyse (0,5mm diameter) med atomiserende nitrogentrykk på 0,5'bar og en væske-strømningshastighet på - 30 g/min. Bearbeidnings-gasstrømningshastighet (varm nitrogen) ble satt til -25 kg/t. innførselstemperaturen til spraytørkeren blir holdt ved 70±5°C. Utførselstemperaturen ble holdt ved 45±5°C. De resulterende partiklene ble separert i en cyklon og oppsamlet i et mottakskar.

Ytterligere betingelser ble testet ved anvendelse av Niro's SDMikro spraytørkeren:

Område for bearbeidnings-betingelser:

Innførselstemperaturen: 60-100°C

Utførselstemperaturen: 40-80°C

Strømningshastighet: 20-30 g/min

Løsningskonsentrasjon blir holdt rundt 1% vekt/vekt

EKSEMPEL 15

Amorft 1,2,3-triazolderivat II Fremstilt på en PSD-1 Spraytørker

Form N-l av 1,2,3-triazolderivat E (134 g) og PVP (Plasdon-29/32, 201 g) ble oppløst i et for-blandet løsningsmiddel inneholdende absolutt etanol (200 proof) og DCM (4,2kg/28,4kg). Total fast konsentrasjon var -1,03% (vekt/vekt). Løsningen ble sprayet i en Niro PSD-1 spraytørker utstyrt med en to-fluid dyse (1,0 mm diameter). Et i-linje filter (Demicap Peplyn Pluss, 0,2-10 mikron åpning) ble anvendt (før løsningen ble pumpet til sprayingsdysen) for å fjerne eventuelle partikler i løsningen. Den filtrerte løsningen ble deretter sprayet gjennom to-fluid dysen med atomiserende nitrogentrykk ved 0,4 bar. Bearbeidnings-gasstrømningshastigheten (varm nitrogen) ble satt til -80 kg/h. Innførselstemperaturen til spraytørkeren ble holdt ved 110±2°C og utførselstemperaturen ble holdt ved 65±2°C. Feed-løsningsstrømningshastighet ble likeledes regulert (for å opprettholde bearbeidnings-temperaturer) men ble målt å være ca. 80 g/min.

De resulterende partiklene ble separert i en cyklon og oppsamlet i et mottakskar. Ytterligere materiale ble oppsamlet fra bag-filteret som ble lokalisert etter cyklonen. Materiale ble videre ovnstørket for å fjerne gjenværende løsningsmiddel DCM. Samme størrelse batch ble gjentatt i 3 "sublets" og totalt 631 g spray tørket mellomprodukt ble oppsamlet. Totalt anvendelig utbytte var 62,8%. Ytterligere materiale ble oppsamlet fra filterbaggen, fra rensing av tørkekammeret og fra kar som oppsamler oppstart/avslåing og prosess-haler. Total pålitelig mengde av materiale ble tilsatt ved 90%.

EKSEMPEL 16

Amorft 1,2,3-triazolderivat II Fremstilt på en PSD-1 Spraytørker

Form N-l av 1,2,3-triazolderivat E (138 g) og PVP (Plasdon-29/32, 207 g) ble oppløst i et for-blandet løsningsmiddel inneholdende absolutt etanol (200 proof) og

DCM (4,4kg/29,3kg). Total fast stoff konsentrasjon var -1,03%. Løsningen ble sprayed ved anvendelse av en Niro PSD-1 spraytørker utstyrt med en to-fluid dyse (1,0 mm diameter). Et i-linje filter (Demicap Peplyn Pluss, 0,2-10 mikron åpning) ble anvendt (før løsningen ble pumpet til spray-dysen) for å fjerne eventuelle partikler i løsningen. Filtrert løsning ble deretter sprayet gjennom to-fluid dysen med atomiserende nitrogentrykk ved 0,4 bar. Prosesserende gasstrømningshastighet (varm nitrogen) ble satt ved -80 kg/h. Innførselstemperaturen på spraytørkeren ble holdt ved 110±2°C og utførselstemperaturen ble holdt ved 65±2°C. Feedløsnings-strømningshastigheten ble regulert deretter (for å opprettholde prosesstemperaturen), men ble målt å være ca. 80 g/min. De resulterende partiklene ble separert i en cyklon og oppsamlet i et mottakskar. Materialet ble videre tørket i en Niro-Aeromatic SM.P.-1 Fluid Bed Processor for å fjerne gjenværende løsningsmiddel. Batch med samme størrelse ble gjentatt i 6 "sublets" og totalt 1130 g spray tørket mellomprodukt ble oppsamlet. Total brukbart utbytte var 54,6%. Ytterligere materiale ble oppsamlet fra filterbaggen, fra rensing av tørkekammeret og fra kar som oppsamler oppstart/avslutning og prosess-haler. Totalt pålitelig materiale var 89%.

EKSEMPEL 17

Undersøkelser av Krystallformer Fremstilt i Tidligere Eksempler

1. Røntgen-pulverdiffraksjons (PXRD) data ble oppnådd med et Bruker D8 Advance diffraktometer (Karlsruhe, Tyskland) som ble utstyrt med en monokromatert CuKa kilde som opererer ved en rør-belastning på 40KV og 40mA. Et system av divergens, anti-scatter og mottaks-spalter på 1,0, 1,0 og 0,1 mm, henholdsvis, ble anvendt. Prøven ble scanned i en låst koblet scan modus ( trinnstørrelse 0,05°; scan hastighet 0,4 s pr. trinn) fra 5 til 40° 20. 2. Røntgen-pulverdiffraksjons (PXRD) data ble også oppnådd ved anvendelse av en Bruker GADDS ( Generelle Område Detektor Diffraksjon System) manual. Pulverprøver ble plassert i tynn-veggete glasskapillærer på lmm eller mindre i diameter; kapillæren ble rotert under dataoppsamling. Prøve-detektor distansen var 15 cm. Strålingen var Cu Ka (X = 1,5418 Ang). Data ble oppsamlet i 3<20 <35° med en prøve-eksponeringstid på minst 1800 sekunder. 3. Alle simulerte PXRD mønstere ble beregnet fra renset atomkoordinater av krystallstrukturer ved romtemperatur, ved anvendelse av JPOWD programvare (JPOWD. Powder Diffraction Simulation and Structure Display. Materials Data Inc., Livermore, California, USA, 2000). 4. Enkel krystall røntgendata ble oppsamlet på et Bruker SMART 2K CCD diffraktometer utstyrt med grafitt-monokromatert Cu Ka stråling, (X. = 1,54056 Å). Ett fullt datasett ble oppsamlet ved anvendelse av co scan modus over 29 området med en krystall-til-detektor distanse på 4,98 cm. En empirisk absorpsjons-korreksjon anvendte S AD ABS rutine forbundet med diffraktometeret (Bruker AXS. 1998, SMART og SAINTPLUS. Area Detector Controll and Integration Software, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA, 1998). De endelige enhets-celle parametere ble bestemt ved anvendelse av hele datasettet. 5. Alle strukturer ble oppløst ved direkte metoder og dannet ved full-matrix least-squares techniques, ved anvendelse av SHELXTL (Sheldrick, GM. 1997, SHELXTL. Structure Determination Programs. Versjon 5,10, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA.). 6. De oppnådde atomparameterene (koordinater og temperaturfaktorer) ble oppnådd gjennom full matrix least-squares. Funksjonen minimalisert i bestemmelsene var E^F^ - |FC|)2. R er definert som E ||F| - |F||/E |FG| mensRw=

[EW(|F0| - |FC|)2/EW IFqI^]<!>^ hvor w er en passende vektingsfunksjon basert på feil i observerte intensiteter. Forskjellskart ble undersøkt i alle stadier av "refinement". Hydrogenatomer ble innført i idealiserte stillinger med isotrope temperaturfaktorer.

7. Krystalldata for N-l form ifølge oppfinnelsen omfattende enhets-celle konstanter, spacegruppe og atomkoordinater i den asymmetriske enheten er oppstilt i

Tabellene 1 og 2. En detaljert redegjørelse for anvendt teknikk for enkel krystallanalyse kan finnes i Stout & Jensen, " X- Ray Structure Determination: A Practical Guide", (MacMillian, 1968).

8. Differensial scanning kalorimetri (DSC) forsøk ble utført på et TA Instrumenter™ modell Q1000. Prøven (omtrent 2-6 mg) ble veiet i en åpen aluminiumspanne eller forseglet panne med pinn-hull og registrert nøyaktig til en hundredel av et milligram og overført til DSC. Instrumentet ble spylt med nitrogengass ved 50 ml/min. Data ble oppsamlet mellom romtemperatur og 300°C

ved 10°C/min oppvarmningsrate. Plottet ble utført med endoterme topper som peker nedover. 9. Termisk gravimetrisk analyse (TGA) forsøk ble utført i en TA Instruments™ modell Q500. Prøven (omtrent 10-30 mg) ble plassert i en platina panne tidligere tarert. Vekten til prøven ble målt nøyaktig og registrert til en tusendel av et milligram av instrumentet. Ovnen ble spylt med nitrogengass ved 100 ml/min. Data ble oppsamlet mellom romtemperatur og 300°C ved 10°C/min oppvarmningsrate. 10. Fukt-sorpsjons isotermer ble oppsamlet i en VTI SGA-100 Symmetric Damp Analyzer ved anvendelse av omtrent 10 mg prøve. Prøven ble tørket ved 60°C inntil tapsraten på 0,0005 vekt %/min ble oppnådd i 10 minutter. Prøven ble testet ved 25°C og 3 eller 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85 og 95% RH. Ekvilibrering ved hver RH ble nådd når rate på 0,0003 vekt %/min i 35 minutter ble oppnådd eller et maksimum på 600 minutter.

Fraksjonerts atomkoordinater for formen N-l av 1,2,3-triazolderivat II er tabulert i Tabell 2.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse L med strukturen

som omfatter å utsette forbindelse H med strukturen

for en Grignard acyleringsreaksjon hvor syreklorid 1

omsettes med forbindelse H for å danne forbindelse L, hvor Grignard acyleringsreaksjonen utføres i nærvær av C^sMgCl i et organisk løsningsmiddel, 2-CH3THF og organisk base, og hvor Grignard acyleringsreaksjonen utføres ved en temperatur i området fra ca. -50 til ca. 25°C og hvor i forbindelsene L og H,R<2>er F, R<3>er H og R<18>er H eller alkyl.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse HA med strukturen som omfatter omsetning av forbindelse L, fremstilt ved fremgangsmåte ifølge krav 1, med strukturen

med en forbindelse med strukturen

hvor A er valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkoksy, aryl og heteroaryl; hvor nevnte aryl er fenyl eller naftyl; nevnte heteroaryl er valgt fra gruppen bestående av pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoimidazolyl og benzotiazolyl; og nevnte aryl eller heteroaryl eventuelt er substituert med én eller to like eller forskjellig medlemmer valgt fra gruppen bestående av amino, nitro, cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, -C(0)NH2, Ci-6alkyl, -NHC(0)CH3, halogen og trifluormetyl; og R<9>,R10,R11,R12,R1<3>, R14,R15 og R<16>er hver uavhengig H eller (Ci-6)alkyl som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 like eller forskjellig halogenatomer; i nærvær av en organometallisk base for å danne forbindelse IIA, hvor reaksjonen utføres ved en temperatur i området fra ca. -20 til ca. 50°C og hvor i forbindelsene IIA og L,R<2>er F, R<3>er H og R<18>er H eller alkyl.

3. Femgangsmåte for fremstilling av forbindelse IIA med strukturen

hvor A er valgt fra Ci-6alkoksy, aryl og heteroaryl; hvor aryl er fenyl eller naftyl; heteroaryl er valgt fra pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoimidazolyl og benzotiazolyl; og aryl eller heteroaryl eventuelt er substituert med én eller to like eller forskjellig medlemmer valgt fra amino, nitro, cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, -C(0)NH2, Ci-ealkyl, -NHC(0)CH3, halogen og trifluormetyl; R<18>er H eller alkyl; R<2>og R<3>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, cyano, nitro, COOR<56>, XR57, C(0)R<7>, C(0)NR<55>R<56>, B, D og E; B er valgt fra gruppen bestående av -C(=NR<46>)(R<47>), C(O)NR<40>R<41>, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk gruppe, S(0)2R<8>, C(0)R7, XR<8>a, (Ci-6)alkylNR<40>R<41>, (Ci-6)alkylCOOR<8b>; hvor nevnte aryl, heteroaryl og heteroalicykliske gruppe eventuelt er substituert med én til tre like eller forskjellig halogenatomer eller fra én til tre like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; hvor aryl er naftyl eller substituert fenyl; hvor heteroaryl er et mono- eller bicyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer for et monocyklisk system og opptil 12 atomer i et kondensert bicyklisk system, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; hvor den heteroalicykliske gruppe er en 3 til 7 leddet monocyklisk ring som kan inneholde fra 1 til 2 heteroatomer i ringskjelettet og som kan kondenseres til en benzen- eller pyridinring; D er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl eventuelt er substituert med én til tre like eller forskjellig halogenatomer eller fra én til tre like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen bestående av C(Q)NR<55>R<56>, hydroksy, cyano og XR<57>; X er valgt fra gruppen bestående av NH, NCH3, O og S; E er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl; hvor nevnte (Ci-6)alkyl og (C2-6)alkenyl uavhengig er eventuelt substituert med et medlem valgt fra gruppen bestående av fenyl, heteroaryl, SMe, SPh, -C(0)NR56R5<7>, C(0)R<57>, S02(Ci-6)alkyl og S02Ph; hvor heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; F er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk gruppe, hydroksy, (Ci-6)alkoksy, aryloksy, (Ci-6)tioalkoksy, cyano, halogen, nitro, -C(0)R<57>, benzyl, -NR<42>C(0)-(Ci-6)alkyl, -NR<42>C(0)-(C3-6)cykloalkyl, -NR<42>C(0)-aryl, -NR<42>C(0)-heteroaryl, -NR<42>C(0)-heteroalicyklisk, en 4, 5- eller 6-leddet cyklisk N-laktam, -NR<42>S(0)2-(ci-6)alkyl, -NR42S(0)2-(C3-6)cykloalkyl, -NR42S(0)2-aryl, -NR<42>S(0)2-heteroaryl, -NR<42>S(0)2-heteroalicyklisk gruppe, S(0)2(Ci-6)alkyl, S(0)2aryl, -S(0)2 NR<42>R43,NR42R43, (Ci-6)alkylC(0)NR42R4<3>, C(0)NR42R<43>, NHC(0)NR42R<43>, OC(0)NR42R<43>, NHC(0)OR<54>, (Ci-6)alkylNR42R43, COOR<54>og (Ci-6)alkylCOOR<54>; hvor nevnte (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk gruppe, (Ci-6)alkoksy og aryloksy, eventuelt er substituert med én til ni like eller forskjellig halogenatomer eller fra én til fem like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen G; hvor aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklisk gruppe er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin; G er valgt fra gruppen bestående av (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyklisk gruppe, hydroksy, (Ci-6)alkoksy, aryloksy, cyano, halogen, nitro, -C(0)R<57>, benzyl, -NR<48>C(0)-(Ci-6)alkyl, -NR<48>C(0)-(C3-6)cykloalkyl, -NR48C(0)-aryl, -NR<48>C(0)-heteroaryl, -NR<48>C(0)-heteroalicyklisk gruppe, en 4, 5- eller 6-leddet cyklisk N-laktam, -NR<48>(0)2-(Ci-6)alkyl, -NR<48>S(0)2-(C3.6)cykloalkyl, -NR48S(0)2-aryl, -NR<48>S(0)2-heteroaryl, -NR<48>S(0)2-heteroalicyklisk gruppe, sulfinyl, sulfonyl, sulfonamid, NR48R49,(Ci-6)alkyl C(0)NR<48>R49, C(0)NR<48>R<49>, NHC(0)NR48R49, OC(0)NR48R<49>, NHC(0)OR<54>', (Ci-6)alkylNR48R49,COOR<54>og (Ci-6)alkylCOOR<54>; hvor aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklisk gruppe er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin; R<7>er valgt fra gruppen bestående av aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe; hvor nevnte aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe eventuelt er substituert med én til tre like eller forskjellig halogenatomer eller med fra én til tre like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; hvor forR7,R8, R8a, R81* aryl er fenyl; heteroaryl er et mono- eller bicyklisk system som inneholder fra 3 til 7 ringatomer for monocykliske systemer og opptil 10 atomer i et bicyklisk system, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; hvor heteroalicyklisk gruppe er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin; R<8>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C2-6)alkenyl, (C3-7)cykloalkenyl, (C2-6)alkynyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe; hvor nevnte (Ci-6)alkyl, (C3-7)cykloalkyl, (C2-6)alkenyl, (C3-7)cykloalkenyl, (C2-6)alkynyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe eventuelt er substituert med én til seks like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til fem like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; R<8a>er et medlem valgt fra gruppen bestående av aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe; hvor hvert medlem uavhengig er eventuelt substituert med én til seks like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til fem like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; R* er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl og fenyl; R<40>og R<41>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen; (b) (Ci-6)alkyl eller (C3-7)cykloalkyl substituert med én til tre like eller forskjellige halogenatomer eller fra én til to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; og (c) (Ci-6)alkoksy, aryl, heteroaryl eller heteroalicyklisk gruppe; eller R40ogR41tatt sammen med nitrogenet som de er bundet til danner et medlem valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, 4-NMe piperazin, piperidin, azepin og morfolin; og hvor nevnte aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe eventuelt er substituert med én til tre like eller forskjellig halogenatomer eller fra én til to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen F; hvor for R40ogR41aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 6 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklisk gruppe er valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin; forutsatt at når B er C(O)NR<40>R<41>, er minst én av R<40>og R41 ikke valgt fra gruppene (a) eller (b); R<42>og R<43>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl, allyl, (Ci-6)alkoksy, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe; eller R<42>og R<43>tatt sammen med nitrogenet som de er bundet til danner et medlem valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, 4-NMe piperazin, piperidin, azepin og morfolin; og hvor nevnte (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkoksy, (C3-7)cykloalkyl, aryl, heteroaryl og heteroalicyklisk gruppe eventuelt er substituert med én til tre like eller forskjellig halogenatomer eller fra én til to like eller forskjellige substituenter valgt fra gruppen G; hvor for R42ogR43aryl er fenyl; heteroaryl er et monocyklisk system som inneholder fra 3 til 6 ringatomer, omfattende fra 1 til 4 heteroatomer; heteroalicyklisk gruppe er et medlem valgt fra gruppen bestående av aziridin, azetidin, pyrrolidin, piperazin, piperidin, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, azepin og morfolin; R<46>er valgt fra gruppen bestående av H, OR57 og NR<55>R56; R<47>er valgt fra gruppen bestående av H, amino, halogen, fenyl og (Ci-6)alkyl; R<48>og R<49>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl og fenyl; R<54>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-6)alkyl; R54 er (Ci.6)alkyl; R<55>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-6)alkyl; R<56>er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og (Ci-6)alkyl; og R<57>er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, (Ci-6)alkyl og fenyl, hvor A er valgt fra gruppen bestående av Ci-6alkoksy, aryl og heteroaryl; hvor nevnte aryl er fenyl eller naftyl; nevnte heteroaryl er valgt fra gruppen bestående av pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, furanyl, tienyl, pyrrolyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoimidazolyl og benzotiazolyl; og nevnte aryl eller heteroaryl eventuelt er substituert med én eller to like eller forskjellige medlemmer valgt fra gruppen bestående av amino, nitro, cyano, hydroksy, Ci-6alkoksy, -C(0)NH2, Ci-ealkyl, -NHC(0)CH3, halogen og trifluormetyl; ogR<9>,R1<0>,R11,R1<2>,R13,R14, R<15>og R<16>er hver uavhengig H eller (Ci-6)alkyl som eventuelt kan være substituert med 1 til 3 like eller forskjellige halogenatomer; som omfatter å utsette forbindelse H som definert i krav 1 med strukturen

for en Grignard acyleringsreaksjon hvor syreklorid 1 omsettes med forbindelse H for å danne forbindelse L

og omsetning av forbindelse L med en forbindelse Da med strukturen

i nærvær av en organometallisk base for å danne forbindelse IIA.

4. Fremgangsmåte som definert i krav 3 hvor Grignard acyleringsreaksjon utføres i nærvær av C^sMgCl i et organisk løsningsmiddel, 2-CH3THF og organisk base, hvor Grignard acyleringsreaksjon utføres ved en temperatur i området fra Ca. -40 til Ca. -50°C, hvor i forbindelser IIA, L og H, R<2>er F og R<3>er H og hvor reaksjonen mellom forbindelse L og forbindelse Da utføres ved en temperatur i området fra ca. -5 til ca. 5°C.