JPS59130288A - 置換5H↓−ピリミド〔5.4↓−b〕インド−ル、その製法およびこれを含有する精神作用を有する医薬製剤 - Google Patents
置換5H↓−ピリミド〔5.4↓−b〕インド−ル、その製法およびこれを含有する精神作用を有する医薬製剤Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は特許請求の範囲第1項〜第10項による新規置
換5I(−1?リミド[5,4−b)インドール、特許
請求の範囲第13項による医薬製剤および特許請求の範
囲第11項および第12項による新規5H−ピリミド[
5,4−b)インドールの製法に関する。
換5I(−1?リミド[5,4−b)インドール、特許
請求の範囲第13項による医薬製剤および特許請求の範
囲第11項および第12項による新規5H−ピリミド[
5,4−b)インドールの製法に関する。
本発明による化合物は重要な薬学的性質を有する。該化
合物は、殊に中枢神経系統に作用しく一19ノ 、および精神薬学的製剤において使用するのに適してい
る。
合物は、殊に中枢神経系統に作用しく一19ノ 、および精神薬学的製剤において使用するのに適してい
る。
一般式(■):
〔式中R2はハロゲン、01〜5−アルキル、アラルキ
ルおよびアリール、OR、n=o、1または2火有する
80.R’ #よ′計。R1、(その場合R1は水素、
C1〜5−アルキル、シクロアルキル、アラルキルおよ
びアリールを表わす、)NRI[R” 、 (ソノ’!
6 合)(” M ヨU RII[ハ水素、c、+5−
アルキル、C3〜5−アルケニル、シクロアルキル、ア
ラルキル、アリールRよびNg包含して5または6員の
へテロ環状環を表わ″r)を表わし、RAは水素、ハロ
ゲン、ニトロ、OR1、(16) n=o、1または2v有する5onR。
ルおよびアリール、OR、n=o、1または2火有する
80.R’ #よ′計。R1、(その場合R1は水素、
C1〜5−アルキル、シクロアルキル、アラルキルおよ
びアリールを表わす、)NRI[R” 、 (ソノ’!
6 合)(” M ヨU RII[ハ水素、c、+5−
アルキル、C3〜5−アルケニル、シクロアルキル、ア
ラルキル、アリールRよびNg包含して5または6員の
へテロ環状環を表わ″r)を表わし、RAは水素、ハロ
ゲン、ニトロ、OR1、(16) n=o、1または2v有する5onR。
1
C−OR’、(その場合R1は水素、C工〜5−アルヨ
ヒNRIIRn11(ソノ場合R]IオヨヒRIl[ハ
水素、C0〜5−アルキル、シクロアルキル、C3〜5
−アルケニル、アラルキル、アリールおよびNを包含し
て5または6員のへテロ環状環を表わす)および01〜
5−アルキルの意味でRY有するPO(OR)2、を表
わす〕で示される新規5H−ピリミド(5,4−b〕イ
ンドールは2位がR2により、および場合により6−1
7−18−および/または9位がいにより置換されてど
り、その場合RAは有利に8位または9位もしくは8位
および9位にある。
ヒNRIIRn11(ソノ場合R]IオヨヒRIl[ハ
水素、C0〜5−アルキル、シクロアルキル、C3〜5
−アルケニル、アラルキル、アリールおよびNを包含し
て5または6員のへテロ環状環を表わす)および01〜
5−アルキルの意味でRY有するPO(OR)2、を表
わす〕で示される新規5H−ピリミド(5,4−b〕イ
ンドールは2位がR2により、および場合により6−1
7−18−および/または9位がいにより置換されてど
り、その場合RAは有利に8位または9位もしくは8位
および9位にある。
ハロゲンは、本発明の範囲内では、別記されていない場
合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表わす。
合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表わす。
(18)
アルキルは5までの炭素原子を有する直鎖および分枝鎖
の基を表わし、アルケニルは3〜5の炭素原子を有する
直鎖および分枝鎖の基、殊にアリルな表わすものとする
。
の基を表わし、アルケニルは3〜5の炭素原子を有する
直鎖および分枝鎖の基、殊にアリルな表わすものとする
。
シクロアルキルは、3〜7の炭素原子を有する基、たと
えばシクロペンチルおよびシクロヘキシル、5〜10の
炭素原子を督するアリール基、たとえばフェニルおよび
7〜10の炭素原子を有するアラルキル、たとえばベン
ジル基およびスチリル基を包含するものとする。
えばシクロペンチルおよびシクロヘキシル、5〜10の
炭素原子を督するアリール基、たとえばフェニルおよび
7〜10の炭素原子を有するアラルキル、たとえばベン
ジル基およびスチリル基を包含するものとする。
5員または6員のへテロ環状fi NRIrRIとして
、Nの他[0またはSも含有していてもよい、1〜2の
へテロ原子を有する飽和および不飽和環が挙げられ、た
とえばピロロ、ピロリノ、チアゾリノ、オキサデリノ、
ビロリゾノ、ぎベリジノ、ぎペラジノ、N−メチルー−
ペラジノおよびモルホリノが挙げられる。
、Nの他[0またはSも含有していてもよい、1〜2の
へテロ原子を有する飽和および不飽和環が挙げられ、た
とえばピロロ、ピロリノ、チアゾリノ、オキサデリノ、
ビロリゾノ、ぎベリジノ、ぎペラジノ、N−メチルー−
ペラジノおよびモルホリノが挙げられる。
を推動物の中枢神経系統の特定の場所が1゜4−および
1.5−ベンゾジアゼピンの結合に対し高い固有親和力
を有する事は公知である((19) Squires 、 R,F、およびBraestru
p 、 C,、Nature (London )
266 (1977) 734)。この場所はベ
ンゾジアゼピン受容体(Reze’ptOr )と呼ば
れる。
1.5−ベンゾジアゼピンの結合に対し高い固有親和力
を有する事は公知である((19) Squires 、 R,F、およびBraestru
p 、 C,、Nature (London )
266 (1977) 734)。この場所はベ
ンゾジアゼピン受容体(Reze’ptOr )と呼ば
れる。
本発明による5H−ピリミド(5,4−b)インドール
は、その化学構造がベンゾジアゼピンと相違するが、篇
いた事に、上記インドールは放射能で標識を付したフル
ニトラゼパムt(Flunitrazepam )ベン
ゾジアゼピン受容体から追出すので、ベンゾジアゼピン
受容体への結合に対し強い親和力を示す。
は、その化学構造がベンゾジアゼピンと相違するが、篇
いた事に、上記インドールは放射能で標識を付したフル
ニトラゼパムt(Flunitrazepam )ベン
ゾジアゼピン受容体から追出すので、ベンゾジアゼピン
受容体への結合に対し強い親和力を示す。
本発明による化合物はフルニトラゼパムと類似の作用ス
ペクトルを有する。このものは、たとえば経口的および
非経口的適用のために精神薬学的製剤に調製され、フル
ニトラゼパムと同じ方法で適用する事が出来る。
ペクトルを有する。このものは、たとえば経口的および
非経口的適用のために精神薬学的製剤に調製され、フル
ニトラゼパムと同じ方法で適用する事が出来る。
調製助剤としては、本発明による化合物に対して不活性
である、生理学的に認容性の有機および無機の基剤物質
が適している。
である、生理学的に認容性の有機および無機の基剤物質
が適している。
基剤物質としては、たとえば水、塩溶液、ア(20)
ミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸
、脂肪酸モノ−およびジグリセリド、ペンタエリトリト
ールの脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースお
よびポリビニルピロリドンが挙げられる。
、脂肪酸モノ−およびジグリセリド、ペンタエリトリト
ールの脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロースお
よびポリビニルピロリドンが挙げられる。
医薬製剤は殺菌する事が出来および/または滑剤、防腐
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および着色剤のよ
うな助剤を加える事も出来る。
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および着色剤のよ
うな助剤を加える事も出来る。
非経口適用のため罠は、殊に注射溶液または懸濁液、殊
にポリヒドロキシエトキシ化ひまし油中の活性化合物の
水溶液が適している。
にポリヒドロキシエトキシ化ひまし油中の活性化合物の
水溶液が適している。
経口適用のためには、殊にたとえばラフ) −ス、とう
もろこし−またはじゃがいもでんぷんのような炭化水素
基剤または炭化水素結合剤を有する錠剤、糖衣錠または
カプセルが適している。適用は液状で、たとえば場合に
より甘味料が添加されるジュースとして行なう事も出来
る。
もろこし−またはじゃがいもでんぷんのような炭化水素
基剤または炭化水素結合剤を有する錠剤、糖衣錠または
カプセルが適している。適用は液状で、たとえば場合に
より甘味料が添加されるジュースとして行なう事も出来
る。
本発明による化合物は、活性物質0.05〜109の用
量単位で、生理学的に認容性の基剤に加えられる。
量単位で、生理学的に認容性の基剤に加えられる。
本発明による化合物は、0.1〜3001ng/日、特
に1〜30ダ/日の用量で適用される。
に1〜30ダ/日の用量で適用される。
一般式Iで示される化合物の製造は、有機化学の古典的
方法により行なわれる。
方法により行なわれる。
一般式■:
R′
〔式中R′はトシル基、フェニルスルホニル基またけメ
トキシフェニルスルホニル基を表ワシ、R2およびHA
は一般式(1)で示されたものを表わす〕 で示される5−R′化合物から自体公知の方法でB′を
脱離する。一般式(1)で示される最終生成物における
R2およびいの意味により、存在する置換基R2および
Rを変えるかまたは1種または数種の置換基RA y、
導入しおよび所望により引続き変える事も出来る。
トキシフェニルスルホニル基を表ワシ、R2およびHA
は一般式(1)で示されたものを表わす〕 で示される5−R′化合物から自体公知の方法でB′を
脱離する。一般式(1)で示される最終生成物における
R2およびいの意味により、存在する置換基R2および
Rを変えるかまたは1種または数種の置換基RA y、
導入しおよび所望により引続き変える事も出来る。
特許請求の範囲第11項による基R′の脱離は、強塩基
を用いて行なわれる。適当な塩基は、たとえばアルカリ
アルコラードおよびアルコール溶液中の水酸化アルカリ
である。反応は室温で長時間放置するかまたは還流下で
加熱する事により生起される。
を用いて行なわれる。適当な塩基は、たとえばアルカリ
アルコラードおよびアルコール溶液中の水酸化アルカリ
である。反応は室温で長時間放置するかまたは還流下で
加熱する事により生起される。
エステル基−COOR’が存在しかつ沸騰熱時にアルカ
リ処理する場合、エステルは部分的に加水分解され、所
望の場合には酸の存在で相当するアルコールで処理する
事により再形成する事が出来る。
リ処理する場合、エステルは部分的に加水分解され、所
望の場合には酸の存在で相当するアルコールで処理する
事により再形成する事が出来る。
場合により所望のエステル基のエステル交換は同様に自
体公知の方法により、たとえば沸騰熱時に硫酸、p−)
ルオールスルホン酸、HCl3またはCuCl2のよう
な酸性触媒の存在でアルコールROHを用いて行なわれ
る。
体公知の方法により、たとえば沸騰熱時に硫酸、p−)
ルオールスルホン酸、HCl3またはCuCl2のよう
な酸性触媒の存在でアルコールROHを用いて行なわれ
る。
エステル基は、場合によりヒドラゾンを用いて自体公知
の方法でヒドラジドに変換し、ヒドラジドはアジドに変
換する事が出来る。カルボン酸アジドは、引続きクルチ
ウス分解を行なう事が出来、その場合まずアルコールで
形成したウレタン″!!1′酸性またはアルカリ性加水
分解によりアミンに変える事が出来る。
の方法でヒドラジドに変換し、ヒドラジドはアジドに変
換する事が出来る。カルボン酸アジドは、引続きクルチ
ウス分解を行なう事が出来、その場合まずアルコールで
形成したウレタン″!!1′酸性またはアルカリ性加水
分解によりアミンに変える事が出来る。
アミノ−またはヒドラジノ化合物は、場合により引続き
自体公知の方法でアルキル化、アルケニル化、アラルキ
ル化、アリール化またはたとえば酸の存在で2.5−ジ
メトキシ−テトラヒドロフランと反応させるかまたは塩
基の存在で1,4−ジブロムブタンまたは1,5−ジブ
ロムペンタンと反応させる事が出来る。
自体公知の方法でアルキル化、アルケニル化、アラルキ
ル化、アリール化またはたとえば酸の存在で2.5−ジ
メトキシ−テトラヒドロフランと反応させるかまたは塩
基の存在で1,4−ジブロムブタンまたは1,5−ジブ
ロムペンタンと反応させる事が出来る。
アミノ化合物を相応するヒドロキシ−、ハロゲン−、R
10−およびR’8−化合物に変換するのは、同様に自
体公知の方法でゲンドマイヤー反応により、たとえばジ
アゾ化された生成物を直接希硫酸と反応させるか、ハロ
ゲン化銅CI)の存在でハロゲン化水素酸と反応させる
か、R”OHまたは(R’)2B□と高められた温度で
反応(23) させる事によって行なう事が出来る。R8−化合物は所
望により引続きR”80−およびR”SO3−化合物に
酸化する事が出来る。適当な酸化剤は、過ギ酸、過酢酸
、過安息香酸、m−クロル安息香酸、モノ過フタル酸の
ような有機過酸ならびに過酸化水素のような無機過酸化
物(水または希有機酸に溶解)である。反応条件の文献
公知の選択により、酸化電位を相当に調節し、反応をス
ルホキシドまたはスルホンの製造に向ける事が出来る。
10−およびR’8−化合物に変換するのは、同様に自
体公知の方法でゲンドマイヤー反応により、たとえばジ
アゾ化された生成物を直接希硫酸と反応させるか、ハロ
ゲン化銅CI)の存在でハロゲン化水素酸と反応させる
か、R”OHまたは(R’)2B□と高められた温度で
反応(23) させる事によって行なう事が出来る。R8−化合物は所
望により引続きR”80−およびR”SO3−化合物に
酸化する事が出来る。適当な酸化剤は、過ギ酸、過酢酸
、過安息香酸、m−クロル安息香酸、モノ過フタル酸の
ような有機過酸ならびに過酸化水素のような無機過酸化
物(水または希有機酸に溶解)である。反応条件の文献
公知の選択により、酸化電位を相当に調節し、反応をス
ルホキシドまたはスルホンの製造に向ける事が出来る。
一般式CI)のエーテル(R”O)−化合物は、自体公
知の方法で加水分解してヒドロキシ(R’O)−化合物
にする事が出来る。加水分解は、特にたとえば塩化メチ
レン中の三臭化ホウ素、または水中の臭化水素酸のよう
なルイス酸を用い、室温で長時間放置する7111)ま
たは還流温度で加熱する事により行なわれる。
知の方法で加水分解してヒドロキシ(R’O)−化合物
にする事が出来る。加水分解は、特にたとえば塩化メチ
レン中の三臭化ホウ素、または水中の臭化水素酸のよう
なルイス酸を用い、室温で長時間放置する7111)ま
たは還流温度で加熱する事により行なわれる。
一般式(1)で示される化合物中のヒドロキシ基の場゛
合により所望のエーテル化は、同様に自体公知の方法に
より行なわれる。このために、(24) ヒドロキシ化合物はたとえばアセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドまたは1−メチル−2−ぎロリドンのよう
な極性溶剤中でアルカリカルボネートの存在で、ハロゲ
ン化アルキル、−アルケニル、−シクロアルキル、−ア
リールアルキルまたはハロゲン化アリールと反応させる
。
合により所望のエーテル化は、同様に自体公知の方法に
より行なわれる。このために、(24) ヒドロキシ化合物はたとえばアセトニトリル、ジメチル
ホルムアミドまたは1−メチル−2−ぎロリドンのよう
な極性溶剤中でアルカリカルボネートの存在で、ハロゲ
ン化アルキル、−アルケニル、−シクロアルキル、−ア
リールアルキルまたはハロゲン化アリールと反応させる
。
特許請求の範囲第12項による一般式■;〔式中R1は
一般式(1)で示されたものt表わす〕の化合物のニト
ロ化は、同様に自体公知の方法により実施される。それ
で、出発物質な0〜100℃の温度で濃硝酸または濃硝
酸と濃硫酸から成る混合物と反応させる事が出来る。こ
の場合、ニトロ化の際に使用された酸は試薬としても溶
剤としても使われる。濃硫酸を添加した100優硝酸を
用いるとニトロ基は特に6位と8位に導入され、65係
硝酸ヲ用いるとニトロ基は特に6位または8位に導入さ
れる。
一般式(1)で示されたものt表わす〕の化合物のニト
ロ化は、同様に自体公知の方法により実施される。それ
で、出発物質な0〜100℃の温度で濃硝酸または濃硝
酸と濃硫酸から成る混合物と反応させる事が出来る。こ
の場合、ニトロ化の際に使用された酸は試薬としても溶
剤としても使われる。濃硫酸を添加した100優硝酸を
用いるとニトロ基は特に6位と8位に導入され、65係
硝酸ヲ用いるとニトロ基は特に6位または8位に導入さ
れる。
得られたニトロ化合物を場合により引続き相当するアミ
ノ化合物に還元するのは同様に自体公知の方法により行
なわれる。
ノ化合物に還元するのは同様に自体公知の方法により行
なわれる。
有利な方法は、ラネー・ニッケル、微細形の白金または
活性炭または石灰のような適当な担体上のパラジウムの
ような金属触媒の存在で、常圧および室温において水素
を用いる還元である。しかし、たとえば亜鉛/塩酸によ
る発生期の水素の使用も可能である。
活性炭または石灰のような適当な担体上のパラジウムの
ような金属触媒の存在で、常圧および室温において水素
を用いる還元である。しかし、たとえば亜鉛/塩酸によ
る発生期の水素の使用も可能である。
このようにして得られた8−アミノ化合物は、ジメチル
スルホキシドのような酸化性溶剤中でハロゲン化水素酸
を用いて9位でハロゲン化する事が出来る。8−アミン
化合物からは、たとえば臭化水素酸を用いて8−アミノ
−9−ブロム化合物が得られる。所望により、アミノ基
を引続き自体公知の方法で脱離する事が出来る置換され
たアミノ基NR”RTMg有する一般式(1)(27) の化合物を製造するためには、アミノ基(RA)で置換
された相応する5H−ビリミーp[5,4−b〕インド
ール−2−カルヴン酸エステルを自体公知の方法により
適当な溶剤中で塩基の存在でハロゲン化、トシル化また
はメシル化アルキル、−アルケニル、−シクロアルキル
、−アラルキルまたは−アリール?用い室温から反応混
合物の沸点までの範囲内の温度、特に20〜120℃で
反応させる。
スルホキシドのような酸化性溶剤中でハロゲン化水素酸
を用いて9位でハロゲン化する事が出来る。8−アミン
化合物からは、たとえば臭化水素酸を用いて8−アミノ
−9−ブロム化合物が得られる。所望により、アミノ基
を引続き自体公知の方法で脱離する事が出来る置換され
たアミノ基NR”RTMg有する一般式(1)(27) の化合物を製造するためには、アミノ基(RA)で置換
された相応する5H−ビリミーp[5,4−b〕インド
ール−2−カルヴン酸エステルを自体公知の方法により
適当な溶剤中で塩基の存在でハロゲン化、トシル化また
はメシル化アルキル、−アルケニル、−シクロアルキル
、−アラルキルまたは−アリール?用い室温から反応混
合物の沸点までの範囲内の温度、特に20〜120℃で
反応させる。
反応自体のためには、全てプロトン性および非プロトン
性溶剤が、反応物に対して不活性である限り適当である
。たとえば、メタノール、エタノールおよびプロパツー
ルのような脂肪族アルコール、アセトンおよびメチルイ
ソブチルケトンのようなケトン、グリコールジメチルエ
ーテルおよびジエチルエーテルのようなエーテル、テト
ラヒドロフランおよびジオキサンのような環状エーテル
、ならびにジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドおよびN−メチルピロリドンのような溶剤が挙げられ
る。
性溶剤が、反応物に対して不活性である限り適当である
。たとえば、メタノール、エタノールおよびプロパツー
ルのような脂肪族アルコール、アセトンおよびメチルイ
ソブチルケトンのようなケトン、グリコールジメチルエ
ーテルおよびジエチルエーテルのようなエーテル、テト
ラヒドロフランおよびジオキサンのような環状エーテル
、ならびにジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドおよびN−メチルピロリドンのような溶剤が挙げられ
る。
(28)
塩基としては、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノ
ぎりジン、エチレンジインプロぎルアミン、ジアザビシ
クロ−ウンデカン、−ノナンおよび一オクタンのような
全ての強有機塩基が適当である。炭酸ナトリウムまたは
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の使用も、カ
リウム−tert、−ブチレートのようなアルコラード
の使用も可能である。閉環したNRIIRv1化合物の
製造のためには、相当するアミン化合物をジハロアルカ
ンまたはジハロアルケンで処理する。ハロゲンとしては
塩素、臭素またはヨウ素が挙げられ、その際塩素の場合
にはヨウ化銅(11のような、ハロゲン化鋼(Hの添加
が有利である。
ぎりジン、エチレンジインプロぎルアミン、ジアザビシ
クロ−ウンデカン、−ノナンおよび一オクタンのような
全ての強有機塩基が適当である。炭酸ナトリウムまたは
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の使用も、カ
リウム−tert、−ブチレートのようなアルコラード
の使用も可能である。閉環したNRIIRv1化合物の
製造のためには、相当するアミン化合物をジハロアルカ
ンまたはジハロアルケンで処理する。ハロゲンとしては
塩素、臭素またはヨウ素が挙げられ、その際塩素の場合
にはヨウ化銅(11のような、ハロゲン化鋼(Hの添加
が有利である。
2.5−ジメトキシ−テトラヒドロフランを用いると、
アミノ化合物から酸の存在で相当するピロリル化合物が
生じる。
アミノ化合物から酸の存在で相当するピロリル化合物が
生じる。
アミン基RAを相当するヒドロキシ−、ハロゲン−1R
IO−およびRrSOn 化合物に変換するのは、同じ
(自体公知の方法でザンドマイヤー反応を用いて行なわ
れる。
IO−およびRrSOn 化合物に変換するのは、同じ
(自体公知の方法でザンドマイヤー反応を用いて行なわ
れる。
特許請求の範囲第12項による一般式■の化合物のハロ
ゲン化は、自体公知の方法により行なわれる。このため
には、出発物質を不活性溶剤中に溶解し、塩素または臭
素のような相当するハロゲンと、場合により塩基性触媒
の存在で0〜50℃の温度で反応させる。不活性溶剤は
、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエチ
レン等のような塩素化炭化水素である。
ゲン化は、自体公知の方法により行なわれる。このため
には、出発物質を不活性溶剤中に溶解し、塩素または臭
素のような相当するハロゲンと、場合により塩基性触媒
の存在で0〜50℃の温度で反応させる。不活性溶剤は
、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエチ
レン等のような塩素化炭化水素である。
塩基性触媒としては、ピリジン、および4−ジメチルア
ミノぎりジンのような置換ピリジンが適当である。塩基
性触媒は、塩素化の際には必要でない。
ミノぎりジンのような置換ピリジンが適当である。塩基
性触媒は、塩素化の際には必要でない。
ヨウ素の導入のためKは、有利に元素状ヨウ素だけでな
く、ヨウ素とヨウ素酸の混合物も使用され、その場合反
応は特に氷酢酸中80〜100℃で、プロトン触媒作用
下に実施される。
く、ヨウ素とヨウ素酸の混合物も使用され、その場合反
応は特に氷酢酸中80〜100℃で、プロトン触媒作用
下に実施される。
ヨウ素化合物を場合により引続き亜リン酸ジアルキルと
反応させるのは、たとえばパラジウムテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)のような可溶性貴金属錯体、およ
びトリエチルアミン、ぎリジンまたは4−ジメチルアミ
ノビリジンのような塩基の存在で、非プロトン極性溶剤
中20〜140℃の温度で実施する。非プロトン極性溶
剤としては、たとえばヘキサメチルリン酸トリアミドお
よびN−メチルピロリドンが挙げられる。
反応させるのは、たとえばパラジウムテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)のような可溶性貴金属錯体、およ
びトリエチルアミン、ぎリジンまたは4−ジメチルアミ
ノビリジンのような塩基の存在で、非プロトン極性溶剤
中20〜140℃の温度で実施する。非プロトン極性溶
剤としては、たとえばヘキサメチルリン酸トリアミドお
よびN−メチルピロリドンが挙げられる。
さらに、ハロゲン化合物、殊に8−ヨード化合物は、酢
酸パラジウム(I)および−酸化炭素を用いて、たとえ
ばベンジルアルコールのようなアルコール中でかつたと
えばトリエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジ
ンのような第三アミンの存在でカルボニル化する事が出
来る。このようにして得られた8−ベンジルオキシカル
ビニル化合物は引続き自体公知の方法でケン化し、エス
テル交換するD)または弐RI[R”NHのアミンと反
応させる事が出来る。また8−ベンジルオキシカルがニ
ル基は、水素添加により選択的に脱ペンシル化する事も
出来る。
酸パラジウム(I)および−酸化炭素を用いて、たとえ
ばベンジルアルコールのようなアルコール中でかつたと
えばトリエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジ
ンのような第三アミンの存在でカルボニル化する事が出
来る。このようにして得られた8−ベンジルオキシカル
ビニル化合物は引続き自体公知の方法でケン化し、エス
テル交換するD)または弐RI[R”NHのアミンと反
応させる事が出来る。また8−ベンジルオキシカルがニ
ル基は、水素添加により選択的に脱ペンシル化する事も
出来る。
エステル交換のためには、存在するエステル(31)
をアルコールR10Hと触媒量のRONa fたはNa
Hの存在で3〜6時間60〜120℃の温度に加熱する
。場合により、アルコールR”OHを用いるエステル交
換は、p−ドルオールスルホン酸、HClまたはCuC
#2のような酸性触媒の存在で行なう事も出来る。
Hの存在で3〜6時間60〜120℃の温度に加熱する
。場合により、アルコールR”OHを用いるエステル交
換は、p−ドルオールスルホン酸、HClまたはCuC
#2のような酸性触媒の存在で行なう事も出来る。
遊離の8−ヒドロキシカルボニル化合物は、自体公知の
方法でハロゲンカルボニル化合物に、たとえば塩化チオ
ニルを用いてクロルカルがニル化合物に変換する事が出
来る。
方法でハロゲンカルボニル化合物に、たとえば塩化チオ
ニルを用いてクロルカルがニル化合物に変換する事が出
来る。
ハロゲンカルボニル化合物は、同じく自体公知の方法で
式RI[RIIINHのアミンまたは弐R’OHのアル
コールと反応させる事が出来る。
式RI[RIIINHのアミンまたは弐R’OHのアル
コールと反応させる事が出来る。
特許請求の範囲第12項による一般式■の化合物のスル
ホクロル化は、自体公知の方法により行なわれる。この
ためには、出発物質に場合により塩化メチレンまたはク
ロロホルムのような不活性溶剤中でクロルスルホン酸を
加える。
ホクロル化は、自体公知の方法により行なわれる。この
ためには、出発物質に場合により塩化メチレンまたはク
ロロホルムのような不活性溶剤中でクロルスルホン酸を
加える。
相当するアミンスルホン酸誘導体を製造するためには、
こうして得られた生成物を、弐R”R”NH(32) のアミンと反応させ、引続き60〜100℃に加熱する
。
こうして得られた生成物を、弐R”R”NH(32) のアミンと反応させ、引続き60〜100℃に加熱する
。
汐111
ンげニル
a)3−アセチルアミノ−1−トシルインドール−2−
カルボニトリル4+5gを、アンモニアで!!!和され
たエタノール600m1中でラネー・ニッケル8gを添
加して室温で盃(バールの水素圧下で数時間水素曜加す
る。引続き、触媒を吸引濾過し)a!液を真空中で可能
なかぎり十分に蒸発、・貴縮する。
カルボニトリル4+5gを、アンモニアで!!!和され
たエタノール600m1中でラネー・ニッケル8gを添
加して室温で盃(バールの水素圧下で数時間水素曜加す
る。引続き、触媒を吸引濾過し)a!液を真空中で可能
なかぎり十分に蒸発、・貴縮する。
b)残渣(2−メチル−5−トシル−5H−ピリミド[
5,4−b〕−インドール)をエタノール100ffi
J中に取り、エタノール9 Q ml中のナトリウム1
.4gの溶液を加える。混合物を2時間還流下に加惑す
る。引続穴、混合物をリン酸二水素ナトリウム水溶液中
へ注ぐ。水相を塩化メチレンで振出する。塩化メチレン
抽出物を胞和塩化す) IJウム溶液で洗浄し、乾燥8
よび蒸発濃縮でる。残渣を、塩化メチレン10部および
メタノール1部から成る混合91Jヲ用いケイ醒rルで
クロマトゲラフィーにかける。融点240〜242 ”
Cの2−メチル−5H−ピリミド[5,4−b〕インド
ール0.13 IIが得られる。
5,4−b〕−インドール)をエタノール100ffi
J中に取り、エタノール9 Q ml中のナトリウム1
.4gの溶液を加える。混合物を2時間還流下に加惑す
る。引続穴、混合物をリン酸二水素ナトリウム水溶液中
へ注ぐ。水相を塩化メチレンで振出する。塩化メチレン
抽出物を胞和塩化す) IJウム溶液で洗浄し、乾燥8
よび蒸発濃縮でる。残渣を、塩化メチレン10部および
メタノール1部から成る混合91Jヲ用いケイ醒rルで
クロマトゲラフィーにかける。融点240〜242 ”
Cの2−メチル−5H−ピリミド[5,4−b〕インド
ール0.13 IIが得られる。
出発物質として必要な6−アセチルアミノ−1−トシル
インドール−2−カルボニトリルは次のようにして製造
する: 6−アミノー1−トシルインドール−2−カルボニトリ
ル1yをビリシン2 ml中で無水酢酸Q、4mlとと
もに10時間80″Cに加熱する。冷却の祿析出する結
晶を吸引濾過し、メタノールで後洗浄する。
インドール−2−カルボニトリルは次のようにして製造
する: 6−アミノー1−トシルインドール−2−カルボニトリ
ル1yをビリシン2 ml中で無水酢酸Q、4mlとと
もに10時間80″Cに加熱する。冷却の祿析出する結
晶を吸引濾過し、メタノールで後洗浄する。
収t:M1点181〜186″0の3−アセチルアミノ
−1−トシルインドール−2−カルぜニトリルo−s
i II。
−1−トシルインドール−2−カルぜニトリルo−s
i II。
例 2
エタノール7Qrnl中の5−トシル−5H−ピリミド
(5,4−b〕−インドール−2−カル(!6) ・1ぐン酸エチルエステル2.36 Elの溶液に、ア
ルプン募囲気中でエタノール65m1中のす) IJウ
ム0.355110’)M液を滴下する。引続き、半時
間還流下に煮沸する。冷却後に晶出する注せ物を吸引濾
過し、水から再結晶する。収t:融点265〜268
”Cの5H−ピリミド[5,4−b ] イア f’−
ルー2−カル+feym0.12110 :r−タノー
ル母液から、蒸発襄縮Sよび酢酸エステルでの佃出によ
り、5H−ビリミげ(5,4−b〕ゼインール−2−カ
ルぜン酸−エチルエステル(例3参照) 0.3 gが
単離する。
(5,4−b〕−インドール−2−カル(!6) ・1ぐン酸エチルエステル2.36 Elの溶液に、ア
ルプン募囲気中でエタノール65m1中のす) IJウ
ム0.355110’)M液を滴下する。引続き、半時
間還流下に煮沸する。冷却後に晶出する注せ物を吸引濾
過し、水から再結晶する。収t:融点265〜268
”Cの5H−ピリミド[5,4−b ] イア f’−
ルー2−カル+feym0.12110 :r−タノー
ル母液から、蒸発襄縮Sよび酢酸エステルでの佃出によ
り、5H−ビリミげ(5,4−b〕ゼインール−2−カ
ルぜン酸−エチルエステル(例3参照) 0.3 gが
単離する。
出発物質として必要な5−トシル−5H−ピリミド(5
,4−blインドール−2−カルボン酸エチルエステル
は次のようにして製造する:a) 3−アミノ−1−
トシルインドール−2−カルボニトリル5.9に徐々に
かくはん一:FcfJ:び氷冷下にシヱウ酸エチルエス
テルクロリドiQml′jf!:滴下する。塊状反応混
合物をエタノールとかくはんする事により、細分し、吸
引濾過する。収量は、シュウ酸モノメチルエステルーモ
ノ−(56) (2−シアノ−1−トシル−6−イントーリル)アミド
4.811である。融点:156〜157−0゜b)
シュウ酸モノエチルエステルーモノ−(2−シアノ−
1−トシル−3−1ンドーリル)アミ)’ 3.2 #
を、エタノール4801nl中ラネー・ニッケル6Iの
添加下に室温で常圧下に水素添加する。水素吸収の時間
は約20時間である。
,4−blインドール−2−カルボン酸エチルエステル
は次のようにして製造する:a) 3−アミノ−1−
トシルインドール−2−カルボニトリル5.9に徐々に
かくはん一:FcfJ:び氷冷下にシヱウ酸エチルエス
テルクロリドiQml′jf!:滴下する。塊状反応混
合物をエタノールとかくはんする事により、細分し、吸
引濾過する。収量は、シュウ酸モノメチルエステルーモ
ノ−(56) (2−シアノ−1−トシル−6−イントーリル)アミド
4.811である。融点:156〜157−0゜b)
シュウ酸モノエチルエステルーモノ−(2−シアノ−
1−トシル−3−1ンドーリル)アミ)’ 3.2 #
を、エタノール4801nl中ラネー・ニッケル6Iの
添加下に室温で常圧下に水素添加する。水素吸収の時間
は約20時間である。
触媒なイ4別した溶液を蒸発a縮し、残渣を等部のドル
オールと酢酸エステルの混合物を用いケイ#Rゲルに通
してクロマトグラフィーにかける。融点175〜178
”Oの5−トシル−5H−ピリオド−(5,4−b〕ゼ
インール−2−カルボン酸エチルエステル3.4pgよ
び1,4−ジヒドロ−5−トシル−5H−ピリミド〔5
゜’ 4−b〕イyドール−2−IJル!Wン酸エ
チルエステル0.2gが得られる。
オールと酢酸エステルの混合物を用いケイ#Rゲルに通
してクロマトグラフィーにかける。融点175〜178
”Oの5−トシル−5H−ピリオド−(5,4−b〕ゼ
インール−2−カルボン酸エチルエステル3.4pgよ
び1,4−ジヒドロ−5−トシル−5H−ピリミド〔5
゜’ 4−b〕イyドール−2−IJル!Wン酸エ
チルエステル0.2gが得られる。
c)1.4−ゾヒドo−5−)シル−5)f−ピリミド
(5,4−b)インドール−2−カルがン酸 エチルエ
ステル10.9を、アルゴン下&Cキジロール5001
nl中で10係パラジウム/活性炭5Iとともに100
時間還流下煮沸する。
(5,4−b)インドール−2−カルがン酸 エチルエ
ステル10.9を、アルゴン下&Cキジロール5001
nl中で10係パラジウム/活性炭5Iとともに100
時間還流下煮沸する。
引続き、パラジウム/活性炭を濾別した濾液を蒸発4縮
し、蒸発濃縮残渣は、酢酸エステル/エーテル混合物か
らの再結晶後に融点187〜189−005−トシル−
5H−ピリミド−〔5゜4−b〕ゼインール−2−カル
ボン酸エチルエステル51を生じる。
し、蒸発濃縮残渣は、酢酸エステル/エーテル混合物か
らの再結晶後に融点187〜189−005−トシル−
5H−ピリミド−〔5゜4−b〕ゼインール−2−カル
ボン酸エチルエステル51を生じる。
例 6
5H−ピリミド(5,4−b〕イyh−ルー2−カルぜ
ン酸(例2)121をエタノール50Jnl中Kifi
ffiし、および4硫f’ffl 1.1 mlの添加
下にアルデン雰囲気中で8時間還流下に煮沸する。引続
き、反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン/水中に
取る。塩化メチレン相を水で洗浄し、乾燥および蒸発接
縮する。残渣をエタノールから再結晶する。
ン酸(例2)121をエタノール50Jnl中Kifi
ffiし、および4硫f’ffl 1.1 mlの添加
下にアルデン雰囲気中で8時間還流下に煮沸する。引続
き、反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレン/水中に
取る。塩化メチレン相を水で洗浄し、乾燥および蒸発接
縮する。残渣をエタノールから再結晶する。
収電:融点244〜246℃の5H−ピリミド[5,4
−b]インr−ルー2−カルぜン酸エチルエステル1+
19゜ 例 4 5H−ピリミド[:5,4−b]インドール−2−カル
ぜン酸−エチルエステル(例3)0.51k、n−プロ
パツールbrnl甲でヘラ元瑞晴のp−ドルオールスル
ホン或とともに45時間還流下に煮沸する。反応混合物
を引続き蒸発濃縮し、活性炭で処理してインゾロパノー
ルから再結晶する。
−b]インr−ルー2−カルぜン酸エチルエステル1+
19゜ 例 4 5H−ピリミド[:5,4−b]インドール−2−カル
ぜン酸−エチルエステル(例3)0.51k、n−プロ
パツールbrnl甲でヘラ元瑞晴のp−ドルオールスル
ホン或とともに45時間還流下に煮沸する。反応混合物
を引続き蒸発濃縮し、活性炭で処理してインゾロパノー
ルから再結晶する。
収It:融点222〜224℃の5H−ピリミド[5,
4−b〕インドール−2−カルぜン酸n−プロピルエス
テル0.15Ii。
4−b〕インドール−2−カルぜン酸n−プロピルエス
テル0.15Ii。
例 5
5H−ピリミド[5,4−b)イyp +A/+2−カ
ル、ぜン酸エチルエステル(例3)0.5.9を、エタ
ノール25m1甲でアルゴン下にヒドラ(69) シン水化!吻Q、5mlとともに2時間還流下に煮沸す
る。−夜通し放置した後、反応混合物から5H−ビリミ
l”[5,4−b〕インP−ルー2−カル、トン酸ヒド
ラシト0.5 g’iff吸引濾過する。
ル、ぜン酸エチルエステル(例3)0.5.9を、エタ
ノール25m1甲でアルゴン下にヒドラ(69) シン水化!吻Q、5mlとともに2時間還流下に煮沸す
る。−夜通し放置した後、反応混合物から5H−ビリミ
l”[5,4−b〕インP−ルー2−カル、トン酸ヒド
ラシト0.5 g’iff吸引濾過する。
融点>340’O。
例 6
5H−ピリミド(5,4−b〕インドール−2−カル、
1ぐン酸ヒドラシト(例5 ) 0−3.9を、加熱下
に氷酢酸f、 mlと水2.4rnlから成る混合物中
に溶解する。引続き、o−Cで水1ml中の亜硝酸ナト
リウム0.33.9の溶液を徐々に滴如する。
1ぐン酸ヒドラシト(例5 ) 0−3.9を、加熱下
に氷酢酸f、 mlと水2.4rnlから成る混合物中
に溶解する。引続き、o−Cで水1ml中の亜硝酸ナト
リウム0.33.9の溶液を徐々に滴如する。
−亜硝酸の添加e o ’cでさらに4時間後かくはん
し、引続き炭虐ナトリウム溶液でアルカリ性にする。晶
出した5H−ピリミド[5,4−b〕イン「−ルー2−
カルボン酸アジドを吸引濾過する。収電は0.3Iであ
る。
し、引続き炭虐ナトリウム溶液でアルカリ性にする。晶
出した5H−ピリミド[5,4−b〕イン「−ルー2−
カルボン酸アジドを吸引濾過する。収電は0.3Iであ
る。
ヒ117
(40)
一アミン
5FT−ピリミド(5,4−b]インドール−2−カル
ぜン酸アジド(13116) 0.1.9を、60チ酢
噴6−中で6時間R流下に煮沸する。濾過した反応溶液
を、IN力性ソーダ溶液でアルカリ性にする。析出した
結晶を吸引イ慮過する。次イテ、結!’&昨噴エステル
と順化メチレンから成る混合物に取り、浴gを水で洗浄
し、乾燥Hよび蒸発(濃縮する。融点258〜260”
0の5H−ピリミド(5,4−b〕インドール−2−ア
ミン0.04.9が残留する。
ぜン酸アジド(13116) 0.1.9を、60チ酢
噴6−中で6時間R流下に煮沸する。濾過した反応溶液
を、IN力性ソーダ溶液でアルカリ性にする。析出した
結晶を吸引イ慮過する。次イテ、結!’&昨噴エステル
と順化メチレンから成る混合物に取り、浴gを水で洗浄
し、乾燥Hよび蒸発(濃縮する。融点258〜260”
0の5H−ピリミド(5,4−b〕インドール−2−ア
ミン0.04.9が残留する。
例 8
5H−ピ+Jミ)FC5,4−blインドール−2−カ
ルボン酸(閂2 ) 0.19を、100%硝+[1r
Rlおよび傷硫酸Q、5mlに溶解し、室温で1時曲な
らびK 60 ”Cで1時間かくはんする。2日間放置
した後、反応混合′VllJを氷上に注ぎ、析出した結
晶を力性ソーダ溶液に溶解し、溶液から頃1狭で、酸性
にする優により再び沈殿させる。
ルボン酸(閂2 ) 0.19を、100%硝+[1r
Rlおよび傷硫酸Q、5mlに溶解し、室温で1時曲な
らびK 60 ”Cで1時間かくはんする。2日間放置
した後、反応混合′VllJを氷上に注ぎ、析出した結
晶を力性ソーダ溶液に溶解し、溶液から頃1狭で、酸性
にする優により再び沈殿させる。
収纏は、r独点269〜272−Cの6.8−ジニトロ
−5H−ピリミド(5,4−1:+1インドール−2−
カルトンばo−o s gである。
−5H−ピリミド(5,4−1:+1インドール−2−
カルトンばo−o s gである。
例 9
上
アルゴン下に、6.8−ジニトロ−5H−ピリミド(5
,4−b〕インドール−2−カルボき、溶液を半量に濃
縮し、塩化メチレンに溶解する。溶液をまず水、次いで
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、最後にもう一度水で洗
浄し、乾燥Rよび蒸発・濃縮する。収電は、6,8−ジ
ニトロ−5H−ピリミド(5,4−b:]]インドール
ー2−カはン噴−エチルエステル(融点295〜299
−C)0.18.9である。
,4−b〕インドール−2−カルボき、溶液を半量に濃
縮し、塩化メチレンに溶解する。溶液をまず水、次いで
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、最後にもう一度水で洗
浄し、乾燥Rよび蒸発・濃縮する。収電は、6,8−ジ
ニトロ−5H−ピリミド(5,4−b:]]インドール
ー2−カはン噴−エチルエステル(融点295〜299
−C)0.18.9である。
例10
6−および8−ニトロ−5H−ピリミド〔5゜ステル
5H−ピリミド(5,4−b〕インドール−2−カルビ
ン暖エチルエステル(fi 3 ) 0.325gを、
65%硝戚6Inl中で室温で15分間か(はんし、そ
の後70゛Cで1時間か(はんする。
ン暖エチルエステル(fi 3 ) 0.325gを、
65%硝戚6Inl中で室温で15分間か(はんし、そ
の後70゛Cで1時間か(はんする。
その後、反応混合v/Jを氷水に注ぎ、酢酸エステルで
抽出てる。合し7C6酸エステル抽出物を蒸発濃縮し、
蒸発?h縮残漬をケイ酸rルで、環部の塩化メチレン8
よびアセトンから成る混合物を用いてクロマトグラフィ
ーにfJ)ける。6−ニトロ−5H−ピリミド[5,4
−blインドール−2−カルはン酸エチルエステル(融
点318〜325”0)0.012#:a、X、び融点
304〜606℃の8−二トロー5H−ピリミド〔5゜
4−b〕インドール−2−カルぜン酸エチルエステル0
.023.9が得られろ。
抽出てる。合し7C6酸エステル抽出物を蒸発濃縮し、
蒸発?h縮残漬をケイ酸rルで、環部の塩化メチレン8
よびアセトンから成る混合物を用いてクロマトグラフィ
ーにfJ)ける。6−ニトロ−5H−ピリミド[5,4
−blインドール−2−カルはン酸エチルエステル(融
点318〜325”0)0.012#:a、X、び融点
304〜606℃の8−二トロー5H−ピリミド〔5゜
4−b〕インドール−2−カルぜン酸エチルエステル0
.023.9が得られろ。
例11
〔5)
ノド−ルー2−カルぜン11!エチルエステル8−ニト
ロ−5H−ピリミド(5,4−b]インドール−2−カ
ルメン職エチルエステル(例10 ) 11−5Ii、
4部のテトラヒrロフランとメタノールから成る混合物
90ゴ中で、10%0%パラジウム性炭0.21 #の
市/Ill ’Fに材温で701バールの水素圧下に水
素添0口する。
ロ−5H−ピリミド(5,4−b]インドール−2−カ
ルメン職エチルエステル(例10 ) 11−5Ii、
4部のテトラヒrロフランとメタノールから成る混合物
90ゴ中で、10%0%パラジウム性炭0.21 #の
市/Ill ’Fに材温で701バールの水素圧下に水
素添0口する。
触媒を除去したt4液を蒸発譲稲し、戊辰を酢酸エステ
ルおよび少槍のエタノール中に収り、濾過し、iに蒸発
4縮する。融点256〜258−0の8−アミノ−5H
−ピリミド[5,4−b)インドール−2−カルぜン酸
エチルエステル0.400.9が沈殿する。
ルおよび少槍のエタノール中に収り、濾過し、iに蒸発
4縮する。融点256〜258−0の8−アミノ−5H
−ピリミド[5,4−b)インドール−2−カルぜン酸
エチルエステル0.400.9が沈殿する。
列12
チル
8−アミノ−5H−ピリミド[5,4−b]インドール
−2−カル1セン酸エチルエステル(例11 ) 0.
4.9を、エタノール8ノILl中でシア(44) ずビシクロウンデカンQ、16m1uよび臭化アリル0
.251nlトドもにアルゴン下50〜60−0で5時
間かくはんする。引続き、反応溶液を蒸発峡縮し、浅/
fを酢酸エステル中に取る。この溶液をまず水、次いで
重炭酸ナトリウム浴液で洗浄し、峡f&にもう一度水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。融点18
8〜190℃の8−シアリルアミノ−5H−ピリミド〔
5゜4−1:+]インドールー2−カルざン酸エチルエ
ステルo、isyが得られる。
−2−カル1セン酸エチルエステル(例11 ) 0.
4.9を、エタノール8ノILl中でシア(44) ずビシクロウンデカンQ、16m1uよび臭化アリル0
.251nlトドもにアルゴン下50〜60−0で5時
間かくはんする。引続き、反応溶液を蒸発峡縮し、浅/
fを酢酸エステル中に取る。この溶液をまず水、次いで
重炭酸ナトリウム浴液で洗浄し、峡f&にもう一度水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。融点18
8〜190℃の8−シアリルアミノ−5H−ピリミド〔
5゜4−1:+]インドールー2−カルざン酸エチルエ
ステルo、isyが得られる。
例16
5H−ピリミド(5,4−b〕インドール−2−カルザ
ン酸エチルエステル(例3)2.17を、氷酢酸20
ml中で水0.5 d、 am酸0−12 ml。
ン酸エチルエステル(例3)2.17を、氷酢酸20
ml中で水0.5 d、 am酸0−12 ml。
ヨウ素酸336In9およびヨウ素878〜を加え、9
0℃で2.5時間かくはんする。濃縮した後、水501
Wl’Y加え、注f深くアンモニアでアルカリ性にし、
吸引濾過する。融屯264〜266”0(分解下)の8
−ヨー)F−5)(−ピリミド〔5゜4−blイアドー
ル−2−カルぜン酸エチルエステル2.81 、Fが優
られる。
0℃で2.5時間かくはんする。濃縮した後、水501
Wl’Y加え、注f深くアンモニアでアルカリ性にし、
吸引濾過する。融屯264〜266”0(分解下)の8
−ヨー)F−5)(−ピリミド〔5゜4−blイアドー
ル−2−カルぜン酸エチルエステル2.81 、Fが優
られる。
例14
5H−ピリミド(5,4−b〕インドール−2−カルは
ン酸エチルエステル(例3)L1511に、りooホル
ム50tnlsxびビリシン5.6ml甲に溶解し、ク
ロロホルム19m1中の臭素11 (0,33ml )
を室温でl尚加する。6時間か(はんした後に濃縮し、
水3部mA’中に取り、アンモニアでアルカリ性にし、
酢酸エステルを上蓋し、振とうおよび吸引濾過する。残
渣として、融点286〜290°C(分解下)の8−ブ
ロム−5H−ピリミド(5,4−b〕インドール−2−
カルボン酸エチルエステル0.86.9が得られる(分
解下)。
ン酸エチルエステル(例3)L1511に、りooホル
ム50tnlsxびビリシン5.6ml甲に溶解し、ク
ロロホルム19m1中の臭素11 (0,33ml )
を室温でl尚加する。6時間か(はんした後に濃縮し、
水3部mA’中に取り、アンモニアでアルカリ性にし、
酢酸エステルを上蓋し、振とうおよび吸引濾過する。残
渣として、融点286〜290°C(分解下)の8−ブ
ロム−5H−ピリミド(5,4−b〕インドール−2−
カルボン酸エチルエステル0.86.9が得られる(分
解下)。
例15
ピリミド[5,4−b]インドール−2−カル5H−ピ
リミド(:5.4−b〕インドール−2−カルボン酸エ
チルエステル(Ml 3 ) 486”9 k 、徐々
に4−0でクロルスルホン酸2 ml中に加える。引続
き、注意深<80′Cにj10熱し、この棉度で60分
間さらにかくはんする。冷却した後、氷25tnl上に
滴下する(激しい反応)。
リミド(:5.4−b〕インドール−2−カルボン酸エ
チルエステル(Ml 3 ) 486”9 k 、徐々
に4−0でクロルスルホン酸2 ml中に加える。引続
き、注意深<80′Cにj10熱し、この棉度で60分
間さらにかくはんする。冷却した後、氷25tnl上に
滴下する(激しい反応)。
次いで、40%0%ジメチルアミン液で中和する。その
後、不溶性残分を吸引濾別し、濾gを酢酸エステル53
ml宛で6[91眉出てろ。有機相を1回飽和食塩溶
液で洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過Sよび濃縮
する。残渣をケイ酸rルに通して溶離剤として塩化メチ
レン/エタノール=10:I’aj用いてクロマトだラ
フイーにかけ、融点299〜301 ”C(分解下)の
8−N、N−ジメチルスルホンアミド−5I−T−ピリ
ミド[5,4−b’)インドール−2−カルぜン酸エチ
ルエステル105Ivが得られる。
後、不溶性残分を吸引濾別し、濾gを酢酸エステル53
ml宛で6[91眉出てろ。有機相を1回飽和食塩溶
液で洗浄し、硫酸カルシウムで乾燥し、濾過Sよび濃縮
する。残渣をケイ酸rルに通して溶離剤として塩化メチ
レン/エタノール=10:I’aj用いてクロマトだラ
フイーにかけ、融点299〜301 ”C(分解下)の
8−N、N−ジメチルスルホンアミド−5I−T−ピリ
ミド[5,4−b’)インドール−2−カルぜン酸エチ
ルエステル105Ivが得られる。
例16
(47)
8−ジエチルホスホリル−5H−ピリミド〔5゜ステル
8−ヨード−5H−ビリミP(5,4−blインドール
−2−カルぜン酸エチルエステル(例13)510+n
g’Y、N−メチルピロリ1725m1甲の也リン酸ジ
エチル0−22#IA!、)ジエチルアミン0−22I
nl、バラゾウムテトラキス−(トIJフェニルホスフ
ィン)120+11&の?昆金物に加え、アルゴン下9
0 ”Oで4時1…かくはんする。l1m IJン暇ゾ
エチル0.221111. )リエチルアミンQ、2
2m1Mよびパラジウムテトラキストリフェニルホスフ
ィン120mgの添加後、も5一度6時間90 ”Cに
加熱する。浴温80°C(油ボンデ)でl崎縮した後、
残渣をケイ酸rルに通し溶離剤として塩化メチレン/エ
タノール=10:1を用いてクロマトだラフイーにかけ
る。環部の酢酸エステル/ゾイソデロビルエーテルから
再結晶後、融点195〜197”Cの8−ジエチルホス
ホリル−5H−ピリミド[5、4−bl(48) インドール−2−カルー伊ン識エチルエステル161m
9が得られる。
−2−カルぜン酸エチルエステル(例13)510+n
g’Y、N−メチルピロリ1725m1甲の也リン酸ジ
エチル0−22#IA!、)ジエチルアミン0−22I
nl、バラゾウムテトラキス−(トIJフェニルホスフ
ィン)120+11&の?昆金物に加え、アルゴン下9
0 ”Oで4時1…かくはんする。l1m IJン暇ゾ
エチル0.221111. )リエチルアミンQ、2
2m1Mよびパラジウムテトラキストリフェニルホスフ
ィン120mgの添加後、も5一度6時間90 ”Cに
加熱する。浴温80°C(油ボンデ)でl崎縮した後、
残渣をケイ酸rルに通し溶離剤として塩化メチレン/エ
タノール=10:1を用いてクロマトだラフイーにかけ
る。環部の酢酸エステル/ゾイソデロビルエーテルから
再結晶後、融点195〜197”Cの8−ジエチルホス
ホリル−5H−ピリミド[5、4−bl(48) インドール−2−カルー伊ン識エチルエステル161m
9が得られる。
例17
8−ヨード−5H−ピリミド[5,4−b〕インドール
−2−カルぜン酸エチルエステル(例13)700#9
”P、ベア %/F ルア ル=7−7L712−甲で
トリ(n)ブチルアミンQ、5ilとともに一酸化12
素雰囲気下で110℃に加熱し、酢酸パラジウム<In
)20In9に加え、110℃で6時間力)くけんする
。油ボンデ真空でペンシルアルコール?留去した後、ジ
メチルホルムアミドおよびエタノール中に溶解し、触媒
乞吸引(慮別する。引続き襦縮し、エタノールとともに
十分にかくはんし、吸引濾過する。M!Ra271〜2
72 ”Oの8−ペンシルオキシカルはニル−5H−ピ
リミド(5,4−blインドール−2−カルざン酸エチ
ルエステル501■が得られる。
−2−カルぜン酸エチルエステル(例13)700#9
”P、ベア %/F ルア ル=7−7L712−甲で
トリ(n)ブチルアミンQ、5ilとともに一酸化12
素雰囲気下で110℃に加熱し、酢酸パラジウム<In
)20In9に加え、110℃で6時間力)くけんする
。油ボンデ真空でペンシルアルコール?留去した後、ジ
メチルホルムアミドおよびエタノール中に溶解し、触媒
乞吸引(慮別する。引続き襦縮し、エタノールとともに
十分にかくはんし、吸引濾過する。M!Ra271〜2
72 ”Oの8−ペンシルオキシカルはニル−5H−ピ
リミド(5,4−blインドール−2−カルざン酸エチ
ルエステル501■が得られる。
例18
8−ペンゾルオキシカルブニル−5H−ピリミド(5,
4−b)インげ−ルー2−カルぜン酸エチルエステル(
1同17 ) Ll 8 I/馨、N−メチルピロリド
ン6r:Jml、 メタ/ −ル2 Q tnl ′
j6よび1N−塙酸10atから成る混曾吻中で、活性
炭上のパラジウム(10%)498111&χ用い室温
で2時間水素圧1バールで水素添加する。
4−b)インげ−ルー2−カルぜン酸エチルエステル(
1同17 ) Ll 8 I/馨、N−メチルピロリド
ン6r:Jml、 メタ/ −ル2 Q tnl ′
j6よび1N−塙酸10atから成る混曾吻中で、活性
炭上のパラジウム(10%)498111&χ用い室温
で2時間水素圧1バールで水素添加する。
ケイソウ土に通して吸引濾過した後に7庸縮する。
残渣な、酢酸エステル、エタノールおよびベトロールエ
ーテルから成る混合物中で十分にかくはんし、順啼塩の
形で8−ヒrロキシカルポニルー5H−ピリミげ[5,
4−b)インげ一ルー2−カルゼン酸エチルエステル9
00をが得られる。
ーテルから成る混合物中で十分にかくはんし、順啼塩の
形で8−ヒrロキシカルポニルー5H−ピリミげ[5,
4−b)インげ一ルー2−カルゼン酸エチルエステル9
00をが得られる。
例19
8−クロルカルビニル−5H−ピリミド〔5゜ステル
8−ヒドロキシカルぜニル−5H−ピリミド(5,4−
blインドール−2−カルぜン酸エチルエステル(例1
8)184ダ’i?、4化チオニル5d中でジメチルホ
ルム1411滴を加え6時間還流下に煮沸する。濃縮し
た後、さらに種部せずに引続き反応させる。
blインドール−2−カルぜン酸エチルエステル(例1
8)184ダ’i?、4化チオニル5d中でジメチルホ
ルム1411滴を加え6時間還流下に煮沸する。濃縮し
た後、さらに種部せずに引続き反応させる。
例20
8−クロルカルざニル−5H−ピリミド〔5゜4−bl
イン)’−ルー2−カルヴン酸エチルエステル(1列1
9 ) 1801119!、’噸水テトラヒVロフラン
5 ml中に礪濁し、4°Cでテトラヒドロフラン中の
ジメチルアミンの1モルWarp)18になるまで滴加
する。引続き、4′Cで21寺間か(はんする。水に加
えた後、吸引濾過する。残(51) 清ヲ、酢酸エステル/エタノール中で十分Kかくはんし
、融点289〜292℃(分解下)の8−N、N−ジメ
チルカルバモイル−5H−ピリミド[5,4−b〕イン
ドール−2−カルがン酸エチルエステル9QIr(9が
傅られる。
イン)’−ルー2−カルヴン酸エチルエステル(1列1
9 ) 1801119!、’噸水テトラヒVロフラン
5 ml中に礪濁し、4°Cでテトラヒドロフラン中の
ジメチルアミンの1モルWarp)18になるまで滴加
する。引続き、4′Cで21寺間か(はんする。水に加
えた後、吸引濾過する。残(51) 清ヲ、酢酸エステル/エタノール中で十分Kかくはんし
、融点289〜292℃(分解下)の8−N、N−ジメ
チルカルバモイル−5H−ピリミド[5,4−b〕イン
ドール−2−カルがン酸エチルエステル9QIr(9が
傅られる。
例21
例20と同様にして、上記化合wを製造する。
例22
ステル
テトラヒドロフラン51n/中の8−クロルカルぜニル
−5H−ピリミド[5,4−b〕イン「−ルーカルぜン
酸エチルエステル(例19 )1501ψの懸濁液に、
エタノール中のトリエチルアミン浴液奮4′″Oでp)
18になるまで加える。
−5H−ピリミド[5,4−b〕イン「−ルーカルぜン
酸エチルエステル(例19 )1501ψの懸濁液に、
エタノール中のトリエチルアミン浴液奮4′″Oでp)
18になるまで加える。
引続き、室温で2時間か(はんし、蒸発濃縮す(52)
る。酢酸エステル/希アンモニア溶液中で分配した後有
機相を分離し、乾燥、濾過gよび濃縮する。ケイ酸rル
に4し浴離剤として塩、化メチレン/エタノール−10
:1ya1′用いテクロマトグラフイーにかけた後、8
−エトキシカルざニル−5H−ピリミド(5,4−b〕
インドール−2−カルぜン酸 エチルエステル70In
9カ4られる。
機相を分離し、乾燥、濾過gよび濃縮する。ケイ酸rル
に4し浴離剤として塩、化メチレン/エタノール−10
:1ya1′用いテクロマトグラフイーにかけた後、8
−エトキシカルざニル−5H−ピリミド(5,4−b〕
インドール−2−カルぜン酸 エチルエステル70In
9カ4られる。
例23
8−アミノ−5H−ピリミド〔,5# 4−b )イン
ドール−2−カルぜン酸、エチルエステルlJ11 )
4001R9%:、ジメチルジスルフィド4−8m1中
でアルイン下で60゛0に加熱する。引続き唾硝酸イソ
アミル2.8mlを加え、1時間80゛Cに加4p1f
る。蒸発濃縮後、ケイ酸rルにJi シ溶離剤として塩
化メチレン/エタノール−10:1’Y用いてクロマト
だラフイーにかける。
ドール−2−カルぜン酸、エチルエステルlJ11 )
4001R9%:、ジメチルジスルフィド4−8m1中
でアルイン下で60゛0に加熱する。引続き唾硝酸イソ
アミル2.8mlを加え、1時間80゛Cに加4p1f
る。蒸発濃縮後、ケイ酸rルにJi シ溶離剤として塩
化メチレン/エタノール−10:1’Y用いてクロマト
だラフイーにかける。
相当する画分の弓結晶後、融点265〜266”0の8
−メチルチオ−5H−ビリミ)FC5,4−b〕インド
ール−2−カルボン酸エチルエステル130Ingが優
られる。
−メチルチオ−5H−ビリミ)FC5,4−b〕インド
ール−2−カルボン酸エチルエステル130Ingが優
られる。
圀24
ステル
8−アミノ−5H−ピリミド[5,4−b]インV−ル
ー2−カルざン酸エチルエステル(例11)1.9に、
ジメチルスルホキシドを加えて透明な溶液が生じるよう
にする。次いで、0〜5”Cで等電の48%臭化水素酸
水溶g7a−滴加し、その後この温度でさらに2時間か
(はんする。8−アミノ−9−ブロム−5H−ビIJ
ミド[5,4−b]インドール−2−カルざン酸エチル
エステルが得られる。
ー2−カルざン酸エチルエステル(例11)1.9に、
ジメチルスルホキシドを加えて透明な溶液が生じるよう
にする。次いで、0〜5”Cで等電の48%臭化水素酸
水溶g7a−滴加し、その後この温度でさらに2時間か
(はんする。8−アミノ−9−ブロム−5H−ビIJ
ミド[5,4−b]インドール−2−カルざン酸エチル
エステルが得られる。
例25
エタノール7Qml中の8−アミノ−9−デロムー5H
−ピリミド[5,4−b〕インドール−2−カルざン酸
エチルエステル11の懸濁液に、亜硝酸イソアミル1.
f3rnlを唯加する。混合物を1時Ili 、”fl
流下に武沸し、引続き濃縮する。
−ピリミド[5,4−b〕インドール−2−カルざン酸
エチルエステル11の懸濁液に、亜硝酸イソアミル1.
f3rnlを唯加する。混合物を1時Ili 、”fl
流下に武沸し、引続き濃縮する。
収膚二9−ブロムーbH−ピリミド[5,4−b]イン
ドール−2−カルざン酸エチルエステル0.2g。
ドール−2−カルざン酸エチルエステル0.2g。
例26
ンドール
2−7ミ/−5H−ピlJミ15[5,4−blインド
ール(列7)2gY48%臭化水素醒251ILl中に
溶解し、D′0で2N−亜硝酸ナトリウム溶液6 ml
乞加える。混合物ン、24%臭化水素酸7Qml甲の臭
化鋼(1) 2.1.9の溶液中へかくはん混入する。
ール(列7)2gY48%臭化水素醒251ILl中に
溶解し、D′0で2N−亜硝酸ナトリウム溶液6 ml
乞加える。混合物ン、24%臭化水素酸7Qml甲の臭
化鋼(1) 2.1.9の溶液中へかくはん混入する。
引続芦、0℃でさらに20分間かくはんし、その後短時
間蒸気浴上で加熱する。冷却した反応混合物乞、酢酸エ
ステル9@5とエタノール1部から成る混合物で抽出て
る。残渣を蒸発濃縮し、ケイ酸rルで塩化メ(55) チレン20部とメタノール1部から成る混合物を用いて
クロマトグラフィーにかける。2−ブロム−5H−ピリ
ミド(5,4−b〕インドール0.2.9 ’r・潜る
。
間蒸気浴上で加熱する。冷却した反応混合物乞、酢酸エ
ステル9@5とエタノール1部から成る混合物で抽出て
る。残渣を蒸発濃縮し、ケイ酸rルで塩化メ(55) チレン20部とメタノール1部から成る混合物を用いて
クロマトグラフィーにかける。2−ブロム−5H−ピリ
ミド(5,4−b〕インドール0.2.9 ’r・潜る
。
例27
ンドール
間26と同様にして、順化水素酸を用い上記化合′a娶
製造する。
製造する。
劉28
この化合物は、3−アミノ−4−メトキシ−1−)シル
インドール−2−カルセニトリルから出発し、例2およ
び3で記載された方法により#造する。
インドール−2−カルセニトリルから出発し、例2およ
び3で記載された方法により#造する。
出発物質として必要な6−了ミノー4−メトキシ−1−
)シルインドール−2−カルがニトリルは、2−アミノ
−6−メドキシベン・戸ニトリルから、6−アミノ−1
−トシル−インF −(56) ルー2−カルゼニトリルの分献公知の合成と同様にして
得られる( Kennetb C1arks 、 Wi
lliamRlchardFOXundRichard
M、8crowston二J。
)シルインドール−2−カルがニトリルは、2−アミノ
−6−メドキシベン・戸ニトリルから、6−アミノ−1
−トシル−インF −(56) ルー2−カルゼニトリルの分献公知の合成と同様にして
得られる( Kennetb C1arks 、 Wi
lliamRlchardFOXundRichard
M、8crowston二J。
Chem、 Res、 1980 (2) 833〜
847)。
847)。
同様にして、しかし2−アミノ−4−メトキシ−ペン・
戸ニトリルから出発して、7−メドキシー5H−ピリミ
ド(5,4−bllイン−ルー2−カルがン酸エチルエ
ステルを製造する。
戸ニトリルから出発して、7−メドキシー5H−ピリミ
ド(5,4−bllイン−ルー2−カルがン酸エチルエ
ステルを製造する。
例29
塩化メチレン50ゴ中の9−メトキシ−5F−ピリミド
(5,4−b〕インドール−2−カルボン酸エチルエス
テル(例28 ) 0.52 Nの懸濁液に、順化メチ
レン中の三臭化ホウ素の1モル溶液を添加する。反応混
合vJン、夜通しアルイン下でか(はんする。引続き、
氷水で冷却下に、エタノール2#I/を反応混合物に隣
席する。
(5,4−b〕インドール−2−カルボン酸エチルエス
テル(例28 ) 0.52 Nの懸濁液に、順化メチ
レン中の三臭化ホウ素の1モル溶液を添加する。反応混
合vJン、夜通しアルイン下でか(はんする。引続き、
氷水で冷却下に、エタノール2#I/を反応混合物に隣
席する。
エーテル500dの添俯後、9−ヒドロキシ−5H−ピ
リミドC5,4−t+]インドール−2−カルざン醒エ
チルエステルの沈殿物を吸引謹過する◎ 例30 アル アルイン雰囲気中、ゾメチルホルムアミr20ゴ中の9
−ヒドロキシ−5H−ビリミr(5,4−b〕インドー
ル−2−カルボン酸エチルエステル(例29 ) 0.
219の浴液を炭酸カリウム0.29とともに20分間
かくはんする。
リミドC5,4−t+]インドール−2−カルざン醒エ
チルエステルの沈殿物を吸引謹過する◎ 例30 アル アルイン雰囲気中、ゾメチルホルムアミr20ゴ中の9
−ヒドロキシ−5H−ビリミr(5,4−b〕インドー
ル−2−カルボン酸エチルエステル(例29 ) 0.
219の浴液を炭酸カリウム0.29とともに20分間
かくはんする。
引続き、塩化ベンシル肌181を添加でる。さらに、混
合WVアル!ン下で夜通しかくはんする。次いで、概空
中で可能な限り蒸発濃縮する。
合WVアル!ン下で夜通しかくはんする。次いで、概空
中で可能な限り蒸発濃縮する。
残渣ン水とともに十分にかくはんする。水不溶性成分か
ら、ケイrIkゲルに通すクロマトゲラフィー(mg液
塩化Iチレン/エタノール−10=1)により所望の9
−ベンシルオキシ−5H−ピリミド(5,4−b〕イン
ドール−2−カルがン酸エチルエステルが得られる。
ら、ケイrIkゲルに通すクロマトゲラフィー(mg液
塩化Iチレン/エタノール−10=1)により所望の9
−ベンシルオキシ−5H−ピリミド(5,4−b〕イン
ドール−2−カルがン酸エチルエステルが得られる。
第1頁の続き
0発 明 者 ディーター・ザイデルマンドイツ連邦共
和国ベルリン41シ ュテイールシュトラーセ14 0発 明 者 ヴオルフガング・ケールドイツ連邦共和
国ベルリン19ビ ーデルマンヴ工−り11 1− 明 者 ヘルベルト・ハンス・シュナイダー ドイツ連邦共和国ベルリン15ズ イスブルガー・シュトラーセ20
和国ベルリン41シ ュテイールシュトラーセ14 0発 明 者 ヴオルフガング・ケールドイツ連邦共和
国ベルリン19ビ ーデルマンヴ工−り11 1− 明 者 ヘルベルト・ハンス・シュナイダー ドイツ連邦共和国ベルリン15ズ イスブルガー・シュトラーセ20
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式■: C式中R2ハハロゲン、01〜5−アルキル、シクロア
ルキル、アラルキルおよびアリール、OR’、5onR
’ (n = 0. 1ま′たは2)および1 C−OR(但しRは水素、01〜5−アルキル、シクロ
アルキル、アラルキルおよびアリールを表わす)、C−
C1,C−N3、C−NH−NR”RII、δ−NRI
[RIiおよびNR”RII′(但しR1[およびRI
I[は水素、01〜5−アルキル、C3〜5−アルケニ
ル、シクロアルキル、アラルキル、アリールおよびNを
含めて5員または6員のへテロ環状のJJ’Y表わす)
、を表わし RAは水素、ハロゲン、ニトロ、OR’、5OnR11 (n=o、1または2)、C−0R” (但しR1は水
素、01〜5−アルキル、シクロアルキル、アラルキル
およびアリールを表わす) 、C−Cl。 1 C−NRIR”、802NRIR” オヨヒNR”R”
(但L R][およびputは水素、C0〜5−アル
キル、シクロアルキル、C3〜5−アルケニル、アラル
キル、アリールおよびNを宮めて5員または6員のヘテ
ロ環状環を表わす)およびPO(OR)2(RはC0〜
5−アルキルl’表わす〕 で示される置換5H−ピリミド(5,4−b〕インドー
ル。 2. RAが8位にある、特許請求の範囲第1項記載
の置換5H−♂リミド[5,4−b〕インドール。 3、 RAが9位にある、特許請求の範囲第1項記載
の置換5H−ピリミド[5,4−b)インドール。 4、 RAが8位と9位にある、特許請求の範囲第1
項記載の置換5H−ピリミド(5,4−b〕インドール
。 5.2−メチル−5H−ピリミド(5s’s−b〕イン
ドールである、特許請求の範囲第1項記載の置換5H−
ピリミド(”5.4−b〕インドール。 6、5H−ぎリミド[5,4−b’lインドール−2−
カルボン酸、 5H−ピリミド[5,4−b〕インドール=2−カルざ
ン酸エチルエステル、 5H−ピリミド(5,4−b〕インドール−21フルポ
ンan−f口♂ルエステル、(6) 5H−ピリミド[5,4−b]インドール=2−カルざ
ン酸ヒドラジド、 5H−ピリミド[5,4−b)インドール−2−カルビ
ン酸アジドの群から選ばれた、特許請求の範囲第1項記
載のINr換5H−ぎリミド[5,4−b]インドール
。 75H−ピリミド(5,4−blインドール−2−アミ
ン、 2−ブロム−5H−ピリばド(5$4−b〕インドール
、 2−クロル−5H−ピリミドC5e 4− b〕インド
ールの群から選ばれた、特許請求の範囲第1項記載の置
換5H−ビIJ ミド〔5゜4−b〕インドール。 8.6.8−ジニトロ−5H−ピリミド〔5゜4−b〕
インドール−2−カルボン酸、6.8−ジニ)O−5H
−ビlJミ)7(5゜4−b〕(ノド−ルー2−カルメ
ン酸 エチルエステル、 6−′J6よび8−ニトロ−5H−ピリミド〔(4) 5 # 4− b 1インドール−2−カルボン酸エチ
ルエステル、 8−アミノ−5H−ビリミ)F[5,4−b]インドー
ル−2−カルボン酸エチルエステル、 8−ジアリルアミノ−5H−ピリミド〔5,5−1:+
)インドール−2−カルボン酸エチルエステル、 8−アミノ−9−ブロム−5H−Iffリミド(5,4
−b〕インドール−2−カルがン酸エチルエステルの群
から選ばれた特許請求の範囲第1項記載の置換5H−ビ
+) ミド〔5゜4−b〕インドール。 99−ブロム−5H−ピリミドC5e 4 ”’ b〕
インドール−2−カルざ/酸エチルエステル、 7−および9−メトキシ−5H−ピリミド(5,4−b
)インドール−2−カルボン酸エチルエステル、 9−ヒ)aキシ−5H−flJミP(5,4−b〕(ノ
ド−ルー2−カルボン酸エチルエステル、 9−ベンジルオキシ−5H−2リミド〔5,4−11〕
インドール−2−カルざン酸エチルエステルの群から選
ばれた、特許請求の範囲第1項記載の置換5H−ピリミ
ド〔5,4−hlインドール。 108−ヨード−5H−ピリミド(5e4−b〕インド
ール−2−カルがン酸エチルエステル、 8−ブロム−5H−ピリミド[5,4−b〕インドール
−2−カルがン酸エチルエステル、 3−N、N−ジメチルスルホアミド−5H−ピリミド(
5,4−b)インレールー2−カルボン酸エチルエステ
ル、 8−ジエチルホスホリル−5H−ピリミド[5,4−b
〕インドール−2−カルボン酸エチルエステル、 8−ペンシルオキシカルボニル−5H−ビリミド[5,
4−blインドール−2−カルボン酸エチルエステル、 8−ヒドロキシカルボニル−5H−ピリミド[5,4−
b〕インドール−2−カルボン酸エチルエステル、 8−クロルカルボニル−5H−ピリミド〔5,4−1)
)インドール−2−カルボン酸エチルエステル、 8−N、N−ジメチルカルバモイル−5H−ピリミド[
5,4−b]インドール−2=カルギン酸エチルエステ
ル、 8−N、N−ジアリルカルバモイル−5H−ぎリミド(
5,4−b)インドール−2−カルボン酸エチルエステ
ル、 8−エトキシカルボニル−5H−ピリミド[5,4−b
〕インドール−2−カルボン酸エチルエステル、 8−メチルチオ−5H−ビリきド〔5,4−b〕インド
ール−2−カルボン酸エチルエステルの群から選ばれた
、特許請求の範囲第(7) 1項記載の置換5H−ピリミド(5*4−b〕インr−
ル。 11、一般式1: 〔式中Rはハロゲン、C1〜5−アルキル、シクロアル
キル、アラルキルおよびアリール、OR’、5onR”
(n = o、i tたは2)および■ C−0R、(但しRは水素、01〜5−アルキ1 C’−NRMR”およびNR”R11% (但し頁1
SよびR1ハ水素、C1〜5−アルキル、C3〜5−ア
ルケニル、シクロアルキル、アラルキル、アリールおよ
びNを含めて5員または6員のへテロ環(8) 状環を表わす)を表わし、 BAは水素、ハロゲン、ニトロ、OR1,80,R”(
n−0,1または2)It 、(但し、はC−0R。 水素、C工〜5−アルキル、シクロアルキル、アBI[
およびRIMは水素、01〜5−アルキル、シクロアル
キル、C3〜5−アルケニル、アラルキル、アリールお
よびNg含めて5員または6員のへテロ環状環を表わ丁
)およびC0〜5−アルキルの意味でBを有するPO(
OR)2(RはCユ〜5−アルキル)な表わす〕 で示される置換5H−ピリミド[5,4−b〕インドー
ルの製法において、一般式II:藝 R′ 〔式中R′ハトシル−、フェニルスルホニル−マたはメ
トキシフェニルスルホニル基ヲ表わし、R2:Fjよび
RAは−F記のものを表わ丁〕で示される相当する5−
R′−化合物から強塩基でR′を脱離し、場合により加
水分解により生じた酸’kpJr望によりエステル化し
、こうして得られたエステルを所望により自体公知の方
法でエステル交換するかまたはヒドラジンと反応させ、
場合により得られたヒドラジドケアジドに変え、カルボ
ン酸アジドなりルチウス反応により熱分解し、加水分解
によりアミンに変え、アミンまたはヒVラゾドを場合に
よりアルキル化、アルケニル化、アラルキル化、アリー
ル化し、2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン、1
.4−ジゾロムブタンまたは1,5−ジゾロムベンタン
と反応させるかまたはアミンをザンドマイヤー反応で希
硫酸、ハロゲン化銅(T)の存在でハロゲン化水素酸、
R10Hfたは(R1)282 (但しR1は上述のも
のを表わす)と反応させ、所望により(R1)282で
得られたR18−化合物をR’80−またはR’80□
−化合物に酸化するかまたはR”0−化合物をエーテル
脱離し、所望によりOH−化合物を新たにエステル化す
る事を特徴とする置換5H−ピリミド(5,4−b〕イ
ンドールの製法。 12、一般式I: C式中R2ハハロゲン、C工〜5−アルキル、シクロア
ルキル、アラルキルおよびアリール、OR1,5onR
1(n=o+ 1または2)8よび1 cmoRI、 (但しR1は水素、01〜5−アルキ
ル、シクロアルキル、アラルキル8よびアリ、ミーNR
1RIiオヨヒNRIIRm(但シR″オヨヒRIは水
素、C工〜5−アルキル、C3〜5−アルケニル、シク
ロアルキル、アラルキル、アリールおよびNを含めて5
員または6員のへテロ環状環を表わす)を表わし、 HAは水素、ハロゲン、ニトロ、OR,5o0RI1 (n=o、1または2)、C−0R” (但しR1ハ水
素、01〜5−アルキル、シクロアルキル、アラルキル
およびアリールを表わす)、(RI[オヨヒRnIハ水
素、C1−5−アにキk、シクロアルキル、C3〜5−
アルケニル、アラルキル、アリールおよびNを含めて5
員または6員のへテロ環状環を表わす)およびPO(O
R)2(RはC1〜5−アルキル)を表わす〕 で示される置換5H−ピリミドC5* 4− b(1υ 〕インドールの製法において、一般式■:〔式中R1は
上記のものを表わす〕 で示される化合物を自体公知の方法でニトロ化し、およ
び場合により得られたニトロ化合物を相当するアミノ化
合物に還元し、場合によりアミノ化合物な〇−位でハロ
ゲン化するかまたはアミンをアルキル化、アルケニル化
、アラルキル化、アリール化し、2,5−ジメトキシ−
テトラヒドロフラン、1,4−ジブロムブタン、1.5
−ジーfロムベンタント反応させるかまたはアミンを場
合により〇−位でハロゲン化した後、す゛′ンドマイヤ
ー反応で希硫酸、ハロゲン化銅(A)の存在におけるハ
ロゲン化水素酸、ROHまたは(R)282 (但しR
Xは上記のものを表わす)と反応させる(12) かまたは自体公知の方法でハロゲン化し、こうして得ら
れたハロゲン化生成物を場合により(RO)20P−1
R’O−またはR’OC’Q化合物に変換し、場合によ
りR”OCO化合物Yエステル交換、ケン化またはアミ
ド化し、場合によりヒドロキシカルボニル化合物vハロ
ゲンカルボニル化合物に変換し、ハロゲンカルボニル化
合物を場合により式R11R”lJHのアミンまたは式
: R”OHのアルコールと反応させるかまたは自体公
知の方法でスルホニル化し、場合によりこうして得られ
たクロルスルホニル化合物を式RIIR[1INHのア
ミンと反応させる事を特徴とする、置換5H−ピリミド
(5,4−b〕インドールの製法。 16、作用物質として一般式I: 〔式中R2はハロゲン、C工〜5−アルキル、シクロア
ルキル、アラルキルおよびアリール、OR1,80nR
1(n = 09 1または2〕および1 C−ORX、 (但しR1は水素、C0〜5−アルキ
ル、シクロアルキル、アラルキルRよびアリ1 、C−NR”Rvl:M ヨヒNR”R” 、 ((
flu L RT11ヨヒRIMは水素、01〜5−ア
ルキル、C3〜5−アルケニル、シクロアルキル、アラ
ルキル、アリールおよびNを含めて5員または6員のへ
テロ環状環を表わす)を表わし、 HAは水素、ハロゲン、ニトロ、OR1,5OnR11 (n=0.1または2)、C−0R’、(但しR1は水
素、01〜5−アルキル、シクロアルキル、アラルキル
およびアリールを表わ−f)0 0 (但しBTIおよびRIHは水素、01〜5−アルキル
、シクロアルキル、C3〜5−アルケニル、アラルキル
、アリール8よびNを含めて5員または6員のへテロ環
状環を表ゎ丁)PO(OR)2(RはC1〜5−7 A
/キル)ヲ表わす〕 で示される置換5H−ビリミP[5,4−b](yF’
−Jl有する事を特徴とする・精神作用を有する製剤。
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---|---|---|---|
DE32469322 | 1982-12-16 | ||
DE19823246932 DE3246932A1 (de) | 1982-12-16 | 1982-12-16 | Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole |
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- 1983-12-16 US US06/562,248 patent/US4564610A/en not_active Expired - Fee Related
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