ES2211903T3 - Derivados de la abeo-ergolina como ligandos del receptor 5ht1a. - Google Patents
Derivados de la abeo-ergolina como ligandos del receptor 5ht1a.Info
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Abstract
SE PRESENTAN COMPUESTOS DE LA FORMULA (I), EN LA QUE R SUB,1} ES UN ATOMO DE HIDROGENO, DE CLORO O DE BROMO O UN GRUPO METILO, METILTIO, HIDROXI, CIANO O CARBOXAMIDO; R{SUB,2} ES ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,3} O UN GRUPO ALILO; R{SUB,3} Y R{SUB,4} SON INDEPENDIENTEMENTE UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,5}, UN GRUPO ALQUENILO C{SUB,3}-C{SUB,5}, UN GRUPO CICLOALQUIL C{SUB,5}-C{SUB,6} ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,3}, UN GRUPO FENILALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,3}, UNO FENILALQUENILO C{SUB,3}C{SUB,5} O UNO FENILO; CUYOS GRUPOS PUEDEN SER OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS POR UN GRUPO ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,3}, ALCOXI C{SUB,1}-C{SUB,3}, TRIFLUOMETILO, HIDROXI O AMINO; O UN GRUPO DE LA FORMULA (A) EN LA QUE R{SUB,6} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO C{SUB,1}-C{SUB,3} Y R{SUB,7} ES UN GRUPO FENILO, UN GRUPO FENILO SUSTITUIDO COMO SE HA DESCRITO ARRIBA O UN ANILLO HETEROCICLICO, R{SUB,5} ES UN ATOMO DE HIDROGENO O DE BROMO O UN RESIDUO ORGANICO Y R ES H O UN RESIDUO ORGANICO, O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LOS MISMOS. TAMBIEN SE PRESENTAN UN PROCESO PARA SU PREPARACION Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
Description
Derivados de la abeo-ergolina
como ligandos del receptor 5HT_{1A}
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de la 5(10\rightarrow9)
abeo-ergolina, a procesos para su preparación, a su
uso como medicamento y a una composición farmacéutica que los
contiene. Los nuevos compuestos actúan sobre el sistema nervioso
central mediante su unión a los receptores
5-HT_{1A} pudiendo, por tanto, ser utilizados para
tratar patologías del sistema nervioso central.
La patente
GB-A-l.482.871 describe derivados
tetracíclicos del indol, p. ej., 5(10\rightarrow9)
abeo-ergolinas, que presentan una actividad
bloqueante \alpha-adrenérgica.
Los nuevos compuestos de la presente invención
tienen la fórmula I:
en donde R_{l} es un átomo de hidrógeno, cloro
o bromo o un grupo metilo, metiltio, hidroxilo, ciano, carboxamido
o nitro; R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}
o alilo; R_{5}, que puede estar en la posición 12, 13 ó 14, es un
átomo de hidrógeno, bromo, flúor o yodo, un grupo metoxi, ciano,
carboxamido, nitro, metiltio o trifluorometilo o un grupo de fórmula
NR_{8}R_{9},
en donde R_{8} y R_{9} son,
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-3}, acetilo, trifluoracetilo o
metanosulfonilo.
R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, un grupo
metanosulfonilo, un grupo acetilo o un grupo de fórmula
-C(O)-NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y
R_{9} tienen el significado anteriormente indicado con la
condición de que cuando R, R_{1} y R_{5} son todos ellos átomos
de hidrógeno y en la posición 2-3 existe un doble
enlace, en la posición 9-10 debe haber un doble
enlace.
La línea de puntos indica la presencia opcional
de un doble enlace en la posición 9-10 y/o
2-3.
Si existe un enlace sencillo en la posición
9-10, los compuestos de la invención tienen la
fórmula:
en donde R, R_{1}, R_{2} y R_{5} tienen los
significados anteriormente
indicados.
La línea en zigzag (\Lambda\Lambda\Lambda)
significa que los átomos de hidrógeno y el grupo CH_{3} pueden
estar en la posición \alpha o \beta con respecto al plano de los
anillos.
En caso de que en la posición 2,3 exista un
enlace sencillo, los compuestos de la invención tienen la fórmula
I'':
en donde R_{1} es hidrógeno o un grupo metilo y
R_{2}, R_{5} y R tienen los significados anteriormente
indicados.
Las sales farmacéuticamente aceptables de estos
derivados de la abeo-ergolina se encuentran
incluidas en la presente invención.
En las definiciones de R_{2} y R, los grupos
alquilo C_{1}-C_{3} y
C_{1}-C_{5} incluyen grupos metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, butilo,
i-butilo, ciclopropilo y metilciclopropilo.
Los compuestos más preferidos son los de fórmula
I', en donde R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo
ciano o carboxamido, R_{2} representa un grupo metilo, R_{5}
representa un átomo de hidrógeno, flúor o yodo o un grupo metoxi,
metiltio, trifluorometilo, carboxamido o nitro, o un grupo de
fórmula NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} y R_{9} son,
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-3}, acetilo, metanosulfonilo o
trifluoroacetilo. El hidrógeno en la posición 5 y el residuo en la
posición 8 son ambos \beta.
La presente invención también se refiere a un
proceso para la fabricación de los compuestos de fórmula I y de sus
sales de adición ácidas. El proceso comprende:
a) la reacción de un compuesto de fórmula II,
en donde R_{2} tiene el significado
anteriormente indicado, con un agente reductor como la amalgama de
sodio en etanol, la amalgama de aluminio en THF (tetrahidrofurano)
acuoso o magnesio en metanol o etanol a temperaturas comprendidas
entre 0ºC y
80ºC.
Las sales alcalinas pueden obtenerse haciendo
reaccionar el compuesto con una base fuerte como, p. ej., NaH, KH,
ButLi o CH_{3}Li en un disolvente como, p. ej., THF, HMPA
(hexametilfosfotriamida) o DME (dimetoxietano) a temperaturas
comprendidas entre -80ºC y 0ºC.
Un compuesto de fórmula II puede prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV,
en donde R_{2} es según la definición anterior,
con agentes oxidantes como el peróxido de hidrógeno en disolventes
como metanol, etanol o ácido acético, con peroxi ácidos como el
m-cloroperbenzoico o el ácido peracético en
disolventes tales como DMF, etanol o cloroformo o con peryodato
sódico en THF
acuoso.
Compuestos de la fórmula IV pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V
en donde R_{2} es según la definición anterior,
con (PhS)_{2} y (nBut)_{3}P en un disolvente como
dioxano o acetonitrilo calentando a reflujo, o también haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula
(VI),
en donde R_{2} tiene el mismo significado
anteriormente indicado e Y es un grupo lábil como, p. ej., un átomo
de yodo o bromo, o un grupo mesiloxilo o tosiloxilo, con PhSNa en un
disolvente como DMF, DMSO (dimetilsulfóxido) o HMPA a temperaturas
comprendidas entre 80ºC y
120ºC.
Los compuestos de fórmula III también pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI según la
definición anterior con PhSO_{2}Na en un disolvente como HMPA o
DMSO a temperaturas comprendidas entre 80ºC y 120ºC.
La presente invención se refiere asimismo a un
proceso para convertir un compuesto de fórmula I en otro compuesto
de fórmula I donde uno o más de entre R, R_{1} y R_{5} han sido
alterados.
Así, por ejemplo, puede realizarse una conversión
de este tipo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, en donde
R_{1} y R_{5} son hidrógenos, con un agente clorante como, p.
ej., N-Cl succinimida o cloruro de sulfurilo, o un
agente de bromación como N-Br succinimida, en un
disolvente inerte como acetonitrilo o cloroformo; con un agente de
tiometilación como cloruro de metilsulfenilo recién preparado en un
disolvente como THF o cloroformo, o con un agente oxidante como
N-Br succinimida en
terc-butanol.
Con los métodos anteriores se obtienen compuestos
de fórmula I en donde R_{1} representa un átomo de cloro o bromo o
un grupo metilito o hidroxilo.
Cuando R_{1} es un grupo hidroxilo, los
compuestos de fórmula I existen casi totalmente en la forma
tautomérica de lactama. De acuerdo con la presente invención, un
compuesto de fórmula I, en donde R_{1} es hidrógeno, R_{2} y
R_{5} tienen el significado anteriormente indicado y R es
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-5} lineal o
ramificado, puede convertirse en un compuesto de fórmula I'', en
donde R_{1}, R_{2}, R_{5} y R tienen el significado
anteriormente indicado, mediante tratamiento con polvo de zinc en
ácido clorhídrico concentrado o con un agente reductor como
borohidruro sódico o ciano borohidruro sódico en ácido
trifluoroacético.
La utilización de técnicas convencionales como la
cristalización fraccionada o la cromatografía en columna permite
separar en forma pura los diastereómeros C-3. De
acuerdo con la presente invención puede obtenerse un compuesto de
fórmula I, en donde R es un grupo acetilo, metanosulfonilo o
dimetilaminocarbonilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
I'', en donde R es hidrógeno, con cloruro de acetilo, anhídrido
acético, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de
dimetilaminocarbonilo en un disolvente como piridina o etilacetato,
mientras que si R es un grupo aminocarbonilo, se utiliza un agente
carbamoilante como el cianato potásico en ácido clorhídrico diluido.
De acuerdo con la presente invención, un compuesto de fórmula I, con
un enlace doble en la posición 2,3 y R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} con los significados anteriormente indicados y
siendo R hidrógeno, puede convertirse en un compuesto, en donde R es
un grupo alquilo C_{1}-C_{5} lineal o
ramificado, mediante reacción con un yoduro alquílico adecuado en
presencia de hidróxido de potasio o sodio molido en un disolvente
como dimetilsulfóxido.
Además, un compuesto de fórmula I, en donde
R_{1} es un átomo de bromo o un grupo metiltio y R_{5} es un
átomo de hidrógeno, puede convertirse en otro compuesto de fórmula
I, en donde R_{1} es un átomo de hidrógeno o de bromo o un grupo
metiltio, y R_{5} representa un átomo de bromo o un grupo metoxi,
ciano o carboxamido, mediante bromación en ácido acético glacial y,
en caso necesario, haciendo reaccionar el compuesto resultante de
fórmula I_{A},
en donde R_{2} es según la definición anterior
y R_{1A} es un átomo de hidrógeno o bromo o un grupo metiltio, con
el agente nucleofílico
adecuado.
Los compuestos de fórmula l_{A}, en donde
R_{1A} representa un átomo de hidrógeno, pueden obtenerse a partir
de los correspondientes compuestos de fórmula IA, en donde R_{1A}
es un átomo de bromo o un grupo metilito, mediante una reducción
cuidadosa.
La reducción puede realizarse con hidruro de
cobalto o níquel en metanol o etanol.
Por ejemplo, mediante desplazamiento nucleofílico
con metóxido o tiometóxido sódico recién preparado en DMF o
N-metil-2-pirrolidinona
en presencia de una sal cuprosa a 120ºC se convirtió un compuesto de
fórmula I' según la definición anterior en un compuesto de fórmula
I, en donde R_{5} es un grupo metoxi o metiltio.
Por otro lado, la reacción de un compuesto de
fórmula I_{A} con un agente dador de grupo cianuro como, p. ej.,
KCN/CU_{2}(CN)_{2} en DMF o
N-metil-2-pirrolidinona,
y en presencia de complejos de cianuro de níquel proporcionó un
compuesto de fórmula I en donde R_{5} es un grupo ciano.
Un compuesto de fórmula I, en donde R_{5} es un
grupo carboxamido, puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula I, en donde R_{5} es un grupo ciano, con peróxido de
hidrógeno en metanol en presencia de carbonato potásico o con KOH
mediante calentamiento a reflujo en terc-butanol o
en ácido fosfórico. Un compuesto de fórmula I, en donde R_{5} no
es un átomo de hidrógeno o de bromo y R_{1} es un átomo de
hidrógeno, también puede prepararse mediante reducción del
correspondiente compuesto de fórmula I en donde R_{l} es un grupo
metiltio o un átomo de bromo.
La invención se refiere a un método para
convertir un compuesto de fórmula I_{B},
en donde R_{2} tiene el significado
anteriormente indicado y R_{5} es hidrógeno, en un compuesto de
fórmula I, con un enlace doble en la posición 2,3 y donde R_{1} es
hidrógeno, R_{2}, R_{3}, R_{4} tienen los significados
anteriormente indicados y R_{5} es un grupo nitro, amino, dimetil,
dietilamino, acetilamino o metanosulfonil amino o un átomo de flúor
o yodo. La conversión se realiza haciendo reaccionar el compuesto de
fórmula I_{B} con un agente nitrante como acetil nitrato o
nitronio sulfato en un disolvente como ácido acético o ácido
sulfúrico obteniéndose de esta forma el compuesto I_{B}, en donde
R_{5} es un grupo
nitro.
La reacción cuidadosa con níquel Raney en
presencia de hidróxido sódico en etanol como disolvente proporciona
un compuesto de fórmula I con un enlace doble en la posición 2,3 y
donde R_{1} es hidrógeno, R_{2} tiene el significado
anteriormente indicado, R_{5} es un grupo amino y R es un átomo de
hidrógeno. Por otro lado, pueden obtenerse compuestos de esta
estructura mediante reacción con t-butóxido de
potasio en DMSO seguida de la reducción del grupo nitro mediante un
agente reductor como polvo de zinc o cloruro estannoso en ácido
clorhídrico.
La posterior reacción con reactivos adecuados
como cloruro deacetilo o cloruro de metanosulfonilo en un disolvente
como piridina da lugar a un compuesto en donde R_{5} es un grupo
acetilo o metanosulfonilo, mientras que la reacción con formaldehído
o acetaldehído en presencia de un agente reductor como
cianoborohidruro sódico en un disolvente como metanol o etanol
permite obtener compuestos en donde R_{5} es un grupo dimetilo o
dietilamino.
Por otro lado, compuestos en donde R_{5} es un
átomo de flúor o de yodo pueden obtenerse mediante reacción con un
agente nitrosante como nitrito de sodio o potasio en ácido
tetraofluorobórico o en ácido sulfúrico en presencia de peryoduro
potásico.
Asimismo, compuestos en donde R_{5} es un átomo
de bromo o yodo pueden convertirse en compuestos en donde R_{5} es
un grupo trifluorometilo mediante reacción con trifluoro acetato
sódico en disolventes como hexametilfosfotriamida o
N-metil
pirrolidin-2-ona en presencia de
yoduro o bromuro cuproso a 120-150ºC.
Los compuestos de partida de las fórmulas V y VI
son compuestos conocidos (véase GB1482871) o pueden prepararse
mediante reacciones conocidas a partir de derivados conocidos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición ácidas presentan una elevada afinidad selectiva para los
receptores 5-HT_{1A} pero una afinidad
despreciable para los receptores \alpha_{1}, \alpha_{2},
D_{1}, D_{2}.
Por tanto, los compuestos proporcionados por esta
invención pueden ser utilizados para tratar enfermedades del SNC
tales como ansiedad, trastornos del sueño y sexuales, psicosis,
trastornos de la personalidad, adicción a drogas, deterioro de la
memoria por la edad, episodios isquémicos o enfermedad de
Alzheimer.
A nivel farmacéutico, los compuestos de fórmula I
pueden utilizarse como tales o en forma de sales de adición ácidas
fisiológicamente aceptables. Entre los ácidos fisiológicamente
aceptables que pueden utilizarse para formar estas sales se
encuentran los ácidos orgánicos maleico, cítrico, tartárico,
fumárico, metanosulfónico, acético, benzoico, succínico, glucónico,
láctico, málico, mucoico, glutámico, ascórbico o los ácidos
inorgánicos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o fosfórico. Entre
las sales de adición las más preferidas son las obtenidas con los
ácidos clorhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, cítrico y
succínico.
Los compuestos de la presente invención, o sus
sales farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse en la
preparación de medicamentos para tratar enfermedades del SNC. De
esta forma una persona o un animal puede ser tratado mediante la
administración de una cantidad farmacéuticamente activa de un
compuesto de fórmula I o de sus sales para mejorar su estado.
La posología puede ser una dosis diaria de entre
0,1 mg y 100 mg y más preferiblemente entre 1 y 25 mg, de compuesto
activo.
\newpage
Como ya se ha mencionado, los compuestos de
fórmula I de acuerdo con la presente invención presentan propiedades
farmacológicas interesantes debido a su actividad sobre los
receptores del SNC serotoninérgicos de subtipo
5-HT_{1A}.
5-HT_{1A}.
El perfil bioquímico y farmacológico de los
compuestos objeto de la presente invención ha sido estudiado
mediante valoración de su afinidad para los receptores
5-HT_{1A}.
Se realizaron estudios de unión a receptores para
determinar la afinidad de los compuestos de fórmula I.
Experimento
1
La preparación de la fracción de sinaptosoma
crudo y el estudio de unión se realizaron de acuerdo con el método
descrito en el Journal of Neurochemistry, vol. 44, p. 1685, 1985 por
Hall et al. Un hipocampo de rata congelado diseccionado se
homogeneizó en 40 volúmenes de tampón Tris-HCl
helado 50 mM (pH 7,4) y la suspensión se centrifugó a 500 rpm
durante 10 minutos a 0ºC.
El sobrenadante se centrifugó a 40.000 rpm
durante 20 minutos a 0ºC y el pellet resultante se homogeneizó en 40
volúmenes del tampón anterior y se incubó a 37ºC durante 10
minutos.
Una vez finalizada la reacción, se centrifugó la
suspensión a 40.000 rpm durante 20 minutos a 0ºC. El pellet
resultante se lavó dos veces mediante resuspensión en 40 volúmenes
del tampón anterior, se centrifugó y finalmente se suspendió en 60
volúmenes de tampón Tris-HCl 50 mM helado (pH 7,4)
que contenía cloruro de manganeso 1 mM para ser utilizado en la
siguiente determinación.
A partes alícuotas (900 \mul) de la solución de
membrana de sinaptosoma se añadieron 50 \mul de solución
8-OH-DPAT marcada con tritio con una
concentración final de 0,2 mM y 50 \mul de la solución del
compuesto problema o de su medio, y la mezcla se incubó a 37ºC
durante 10 minutos. A continuación se añadieron a la mezcla 5 ml de
tampón Tris-HCl 50 mM helado (pH 7,4), se filtró
rápidamente al vacío a través de filtros Whatman^{R} GF/B y se
lavó dos veces con 5 ml del mismo tampón. La radiactividad del
residuo que quedaba en los filtros se midió con un contador de
centelleo líquido. Se determinó la unión no específica en presencia
de serotonina 10^{-5}M (5-HT) y se calculó
gráficamente la concentración de inhibición al 50% (IC_{50}) del
compuesto problema. Los resultados se resumen en la Tabla.
Experimento
2
La preparación de la fracción de sinaptosoma
crudo y el estudio de unión se realizaron de acuerdo con el método
descrito en Molecular Pharmacology, vol. 21, p. 301, 1981 por Leysen
et al.
Un cortex cerebral congelado y diseccionado de
rata se homogeneizó en 30 volúmenes de solución de sucrosa 0,32 M
helada y la suspensión se centrifugó a 1000 rpm durante 10 minutos a
0ºC. El sobrenadante se centrifugó a 40.000 rpm durante 20 minutos a
0ºC y los pellets resultantes se homogeneizaron en 30 volúmenes de
tampón Tris-HCl 50 mM helado (pH 7,7) y se incubaron
a 37ºC durante 10 minutos. La suspensión se volvió a centrifugar a
40.000 rpm durante 20 minutos a 0ºC. El pellet resultante se
homogeneizó en 100 volúmenes del tampón anterior y se utilizó como
solución de membrana de sinaptosoma para la siguiente
determinación.
A alícuotas (900 \mu) de solución de membrana
de sinaptosoma se añadieron 50 \mul de una solución de
Ketanserina[^{3}H] con una concentración final de 0,2 mM y
50 \mul del compuesto problema o de su medio y la mezcla se incubó
a 37ºC durante 20 minutos. Una vez finalizada la reacción, se filtró
rápidamente la mezcla al vacío a través de filtros Whatman^{R}
GF/B. Los filtros se lavaron tres veces con 5 ml del tampón anterior
y a continuación se midió la radiactividad del residuo presente en
los filtros con un contador de centelleo líquido. Se determinó la
unión no específica en presencia de 10 \muM de mianserina y se
calculó gráficamente la concentración de inhibición al 50%
(IC_{50}) del compuesto problema. Los resultados se resumen en la
Tabla.
Experimento
3
La preparación de la fracción de sinaptosoma
crudo y el estudio de unión se realizaron de acuerdo con el método
descrito en European Journal of Pharmacology, vol. 46, p. 377, 1977
por I. Creese et al. Un corpus striatum congelado
diseccionado de rata se homogeneizó en 100 volúmenes de tampón
Tris-HCl 50 mM helado (pH 7,7) y la suspensión se
centrifugó a 500 rpm durante 10 minutos a 0ºC. El sobrenadante se
centrifugó a 50.000 rpm durante 15 minutos a 0ºC y el pellet
resultante se homogeneizó en 100 volúmenes del tampón anterior. A
continuación la suspensión se centrifugó de nuevo a 50.000 rpm
durante 15 minutos a 0ºC. El pellet resultante se homogeneizó en 150
volúmenes de tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,1) que
contenía cloruro potásico 120 mM, cloruro cálcico 2 mM , cloruro de
magnesio 1 mM , ácido ascórbico al 0,1% y pargilina, 10 \muM . La
suspensión se incubó a 37ºC durante 10 minutos y a continuación se
utilizó como solución de membrana de sinaptosoma para las siguientes
determinaciones.
A alícuotas (900 \mu) de la solución de
membrana de sinaptosoma se añadieron 50 \mul de solución de
espiperona[^{3}H] con una concentración final de 0,2 mM y
50 \mul de solución del compuesto problema o de su medio, y la
mezcla se incubó a 37ºC durante 20 minutos. Tras finalizar la
reacción, se filtró rápidamente la mezcla al vacío a través de
filtros Whatman^{R} GF/B . Los filtros se lavaron tres veces con 5
ml del tampón anterior y a continuación se midió la radiactividad
del residuo presente en los filtros con un contador de centelleo
líquido. La unión no específica se determinó en presencia de 100
\muM de (L)-sulpirida y se calculó gráficamente la
concentración de inhibición al 50% (IC_{50}) del compuesto
problema. Los resultados se resumen en la Tabla.
Para uso terapéutico los compuestos activos
pueden administrase por vía oral, rectal, parenteral o tópica,
preferiblemente oral.
Así, la composición terapéutica de la presente
invención puede tomar la forma de cualquiera de las composiciones
farmacéuticas conocidas para la administración oral, rectal,
parenteral o tópica.
Las composiciones para administración oral son
las composiciones preferidas de la invención siendo las formas
farmacéuticas conocidas para esta administración, por ejemplo, los
comprimidos, las cápsulas, los jarabes y las suspensiones acuosas y
oleosas. Los excipientes utilizados para la preparación de estas
composiciones son excipientes conocidos para el experto
farmacéutico.
Los comprimidos pueden prepararse mezclando el
compuesto activo con un diluyente inerte como el fosfato cálcico en
presencia de agentes disgregantes como, p. ej., el estearato de
magnesio, y comprimiendo la mezcla mediante los métodos
conocidos.
Estos comprimidos, si se desea, pueden dotarse de
un recubrimiento entérico mediante métodos conocidos como, por
ejemplo, utilizando acetato-ftalato de celulosa. De
forma similar, las cápsulas, por ejemplo de gelatina dura o blanda
que contienen el compuesto activo con o sin excipientes, pueden
prepararse mediante los métodos convencionales y, si se desea,
pueden dotarse de un recubrimiento entérico mediante un método
conocido. Los comprimidos y las cápsulas pueden contener cada una
entre 2 y 10 mg del compuesto activo. Otras composiciones para
administración oral pueden ser, por ejemplo, suspensiones acuosas
que contengan el compuesto activo en un medio acuoso en presencia de
un agente suspensor no tóxico como la carboximetilcelulosa sódica, o
suspensiones oleosas que contengan un compuesto de la presente
invención en un aceite vegetal adecuado como, por ejemplo, el aceite
de cacahuete.
Entre las composiciones de la invención adecuadas
para la administración por vía rectal se encuentran las formas
farmacéuticas conocidas para este tipo de administración como, por
ejemplo, supositorios con manteca de cacao o bases de
polietilenglicol.
Entre las composiciones de la invención adecuadas
para la administración parenteral se encuentran las formas
farmacéuticas conocidas para este tipo de administración como, por
ejemplo, suspensiones estériles o soluciones estériles en un
disolvente adecuado.
En algunas formulaciones puede ser beneficioso
utilizar los compuestos de la presente invención en forma de
partículas de tamaño muy reducido como, por ejemplo, las obtenidas
mediante molienda por energía de un fluido.
En las páginas siguientes se incluyen ejemplos
que ilustran la invención.
Asimismo en la página siguiente se incluye un
esquema de reacciones para ilustrar la invención.
Pueden prepararse comprimidos que contienen 10 mg
de un compuesto de fórmula I con la siguiente composición:
| Compuesto del ejemplo 33 | 10,0 mg |
| Lactosa | 60 mg |
| Almidón de maíz | 25 mg |
| Celulosa cristalina | 20 mg |
| Polivinilpirrolidona K_{30} | 2 mg |
| Talco | 4 mg |
| Estearato de magnesio | 0,5 mg |
El principio activo se pulveriza utilizando un
atomizador para obtener un polvo fino con un tamaño de partícula
medio inferior a 10 \mu. El polvo fino del principio activo, la
lactosa, el almidón de maíz y la celulosa cristalina se mezclan bien
en un amasador y a la mezcla amasada se le añade una pasta
aglutinante de polivinilpirrolidona K30. La masa húmeda se pasa a
través de un tamiz de 200 mm de tamaño de malla y a continuación se
seca en una estufa a 50ºC. El gránulo seco que contiene un
3-4% de agua se pasa a través de un tamiz de 24 mm
de tamaño de malla. Se añade el talco y el estearato de magnesio y
la mezcla se trata en una compresora giratoria con un punzón plano
de 8 mm de diámetro para obtener los comprimidos. A continuación se
presentan algunos de los compuestos preferidos de la presente
invención:
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina
5\alpha(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\alpha-metil-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-6-metil-8\beta-metil-10\alpha-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2-ciano-6-metil-8\beta-metil-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2-aminocarbonil-6-metil-8\beta-metil-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2-bromo-6-metil-8\beta-metil-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-2,3\beta-dihidro-9,10-didehidro-1-aminocarbonil-6-metil-8\beta-metil-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-2,3\beta-dihidro-9,10-didehidro-1-metanosulfonil-6-metil-8\beta-metil-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-meti1-12-bromo-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\alpha-metil-12-bromo-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-13-bromo-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-ciano-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-aminocarbonil-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-13-metiltio-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-metoxi-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-13-metoxi-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-6-metil-8\beta-metil-12-metoxi-10\beta-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-nitro-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-amino-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-metanosulfonilamino-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-13-metanosulfonilamino-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-fluoro-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-13-fluoro-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-6-metil-8\beta-metil-12-fluoro-10\beta-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-2,3\beta-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-fluoro-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-2,3-\beta-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-trifluorometil-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-6-metil-8\beta-metil-12-fluoro-10\alpha-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-6-metil-8\beta-metil-12-aminocarbonil-10\alpha-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-iodo-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-trifluorometil-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-6-metil-8\beta-metil-12-trifluorometil-10\alpha-ergolina
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-6-metil-8\beta-metil-12-trifluorometil-10\beta-ergolina
Una solución de 22,6 g de
5(10\rightarrow9) abeo-9,
10-didehidro-6-metil-8\beta-hidroximetil-ergolina,
21 g de difenil-disulfuro y 20 g de
tri-n-butilfosfina en 200 ml de
acetonitrilo se calentó a reflujo durante 2 horas. Se evaporó el
disolvente y el residuo oleoso se cromatografió en columna sobre gel
de sílice eluyendo con ciclohexano/etil acetato 1/1. Tras la
redisolución en dietiléter se obtuvieron por cristalización 29 g del
compuesto del ejemplo, p.m. 147-151ºC.
A una solución de 3,6 g de
5\beta(10\rightarrow9) abeo-9,
10-didehidro-6-metil-8\beta-feniltiometil-ergolina
en 50 ml de metanol y 5 ml de ácido metanosulfónico se añadió de
forma gradual 3,5 g de ácido m-cloroperbenzoico (al
50%) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 2 horas, se eliminó
el disolvente y el residuo se disolvió en etil acetato y se lavó con
una solución saturada de carbonato ácido de sodio. Tras lavar con
salmuera y secar, se eliminó el disolvente y se filtró la mezcla
bruta de reacción en una pequeña columna de gel de sílice eluyendo
con ciclohexano/etilacetato 2/1. Tras redisolver en dietil éter se
obtuvieron por cristalización 2,1 g del compuesto del ejemplo, p.m.
163-165ºC.
Una mezcla formada por 11,8 g de
5\beta(10\rightarrow9) abeo-9,
10-didehidro-6-metil-8\beta-(fenilsulfonil)metil-ergolina
y 2,2 g de magnesio metálico y algunos cristales de cloruro
mercúrico en 200 ml de etanol seco se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. Tras la evaporación del disolvente, el residuo
se separó entre etilacetato y hidróxido amónico diluido. Tras lavar
con salmuera y secar, se obtuvieron 5,8 g del compuesto del ejemplo
en forma de cristales brillantes, p.m.
218-220ºC.
A una solución de 2,1 g de
5\beta(10\rightarrow9) abeo-9,
10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina
en 75 ml de dioxano se añadieron de forma gradual 1,9 g de
N-bromo-succinimida. Tras agitar a
40ºC durante 2 horas, se eliminó el disolvente y se cromatografió el
residuo en columna con gel de sílice eluyendo con
ciclohexano/acetona 2/1. Tras redisolver en etil acetato se
obtuvieron por cristalización 1,3 g del compuesto del ejemplo, p.m.
78-80ºC.
Una solución recién preparada de 5 g de cloruro
de metilsulfenilo en 100 ml de cloruro de metileno se añadió
lentamente, gota a gota, a una solución ya agitada de 11,9 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina
en 300 ml de cloruro de metileno a -20ºC.
Tras agitar durante 1 hora a -20ºC, la solución
amarilla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 1 hora.
Tras añadir una solución diluida de hidróxido
amónico, la fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se
redisolvió en una mezcla de ciclohexano/acetona 2/1, obteniéndose
por cristalización 11,7 g del compuesto del ejemplo, p.m.
77-79ºC.
(Comparativo)
A una solución de 3 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-6-metil-8\beta-(fenilsulfonil)metil-ergolina
en 75 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se añadieron 9,17 ml de
n-butil litio 2,5M en hexano.
Se dejó reposar una hora a -78ºC y se añadió
lentamente una solución de 1,8 g de bromuro de bencilo en 10 ml de
tetrahidrofurano. Se mantuvo la agitación a -78ºC durante 1 hora y a
continuación se dejó reposar durante 2 horas a temperatura
ambiente.
La mezcla de reacción se diluyó con solución
acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y se extrajo con etil
acetato.
La fase orgánica se secó con sulfato sódico, se
concentró en un evaporador rotatorio y se sometió a cromatografía en
columna con gel de sílice eluyendo con ciclohexano/etil acetato 3/1
para obtener 2,7 g de un mezcla de diastereómeros de sulfona. Esta
mezcla se trató con 0,38 g de magnesio metálico y algunos cristales
de cloruro mercúrico en 50 ml de etanol seco durante 3 horas a
temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y la mezcla bruta de
reacción se disolvió en etil acetato. A continuación se lavó con
salmuera y se secó.
Tras la cromatografía en una pequeña columna de
gel de sílice, la elución con ciclohexano/etil acetato 4/1 y la
redisolución en diisopropiléter, se obtuvieron por cristalización
1,8 g del compuesto del ejemplo con un rendimiento del 76%, p.m.
112-115ºC.
(Comparativo)
Operando como en el Ejemplo 6, pero utilizando
bromuro de alilo en lugar de bromuro de bencilo, se obtuvo un
rendimiento del 45% del compuesto del ejemplo, p.m.
87-90ºC.
(Comparativo)
Operando como en el Ejemplo 6, pero utilizando
bromuro de fenetilo en lugar de bromuro de bencilo, se obtuvo un
rendimiento del 55% del compuesto del ejemplo, p.m.
107-109ºC.
(Comparativo)
Operando como en el Ejemplo 6, pero utilizando
bromuro de n-pentilo en lugar de bromuro de bencilo,
se obtuvo un rendimiento del 35% del compuesto del ejemplo, p.m.
(Comparativo)
Operando como en el Ejemplo 6, pero utilizando
bromuro de 3,4-dimetoxi-bencilo, se
obtuvo un rendimiento del 40% del compuesto del ejemplo, p.m.
121-122ºC.
(Comparativo)
Operando como en el Ejemplo 6, pero utilizando
bromuro de ciclohexilmetilo en lugar de bromuro de bencilo, se
obtuvo un rendimiento del 20% del compuesto del ejemplo, p.m.
88-90ºC.
(Comparativo)
Operando como en el Ejemplo 4, pero utilizando
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-(2-fenil)
etil-ergolina en lugar de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina,
se obtuvo un rendimiento del 65% del compuesto del ejemplo, p.m.
106-108ºC.
(Comparativo)
Operando como en el Ejemplo 6, pero utilizando
yoduro de isopropilo en lugar de bromuro de bencilo, se obtuvo un
rendimiento del 22% del compuesto del ejemplo, p.m.
118-120ºC.
A una solución ya agitada de 4 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil
8\beta-metil-ergolina en 200 ml de
acetonitrilo se añadió lentamente una solución de 2,6 g de
clorosulfonil isocianato en 20 ml de acetonitrilo a temperatura
ambiente.
Tras agitar durante 80 horas, se añadieron 8 ml
de trietilamina a 0ºC.
La solución se dejó reposar a 0ºC durante 3
horas, y a continuación se trató con una solución saturada de
carbonato sódico y se extrajo con etil acetato. La fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó y se concentró a un volumen reducido
obteniéndose 2,8 g del compuesto del ejemplo, p.m.
253-255ºC.
A una solución de 1 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2-ciano-6-metil-8\beta-ergolina
y 1,5 g de carbonato potásico en 50 ml de etanol y 10 ml de agua se
añadieron 1,5 ml de peróxido de hidrógeno (120 vol.) a temperatura
ambiente. Al cabo de 3 horas se concentró la solución y se separó
entre etil acetato y salmuera.
Tras el secado y la evaporación del disolvente se
disolvió el residuo en acetona obteniéndose por cristalización 0,6 g
del compuesto del ejemplo, p.m. 270-273ºC.
(Comparativo)
Operando como en el Ejemplo 6, pero utilizando
cloruro de 2-furilmetilo en lugar de bromuro de
bencilo, se obtuvo un rendimiento del 30% del compuesto del ejemplo,
p.m. 100-103ºC.
Operando como en el Ejemplo 3, pero utilizando
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-n-propil-8\beta-fenilsulfonil)
metil-ergolina en lugar de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-(fenilsulfonil)
metil-ergolina, se obtuvo un rendimiento del 35% del
compuesto del ejemplo, p.m. 176-178ºC.
(Comparativo)
Operando como en el Ejemplo 6, pero utilizando
benzaldehído en lugar de bromuro de bencilo, se obtuvo un
rendimiento del 15% del compuesto del ejemplo como mezcla de
diastereómeros.
(Comparativo)
Operando como en el Ejemplo 6, pero utilizando
acetona en lugar de bromuro de bencilo, se obtuvo un rendimiento
del 20% del compuesto del ejemplo, p.m. 92-94ºC.
A una solución de 10 g de 5\beta
(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina
en 100 ml de ácido acético glacial se añadieron lentamente, a
temperatura ambiente, 15 g de bromo disuelto en 50 ml de ácido
acético glacial.
Al cabo de 2 horas de agitación a temperatura
ambiente la mezcla de reacción resultante se concentró y después se
separó entre cloroformo y una solución de hidróxido amónico.
Se secó la fase orgánica y a continuación se
eliminó el disolvente. El residuo se disolvió en etanol obteniéndose
por cristalización 14,3 g del compuesto del ejemplo, p.m.
132-135ºC.
A una solución de 5 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2,13-dibromo-6-metil-8\beta-metil-ergolina
y 12 g de dicloruro de cobalto hexahidrato en 100 ml de metanol se
añadieron de forma lenta y gradual 7 g de borohidruro sódico a 0ºC.
La mezcla de color negro se agitó durante 15 minutos. A continuación
se filtró el precipitado a través de zeolita y se lavó con metanol.
La mezcla de reacción se concentró y separó entre cloroformo y una
solución concentrada de hidróxido amónico. Tras el secado, se
eliminó el disolvente y el residuo se cromatografió en columna de
gel de sílice eluyendo con ciclohexano/etil acetato 3/1.
Las fracciones que contenían el producto se
mezclaron y se eliminó el disolvente.
Tras la redisolución en isopropanol se obtuvieron
por cristalización 2,7 g del compuesto del ejemplo, p.m.
121-124ºC.
Operando como en el Ejemplo 20, pero utilizando
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2-tiometil-6-metil-8\beta-metil-ergolina
en lugar de 5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina,
tras una cuidadosa separación cromatográfica se aislaron
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2-tiometil-6-metil-8\beta-metil-13-bromo-ergolina
con un rendimiento del 45%, p.m. 106-108ºC, y
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2-tiometil-6-metil-8\beta-metil-12-bromo-ergolina
con un rendimiento del 12%, p.m. 121-123ºC.
Operando como en el Ejemplo 21, pero utilizando
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2-metiltio-6-metil-8\beta-metil-12-bromo-ergolina
en lugar de 5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2,13-dibromo-6-metil-8\beta-metil-ergolina
y cloruro de níquel hexahidrato en lugar de cloruro de cobalto
hexahidrato, se obtuvo un rendimiento del 25% del compuesto del
ejemplo, p.m. 136-137ºC.
A una solución de 3 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-bromo-ergolina
en 70 ml de dimetil-formamida se añadieron en
atmósfera de nitrógeno 3 g de yoduro cuproso y 2 g de metóxido
sódico seco recién preparado.
La mezcla resultante se agitó a 120ºC durante 4
horas, se diluyó con solución concentrada de hidróxido amónico y se
extrajo con etil acetato. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó y se evaporó. El residuo se cromatografió en columna de gel de
sílice eluyendo con ciclohexano/etil acetato 5/2 y se obtuvieron 1,2
g del compuesto del ejemplo, p.m. 115-116ºC.
Operando como en el Ejemplo 24, pero utilizando
cianuro potásico en lugar de metóxido sódico y cianuro cuproso en
lugar de yoduro cuproso, se obtuvo un rendimiento del 30% del
compuesto del ejemplo, p.m. 102-105ºC.
Operando como en el Ejemplo 24, pero utilizando
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2-tiometil-6-metil-8\beta-metil-13-bromo-ergolina
en lugar de 5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-bromo-ergolina,
se obtuvo un rendimiento del 35% del compuesto del ejemplo, p.m.
124-127ºC.
Operando como en el Ejemplo 24, pero utilizando
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2-tiometil-6-metil-8\beta-metil-13-bromo-ergolina
en lugar de 5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-bromo-ergolina,
cianuro potásico en lugar de metóxido sódico, cianuro cuproso en
lugar de metóxido sódico y cianuro cuproso en lugar de yoduro
cuproso, se obtuvo un rendimiento del 45% del compuesto del ejemplo,
p.m. 141-143ºC.
Operando como en el Ejemplo 15, pero utilizando
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-ciano-ergolina
en lugar de 5\beta(10\rightarrow9)
abeo-,10-didehidro-2-ciano-6-metil-8\beta-metil-ergolina,
se obtuvo un rendimiento del 65% del compuesto del ejemplo, p.m.
151-155ºC.
Una solución de 1,5 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2-tiometil-6-metil-8\beta-metil-13-ciano-ergolina
y 1,5 g de hidróxido potásico molido en 30 ml de
terc-butanol se calentó a reflujo durante 2
horas.
Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se
redisolvió en acetona obteniéndose por cristalización 0,7 g del
compuesto del ejemplo, p.m. 155-158ºC.
Operando como en el Ejemplo 23, pero utilizando
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2-tiometil-6-metil-8\beta-metil-13-aminocarbonil-ergolina
en lugar de 5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-2-metiltio-6-metil-8\beta-metil-12-bromo-ergolina,
se obtuvo un rendimiento del 30% del compuesto del ejemplo, p.m.
138-141ºC.
Operando como en el Ejemplo 3, pero utilizando
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\alpha-(fenilsulfonil)
metil-ergolina en lugar de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-(fenilsulfonil)
metil-ergolina, se obtuvo un rendimiento del 40% del
compuesto del ejemplo, p.m. 185-190ºC.
A una solución de 3 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina
en 30 ml de dimetil sulfóxido se añadió 0,6 g de hidróxido potásico
recién molido. Tras agitar durante 15 min. se añadieron 1,2 g de
yoduro de metilo y se mantuvo la agitación 20 min. más.
La solución de color verde se diluyó con agua y
se trató con etil acetato. Tras el lavado con salmuera y el secado,
se eliminó el disolvente y el residuo se filtró en una pequeña
columna rellena de gel de sílice eluyendo con etil acetato. Tras la
redisolución en dietil éter se obtuvieron por cristalización 1,9 g
del compuesto del ejemplo, p.m. 126-128ºC.
A una solución ya agitada de 5 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina
en 50 ml de ácido trifluoroacético se añadieron 1,7 g de borohidruro
sódico de forma gradual en atmósfera de nitrógeno.
Tras agitar durante 10 min. se diluyó la mezcla
de reacción resultante con agua, se alcalinizó con hidróxido amónico
y se extrajo con etil acetato. Tras el secado, se eliminó el
disolvente y el residuo se cromatografió cuidadosamente en columna
de gel de sílice eluyendo con etil acetato.
Se mezclaron las fracciones que contenían el
compuesto menos polar y se eliminó el disolvente. Tras la
redisolución en dietiléter se obtuvieron por cristalización 3,1 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-2,3\beta-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina,
p.m. 179-182ºC.
Tras continuar la elución con el eluyente etil
acetato/acetona 95/5 se recogió el compuesto más polar. Se volvió a
disolver en diisopropiléter y se obtuvieron por cristalización 0,35
g de 5\beta(10\rightarrow9)
abeo-2,3\alpha-dihidro-9,
10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina,
p.m. 143-148ºC.
A una solución de 2 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-2,3-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina
en 50 ml de etil acetato y 5 ml de trietilamina se añadió 1 g de
anhídrido acético. Tras dejar reposar durante 2 horas, la solución
se lavó con hidróxido amónico, se secó y se evaporó. El residuose
redisolvió en alcohol isopropílico obteniéndose por cristalización
1,8 g del compuesto del ejemplo, p.m. 142-144ºC.
Operando como en el Ejemplo 34, pero utilizando
5\beta(10\rightarrow9) abeo-2,
3\alpha-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina,
en lugar de 5\beta(10\rightarrow9)
abeo-2,3\beta-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina,
se obtuvo un rendimiento del 70% del compuesto del ejemplo, p.m.
174-176ºC.
A una solución de 2 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-2,3\beta-dihidro-9,
10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina
en 20 ml de ácido clorhídrico 0,1 N se añadieron de forma gradual
0,4 g de cianato potásico a 0ºC.
Tras agitar durante l hora, la solución se
alcalinizó con hidróxido amónico y se extrajo con cloruro de
metileno. Tras el secado, se eliminó el disolvente y el residuo se
redisolvió en acetona obteniéndose por cristalización 1,3 g del
compuesto del ejemplo, p.m. 220-222ºC.
Operando como en el Ejemplo 3, pero utilizando
5\alpha(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-(fenilsulfonil)
metil-ergolina en lugar de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-(fenilsulfonil)
metil-ergolina, se obtuvo un rendimiento del 20% del
compuesto del ejemplo, p.m. 146-148ºC.
Una solución de 5g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina
en 70 ml de etanol y 2 g de Pd/C al 10% se hidrógeno a 20 psi a
temperatura ambiente. El catalizador se separó mediante filtración y
se eliminó el disolvente. El residuo se cromatografió cuidadosamente
en columna de gel de sílice eluyendo con ciclohexano/acetona 1/1
para obtener 0,6 g de 5\beta(10\rightarrow9)
abeo-6-metil-8\beta-metil-10\alpha-ergolina,
p.m. 265-268ºC.
Se continuó la elución con ciclohexano/acetona
2/3 y se obtuvo asimismo 1,2 g de 5\beta(10\rightarrow9)
abeo-6-metil-8\beta-metil-10\beta-ergolina,
p.m. 208-212ºC.
A una solución ya agitada de 2 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-1-acetil-2,3\beta-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-ergolina
en 30 ml de ácido acético se añadieron gota a gota 1,2 g de bromo.
Tras agitar durante 1 hora, la solución resultante se diluyó con
etil acetato y se trató con una solución de hidróxido sódico 0,1
M.
Tras el secado se eliminó el disolvente al vacío
y el producto de reacción resultante se disolvió en 100 ml de ácido
clorhídrico 0,1 M y se calentó a reflujo durante 2 horas.
La solución resultante se alcalinizó con una
solución concentrada de hidróxido amónico y a continuación se
extrajo con etil acetato.
Tras el secado y la eliminación del disolvente se
redisolvió el producto bruto en acetona obteniéndose por
cristalización 1,3 g del compuesto del ejemplo, p.m.
175-178ºC.
A una solución ya agitada de 5 g de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-2,3\beta-dihidro-9,10-didehidro-1-acetil-6-metil-8\beta-metil-ergolina
en 50 ml de ácido sulfúrico concentrado se añadieron gota a gota 3
ml de ácido nítrico concentrado a temperatura ambiente.
Tras agitar durante 1/2 hora, la mezcla de
reacción amarilla se vertió en hielo molido y se alcalinizó con
solución concentrada de hidróxido amónico.
Tras la extracción con etil acetato, el secado y
la eliminación del disolvente se obtuvo una mezcla bruta de reacción
que se cromatografió cuidadosamente en columna de gel de sílice
eluyendo con etil acetato\ciclohexano 5/3.
Las fracciones se mezclaron y se obtuvieron 3,8 g
de un mezcla de 5\beta(10\rightarrow9)
abeo-2,3\beta-9,10-didehidro-1-acetil-6-metil-8\beta-metil-12-nitro-ergolina
y del isómero 5\beta(10\rightarrow9)
abeo-2,3\beta-9,10-didehidro-1-acetil-6-metil-8\beta-metil-14-nitro-ergolina.
La mezcla se disolvió en 100 ml de una solución
de ácido clorhídrico 0,1 M y se calentó a reflujo durante 1/2
hora.
Tras alcalinizar y extraer con etil acetato, la
mezcla de reacción se redisolvió en etanol hirviendo, obteniéndose
por cristalización 1,7 g del compuesto del ejemplo, p.m.
189-193ºC.
El licor madre de la cristalización de
5\beta(10\rightarrow9)
abeo-2,3\beta-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-nitro-ergolina
se cromatografió cuidadosamente en columna de gel de sílice eluyendo
con acetato/ciclohexano 2/1.
Tras evaporar el disolvente, el residuo se
disolvió dos veces en acetona, obteniéndose por cristalización 0,6 g
del compuesto del ejemplo, p.m. 156-159ºC.
A una solución de 1,5 g de
5\beta(10\rightarrow9)-2,3\beta-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8\beta-metil-12-nitro-ergolina
en 75 ml de diclorometano se añadieron 5 g de dióxido de manganeso
recién preparado.
Tras agitar durante 8 horas, se filtró la
suspensión a través de zeolita.
Se eliminó el disolvente y el residuo se disolvió
en acetona y se trató con carbón activado.
Por concentración se obtuvieron 0,84 g del
compuesto del ejemplo, p.m. 197-203ºC.
Claims (6)
1. Un compuesto de fórmula I
en
donde
R_{1} es un átomo de hidrógeno, cloro o bromo o
un grupo metilo, metiltio, hidroxilo, ciano, nitro o carboxamido;
R_{2} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3} o alilo;
las líneas de puntos en las posiciones 2-3 y
9-10, independientemente entre sí, representan un
enlace sencillo o doble; R_{5} es un átomo de hidrógeno, bromo,
flúor o yodo o un grupo metoxi, ciano, carboxamido, nitro, metiltio
o trifluorometilo o un grupo de fórmula NR_{8} R_{9} en donde
R_{8} y R_{9} son, independientemente entre sí, un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, acetilo,
metanosulfonilo o trifluoroacetilo y R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-5} lineal o
ramificado, metanosulfonilo o acetilo o un grupo de fórmula
CONR_{8}R_{9} en donde R_{8} y R_{9} son según lo definido
anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
con la condición de que cuando R, R_{1} y
R_{5} son todos átomos de hidrógeno y en la posición
2-3 hay un enlace doble, en la posición
9-10 debe haber un enlace doble.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de fórmula I'
en donde R, R_{1}, R_{2} y R_{5} son según
lo definido en la reivindicación I y las líneas en zigzag
(\sim\sim\sim) significan que los átomos de hidrógeno y el
grupo CH_{3} pueden estar en la posición \alpha o \beta con
respecto al plano de los anillos; o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
3. Un compuesto de fórmula I' según lo definido
en la reivindicación 2, en donde R_{1} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo ciano o carboxamido, R_{2} representa un
grupo metilo, R_{5} representa un átomo de hidrógeno, flúor o yodo
o un grupo metoxi, metiltio, trifluorometil, nitro o carboxamido o
un grupo de fórmula NR_{8}R_{9} en donde R_{8} y R_{9} son,
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-3}, acetilo, metanosulfonilo o
trifluoroacetilo
y el átomo de hidrógeno en la posición 5 y el
residuo en la posición 8 son ambos \beta.
4. Un proceso para la fabricación de un compuesto
de fórmula I y de sus sales de adición ácidas, según la
reivindicación 1, que comprende:
- a)
- la reacción de un compuesto de fórmula II
en donde R_{2} es según la reivindicación 1,
con un agente reductor
y
- b)
- la conversión opcional del compuesto resultante de fórmula I en otro compuesto de fórmula I en donde uno o más de entre R, R_{1} y R_{5} han sido modificados mediante:
- -
- la reacción de un compuesto de fórmula I, en donde R_{1} es hidrógeno, con un agente de cloración, de bromación o de tiometilación con un agente oxidante para obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{1} es cloro, bromo o un grupo metiltio o hidroxilo;
- -
- la reacción de un compuesto de fórmula I mediante tratamiento con polvo de zinc en ácido clorhídrico concentrado o un agente reductor para obtener un compuesto de fórmula I''.
en donde R_{1} es hidrógeno o un grupo metilo y
R, R_{2} y R_{5} tienen los significados anteriormente
indicados;
- -
- la reacción de un compuesto de fórmula I, en donde R es hidrógeno, con cloruro de acetilo, anhídrido acético, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de carbonilo o un agente carbamoilante;
- -
- la reacción de un compuesto de fórmula I, en donde un enlace doble se encuentra en la posición 2,3 y R es hidrógeno, con yoduro de alquilo en dimetilsulfóxido para formar un compuesto de fórmula I en donde R es un grupo alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado;
- -
- la bromación de un compuesto de fórmula 1, en donde R_{1} es un átomo de bromo o un grupo tiometilo y R_{5} es un átomo de hidrógeno, seguida, en caso necesario, de la reacción del compuesto resultante con metóxido o tiometóxido sódico en DMF o N-metil-2-pirrolidona o de una reducción cuidadosa, o de un tratamiento con un agente dador de grupo cianuro en DMF o N-metil-2-pirrolidinona y posterior hidrólisis con peróxido de hidrógeno en metanol, KOH en terc-butanol o ácido fosfórico, para obtener un compuesto de fórmula I en donde R_{5} representa un átomo de bromo o un grupo metoxi, ciano o carboxamido.
- -
- la reacción de un compuesto de fórmula 1_{B}
en donde R_{2} tiene el significado
anteriormente indicado y R_{5} es hidrógeno, con un agente
nitrante en ácido acético o con ácido sulfúrico y posterior reacción
con níquel Raney en etanol en presencia de hidróxido sódico, seguido
de la reacción con cloruro de acetilo o cloruro de metanosulfonilo
en piridina, o reacción con formaldehído o acetaldehído en presencia
de un agente reductor en metanol o etanol o seguido de la reacción
con un agente nitrosante en ácido tetrafluorobórico o en ácido
sulfúrico en presencia de peryoduro de potasio para formar
compuestos de fórmula I en donde R_{5} es un, grupo nitro, amino,
acetilamino, metanosulfonilamino, dimetilo o dietilamino o un átomo
de flúor o
yodo;
- -
- la reacción de un compuesto de fórmula I, en donde R_{5} es un átomo de bromo o yodo, con trifluoroacetato sódico en hexametilfosfotriamida o N-metil pirrolidin-2-ona para formar compuestos de fórmula I en donde R_{5} es un grupo trifluorometilo
5. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 ó 3
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma mezclada con un
diluyente o vehículo aceptable.
6. Uso de un compuesto de fórmula I, de acuerdo
con la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar las
enfermedades del SNC.
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