HUT73430A

HUT73430A - Serotoninergic abeo-ergoline derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT73430A
Application number: HU9503718A
Authority: HU
Inventors: Tiziano Bandiera; Enzo Brambilla; Carlo Caccia; Nicola Carfagna; Sergio Mantegani
Original assignee: Pharmacia Spa
Priority date: 1994-04-18
Filing date: 1995-04-03
Publication date: 1996-07-29
Also published as: FI955933A; US6284896B1; GB9407637D0; NO955071L; CN1126996A; EP0708777B1; EP0708777A1; ATE255111T1; NZ284472A; PL312229A1; JPH08512059A; HU9503718D0; NO955071D0; KR960703126A; ES2211903T3; CA2163773A1; FI955933A0; DE69532187T2; WO1995028403A1; AU2307395A

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/EP95/01398

A nemzetközi közzététel száma: WO 95/28403

A találmány új 5 (10->9) aheo-ergolin-származékokra, előállítási eljárásaikra, gyógyszerként történő alkalmazásukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményre vonatkozik. Az új vegyületek az 5-H1i_A receptorokhoz kötődve a központi idegrendszerre hatnak, és így felhasználhatók a központi idegrendszer patológiás állapotainak kezelésére.

A találmány szerinti új vegyületek az (I) általános képletű molekulaszerkezettel rendelkeznek, ahol a képletben

Rí jelentése hidrogén-, klór-, brómatom, metál-, metil-tio-, hidroxi-, ciano-, karboxamido- vagy nitrocsoport;

R₂ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport;

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú 3-5 szénatomos alkenilcsoport; (5-6 szénatomos cikloalkil)-(1-3 szénatomos alkil)-csoport; adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, hidroxicsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-(l-3 szénatomos alkil)-, fenil-(3-5 szénatomos alkenil)- vagy fenilcsoport; vagy (a) általános képletü csoport, amelyben

R₆ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és

R₇ jelentése fenilcsoport, egy — a fentiekben ismertetett — helyettesített fenilcsoport vagy egy 5-6 gyűrűtagú, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egymástól függetlenül kiválasztott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó heterociklusos cső• - · · • · *

port ;

R_s jelentése hidrogén-, bróm-, fluor- vagy jódatom, metoxi-, ciano-, karboxamido-, nitro-, metil-tio-, trilfuor-metil-csoport vagy -NR₈R₈ általános képletű csoport, amelyben

R₀ és R_g jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, metánszulfonil-, acetil- vagy trifluor-acetil-csoport, és az R₅ szubsztituens a 12-es, 13-as vagy 14-es pozícióban lehet;

R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, metánszulfonilcsoport, acetilcsoport vagy -C(O)-NR_aRg általános képletű csoport, amelyben Rg és Rg jelentése a fentiekben meghatározott.

A szaggatott vonal egy adott esetben a 9-10 és/vagy 2-3 pozícióban jelen lévő kettős kötésre utal.

Amennyiben a 9-10 pozícióban egyes kötés van, a találmány szerinti vegyületek az (I') általános képletű molekulaszerkezettel rendelkeznek, ahol a képletben R, R₂, R₂, R₃, R₄ és R₅ jelentése a fentiekben meghatározott. A hullámos vonalak azt jelentik, hogy a hidrogénatomok és a -CHR₃R₄ általános képletű csoport a gyűrűk síkjához képest a- vagy β-helyzetben lehetnek.

Amennyiben a 2-3 pozícióban egyes kötés van, a találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletű molekulaszerkezettel rendelkeznek, ahol a képletben R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint R, R₂, R₃, R₄ és R₅ jelentése a fentiekben meghatározott.

Ezeknek az abeo-ergolin-származékoknak a gyógyszerészeti-

lég elfogadható sói is a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az R, R₂, R₃ és R₄ szubsztituens jelentésében szereplő 1-3 vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportok körébe tartoznak — egyebek mellett — például a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, ciklopropil- és metil-ciklopropil-csoport.

Az R₃ és R₄ szubsztituens jelentésében szereplő fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport magában foglalja a benzil- és a fenetilcsoportot; a fenil-(3-5 szénatomos alkenil)-csoport körébe tartozik — egyebek mellett — például a fenil-allil-, a fenilbutenil- és a fenil-propenil-csoport.

Az R₇ helyettsítő jelentésében szereplő heterociklusos csoport például furil-, imidazolil·-, piranil-, tienil-, pirrolil—, pirazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, morfolinil- vagy tiopiranilcsoport lehet.

Még előnyösenbbek azok az (I') általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Rí jelentése hidrogénatom, ciano- vagy karboxamidocsoport;

R₂ jelentése metilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom;

R₄ jelentése fenil-CH(OH)- csoport;

R₅ jelentése hidrogén-, fluor-, jódatom, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, karboxamido- vagy nitrocsoport, vagy egy -NR₈R₉ általános képletű csoport, amelyben

Rg és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, acetil-, me• ·

tánszulfonil- vagy trifluor-acetil-csoport.

Az 5-ös helyzetben lévő hidrogénatom, valamint a 8-as pozícióban lévő csoport egyaránt β-helyzetű.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítási eljárása, amelynek során egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R_;, R₃ és R._; jelentése a fentiekben meghatározott — 0 °C és 80 °C közötti hőmérséklet-tartományban egy redukálószerrel, például etanolban nátriumamalgámmal, vizes tetrahidrofuránban alumíniumamaIgámmal, metanolban vagy etanolban magnéziummal reagáltatunk.

A jelen találmány szerint a (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületnek — amelynek képletében R₂ jelentése a fentiekben meghatározott — egy alkálifémsóját egy R₃Y általános képletű vegyűlettel — amelynek képletében R₃jelentése a fentiekben meghatározott, és Y jelentése távozócsoport, például jódatom, brómatom, metánszulfonil-oxi-csoport vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport — reagáltatjuk, vagy egy R₆-C(0)-R₇ általános képletű vegyűlettel — amelynek képletében R₆ és R₇ jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatjuk, és kívánt esetben az így nyert vegyületnek egy alkálifémsóját egy R₄Y általános képletű vegyűlettel — amelynek képletében R_d és Y jelentése a fentiekben meghatározott — vagy egy R₃-C(O)-R₇ általános képletű vegyűlettel — amelynek képletében R_s és R₇ jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatjuk.

• ·

Az alkálifémsókat úgy állíthatjuk elő, hogy az adott vegyületet oldószerben, például tetrahidrofuránban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy dimetoxi-etánban, -80 °C és 0 °C közötti hőmérséklet-tartományban erős bázissal, például nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, butil-lítiummal vagy metil-lítiummal reagáltatjuk.

A (II) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reakciókat szokásosan vízmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy dimetoxi-etánban, -80 °C és 0 °C közötti hőmérséklet-tartományban és 1-24 órás reakcióidő mellett hajtjuk végre.

A (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R₂ jelentése a fentiekben meghatározott — oxidálószerekkel, például hidrogén-peroxiddal oldószerekben, így metanolban, etanolban vagy ecetsavban, vagy m-klór-perbenzoesavval vagy perecetsavval oldószerekben, így N, N-dimetil-formamidban, etanolban vagy kloroformban, vagy nátrium-perjodáttal vizes tetrahidrofuránban reagáltatunk.

A (IV) általános képletű vegyületeket vagy úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R₂ jelentése a fentiekben meghatározott — oldószerben, például dioxánban, refluxhőmérsékleten difenil-diszulfiddal és tributil-foszfinnal reagáltatunk, vagy pedig úgy végezhetjük a (IV) általános képletű vegyületek előállítását, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R₂ és Y jelentése a fentiekben meghatározott — oldószerben, például N,N

-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, 80 °C és 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban nátrium-tiofenoláttal reagáltatunk.

A (III) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy, a fentiekben meghatározott (VI) általános képletű vegyületet oldószerben, például hexametil-foszforsav-triamidban vagy dimetil-szulfoxidban, 80 °C és 140 °C közötti hőmérséklet-tartományban nátrium-benzolszulfináttal (PhSCyNa) reagáltatunk .

A találmány kiterjed az olyan eljárásokra is, amelyeknek a segítségével egy (I) általános képletű vegyületet egy másik, olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk át, amelyben az R, R-. és R₅ szubsztituensek közül egynek vagy többnek a jelentését megváltoztatjuk.

Az átalakítást elvégezhetjük például úgy, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R_; és R₅jelentése hidrogénatom, a) inért oldószerben, például acetonitrilben vagy kloroformban klórozószerrel, például N-klór-szukcinimiddel, vagy brómozószerrel, például N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk; b) oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy kloroformban egy tiometilezőszerrel, például frissen előállított metil-szulfenil-kloriddal reaggáltatunk; vagy c) egy oxidálószerrel, például terc-butil-alkoholban N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk.

Az előbbiekben említett eljárások alkalmazásával olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében Rí jelentése klóratom, brómatom, metil-tio-csoport vagy • · · · · hidroxicsoport.

Amennyiben Rí jelentése hidroxicsoport, az (I) általános képletű vegyületek gyakorlatilag teljes egészében a tautomer laktámformában léteznek.

A találmány szerinti megoldás értelmében egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí jelentése hidrogénatom, R₂, R₃, R₄, valamint R₅ jelentése a fentiekben meghatározott, és R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, tömény sósavban cinkporral vagy egy redukálószerrel, például trifluor-ecetsavban nátrium-[tetrahidrido-borát](1—)-tál vagy nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—)-tál reagáltatva átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R, R_uR₂, R₃, R₄ és R₅ jelentése a fentiekben meghatározott.

Általánosan alkalmazott elválasztási módszerek, például frakcionált kristályosítás vagy oszlopkromatográfiás elválasztás segítségével lehetőség nyílik a C-3 diasztereomerek tiszta formában történő elkülönítésére.

A találmány szerinti megoldás értelmében az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése acetilcsoport, metánszulfonilcsoport vagy (dimetil-amino)-karbonil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom, oldószerben, például piridinben vagy etil-acetátban acetil-kloriddal, ecetsavanhidriddel vagy (dimetil-amino)-karbonil-kloriddal reagáltatunk, míg ha az előállítandó vegyületben R jelentése amino-karbonil-csoport, egy karbamoilezőszert, • · · · · például híg sósavoldatban kálium-cianátot alkalmazunk.

A találmány szerinti megoldás értelében egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben a 2-3 pozícióban kettős kötés van, R jelentése hidrogénatom, valamint Rí, R₃, R₃, R₄ és R₅ jelentése a fentiekben meghatározott, oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, elporitott nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében egy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-jodúddal reagáltatva átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.

Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R_x jelentése brómatom vagy metil-tio-csoport, és R₅ jelentése hidrogénatom, átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R_x jelentése hidrogénatom, brómatom vagy metil-tio-csoport, és R₅ jelentése brómatom, metoxicsoport, cianocsoport vagy karboxamidocsoport, mégpedig oly módon, hogy a kiindulási vegyületet jégecetben brómozzuk, majd kívánt esetben az így nyert (I_A) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R₂, R₃ és R< jelentése a fentiekben meghatározott, és R_XA jelentése hidrogénatom, brómatom vagy metil-tio-csoport — a megfelelő nukleofil reagenssel reagáltatjuk .

Az olyan (I_A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ria jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I_A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R_XA jelentése brómatom vagy metil-tio-csoport, óvatosan redukáljuk.

• ·

- 10 A redukciót kobalt-hidrid vagy nikkel-hidrid alkalmazásával metanolban vagy etanolban hajthatjuk végre.

Például frissen előállított nátrium-metanoláttal vagy nátrium-metántioláttal, N, N-dimetil-formamidban vagy N-metil-2-pirrolidinonban, réz (I)-só jelenlétében 120 °C hőmérsékleten végzett nukleofil helyettesítéssel egy, az előbbiekben meghatározott (I') általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk át, amelynek képletében R₅ jelentése metoxi- vagy metil-tio-csoport.

Ugyanakkor ha egy (I_A) általános képletű vegyületet N, N-dimetil-formamidban vagy N-metil-2-pirrolidinonban és ciano-nikkel-komplexek jelenlétében egy cianocsoport bevitelére alkalmas reagenssel, például KCN/Cu₂(CN)₂ reagenssel reagáltatunk, olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R₅ jelentése cianocsoport.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₅ jelentése karboxamidocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₅ jelentése cianocsoport, metanolban és kálium-karbonát jelenlétében hidrogén-peroxiddal, vagy refluxáló terc-butil-alkoholban kálium-hidroxiddal reagáltatunk, illetve foszforsavban melegítünk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R₅ jelentése hidrogénatomtól vagy brómatomtól eltérő, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí jelentése metil-tio-csoport vagy brómatom, redukáljuk.

• ·

A találmány kiterjed egy olyan eljárásra is, amelynek alkalmazásával egy olyan (I_B) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R₂, R₃ és R₄ jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R₅ jelentése hidrogénatom, átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben a 2-3 pozícióban kettős kötés van, R₄ jelentése hidrogénatom, R₂, R₃ és R₄jelentése a fentiekben meghatározott, valamint R₅ jelentése nitro-, amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-, acetil-aminovagy metánszulfonil-amino-csoport, fluor- vagy jódatom.

Az átalakítást úgy valósítjuk meg, hogy egy (I_B) általános képletű vegyületet oldószerben, például ecetsavban vagy kénsavban egy nitrálószerrel, például acetil-nitráttal vagy nitrónió-szulfáttal reagáltatunk, és így egy olyan (I_B) általános képletű vegyületet nyerünk, amelynek képletében R₅ jelentése nitrocsoport .

Raney-nikkellel, nátrium-hidroxid jelenlétében, etanol oldószerben végzett óvatos reakcióval egy olyan (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, amelyben a 2-3 pozícióban kettős kötés van, R_x jelentése hidrogénatom, R₂, R₃ és R₄ jelentése a fentiekben meghatározott, R₅ jelentése aminocsoport, és R jelentése hidrogénatom, illetve fordítva, az ilyen szerkezetű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a kiindulási vegyületet dimetil-szulfoxidban kálium-terc-butoxiddal reagáltatjuk, majd ezt követően a nitrocsoportot egy redukálószerrel, például sósavban cinkporral· vagy ón(II)-kloriddal redukáljuk.

A megfelelő reagensekkel, például acetil-kloriddal vagy metánszulfonil-kloriddal oldószerben, például piridinben vég• · · « ···* ·· · zett további reakció útján egy olyan vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben R₅ jelentése acetil- vagy metánszulfonilcsoport, míg a formaldehiddel vagy acetaldehiddel oldószerben, például metanolban vagy etanolban, redukálószer, például nátrium- [ciano-trihidrido-borát](1—) jelenlétében végzett reakcióval olyan vegyületek állíthatók elő, amelyekben R₅ jelentése dimetil-amino-csoport vagy dietil-amino-csoport.

Az olyan vegyületeket, amelyekben R₅ jelentése fluoratom vagy jódatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a kiindulási vegyületet egy nitrozocsoport bevitelésre alkalmas reagenssel reagáltatunk; a reakciót például nátrium- vagy kálium-nitrittel, kálium-per jodid jelenlétében, tetrafluor-bórsavban vagy kénsavban hajthatjuk végre.

Az olyan vegyületeket, amelyekben R₅ jelentése brómatom vagy jódatom, átalakíthatjuk olyan vegyületekké, amelyekben R₅jelentése trifluor-metil-csoport; az átalakítást úgy végezhetjük, hogy a kiindulási vegyületet oldószerben, például hexametil-foszforsav-triamidban vagy N-metil-2-pirrolidinonban, réz(I)-jodid vagy réz(I)-bromid jelenlétében 120-150 °C hőmérsékleten nátrium-trifluor-acetáttal reagáltatjuk.

Az (V) és (VI) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek (lásd például a 1 482 871. számú nagy-britanniai szabadalmi leírást), illetve ismert származékokból ismert reakciók alkalmazásával előállíthatok.

Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik szelektív és erős affinitást mutatnak az 5-HTi_A receptorokhoz, ugyanakkor az a_x, az ct₂, a D_x és a D₂ receptorok irányában muta···· 4«··

tott affinitásuk elhanyagolható.

Ennek eredményeként a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a központi idegrendszeri megbetegedések, így — egyebek mellett — például a szorongás, alvási és szexuális rendellenességek, pszichózis, személyiségzavarok, kábítószerfüggőség, korral járó emlékezetromlás, ischaemiás inzultusok és az Alzheimer-kór kezelésében.

A gyógyszerészeti felhasználás során az (I) általános képletü vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy fiziológiás szempontból elfogadható savaddíciós sóik formájában. Az ilyen jellegű sóképzés során felhasználható fiziológiás szempontból elfogadható savak közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: maleinsav, citromsav, borkősav, fumársav, metánszulfonsav, evetsav, benzoesav, borostyánkősav, glükonsav, tejsav, almasav, mukonsav, glutaminsav, valamint aszkorbinsav, mint szerves savak, továbbá hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav, mint szervetlen savak. Legelőnyösebbek a savként hidrogén-klorid, kénsav, metánszulfonsav, citromsav és a borostyánkősav alkalmazásával nyert savaddíciós sók.

A találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóikat felhasználhatjuk egy, központi idegrendszeri megbetegedések kezelésében történő alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.

Egy humán vagy állati szervezetet egy olyan eljárás alkalmazásával kezelhetünk, amelynek során egy (I) általános képletü vegyületnek vagy sójának gyógyszerészetileg hatásos mennyiségét adjuk be a kezelendő betegnek. A humán vagy az állati szervezet állapota ennek eredményeként javítható.

• ··· ·

- 14 . ·: .····. :.:. < · 9 ··***$*·· *

A hatóanyagot naponként 0,1 mg és 100 mg, előnyösebben 1 mg és 15 mg közötti mennyiségben adhatjuk be.

Amint azt a fentiekben már említettük, a központi ideg1A rendszeri 5-H1i_A altipusú szerotoninerg receptorokon kifejtett aktivitásuknak köszönhetően, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek figyelemre méltó farmakológiai tulaj donságokkal rendelkeznek.

A jelen találmány tárgyát képező vegyületeknek a biokémiai és farmakológiai profilját az

5-HT_1A receptorokkal kapcsolatos affinitásuk értékelésével határoztuk meg.

Receptor kötési vizsgálatok

A receptor kötési vizsgálatokat az (I) általános képletű tesztvegyületek affinitásának meghatározása érdekében végeztük el.

1. Kísérlet: affinitás a szerotonin 1A (5-HTía) receptorhoz [³H-8-Hidroxi-2-(dipropil-amino)-tetralin (³H-8-OH-DPTA)-kötési teszt]

A nyers synaptosoma frakció preparálását és a kötési vizsgálatot a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárásnak megfelelően hajtottuk végre: Hall et al., Journal of Neurochemistry, vol. 44, p. 1685 (1985). Patkányokból kimetszett, fagyasztott hippocampust 40 térfogatrész jéghideg 50 mM Tris-HCl pufferben (pH 7,4) homogenizáltunk, majd ezt követően a szuszpenziót 500 χ g értéken 10 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten ··««

- 15 - *· · *·.* ··;* ··.· centrifugáltuk.

A felülúszót 40 000 χ g értéken 20 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten centrifugáltuk, és az igy nyert pelletet 40 térfogatrész fenti pufferben homogenizáltuk, majd a homogenizátumot 37 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül inkubáltuk.

A reakció teljes befejeződése után a szuszpenziót 40 000 χ g értéken 20 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten centrifugáltuk. Az igy nyert pelletet két alkalommal ismételten szuszpendáltuk a fenti puffer 40 térfogatrésznyi mennyiségével, illetve centrifugáltuk. Végül a következő vizsgálatban történő alkalmazás céljára a szuszpendálást 60 térfogatrész, 1 mM mangán-kloridot tartalmazó jéghideg 50 mM Tris-HCl puffer (pH 7,4) felhasználásával hajtottuk végre.

A synaptosoma membrán oldat 900 μΙ-es részletéhez 0,2 nM végkoncentráció mellett hozzáadtunk 50 μΐ triciált 8-OH-DPAT-oldatot, valamint 50 μΐ tesztvegyületoldatot vagy az utóbbinak 50 μΐ oldószerét, és a keveréket 37 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül inkubáltuk. Ezt követően a keverékhez hozzáadtunk 5 ml jéghideg 50 mM Tris-HCl puffért (pH 7,4), Whatman^R GF/B szűrőn keresztül gyorsan vákuumszűrtük, majd kétszer 5 ml ugyanolyan pufferrel mostuk. A szűrőn maradó anyag radioaktivitását folyadékszcintillációs számlálóval mértük. A nemspecifikus kötést 10’⁵ M szerotonin (5-HT) jelenlétében határoztuk meg. A tesztvegyület 50 %-os gátlást eredményező koncentrációját (IC50) grafikus úton határoztuk meg. Az eredményeket az 1. Táblázatban összegezzük.

2. Kísérlet: affinitás a szerotonin 2 (5-HT_1A) receptorhoz [³H-Ketanszerin-kötési teszt]

A nyers synaptosoma frakció preparálását és a kötési vizsgálatot a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárásnak megfelelően hajtottuk végre: Leysen et al., Molecular Pharmacology, vol. 21, p. 301 (1981).

Patkányokból kimetszett, fagyasztott agykérget 30 térfogatrész jéghideg 0,32 M szacharózoldatban homogenizáltunk, majd ezt követően a szuszpenziót 1000 χ g értéken 10 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten centrifugáltuk.

A felülúszót 40 000 χ g értéken 20 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten centrifugáltuk, és az így nyert pelleteket 30 térfogatrész jéghideg 50 mM Tris-HCl pufferben (pH 7,7) homogenizáltuk, majd a homogenizátumot 37 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül inkubáltuk.

A szuszpenziót 40 000 χ g értéken 20 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten ismételten centrifugáltuk. Az így nyert pelletet ismételten szuszpendáltuk a fenti puffer 100 térfogatrésznyi mennyiségével. Ennek eredményeként egy, a következő vizsgálat céljára alkalmas synapotosa membrán oldatot nyertünk.

A synaptosoma membrán oldat 900 μΐ-es részletéhez 0,2 μΜ végkoncentráció mellett hozzáadtunk 50 μΐ ³H-Ketanszerin-oldatot, valamint 50 μΐ tesztvegyületoldatot vagy az utóbbinak 50 μΐ oldószerét, és a keveréket 37 °C hőmérsékleten 20 percen keresztül inkubáltuk. Ezt követően a keveréket Whatman^R GF/B szűrőn keresztül gyorsan vákuumszűrtük, majd háromszor 5 ml ugyanolyan pufferrel mostuk. A szűrőn maradó anyag radioaktivitását ···» ····

i.

- 2 7 - ···..· ··;· ·· · folyadékszcintillációs számlálóval mértük. A nemspecifikus kötést 10 μΜ mianszerin jelenlétében határoztuk meg. A tesztvegyület 50 %-os gátlást eredményező koncentrációját (IC₅₀) grafikus úton határoztuk meg. Az eredményeket az 1. Táblázatban összegezzük.

3. Kísérlet: affinitás a dopamin 2 (D₂) receptorhoz [³H-Spiperone-kötési teszt]

A nyers synaptosoma frakció preparálását és a kötési vizsgálatot a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárásnak megfelelően hajtottuk végre: I. Creese et al., European Journal of Pharmacology, vol. 46, p. 377 (1977). Patkányokból kimetszett, fagyasztott csikóit testet (corpus striatumot) 100 térfogatrész jéghideg 50 mM Tris-HCl pufferben (pH 7,7) homogenizáltunk, majd ezt követően a szuszpenziót 500 x g értéken 10 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten centrifugáltuk.

A felülúszót 50 000 χ g értéken 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten centrifugáltuk, és az így nyert pelletet 100 térfogatrész fenti pufferben homogenizáltuk, majd a szuszpenziót 50 000 χ g értéken 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten ismételten centrifugáltuk. A kapott pelletet 150 térfogatrész olyan 50 mM Tris-HCl pufferben (pH 7,1) homogenizáltuk, amely 120 mM kálium-kloridot, 2 mM kalcium-kloridot, 1 mM magnézium-kloridot, 0,1 % aszkorbinsavat és 10 μΜ pargilint tartalmazott. A szuszpenziót 37 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül inkubáltuk. Ennek eredményeként egy, a következő vizsgálat céljára alkalmas synapotosa membrán oldatot nyertünk.

'·· *··*

L

- 18 A synaptosoma membrán oldat 900 μΐ-es részletéhez 0,2 nM végkoncentráció mellett hozzáadtunk 50 μΐ ³H-Spiperone-oldatot, valamint 50 μΐ tesztvegyületoldatot vagy az utóbbinak 50 μΐ oldószerét, és a keveréket 37 °C hőmérsékleten 20 percen keresztül inkubáltuk. A reakció teljes befejeződését követően a keveréket Whatman^R GF/B szűrőn keresztül gyorsan vákuumszűrtük, majd a szűrőt háromszor 5 ml ugyanolyan pufferrel mostuk. A szűrőn maradó anyag radioaktivitását folyadékszcintillációs számlálóval mértük. A nemspecifikus kötést 100 μΜ (l)-Sulpiride jelenlétében határoztuk meg. A tesztvegyület 50 %-os gátlást eredményező koncentrációját (IC₅o) grafikus úton határoztuk meg. Az eredményeket az 1. Táblázatban összegezzük.

• · · ·

- 19 1. Táblázat

Kötési profil IC50 nM

Példa	Di	d₂	5-HT_1a	5-HT₂
3	1850	940	6	110
4	1920	620	330	1000
5	2540	850	800	800
33	> 10000	> 10000	6	> 10000
34	> 10000	5000	100	> 10000
35	> 10000	6030	530	> 10000
36	> 10000	4480	100	> 10000
39	7100	130	6	2080
40	2750	4870	3	1240
42	> 10000	2000	18	1860

A gyógyászati alkalmazás során a hatóanyagokat orálisan, rectalisan, parenteralisan vagy topikálisan, előnyösen orális úton adhatjuk be.

Ennek megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények az orális, rectalis, parenteralis vagy topikális beadásra szolgáló ismert gyógyszerkészítmények formáinak bármelyikében előállíthatók.

- 20 ····*··· · · · · • · · · · • · · · ········

Az orális beadásra szolgáló kompozíciók az előnyös találmány szerinti készítmények. Az orális beadásra szolgáló kompozíciók az ilyen beadásra szolgáló gyógyszerformáknak megfelelő formákban vannak, például tabletták, kapszulák, szirupok, valamint vizes vagy olajos szuszpenziók.Az ezeknek a kompozícióknak az előállításában alkalmazott vivőanyagok a gyógyszerészet területén ismert vivőanyagok.

A tablettákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot egy szétesést elősegítő szer, például magnézium-sztearát jelenlétében összekeverjük egy inért hígítószerrel, például kalcium-foszfáttal, majd a keveréket ismert módszerek alkalmazásával tablettázzuk.

Ezeket a tablettákat — kívánt esetben — ismert módszerekkel, például cellulóz-acetát-ftalát alkalmazásával elláthatjuk bélben oldódó bevonatokkal is. Hagyományos módszerekkel előállíthatunk például olyan, kemény vagy lágy zselatin kepszulákat, amelyek a hatóanyagot önmagukban, illetve hozzáadott vivőanyagokkal együttesen tartalmazhatják, és az előbbihez hasonlóan, ismert módon ezeket a kapszulákat is elláthatjuk bélben oldódó bevonatokkal. A tabletták és a kapszulák mindegyike szokásosan

2-10 mg közötti mennyiségben tartalmazhatja a hatóanyagot. Az orális beadásra szolgáló egyéb kompozíciók közé tartoznak — egyebek mellett — például a hatóanyagot vizes közegben, egy nemtoxikus szuszpendálószer, például nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz jelenlétében tartalmazó vizes szuszpenziók, illetve a találmány szerinti vegyületeket alkalmas növényi olajban, például mogyoróolajban tartalmazó olajos szuszpenziók.

- 21 • · · · · • ··· · · · * • · · « ······· • · * * ·

A rectalis beadásra alkalmas találmány szerinti készítmények az ilyen beadásra szolgáló ismert gyógyszerészeti formákban vannak, például kakaóvajjal vagy polietilénglikol alapokkal készített kúpok.

A parenterális beadásra alkalmas találmány szerinti készítmények az ilyen beadásra szolgáló ismert gyógyszerészeti formákban vannak, például alkalmas oldószerrel készített steril szuszpenziók vagy steril oldatok.

Bizonyos készítményekben előnyös lehet a találmány szerinti vegyületeket rendkívül kis méretű, például fluid energiájú őrléssel nyerhető részecskék formájában alkalmazni.

A következő példák és az 1. Reakcióvázlat a találmányt illusztrálj ák.

Formálási példa

Tabletták

Egy (I) általános képletű vegyületet 10 mg mennyiségben tartalmazó tablettát állíthatunk elő a következő komponensek alkalmazásával:

33. Példa szerinti vegyület	10,	0	mg
laktóz	60,	0	mg
kukoricakeményitő	25,	0	mg
kristályos cellulóz	20,	0	mg
poli (vinil-pirrolidon) K₃₀	2,	0	mg
talkum	4,	0	mg
magnézium-sztearát	0,	5	mg

- 22 ···· · · · · • · · · ·· ·· • · «······ · • · · · ·

A hatóanyagot porlasztóval elporítjuk, és így 10 μπι-nél kisebb átlagos szemeseméretű finom port állítunk elő. A hatóanyag finom porát, a laktózt, a kukorica keményítőt és a kristályos cellulózt dagasztógépben jól összekeverjük, majd hozzákeverünk egy, a poli(vinil-pirrolidon) K₃₀ alkalmazásával előállított kötőpasztát. A nedves masszát átpréseljük egy 200 mesh méretű szitán, majd kemencében 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A

3-4 % víztartalommal rendelkező száraz granulát 24 mesh méretű szitán préseljük keresztül. Hozzákeverjük a talkumot és a magnézium-sztearátot, majd egy 8 mm átmérőjű síknyomófejjel rendelkező körforgó tablettázógéppel tablettákká préseljük a keveréket .

Néhány előnyös, találmány szerinti vegyületet sorolunk fel az alábbiakban:

5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin; 5α (10—>9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin; 5β (10—>9) abeo-9,10-didehidro-6-metil-8a-metil-ergolin;

5β (10—>9) 3£θο-6-ιηβ111-8β-ιηθΰί1-10α-θ^ο1ίη;

5β (10->9) abeo-9, 10-didehidro-2-ciano-6-metil-8p-inetil-ergolin;

5β (10->9) abeo-9, 10-didehidro-2- (amino-karbonil) -6-metil-8p-metil-ergolin;

5β (10->-9) abeo-9, 10-didehidro-6-metil-8p- (3-fenil-propil) -ergolin;

5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-2-bróm-6-metil-8p-metil-ergolin;

5β (10—>9)abeo-2,3p-dihidro-9,10-didehidro-l-(amino• · · · · * ·

- 23 • · · · · • ········ • ♦ · · · β *

-karbonil)-6-metil-8p-metil-ergolin;

5β(10->9)abeo-2,3p-dihidro-9,10-didehidro-1-metánszulfőni1-6-metil-83-metil-ergolin;

5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8β-metil-12-bróm-ergolin;

5β (10—>9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8a-metil-12-bróm-ergolin;

5β(10—>9)abeo-9,10-didehidro-β-metil-8β-metil-13-bróm-ergolin;

5β(10—>9)abeo-9,10-didehidro-β-metil-8β-metil-12-ciano-ergolin;

5β(10—>9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8β-metil-12-(amino-karbonil)-ergolin;

5β (10—>9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8β-metil-13-(metil-tio)-ergolin;

5β (10—>9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8β-metil-12-metoxi-ergolin;

5β (10—>9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8β-metil-13-metoxi-ergolin;

5β (10->9)abeo-6-metil-8β-metil-12-metoxi-10β-ergolin;

5β (10—>9)abeo-9,10-didehidro-β-metil-8β-metil-12-nitro-ergolin;

5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-β-metil-8β-metil-12-amino-ergolin;

5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8β-metil-12-(metánszulfonil-amino)-ergolin;

5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8β-metil-13···· ····

- 24 • ········ • · · · ········ ♦ 9 9 9 9 · *

-(metánszulfonil-amino)-ergolin;

5β (10—>9) abeo-9, 10-didehidro-6-metil-8p-inetil-12-f luor-ergolin;

5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-13-fluor-ergolin;

5β (10—>9) abeo-6-metil-δβ-metil-12-fluor-10β-ergolin;

5β (10->9)abeo-2,3β-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-12-fluor-ergolin;

5β (10—>9)abeo-2,3β-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-12-(trifluor-metil)-ergolin;

5β (10->9)abeo-6-metil-δβ-metil-12-fluor-1Οα-ergolin;

5β (10—>9)abeo-6-metil-δβ-metil-12-(amino-karboni1)-10a-ergolin;

5β (10—>9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-12-jód-ergolin;

5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-δβ-metil-12-(trifluor-metil)-ergolin;

5β (10—>9)abeo-6-metil-8p-metil-12-(trifluor-metil)-10a-ergolin;

5β (10—>9)abeo-6-metil-8β-metil-12-(trifluor-metil)-10β-ergolin.

1. Példa

5β (10—»9) abeo-9, 10-Didehidro-6-metil-8p- (fenil-tio-metil) -ergolin

22,6 g 5 (10^·9) abeo-9, 10-didehidro-6-metil-8β-(hidroxi-metil)-ergolin, 21 g difenil-diszulfid és 20 g tributil-foszfin

- 25 0200 ml acetonitrillel készített oldatát 2 órán keresztül viszszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert lepároltuk, és az olajos maradékot 1:1 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilikagélen kromatograf áltuk . Az így nyert anyagot dietil-éterből kristályosítottuk, és ennek eredményeként 29 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 147-151 °C.

2. Példa

5β (10->9)abeo-9,10-Didehidro-6-metil-83-[(fenil-szulfonil)-metil]-ergolin

3,6 g 5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8p-(fenil-tio-metil)-ergolin 50 ml metanollal és 5 ml metánszulfonsavval készített oldatához szobahőmérsékleten részletekben hozzáadtunk 3,5 g 50 %-os m-klór-perbenzoesavat. A reakciókeveréket 2 órán keresztül kevertettük, az oldószert eltávolítottuk, a maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az így nyert szerves oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ezt követően telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. Szárítást követően az oldószert eltávolítottuk, a nyers reakciókeveréket vékony szilikagélrétegen szűrtük keresztül, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot dietil-éterből kristályosítottuk, amelynek eredményeként 2,1 g mennyiségben állítottuk elő a címvegyületet. Olvadáspont: 163-165 °C.

3. Példa »♦·♦··<♦ · · · · • · · « · • · ··· ·· · · • · · · ····«·«· • · · ·· · 4

5β (10—»9)abeo-9,10-Didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin

11,8 g 5β (10->9)abeo-9, lO-didehidro-ő-metil-Sp-[(fenil-szulfonil)-metil]-ergolin, 2,2 g fémmagnézium és néhány kristály higany(II)-klorid 200 ml vízmentes etanollal készített keverékét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert lepároltuk, majd a maradékot megosztottuk etil-acetát és híg ammónium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményítettük. Ennek eredményeként csillogó kristályok formájában és 5,8 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 218-220 °C.

4. Példa

5β (10->9) abeo-9,10-Didehidro-2-bróm-6-metil-8p-metil-ergolin

2,1 g 5β (10->9) abeo-9, ΙΟ-άίάθΗίάηο-β-πίθίίΙ-δβ-ιηθϋΙ-θ^οΙίη 75 ml dioxánnal készített oldatához részletekben hozzáadtunk

1,9 g N-bróm-szukcinimidet. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten kevertettük, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert anyagot etil-acetátból kristályosítottuk, amelynek eredményeként 1,3 g mennyiségben állítottuk elő a címvegyületet. Olvadáspont: 78-80 °C.

5. Példa

5β (10->9) abeo-9, 10-Didehidro-2- (metil-tio) -6-metil-8p-metil·«·· ····

- 27 • · · · ········ ·· · ·· · «

-ergolin g metil-szulfenil-klorid 100 ml metilén-dikloriddal frissen készített oldatát -20 °C hőmérsékleten hozzáadtuk 11,9 g 5β (10->9) abeo-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin 300 ml metilén-dikloriddal készített oldatához.

A reakciókeveréket egy órán keresztül -20 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a sárga oldatot egy órán át szobahőmérsékleten állni hagytuk.

A reakciókeveréket ezt követően híg ammónium-hidroxid-oldat hozzáadásával megosztottuk, és a szerves fázist szárítottuk, majd bepároltuk.

A maradékot 2:1 térfogatarányú ciklohexán/aceton oldószerelegyből kristályosítottuk, és így 11,7 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 77-79 °C.

6. Példa

5β(10—»9)abeo-9,10-Didehidro-6-metil-8p-(2-fenil-etil) -ergolin g 5β (10->9) άύθο-6-ιηθϋ1-8β-[ (fenil-szulfonil)-metil]-ergolin 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 °C hőmérsékleten 9,17 ml 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot adtunk.

A reakciókeveréket egy órán keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertettük, majd lassan hozzáadtuk 1,8 g benzil-bromid 10 ml tetrahidrofuránnak készített oldatát. Ezt követően a kevertetést további egy órán keresztül -78 °C hőmérsékleten folytattuk, majd a keveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagytuk.

·«·· ···♦ β ·

- 28 • · · · · • · ······* • · · · ·*······ «· · ·· ·

A reakciókeveréket meghígítottuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és az így kapót keveréket etil-acetáttal extraháltuk.

A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékot szilkagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,7 g mennyiségben a szulfon-diasztereomerek keverékét nyertük. Ezt a diasztereomer keveréket 50 ml etanolban 0,38 g fémmagnéziummal és néhány kristály higany(II)-kloriddal reagáltattuk 3 órán keresztül szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, majd a nyers reakciókeveréket felvettük etil-acetátban, az oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és szárítottuk.

Az így nyert anyagot kis méretű szilikagélrétegen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A kromatográfia eredményeként kapott anyagot diizopropil-éterből kristályosítottuk, és így 1,8 g mennyiségben (76 %-os kitermeléssel) állítottuk elő a címvegyületet. Olvadáspont: 112-115 °C.

7. Példa

5β (10—»9)abeo-9,10-Didehidro-6-metil-8p-(3-butenil)-ergolin

A 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban a benzil-bromid helyett ebben az esetben allil-bromidot alkalmazva 45 %-os kitermeléssel állítottuk a címvegyületet. Olvadáspont: 8729 ·*«· ···* «4 • · · * · • ··· · · · « • · · · * ν«·« ·· ·

4· · «· ·

-90 °C.

8. Példa

5β (10->9)abeo-9,10-Didehidro-6-metil-8p-(3-fenil-propil) -ergolin

A 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban a benzil-bromid helyett ebben az esetben fenetil-bromidot alkalmazva 55 %-os kitermeléssel állítottuk a címvegyületet. Olvadáspont: 107-109 °C.

9. Példa

5β (10->9) abeo-9, 10-Didehidro-6-metil-8p- (1-hexil) -ergolin

A 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban a benzil-bromid helyett ebben az esetben n-pentil-bromidot alkalmazva 35 %-os kitermeléssel állítottuk a címvegyületet. Olvadáspont: °C.

10. Példa

5β(10-»9)abeo-9,1O-Didehidro-6-metil-8p-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-ergolin

A 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban a benzil-bromid helyett ebben az esetben 3,4-dimetoxi-benzil-bromidot alkalmazva 40 %-os kitermeléssel állítottuk a címvegyületet. Olvadáspont: 121-122 °C.

11. Példa

- 30 ·«·· ·«<«« · >

• * · · • · <· · · · · • ν · · !·<··««->· • · » «· «

5β (10—»9)abeo-9,10-Didehidro-6-metil-8p-(2-ciklohexil-etil)-ergolin

A 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban a benzil-bromid helyett ebben az esetben ciklohexil-metil-bromidot alkalmazva 20 %-os kitermeléssel állítottuk a címvegyületet. Olvadáspont: 88-90 °C.

12. Példa

5β (10—»9) abeo-9, 10-ΡίάθίιϊάΓθ-2-0Γ0πι-6-ιηθ1ί1-8β- (2-fenil-etil) -ergolin

A 4. Példa szerinti eljárást követve, azonban az 5β(10->9)abeo-9, 10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin helyett ebben az esetben 5β (10—>9) abeo-9,10-0ί0θΗίάηο-6-ηθϋ1-8β- (2-fenil-etil)-ergolint alkalmazva 65 %-os kitermeléssel állítottuk a címvegyületet. Olvadáspont: 106-108 °C.

13. Példa

5^_£l_0->9j_abeo29₇J_;_0₂2pidehúdmO2₂62mi^jd_:<28_g2j_2j2meti₁12PropilJ_2i

-ergolin

A 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban a benzil-bromid helyett ebben az esetben izopropil-jodidot alkalmazva 22 %-os kitermeléssel állítottuk a címvegyületet. Olvadáspont: 118-120 °C.

14. Példa

5β (10—>9) abeo-9, 10-ϋίάβ1^ηο-2-οί3ηο-β-ιηβ1ί1-8β-ΓΛθ1ί1

-ergolin g 5β (10->9)abeo-9, 10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin 200 ml acetonitrillel készített oldatához kevertetés közben szobahőmérsékleten lassan hozzáadtuk 2,6 g klór-szulfonil-izocianát 20 ml acetonitrillel készített oldatát.

A reakciókeveréket 80 órán keresztül kevertettük, majd 0 °C hőmérsékleten 8 ml trietil-amint adtunk hozzá.

Az oldatot 0 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül állni hagytuk, és ezt követően telített, vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és kis térfogatra betöményítettük. Ennek eredményeként 2,8 g menynyiségben nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 253-255 ’C.

15. Példa

5β (10-+9)abeo-9,10-Didehidro-2-(amino-karbonil)-6-metil-8p-metil-ergolin g 5β (10—>9)abeo-9,10-didehidro-2-ciano-6-metil-8p-ergolin és 1,5 g kálium-karbonát 50 ml etanollal és 10 ml vízzel készített oldatához szobahőmérsékleten 1,5 ml hidrogén-peroxidot (120 vol) adtunk.

Három óra elteltével az oldatot betöményítettük, majd megosztottuk etil-acetát és telített, vizes nátrium-klorid-oldat között.

A szerves fázist szárítottuk, az oldószer lepároltuk, majd a maradékot acetonból kristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,6 g mennyiségben állítottuk elő a címvegyületet. Olvadáspont: 270-273 ’C.

16. Példa

5β (10->9) abeo-9, 10-Didehidro-6-metil-8p- [2- (2-furil) -etil]-ergolin

A 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban a benzil-bromid helyett ebben az esetben (2-furil)-metil-kloridot alkalmazva 30 %-os kitermeléssel állítottuk a cimvegyületet. Olvadáspont: 100-103 °C.

17. Példa

5β (10-»9) abeo-9,10-Didehidro-6- (n-propil) -8p-metil-ergolin

A 3. Példa szerinti eljárást követve, azonban az 5β(10->9)abeo-9, 10-didehidro-6-metil-8β-[(fenil-szulfonil)-metil]-ergolin helyett ebben az esetben 5β(10->9)abeo-9,10-didehidro-6-(n-propil)-8β-[(fenil-szulfonil)-metil]-ergoiint alkalmazva 35 %-os kitermeléssel állítottuk a cimvegyületet. Olvadáspont; 176-178 °C.

18. Példa

5β (10—»9)abeo-9,10-Didehidro-6-metil-8p-(2-fenil-2-hidroxi-etil]-ergolin

A 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban a benzil-bromid helyett ebben az esetben benzaldehidet alkalmazva diasztereomerek keverékének formájában és 15 %-os kitermeléssel állítottuk a cimvegyületet.

19. Példa

- 33 5β (10->9)abeo~9,10-Didehidro-6-metil-8p-(2-hidroxi-2-metil-propil)-ergolin

A 6. Példa szerinti eljárást követve, azonban a benzil-bromid helyett ebben az esetben acetont alkalmazva 20 %-os kitermeléssel állítottuk a címvegyületet. Olvadáspont: 92-94 °C.

20. Példa

5β (10->9)abeo-9,10-Didehidro-2,13-dibróm-6-metil-8p-metil-ergolin g 5β (10->9) abeo-9, 10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin 100 ml jégecettel készített oldatához szobahőmérsékleten lassan hozzáadtuk 15 g bróm 50 ml jégecettel készített oldatát.

A reakciókeveréket szobahőmérsékleten két órán keresztül kevertettük, majd betöményítettük. A maradékot meghígítottuk kloroformmal, és ezt követően ammónium-hidroxid-oldatot adtunk a szerves oldathoz.

A szerves fázist szárítottuk és az oldószert lepároltuk. A maradékot etanolból kristályosítottuk, amelynek eredményeként

14,3 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 132-135 °C.

21. Példa

5β (10->9)abeo-9,10-Didehidro-6-metil-8p-metil-13-bróm-ergolin g 5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-2,13-dibróm-6-metil-8p-metil-ergolin és 12 g kobalt(II)-klorid—hexahidrát 100 ml metanollal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten részletekben hoz- záadtunk 7 g nátrium-[tetrahidrido-borát] (1—)-ot. A fekete keveréket 15 percen keresztül kevertettük. A csapadékot celiten. kiszűrtük és metanollal mostuk. A reakciókeveréket betöményitettük, majd megosztottuk kloroform és tömény ammónium-hidroxid-oldat között. A szerves fázist szárítottuk, az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú ciklohexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk.

A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntöttük, majd az oldószert eltávolítottuk.

A maradékot izopropanolból kristályosítottuk, és így 2,7 g mennyiségben állítottuk elő a cimvegyületet. Olvadáspont: 131-124 °C.

22. Példa

5β (10->9)abeo-9,10-Didehidro-2-(metil-tio)-6-metil-8p-metil-12-bróm-ergolin és

5β (10—»9)abeo-9,10-didehidro-2-(metil-tio)-6-metil-83-metil-13-bróm-ergolin

A 20. Példa szerinti eljárást követve, azonban az 5β(10—>9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin helyett ebben az esetben 5β (10->9)abeo-9, 10-didehidro-2-(metil-tio)-6-metil-8p-metil-ergolint alkalmazva, majd óvatos oszlopkromatográfiás elválasztást követően 45 %-os kitermeléssel az 5β(10->9)abeo-9,10-didehidro-2- (metil-tio) -6-metil-8p-metil-13-bróm-ergolint nyertük (olvadáspont: 106-108 °C), valamint 12 %-os kitermeléssel az 5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-2-(metil-tio)-6-me- 35 til-8p-metil-12-bróm-ergolint állítottuk elő (olvadáspont: 121-123 °C).

23. Példa

5β (10-»9)abeo-9,10-Dídehídro-6-metíl-83-metil-12-bróm-ergolin

A 21. Példa szerinti eljárást követve, azonban az 5β(10->9) abeo-9,10-didehidro-2,13-dibróm-6-metil-8p-metil-ergolin helyett ebben az esetben 5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-2-(metil-tio) -6-metil-8p-metil-12-bróm-ergolint alkalmazva, továbbá a kobalt(II)-klorid—hexahidrát helyett nikkel(II)-klorid—hexahidrátot használva 25 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet. Olvadáspont: 136-137 °C.

24. Példa

5β (10—>9)abeo-9,10-Didehidro-6-metil-8p-metil-12-metoxi-ergolin g 5β (10—>9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-12-bróm-ergolin 70 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt 3 g réz(I)-jodidot és 2 g frissen előállított, szárított nátrium-metanolátot adtunk.

A kapott keveréket 4 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten kevertettük, majd meghígítottuk tömény ammónium-hidroxid-oldattal, és az így nyert keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:2 térfogatarányú cik- 36 • · · lohexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,2 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 115-116 °C.

25. Példa

5β (10-+9) abeo-9, 10-Didehidro-6-metil-8p-metil-12-ciano-ergolin

A 24. Példa szerinti eljárást követve, azonban a nátrium-metanolát helyett kálium-cianidot, továbbá a réz(I)-jodid helyett réz (I)-cianidot alkalmazva 30 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 102-105 °C.

26. Példa

5β (10—»9)abeo-9,10-Didehidro-2-(metil-tio)-6-metil-8p-metil-13-metoxi-ergolin

A 24. Példa szerinti eljárást követve, azonban az 5β(10-+9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-12-bróm-ergolin helyett 5β (10—>9) abeo-9, 10-didehidro-2- (metil-tio) -6-metil-8p-metil-13-bróm-ergolint alkalmazva 35 %-os kitermeléssel nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 124-127 °C.

27. Példa

5β (10—»9) abeo-9,10-Didehidro-2- (metil-tio) -6-metil-8p-metil-13-ciano-ergolin

A 24. Példa szerinti eljárást követve, azonban az 5β(10—>9) abeo-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-12-bróm-ergolin helyett 5β (10—>9)abeo-9,10-didehidro-2-(metil-tio)-6-metil-8p-me- 37 • · * · • · · · ·· · · ♦ · «······ · til-13-bróm-ergolint alkalmazva, továbbá a nátrium-metanolát helyett kálium-cianidot és a réz(I)-jodid helyett réz(I)-cianidot használva 45 %-os kitermeléssel nyertük a cimvegyületet. Olvadáspont: 141-143 °C.

28. Példa

5β (10—»9) abeo-9, 10-Didehidro-6-metil-8p-meti 1-12-(amino-karbonil)-ergolin

A 15. Példa szerinti eljárást követve, azonban az 5β(10—>9)abeo-9,10-didehidro-2-ciano-6-metil-8p-metil-ergolin helyett 5β(10->9) abeo-9, 10^ϊάθϊιϊάηο-6-πιβ1ϊ1-8β-πιβίί1-12-οΪ3ηο-βΓgolint alkalmazva 65 %-os kitermeléssel nyertük a cimvegyületet. Olvadáspont: 151-155 °C.

29. Példa

5β (10—>9)abeo-9,10-Didehidro-2-(metil-tio)-6-metil-8p-metil-13-(amino-karbonil)-ergolin

1,5 g 5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-2-(metil-tio)-6-metil-8β-ιηθ1ί1-13-οίηηο-θ^ο1ίη és 1,5 g elporitott kálium-hidroxid 30 ml terc-butil-alkohollal készített oldatát 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.

A csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd acetonból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,7 g mennyiségben nyertük a cimvegyületet. Olvadáspont: 155-158 °C.

30. Példa

5β (10->9) abeo-9,10-ϋίάβΰίάΓο-6-ιηθ1ί1-8β-ιπθίί1• · · • ·

- 38 -13-(amino-karbonil)-ergolin

A 23. példa szerinti eljárást követve, azonban az 5β(10->9)abeo-9,10-didehidro-2-(metil-tio)-6-metil-8p-metil-12-bróm-ergolin helyett 5β (10->9)abeo-9,10-didehidro-2-(metil-tio)-6-metil-8p-metil-12-bróm~ergolint alkalmazva 30 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet. Olvadáspont: 138-141 °C.

31. Példa

5β(10->9)abeo-9,10-Didehidro-6-metil-8a-metil-ergolin

A 3. Példa szerinti eljárást követve, azonban az 5β(10->9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-δβ-[(fenil-szulfonil)-metil]-ergolin helyett 5β (10->9) abeo-9, 10-didehidro-6-metil-8a.~ -[(fenil-szulfonil)-metil]-ergolint alkalmazva 40 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet. Olvadáspont: 185-190 °C.

32. Példa

5β (10-»9) abeo-9, 10-Didehidro-l, 6-dimetil-8p-metil-ergolin g 5β (10->9) abeo-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 0,6 g frissen elporított kálium-hidroxidot adtunk. A keveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 1,2 g metil-jodidot, és ezt követően a kevertetést 20 percen keresztül folytattuk.

A zöld oldatot meghigítottuk vízzel, majd etil-acetát hozzáadásával megosztottuk a keveréket. Az etil-acetátos fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és az oldószert eltávolitottuk. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Az így nyert anyagot dietil-éterből kristályosítottuk, amelynek eredményeként 1,9 g mennyiségben állítottuk elő a címvegyületet. Olvadáspont: 126-128 °C.

33. Példa

5β (10-»9)abeo-2,3p-Dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin és

5p (10->9)abeo-2,3a-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin g 5p (10->9) abeo-9, 10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin ml trifluor-ecetsavval készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, kevertetés közben részletekben 1,7 g nátrium-[tetrahidrido-borát](1—)-ot adtunk.

A reakciókeveréket 10 percen keresztül kevertettük, majd meghigitottuk vízzel, ammónium-hidroxiddal meglúgosítottuk és ezt követően etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist szárítottuk, az oldószert eltávolitottuk, majd a maradékot szilikagélen óvatosan kromatográfáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk.

A kevéssé poláris vegyületet tartalmazó frakciókat összeöntöttük, majd az oldószert eltávolitottuk.

Az így nyert anyagot dietil-éterből átkristályosítva 3,1 g mennyiségben az 5p(10->9)abeo~2,3p-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8p-ergolint állítottuk elő. Olvadáspont: 179-182 °C.

Az elúciót 95:5 térfogatarányú etil-acetát/aceton oldó- 40 ····«··· ·· · · • · · · · • · ··· ·· ·· * * · · ········ ·· · ·· · · szereleggyel folytatva kinyertük a polárisabb vegyületet, amelyet diizopropil-éterből kristályosítottunk. Ennek eredményeként 0,35 g mennyiségben az 5β (10—>9) abeo-2, 3<x-dihidro-9, 10-didehidro-6-metil-8p-ergolint állítottuk elő. Olvadáspont: 179-182 °C.

34. Példa

5β (10->9) abeo-2, 3p-Dihidro-9, 10-didehidro-l-acetil-6-metil-8p-metil-ergolin g 5β (10->9) abeo-2,3-dihidro-9, 10-didehidro-6-meti 1-8|3-metil-ergolin 50 ml etil-acetáttal és 5 ml trietil-aminnal készített oldatához 1 g ecetsavanhidridet adtunk. A reakciókeveréket 2 órán keresztül állni hagytuk, majd az oldatot ammónium-hidroxiddal mostuk, szárítottuk és betöményítettük. A maradékot izopropil-alkoholból kristályosítottuk, amelynek eredményeként 1,8 g mennyiségben állítottuk elő a címvegyületet. Olvadáspont: 142-144 °C.

35. Példa

5β (10—»9)abeo-2,3a-dihidro-9, 10-didehidro-l-acetil-6-metil-8p-metil-ergolin

A 34. Példa szerinti eljárást követve, azonban az 5β(10—>9)abeo-2,3p-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin helyett 5β (10->9)abeo-2,3a-dihidro-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolint alkalmazva 70 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet. Olvadáspont: 174-176 °C.

36. Példa

5β (10-»9) abeo-2,3p-Dihidro-9, lO-didehidro-1-(amino-karbonil)-6-metil-8p-metil-ergolin g 5β (10-»9) abeo-2,3β-άίήίάΓο-9,10-didehidro-6-raetil-8[1-metil-ergolin 20 ml 0,1 M vizes sósavoldattal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadtunk 0,4 g kálium-cianátot.

A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd az oldatot ammónium-hidroxiddal meglúgosítottuk, és ezt követően metilén-dikloriddal extraháltuk.

A szerves fázist szárítottuk, az oldószert eltávolítottuk, majd a maradékot acetonból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 1,3 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 220-222 °C.

37. Példa

5a(10->9) abeo-9, ΙΟ-ΡίάθίιίάΓΟ-δ-ΐΐΐθίϋ-θβ-ιηθίίΙ-θΓςοΙίη

A 3. Példa szerinti eljárást követve, azonban az 5β(10—>9) abeo-9, 10-0ί0ο1ϋ0ηο-6-πΐθίί1-8β- [ (fenil-szulfonil) -metil]-ergolin helyett 5α(10-»9)30βο-9,10-0ί0ο1ιί0ηο-6-ιτιο1ί1-8β-[(fenil-szulfonil)-metil]-ergolint alkalmazva 20 %-os kitermeléssel állítottuk elő a címvegyületet. Olvadáspont: 146-148 °C.

38. Példa

5β (10->9) abeo-6-Meti 1-8β-metil-lOa-ergolin és

5β (10-»9) abeo-6-Metil-8p-metil-10p-ergolin g 5β (10->9) abeo-9,10-άίάθήίάΓθ-6-ιΠΘ0ί1-8β-ΐϊΐθίί1-θ^ο1ίη70 ml etanollal készített oldatához 2 g 10 tömeg%-os palládium/szén-katalizátort adtunk, majd a keveréket szobahőmérsékleten 138 kPa (20 psi) hidrogénnyomás alatt hidrogéneztük.

A katalizátort kiszűrtük, majd az oldószert eltávolitottuk.

A maradékot szilikagélen gondosan kromatografáltuk, amelynek során eluensként először 1:1 térfogatarányú ciklohexán/aceton oldószerelegyet alkalmaztunk, amelynek eredményeként 0,6 g mennyiségben az 5β (10->9)abeo-6-metil-8p-metil-10a-ergolint nyertük. Olvadáspont: 265-268 °C.

Az elúciót 2:3 térfogatarányú ciklohexán/aceton oldószereleggyel folytattuk, és így az 5β (10->9) 00βο-6-ιηθ1ί1-8β-πΐΘ1ί1-ΙΟβ-ergolint 1,2 g mennyiségben állítottuk elő. Olvadáspont: 208-212 °C.

39. Példa

5β (10->9) abeo-2,3β-ΡίΗίάΓθ-9,10-didehidro-6-metil-8p-metil-12-bróm-ergolin g 5β (10->9) abeo-l-acetil-2,3β-άίύίάΓθ-9, 10-didehidro-6-metil-8p-metil-ergolin 30 ml ecetsavval készített oldatához kevertetés közben cseppenként hozzáadtunk 1,2 g brómot.

A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd az így nyert oldatot meghígítottuk etil-acetáttal, és a kapott keveréket 0,1 M nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával megosztottuk.

A szerves fázist szárítottuk, az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékhoz 100 ml 0,1 M vizes sósavolda• · tót adtunk, és az igy nyert keveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.

A kapott oldatot tömény ainmónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd ezt követően etil-acetáttal ismételten extrakciót végeztünk.

A szerves fázist szárítottuk, az oldószert eltávolítottuk, majd a nyers terméket acetonból kristályosítottuk. Ennek eredményeként 1,3 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 175-178 °C.

40. Példa

5β (10—»9)abeo-2,33-Dihidro-9,10-didehidro-6-metil-δβ-ΐΐΐθίίΙ-ΙΣ-ηίίΓΟ-θ^οΙίη g 5β (10->9) abeo-2,33-dihidro-9,10-didehidro-l-acetil-6-metil-8p-metil-ergolin 50 ml tömény kénsavval készített oldatához szobahőmérsékleten, kevertetés közben cseppenként hozzáadtunk 3 ml tömény salétromsavat.

A reakciókeveréket 30 percen keresztül kevertettük, majd a sárga reakciókeveréket tört jégre öntöttük, és az így nyert keveréket tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk.

A keveréket etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist szárítottuk, majd az oldószert eltávolítottuk. A nyers reakciókeveréket szilikagélen gondosab kromatografáltuk, amelynek során eluensként 5:3 térfogatarányú etil-acetát/ciklohexán oldószerelegyet alkalmaztunk.

A frakciókat összeöntöttük és betöményítettük, amelynek eredményeként 3,8 g mennyiségben az 5β (10-+9) abeo-2, 3β^ίί^ηο- 44 -9,10-didehidro-l-acetil-6-metil-83-metil-12-nitro-ergolin és az 5β (10->9)abeo-2,3β-dihidro-9,10-didehidro-l-acetil-6-metil-^-metil~14-nitro-ergolin izomer keverékét nyertük.

A keverékhez 100 ml 0,1 M vizes sósavoldatot adtunk, majd a reakciókeveréket 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.

A reakciókeveréket ezt követően meglúgositottuk és etilacetáttal extraháltuk, a szervees fázist szárítottuk és az oldószert eltávolítottuk. A maradékot forró etanolból kristályosítottuk, amelynek eredményeként 1,7 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 189-193 °C.

41. Példa

5β(10->9)abeo-2,3p-Dihidro-9,10-didehidro-6-metil-δβ-ιηθίίΙ-Μ-ηΙίΓΟ-Θ^οΙϊη

Az 5β (10->9) abeo-2,3β-άίύίύΓ0-9,10-άίάθύίόΓθ-6-πΐθίί1-8β-ιηθtil-12-nitro-ergolin kristályosítási anyalúgját bepároltuk, majd a maradékot szilikagélen gondosan oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú etil-acetát/ciklohexán oldószerelegyet alkalmaztunk.

Az sol

Az oldószert lepároltuk, majd a maradékot acetonból két alkalommal kristályosítottuk. Ennek eredményeként a címvegyületet 0,6 g mennyiségben állítottuk elő. Olvadáspont: 156-159 °C.

42. Példa

5β (10-»9) abeo-9,10-Didehidro-6-metil-8p-metil-14-nitro-ergolin

1,5 g 5β (10->9) abeo-2, 3β-άίΰίάηο-9, 10-didehidro-6-metil-8p-metil-12-nitro-ergolin 75 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 5 g frissen készített mangán(IV)-oxidot.

A reakciókeveréket 8 órán keresztül kevertettük, majd a szuszpenziót celiten szűrtük.

Az oldószert eltávolítottuk, a maradékot feloldottuk acetonban, majd aktív szénnel derítettük. Szűrést követően a szűrletet betöményítettük, és ennek eredményeként 0,84 g mennyiségben nyertük a címvegyületet. Olvadáspont: 197-203 °C.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy (I) általános képletű vegyület — amelynek képletében

Rí jelentése hidrogén-, klór-, brómatom, metil-, metil-tio-, hidroxi-, ciano-, karboxamido- vagy nitrocsoport;

R₂ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy allilcsoport;

R₃ és R₄ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilcsoport; egyenes vagy elágazó láncú 3-5 szénatomos alkenilcsoport; (5-6 szénatomos cikloalkil)-(1-3 szénatomos alkil)-csoport; adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, hidroxicsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituált fenil-(1-3 szénatomos alkil)-, fenil-(3-5 szénatomos alkenil)- vagy fenilcsoport; vagy (a) általános képletű csoport, amelyben

R₆ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és

R? jelentése fenilcsoport, egy — a fentiekben ismertetett — helyettesített fenilcsoport vagy egy 5-6 gyűrűtagú, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egymástól függetlenül kiválasztott 1 vagy 2 heteroatomot tartalmazó heterociklusos csoport;

R₅ jelentése hidrogén-, bróm-, fluor- vagy jódatom, metoxi-, ciano-, karboxamido-, nitro-, metil-tio-, trilfuor-metil-csoport vagy -NR₈R₉ általános képletű csoport, amelyben

Rg és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogén- 47 atom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, metánszulfonil-, acetil- vagy trifluor-acetil-csoport, és az R₅ szubsztituens a 12-es, 13-as vagy 14-es pozícióban lehet;

R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, metánszulfonilcsoport, acetilcsoport vagy -C(O)-NR₈Rg általános képletű csoport, amelyben R₈ és Rg jelentése a fentiekben meghatározott; és a 2-3 és 9-10 pozícóban lévő szaggatott vonalak jelentése egymástól függetlenül egyes vagy kettős kötés — vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója.
2. Egy 1. igénypont szerinti (I’) általános képletű vegyület — amelynek képletében

R, Rí, R₂, R₃, R₄ és R₅ jelentése az 1. igénypontban meghatározott; és a hullámos vonalak azt jelentik, hogy a hidrogénatomok és a -CHR3R4 általános képletű csoport a gyűrűk síkjához viszonyítva a- vagy β-pozicióban lehetnek — vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sój a.
3. Egy 2. igénypont szerinti (I') általános képletű vegyület, amelynek képletében

Rí jelentése hidrogénatom, ciano- vagy karboxamidocsoport;

R₂ jelentése metilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom;

R₄ jelentése fenil-CH(OH)- csoport;

R₅ jelentése hidrogén-, fluor-, jódatom, metoxi-, metil-tio-, trifluor-metil-, karboxamido- vagy nitrocsoport, vagy egy -NR₈Rg általános képletű csoport, amelyben

Rg és R₉ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, acetil-, metánszulfonil- vagy trifluor-acetil-csoport; és az 5-ös helyzetben lévő hidrogénatom, valamint a 8-as pozícióban lévő csoport egyaránt β-helyzetű.
4. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület savaddiciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R₂, R₃ és R₄ jelentése az 1. igénypontban meghatározott — egy redukálószerrel reagáltatunk, és

b) egy így nyert (I) általános képletű vegyületet adott esetben egy olyan másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben az R, R_x és R₅ szubsztituensek közül egynek vagy többnek a jelentését egy vagy több megfelelő kémiai reakcióval megváltoztatjuk.
5. Eljárás egy 4. igénypont szerinti (II) általános képletű vegyületnek az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületnek — amelynek képletében R₂ jelentése a 4. igénypontban meghatározott — egy alkálifémsój át egy R₃Y általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R₃jelentése a 4. igénypontban meghatározott, és Y jelentése távo zócsoport — reagáltatjuk, vagy *> · ·· ·

- 49 • · egy R₆-C(O)-R₇ általános képletű vegyűlettel — amelynek képletében R₆ és R₇ jelentése az 1. igénypontban meghatározott — reagáltatjuk, és kívánt esetben az így nyert vegyületnek egy alkálifémsóját egy R₄Y általános képletű vegyűlettel — amelynek képletében Y jelentése a fentiekben meghatározott, és R₄ jelentése a 4. igénypontban meghatározott — vagy egy R₆-C(O)-R₇ általános képletű vegyűlettel — amelynek képletében R₆ és R₇ jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatjuk.
6. Eljárás egy 5. igénypont szerinti (III) általános képletű vegyületnek az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R₂ jelentése az 5. igénypontban meghatározott - egy oxidálószerrel reagáltatunk.
7. Eljárás egy 6. igénypont szerinti (IV) általános képletű vegyületnek az előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (V) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R₂ jelentése a 6. igénypontban meghatározott — oldószerben difenil-diszulfiddal és tributil-foszfinnal reagáltatunk, vagy

b) egy (VI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R₂ jelentése a fentiekben meghatározott, és Y jelentése az 5. igénypontban meghatározott — oldószerben, 80 °C és 120 °C közötti hőmérséklet-tartományban nátrium-tiofenoláttal — PhSNa — reagáltatunk.
8. Eljárás egy 5. igénypont szerinti (III) általános kép-

- 50 ···· ···· «· * · • · · · · _ ·- _Α· ··· · · * · »» 2 ·.,···;···.· letű vegyületnek az előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 7. igénypont szerinti (VI) általános képletű vegyületet oldószerben, 80 °C és 140 °C közötti hőmérséklet-tartományban nátrium-benzolszulfináttal — PhSCbNa — reagáltatunk.
9. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, illetve a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazza egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal összekeverve.
10. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy a vegyületnek egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója humán vagy állati test gyógyászati kezelési eljárásában történő felhasználásra.
11. Egy 10. igénypont szerinti vegyület vagy só központi idegrendszeri megbetegedések kezelésében történő felhasználásra .
12. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójának az alkalmazása egy központi idegrendszeri megbetegedések kezelésében történő felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállításában.