CN101796045A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明包括通式(1)化合物，其中基团R1至R3和L如权利要求1所定义，其适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病，及其在制备具有上述性质的药物中的用途。

Description

化合物
本发明涉及通式(1)的新化合物
Figure GPA00001039813900011
其中基团R1至R3和L具有权利要求和说明书中所给的含义；及其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物、多晶型及所有这些形式的盐，以及它们作为药物的用途。
发明背景
用于抑制细胞因子产生且因此用于治疗炎性疾病的苯基取代的含氮5元环杂芳基描述于WO 2004/050642、WO 2005/056535、WO 2005/090333、WO 2005/115991和US 2006/0100204中。
本发明的目的为开发新的活性物质，其可用于预防和/或治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。
发明详述
现已意外地发现，通式(1)化合物(其中基团R1至R3和L具有下文所给的含义)充当在控制细胞增殖中涉及的特定信号酶的抑制剂。因此，本发明的化合物可用于例如治疗与这些信号酶的活性相关的且特征为过度或异常细胞增殖的疾病。
因此，本发明涉及通式(1)化合物
Figure GPA00001039813900021
其中：
R1表示5-10员杂芳基，其任选被一个或多个相同或不同的各自独立地选自Ra和Rb的基团所取代；
R2具有结构(i)或(ii)
Figure GPA00001039813900022
R3选自氢、卤素、-CN、-NO2、-NRhRh、-ORh、-C(O)Rh、-C(O)NRhRh、-SRh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基和3-7员杂环烷基；
R5选自C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7员杂环烷基，所有上述基团任选被C1-6烷基、-CN或-OH所取代；
a)当结构(i)存在时，基团R6、R7或R8之一具有结构(iii)至(vi)之一以及
b)当结构(ii)存在时，基团R6或R7之一具有结构(iii)至(vi)之一
Figure GPA00001039813900023
且在a)情况下的其它2个基团各自彼此独立地选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OH、-CN、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2和卤素；以及在b)情况下的第二个基团选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OH、-CN、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2和卤素；
或
c)当结构(i)存在时，R5表示被取代基-CN取代的C1-6烷基或C3-4环烷基，且R6、R7和R8各自表示氢；
R9选自氢和C1-6烷基，
R10选自Ra和-ORa，
或
基团-NR9R10一起表示含氮的3-14员杂环烷基或5-12员杂芳基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代；
R11、R12和R13各自彼此独立地对应于基团Ra，
或
R11对应于基团Ra，且基团-NR12R12一起表示含氮的3-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，
或
R11和R12连同与其键结的原子一起形成含氮的4-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R13对应于基团Ra；
R14、R15和R16各自彼此独立地对应于基团Ra，
或
R14对应于基团Ra，且基团NR15R16一起表示含氮的3-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，
或
R14和R15连同与其键结的原子一起形成含氮的4-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R16对应于基团Ra；
R17、R18和R19各自彼此独立地对应于基团Ra，
或
R17和R18连同与其键结的原子一起形成含氮的3-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R19对应于基团Ra，
或
R17和R19连同与其键结的原子一起形成含氮的4-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R18对应于基团Ra，
或
R18和R19连同与其键结的原子一起形成含氮的4-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R17对应于基团Ra；
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(O)O-、-S(O)2-、-S(O)2O-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-OS(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)NH-、-OS(O)2NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(NH)NH-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-SC(O)-、-SC(O)O-、-SC(O)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-、-NHS(O)O-、-NHS(O)2-、-NHS(O)2O-、-NHS(O)2NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-和-NHC(S)NH-或表示化学键；
Y选自-O-和-S-或表示化学键；
x和y各自彼此独立地具有值0、1、2或3；
各Ra在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rb表示适宜的取代基且在各种情况下独立地选自-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、卤素、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)SRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-[C(O)]2NRcRc、-[C(O)NRg]2Rc、-C(S)Rc、-C(S)ORc、-C(S)NRcRc、-C(S)SRc、-C(NRg)Rc、-N＝CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)SRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-C[NNRgC(O)NRgRg]Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-O[C(O)]2NRcRc、-O[C(O)NRg]2NRcRc、-OC(S)Rc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-[S(O)2]2NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(S)Rc、-SC(NRg)Rc、-SC(NRg)NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)SRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(S)Rc、-NRgC(S)NRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N＝CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NRg)SRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc、-NRg[C(O)]2Rc、-NRg[C(O)]2ORc、-NRg[C(O)]2NRcRc、-[NRgC(O)]2Rc、-[NRgC(O)]2ORc、-NRg[S(O)2]2Rc、-N(ORg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N[C(O)Rc]2、-N[S(O)2Rc]2、-N{[C(O)]2Rc}2、-N{[C(O)]2ORc}2和-N{[C(O)]2NRcRc}2以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg和＝NNRgC(O)NRgRg，而这些二价取代基可仅为非芳香环体系中的取代基；
各Rc在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rd为适宜的取代基且在各种情况下独立地选自-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、卤素、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)SRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-[C(O)]2NReRe、-[C(O)NRg]2Re、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NReRe、-C(S)SRe、-C(NRg)Re、-N＝CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)SRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-C[NNRgC(O)NRgRg]Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-O[C(O)]2NReRe、-O[C(O)NRg]2NReRe、-OC(S)Re、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-[S(O)2]2NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(S)Re、-SC(NRg)Re、-SC(NRg)NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)SRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(S)Re、-NRgC(S)NReRe、-NRgC(NRg)Re、-N＝CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re、-NRg[C(O)]2Re、-NRg[C(O)]2ORe、-NRg[C(O)]2NReRe、-[NRgC(O)]2Re、-[NRgC(O)]2ORe、-NRg[S(O)2]2Re、-N(ORg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N[C(O)Re]2、-N[S(O)2Re]2、-N{[C(O)]2Re}2、-N{[C(O)]2ORe}2和-N{[C(O)]2NReRe}2以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg和＝NNRgC(O)NRgRg，而这些二价取代基可仅为非芳香环体系中的取代基；
各Re在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rf为适宜的取代基且在各种情况下独立地选自-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、卤素、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)SRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-[C(O)]2NRgRg、-[C(O)NRh]2Rg、-C(S)Rg、-C(S)ORg、-C(S)NRgRg、-C(S)SRg、-C(NRh)Rg、-N＝CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)SRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-C[NNRhC(O)NRhRh]Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-O[C(O)]2NRgRg、-O[C(O)NRh]2NRgRg、-OC(S)Rg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-[S(O)2]2NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(S)Rg、-SC(NRh)Rg、-SC(NRh)NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)SRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(S)Rg、-NRhC(S)NRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N＝CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NRh)SRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg、-NRh[C(O)]2Rg、-NRh[C(O)]2ORg、-NRh[C(O)]2NRgRg、-[NRhC(O)]2Rg、-[NRhC(O)]2ORg、-NRh[S(O)2]2Rg、-N(ORh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N[C(O)Rg]2、-N[S(O)2Rg]2、-N{[C(O)]2Rg}2、-N{[C(O)]2ORg}2和-N{[C(O)]2NRgRg}2以及二价取代基＝O、＝S、＝NRh、＝NORh、＝NNRhRh和＝NNRhC(O)NRhRh，而这些二价取代基可仅为非芳香环体系中的取代基；
各Rg在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rh取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rh在各种情况下彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
化合物(1)亦可任选以其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物、其多晶型的形式或所有上述形式的药理学上可接受的盐的形式存在；
条件为下列化合物除外：
N-(5-叔丁基-3-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-[1.2.3]三唑-1-基)-苯甲酰胺。
在一方面(A1)中，本发明涉及通式(1)化合物
Figure GPA00001039813900071
其中
R1表示5-10员杂芳基，其任选被一个或多个相同或不同的各自独立地选自Ra和Rb的基团所取代；
R2具有结构(i)或(ii)
Figure GPA00001039813900081
R3选自氢、卤素、-CN、-NO2、-NRhRh、-ORh、-C(O)Rh、-C(O)NRhRh、-SRh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基和3-7员杂环烷基；
R5选自C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7员杂环烷基，所有上述基团任选被C1-6烷基、-CN或-OH所取代；
a)当结构(i)存在时，基团R6、R7或R8之一具有结构(iii)至(vi)之一
以及
b)当结构(ii)存在时，基团R6或R7之一具有结构(iii)至(vi)之一
Figure GPA00001039813900082
且在a)情况下的其它2个基团在各种情况下彼此独立地选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OH、-CN、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2和卤素；以及在b)情况下的第二个基团选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OH、-CN、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2和卤素；
R9选自氢和C1-6烷基，
R10选自Ra和-ORa，或
基团-NR9R10一起表示含氮的3-14员杂环烷基或5-12员杂芳基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代；
R11、R12和R13各自彼此独立地对应于基团Ra，
或
R11对应于基团Ra，且基团-NR12R13一起表示含氮的3-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，
或
R11和R12连同与其键结的原子一起形成含氮的4-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R13对应于基团Ra；
R14、R15和R16各自彼此独立地对应于基团Ra，
或
R14对应于基团Ra，且基团NR15R16一起表示含氮的3-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，
或
R14和R15连同与其键结的原子一起形成含氮的4-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R16对应于基团Ra；
R17、R18和R19各自彼此独立地对应于基团Ra，
或
R17和R18连同与其键结的原子一起形成含氮的3-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R19对应于基团Ra，
或
R17和R19连同与其键结的原子一起形成含氮的4-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R18对应于基团Ra，
或
R18和R19连同与其键结的原子一起形成含氮的4-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R17对应于基团Ra；
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(O)O-、-S(O)2-、-S(O)2O-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-OS(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)NH-、-OS(O)2NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(NH)NH-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-SC(O)-、-SC(O)O-、-SC(O)NH -、-NHC(NH)-、-NHS(O)-、-NHS(O)O-、-NHS(O)2-、-NHS(O)2O-、-NHS(O)2NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-和-NHC(S)NH-或表示化学键；
Y选自-O-和-S-或表示化学键；
x和y各自彼此独立地具有值0、1、2或3；
各Ra在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rb表示适宜的取代基且在各种情况下独立地选自-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、卤素、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)SRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-[C(O)]2NRcRc、-[C(O)NRg]2Rc、-C(S)Rc、-C(S)ORc、-C(S)NRcRc、-C(S)SRc、-C(NRg)Rc、-N＝CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)SRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-C[NNRgC(O)NRgRg]Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-O[C(O)]2NRcRc、-O[C(O)NRg]2NRcRc、-OC(S)Rc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-[S(O)2]2NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(S)Rc、-SC(NRg)Rc、-SC(NRg)NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)SRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(S)Rc、-NRgC(S)NRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N＝CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NRg)SRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc、-NRg[C(O)]2Rc、-NRg[C(O)]2ORc、-NRg[C(O)]2NRcRc、-[NRgC(O)]2Rc、-[NRgC(O)]2ORc、-NRg[S(O)2]2Rc、-N(ORg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N[C(O)Rc]2、-N[S(O)2Rc]2、-N{[C(O)]2Rc}2、-N{[C(O)]2ORc}2和-N{[C(O)]2NRcRc}2以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg和＝NNRgC(O)NRgRg，而这些二价取代基可仅为非芳香环体系中的取代基；
各Rc在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rd表示适宜的取代基且在各种情况下独立地选自-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、卤素、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)SRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-[C(O)]2NReRe、-[C(O)NRg]2Re、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NReRe、-C(S)SRe、-C(NRg)Re、-N＝CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)SRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-C[NNRgC(O)NRgRg]Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-O[C(O)]2NReRe、-O[C(O)NRg]2NReRe、-OC(S)Re、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-[S(O)2]2NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(S)Re、-SC(NRg)Re、-SC(NRg)NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)SRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(S)Re、-NRgC(S)NReRe、-NRgC(NRg)Re、-N＝CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re、-NRg[C(O)]2Re、-NRg[C(O)]2ORe、-NRg[C(O)]2NReRe、-[NRgC(O)]2Re、-[NRgC(O)]2ORe、-NRg[S(O)2]2Re、-N(ORg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N[C(O)Re]2、-N[S(O)2Re]2、-N{[C(O)]2Re}2、-N{[C(O)]2ORe}2和-N{[C(O)]2NReRe}2以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg和＝NNRgC(O)NRgRg，而这些二价取代基可仅为非芳香环体系中的取代基；
各Re在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rf表示适宜的取代基且在各种情况下独立地选自-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、卤素、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)SRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-[C(O)]2NRgRg、-[C(O)NRh]2Rg、-C(S)Rg、-C(S)ORg、-C(S)NRgRg、-C(S)SRg、-C(NRh)Rg、-N＝CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)SRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-C[NNRhC(O)NRhRh]Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-O[C(O)]2NRgRg、-O[C(O)NRh]2NRgRg、-OC(S)Rg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-[S(O)2]2NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(S)Rg、-SC(NRh)Rg、-SC(NRh)NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)SRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(S)Rg、-NRhC(S)NRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N＝CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NRh)SRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg、-NRh[C(O)]2Rg、-NRh[C(O)]2ORg、-NRh[C(O)]2NRgRg、-[NRhC(O)]2Rg、-[NRhC(O)]2ORg、-NRh[S(O)2]2Rg、-N(ORh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N[C(O)Rg]2、-N[S(O)2Rg]2、-N{[C(O)]2Rg}2、-N{[C(O)]2ORg}2和N{[C(O)]2NRgRg}2以及二价取代基＝O、＝S、＝NRh、＝NORh、＝NNRhRh和＝NNRhC(O)NRhRh，而这些二价取代基可仅为非芳香环体系中的取代基；
各Rg在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rh取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rh在各种情况下彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
化合物(1)亦可任选以其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物、其多晶型的形式或所有上述形式的药理学上可接受的盐的形式存在；
条件为下列化合物除外：
N-(5-叔丁基-3-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-[1.2.3]三唑-1-基)-苯甲酰胺。
在另一方面(B1)中，本发明涉及化合物(1)，其中
R1表示选自下列的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、
Figure GPA00001039813900131
在另一方面(B2)中，本发明涉及化合物(1)，其中
R1被相同或不同的基团单取代或多取代，且所述取代基团各自独立地选自C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基、4-14员杂环烷基烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC3-10环烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-NHC(O)OC1-6烷基、-NHC(O)NHC1-6烷基、卤素、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-10环烷基、-SC1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-CN和-NHC(O)C3-7环烷基，所有上述基团自身任选被选自下列的取代基取代：-OH、-OC1-6烷基、-OC3-10环烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC1-6卤代烷基、-NHC3-10环烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基和3-14员杂环烷基。
在另一方面(C1)中，本发明涉及化合物(1)，其中
R3选自甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、氟、氯和溴。
在另一方面(D1)中，本发明涉及化合物(1)，其中
L选自-C(O)NH-和-NHC(O)-。
在另一方面(A2)中，本发明涉及化合物(1)，其中
R5选自
在另一方面(A3)中，本发明涉及化合物(1)，其中
a)当结构(i)存在时，基团R6、R7或R8之一具有结构(iii-a)至(iii-h)之一以及
b)当结构(ii)存在时，基团R6或R7之一具有结构(iii-a)至(iii-h)之一
Figure GPA00001039813900142
且R9和R10如上文所定义。
在另一方面(A4)中，本发明涉及化合物(1)，其中
a)当结构(i)存在时，
基团R6、R7或R8之一具有结构(iii-a)、(iii-b)或(iii-c)，或基团R6或R7之一具有结构(iii-d)，或
R7具有结构(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)或(iii-h)；
且
b)当结构(ii)存在时，
R7具有结构(iii-a)。
在另一方面(D2)中，本发明涉及化合物(1)，其中
L表示-NHC(O)-。
在另一方面(E1)中，本发明涉及化合物(1)，其中
L表示-C(O)NH-；
存在结构(i)，且
基团R6、R7或R8之一具有结构(iii-a)，或
R7具有结构(iii-d)。
在另一方面(A5)中，本发明涉及化合物(1)，其中
a)当结构(i)存在时，
R7具有结构(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)或(iii-h)，
R6选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、氯和氟，且
R8选自氢、C1-6烷基和-OC1-6烷基；
或
R6具有结构(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)或(iii-h)且
R7和R8表示氢；
或
R8具有结构(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)或(iii-h)且
R6和R7表示氢；
且
b)当结构(ii)存在时，
R7具有结构(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)或(iii-h)且
R6表示氢。
在另一方面(A6)中，本发明涉及化合物(1)，其中
存在结构(i)，且R7具有结构(iv)。
在另一方面(D3)中，本发明涉及化合物(1)，其中
L表示-NHC(O)-。
在另一方面(A7)中，本发明涉及化合物(1)，其中
R6和R8各自表示氢。
在另一方面(A8)中，本发明涉及化合物(1)，其中
R10和R13各自彼此独立地选自Ra1和-OC1-6烷基；
Ra1表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rb1和/或Rc1取代的选自如下的基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rb1表示适宜的取代基且在各种情况下独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、-C(O)Rc1、-C(O)NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1以及二价取代基＝O，而后者可仅为非芳香环体系中的取代基；
各Rc1在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rd1和/或Re1取代的选自如下的基团：C1-6烷基、5-12员杂芳基和3-14员杂环烷基；
各Rd1表示二价取代基＝O，其可仅为非芳香环体系中的取代基；且
各Re1在各种情况下独立地选自氢、C1-6烷基和3-14员杂环烷基；
或
基团-NR9R10和-NR12R13一起且在各种情况下彼此独立地表示含氮的3-14员杂环烷基或5-12员杂芳基，其在各种情况下任选被一个或多个相同或不同的选自Ra2和Rb2的基团所取代；
各Ra2表示任选被一个或多个相同或不同的Rb2和/或Rc2取代的选自如下的基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基和3-14员杂环烷基；
各Rb2表示适宜的取代基且在各种情况下独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素以及二价取代基＝O，而后者可仅为非芳香环体系中的取代基；
各Rc2在各种情况下独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和5-12员杂芳基。
在另一方面(A9)中，本发明涉及化合物(1)，其中
R10和R13在各种情况下独立地选自甲基；乙基；烯丙基；2-丙基；2-羟基乙基；2-氨基乙基；2-甲氧基乙基；2，2-二甲氧基乙基；2，3-二羟基丙基；2-甲基丙基；环丙基；环丁基；环戊基；1，1-二甲基乙基；甲氧基；2，2-二甲基丙基；
或
基团-NR9R10和-NR12R13一起且彼此独立地表示
Figure GPA00001039813900181
或
R13表示C1-6烷基，且
R11和R12连同与其键结的原子一起形成杂环烷基，其选自
Figure GPA00001039813900182
Figure GPA00001039813900191
上文关于本发明的化合物(1)的不同分子部分所提及的所有结构方面可以任何所需方式彼此组合以产生优选化合物(1)。本发明明确包括方面A1-A9、B1及B2、C1、D1-D3及E1彼此之间的所有组合。
在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物或其药理学上可接受的盐，其用作药物。
在另一方面中，本发明涉及药物制剂，其包含一种或多种通式(1)化合物或其药理学上可接受的盐作为活性物质，任选与常规的赋形剂和/或载体组合。
在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病的药物组合物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及药物制剂，其包含通式(1)化合物以及至少一种不同于式(1)的其它细胞生长抑制或细胞毒性活性物质，化合物(1)亦任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物、其多晶型的形式或所有上述形式的药理学上可接受的盐的形式。
定义
除非另有说明，本文中使用如下定义：
词头Cx-y(x和y在各种情况下表示自然数(x＜y))表示以直接连接提及且指定的链结构或环结构或者链与环结构的组合总共可由最多y个且最少x个碳原子组成。
含有一个或多个杂原子的基团(杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基)中的原子数目指的是所有环原子或链原子或者所有环原子和链原子的整体中的原子总数。
烷基由子基饱和烃链和不饱和烃链组成，而后者可另外再分为具有双键的烃链(烯基)和具有叁键的烃链(炔基)。烯基含有至少一个双键，炔基含有至少一个叁键。若烃链具有至少一个双键和至少一个叁键，则根据定义，其属于子基炔基。所有上述的子基可另外再分为直链的(未分支的)和支链的。若烷基被取代，则其可在所有带有氢的碳原子处彼此独立地被单取代或多取代。
单个子基的实例列于下文。
直链(未分支)的或支链的饱和烃链：
甲基；乙基；正丙基；异丙基(1-甲基乙基)；正丁基；1-甲基丙基；异丁基(2-甲基丙基)；仲丁基(1-甲基丙基)；叔丁基(1，1-二甲基乙基)；正戊基；1-甲基丁基；1-乙基丙基；异戊基(3-甲基丁基)；新戊基(2，2-二甲基-丙基)；正己基；2，3-二甲基丁基；2，2-二甲基丁基；3，3-二甲基丁基；2-甲基-戊基；3-甲基戊基；正庚基；2-甲基己基；3-甲基己基；2，2-二甲基戊基；2，3-二甲基戊基；2，4-二甲基戊基；3，3-二甲基戊基；2，2，3-三甲基丁基；3-乙基戊基；正辛基；正壬基；正癸基等。
直链(未分支)的或支链的烯基：
乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))；丙-1-烯基；烯丙基(丙-2-烯基)；异丙烯基；丁-1-烯基；丁-2-烯基；丁-3-烯基；2-甲基-丙-2-烯基；2-甲基-丙-1-烯基；1-甲基-丙-2-烯基；1-甲基-丙-1-烯基；1-亚甲基丙基；戊-1-烯基；戊-2-烯基；戊-3-烯基；戊-4-烯基；3-甲基-丁-3-烯基；3-甲基-丁-2-烯基；3-甲基-丁-1-烯基；己-1-烯基；己-2-烯基；己-3-烯基；己-4-烯基；己-5-烯基；2，3-二甲基-丁-3-烯基；2，3-二甲基-丁-2-烯基；2-亚甲基-3-甲基丁基；2，3-二甲基-丁-1-烯基；己-1，3-二烯基；己-1，4-二烯基；戊-1，4-二烯基；戊-1，3-二烯基；丁-1，3-二烯基；2，3-二甲基丁-1，3-二烯等。
直链(未分支)的或支链的炔基：
乙炔基；丙-1-炔基；丙-2-炔基；丁-1-炔基；丁-2-炔基；丁-3-炔基；1-甲基-丙-2-炔基等。
除非另有说明，术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等是指具有相应碳原子数的饱和烃基，包括所有的异构形式。
除非另有说明，术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等是指具有相应碳原子数以及一个双键的不饱和烃基，包括所有的异构形式，适用时也包括(Z)/(E)异构体。
除非另有说明，术语丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等是指具有相应碳原子数以及2个双键的不饱和烃基，包括所有的异构形式，适用时也包括(Z)/(E)异构体。
除非另有说明，术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等是指具有相应碳原子数以及一个叁键的不饱和烃基，包括所有的异构形式。
术语杂烷基是指由如上文最广义定义的烷基经由以下置换得到的基团：在烃链中，一个或多个基团-CH3彼此独立地被基团-OH、-SH或-NH2置换，一个或多个基团-CH2-彼此独立地被基团-O-、-S-或-NH-置换，一个或多个基团
被基团
Figure GPA00001039813900212
置换，
一个或多个基团＝CH-被基团＝N-置换，一个或多个基团＝CH2被基团＝NH置换，或一个或多个基团≡CH被基团≡N置换，同时在一个杂烷基中总共不超过3个杂原子，2个氧原子之间及2个硫原子之间或一个氧原子与一个硫原子之间必须存在至少一个碳原子，且该基团作为一个整体必须具有化学稳定性。
由烷基间接定义/衍生的直接结果为，杂烷基由子基具有杂原子的饱和烃链、杂烯基和杂炔基组成，且其可另外再分为直链(未分支)的和支链的。若杂烷基被取代，则其可在所有带有氢的氧、硫、氮和/或碳原子处彼此独立地被单取代或多取代。杂烷基自身作为取代基可经由碳原子和杂原子连接至分子。
举例而言，列出以下基团：
二甲基氨基甲基；二甲基氨基乙基(1-二甲基氨基乙基、2-二甲基-氨基乙基)；二甲基氨基丙基(1-二甲基氨基丙基、2-二甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基)；二乙基氨基甲基；二乙基氨基乙基(1-二乙基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)；二乙基氨基丙基(1-二乙基氨基丙基、2-二乙基氨基-丙基、3-二乙基氨基丙基)；二异丙基氨基乙基(1-二异丙基氨基乙基、2-二异丙基氨基乙基)；双-2-甲氧基乙基氨基；[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-甲基；3-[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-丙基；羟基甲基；2-羟基-乙基；3-羟基丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；甲氧基甲基；2-甲氧基乙基等。
卤代烷基由如上文最广义定义的烷基通过烃链的一个或多个氢原子彼此独立地被相同或不同的卤素原子置换得到。由烷基间接定义/衍生的直接结果为，卤代烷基由子基饱和卤代烃链(hydrohalogen chains)、卤代烯基和卤代炔基组成，且其可另外再分为直链(未分支)的和支链的。若卤代烷基被取代，则其可在所有带有氢的碳原子处彼此独立地被单取代或多取代。
典型实例列于下文：
-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-CI＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
卤素包括氟、氯、溴和/或碘原子。
环烷基由子基单环烃环、双环烃环及螺环烃环组成，而各子基可另外再分为饱和的和不饱和的(环烯基)。不饱和是指在环系统中存在至少一个双键，但不形成芳香体系。在双环烃环中，2个环连接在一起使得它们共享至少2个碳原子。在螺环烃环中，一个碳原子(螺原子)为2个环所共享。若环烷基被取代，则其可在所有带有氢的碳原子处彼此独立地被单取代或多取代。环烷基自身作为取代基可经由环系统的任何适宜的位置连接至分子。
举例而言，列出以下单个子基：
单环烃环，饱和：
环丙基；环丁基；环戊基；环己基；环庚基等。
单环烃环，不饱和：
环丙-1-烯基；环丙-2-烯基；环丁-1-烯基；环丁-2-烯基；环戊-1-烯基；环戊-2-烯基；环戊-3-烯基；环己-1-烯基；环己-2-烯基；环己-3-烯基；环庚-1-烯基；环庚-2-烯基；环庚-3-烯基；环庚-4-烯基；环丁-1，3-二烯基；环戊-1，4-二烯基；环戊-1，3-二烯基；环戊-2，4-二烯基；环己-1，3-二烯基；环己-1，5-二烯基；环己-2，4-二烯基；环己-1，4-二烯基；环己-2，5-二烯基等。
双环烃环(饱和和不饱和)：
双环[2.2.0]己基；双环[3.2.0]庚基；双环[3.2.1]辛基；双环[2.2.2]辛基；双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)；双环[4.4.0]癸基(十氢萘)；双环[2.2.1]庚基(降冰片基(norbornyl))；双环[2.2.1]庚-2，5-二烯基(降冰片-2，5-二烯基(norborna-2，5-dienyl))；双环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)；双环[4.1.0]庚基(降蒈基(norcaranyl))；双环-[3.1.1]庚基(蒎基)等等。
螺环烃环(饱和及不饱和)：
螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸-2-烯等。
环烷基烷基表示上文在各种情况下最广义定义的烷基与环烷基的组合。烷基作为取代基与分子直接连接且又被环烷基所取代。两个基团中烷基与环烷基的连接可借助于任何适宜的碳原子来实现。烷基和环烷基的子基亦包括在2个基团的组合中。
芳基表示具有至少一个芳香环的单-、双-或三环碳环。若芳基被取代，则在各种情况下，取代可为在所有带有氢的碳原子处彼此独立的单取代或多取代。芳基自身可作为取代基经由环系统的任何适宜位置与分子连接。
典型的实例列于下文：
苯基、萘基、茚满基(2，3-二氢茚基)、1，2，3，4-四氢萘基；芴基等。
芳基烷基表示如上文在各种情况下最广义定义的基团烷基与芳基的组合。烷基作为取代基与分子直接连接且又被芳基所取代。烷基与芳基可在两个基团中经由适于键联目的的任何碳原子连接。烷基和芳基的单个子基亦包括在2个基团的组合中。
典型的实例列于下文：
苄基；1-苯基乙基；2-苯基乙基；苯基乙烯基；苯基烯丙基等。
杂芳基表示具有至少一个芳香环的单环芳环或多环，与相应的芳基或环烷基相比，其含有一个或多个彼此独立地选自氮、硫和氧的相同或不同的杂原子来替代一个或多个碳原子，同时所得基团必须为化学稳定的。若杂芳基被取代，则在各种情况下，取代可为在所有带有氢的碳和/或氮原子处彼此独立的单取代或多取代。杂房基自身作为取代基可经由环系统的任何适宜位置(碳和氮)与分子连接。
典型的实例列于下文。
单环杂芳基：
呋喃基；噻吩基；吡咯基；噁唑基；噻唑基；异噁唑基；异噻唑基；吡唑基；咪唑基；三唑基；四唑基；噁二唑基；噻二唑基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；三嗪基；吡啶基-N-氧化物；吡咯基-N-氧化物；嘧啶基-N-氧化物；哒嗪基-N-氧化物；吡嗪基-N-氧化物；咪唑基-N-氧化物；异噁唑基-N-氧化物；噁唑基-N-氧化物；噻唑基-N-氧化物；噁二唑基-N-氧化物；噻二唑基-N-氧化物；三唑基-N-氧化物；四唑基-N-氧化物等。
多环杂芳基：
吲哚基；异吲哚基；苯并呋喃基；苯并噻吩基；苯并噁唑基；苯并噻唑基；苯并异噁唑基；苯并异噻唑基；苯并咪唑基；吲唑基；异喹啉基；喹啉基；喹喔啉基；噌啉基；呔嗪基；喹唑啉基；苯并三嗪基；吲嗪基；噁唑并吡啶基；咪唑并吡啶基；萘啶基；二氢吲哚基；异苯并而氢吡喃基；苯并二氢吡喃基；四氢异喹啉基；异二氢吲哚基；异苯并四氢呋喃；异苯并四氢噻吩基；异苯并噻吩基；苯并噁唑基；吡啶并吡啶基；苯并四氢呋喃基；苯并四氢噻吩基；嘌呤基；苯并间二氧杂环戊烯基(benzodiosolyl)；吩噁嗪基；吩噻嗪基；蝶啶基；苯并噻唑基；咪唑并吡啶基；咪唑并噻唑基；二氢苯并异噁嗪基；苯并异噁嗪基；苯并噁嗪基；二氢苯并异噻嗪基；苯并吡喃基；苯并噻喃基；香豆素基(cumarinyl)；异香豆素基；色酮基(chromonyl)；苯并二氢吡喃-4-酮基(chromanonyl)；四氢喹啉基；二氢喹啉基；二氢喹啉酮基；二氢异喹啉酮基；二氢香豆素；二氢异香豆素；异二氢吲哚酮基；苯并二噁烷基；苯并噁唑啉酮基；喹啉基-N-氧化物；吲哚基-N-氧化物；二氢吲哚基-N-氧化物；异喹啉基-N-氧化物；喹唑啉基-N-氧化物；喹喔啉基-N-氧化物；呔嗪基-N-氧化物；吲嗪基-N-氧化物；吲唑基-N-氧化物；苯并噻唑基-N-氧化物；苯并咪唑基-N-氧化物；苯并噻喃基-S-氧化物和苯并噻喃基-S，S-二氧化物等。
杂芳基烷基表示上文在各种情况下最广义定义的烷基与杂芳基的组合。烷基作为取代基与分子直接连接且又被杂芳基所取代。烷基与杂芳基的连接可在烷基侧经由适于该目的的任何碳原子和杂芳基侧适于该目的的任何碳或氮原子来达到。烷基和杂芳基的单个子基亦包括在2个基团的组合中。
术语杂环烷基是指衍生自如上文所定义的环烷基的基团，在烃环中，一个或多个基团-CH2-彼此独立地被基团-O-、-S-或-NH-置换，或一个或多个基团＝CH-被基团＝N-置换，同时存在总共不超过5个杂原子，则2个氧原子之间和2个硫原子之间或一个氧原子与一个硫原子之间必须存在至少一个碳原子且基团作为一个整体必须为化学稳定的。杂原子可同时以所有可能的氧化阶段(硫→亚砜-SO-、砜-SO2-；氮→N-氧化物)存在。从环烷基的间接定义/衍生可立即了解，杂环烷基由子基单环杂环、双环杂环和螺环杂环组成，而各子基亦可另外再分为饱和及不饱和的(杂环烯基)。术语不饱和是指在所讨论的环系统中存在至少一个双键，但不形成芳香体系。在双环杂环中，2个环连接致其具有至少2个共享原子。在螺环杂环中，一个碳原子(螺原子)为2个环所共享。若杂环烷基被取代，则在各种情况下，取代可为在所有带有氢的碳和/或氮原子处彼此独立的单取代或多取代。杂环烷基自身作为取代基可经由环系统的任何适宜位置与分子连接。
单个子基的典型的实例列于下文。
单环杂环(饱和及不饱和)：
四氢呋喃基；吡咯烷基；吡咯啉基；咪唑烷基；噻唑烷基；咪唑啉基；吡唑烷基；吡唑啉基；哌啶基；哌嗪基；环氧乙烷基；氮杂环丙烷基；氮杂环丁烷基；1，4-二氧杂环己烷基；氮杂环庚烷基；二氮杂环庚烷基；吗啉基；硫吗啉基(thiomorpholinyl)；高吗啉基(homomorpholinyl)；高哌啶基；高哌嗪基；高硫吗啉基；硫吗啉基-S-氧化物；硫吗啉基-S，S-二氧化物；1，3-二氧环戊基；四氢吡喃基；四氢噻喃基；[1，4]-氧氮杂环庚烷基；四氢噻吩基；高硫吗啉基-S，S-二氧化物；噁唑烷酮基；二氢吡唑基；二氢吡咯基；二氢吡嗪基；二氢吡啶基；二氢嘧啶基；二氢呋喃基；二氢吡喃基；四氢噻吩基-S-氧化物；四氢噻吩基-S，S-二氧化物；高硫吗啉基-S-氧化物；2，3-二氢氮杂环丁二烯(2，3-dihydroazet)；2H-吡咯基；4H-吡喃基；1，4-二氢吡啶基等。
双环杂环(饱和及不饱和)：
8-氮杂双环[3.2.1]辛基；8-氮杂双环[5.1.0]辛基；2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基；8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基；3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基；2，5-二氮杂-双环-[2.2.1]庚基；1-氮杂-双环[2.2.2]辛基；3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基；3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基；2，6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基等。
螺环杂环(饱和及不饱和)：
1，4-二氧杂-螺[4.5]癸基；1-氧杂-3.8-二氮杂-螺[4.5]癸基；及2，6-二氮杂-螺[3.3]庚基；2，7-二氮杂-螺[4.4]壬基；2，6-二氮杂-螺[3.4]辛基；3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基；2，8-二氮杂-螺[4.5]癸基等。
杂环烷基烷基表示上文在各种情况下最广义定义的烷基与杂环烷基的组合。烷基作为取代基与分子直接连接且又被杂环烷基所取代。烷基与杂环烷基的连接可在烷基侧经由适于该目的的任何碳原子以及在杂环烷基侧通过适于该目的的任何碳或氮原子来达到。烷基和杂环烷基的单个子基亦包括在2个基团的组合中。
术语“被取代”是指与所考虑的原子直接连接的氢原子被另一个原子或另一组原子所置换。或者，若在原子处存在可用自由电子，则可在该原子处进行取代。视起始条件(氢原子数量、自由电子数量)而定，可在原子处进行单或多取代。因此，例如自由电子对可被2个单价取代基所取代。
二价取代基如＝S、＝NR、＝NOR、＝NNRR、＝NN(R)C(O)NRR、＝N2等可仅为碳原子处的取代基，而二价取代基＝O亦可为杂原子处的取代基。一般而言，二价取代基的取代可仅在非芳香环体系处进行且需要交换2个偕位氢原子，亦即，与取代之前饱和的相同碳原子连接的氢原子或自由电子对的氢原子。因此二价取代基的取代仅可能在非芳香环体系的基团-CH2-或杂原子处发生。
除此之外，术语“适宜的取代基”表示一方面由于价键而适合且另一方面产生具有化学稳定性的体系的取代基。
基团或取代基常常选自具有相应基团名称(例如Ra、Rb等)的可选基团/取代基。若重复使用该类基团来定义分子的不同部分中的本发明化合物，则应始终记住，单个使用应视为彼此完全独立的。
缩写列表
  abs.   绝对的，无水的
  Ac   乙酰基
  abs.   绝对的，无水的
  BINAP   2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘
  Bn   苄基
  Boc   叔丁氧基羰基
  Bu   丁基
  c   浓度
  chex   环己烷
  d   天
  DBAD   偶氮二甲酸二叔丁基酯
  TLC   薄层层析
  DCM   二氯甲烷
  DEA   二乙胺
  DIPEA   N-乙基-N，N-二异丙胺(Hünig碱))
  DMAP   4-N，N-二甲基氨基吡啶
  DME   1，2-二甲氧基乙烷
  DMF   N，N-二甲基甲酰胺
  DMSO   二甲亚砜
  EE   乙酸乙酯
  eq   当量
  ESI   电喷雾电离
  Et   乙基
  abs.   绝对的，无水的
  EtOH   乙醇
h 小时
  HATU   O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓四氟磷酸盐
  hex   己基
  HPLC   高压液相色谱
  Hünig-碱   N-乙基-N，N-二异丙胺
i 异
  IR   红外光谱
  cat.   催化剂，催化量的
  conc.   浓
  b.p.   沸点
  LC   液相色谱
  LHMDS   六甲基二硅基胺基锂(lithium-hexamethyldisilazane)
  sln.   溶液
  Me   甲基
  MeOH   甲醇
  min   分钟
  MPLC   中压液相色谱
  MS   质谱
  abs.   绝对的，无水的
  NMP   N-甲基吡咯烷酮
  NP   正相
  n.a.   未得到
  Ph   苯基
  Pr   丙基
  PS   聚苯乙烯
  Py   吡啶
  rac   外消旋
  Rf(Rf)   保留因子
  RP   反相
  RT   室温
  TBAF   氟化四丁基铵
  TBTU   O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓四氟硼酸盐
  temp.   温度
  tert.   叔
  Tf   三氟甲磺酸酯
  TFA   三氟乙酸
  THF   四氢呋喃
  TMS   三甲基硅基
  tRet.   保留时间(HPLC)
  abs.   绝对的，无水的
  TsOH   对甲苯磺酸
  UV   紫外
本发明的特征和优点将自以下详述的实施例而变得明显，这些实施例示例性地说明本发明的基本原理而对其范围并不构成限制。
本发明的化合物的制备
概要
除非另有说明，所有的反应均使用化学实验室中常用的方法于商购得到的设备中进行。
对空气和/或潮湿敏感的起始物质在保护气体下储存，且相应的反应和相关操作在保护气体(氮气或氩气)下进行。
微波反应在由Biotage制造的引发器或由CEM制造的Explorer中于密封的容器(优选2、5或20mL)中优选在搅拌下进行。
色谱法
对于制备型中压色谱(MPLC，正相)而言，使用由Millipore制造的硅胶(名称：Granula Silica Si-60A 35-70μm)或由Macherey Nagel制造的C-18RP-硅胶(RP-相)(名称：Polygoprep 100-50C18)。
薄层层析在玻璃上由Merck制造的现成TLC硅胶60板(具有荧光指示剂F-254)上进行。
制备型高压色谱(HPLC)使用由以下制造的柱来进行：Waters(名称：XTerra Prep.MS C18，5μm，30×100mm；或XTerra Prep.MS C18，5μm，50×100mm OBD；或Symmetrie C18，5μm，19×100mm；或Sunfire C18OBD，19×100mm，5μm；或Sunfire Prep C 10μm OBD 50×150mm；或X-BridgePrep C18，5μm OBD，19×50mm)、Agilent(名称：Zorbax SB-C85μm PrepHT21.2×50mm)和Phenomenex(名称：Gemini C185μm AXIA 21.2×50mm或Gemini C1810μm 50×150mm)，分析型HPLC(反应控制)使用由以下制造的柱来进行：Agilent(名称：Zorbax SB-C8，5μm，21.2×50mm；或ZorbaxSB-C8，3.5μm，2.1×50mm)和Phenomenex(名称：Gemini C18，3μm，2×30mm)。
HPLC质谱/UV光谱
用于表征实施例的保留时间/MS-ESI+使用由Agilent制造的HPLC-MS设备(高效液相色谱与质谱检测器)获得。在注射峰处洗脱的化合物具有保留时间tRet.＝0.00。
设备的规格如下：
柱：                Waters，Xterra MS C18，2.5μm，2.1×30mm，部件编号186000592
洗脱液：            A：具有0.1％HCOOH的H2O；B：乙腈(HPLC级)
检测：              MS：阳离子和阴离子模式
质荷比(mass)范围：  120-900m/z
碰撞电压            120
(Fragmentor)：
增益EMV：            1；阈值：150；步长：0.25；UV：254nm；带宽：1
注射：               注射体积5μL
分离：               流速1.10mL/分钟
柱温：               40℃
梯度：               0.00分钟：     5％溶剂B
                     0.00-2.50分钟：5％→95％溶剂B
                     2.50-2.80分钟：95％溶剂B
                     2.81-3.10分钟：95％→5％溶剂B
另外，在一些情形下使用以下设备规格：
柱：                 Waters，Xterra MS C18，2.5μm，2.1×50mm，部件编号186000594
洗脱液：             A：具有0.1％HCOOH的去离子水；B：具有0.1％HCOOH的
                     乙腈
检测：               MS：阳离子和阴离子模式
质荷比范围：         100-1200m/z
碰撞电压：           70
增益EMV：            阈值：1mAU；步长：2nm；UV：254nm以及230nm
带宽：               8
注射：               标准1μL
流速：               0.6mL/分钟
柱温：               35℃
梯度：               0.00分钟：5％溶剂B
                     0.00-2.50分钟：5％→95％溶剂B
             2.50-4.00分钟：95％溶剂B
             4.00-4.50分钟：95％→5％溶剂B
             4.50-6.00min：95％溶剂A
本发明的化合物通过下文所述的合成方法制备，其中通式的取代基具有上文给出的含义。这些方法欲作为本发明的示例性说明，而不是将其主题和所要求保护的化合物的范围限定至这些实施例。当未描述起始化合物的制备时，他们可商购得到或可类似于已知化合物或本文中所述的方法来制备。文献中所述的物质根据已公开的合成方法制备。在反应方程式A至O中描述的化合物也可以它们的盐分离并如此使用。此类盐[例如，氢卤化物，磺酸盐(如甲苯磺酸盐)，铵盐等]均可如下得到：将游离碱或游离酸分别与适宜的酸或碱反应。
反应方程式A
Figure GPA00001039813900311
苯甲酸A-2利用文献中已知的方法获得，通过在NaNO2盐酸溶液中将3-氨基苯甲酸Z-1重氮化，并与叠氮钠反应，形成芳香叠氮化物A-1。叠氮化物A-1的环加成(用于引入基团R1)利用文献已知的方法，使用相应炔Z-3、CuSO4和抗坏血酸钠进行，获得A-2。
用以引入基团R1的炔Z-3可商购得到或由醛Z-2制备，该醛Z-2可商购得到或利用文献已知的方法如借助于Bestmann-Ohira试剂合成。此外，所用的炔也可由芳基溴化物和碘化物以及三甲基硅基乙炔(这些物质可商购得到或利用文献已知的方法合成)，借助于钯催化交叉偶联(Sonogashira)以及随后硅基保护基的裂解而合成。利用卤代咪唑合成作为中间体的其中R1为取代的咪唑的化合物的实验步骤通过引用WO 2007/121390和本文引用的文献在此将其引入作为参考。其它的R1杂芳基可类似地引入。使用卤代吡啶基、卤代咪唑基、卤代吡唑基、卤代噻唑基、卤代嘧啶基的Sonogashira偶联反应得到中间体，如2-环丙基-1-甲基-5-三甲基硅基乙炔基-1H-咪唑、2-环丙基-1-甲基-4-三甲基硅基乙炔基-1H-咪唑、2-三甲基硅基乙炔基-吡啶、5-三甲基硅基乙炔基-嘧啶、1，5-二甲基-4-三甲基硅基乙炔基-1H-吡唑或5-三甲基硅基乙炔基-噻唑。
以文献已知的方式或类似于文献的方式，对可直接通过这些反应方法获得的苯甲酸A-2的R1进一步改变以获得其它的苯甲酸A-2。因此，例如可直接得到的苯甲酸A-2的基团R1(由卤素取代或氨基取代的杂芳基组成)可通过取代反应(在杂芳基本身处)、烷基化反应、酰化反应或加成反应(在杂芳基的氨基处)而转化。具体地，可在R1杂芳基溴化物上进行过渡金属催化交叉偶联反应(Ullmann、Buchwald-Hartwig、Sonogashira等等)以引入多种取代基。
合成A-1a的步骤：
Figure GPA00001039813900321
将3-氨基-4-甲基苯甲酸Z-1a(10g，65.5mmol)溶于2N HCl(300mL)中，冷却至0℃，与亚硝酸钠(5.42g，69mmol)于30mL水中的溶液混合，并搅拌30分钟。随后，滴加叠氮钠(4.73g，72mmol)于30mL水中的溶液，添加完成后再搅拌30分钟，并随后加热至室温。将形成的A-1a沉淀滤出，用水反复洗涤，随后冷冻干燥(HPLC-MS：tRet.＝1.61分钟；MS(M+H)+＝178)。
类似于该步骤，由相应的3-氨基苯甲酸衍生物Z-1获得其它的叠氮化物A-1。
或者，叠氮化物A-1可从3-碘-苯甲酸通过与叠氮钠NaN3、L-脯氨酸、适宜的碱(如Na2CO3)在Cu(I)源(如CuI或CuSO4)和还原剂(如抗坏血酸钠)的存在下于DMSO中反应而获得。以此方式，3-碘-4-甲基-苯甲酸制备化合物A-1a。
合成A-2a的步骤：
将1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛Z-2a(2.803g，22.58mmol)和Bestmann-Ohira试剂(S.Müller等人，Synlett 1996，521-522)(B-O，5.964g，31.05mmol)置于MeOH(75mL)中，并与碳酸钾(6.241g，45.16mmol)混合。在室温搅拌3天后，添加叠氮化物A-1a(2.5g，14.11mmol)并搅拌。随后，添加溶于12.5mL水中的抗坏血酸钠(3.075g，15.52mmol)和28.2mL的0.1M CuSO4溶液(2.82mmol)，并将该混合物在室温搅拌3天。为了后处理，将混合物在减压下蒸发，与水混合，并通过添加1N盐酸溶液将pH值调至酸性pH值(pH＜5)。将形成的沉淀滤出，用少量乙腈洗涤，并在真空干燥器中干燥。A-2a可再次直接使用或通过RP-HPLC分离来纯化(HPLC-MS：tRet.＝1.59分钟；MS(M+H)+＝298)。
合成A-2b的步骤：
Figure GPA00001039813900332
将3-乙炔基吡啶Z-3b(956mg，9.27mmol)和叠氮化物A-1a(1.64g，9.27mmol)溶于35mL EtOH和20mL乙腈中。随后，添加11.12mL抗坏血酸钠溶液(1.0M，11.12mmol)和18.53mL CuSO4溶液(0.1M，1.85mmol)，并将该混合物在室温搅拌3天。为了后处理，将混合物在减压下蒸发，与水混合，并通过添加1N盐酸溶液将pH值调至酸性pH值(pH＜5)。将形成的沉淀滤出，用少量乙腈洗涤，并在真空干燥器中干燥。
A-2b可另外直接使用或通过RP-HPLC分离来纯化(HPLC-MS：tRet.＝1.33分钟；MS(M+H)+＝281)。
合成A2-c的步骤
Figure GPA00001039813900341
将3-溴-5-氟吡啶(6.29g，34.7mmol)置于吗啉中，并在110℃加热5天。冷却至室温后，添加DCM，且有机相用2N盐酸萃取3次。用氢氧化钠溶液将水相调至pH 4，再次用DCM萃取3次，合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。在保护气体下，将粗产物(8.30g，23.9mmol)悬浮于二异丙胺中，与CuI(471mg，2.47mmol)、双(三苯基膦基)氯化钯(II)(838mg，1.19mmol)和三甲基硅基乙炔(6.74mL，47.7mmol)混合，并在100℃搅拌30分钟。随后，添加1N盐酸，且水相用DCM萃取3次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸发，并通过正相层析法(环己烷/EtOAc)纯化。去除溶剂后，获得中间产物，其仍为TMS保护的炔Z-3c(HPLC-MS：tRet.＝2.14分钟；MS(M+H)+＝261)。
将TMS保护的炔Z-3c(1.98g，7.62mmol)溶于MeOH(110mL)中，与K2CO3(1.75g，12.6mmol)混合，并在室温搅拌2小时。依次添加叠氮化物A-1a(953mg，5.38mmol)、抗坏血酸钠溶液(1.0M，6.0mL)和CuSO4溶液(0.1M，5.1mL)，并将该混合物在室温搅拌5天。将反应混合物蒸发，用水稀释，并用1N盐酸将pH值调至pH 5。将沉淀pfA-2c(HPLC-MS：tRet.＝1.18分钟；MS(M+H)+＝366)萃取30分钟，滤出并干燥。
类似于这些步骤，由相应的A-1或Z-1和Z-3中间体/离析物获得其它的苯甲酸A-2。
将所述苯甲酸A-2作为合成组分用于所有以下反应顺序(流程B至J)中，并在各种情况下将其与苯胺偶联。这些酰胺偶联利用文献已知的方法借助于常用的偶合试剂(如HATU或TBTU)来进行，或使用亚硫酰氯、草酰氯或Ghosez试剂，利用文献已知的方法活化苯甲酸A-2，以获得相应的酰氯化物，且随后将其与单个的苯胺(R2-NH2)反应。反应步骤通过实施例的方式描述于本文中。
或者，亦可将3-叠氮基苯甲酸A-1与单个的苯胺偶合(引入R2)，并随后如反应方程式A中所示进行环加成(且任选变化R1)。
反应方程式B-I
Figure GPA00001039813900351
类型I(在相对于酰胺键联间位的苄基型醚或苄基型胺→R7)的实施例化合物如下制备：由苄基醇B-3通过用胺/羟胺R9R10NH(类型Ia→苄基型胺)或氨基醇R9R10N(CH2)yOH(或醇盐，类型Ib→苄基-醚)取代相应的苄基氯，或通过用胺R9R10NH(类型Ia→苄基型胺)还原胺化相应的醛。在前一种情况下，出于该目的，利用文献已知的方法将苄基醇B-3借助于亚硫酰氯反应，获得相应的苄基氯。在后一种情况下，将苄基醇B-3氧化(例如使用MnO2、Dess-Martin-Periodinane或其它常用的氧化剂)，形成相应的醛，且随后利用文献已知的方法，将其在乙酸介质中与Na(OAc)3BH或Na(CN)BH3和胺R9R10NH反应，获得类型Ia的化合物。所用胺/羟胺/氨基醇可商购得到或利用文献已知的方法合成。
苄基醇B-3通过苯胺B-2(用于引入基团R2)与上文所述的相应的苯甲酸A-2的酰胺偶联反应合成。所用的苯胺B-2可商购得到，或利用文献已知的方法，由相应的羰基化合物B-1通过硝基化(nitrogenation)(例如使用四氟硼酸硝(nitronium tetrafluoroborate)、浓硝酸、发烟硝酸或混酸(nitratingacid))，且随后还原(例如使用Pd/C和氢气在THF、甲醇或乙醇中或者使用Fe和氯化铵在乙醇中)通过种中间产物Z而合成。在一些情况下，己硝基化的离析物Z-4可商购得到。其它的中间步骤亦可整合至合成胺B-2的反应顺序中，如取代基R6和/或R8中的另一官能团的改变(参考B-2a的合成→R8的改变)。
a)合成B-2a的步骤：
Figure GPA00001039813900361
将2-羟基-5-叔丁基苯甲醛B-1a(9.0g，50.5mmol)溶于乙腈(400mL)中，冷却至-30℃，分批与NO2BF4混合，并搅拌30分钟。随后，使反应混合物在1小时内升温至-15℃，并在该温度再搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，且有机相用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，且中间产物Z-4a(HPLC-MS：tRet.＝1.61分钟；MS(M+H)+＝224)进一步直接反应。
将硝基化合物Z-4a(2.3g，10.1mmol)溶于DMF(20mL)中，与K2CO3(2.4g，17.0mmol)混合，并搅拌15分钟。随后，将悬浮液与碘甲烷(0.94mL，15mmol)混合，并在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，且有机相用水将洗涤两次且用饱和NaCl溶液洗涤一次。有机相用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，且中间产物Z-5a(HPLC-MS：tRet.＝3.78分钟；MS(M+H)+＝238)进一步直接反应。
将粗产物Z-5a(1.05g，4.0mmol)溶于DCM与MeOH(1∶1，10mL)的混合物中，将其与NaBH4(193mg，5.1mmol)混合，并在室温搅拌30分钟。将反应混合物与2N NaOH溶液混合，用DCM萃取两次且用饱和NaCl溶液洗涤有机相。有机相用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，且所获得的中间产物Z-6a(HPLC-MS：tRet.＝3.49分钟；MS(M+H)+＝240)进一步直接反应。
将粗产物Z-6a(910mg，3.8mmol)溶于EtOH(5mL)中，与NH4Cl(110mg，1.9mmol)和水(5mL)混合，并加热至75℃。随后，分批添加铁粉(2.1g，38mmol)，将反应混合物搅拌1小时，并过滤以除去过量铁粉。通过使用旋转蒸发仪蒸馏去除溶剂，将所获得的残余物溶于EtOAc中，且有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次。有机相用Na2SO4干燥，过滤，并使用旋转蒸发仪蒸发，得到产物B-2a(HPLC-MS：tRet.＝1.50分钟；MS(M+H)+＝210)。
类似于这些步骤，由相应的B-1中间体/离析物或相应的商购得到的离析物得到其它的苯胺B-2。
b)合成B-3a的步骤：
Figure GPA00001039813900371
将苯甲酸A-2a(524mg，1.8mmol)溶于4mL DCM和4mL THF中，与草酰氯(0.3mL，3.5mmol)和一滴DMF混合，在室温搅拌1小时，且随后使用旋转蒸发仪蒸发。将残余物溶于8mL DCM中，并与苯胺B-2a(405mg，1.9mmol)和DIPEA(0.7mL，4.0mmol)混合。将该反应混合物在室温搅拌过夜，使用旋转蒸发仪蒸发，将残余物溶于DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物B-3a(HPLC-MS：tRet.＝1.99分钟；MS(M+H)+＝489)的级分冷冻干燥。
类似于该步骤，由相应的B-2-和A-2中间体获得其它的苄基醇B-3。
c)合成Ia-1的步骤(苄基氯路线，方法A)：
在室温搅拌下，将苄基醇B-3a(30mg，0.06mmol)溶于2mL DCM中，并将其与亚硫酰氯(45μL，0.6mmol)混合。将该反应混合物在室温搅拌3小时，蒸发，将残余物溶于DMF(300μL)中，与吡咯烷(100μL，1.2mmol)混合，并在室温搅拌2小时。挥发性组分使用旋转蒸发仪去除，且残余物通过制备型HPLC纯化。将含产物Ia-1(HPLC-MS：tRet.＝1.62分钟；MS(M+H)+＝542)的级分冷冻干燥。
类似于该步骤，由相应的B-3中间体获得类型Ia的其它实施例化合物。
d)合成Ia-1的步骤(氧化-还原胺化，方法B)：
Figure GPA00001039813900382
将苄基醇B-3a(85mg，0.17mmol)和MnO2(168mg，1.7mmol)溶于2mL氯苯中，并加热至60℃，持续3小时。随后，将混合物放置以冷却至室温，经硅藻土过滤，且滤液使用旋转蒸发仪蒸发。将残余物溶于3mL DCM中，与吡咯烷(48μL，0.59mmol)混合，并搅拌15分钟。随后，添加冰乙酸(34μL，0.59mmol)，并分批添加Na(AcO)3BH(124.1mg，0.586mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，使用旋转蒸发仪蒸发，将残余物溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物Ia-1(HPLC-MS：tRet.＝1.62分钟；MS(M+H)+＝542)的级分冷冻干燥。
类似于该步骤，由相应的B-3中间体获得类型Ia的其它实施例化合物。
反应方程式B-II
Figure GPA00001039813900391
类型Ia(在酰胺键联的间位的苄基型胺→R7)的实施例化合物亦可通过与反应方程式B-I中所示的反应步骤不同的顺序(→反应方程式B-II)如下制备：通过首先利用文献已知的方法，由硝基化合物B-4通过还原2个官能团来合成苯胺苄胺(anilinic benzylamine)B-5，保护氨基官能团(例如借助于Boc保护基)，活化苄基醇(例如以获得氯化物或甲磺酸酯)和使由此活化的苄基醇与仲胺反应，且随后通过标准的酰胺键联方法与组分A-2反应，形成最终化合物Ia。
e)合成Ia-198的步骤
Figure GPA00001039813900392
在65℃，将苯甲酸A-2c(166mg，0.43mmol)在亚硫酰氯(2mL)中加热3小时。随后，使用旋转蒸发仪去除亚硫酰氯。将残余物溶于DCM(3.5mL)中，并与DCM(3.5mL)中的苯胺B-5a(150mg，0.62mmol)混合。将该反应混合物在室温搅拌过夜，使用旋转蒸发仪蒸发，将残余物溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物Ia-198(HPLC-MS：tRet.＝2.26分钟；MS(M+H)+＝592)的级分冷冻干燥。
类似于该步骤，由相应的A-2和B-5中间体获得类型Ia的其它实施例化合物。
类似于上文所述的合成实施例Ia-1和Ia-198的反应方法a)至e)，可由相应的前体(其可商购得到或利用文献已知的方法制备)获得以下实施例Ia-2至Ia-266(表1)或相当的其它实施例。
表1
实施例Ia-1至Ia-266                             实施例类型Ib
Figure GPA00001039813900402
Figure GPA00001039813900441
Figure GPA00001039813900451
Figure GPA00001039813900461
Figure GPA00001039813900471
Figure GPA00001039813900481
Figure GPA00001039813900491
Figure GPA00001039813900501
Figure GPA00001039813900511
Figure GPA00001039813900531
Figure GPA00001039813900541
Figure GPA00001039813900551
Figure GPA00001039813900561
Figure GPA00001039813900571
Figure GPA00001039813900581
Figure GPA00001039813900591
Figure GPA00001039813900601
Figure GPA00001039813900611
Figure GPA00001039813900631
Figure GPA00001039813900641
Figure GPA00001039813900651
Figure GPA00001039813900681
Figure GPA00001039813900691
*实施例化合物Ib-1通过以类似于合成Ia-1(苄基氯路线，参见上文)的方法使用亚硫酰氯处理相应的苄基醇B-3且添加2-二甲基氨基乙醇钠替代吡咯烷作为亲核试剂来合成。
反应方程式C
Figure GPA00001039813900692
类型II(在酰胺键联的对位的苄基型醚或苄基型胺→R6)的实施例化合物如下制备：苄基醇C-3通过用胺/羟胺R9R10NH(类型IIa→苄基型胺)或氨基醇R9R10N(CH2)yOH(或醇盐，类型IIb→苄基型醚)取代相应苄基氯，或通过用胺R9R10NH(类型IIb→苄基型醚)还原胺化相应的醛。在前一情况下，利用文献已知的方法，苄基醇C-3借助于亚硫酰氯反应，形成相应的苄基氯。在后一情况下，将苄基醇C-3氧化(例如使用MnO2、Dess-Martin-Periodinane或其它常用的氧化剂)，形成相应的醛，且随后利用自文献已知的方法使其在乙酸介质中与Na(OAc)3BH或Na(CN)BH3和胺R9R10NH反应，获得类型IIa的化合物。所用的胺/羟胺/氨基醇可商购得到或利用文献已知的方法合成。
苄基醇C-3通过苯胺C-2(用于引入基团R2)与上文所述的相应的苯甲酸A-2的酰胺偶联反应合成。所用的苯胺C-2可商购得到，或利用文献已知的方法，由相应的羰基化合物C-1通过硝基化(例如使用四氟硼酸硝、浓硝酸、发烟硝酸或混酸)，且随后还原(例如使用Pd/C和氢气在THF、甲醇或乙醇中或者使用Fe和氯化铵在乙醇中)通过各种中间产物Z来合成。在一些情况下，己硝基化的离析物Z-7可商购得到(参见C-2a的合成)。其它中间步骤亦可整合至合成胺C-2的反应顺序中，如R7和/或R8取代基中的另一官能团的变化。
a)合成C-2a的步骤：
将4-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸Z-7a(4.0g，17.0mmol)溶于THF(80mL)中，并分批添加NaBH4(1.90g，50.2mmol)。将反应混合物冷却至0℃，逐滴与三氟化硼·乙醚合物(boron trifluoride etherate)(5.6mL，48.37mmol)混合，并在室温搅拌过夜。将其冷却至0℃，并在搅拌下与1M NaOH溶液混合。随后，使用旋转蒸发仪去除THF，且粗产物用EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，且中间产物Z-8a(HPLC-MS：tRet.＝1.67分钟；MS(M-H)+＝220)进一步直接反应。
将苄基醇Z-8a(1.0g，4.52mmol)溶于EtOH(50mL)中，与NH4Cl(120mg，2.24mmol)和水(50mL)混合，并加热至75℃。随后，分批添加铁粉(2.5g，44.8mmol)，将反应混合物搅拌15分钟，并过滤以移除过量铁粉。通过使用旋转蒸发仪蒸馏去除溶剂，将残余物溶于EtOAc中，且有机相用饱和NaCl溶液将洗涤两次。有机相用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，得到产物C-2a(HPLC-MS：tRet.＝0.18分钟；MS(M+H)+＝192)。
类似于该步骤，由相应的C-1中间体/离析物或相应可商购得到的离析物获得其它的苯胺C-2。
b)合成C-3a的步骤：
Figure GPA00001039813900711
将苯甲酸A-2a(1.0g，3.36mmol)溶于亚硫酰氯(10mL，84mmol)中，加热至65℃并搅拌3小时。随后，使用旋转蒸发仪去除亚硫酰氯，并将反应混合物与甲苯共沸两次。将粗产物溶于DCM中，并在0℃将其滴加至C-2a(770mg，4.03mmol)和吡啶(800μL，9.90mmol)于DCM中的溶液中。添加完成后，将该混合物在室温搅拌过夜，并滤出产物C-3a(HPLC-MS：tRet.＝1.92分钟；MS(M+H)+＝471)。
类似于该步骤，由相应的C-2-和A-2中间体获得其它的苄基醇C-3。
c)合成IIa-1的步骤(苄基氯路线，方法A)：
Figure GPA00001039813900721
在室温搅拌下，将苄基醇C-3a(70mg，0.15mmol)溶于3mL DCM中，并将其与亚硫酰氯(90μL，1.2mmol)混合。将该反应混合物在室温搅拌3小时，蒸发，将残余物溶于DMF(400μL)中，与异丙胺(51mg，0.86mmol)混合，并在40℃搅拌过夜。反应混合物通过制备型HPLC纯化。将含产物IIa-1(HPLC-MS：tRet.＝1.52分钟；MS(M+H)+＝512)的级分冷冻干燥。
类似于该步骤，由相应的C-3中间体获得类型IIa的其它实施例化合物。
类似于上文所述的合成实施例IIa-1的反应方法a)至c)，可由相应前体(可商购得到或利用文献已知的方法制备)获得以下实施例IIa-2至IIa-24(表2)或相当的其它实施例。
表2
Figure GPA00001039813900722
实施例IIa-1至IIa-24
Figure GPA00001039813900723
Figure GPA00001039813900731
Figure GPA00001039813900741
Figure GPA00001039813900751
反应方程式B和C中所述的将苄基型胺、苄基羟胺或氨基烷基苄基型醚侧链向基团R7或R6的位置的引入理论上也可应用于向基团R8位置的引入(如果羰基化合物(其羰基官能团在位置R8)用作离析物)，类似于B-1和C-1。
反应方程式D-I
Figure GPA00001039813900752
类型III(芳基胺在酰胺键联的间位→R7)的实施例化合物由芳基溴化物D-3通过与通式R9R10NH的胺或氮化合物的钯-(Buchwald-Hartwig)或铜-(Ullmann)催化的交叉偶联反应制备。D-3的钯催化的交叉偶联利用文献已知的方法，借助于常用催化剂(如联苯-2-基-二-叔丁基膦和三-(二亚苄基丙酮)-钯)以及碱(如叔丁醇钠或碳酸铯)在1，4-二噁烷或甲苯中与胺R9R10NH进行。D-3的铜催化的交叉偶联利用文献已知的方法，借助于Cu(I)盐和碱(如碳酸钠)以及配体(如L-脯氨酸)例如在DMSO中与通式R9R10NH的氮化合物进行。所用的化合物R9R10NH可商购得到或利用文献已知的方法合成。
芳基溴化物D-3通过苯胺D-2(用于引入基团R2)与上文所述的相应的苯甲酸A-2的酰胺偶联反应来合成。所用的苯胺D-2可商购得到，或利用文献已知的方法，由相应的溴化物D-1-1或D-1-2亦或碘化物通过硝基化(例如使用四氟硼酸硝、浓硝酸、发烟硝酸或混酸)，以及随后还原(例如使用Pd/C和氢气在THF、甲醇或乙醇中或者使用Fe和氯化铵在乙醇中)经由各种中间产物Z合成。在一些情况下，己硝基化的离析物Z-9可商购得到。其它中间步骤亦可整合至合成胺D-2的反应顺序中，如取代基R6和/或R8中另一官能团的改变。
a)合成D-2a的步骤(一溴化物路线，方法A)：
Figure GPA00001039813900761
将1-溴-2-氯-3-三氟甲基-苯D-1-1a(4.9g，18.9mmol)溶于浓硫酸(20mL)中，冷却至0℃，并将其与浓硝酸(25mL)和浓硫酸(20mL)的冰冷却的混合物混合。在室温搅拌3小时后，将反应混合物倾倒至冰水中，用EtOAc萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并使用旋转蒸发仪蒸发，且得到的中间产物Z-9a(HPLC-MS：tRet.＝2.14分钟)进一步直接反应。
将硝基化合物Z-9a(5.0g，16.42mmol)溶于EtOH(22mL)中，与NH4Cl(440mg，8.21mmol)和水(22mL)混合，并加热至75℃。随后，分批添加铁粉(9.17g，164.23mmol)，将反应混合物搅拌3小时，并过滤以移除过量铁粉。通过使用旋转蒸发仪蒸馏去除溶剂，将残余物溶于EtOAc中，且有机相用饱和NaCl溶液将洗涤两次。有机相用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，得到苯胺D-2a(HPLC-MS：tRet.＝2.03分钟；MS(M+H)+＝276)。
类似于该步骤，由相应的D-1-1中间体/离析物获得其它的苯胺D-2。
b)合成D-2b的步骤(二溴化物路线，方法B)：
将二溴化物D-1-2a(3.0g，9.38mmol)、叔丁醇钠(1.26mg，13.13mmol)、BINAP(584mg，0.938mmol)和三-(二亚苄基丙酮)-钯(85.9mg，0.094mmol)悬浮于60mL甲苯中，将其与二苯甲酮亚胺(benzophenonimine)(2.04g，11.25mmol)混合，并在氩气氛下回流3天。随后，将反应混合物过滤，并通过蒸馏去除溶剂。将残余物溶于MeOH(20mL)中，与1.8g NaOAc和1.2g盐酸羟胺混合，将反应混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc稀释，并过滤。将滤液蒸发，溶于DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物D-2b(HPLC-MS：tRet.＝2.15分钟；MS(M-H)+＝254/256)的级分冷冻干燥。
类似于该步骤，由相应的D-1-2中间体/离析物获得其它的苯胺D-2。
c)合成D-3a的步骤：
Figure GPA00001039813900781
将苯甲酸A-2b(2.56g，9.16mmol)溶于45mL DCM和5mL THF中，与草酰氯(0.92mL，10.5mmol)和一滴DMF混合，在室温搅拌1小时，随后使用旋转蒸发仪蒸发。将残余物溶于45mL DCM和15mL THF中，并与苯胺D-2c(2.2g，9.16mmol)以及DIPEA(2.29mL，15.6mmol)混合。将反应混合物在室温搅拌过夜，随后使用旋转蒸发仪蒸发。将粗产物溶于EtOAc中，并用1M NaOH溶液洗涤。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，且产物D-3a(HPLC-MS：tRet.＝2.23分钟；MS(M-H)+＝503/505)进一步直接反应。
类似于该步骤，由相应的D-2和A-2中间体/离析物获得其它的芳基溴化物D-3。
d)合成III-1的步骤(钯催化的交叉偶联，方法C)：
Figure GPA00001039813900782
将芳基溴化物D-3a(70mg，0.14mmol)、叔丁醇钠(55.2mg，0.56mmol)、联苯-2-基-二-叔丁基膦(16.6mg，0.06mmol)和三-(二亚苄基丙酮)-钯(12.8mg，0.014mmol)悬浮于1.5mL的1，4-二噁烷中，与吡咯烷(48μL，0.56mmol)混合，加热至45℃，并搅拌2小时。随后，将反应混合物过滤，并通过蒸馏去除溶剂。将残余物溶于DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物III-1(HPLC-MS：tRet.＝2.19分钟；MS(M+H)+＝493)的级分冷冻干燥。
类似于该步骤，由相应的D-3中间体获得类型III的其它实施例化合物。
e)合成III-2的步骤(铜催化的交叉偶联，方法D)：
Figure GPA00001039813900791
在氩气氛下，将芳基溴化物D-3b(50mg，0.096mmol)、碳酸钠(43.7mg，0.4mmol)、L-脯氨酸(4.6mg，0.04mmol)和碘化铜(I)(3.8mg，0.02mmol)溶于900μL DMSO中，并与4-甲基咪唑(33mg，0.4mmol)混合。使用微波反应器将反应混合物加热至150℃，并搅拌90分钟。随后，将反应混合物过滤，且反应混合物通过制备型HPLC纯化。将含产物III-2(HPLC-MS：tRet.＝1.76分钟；MS(M+H)+＝521)的级分冷冻干燥。
反应方程式D-II
Figure GPA00001039813900792
类型III的实施例化合物亦可通过与反应方程式D-I中所示的反应步骤不同的顺序(→反应方程式D-II)如下制备：通过首先利用文献已知的方法由苯胺D-2通过保护氨基官能团(例如借助于Boc保护基)，接着进行钯催化的交叉偶联反应(Buchwald-Hartwig)和裂解Boc保护基(例如用TFA或HCl)而合成苯胺D-4，且随后通过标准酰胺键联方法与组分A-2反应，形成最终化合物III。
f)合成D-4a的步骤
Figure GPA00001039813900801
将苯胺D-2c(9.00mL，63.0mmol)和DMAP(0.77g，6.30mmol)置于DCM(30mL)中，冷却至0℃，逐滴与Boc2O(34.3g，157mmol)于DCM(20mL)中的溶液混合，并在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发，溶于EtOAc中，用饱和NH4Cl溶液及饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将部分所得的双重Boc保护的苯胺的粗产物(14.0g，31.8mmol)溶于1，4-二噁烷(300mL)中，依次与叔丁醇钠(9.45g，95.4mmol)、联苯-2-基-二-叔丁基膦(2.85g，9.54mmol)、三-(二亚苄基丙酮)-钯(2.91g，3.18mmol)和N-甲基哌嗪(14.1mL，127mmol)混合，并在45℃搅拌4小时。滤出催化剂，将滤液蒸发，将残余物溶于EtOAc中，并用0.1N盐酸洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将由此获得的粗产物(15.8g，30.8mmol)溶于DCM(250mL)中，逐滴与TFA(68.6mL)混合，并在室温搅拌2小时。随后，将反应混合物用200mL水萃取2次。合并的水相用DCM萃取，用NaOH将pH值调至pH 8，并用EtOAc萃取3次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物溶于异丙醇中，与Et2O和HCl的Et2O溶液(4M)混合，其间沉淀D-4a的HCl盐(6.50g；22mmol)(HPLC-MS：tRet.＝1.64分钟；MS(M+H)+＝260)。
苯胺中间体D-4(表10；R’＝-NH2)，为本发明的另一方面，可类似地使用方程式L中描述的D-4a的合成和步骤而获得。
g)合成III-6的步骤
Figure GPA00001039813900811
将苯甲酸A-2a(321mg，1.08mmol)置于DCM(4mL)和THF(4mL)中，与草酰氯(137μl，1.62mmol)和几滴DMF混合，在室温搅拌2小时，且随后蒸发。将残余物溶于DCM中，与苯胺D-4a(280mg，1.08mmol)和iPr2EtN(425μl，2.48mmol)混合，并在室温搅拌过夜。随后，将其蒸发，将残余物溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物III-6(HPLC-MS：tRet.＝1.58分钟；MS(M+H)+＝539)的级分合并，并冷冻干燥。
类似于上文所述的合成实施例III-1、III-2和III-6的反应步骤a)至g)，可由相应前体(可商购得到或利用文献已知的方法制备)获得以下实施例III-3至III-5和III-7至III-197(表3)或其它相当的实施例。
表3
Figure GPA00001039813900812
实施例III-1至III-197
Figure GPA00001039813900821
Figure GPA00001039813900851
Figure GPA00001039813900861
Figure GPA00001039813900871
Figure GPA00001039813900881
Figure GPA00001039813900891
Figure GPA00001039813900901
Figure GPA00001039813900911
Figure GPA00001039813900921
Figure GPA00001039813900941
Figure GPA00001039813900951
Figure GPA00001039813900961
Figure GPA00001039813900971
Figure GPA00001039813900981
Figure GPA00001039813900991
Figure GPA00001039813901001
Figure GPA00001039813901021
Figure GPA00001039813901031
反应方程式E
Figure GPA00001039813901041
类型IV(芳基胺在酰胺键联的对位→R6)和类型V(芳基胺在酰胺键联的邻位→R8)的实施例化合物通过苯胺E-2或E-4(用于引入基团R2)与上文所述的相应的苯甲酸A-2的酰胺偶联反应来合成。所用的苯胺E-2或E-4可商购得到，或利用文献已知的方法，由相应的氟硝基芳香化合物E-1或E-3通过用胺R9R10NH的芳香亲核取代及随后经由中间产物Z-10或Z-11的还原合成。E-1和E-3的芳香亲核取代利用文献已知的方法，在常用溶剂如NMP、DMSO或DMF中进行。所用的胺R9R10NH可商购得到或利用文献已知的方法合成。
亲核取代和还原的反应条件基本上与起始物质为离析物E-1(4-氟硝基苯)还是E-3(2-氟-硝基苯)无关。因此，下文将仅描述E-2且由此的类型IV的实施例的合成。反应条件可应用于E-4和类型V的实施例的合成。
a)合成E-2a的步骤：
Figure GPA00001039813901042
将1-氟-4-硝基-2-三氟甲基苯E-1a(250μL，1.82mmol)和DIPEA(443μL，30mmol)溶于1mL NMP中，与吗啉(160μL，1.84mmol)混合，将反应混合物在室温搅拌1.5小时，并在40℃下搅拌4小时(→中间产物Z-10a)。随后，用8mL MeOH将其稀释，并转移至氢化反应器中。添加Pd/C(20mg)，并在室温和H2气氛(5巴(bar))下，将该混合物搅拌18小时。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液使用旋转蒸发仪蒸发，且产物E-2a(HPLC-MS：tRet.＝5.66分钟；MS(M-H)+＝245)进一步直接反应。
类似于该步骤，由相应的E-1或E-3中间体/离析物获得其它的苯胺E-2和E-4。
b)合成IV-1的步骤：
Figure GPA00001039813901051
将苯甲酸A-2b(50mg，0.178mmol)溶于1mL THF中，与HATU(69mg，0.214mmol)和DIPEA(68μL，0.395mmol)混合，并在室温搅拌20分钟。随后，添加苯胺E-2a(96.6mg，0.196mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗产物溶于EtOAc中，并用水洗涤。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，且粗产物通过制备型HPLC纯化。将含产物IV-1(HPLC-MS：tRet.＝2.03分钟；MS(M+H)+＝509)的级分冷冻干燥。
类似于上文所述的步骤a)和b)，可由相应前体(可商购得到或利用文献已知的方法制备)获得实施例IV-1至IV-21和V-1至V-18(表4)或相当的其它实施例。
表4
实施例IV-1至IV-21                            实施例V-1至V-18
Figure GPA00001039813901071
Figure GPA00001039813901081
Figure GPA00001039813901101
反应方程式F
Figure GPA00001039813901102
类型VI(芳基醚在酰胺键联的对位→R6)和类型VII(芳基醚在酰胺键联的邻位→R8)的实施例化合物通过苯胺F-2或F-4(用于引入基团R2)与上文所述的相应的苯甲酸A-2的酰胺偶联反应来合成。所用的苯胺可商购得到，或利用文献已知的方法，由相应的氟硝基芳香化合物F-1或F-3通过用氨基醇R9R10N(CH2)yOH(或相应的醇盐)的芳香亲核取代及随后经中间产物Z-12和Z-13的还原来合成。
如果欲使用的氨基醇R9R10N(CH2)yOH不能获得或难以获得，则存在下列的替代可能性：使用官能化的醇或相应醇盐进行亲核取代且由第二官能团经由相应的中间阶段产生醛官能团CHO，以最终通过还原胺化引入基团NR9R10。
F-1和F-3的芳香亲核取代利用文献已知的方法，在常用溶剂如NMP、DMSO或DMF中，使用碱如NaH或K2CO3进行。所用的氨基醇R9R10N(CH2)yOH可商购得到或利用文献已知的方法合成。
亲核取代和还原的反应条件基本上不受起始物质为离析物F-1(4-氟硝基苯)还是F-3(2-氟-硝基苯)的影响。因此，下文将仅示例性地描述F-4且因此类型VII的实施例的合成。反应条件可应用于F-2和类型VI的实施例的合成。
a)合成F-4a的步骤：
Figure GPA00001039813901111
将1-氟-2-硝基-4-(三氟甲基)-苯F-3a(250μL，1.82mmol)溶于NMP(500μL)中，与NaH(80mg，2.0mmol)和2-二甲基氨基乙醇(158mg，1.82mmol)混合，并在室温搅拌过夜。反应混合物通过硅胶层析法纯化。将含产物的级分蒸发，且将残余物(→中间产物Z-13a，HPLC-MS：tRet.＝0分钟；MS(M+H)+＝279)溶于微波小瓶中的6mL MeOH中。添加Pd/C(20mg)和4-甲基-1-环己烯，并将混合物在100℃搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液使用旋转蒸发仪蒸发，且所得到的产物F-4a(HPLC-MS：tRet.＝0.56分钟；MS(M+H)+＝249)进一步直接反应。
类似于该步骤，由相应的F-1或F-3中间体/离析物获得其它的苯胺F-2和F-4。
b)合成VII-1的步骤：
Figure GPA00001039813901121
将苯甲酸A-2b(50mg，0.178mmol)溶于800μL NMP中，与HATU(73mg，0.225mmol)和DIPEA(62mg，0.474mmol)混合，并在室温搅拌20分钟。随后，添加苯胺F-4a(48.7mg，0.196mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。粗产物通过制备型HPLC纯化。将含产物VII-1(HPLC-MS：tRet.＝1.45分钟；MS(M+H)+＝511)的级分冷冻干燥。
类似于上文所述的反应方法a)和b)，可由相应前体(可商购得到或利用文献已知的方法制备)获得实施例VI-1至VI-2和VII-1至VII-3(表5)或相当的其它实施例。
表5
Figure GPA00001039813901122
实施例VI-1至VI-2                         实施例VII-1至VII-3
Figure GPA00001039813901123
Figure GPA00001039813901131
反应方程式G
Figure GPA00001039813901132
类型VIII(芳基醚在酰胺键联的间位→R7)的实施例化合物通过苯胺G-2与上文所述的相应的苯甲酸A-2的酰胺偶联反应合成。所用的苯胺G-2可商购得到，或利用文献已知的方法，由相应的硝基苯酚G-1通过氨基烷基卤化物R9R10N(CH2)yX的亲核取代及随后经中间产物Z-14的还原合成。所用的氨基烷基卤化物R9R10N(CH2)yX可商购得到或利用文献已知的方法合成。
或者，某些类型VIII的实施例化合物(y＝2)可通过用胺R9R10NH还原胺化相应的醛中间产物Z-16来制备。相应的醛Z-16例如通过在甲醇介质中臭氧分解烯丙基芳基醚G-4获得，还原胺化利用文献已知的方法在乙酸介质中用Na(OAc)3BH或Na(CN)BH3进行。所用的胺R9R10NH可商购得到或利用文献已知的方法合成。烯丙基芳基醚G-4通过苯胺G-3与上文所述的相应的苯甲酸A-2的酰胺偶联反应来合成，而苯胺G-3可通过硝基苯酚G-1的烯丙基化及随后经中间产物Z-15的还原来获得。
得到中间产物Z-14和Z-15的亲核取代利用文献已知的方法，在常用溶剂如NMP、DMSO或DMF中使用碱如碳酸铯、NaH或K2CO3进行。
a)合成G-2a的步骤：
Figure GPA00001039813901141
将3-硝基-5-(三氟甲基)-苯酚G-1a(500mg，2.41mmol)、3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐(573mg，3.62mmol)和碳酸铯(3.93g，12.07mmol)溶于DMF(10mL)中，并在微波反应器中加热至120℃，持续60分钟。随后，使用旋转蒸发仪将溶剂蒸发，反应混合物用EtOAc稀释，并用水萃取两次。有机相用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，且所得的中间产物Z-14a(HPLC-MS：tRet.＝0.67分钟；MS(M+H)+＝293)进一步直接反应。
将硝基化合物Z-14a(700mg，1.80mmol)溶于15mL EtOAc中，并转移至氢化反应器中。添加Pd/C(20mg)，且在室温和H2气氛(4巴)下，将混合物搅拌18小时。反应混合物通过硅藻土过滤，使用旋转蒸发仪将滤液蒸发，且所得的产物G-2a(HPLC-MS：tRet.＝1.88分钟；MS(M+H)+＝263)进一步直接反应。
类似于该步骤，由相应的G-1中间体/离析物获得其它的苯胺G-2。
b)合成VIII-1的步骤：
Figure GPA00001039813901151
将苯甲酸A-2a(50mg，0.16mmol)溶于1mL DCM和1mL THF中，与草酰氯(0.15μL，0.19mmol)和一滴DMF混合，在室温搅拌3小时，且随后使用旋转蒸发仪蒸发。将残余物溶于1mL DCM中，在冰浴中冷却至0℃，并与胺G-2a(50mg，0.16mmol)和吡啶(40μL，0.49mmol)混合，并在室温搅拌过夜。粗产物通过制备型HPLC纯化。将含产物VIII-1(HPLC-MS：tRet.＝2.21分钟；MS(M+H)+＝542)的级分冷冻干燥。
其它的实施例化合物VIII可类似于该步骤由相应的G-2和A-2中间体/离析物合成。
c)合成G-3a的步骤：
Figure GPA00001039813901152
将3-硝基-5-(三氟甲基)-苯酚G-1a(2.5g，12.08mmol)和碳酸钾(2.00g，14.5mmol)溶于丙酮(10mL)中，逐滴与烯丙基溴(1.15mL，13mmol)混合，并在80℃下搅拌过夜。随后，使用旋转蒸发仪将溶剂蒸发，反应混合物用EtOAc稀释，并用水萃取两次。有机相用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，且所得的中间产物Z-15a(HPLC-MS：tRet.＝2.13分钟)进一步直接反应。
将硝基化合物Z-15a(1.5g，6.07mmol)溶于EtOH(30mL)中，与NH4Cl(163mg，3.03mmol)和水(30mL)混合，并加热至75℃。随后，分批添加铁粉(3.39g，60.68mmol)，将反应混合物搅拌3小时，并过滤以移除过量铁粉。通过使用旋转蒸发仪蒸馏去除溶剂，将残余物溶于EtOAc中，且将有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次。有机相用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，得到苯胺G-3a(HPLC-MS：tRet.＝1.95分钟；MS(M+H)+＝218)。
类似于该步骤，由相应的G-1中间体/离析物获得其它的苯胺G-3。
d)合成G-4a的步骤：
Figure GPA00001039813901161
将苯甲酸A-2a(1.5g，5.1mmol)溶于32mL DCM和10mL THF中，与草酰氯(0.49mL，5.5mmol)和一滴DMF混合，在室温搅拌3小时，且随后使用旋转蒸发仪蒸发。将残余物溶于15mL THF中，在冰浴中冷却至0℃，并与苯胺G-3a(1.21g，5.5mmol)和DIPEA(2.6mL，15.1mmol)混合。将反应混合物在室温搅拌过夜，使用旋转蒸发仪蒸发，并将残余物溶于EtOAc中。有机相用水、稀KHSO4溶液和稀NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，并使用旋转蒸发仪蒸发。所得的产物G-4a(HPLC-MS：tRet＝2.06分钟；MS(M+H)+＝497)进一步反应而无需任何额外纯化。
类似于该步骤，可由相应的G-3和A-2中间体/离析物合成其它的烯丙基芳基醚G-4。
e)合成VIII-10的步骤：
Figure GPA00001039813901171
将烯丙基芳基醚G-4a(1.0g，2.01mmol)溶于40mL DCM和4mL MeOH中，并冷却至-78℃。随后用管通入O3/O2的混合物直至溶液变成微蓝色。将反应混合物与二甲硫醚(dimethylsulphide)(520μL，7.05mmol)混合，在室温搅拌过夜，用稀NaHCO3溶液萃取，用MgSO4干燥，并通过旋转蒸发浓缩。所得的中间产物Z-16a(HPLC-MS：tRet.＝1.83分钟；MS(M+H)+＝499)进一步直接反应。
将中间产物Z-16a(100mg，0.2mmol)溶于3ml DCM中，与异丙胺(15mg，0.20mmol)混合，并搅拌15分钟。随后，添加冰乙酸(17μL，0.3mmol)，并分批添加Na(AcO)3BH(64mg，0.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，使用旋转蒸发仪蒸发，将残余物溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物VIII-10(HPLC-MS：tRet.＝2.20分钟；MS(M+H)+＝554)的级分冷冻干燥。
类似于上文所述的方法a)至e)，可由相应前体获得实施例VIII-1至VIII-10(表6)或相当的其它实施例。
表6
Figure GPA00001039813901172
实施例VIII-1至VIII-10
Figure GPA00001039813901181
反应方程式H
Figure GPA00001039813901191
类型IX(脒在酰胺键联的间位→R7)的实施例化合物由苯胺H-2通过与相应的酰胺形成脒来合成。所用酰胺利用文献已知的方法，使用酰氯如磷酰氯或草酰氯活化，且反应在醚溶剂如二噁烷或THF中进行。若需要，则亦可将所用的酰胺用作溶剂。
苯胺H-2通过1，3-苯二胺H-1与上文所述的相应的苯甲酸A-2的酰胺偶联反应来合成。所用的苯二胺可商购得到或可利用文献已知的方法来合成。
为在酰胺键联的邻位或对位引入脒基(→R6、R8)，可类似地使用相应的1，2-或1，4-苯二胺替代H-1。
a)合成H-2a的步骤：
将苯甲酸A-2a(2.0g，6.73mmol)溶于60mL THF中，与HATU(2.38g，7.40mmol)和DIPEA(2.59mL，15.47mmol)混合，并在室温搅拌20分钟。随后，添加5-(三氟甲基)-苯-1，3-二胺H-1a(1.18g，6.73mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过旋转蒸发浓缩，将粗产物溶于DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物H-2a(HPLC-MS：tRet.＝1.81分钟；MS(M+H)+＝456)的级分冷冻干燥。
类似于该步骤，由相应的H-1和A-2中间体/离析物合成其它的苯胺H-2。
b)合成IX-1的步骤：
Figure GPA00001039813901201
将苯胺H-2a(60.4mg，133μmol)溶于微波小瓶中的600μL的1，4-二噁烷中，并与NMP(13μL，135μmol)和POCl3混合。随后，在微波反应器中将反应混合物加热至100℃，并搅拌1小时。反应混合物用一些DMF稀释，并通过制备型HPLC纯化。将含产物IX-1(HPLC-MS：tRet.＝2.08分钟；MS(M+H)+＝537)的级分冷冻干燥。
类似于所述的方法a)和b)，可由相应前体获得实施例IX-1至IX-10(表7)或相当的其它实施例。
表7
实施例IX-1至IX-10
Figure GPA00001039813901211
反应方程式I
类型X(具有Cy连接基的胺在酰胺键联的间位→R7)的实施例化合物由化合物I-3通过用胺R9R10NH取代相应的苯基烷基氯或通过用胺R9R10NH还原胺化相应的醛获得。在前一种情况下，利用文献已知的方法苯基烷基醇I-3借助于亚硫酰氯反应，得到相应的氯化物。在后一种情况下，将苯基烷基醇I-3氧化(例如使用DMP、MnO2或其它常用氧化剂)，形成相应的醛，且随后利用文献已知的方法在乙酸介质中与Na(OAc)3BH或Na(CN)BH3和胺R9R10NH反应，形成类型X的化合物。所用的胺R9R10NH可商购得到或利用文献已知的方法合成。
苯基烷基醇I-3通过苯胺I-2(用于引入基团R2)与上文所述的相应的苯甲酸A-2的酰胺偶联反应合成。所用的苯胺I-2可商购得到，或利用文献已知的方法，由相应的羰基化合物I-1(例如苯乙酸)通过硝基化及随后的还原经各种中间产物Z合成。
a)合成I-2a的步骤：
Figure GPA00001039813901231
将3-(三氟甲基)-苯乙酸I-1a(8.0g，36.7mmol)和四甲基硝酸铵(tetramethylammonium nitrate)(7.47g，54.87mmol)溶于DCM(90mL)中，与于30mL DCM中的三氟甲磺酸酐(15.52g，55.0mmol)混合，并在室温搅拌2小时，在45℃下再搅拌12小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液中和，有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且使用旋转蒸发仪蒸发。反映混合物进一步直接反应(其为区域异构体的混合物，包括中间产物Z-17a(HPLC-MS：tRet.＝1.92/1.96分钟；MS(M-H)+＝262))。
将含Z-17a的区域异构体的混合物(1.04g，3.50mmol)溶于THF(10mL)中，分批添加NaBH4(198mg，5.23mmol)，将混合物冷却至0℃，滴加三氟化硼乙醚(627μL，5.41mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。冷却至0℃后，在搅拌下将其与10mL的1M NaOH溶液混合，使用旋转蒸发仪去除THF，且粗产物用EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且使用旋转蒸发仪蒸发。残余物通过硅胶层析法纯化(HPLC-MS：tRet.＝1.74分钟)，且异构体纯的苯基乙基醇Z-18a进一步直接反应。
将中间产物Z-18a(100mg，0.425mmol)溶于EtOH(2.5mL)中，与NH4Cl(11mg，0.211mmol)和水(2.5mL)混合，并加热至75℃。随后，分批添加铁粉(235mg，4.21mmol)，将反应混合物搅拌1小时，并滤出过量铁粉。通过使用旋转蒸发仪蒸馏去除溶剂，将残余物溶于EtOAc中，且有机相用饱和NaCl溶液洗涤两次。有机相用Na2SO4干燥，过滤且使用旋转蒸发仪蒸发，得到产物I-2a(HPLC-MS：tRet.＝1.54分钟；MS(M+H)+＝206)。
类似于该步骤，可由相应的I-1中间体/离析物合成其它的苯胺I-2。
b)合成I-3a的步骤：
Figure GPA00001039813901241
将苯甲酸A-2a(680mg，2.29mmol)溶于4mL DCM和4mL THF中，与草酰氯(0.3mL，3.5mmol)和一滴DMF混合，在室温搅拌1小时，且随后使用旋转蒸发仪蒸发。将残余物溶于10mL DCM中，并与苯胺I-2a(492mg，2.40mmol)和DIPEA(0.7mL，4mmol)混合。将反应混合物在室温搅拌过夜，使用旋转蒸发仪蒸发，将残余物溶于DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物I-3a(HPLC-MS：tRet.＝1.79分钟；MS(M+H)+＝485)的级分冷冻干燥。
类似于该步骤，由相应的I-2中间体/离析物获得其它的苯基烷基醇I-3。
c)合成X-1的步骤(氧化-还原胺化，方法B)：
Figure GPA00001039813901242
将苯基烷基醇I-3a(226mg，0.467mmol)溶于DCM中，在室温下与DMP(237mg，0.558mmol)混合，并搅拌1.5小时。随后，将溶于10mL水中的1g Na2S2O3和1g NaHCO3添加至该溶液中，并将反应混合物在室温搅拌20分钟。分离出有机相，且水相用DCM萃取两次以上。合并的有机相用饱和NaHCO3溶液再次洗涤，用MgSO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，得到中间产物Z-19a，使其进一步直接反应。
将Z-19a(109mg，0.226mmol)溶于3ml DCM中，与二甲胺(125μL，2.0M的THF溶液，0.25mmol)混合，并搅拌15分钟。随后，添加冰乙酸(20μL，0.34mmol)，并分批添加Na(AcO)3BH(72mg，0.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，使用旋转蒸发仪蒸发，将残余物溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物X-1(HPLC-MS：tRet.＝2.15分钟；MS(M+H)+＝512)的级分冷冻干燥。
类似于所述的方法a)至c)，可由相应前体获得实施例X-1至X-6(表8)或相当的其它实施例。
表8
Figure GPA00001039813901251
实施例X-1至X-6
Figure GPA00001039813901252
反应方程式I中将氨基烷基侧链向基团R7位置的引入在理论上可应用于向基团R6和R8位置的引入(如果羰基化合物(其中羰基官能团在位置R6或R8)用作离析物)，类似于I-1。
反应方程式J
Figure GPA00001039813901261
类型XI的实施例化合物由二氨基吡啶J-3通过与上文所述的相应的苯甲酸A-2的酰胺偶联反应合成。所用的二氨基吡啶J-3可商购得到，或利用文献已知的方法，由相应的二氯吡啶J-1通过用胺R9R10NH和保护的氨等价物(例如苄胺)双重亲核取代，经中间阶段Z-20及J-2，以及随后的保护基选择性裂解而合成。芳香亲核取代在常用溶剂如NMP、DMSO或DMF中，使用碱如吡啶或DIPEA进行。所用的胺R9R10NH可商购得到或利用文献已知的方法合成。
a)合成J-3a的步骤：
Figure GPA00001039813901262
将2，6-二氯-4-三氟甲基吡啶J-1a(1.51g，6.99mmol)溶于1mL吡啶中，与苄胺(1.0mL，9.16mmol)混合，并在45℃搅拌过夜。反应混合物用水稀释，与2N HCl混合，并用EtOAc萃取3次。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，且所得的中间产物Z-20a(HPLC-MS：tRet.＝2.44分钟；MS(M+H)+＝287)进一步直接反应。
将Z-20a(165mg，0.573mmol)溶于吗啉(1.02g，11.5mmol)中，并在微波反应器中加热至160℃，持续1小时。滤出沉淀物，且滤液通过制备型HPLC纯化。将含产物J-2a(HPLC-MS：tRet.＝2.40分钟；MS(M+H)+＝338)的级分冷冻干燥。
将二氨基吡啶J-2a(95mg，0.282mmol)溶于5mL MeOH和1mL的1NHCl中，并转移至氢化反应器中。添加Pd/C(20mg)，并室温和H2气氛(4巴)下，将混合物搅拌18小时。反应混合物通过硅藻土过滤，使用旋转蒸发仪将滤液蒸发，J-3a(HPLC-MS：tRet.＝1.74分钟；MS(M+H)+＝248)从二噁烷/HCl中冷冻干燥，并进一步直接反应。
类似于该步骤，可由相应的K-1或K-2中间体/离析物合成其它的二氨基吡啶J-3。
b)合成XI-1的步骤：
将苯甲酸A-2a(48mg，0.16mmol)溶于2mL DCM和2mL THF中，与1mL亚硫酰氯混合，在室温搅拌3小时，且随后使用旋转蒸发仪蒸发。将残余物溶于3ml DCM中，并与二氨基吡啶J-3a(100mg，0.41mmol)和吡啶(100μL，0.78mmol)混合。将反应混合物在室温搅拌过夜，使用旋转蒸发仪蒸发，将残余物溶于DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物XI-1(HPLC-MS：tRet.＝2.31分钟；MS(M+H)+＝527)的级分冷冻干燥。
类似于所述的方法a)和b)，可由相应前体(可商购得到或利用文献已知的方法制备)获得实施例XI-1至XI-5(表9)或相当的其它实施例。
表9
Figure GPA00001039813901281
实施例XI-1至XI-5
Figure GPA00001039813901282
反应方程式K
利用文献已知的方法，苯胺K-5通过保护的间硝基苯胺K-2反应如下获得：还原硝基，在NaNO2盐酸溶液中重氮化，以及与叠氮钠反应，经由中间产物Z-21，从而形成芳香叠氮化物K-3。保护的硝基苯胺K-2由游离的硝基苯胺K-1通过引入相应的保护基(PG)获得。所用的保护基为在以下反应条件下稳定，且例如由肽合成已知的任何的氨基保护基，优选为基团Cbz(使用酰氯Cbz-Cl引入)。叠氮化物K-3的环加成(用于引入基团R1)通过文献已知的方法使用相应的炔Z-3、CuSO4和抗坏血酸钠以及K-3来进行。在最后一步中通过文献已知的单个条件下裂解保护基，获得游离的苯胺K-5(Cbz→Pd/C，H2)，从而将保护的苯胺K-4脱保护。
用以引入基团R1的炔Z-3可商购得到或由醛Z-2制备，该醛Z-2可商购得到，或利用文献已知的方法例如使用Bestmann-Ohira试剂合成。另外，所用的炔亦可由芳基溴化物和碘化物以及三甲基硅基乙炔制备，这些物质可商购得到，或利用文献已知的方法通过钯催化的交叉偶联(Sonogashira)以及随后的硅基保护基的裂解来合成。对于加入取代的咪唑作为基团R1(通过卤代咪唑)的实验步骤公开于WO 2007/121390和本文引用的文献中。类似地，可以加入其它的杂芳基。使用卤代吡啶基、卤代咪唑基、卤代吡唑基、卤代噻唑基、卤代嘧啶基的Sonogashira偶联反应得到中间体如2-环丙基-1-甲基-5-三甲基硅基乙炔基-1H-咪唑、2-环丙基-1-甲基-4-三甲基硅基乙炔基-1H-咪唑、2-三甲基硅基乙炔基-吡啶、5-三甲基硅基乙炔基-嘧啶、1，5-二甲基-4-三甲基硅基乙炔基-1H-吡唑和5-三甲基硅基乙炔基-噻唑。
由这些反应方法直接获得的苯胺K-5可随后以文献已知的方式或类似于文献的方式进一步变化R1，从而获得其它的苯胺K-5。因此，例如，可直接获得的苯胺K-5的基团R1(由卤素取代或氨基取代的杂芳基组成)可通过取代反应(在杂芳基本身处)、烷基化反应、酰化反应或加成反应(在杂芳基的氨基处)来改变。详言之，可对R1的杂芳基溴化物进行过渡金属催化的交叉偶联反应(Ullmann、Buchwald-Hartwig、Sonogashira等)以引入各种取代基。
合成K-3a的步骤
将4-甲基-3-硝基苯胺K-1a(51.0g，335mmol)溶于THF(300mL)中，与DIPEA(73.6mL，402mmol)混合，在冰冷却下，同时添加溶于50mL THF中的氯甲酸苄酯(52.4mL，369mmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合，并使用旋转蒸发仪去除THF。滤出粗产物，自甲醇/水(25∶1)重结晶，得到K-2a，其进一步直接反应(HPLC-MS：tRet.＝2.25分钟；MS(M-H)+＝285)。
将保护的硝基苯胺K-2a(5.00g，17.5mmol)溶于甲醇(30mL)中，与阮尼镍(Raney nickel)(500mg)混合，且在室温和8巴氢压力下搅拌18小时。随后反应混合物通过硅胶砂芯过滤，将滤液蒸发，自正戊烷重结晶，获得单保护的苯二胺Z-21a(HPLC-MS：tRet.＝1.86分钟；MS(M+H)+＝257)，其进一步直接反应。
将保护的苯二胺Z-21a(3.90g，15.2mmol)溶于2N HCl(300mL)中，冷却至0℃，与亚硝酸钠(1.58g，22.8mmol)于50mL水中的溶液混合，并搅拌30分钟。随后，滴加叠氮钠(2.18g，33.5mmol)于30mL水中的溶液，添加完成后，将混合物再搅拌30分钟，随后加热至室温。滤出所形成的K-3a(HPLC-MS：tRet.＝2.35分钟；MS(M-H)-＝281)沉淀，用水反复洗涤，且随后冷冻干燥。
类似于该步骤，由相应的3-硝基苯胺K-1获得其它的叠氮化物K-3。
合成K-4a的步骤
Figure GPA00001039813901311
将1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛Z-2a(2.8g，23.0mmol)和Bestmann-Ohira试剂(B-O，6.0g，31.0mmol)置于MeOH(100mL)中，并与碳酸钾(6.27g，45.3mmol)混合。在室温搅拌12小时后，添加叠氮化物K-4a(4.0g，14.2mmol)，并在16mL的1M抗坏血酸钠溶液(16mmol)中搅拌，且添加28.4mL的0.1M CuSO4溶液(2.84mmol)，将混合物在40℃搅拌3天。为了后处理，将混合物减压蒸发，与水混合，并通过添加2M HCl溶液将pH值调至酸性pH值。随后，混合物用EE萃取若干次，合并的有机相用MgSO4干燥，过滤且减压蒸发。通过硅胶层析法层析纯化获得K-4a(HPLC-MS：tRet.＝2.01分钟；MS(M+H)+＝403)。
类似于该步骤，可由相应的K-3或Z-2中间体/离析物获得其它的保护的苯胺K-4。
合成K-5a的步骤
Figure GPA00001039813901312
将Cbz保护的苯胺K-4a(4.0g，9.94mmol)溶于100mL THF中，与Pd/C(2.0g)和水(2mL)混合，并在60℃和8巴的氢气压力下搅拌过夜。反应混合物通过硅胶砂芯过滤，将滤液蒸发，并将K-5a的残余物溶于乙醚中，过滤并干燥，(HPLC-MS：tRet.＝1.46分钟；MS(M+H)+＝269)。
将所述苯胺K-5在所有以下反应顺序(流程L和M)中用作合成组分，并在各种情况下将其与苯甲酸(引入R2)偶联。这些酰胺偶联利用文献已知的方法借助于常用的偶联试剂(如HATU或TBTU)进行，或利用文献已知的方法将单个苯甲酸通过亚硫酰氯、草酰氯或Ghosez试剂活化，形成相应的酰氯化物，且随后使其与苯胺K-5反应。反应方法的实施例可见于下文中。
或者，首先将间硝基苯胺K-1与苯甲酸(引入R2)偶联且随后仅根据流程K进行还原、重氮化、引入叠氮基和环加成反应。使用该顺序可避免使用保护基(PG)。
反应方程式L-I
根据反应方程式L制备的类型XII(芳基胺在酰胺键联的间位→R7)的实施例化合物相对于类型III的那些化合物(反应方程式D)具有相反的酰胺键。
类型XII的实施例化合物通过苯甲酸L-3(用于引入基团R2)与上文所述的相应的苯胺K-5的酰胺偶联反应合成。所用的苯甲酸L-3可商购得到，或通过文献已知的方法由相应的苯甲酸L-1或苯甲腈L-2合成。
可将由此获得的本发明的化合物XII的R1改变(类似于上文所述的苯胺K-5)，从而得到本发明的其它化合物XII(参考关于反应方程式K的说明)。
苯甲酸L-3由芳基卤化物L-1开始，通过利用文献已知的方法，借助于常用催化剂如联苯-2-基-二-叔丁基膦和三-(二亚苄基-丙酮)-钯以及碱如叔丁醇钠或碳酸铯，在1，4-二噁烷或甲苯中，使用胺R9R10NH进行的钯催化的交叉偶联反应(Buchwald-Hartwig)制备。所用的胺R9R10NH可商购得到或利用文献已知的方法合成。
或者，苯甲酸L-3亦可由相应的氟苯甲腈L-2开始，通过利用文献已知的方法，在常用的溶剂如二甲基乙酰胺、NMP、DMSO或DMF中，使用通式R9R10NH的胺或氮化合物的芳香亲核取代来合成。在该情况下取代获得中间产物Z-22，接着腈皂化。化合物R9R10NH可商购得到或利用文献已知的方法合成。
a)合成L-3a的步骤(钯催化的交叉偶联)：
Figure GPA00001039813901331
将间溴苯甲酸L-1a(500mg，1.86mmol)、叔丁醇钠(737mg，7.44mmol)、联苯-2-基-二-叔丁基膦(444mg，1.49mmol)和三-(二亚苄基丙酮)-钯(170mg，0.186mmol)悬浮于4mL的1，4-二噁烷中，与N，N，N′-三甲基-乙二胺(760mg，7.44mmol)混合，加热至45℃，并搅拌3小时。随后，将反应混合物过滤，并通过蒸馏去除溶剂。将残余物溶于水中，并滤出沉淀。滤液用1N HCl酸化，并将含产物(HPLC-MS：tRet.＝0分钟；MS(M+H)+＝291)的沉淀滤出，并冷冻干燥。
b)合成L-3b的步骤(芳香亲核取代)：
Figure GPA00001039813901332
在145℃，将3-氟-5-(三氟甲基)-苯甲腈L-2a(17g，89mmol)和2-甲基咪唑(22.2g，270mmol)于80mL二甲基乙酰胺中的混合物搅拌24小时。随后通过蒸馏去除溶剂，并将残余物溶于EtOAc中。溶液用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，且中间产物Z-22a(HPLC-MS：tRet.＝3.16分钟；MS(M+H)+＝252)进一步直接反应。
将中间产物Z-22a(25g，99mmol)溶于1，4-二噁烷(400mL)中，逐滴与1N NaOH溶液(400mL)混合，并在95℃搅拌20小时。随后通过蒸馏去除溶剂。残余物用1N HCl中和，并用正丁醇萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，且L-3b(HPLC-MS：tRet.＝3.56分钟；MS(M+H)+＝271)的粗产物用丙酮及少量水洗涤。
苯甲酸中间体L-3(表10；R′＝-COOH)，为本发明的另一方面，可使用类似于步骤a)或b)获得。
苯甲酸L-3可用作合成苯胺D-4(表10；R′＝-NH2)的起始原料，其为类型III化合物的中间体(反应方程式D-II)。为此目的，苯甲酸L-3通过与二苯膦酰基叠氮化物(diphenyl phosphoryl azide，DPPA)反应而转化为相应的酸叠氮化物。Curtius重排/分解反应于甲苯/碱/醇溶剂体系中加热而进行；其中初始产生的异氰酸酯由醇性共溶剂所消耗，得到相应的氨基甲酸酯。对于易于裂解氨基甲酸酯从而得到游离苯胺D-4的用作共溶剂的优选的醇(参见Ninomiya等人，Tetrahedron 1974，Vol.30，2151-2157和Lebel等人，Org.Lett.2006，Vol.8，No.25，5717-5720)，包括tBuOH或叔戊醇。表10中的氨基甲酸酯为本发明的另一方面。
表10
Figure GPA00001039813901341
Figure GPA00001039813901351
Figure GPA00001039813901361
Figure GPA00001039813901371
*R′＝-NH2，对于苯胺D-4；R′＝-COOH，对于苯甲酸L-3；R′＝-NHBoc或R′＝-NHC(O)OCH(CH3)2C2H5，对于氨基甲酸酯。
c)合成XII-1的步骤：
将苯甲酸L-3a(1.00g，3.45mmol)溶于10mL NMP中，与HATU(1.11g，3.45mmol)和DIPEA(891mg，6.89mmol)混合，并在室温搅拌40分钟。随后，添加苯胺K-5a(925mg，3.45mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将粗产物溶于EtOAc中，并用水洗涤。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，且粗产物通过制备型HPLC纯化。将含产物XII-1(HPLC-MS：tRet.＝2.19分钟；MS(M+H)+＝541)的级分冷冻干燥。
反应方程式L-II
Figure GPA00001039813901381
类型XII的实施例化合物亦可通过改变反应方程式L-I中所示的反应步骤的顺序(→反应方程式L-II)如下获得：通过首先利用文献已知的方法由苯甲酸L-1和苯胺K-5合成酰胺偶联产物L-4，以及随后利用文献已知的方法，借助于常用的催化剂如联苯-2-基-二-叔丁基膦和三-(二亚苄基-丙酮)-钯的和碱如叔丁醇钠或碳酸铯，在1，4-二噁烷或甲苯中，通过钯催化的交叉偶联反应(Buchwald-Hartwig)使其与胺R9R10NH反应，获得最终化合物XII。优选地，使用溴化物或碘化物，亦可使用相应的氯化合物。所用的胺R9R10NH可商购得到或利用文献已知的方法合成。
以此方式获得的本发明的化合物XII可以改变R1(类似于上文所述的苯胺K-5)，从而形成本发明的其它的化合物XII(参考关于反应方程式K的说明)。
d)用于合成L-1b的步骤
Figure GPA00001039813901391
将NEt3(4.69mL，33.8mmol)添加至于THF(100mL)中的3，5-二溴苄醇(3.00g，11.3mmol)中，随后在0℃下，逐滴缓慢添加甲磺酰氯(1.75mL，22.6mmol)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发，将残余物溶于1M NaOH中，并用EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并使用旋转蒸发仪蒸发。
将由此得到的活化的苄醇作为粗产物(4.09g，11.9mmol)溶于MeCN(30mL)中，与KCN(3.88g，59.5mmol)和冠醚(18-K-6；315mg，1.19mmol)混合，并在室温搅拌18小时。反应混合物用水稀释，并用DCM萃取2次。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并使用旋转蒸发仪蒸发。
将由此获得的腈作为粗产物(3.27g，11.9mmol)置于THF(120mL)中，冷却至-78℃，与MeI(1.64mL，26.2mmol)、叔丁醇钾(3.13g，26.2mmol)和冠醚(18-K-6；635mg，2.38mmol)混合，并在该温度搅拌30分钟。将反应混合物在室温放置以解冻过夜，与饱和NH4Cl溶液(100mL)混合，并将水相用EtOAc萃取3次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，并使用旋转蒸发仪蒸发。
将由此获得的腈Z-23a(2.00g，6.60mmol)溶于THF(50mL)中，冷却至-40℃，与异丙基氯化镁/LiCl溶液(0.9M；11.5mL，9.90mmol)混合，并在该温度搅拌过夜。随后，将CO2气体用管通过反应混合物，并同时将混合物解冻至室温。添加EtOAc，且混合物用1M NaOH萃取3次。合并的水相用浓盐酸酸化，并用EtOAc萃取3次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，并使用旋转蒸发仪蒸发。由此获得的苯甲酸L-1b不经任何其它纯化即可用于下列反应。
e)合成L-4a的步骤
Figure GPA00001039813901401
将苯甲酸L-1b(725mg，2.70mmol)置于甲苯(10mL)中，与SOCl2(0.37mL，5.14mmol)混合，并回流2小时。将混合物放置以冷却，添加苯胺K-5a(725mg，2.70mmol)和二异丙基乙胺(1.4mL，8.11mmol；溶于5mL甲苯中)，并将该混合物回流1小时。用2M NaOH将其稀释，冷却至室温，且水相用DCM萃取3次。合并的有机相用1N盐酸和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并使用旋转蒸发仪蒸发。将粗产物溶于EtOAc中，并与环己烷混合，其间沉淀出为固体的L-4a(HPLC-MS：tRet.＝2.14分钟；MS(M+H)+＝518/520)。
f)合成XII-40的步骤
Figure GPA00001039813901402
将溴化合物L-4a(100mg，0.19mmol)、叔丁醇钠(76.5mg；0.77mmol)、联苯-2-基-二-叔丁基膦(23.0mg；77.2μmol)和三(二亚苄基丙酮)-钯(17.6mg，19.3μmol)悬浮于2mL的1，4-二噁烷中，与1-甲基高哌嗪混合，加热至45℃，并搅拌3小时。随后，反应混合物通过硅藻土过滤，用MeCN洗涤，并蒸发。将残余物溶于少量DCM中，并进行硅胶层析。将含产物XII-40(HPLC-MS：tRet.＝2.00分钟；MS(M+H)+＝552)的级分蒸发，并冷冻干燥。
类似于上文所述的方法a)-g)，可由相应前体(可商购得到或利用文献已知的方法制备)获得实施例XII-1至XII-66(表11)或相当的其它实施例。
表11
Figure GPA00001039813901411
实施例XII-1至XII-66
Figure GPA00001039813901412
Figure GPA00001039813901421
Figure GPA00001039813901441
Figure GPA00001039813901451
Figure GPA00001039813901461
Figure GPA00001039813901471
反应方程式M
Figure GPA00001039813901482
根据反应方程式M制备的类型XIII(芳基胺在酰胺键联的对位→R6)和类型XVI(芳基胺在酰胺键联的邻位→R8)的实施例化合物与类型IV或V的化合物(反应方程式E)比较，具有相反的酰胺键。
类型XIII和类型XIV的实施例化合物通过苯甲酸M-2或M-4(用于引入基团R2)与上文所述的相应的苯胺K-5的酰胺偶联反应来合成。所用的苯甲酸M-2或M-4可商购得到，或利用文献已知的方法，由相应的氟苯甲酸M-1或M-3通过在常用溶剂如NMP、DMSO或DMF中用胺R9R10NH进行的芳香亲核取代来合成。所用的胺R9R10NH可商购得到或利用文献已知的方法合成。
亲核取代的反应条件基本上与起始物质为离析物M-1(4-氟苯甲酸)还是M-3(2-氟苯甲酸)无关。因此，以下仅示例性地描述M-2且由此类型XIII的实施例的合成。反应条件亦可应用于M-4和类型XVI的实施例的合成。
或者，对离析物M-1和M-3而言，亦可使用通过用胺R9R10NH的钯催化的交叉偶联(Buchwald-Hartwig)官能化的类似的L-1的邻-和对-溴苯甲酸。
a)合成M-2a的步骤：
Figure GPA00001039813901491
在微波小瓶中，将4-氟-3-(三氟甲基)-苯甲酸M-1a(150mg，0.721mmol)和N-(2-氨基乙基)吡咯烷(99mg，0.865mmol)溶于1.5mL的DMSO中。使用微波反应器将反应混合物加热至120℃，搅拌4小时，随后用EtOAc稀释，用水和饱和NaCl溶液洗涤两次，用Na2SO4干燥，过滤，并使用旋转蒸发仪蒸发。粗产物通过制备型HPLC纯化。将含产物M-2a(HPLC-MS：tRet.＝0分钟；MS(M+H)+＝303)的级分冷冻干燥。
类似于该步骤，由相应的M-1或M-3中间体/离析物获得其它的苯甲酸M-2和M-4。
b)合成XIII-1的步骤：
Figure GPA00001039813901501
将苯甲酸M-2a(40mg，0.132mmol)溶于500μL NMP中，与HATU(43mg，0.132mmol)和DIPEA(20.5mg，0.159mmol)混合，并在室温搅拌20分钟。随后，添加苯胺K-5a(51mg，0.132mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，且残余物通过制备型HPLC纯化。将含产物XIII-1(HPLC-MS：tRet.＝1.58分钟；MS(M+H)+＝553)的级分冷冻干燥。
类似于上文所述的反应方法a)和b)，亦可由相应的前体(可商购得到或利用文献已知的方法制备)获得实施例XIII-2和XIV-1至XIV-3(表12)或相当的其它实施例。
表12
Figure GPA00001039813901502
实施例XIII-1至XIII-2                      实施例XIV-1至XIV-3
Figure GPA00001039813901503
Figure GPA00001039813901511
反应方程式N-I
Figure GPA00001039813901512
根据反应方程式N-I制备的类型XV(在酰胺键联的间位的苄基型醚或苄胺→R7)的实施例化合物与类型I的化合物(反应方程式B-I)相比，具有相反的酰胺键。
类型XV的实施例化合物由苄基醇N-3通过用胺/羟胺R9R10NH(类型XVa→苄基型胺)或氨基醇R9R10N(CH2)yOH(或醇盐，类型XVb→苄基型醚)取代相应的苄基氯或通过用胺R9R10NH(类型XVa→苄基型胺)还原胺化相应的醛制备。在前一种情况下，出于该目的，利用文献已知的方法将苄基醇N-3借助于亚硫酰氯反应，得到相应的苄基氯。在后一种情况下，苄基醇N-3可被氧化(例如使用MnO2、Dess-Martin-Periodinane或其它常用氧化剂)，形成相应的醛，且随后利用文献已知的方法在乙酸介质中与Na(OAc)3BH或Na(CN)BH3和胺R9R10NH反应，得到类型XVa的化合物。所用的胺/羟胺/氨基醇可商购得到或利用文献已知的方法合成。
苄基醇N-3通过间苯二甲酸单酯N-2(用于引入基团R2)与上文所述的相应的苯胺K-5的酰胺偶联反应以及随后的酯官能团的还原来合成。所用的间苯二甲酸单酯N-2可商购得到，或利用文献已知的方法，由相应的间苯二甲酸N-1通过酯化(例如在MeOH中使用亚硫酰氯)以及随后的单皂化(例如在MeOH中使用NaOH)经各种中间产物Z来合成。
a)合成N-3a的步骤：
Figure GPA00001039813901521
将5-叔丁基-间苯二甲酸N-1a(5.00g，22.5mmol)溶于13mL MeOH中，冷却至-15℃，并滴加亚硫酰氯。添加完成后，将反应混合物在室温搅拌过夜，并随后回流24小时。使用旋转蒸发仪去除挥发性组分，将残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸发，且由此得到的中间产物Z-24a(HPLC-MS：tRet.＝2.30分钟；MS(M+H)+＝251)进一步直接反应。
将中间产物Z-24a(5.54g，22.15mmol)溶于45mL丙酮中，且在室温，滴加NaOH(877mg，21.9mmol)于10mL MeOH中的溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，且随后蒸发。将残余物与NaHCO3溶液混合，并用EtOAc萃取。有机相用NaHCO3溶液再次萃取，且水相随后用4N HCl酸化。将沉淀滤出，用水洗涤，干燥，且间苯二甲酸单酯N-2a(HPLC-MS：tRet.＝1.26分钟；MS(M-H)-＝235)进一步直接反应。
将间苯二甲酸单酯N-2a(504mg，2.132mmol)溶于10mL THF中，与HATU(754mg，2.34mmol)和DIPEA(814μL，4.87mmol)混合，并在室温搅拌20分钟。随后，添加苯胺K-5a(570mg，2.123mmol)，并将反应混合物在40℃搅拌过夜。将反应混合物过滤，并通过蒸馏去除溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3溶液萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并使用旋转蒸发仪蒸发。粗产物通过制备型HPLC纯化。将含产物Z-25a(HPLC-MS：tRet.＝2.03分钟；MS(M+H)+＝487)的级分冷冻干燥。
将苯甲酸甲酯Z-25a(423mg，0.87mmol)溶于THF(8mL)中，并分批添加NaBH4(190g，5.02mmol)并随后添加LiCl(154mg，3.63mmol)。将反应混合物加热至50℃，并搅拌72小时。随后，将其冷却至0℃，并在搅拌下与1M NaOH溶液混合。THF使用旋转蒸发仪去除，且粗产物用EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，使用旋转蒸发仪蒸发，将残余物溶于DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物苄基醇N-3a(HPLC-MS：tRet.＝1.81分钟；MS(M+H)+＝459)的级分冷冻干燥。
b)合成XVa-1的步骤(苄基氯路线，方法A)：
在室温在搅拌下，将苄基醇N-3a(40mg，0.09mmol)溶于3mL DCM中，与亚硫酰氯(27μL，0.37mmol)混合。将反应混合物在室温搅拌3小时，蒸发，将残余物溶于DMF(300μL)中，与异丙胺(30μL，0.35mmol)混合，并在室温搅拌3小时。挥发性组分使用旋转蒸发仪去除，且残余物通过制备型HPLC纯化。将含产物XVa-1(HPLC-MS：tRet.＝2.19分钟；MS(M+H)+＝500)的级分冷冻干燥。
反应方程式N-II
Figure GPA00001039813901542
类型Xva的实施例化合物亦可通过略微修改反应方程式N-II的方法，由叠氮化物N-5通过用炔Z-3、CuSO4和抗坏血酸钠的环加成来合成。叠氮化物N-5可由相应的苄基醇N-4重氮化(例如在盐酸中的NaNO2)，随后与叠氮钠反应，使用例如亚硫酰氯活化苄基醇，接着与胺R9R10NH反应而获得。苄基醇N-4又通过间苯二甲酸单酯N-2与硝基苯胺K-1的酰胺键联，随后酯官能团还原(例如在CaCl2存在下使用NaBH4)，以及接着硝基的还原(例如使用氢气和Pd/C或在NH4Cl存在下使用Fe)而合成。
c)合成N-4a的步骤
Figure GPA00001039813901551
将间苯二甲酸单酯N-2b(3.76g，15.2mmol)溶于DMF(8mL)中，并在室温与HATU(6.01g，16.6mmol)和iPr2EtNH(5.8mL，34.9mmol)搅拌10分钟。添加苯胺K-1a(2.31g，15.2mmol)后，将混合物在40℃搅拌过夜。反应混合物通过制备型RP-MPLC(梯度：水/乙腈＝80∶20至2∶98；45分钟)纯化。将含产物(HPLC-MS：tRet.＝2.35分钟；MS(M+H)+＝383)的级分合并，并冷冻干燥。
将酰胺中间产物(3.9g，10.1mmol)置于EtOH(70mL)中，与CaCl2(2.24g，20.3mmol)混合，并在超声浴中简单(briefly)搅拌。随后，将混合物冷却至0℃，并向其中添加于THF(70mL)中的NaBH4(1.53g，40.5mmol)。在搅拌下，将混合物在该温度放置1.5小时，且随后小心地添加1N盐酸。水相用DCM(4×75mL)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。
将由此获得的苄基醇(2.86g，8.07mmol)置于MeOH(50mL)中，与Pd/C(10％，775mg)混合，并在室温氢化3小时(p＝50PSI)。将催化剂滤出后，将混合物蒸发，得到苄基醇N-4a，其不经任何其它纯化步骤即可用于下一反应。
d)合成N-5a的步骤
Figure GPA00001039813901561
在0℃，将置于2N盐酸(29mL)和二噁烷(5mL)中的苄基醇N-4a(2.21g，6.82mmol)逐滴与亚硝酸钠(567mg，8.22mmol)于水(2.2mL)中的冷却的溶液混合。添加结束后，在搅拌下将混合物放置30分钟，随后添加于冷却水(2.2mL)中的叠氮钠(495mg，7.54mmol)，并将混合物再搅拌2.5小时。为了后处理，混合物用水稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并蒸发。由此获得的叠氮化物不经任何进一步纯化即可将用于下一反应。
将叠氮化物(602mg，1.72mmol)置于DCM(5mL)中，与亚硫酰氯(497μL，6.85mmol)混合，并在室温搅拌3小时。将反应混合物蒸发，将残余物溶于DMF(3mL)中，与吡咯烷(710μl，8.59mmol)混合，并在40℃搅拌过夜。反应混合物通过制备型HPLC纯化。将含产物N-5a(HPLC-MS：tRet.＝1.79分钟；MS(M+H)+＝404)的级分冷冻干燥。
e)合成XVa-4的步骤
将叠氮化物N-5a(50.8mg，0.13mmol)、抗坏血酸钠溶液(40mg；0.20mmol，于1mL水中)和CuSO4溶液(20.3μl，0.8M)依次添加至炔Z-3c中，该炔Z-3c由经三甲基硅基保护的前体(75.5mg，0.37mmol)通过在室温与于MeOH(3mL)中的K2CO3(57.3mg，0.42mmol)反应(30分钟)原位产生。将反应混合物在40℃搅拌过夜，并随后蒸发。将残余物溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物XVa-4(HPLC-MS：tRet.＝2.32分钟；MS(M+H)+＝537)的级分冷冻干燥。
类似于上文所述的反应方法a)和b)或c)至e)，可由相应的前体(可商购得到或利用文献已知的方法制备)获得实施例XVa-2和XVa-3以及实施例XVa-5至XVa-33(表13)或相当的其它实施例。
表13
Figure GPA00001039813901571
实施例XVa-1至XVa-33
Figure GPA00001039813901572
Figure GPA00001039813901581
Figure GPA00001039813901591
Figure GPA00001039813901601
Figure GPA00001039813901611
反应方程式O
Figure GPA00001039813901612
R5＊＝C1-6烷基或C3-4环烷基
各自被-CN取代
类型XVIa的实施例化合物根据反应方程式O，利用文献已知的方法通过相应的叠氮化物O-2与适宜的炔Z-3在CuSO4和抗坏血酸钠的存在下的环加成反应来合成。叠氮化物O-2可利用文献已知的方法通过苯胺O-1与苯甲酸A-1的酰胺偶联而获得。
类型XVIb的实施例化合物(与化合物XVIa比较，其具有相反的酰胺键)可用上文所述的苯胺K-5由相应苯甲酸O-3来合成。苯甲酸O-3利用文献已知的方法合成。
a)合成O-2a的步骤：
Figure GPA00001039813901621
将苯甲酸A-1a(500mg，2.82mmol)置于DMF(15mL)中，与HATU(1.19g，3.11mmol)和iPr2EtN(1.5mL)混合，在室温搅拌30分钟，且随后与苯胺O-1a(450mg，2.84mmol)混合。将反应混合物在室温搅拌过夜，且随后完全蒸发。将残余物溶于少量DMF中，并通过RP-MPLC纯化。将含产物O-2a(HPLC-MS：tRet.＝2.29分钟；MS(M+H)+＝320)的级分冷冻干燥。
b)合成XVIa-1的步骤：
Figure GPA00001039813901622
将1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛Z-2a(120mg，0.97mmol)和Bestmann-Ohira试剂(S.Müller等人，Synlett1996，521-522)(B-O，360mg，1.87mmol)置于MeOH(5mL)中，并与碳酸钾(260mg，1.88mmol)混合。在室温搅拌3天后，添加叠氮化物O-2a(100mg，0.31mmol)。随后，添加抗坏血酸钠溶液(1M；0.32mL)、CuSO4溶液(0.1M；0.44mL)和NEt3(0.1mL，0.72mmol)，并将该混合物在室温搅拌3天。为了后处理，将混合物蒸发，用水稀释，用EtOAc萃取3次，并将合并的有机相再次蒸发。将残余物溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物XVIa-1(HPLC-MS：tRet.＝2.02分钟；MS(M+H)+＝440)的级分冷冻干燥。
c)合成XVIb-1的步骤：
Figure GPA00001039813901631
将苯甲酸O-3a(50mg，0.26mmol)置于DMF(3.5mL)中，与HATU(110mg，0.29mmol)和iPr2EtN(51μl，0.29mmol)混合，在室温搅拌30分钟，且随后添加苯胺K-5a(78mg；0.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并随后完全蒸发。将残余物溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。将含产物XVIb-1(HPLC-MS：tRet.＝1.95分钟；MS(M+H)+＝440)的级分冷冻干燥。
类似于上文所述的反应方法a)至c)，可由相应前体(可商购得到或利用文献已知的方法制备)获得实施例XVIa-2至XVIa-18以及实施例XVIb-2至XVIb-7(表14)或相当的其它实施例。
表14
Figure GPA00001039813901632
实施例XVIa-1至XVIa-18                 实施例XVIb-1至XVIb-7
Figure GPA00001039813901641
Figure GPA00001039813901651
Figure GPA00001039813901661
作为具有相反的酰胺键(与实施例类型I至XI的酰胺键比较)的新化合物，仅实施例类型XII至XVI(芳基胺和苄基型胺、氰基烷基、氰基环烷基)通过特定实施例化合物表示。然而，原则上，亦可能通过本文中所述的合成方法的改变以及通过使用相应的离析物来合成具有相反的酰胺键的所有其它化合物类型I至XI。
为合成基团L不同于-C(O)NH-和-NHC(O)-的本发明的化合物，与苯甲酸A-2、苯胺K-5或单个苯甲酸和苯胺用作偶联搭配物不同，亦可合成具有其它官能团的组分且将其用于反应(苯甲酸、芳基醇→酯；磺酸、苯胺→磺酰胺等)中。
以下实施例描述了本发明的化合物的生物活性，而不是将本发明限定与这些实施例。
通式(1)化合物的特征在于其在治疗领域中的广泛应用。尤其应当提及的为对抑制特定信号酶、尤其对培养的人类肿瘤细胞的增殖以及其他细胞如内皮细胞的增殖的抑制作用起作用的那些应用。
激酶测试B-Raf(V600E)
在稀释系列中，将10μL测试物质溶液的等分试样置于多孔板中。选择稀释系列以涵盖2μM至0.128或0.017nM的浓度范围。必要时，将初始浓度由2μM变为10或0.4μM，且相应地进行进一步稀释。DMSO的最终浓度为5％。用吸管吸入10μL的B-Raf(V600E)激酶溶液(含有2.5ng B-Raf(V600E)激酶，于20mM TrisHCl(pH 7.5)、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mM原钒酸钠、10％甘油、1mg/mL牛血清白蛋白、1mM二硫苏糖醇中)，并在室温在搅动下培养1小时。激酶反应通过添加20μL ATP溶液[最终浓度：250μM ATP、30mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.02％Brij、0.2mM原钒酸钠、10mM乙酸镁、磷酸酶混合液(Sigma，#P2850，由制造商推荐的稀释液)、0.1mM EGTA]和10μL MEK1溶液[含有50ng生物素标记的MEK1(根据标准程序，由纯MEK1例如用试剂EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin，Pierce，#21335制备)，于50mM Hepes(pH 7.5)、150mM NaCl、10％甘油、0.02％Brij-35、0.2mM PMSF、0.2mM苯甲脒中]开始，并在室温持续搅动下进行60分钟。反应通过添加12μL的100mM EDTA溶液终止，并再培养5分钟。将55μL的反应溶液转移至链亲和素包被(streptavidine-coated)的板(例如Streptawell HighBond，Roche，#11989685001)中，并在室温轻轻振荡1小时，以使生物素标记的MEK1结合至板。移除液体后，该板用200μL的1×PBS洗涤5次、100μL的第一抗体溶液和铕标记的二级抗体[抗磷酸-MEK(Ser217/221)，Cell Signaling#9121和Eu-N1标记的山羊抗兔抗体，PerkinElmer#AD01015]的溶液孵育，第一抗体以1∶2000稀释，并将第二抗体以在Delfia测试缓冲液(Perkin Elmer，#1244-111)中稀释达到0.4-0.5μg/mL。在室温搅动1小时后，将溶液倒出，并用200μL Delfia洗涤缓冲液(Perkin Elmer#4010-00101244-114)洗涤5次。添加200μL增强溶液(Perkin Elmer#4001-00101244-105)后，在室温将该制剂振荡10分钟，随后在Wallac Victor中，利用程序″Delfia Time Resolved Fluorescence(Europium)″来测量。IC50值使用软件程序(GraphPadPrizm)由这些剂量-活性曲线确定。大多数的类型I至XVI的实施例化合物在该B-Raf(V600E)抑制测试中显示出良好至极好的抑制效果，亦即，它们具有小于0.3μM、通常小于100nM的IC50值。
对培养的人类黑素瘤细胞(SK-MEL28)增殖的抑制的测量
为了测量培养的人类肿瘤细胞的增殖，黑素瘤细胞系SK-MEL28[美国典型微生物菌种保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)]的细胞在MEM培养基中培养，该MEM培养基补充有10％胎牛血清、2％碳酸氢钠、1mM丙酮酸钠、1％非必需的氨基酸(例如来自Cambrex，#BE13-114E)和2mM谷氨酰胺。将SK-MEL28细胞以每孔2500个细胞的密度置于96孔平底板中的经补充的MEM培养基(参见上文)中，且在培养箱(37℃，5％CO2)中培养过夜。将活性物质以各种浓度添加至细胞中，以便涵盖50μM至3.2nM的浓度范围。必要时，将初始浓度由50μM变为10μM或2μM，且相应地进行进一步稀释(至0.6nM或0.12nM)。再培养72小时后，将20μlAlamarBlue试剂(Serotec Ltd.，#BUF012B)添加至各孔中，并将细胞再培养3-6小时。在荧光分光光度计(例如Gemini，Molecular Devices)中测定AlamarBlue试剂的颜色变化。EC50值使用软件程序(GraphPadPrizm)计算。
大部分的类型I至XVI的实施例化合物在细胞SK-MEL28测试中显示出良好至极好的活性，亦即，它们具有小于5μM、通常小于2μM的EC50值。
对培养的人类黑素瘤细胞(A375)增殖的抑制的测量
为了测量培养的人类肿瘤细胞的增殖，黑素瘤细胞系A375[美国典型微生物菌种保藏中心(ATCC)]的细胞在补充有10％胎牛血清和2％碳酸氢钠的MEM培养基种培养。测试物质根据SK-MEL28细胞所述的方法(参见上文)利用A375细胞进行测试。
大部分的类型I至XVI的实施例化合物在细胞A375测试显示出良好至极好的活性，亦即，它们具有小于3μM、通常小于1μM的EC50值。
本发明的物质为B-Raf激酶抑制剂。如通过DNA染色接着通过FACS或Cellomics Array Scan分析所证明，由本发明的化合物所获得的增殖的抑制主要通过防止进入DNA合成期而引起。经处理的细胞停滞在细胞周期的G1期。因此，本发明的化合物也可在其他肿瘤细胞中进行测试。举例而言，这些化合物对结肠癌细胞系Colo205和乳腺癌细胞系DU4475种具有活性，且可用于这些适应症。这表明了本发明的化合物可用于治疗多种类型的肿瘤。
由于它们的生物学性质，本发明的通式(1)化合物、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、混合物、多晶型以及所有上述形式的盐适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。
此类疾病包括例如：病毒感染(例如HIV和卡波西肉瘤)；炎症和自身免疫性疾病(例如结肠炎、关节炎、阿耳茨海默氏病、肾小球肾炎和创伤愈合)；细菌、真菌和/或寄生虫感染；白血病、淋巴癌和实体肿瘤(例如癌和肉瘤)、皮肤病(例如牛皮癣)；基于特征为细胞(例如成纤维细胞、肝细胞、骨骼及骨髓细胞、软骨或平滑肌细胞或上皮细胞(例如子宫内膜增生))数量增加的增生的疾病；骨骼疾病及心血管病(例如再狭窄及肥大)。它们也适于保护增殖细胞(例如毛发细胞、肠细胞、血细胞和祖细胞)免受由辐射、UV治疗和/或细胞生长抑制治疗引起的DNA破坏。
举例而言，以下癌症可以使用本发明的化合物治疗(但不限于)：脑瘤，如听神经鞘瘤；星形细胞瘤，如毛细胞性星形细胞瘤、纤维性星形细胞瘤、原浆性星形细胞瘤、肥胖型星形细胞瘤(gemistocytary astrocytoma)、多形性成胶质细胞瘤和成胶质细胞瘤；脑淋巴瘤、脑转移；垂体肿瘤，如催乳素瘤、产生HGH(人生长激素)的肿瘤和产生ACTH(促肾上腺皮质激素)的肿瘤；颅咽管瘤；髓母细胞瘤；脑膜瘤和少突神经胶质瘤；神经肿瘤(赘瘤)，如植物性神经系统的肿瘤，如交感神经系统神经母细胞瘤(neuroblastomasympathicum)、神经节瘤、副神经节瘤(嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma，chromaffinoma))和颈动脉球肿瘤(glomus-caroticum tumour)，外周神经系统的肿瘤，如截肢性神经瘤、神经纤维瘤、神经细胞瘤(神经鞘瘤(neurilemmoma，Schwannoma))和恶性神经鞘瘤，以及中枢神经系统的肿瘤，如脑部肿瘤和骨髓肿瘤；肠癌，如直肠癌、结肠癌、肛门癌、小肠癌及十二指肠癌；眼睑肿瘤，如基底细胞癌或基底细胞瘤；胰腺癌(pancreatic cancer)或胰腺瘤(carcinoma of the pancreas)；膀胱癌或膀胱瘤；肺癌(支气管癌)，如小细胞支气管癌(燕麦细胞癌)，和非小细胞支气管癌，如板状上皮细胞癌(plateepithelial carcinomas)、腺癌和大细胞支气管癌；乳腺癌，如乳癌，如浸润性管癌、胶样瘤、侵袭性小叶癌(lobular invasive carcinoma)、管状癌、囊性腺样癌和乳头状癌；非何杰金氏淋巴瘤，如伯基特淋巴瘤、低恶性非何杰金氏淋巴瘤(NHL)和蕈状肉芽肿(mucosis fungoides)；子宫癌或子宫内膜癌或子宫体癌；CUP综合征(原发位不明癌)；卵巢癌或卵巢瘤，如粘液样癌、子宫内膜癌或浆液性癌(serous cancer)；胆囊癌；胆管癌，如克拉斯基氏肿瘤(Klatskin tumour)；睾丸癌，如精原细胞瘤和非精原细胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，如恶性淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(NHL)，如慢性淋巴白血病、白血病性网状内皮组织增殖、免疫细胞瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、免疫母细胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、T区蕈样肉芽肿病、大细胞间变型淋巴母细胞瘤(large-cell anaplastic lymphoblastoma)和淋巴母细胞瘤；喉癌，如声带肿瘤、上声门(supra-glottal)肿瘤、声门肿瘤及下声门喉部肿瘤；骨癌，如骨软骨瘤、软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨瘤、骨样骨瘤、成骨细胞瘤、嗜酸细胞肉芽肿、巨细胞肿瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉瘤(reticulo-sarcoma)、浆细胞瘤、纤维性结构不良、青少年骨囊肿(juvenile bone cysts)和动脉瘤骨囊肿；头及颈肿瘤，如唇、舌、口底、口腔、牙龈、上腭、唾液腺、咽喉、鼻腔、副鼻窦、喉及中耳的肿瘤；肝癌，如肝细胞癌(liver cell carcinoma)或肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma)(HCC)；白血病，如急性白血病，如急性淋巴细胞性/淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)；慢性白血病，如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)；胃癌或胃瘤，如乳头状、管状和粘液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、小细胞癌和未分化癌；黑素瘤，如表面扩展性、结节性、雀斑恶性及肢端型黑素瘤；肾癌，如肾细胞癌或肾上腺瘤或格腊维次氏肿瘤(Grawitz′s tumour)；食道癌或食道瘤；阴茎癌；前列腺癌；咽喉癌或咽癌瘤，如鼻咽癌、口咽癌及下咽癌；视网膜母细胞瘤；阴道癌或阴道瘤；板状上皮细胞癌、腺癌、原位癌、恶性黑色素瘤及肉瘤；甲状腺癌，如乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌及甲状腺髓质癌，以及间变型癌瘤；皮肤的spinalioma、下皮细胞癌瘤及板状上皮细胞癌；胸腺瘤(thymomas)、尿道癌和阴户癌。
该新化合物可用于上述疾病的预防、短期或长期治疗，也任选可与放射疗法或其它“当前技术”化合物(如细胞生长抑制物质或细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、甾体或抗体)组合。
通式(1)化合物可单独使用或与本发明的其它活性物质组合使用，任选亦可与其它药理学活性物质组合使用。
可与本发明的化合物组合给药的化学治疗剂包括(但不限于)激素、激素类似物和抗激素药(例如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛西芬、氟维司群、乙酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、乙酸环丙孕酮、非那雄胺、乙酸布舍瑞林、氟氢可的松(fludrocortinsone)、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸性瑞林、鲁珀德(luprolide))、生长因子抑制剂(生长因子，如“血小板衍生的生长因子”和“肝细胞生长因子”；抑制剂例如为“生长因子”抗体、“生长因子受体”抗体和酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)和曲妥单抗)、抗代谢物(例如叶酸拮抗剂，如甲氨蝶呤、雷替曲塞；嘧啶类似物，如5-氟尿嘧啶、卡西他宾(capecitabin)和吉西他宾(gemcitabin)；嘌呤和腺苷类似物，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨)、抗肿瘤抗生素(例如安克灵(anthracyclins)，如多柔比星、柔红霉素、表柔比星和伊达比星、丝裂霉素-C、博来霉素、放线菌素D、普卡霉素、链佐星)、铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)、烷化剂(例如雌二醇氮芥(estramustin)、美罗塞满(meclorethamine)、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡兹(dacarbazin)、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺；亚硝基脲，如卡莫斯汀(carmustin)和洛莫斯汀(lomustin)、塞替派)、抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春碱、长春地辛(vindesin)、长春瑞滨(vinorelbin)和长春新碱；和紫杉烷，如紫杉醇、多西紫杉醇)、拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼乙叉甙，如依托泊苷和凡毕复、替尼泊苷、胺斯卡灵(amsacrin)、托泊替康、伊立替康、米托蒽醌(mitoxantron))，和各种化疗剂，如阿米福汀(amifostin)、安葛粒仃(anagrelid)、氯屈膦酸盐(clodronat)、非尔司亭、α干扰素、甲酰四氢叶酸、利妥昔单抗、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、氨羟二磷酸二钠和卟菲尔钠。
适宜的制剂包括例如片剂、胶囊、栓剂、溶液-尤其是注射用(皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)以及输液用溶液-、酏剂、乳液或可分散粉末。药物活性化合物的含量应在作为整体的组合物的0.1至90重量％、优选0.5至50重量％的范围内，亦即，以足以达到下文所指定的剂量范围的量。必要时，所指定的剂量可一天给予若干次。
适宜的片剂可通过例如混合活性物质与已知的赋形剂而获得，这些已知的赋形剂例如惰性稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉或明胶；润滑剂，如硬脂酸镁或滑石和/或用以延迟释放的试剂，如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂亦可包含若干层。
包衣片剂相应地可通过用通常用于片剂包衣的物质例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖涂覆以类似于片剂的方式制备的片芯而制备。为了达到延迟释放或防止不兼容性，片芯亦可由多层组成。类似地，片剂包衣可由许多层组成且可能使用用于片剂的上述赋形剂以达到延迟释放。
根据本发明的含有活性物质的或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂，如糖精、甜素(cyclamate)、甘油或糖；及香味增强剂，例如芳香剂，如香兰素或香橙提取物。它们也可含有助悬剂或增稠剂，如羧甲基纤维素钠，润湿剂如，例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯。
注射用和输液用溶液以常规方式制备，例如添加等渗剂，防腐剂如对羟基苯甲酸酯，或稳定剂如乙二胺四乙酸的碱金属盐，任选使用乳化剂和/或分散剂，同时如果将水用作稀释剂，则例如可任选将有机溶剂用作助溶剂或溶解助剂，并将其转移至注射小瓶或安瓶或输液瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质的组合的将囊可例如通过将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨糖醇混合并将其封装于明胶胶囊中而制备。
适宜的栓剂可例如通过用于此目的载体如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制备。
可使用的赋形剂包括例如水；可药用有机溶剂，如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如落花生或芝麻油)、单-或多-元醇(例如乙醇或甘油)；载体，如天然矿物粉(例如高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉(例如高度分散性硅酸和硅酸盐)；糖(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)；乳化剂(例如木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。
制剂通过常规方法，优选通过口服或透皮途径，最优选通过口服途径给药。对于口服给药，除上述载体外，片剂当然可含有添加剂，如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙以及各种添加剂，如淀粉(优选为马铃薯淀粉)、明胶等。此外，对于制备片剂而言，可同时使用润滑剂如硬脂酸镁、月桂基基硫酸钠和滑石。在水性悬浮液的情况下，可将活性物质与除上述赋形剂外的各种香味增强剂或着色剂组合。
对于肠胃外使用而言，可使用活性物质与适宜的液体载体的溶液。
静脉内使用的剂量为每小时1-1000mg，优选每小时5至500mg。
然而，有时可偏离所指定的量，这视体重、给药途径、个体对药物的反应、制剂的性质和给药的时间以及间隔而定。因此，在一些情况下，使用少于上文所给的最小剂量可为足够的，而在其它情况下须超过上限。当大量给药时，建议一天中将其分为许多较小剂量。
以下制剂实施例示例性地说明本发明而不是对其进行限定：
药物制剂的实施例
A)片剂             每片剂
式(1)的活性物质    100mg
乳糖               140mg
玉米淀粉           240mg
聚乙烯吡咯烷酮     15mg
硬脂酸镁           5mg
                          
                   500mg
将精细粉碎的活性物质、乳糖和一些玉米淀粉混合在一起。筛分混合物，随后将其用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿，捏合，湿式造粒并干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉和硬脂酸镁筛分，并将其混合在一起。将混合物压制，制备具有适宜形状和大小的片剂。
B)片剂             每片剂
式(1)的活性物质    80mg
乳糖               55mg
玉米淀粉           190mg
微晶纤维素         35mg
聚乙烯吡咯烷酮     15mg
羧甲基淀粉钠       23mg
硬脂酸镁           2mg
                         
                   400mg
将精细粉碎的活性物质、一些玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起，筛分混合物，并以剩余玉米淀粉和水处理，形成颗粒状物，将其干燥，并筛分。添加羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，并混合，并将混合物压制，制备具有适宜大小的片剂。
C)安瓿溶液
式(1)的活性物质     50mg
氯化钠              50mg
注射用水            5ml
在水固有pH值下或任选在pH 5.5至6.5下，将活性物质溶于水中，且添加氯化钠以使其具等渗性。过滤所获得的溶液以使其不含热原质，并在无菌条件下将滤液转移至安瓿中，随后将其灭菌，并通过熔融密封。安瓿含有5mg、25mg和50mg的活性物质。

Claims (27)

1.通式(1)化合物
Figure FPA00001039813800011
其中，
R1表示5-10员杂芳基，其任选被一个或多个相同或不同的各自独立地选自Ra和Rb的基团所取代；
R2具有结构(i)或(ii)
Figure FPA00001039813800012
R3选自氢、卤素、-CN、-NO2、-NRhRh、-ORh、-C(O)Rh、-C(O)NRhRh、-SRh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基和3-7员杂环烷基；
R5选自C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、C3-7环烷基、3-7员杂环烷基，所有上述基团任选被C1-6烷基、-CN或-OH所取代；
a)当结构(i)存在时，基团R6、R7或R8之一具有结构(iii)至(vi)之一
以及
b)当结构(ii)存在时，基团R6或R7之一具有结构(iii)至(vi)之一
Figure FPA00001039813800021
且在a)情况下的其它2个基团各自彼此独立地选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OH、-CN、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2和卤素，以及在b)情况下的第二个基团选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-OH、-CN、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2和卤素，或
c)当结构(i)存在时，R5表示被取代基-CN取代的C1-6烷基或C3-4环烷基，且R6、R7和R8各自表示氢；
R9选自氢和C1-6烷基，
R10选自Ra和-ORa，
或
基团-NR9R10一起表示含氮的3-14员杂环烷基或5-12员杂芳基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代；
R11、R12和R13各自彼此独立地对应于基团Ra，
或
R11对应于基团Ra，且基团-NR12R13一起表示含氮的3-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，
或
R11和R12连同与其键结的原子一起形成含氮的4-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R13对应于基团Ra；
R14、R15和R16各自彼此独立地对应于基团Ra，
或
R14对应于基团Ra，且基团-NR15R16一起表示含氮的3-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，
或
R14和R15连同与其键结的原子一起形成含氮的4-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R16对应于基团Ra；
R17、R18和R19各自彼此独立地对应于基团Ra，
或
R17和R18连同与其键结的原子一起形成含氮的3-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R19对应于基团Ra，
或
R17和R19连同与其键结的原子一起形成含氮的4-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R18对应于基团Ra，
或
R18和R19连同与其键结的原子一起形成含氮的4-14员杂环烷基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Ra和Rb的基团所取代，且R17对应于基团Ra；
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(O)O-、-S(O)2-、-S(O)2O-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-OS(O)-、-OS(O)2-、-OS(O)NH-、-OS(O)2NH-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(NH)NH-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)NH-、-SC(O)-、-SC(O)O-、-SC(O)NH-、-NHC(NH)-、-NHS(O)-、-NHS(O)O-、-NHS(O)2-、-NHS(O)2O-、-NHS(O)2NH-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-和-NHC(S)NH-或表示化学键；
Y选自-O-和-S-或表示化学键；
x和y各自彼此独立地具有值0、1、2或3；
各Ra在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rb表示适宜的取代基且在各种情况下独立地选自-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、卤素、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)SRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-[C(O)]2NRcRc、-[C(O)NRg]2Rc、-C(S)Rc、-C(S)ORc、-C(S)NRcRc、-C(S)SRc、-C(NRg)Rc、-N＝CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)SRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-C[NNRgC(O)NRgRg]Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-O[C(O)]2NRcRc、-O[C(O)NRg]2NRcRc、-OC(S)Rc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-[S(O)2]2NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(S)Rc、-SC(NRg)Rc、-SC(NRg)NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)SRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(S)Rc、-NRgC(S)NRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N＝CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NRg)SRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc、-NRg[C(O)]2Rc、-NRg[C(O)]2ORc、-NRg[C(O)]2NRcRc、-[NRgC(O)]2Rc、-[NRgC(O)]2ORc、-NRg[S(O)2]2Rc、-N(ORg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N[C(O)Rc]2、-N[S(O)2Rc]2、-N{[C(O)]2Rc}2、-N{[C(O)]2ORc}2和-N{[C(O)]2NRcRc}2以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg和＝NNRgC(O)NRgRg，而这些二价取代基可仅为非芳香环体系中的取代基；
各Rc在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rd为适宜的取代基且在各种情况下独立地选自-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、卤素、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)SRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-[C(O)]2NReRe、-[C(O)NRg]2Re、-C(S)Re、-C(S)ORe、-C(S)NReRe、-C(S)SRe、-C(NRg)Re、-N＝CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)SRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-C[NNRgC(O)NRgRg]Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-O[C(O)]2NReRe、-O[C(O)NRg]2NReRe、-OC(S)Re、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-[S(O)2]2NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(S)Re、-SC(NRg)Re、-SC(NRg)NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)SRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(S)Re、-NRgC(S)NReRe、-NRgC(NRg)Re、-N＝CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re、-NRg[C(O)]2Re、-NRg[C(O)]2ORe、-NRg[C(O)]2NReRe、-[NRgC(O)]2Re、-[NRgC(O)]2ORe、-NRg[S(O)2]2Re、-N(ORg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N[C(O)Re]2、-N[S(O)2Re]2、-N{[C(O)]2Re}2、-N{[C(O)]2ORe}2和-N{[C(O)]2NReRe}2以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg和＝NNRgC(O)NRgRg，而这些二价取代基可仅为非芳香环体系中的取代基；
各Re在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rf为适宜的取代基且在各种情况下独立地选自-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、卤素、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)SRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-[C(O)]2NRgRg、-[C(O)NRh]2Rg、-C(S)Rg、-C(S)ORg、-C(S)NRgRg、-C(S)SRg、-C(NRh)Rg、-N＝CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)SRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-C[NNRhC(O)NRhRh]Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-O[C(O)]2NRgRg、-O[C(O)NRh]2NRgRg、-OC(S)Rg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-[S(O)2]2NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(S)Rg、-SC(NRh)Rg、-SC(NRh)NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)SRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(S)Rg、-NRhC(S)NRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N＝CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NRh)SRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg、-NRh[C(O)]2Rg、-NRh[C(O)]2ORg、-NRh[C(O)]2NRgRg、-[NRhC(O)]2Rg、-[NRhC(O)]2ORg、-NRh[S(O)2]2Rg、-N(ORh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N[C(O)Rg]2、-N[S(O)2Rg]2、-N{[C(O)]2Rg}2、-N{[C(O)]2ORg}2和-N{[C(O)]2NRgRg}2以及二价取代基＝O、＝S、＝NRh、＝NORh、＝NNRhRh和＝NNRhC(O)NRhRh，而这些二价取代基可仅为非芳香环体系中的取代基；
各Rg在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rh取代的选自如下的基团：C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rh在各种情况下彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
而所述化合物(1)亦可任选以其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物、其多晶型的形式或所有上述形式的药理学上可接受的盐的形式存在；
其条件为下列化合物除外：
N-(5-叔丁基-3-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-[1.2.3]三唑-1-基)-苯甲酰胺。
2.权利要求1的化合物，其中
R1表示选自下列的杂芳基：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、
Figure FPA00001039813800061
3.权利要求1或2的化合物，其中
R1被相同或不同的基团单取代或多取代，且该取代基团各自独立地选自C1-6烷基、2-6员杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基、4-14员杂环烷基烷基、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC3-10环烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(O)C1-6烷基、-NHC(O)OC1-6烷基、-NHC(O)NHC1-6烷基、卤素、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C3-10环烷基、-SC1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基、-CN和-NHC(O)C3-7环烷基，所有上述基团自身任选被选自下列的取代基所取代：-OH、-OC1-6烷基、-OC3-10环烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-NHC1-6卤代烷基、-NHC3-10环烷基、-N(C1-6烷基)2、卤素、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基和3-14员杂环烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中
R3选自甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基、氟、氯和溴。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中
L选自-C(O)NH-和-NHC(O)-。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中
R5选自
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中
a)当结构(i)存在时，基团R6、R7或R8之一具有结构(iii-a)至(iii-h)之一，以及
b)当结构(ii)存在时，基团R6或R7之一具有结构(iii-a)至(iii-h)之一
Figure FPA00001039813800081
且R9和R10如权利要求1中所定义。
8.权利要求7的化合物，其中
a)当结构(i)存在时，
基团R6、R7或R8之一具有结构(iii-a)、(iii-b)或(iii-c)，或
基团R6或R7之一具有结构(iii-d)，或
R7具有结构(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)或(iii-h)；
且
b)当结构(ii)存在时，R7具有结构(iii-a)。
9.权利要求8的化合物，其中
L表示-NHC(O)-。
10.权利要求8的化合物，其中
L表示-C(O)NH-；
存在结构(i)，且
基团R6，R7或R8之一具有结构(iii-a)，或
R7具有结构(iii-d)。
11.权利要求7的化合物，其中
a)当结构(i)存在时，
R7具有结构(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)或(iii-h)，
R6选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、氯和氟，且
R8选自氢、C1-6烷基和-OC1-6烷基；
或
R6具有结构(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)或(iii-h)，且
R7和R8表示氢；
或
R8具有结构(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)或(iii-h)，且
R6和R7表示氢；
且
b)当结构(ii)存在时，
R7具有结构(iii-a)、(iii-b)、(iii-c)、(iii-d)、(iii-e)、(iii-f)、(iii-g)或(iii-h)，且
R6表示氢。
12.权利要求1-6中任一项的化合物，其中
存在结构(i)，且R7具有结构(iv)。
13.权利要求12的化合物，其中
L表示-NHC(O)-。
14.权利要求12或13的化合物，其中
R6和R8各自表示氢。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中
R10和R13各自独立地选自Ra1和-OC1-6烷基；
Ra1表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rb1和/或Rc1取代的选自如下的基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、6-18员杂芳基烷基、3-14员杂环烷基和4-14员杂环烷基烷基；
各Rb1表示适宜的取代基，且在各种情况下独立地选自-ORc1、-NRc1Rc1、-C(O)Rc1、-C(O)NRc1Rc1、-NHC(O)Rc1以及二价取代基＝O，而后者可仅为非芳香环体系中的取代基；
各Rc1在各种情况下彼此独立地表示氢，或任选被一个或多个相同或不同的Rd1和/或Re1取代的选自如下的基团：C1-6烷基、5-12员杂芳基和3-14员杂环烷基；
各Rd1表示二价取代基＝O，其可仅为非芳香环体系中的取代基；且
各Re1在各种情况下独立地选自氢、C1-6烷基和3-14员杂环烷基；
或
基团-NR9R10和-NR12R13一起且在各种情况下彼此独立地表示含氮的3-14员杂环烷基或5-12员杂芳基，其在各种情况下任选被一个或多个选自Ra2和Rb2的相同或不同的基团所取代；
各Ra2表示任选被一个或多个相同或不同的Rb2和/或Rc2取代的选自如下的基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、5-12员杂芳基、6-18员杂芳基烷基和3-14员杂环烷基；
各Rb2表示适宜的取代基，且在各种情况下独立地选自-ORc2、-NRc2Rc2、卤素以及二价取代基＝O，而后者可仅为非芳香环体系中的取代基；
各Rc2在各种情况下独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和5-12员杂芳基。
16.权利要求15的化合物，其中
R10和R13在各种情况下独立地选自甲基；乙基；烯丙基；2-丙基；2-羟基乙基；2-氨基乙基；2-甲氧基乙基；2，2-二甲氧基乙基；2，3-二羟基丙基；2-甲基丙基；环丙基；环丁基；环戊基；1，1-二甲基乙基；甲氧基；2，2-二甲基丙基；
或
基团-NR9R10和-NR12R13在各种情况下一起且彼此独立地表示
或
R13表示C1-6烷基，且
R11和R12连同与其键结的原子一起形成杂环烷基，其选自
17.前述权利要求中任一项的化合物，其选自：
Figure FPA00001039813800122
Figure FPA00001039813800131
Figure FPA00001039813800141
Figure FPA00001039813800151
Figure FPA00001039813800161
Figure FPA00001039813800171
Figure FPA00001039813800181
Figure FPA00001039813800191
Figure FPA00001039813800201
Figure FPA00001039813800211
Figure FPA00001039813800221
Figure FPA00001039813800231
Figure FPA00001039813800241
Figure FPA00001039813800251
Figure FPA00001039813800261
Figure FPA00001039813800271
18.权利要求1-16中任一项的化合物，其选自：
Figure FPA00001039813800281
Figure FPA00001039813800301
Figure FPA00001039813800311
Figure FPA00001039813800321
Figure FPA00001039813800331
Figure FPA00001039813800341
Figure FPA00001039813800351
Figure FPA00001039813800361
Figure FPA00001039813800371
Figure FPA00001039813800381
Figure FPA00001039813800391
19.权利要求1-16中任一项的化合物，其选自：
Figure FPA00001039813800411
20.权利要求1-16中任一项的化合物，其选自：
21.权利要求1-16中任一项的化合物，其选自：
Figure FPA00001039813800422
Figure FPA00001039813800431
Figure FPA00001039813800441
22.权利要求1-16中任一项的化合物，其选自：
Figure FPA00001039813800442
Figure FPA00001039813800451
Figure FPA00001039813800461
Figure FPA00001039813800471
Figure FPA00001039813800481
23.权利要求1-16中任一项的化合物，其选自：
Figure FPA00001039813800491
Figure FPA00001039813800501
24.权利要求1-23中任一项的化合物，其用作药物。
25.药物制剂，其含有作为活性物质的一种或多种权利要求1-23中任一项的通式(1)化合物，任选与常规的赋形剂和/或载体混合。
26.权利要求1-23中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病的药物中的用途。
27.药物组合物，其包含权利要求1-23中任一项的化合物以及至少一种不同的其他细胞生长抑制或细胞毒性活性物质，其中权利要求1-23中任一项的化合物任选以其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物、其多晶型的形式或所有上述形式的药理学上可接受的盐的形式存在。
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