CN1126996A - 作为5ht1a配位体的abeo-麦角灵衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、氯或溴原子，或甲基、甲硫基、羟基、氰基或氨基羰基；R2是C1-C3烷基或烯丙基；R3和R4独立地为氢原子、C1-C5烷基、C3-C5链烯基、C5-C6环烷基、C1-C3烷基、苯基-C1-C3烷基、苯基-C3-C5链烯基或苯基：其可选择性地被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、羟基或氨基取代；或为通式(a)的基团，其中R6是氢原子或C1-C3烷基，并且R7是苯基、如上取代的苯基或一个杂环；R5是氢或溴原子或者一个有机残基，R是H或一个有机残基。本发明也提供了一种制备该化合物的方法和含有该化合物的药物组合物。
Description
本发明涉及新的5(10→9)abeo-麦角灵衍生物，其制备方法，其用作药剂以及含有它们的药物组合物。该新化合物通过结合5-HT1A受体而作用于中枢神经系统，因此可用于治疗中枢神经系统疾病。
本发明新化合物具有通式I结构
其中
R1是氢、氯或溴原子，或者是甲基、甲硫基、羟基、氰基、氨基羰基或硝基；R2是C1-C3烷基或烯丙基；R3和R4独立地为氢原子、直链或支链C1-C5烷基、直链或支链C3-C5链烯基、C5-C6环烷基、C1-C3烷基、苯基-C1-C3烷基、苯基-C3-C5链烯基或苯基：其可任选地被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、羟基或氨基取代；或为式
的基团，其中R6是氢原子或C1-C3烷基，并且R7是苯基、如上所述的取代苯基或含有1或2个选自氧、硫和氮杂原子的5-或6-元杂环；R5，其可在12，13或14位，是氢、溴、氟或碘原子，或者甲氧基、氰基、氨基羰基、硝基、甲硫基或三氟甲基或者式NR8R9基团，其中R8和R9独立地为氢原子或C1-3烷基、乙酰基、三氟乙酰基和甲磺酰基。R是氢原子，C1-5直链或支链烷基、甲磺酰基、乙酰基或式-C(O)-NR8R9基团，其中R8和R9如上定义。虚线代表在9-10位和/或2-3位可任选地存在一个双键。
当9-10位是一个单键时，本发明化合物为通式I′结构
其中R，R1，R2，R3，R4和R5具有如上含义。波浪线意指氢原子和CHR3R4基团可在环平面的α或β位。
当2，3位是一个单键时，本发明化合物为通式I″结构其中R1是氢或甲基，并且R2，R3，R4，R5和R具有前述含义。这些abeo-麦角灵衍生物的药学上可接受的盐包括在本发明中。
R2、R3、R4和R的定义中，C1-C3和C1-C5烷基意在包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、环丙基和甲基环丙基。
R3和R4的定义中，苯基-C1-C3烷基包括苄基和苯乙基；苯基-C3-C5链烯基意在包括苯基烯丙基、苯基丁烯基和苯基丙烯基。
R7可代表的杂环为，例如，呋喃基、咪唑基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉基或噻喃基。
优选的化合物是通式I′化合物，其中R1代表氢原子，或者氰基或氨基羰基，R2代表甲基，R3代表氢原子，R4代表式-CH(OH)Ph基团，R5代表氢、氟或碘原子或者甲氧基、甲硫基、三氟甲基、氨基羰基，或者硝基，亦或式NR8R9基团，其中R8和R9独立地为氢原子或者C1-3烷基、乙酰基、甲磺酰基或三氟乙酰基。5位的氢以及8位的残基都是β位。
本发明也提供了一种制备通式I化合物及其酸加成盐的方法，该方法包括
a)将通式II化合物
其中R2、R3和R4具有上述含义，与一种还原剂例如乙醇中的钠汞齐、含水THF(四氢呋喃)中的铝汞齐、甲醇或乙醇中的镁在0℃至80℃的温度范围内反应。
根据本发明，通式II化合物的制备是通过将通式III化合物的碱盐
其中R2如上定义，
与式R3Y化合物反应，其中R3具有上述含义，Y是一个离去基团例如碘或溴原子，或者甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；
或者与式R6-C(O)-R7化合物反应，其中R6和R7具有上述含义，如果需要，将所得化合物的碱盐与式R4Y化合物反应，其中R4和Y如上定义，或者与式R6C(O)R7化合物反应，其中R6和R7具有上述含义。
碱盐可通过与强碱例如NaH、KH、ButLi或CH3Li在THF、HMPA(六甲基磷酰胺)或DME(二甲氧基乙烷)溶剂中，于-80℃至0℃的温度范围内反应而得。
制备通式II化合物的反应通常在无水溶剂例如THF、HMPA或DME中于-80℃至室温下进行1到24小时。
通式III化合物可通过将通式IV化合物
其中R2如上定义，与氧化剂例如过氧化氢在甲醇、乙醇或乙酸等溶剂中反应；或者与过酸例如间氯过苯甲酸或过乙酸在DMF、乙醇或氯仿等溶剂中反应；或者与高碘酸钠在含水THF中反应制备而得。
通式IV化合物可通过将通式V化合物
其中R2如上定义，与(Phs)2和(nBut)3P在例如二噁烷、乙腈溶剂中于回流下反应制备而得；或者将通式(VI)化合物
其中R2和Y具有如上含义，与PhSNa在例如DMF、DMSO(二甲基亚砜)或HMPA等溶剂中于80℃至120℃的温度范围内反应制备而得。
通式III化合物可通过将如上定义的通式VI化合物与PhSO2Na在例如HMPA或DMSO溶剂中于80℃至140℃的温度范围内反应制备而得。
本发明也提供了将通式I化合物转化成另一通式I化合物的方法，其中改变了R，R1和R5的一种或几种。
例如，可通过将R1和R5为氢的通式I化合物与氯化剂如N-Cl琥珀酰亚胺或磺酰氯，或者溴化剂如N-Br琥珀酰亚胺在惰性溶剂例如乙腈或氯仿中反应；或者与甲硫化试剂如新制的甲基次磺酰氯在例如THF或氯仿溶剂中反应；或者与氧化剂例如N-Br琥珀酰亚胺在叔丁醇中反应进行转化。
按照上述方法，可得到R1为氯、溴、甲硫基和羟基的通式I化合物。
当R1是羟基时，通式I化合物几乎完全以互变异构的内酰胺形式存在。根据本发明，通式I化合物，其中R1是氢，R2、R3、R4和R5具有前述含义，并且R是氢或C1-5直链或支链烷基时，可通过用锌粉在浓盐酸中或者用一种还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠在三氟乙酸中处理而转化为通式I″化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R具有前述含义。
利用普通技术例如分级结晶，或柱色谱分离可分离得纯的C-3非对映异构体形式。
根据本发明，R为乙酰基、甲磺酰基或二甲氨羰基的通式I化合物可通过将R为氢的通式I″化合物与乙酰氯、乙酸酐、甲磺酰氯或二甲氨羰基氯在例如吡啶或乙酸乙酯溶剂中反应而得，当R为氨基羰基时，使用例如 稀盐酸中的氰酸钾作为氨基甲酰化试剂。
根据本发明，通式I化合物，其中2，3位是双键，R1、R2、R3、R4、R5具有上述含义，并且R是氢时，可转化为R是C1-C5直链或支链烷基的化合物，这是通过与适当的烷基碘在氢氧化钾或氢氧化钠细粉的存在下于例如二甲基亚砜溶剂中反应而得。
而且，通式I化合物，其中R1是溴原子或甲硫基，并且R5是氢原子时，可转化为另一通式I化合物，其中R1是氢或溴原子或者甲硫基，R5代表溴原子或甲氧基、氰基或氨基羰基，这是通过在冰醋酸中溴化，如果必要，接着将所得通式IA化合物
其中R2，R3和R4如上定义，并且R1A是氢或溴原子或者甲硫基与适当亲核试剂反应而得。
R1A代表氢原子的通式IA化合物可从R1A是溴原子或甲硫基的通式IA的相应化合物通过小心还原而得到。使用氢化钴或镍在甲醇或乙醇中进行还原反应。例如，通过用新制的甲醇钠或硫代甲醇钠的DMF或N-甲基-2-吡咯烷酮溶液在一价铜盐存在下于120℃的亲核取代，将如上定义的通式I′化合物转化为R5是甲氧基或甲硫基的通式I化合物。
另一方面，通式IA化合物与氰化试剂如DMF或N-甲基-2-吡咯烷酮中的KCN/Cu2(CN)2在氰基镍配合物存在下反应得到R5为氰基的通式I化合物。
R5为氨基羰基的通式I化合物可通过将R5是氰基的通式I化合物与过氧化氢的甲醇溶液在碳酸钾的存在下反应制备而得，或者与KOH在回流的叔丁醇溶液中反应制备，亦或通过在磷酸中加热制备而得。R5不是氢或溴原子，R1是氢原子的通式I化合物也可通过还原R1为甲硫基或溴原子的相应通式I化合物而制备得到。
本发明提供了一种将通式IB化合物
其中R2、R3、R4具有上述含义，R5是氢，转化为通式I化合物的方法，式I中2，3位是一个双键，R1是氢，R2、R3、R4具有如上的定义，并且R5是硝基、氨基、二甲基、二乙氨基、乙酰氨基或甲磺酰氨基或者氟或碘原子。转化是通过将通式IB化合物与硝化剂如硝酸乙酰酯或硝基亚硝基硫酸酯(nitroniosulphate)在例如乙酸或硫酸溶剂中反应而进行的，由此得到R5是硝基的化合物IB。
与阮内镍(Raney nickel)在氢氧化钠存在下、乙醇作为溶剂小心反应而得通式I化合物，其中2，3位是一个双键，R1是氢，R2、R3、R4具有如上含义，R5是氨基，并且R是氢原子，或者，相反地，这种结构的化合物可通过与叔丁醇钾在DMSO中反应，随后通过使用还原剂如锌粉或氯化亚锡在盐酸中还原硝基而得。
进一步与适当试剂例如乙酰氯或甲磺酰氯在溶剂如吡啶中反应得到R5为乙酰基或甲磺酰基的化合物，而与甲醛或乙醛在还原剂如氰基硼氢化钠存在下，于溶剂如甲醇或乙醇中反应而制备得R5为二甲氨基或二乙氨基的化合物。
相反地，R5是氟原子或碘原子的化合物可通过与亚硝基化剂例如亚硝酸钠或钾于四氟硼酸或硫酸中在高碘化钾的存在下反应而得。
相反地，R5是溴原子或碘原子的化合物可通过与三氟乙酸钠在六甲基磷酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮溶剂中，在碘化亚铜或溴化亚铜的存在下，于120-150℃反应而转化为R5是三氟甲基的化合物。
通式V和VI的起始化合物为已知化合物(见GB1482871)或者可以通过已知反应从已知衍生物制备。
通式I化合物及其酸加成盐对5-HT1A受体显示出选择性和高度亲和性，并且对α1，α2，D1，D2受体显示出可忽略的亲和性。
因此，本发明提供的化合物可用于治疗中枢神经系统疾病，例如焦虑、睡眠和性障碍、精神病、人格错乱、吸毒成瘾、与年龄有关的记忆力减退、局部缺血损伤、早老性痴呆(Alzheimer disease)。作为药用，通式I化合物可以其本身或以生理上可接受的酸加成盐的形式使用。可用于形成盐的生理上可接受的酸包括马来酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、粘康酸、谷氨酸、抗坏血酸等有机酸或者盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸等无机酸。利用酸而得到的加成盐中，最为优选的是盐酸、硫酸、甲磺酸、柠檬酸和琥珀酸的盐。
本发明的化合物，或者其药学上可接受的盐，可用于生产治疗中枢神经系统疾病的药剂。这样，人或动物可通过一种包括给予药学上有效量的通式(I)化合物或其盐的方法而得到治疗。从而改善人或动物的状况。
给药剂量可以为每日给予0.1至100mg，优选1至25mg的活性化合物。正如前所述，本发明的通式I化合物由于其对中枢神经系统5-羟色胺受体亚型5-HT1A的活性而表现出令人感兴趣的药理学特性。
作为本发明目的的该化合物的生化和药理性质通过评价其对5-HT1A受体的亲和力而进行估价。
受体亲和研究
进行受体亲和的研究以确定通式I实验化合物的亲和性。实验1：对5-羟色胺1A(5HT1A)受体的亲和力〔3H-8-羟基-2-二丙氨基四氢化萘(3H-8-OH-DPTA)亲和实验〕
粗突触体的制备及亲和测定依照Hall等在Journal ofNeurochemistry，vol.44，第1685页，1985中所记载的方法进行。从大鼠中分离出的冷冻海马在40体积的冰冷50mMTris-HCl缓冲液(pH7.4)中均化，将悬浮液在500xg于0℃离心10分钟。
上清液在40,000xg于0℃离心20分钟，所得沉淀在40体积的上述缓冲液中均化，并在37℃孵育10分钟。
反应完成后，悬浮液在40,000xg于0℃离心20分钟。沉淀通过在40体积的上述缓冲液中再悬浮和离心而洗涤两次，最后在含有1mM氯化镁的60体积的冰冷50mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中悬浮以用于下步检测。
在突触体膜溶液的等分试样(900μl)中加入终浓度为0.2nM的50μl氚化8-OH-DPAT溶液和50μl实验化合物溶液或50μl其培养基，并且在37℃孵育10分钟。然后在混合液中加入5ml冰冷50mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.4)，通过WhatmanR GF/B滤器进行快速真空过滤，并且用5ml同样的缓冲液洗涤两次。遗留在滤器上的残余物的放射性用液体闪烁计数仪测定。在10-5M 5-羟色胺(5-HT)存在下确定非特异性结合。实验化合物的50％抑制浓度(IC50)由图解确定。结果总结于表中。实验2：对5-羟色胺2(5HT2)受体的亲和力(3H-Ketanserin亲和实验)
粗突触体的制备及亲和测定依照Leysens等在Molecular Pharmacology，vol.21，第301页，1985中所记载的方法进行。从大鼠中分离出的冷冻大脑皮层在30体积的冰冷0.32M的蔗糖溶液中均化，将悬浮液在1000xg于0℃离心10分钟。上清液在40,000xg于0℃离心20分钟，所得沉淀在30体积的冰冷50mMTris-HCl缓冲液(pH 7.7)中均化，并在37℃孵育10分钟。悬浮液在40,000xg于0℃再离心20分钟。所得沉淀通过在100体积的上述缓冲液中均化而得突触体膜溶液以用于下步检测。
在突触体膜溶液的等分试样(900μl)中加入终浓度为0.2nM的50μl 3H-Ketanserin溶液和50μl实验化合物溶液或50μl其培养基，并且在37℃孵育20分钟。反应完成后，混合液通过WhatmanRGF/B滤器进行快速真空过滤。用5ml上述缓冲液将滤器洗涤三次，遗留在滤器上的残余物的放射性用液体闪烁计数仪测定。在10μM mianserin存在下确定非特异性结合。实验化合物的50％抑制浓度(IC50)由图解确定。结果总结于表中。实验3：对多巴胺2(D2)受体的亲和力(3H-螺环哌啶酮亲和实验)
粗突触体的制备及亲和测定依照I.Creese等在EuropeanJournal of Pharmacology，vol.46，第377页，1977中所记载的方法进行。从大鼠中分离出的冷冻纹状体在100体积的冰50mMTris-HCl缓冲液(pH 7.7)中均化，将悬浮液在500xg于0℃离心10分钟。上层清液在50,000xg于0℃离心15分钟，所得沉淀在100体积的上述缓冲液中均化，然后悬浮液在50,000xg于0℃再离心15分钟。所得沉淀在150体积含有120mM氯化钾、2mM氯化钙、1mM氯化镁、0.1％抗坏血酸和10μM优降宁的50mM的Tris-HCl缓冲液(pH7.1)中均化。悬浮液在37℃孵育10分钟而得突触体膜溶液以用于下步检测。
在突触体膜溶液的等分试样(900μl)中加入终浓度为0.2nM的50μl 3H-螺环哌啶酮溶液和50μl实验化合物溶液或50μl其培养基，并且在37℃孵育20分钟。反应完成后，混合液通过WhatmanRGF/B滤器进行快速真空过滤。用5ml上述缓冲液将滤器洗涤三次，遗留在滤器上的残余物的放射性用液体闪烁计数仪测定。在10μM mianserin存在下确定非特异性亲合。实验化合物的50％抑制浓度(IC50)由图解确定。结果总结于表中。
表结合数据IC50nM
| 实施例 | D1 | D2 | 5-HT1A | 5-HT2 |
| 34533343536394042 | 185019202540＞10000＞10000＞10000＞1000071002750＞10000 | 940620850＞1000050006030448013048702000 | 633080061005301006318 | 1101000800＞10000＞10000＞10000＞10000208012401860 |
可将活性化合物通过口服、直肠、非肠道或局部给药而用于治疗，优选口服给药。
这样，本发明的治疗用组合物可采用任何口服、直肠、非肠道或局部给药的已知药物组合物的形式。
口服给药的组合物是本发明的优选组合物，这种给药方式的已知药物制剂有，例如，片剂、胶囊、糖浆和水溶液或油状悬浮液。用于制备这些组合物的赋形剂是在药剂领域中已知的赋形剂。片剂可通过将活性化合物与惰性稀释剂如磷酸钙，在崩解剂如硬脂酸镁的存在下混合，利用已知的方法将混合物制片而制得。这种片剂，如果需要，可利用已知方法包被肠溶衣，例如使用纤维素邻苯二甲酸酯乙酸酯。类似地，胶囊，例如使用或不使用附加赋形剂的含有活性化合物的硬或软明胶胶囊可通过常规方法制备，并且如果需要，可利用已知方法包被肠溶衣。片剂和胶囊可视需要每个含有2到10mg的活性化合物。口服给药的其它组合物包括，例如，活性化合物在无毒悬浮剂如羧甲基纤维素钠存在下在水介质中的水悬液，和在适当植物油如花生油中的含本发明化合物的油悬液。
适用于直肠给药的本发明组合物为这种给药方式的已知药物制剂，例如含有可可脂或聚乙二醇基质的栓剂。
适用于非肠道给药的本发明组合物为这种给药方式的已知药物制剂，例如在适当溶剂中的无菌悬浮液或无菌溶液。
一些制剂中，以极小粒度，例如通过流化能粉碎而得的颗粒形式使用本发明化合物可能更有利。
下述实施例阐明了本发明。
下述反应方案阐明了本发明。片剂药物组合物的制备实施例：
含有10mg通式I化合物的片剂可通过下述组合物制备。
实施例33的化合物 10.0mg
乳糖 60mg
玉米淀粉 25mg
结晶纤维素 20mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 2mg
滑石 4mg
硬脂酸镁 0.5mg
活性化合物用喷雾粉碎机粉碎形成具有平均粒度低于10μ的细粉。将活性化合物的细粉、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素在捏合机中充分混合，并与由聚乙烯吡咯烷酮K30制得的粘合剂浆料捏合。将湿料通过200目筛，然后在烘箱中于50℃干燥。将含有3到4％水分的干粒用力通过24目筛。混合滑石和硬脂酸镁，并将其用一个具有直径为8mm平冲的旋转压片机压成片。
本发明一些优选的化合物如下所列：
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
5α(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8α-甲基-麦角灵
5β(10→9)abeo-6-甲基-8α-甲基-10α-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-氰基-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-氨基羰基-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(3-苯基)丙基麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-溴-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
5β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-1-氨基羰基-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
5β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-1-甲磺酰基-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-溴麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8α-甲基-12-溴麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-13-溴麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-氰基麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-氨基羰基-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-13-甲硫基-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-甲氧基-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-13-甲氧基-麦角灵
5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-12-甲氧基-10β-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-硝基-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-氨基-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-甲磺酰氨基-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-13-甲磺酰氨基-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-氟-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-13-氟-麦角灵
5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-12-氟-10β-麦角灵
5β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-氟-麦角灵
5β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-三氟甲基-麦角灵
5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-12-氟-10α-麦角灵
5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-12-氨基羰基-10α-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-碘-麦角灵
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-三氟甲基-麦角灵
5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-12-三氟甲基-10α-麦角灵
5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-12-三氟甲基-10β-麦角灵实施例15β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-苯硫基甲基-麦角灵
将22.6g 5(1→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-羟甲基-麦角灵和21g二苯基化二硫及20g三正丁基膦的200ml乙腈溶液回流2小时。蒸发掉溶剂，油状残余物在硅胶上进行色谱分离，用环己烷/乙酸乙酯1/1洗脱，从乙醚中结晶得29g的标题化合物，熔点147-151℃。实施例25β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(苯磺酰)甲基-麦角灵
在3.6g 5β(10-9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-苯硫基甲基-麦角灵的50ml甲醇及5ml甲磺酸的溶液中于室温下分批加入3.5g间氯过苯甲酸(50％)。搅拌2小时后，除去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用盐水洗涤并干燥后，除去溶剂，原反应混合液在一小段硅胶上过滤，用环己烷/乙酸乙酯2/1洗脱，从乙醚中结晶得2.1g的标题化合物，熔点163-165℃。实施例35β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
将11.8g 5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(苯磺酰)甲基-麦角灵和2.2g金属镁及少许氯化汞晶体在200ml无水乙醇中的混合液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂后，残余物分配在乙酸乙酯和稀氢氧化铵之间。用盐水洗涤并干燥后，浓缩得到5.8g标题化合物，具有光泽的晶体，熔点218-220℃。实施例45β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-溴-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
向2.1g 5β(10-9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵的75ml二噁烷溶液中分批加入1.9g N-溴代琥珀酰亚胺。于40℃搅拌2小时后，除去溶剂，残余物在硅胶上进行色谱分离，用环己烷/乙酸乙酯2/1洗脱。从乙酸乙酯中结晶后得1.3g的标题化合物，熔点78-80℃。实施例55β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
将5g新制甲基次磺酰氯的100ml二氯甲烷溶液于-20℃缓缓逐滴加至搅拌下的11.9g 5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵的300ml二氯甲烷溶液中。在-20℃搅拌1小时后，将黄色溶液于室温下放置1小时。当在稀氢氧化铵溶液中分配后，干燥并蒸发有机相。残余物从环己烷/丙酮2/1混合液中结晶得11.7g的标题化合物，熔点77-79℃。实施例65β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(2-苯基)乙基-麦角灵
向3g 5β(10-9)abeo-6-甲基-8β-(苯磺酰)甲基-麦角灵的75ml四氢呋喃中于-78℃加入9.17ml正丁基锂的2.5M己烷溶液。在-78℃1小时后，缓缓加入1.8g苄基溴的10ml四氢呋喃溶液，于-78℃连续搅拌1小时，然后在室温下放置2小时。反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，经旋转蒸发浓缩，并在硅胶色谱上用环己烷/乙酸乙酯3/1洗脱，得到2.7g非对映异构体的砜混合物，将其用50ml无水乙醇中的0.38g金属镁和少许氯化汞晶体在室温下处理3小时。蒸发掉溶剂，粗反应混合液用乙酸乙酯溶解，用盐水洗涤并干燥。在一小段硅胶上进行色谱分离，用环己烷/乙酸乙酯4/1洗脱，并且从二异丙醚再结晶后，得到1.8g标题化合物，产率为76％，熔点112-115℃。实施例75β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(4-丁烯)-1-基-麦角灵
如实施例6方法操作，但是使用烯丙基溴代替苄基溴，得到产率为45％的标题化合物，熔点87-90℃。实施例85β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(3-苯基)丙基-麦角灵
如实施例6方法操作，但是使用苯乙基溴代替苄基溴，得到产率为55％的标题化合物，熔点107-109℃。实施例95β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-己基-1-基-麦角灵
如实施例6方法操作，但是使用正戊基溴代替苄基溴，得到产率为35％的标题化合物，熔点。实施例105β(10→9)abeo-9， 10-二脱氢-6-甲基-8β-2(3，4-二甲氧基苯基)乙基-麦角灵
如实施例6方法操作，但是使用3，4-二甲氧基苄基溴，得到产率为40％的标题化合物，熔点121-122℃。实施例115β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(2-环己基)乙基-麦角灵
如实施例6方法操作，但是使用环己基甲基溴代替苄基溴，得到产率为20％的标题化合物，熔点88-90℃。实施例125β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-溴-6-甲基-8β-(2-苯基)乙基-麦角灵
如实施例4方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(2-苯基)乙基-麦角灵代替5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵，得到产率为65％的标题化合物，熔点106-108℃。实施例135β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(2-甲基)丙基-麦角灵
如实施例6方法操作，但是使用异丙基碘代替苄基溴，得到产率为22％的标题化合物，熔点118-120℃。实施例145β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-氰基-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
向搅拌下的4g 5β(10-9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基麦角灵的200ml乙腈溶液中于室温缓缓加入2.6g异氰酸氯磺酰酯的20ml乙腈溶液。搅拌80小时后，在0℃加入8ml三乙胺。将溶液在0℃放置3小时，然后用饱和碳酸钠溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩至小体积，得2.8g标题化合物，熔点253-255℃。实施例155β(1→9)abeo-9，10-二脱氢-2-氨基羰基-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
向1g 5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-氰基-6-甲基-8β-麦角灵及1.5g碳酸钾的50ml乙醇溶液和10ml水中于室温下加入1.5ml过氧化氢(120体积)。3小时后，将溶液浓缩，并在乙酸乙酯和盐水中分配。干燥并蒸发溶剂后，残余物从丙酮中结晶得0.6g标题化合物，熔点270-273℃。实施例165β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-2(2-呋喃基)乙基-麦角灵
如实施例6方法操作，但是使用2-呋喃甲基氯代替苄基溴，得到产率为30％的标题化合物，熔点100-103℃。实施例175β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-正丙基-8β-甲基-麦角灵
如实施例3方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-正丙基-8β-(苯磺酰基)甲基麦角灵代替5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(苯磺酰基)甲基麦角灵，得到产率为35％的标题化合物，熔点176-178℃。实施例185β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(2-羟基-2-苯基)乙基-麦角灵
如实施例6方法操作，但是苯甲醛代替苄基溴，得到产率为15％的标题化合物的非对映异构体混合物。实施例195β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-2(2-甲基-2-羟基)丙基-麦角灵
如实施例6方法操作，但是使用丙酮代替苄基溴，得到产率为20％的标题化合物，熔点92-94℃。实施例205β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2，13-二溴-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
向10g 5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基麦角灵的100ml冰醋酸溶液中于室温下缓缓加入15g溶于50ml冰醋酸中的溴。室温下搅拌2小时后，将所得反应混合液浓缩，并用氯仿稀释，随后用氢氧化铵溶液分配。干燥有机相，然后除去溶剂。残余物从乙醇中结晶而得14.3g标题化合物，熔点132-135℃。实施例215β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-13-溴-麦角灵
向5g 5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2，13-二溴-6-甲基-8β-甲基麦角灵及12g六水合二氯化钴的100ml甲醇溶液中于0℃缓缓分批加入7g硼氢化钠。将黑色混合液搅拌15分钟。然后将沉淀通过硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。将反应混合液浓缩，并分配在氯仿和浓氢氧化铵溶液之间。干燥后，除去溶剂，将残余物在硅胶上色谱分离，用环己烷/乙酸乙酯3/1洗脱。合并含有产物的部分，并除去溶剂。从异丙醇中结晶后，得到2.7g标题化合物，熔点121-124℃。实施例225β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-12-溴-麦角灵和5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-溴麦角灵
如实施例20方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-麦角灵代替5β(10-9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵，小心进行柱色谱分离后，分离得产率为45％的5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-1 3-溴-麦角灵，熔点106-108℃，此外还分离得产率为12％的5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-12-溴-麦角灵，熔点121-123℃。实施例235β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-溴麦角灵
如实施例21方法操作，但是使用5β(10-9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-12-溴麦角灵代替5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2，13-二溴-6-甲基-8β-甲基-麦角灵，并且用六水合氯化镍代替六水合氯化钴，得到产率为25％的标题化合物，熔点136-137℃。实施例245β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-甲氧基-麦角灵
氮气下，向3g 5β(10-9)abeo-9，1 0-二脱氢-6-甲基-8β-12-溴-麦角灵的70ml二甲基甲酰胺溶液中加入3g碘化亚铜和2g无水新制甲醇钠。所得混合液在120℃搅拌4小时，然后用浓氢氧化铵溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥和蒸发。残余物在硅胶上进行色谱分离，用环己烷/乙酸乙酯5/2洗脱，得到1.2g标题化合物，熔点115-116℃。实施例255β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-氰基-麦角灵
如实施例24方法操作，但是使用氰化钾代替甲醇钠，并用氰化亚铜代替碘化亚铜，得到产率为30％的标题化合物，熔点102-105℃。实施例265β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-甲氧基麦角灵
如实施例24方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-13-溴-麦角灵代替5β(10-9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-溴-麦角灵，得到产率为35％的标题化合物，熔点124-127℃。实施例27
5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-氰基-麦角灵
如实施例24方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-溴-麦角灵代替5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-溴-麦角灵，用氰化钾代替甲醇钠，并且用氰化亚铜代替碘化亚铜，得到产率为45％的标题化合物，熔点141-143℃。实施例285β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-氨基羰基-麦角灵
如实施例15方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-氰基-麦角灵代替5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-氰基-6-甲基-8β-甲基-麦角灵，得到产率为65％的标题化合物，熔点151-155℃。实施例295β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-氨基羰基-麦角灵
将1.5g 5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-氰基-麦角灵和1.5g氢氧化钾细粉的30ml叔丁醇溶液回流2小时。过滤掉沉淀，用水洗涤，从丙酮中重结晶而得0.7g标题化合物，熔点155-158℃。实施例305β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-13-氨基羰基-麦角灵
如实施例23方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-13-氨基羰基-麦角灵代替5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-2-甲硫基-6-甲基-8β-甲基-12-溴-麦角灵，得到产率为30％的标题化合物，熔点138-141℃。实施例315β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8α-甲基-麦角灵
如实施例3方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8α-(苯磺酰基)甲基-麦角灵代替5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(苯磺酰基)甲基-麦角灵，得到产率为40％的标题化合物，熔点185-190℃。实施例325β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-1，6-二甲基-8β-甲基-麦角灵
向3g 5β(10-9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵的30ml二甲亚砜的溶液中，加入0.6g新制的氢氧化钾细粉。搅拌15′后，加入1.2g碘甲烷，继续搅拌20′。将绿色溶液用水稀释，并用乙酸乙酯分配。用盐水洗涤并干燥后，除去溶剂，残余物在一小段硅胶上过滤，用乙酸乙酯洗脱。从乙醚中结晶后，得到1.9g标题化合物，熔点126-128℃。实施例335β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵和5β(10→9)abeo-2，3-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
充氮下，向搅拌下的5g 5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵的50ml三氟乙酸溶液中分批加入1.7g硼氢化钠。搅拌10′后，将所得反应混合液用水稀释，用氢氧化铵碱化，并用乙酸乙酯萃取。干燥并除去溶剂后，将残余物在硅胶上小心层析分离，用乙酸乙酯洗脱。合并含有低极性化合物的部分，并除去溶剂。从乙醚中结晶而得3.1g 5β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵，熔点179-182℃。
继续用洗脱液乙酸乙酯/丙酮95/5洗脱，收集高极性化合物，从二异丙醚中结晶得0.35g 5β(10→9)abeo-2，3α-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基麦角灵，熔点143-148℃。实施例345β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-1-乙酰基-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
向2g 5β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵的50ml乙酸乙酯和5ml三乙胺的溶液中，加入1g乙酸酐。2小时后，溶液用氢氧化铵洗涤，干燥并蒸发。残余物从异丙醇中结晶得1.8g标题化合物，熔点142-144℃。实施例355β(10→9)abeo-2，3α-二氢-9，10-二脱氢-1-乙酰基-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
如实施例34方法操作，但是使用5β(10→9)abeo-2，3α-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵代替5β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵，得到产率为70％的标题化合物，熔点174-176℃。实施例365β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-1-氨基羰基-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
向2g 5β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵的20ml 0.1N盐酸溶液中于0℃分批加入0.4g氰化钾。搅拌1小时后，将溶液用氢氧化铵碱化，并用二氯甲烷萃取。干燥并除去溶剂后，残余物从丙酮中结晶而得1.3g标题化合物，熔点220-222℃。实施例375α(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵
如实施例3方法操作，但是使用5α(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(苯磺酰基)甲基-麦角灵代替5β(10-9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-(苯磺酰基)甲基麦角灵，得到产率为20％的标题化合物，熔点146-148℃。实施例385β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-10α-麦角灵和5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-10β-麦角灵
将5g 5β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-麦角灵的70ml乙醇溶液和2g 10％的Pd/C，在20 psi氢气下于室温下进行氢化。过滤掉催化剂，并除去溶剂。残余物小心在硅胶上进行色谱分离，用环己烷/丙酮1/1洗脱，得到0.6g 5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-10α-麦角灵，熔点265-268℃。
继续用环己烷/丙酮2/3洗脱，进一步得到1.2g 5β(10→9)abeo-6-甲基-8β-甲基-10β-麦角灵，熔点208-212℃。实施例395β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-溴-麦角灵
向搅拌下的2g 5β(10→9)abeo-1-乙酰基-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基麦角灵的30ml乙酸溶液中，逐滴加入1.2g溴。搅拌1小时后，所得溶液用乙酸乙酯稀释，并用0.1M的氢氧化钠溶液分配。干燥后，在真空中除去溶剂，将所得反应产物溶于100ml 0.1M的盐酸中，回流2小时。所得溶液用氢氧化铵浓溶液碱化，进一步用乙酸乙酯萃取。干燥并除去溶剂后，粗产物从丙酮中结晶而得1.3g标题化合物，熔点175-178℃。实施例405β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-硝基-麦角灵
向搅拌下的5g 5β(10-9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-1-乙酰基-6-甲基-8β-甲基-麦角灵的50ml浓硫酸溶液中，于室温下逐滴加入3ml浓硝酸。搅拌1/2小时后，将黄色反应混合液倒入碎冰中，并用氢氧化铵浓溶液碱化。用乙酸乙酯萃取，干燥并除去溶剂后得粗反应混合液，将其小心地在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯/环己烷5/3洗脱。合并流份得到3.8g 5β(10-9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-1-乙酰基-6-甲基-8β-甲基-12-硝基-麦角灵与其异构体5β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-1-乙酰基-6-甲基-8β-甲基-14-硝基-麦角灵的混合物。将该混合物溶于100ml 0.1M的盐酸溶液中，回流1/2小时。碱化并用乙酸乙酯萃取后，反应混合液从沸乙醇中结晶得1.7g标题化合物，熔点189-193℃。实施例415β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-14-硝基-麦角灵
将5β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-1 2-硝基-麦角灵的结晶母液小心地在硅胶上进行柱色谱分离，用乙酸乙酯/环己烷2/1洗脱。蒸发溶剂后，将残余物从丙酮中结晶两次，得到0.6g标题化合物，熔点156-159℃。实施例425β(10→9)abeo-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-14-硝基-麦角灵
向1.5g 5β(10→9)abeo-2，3β-二氢-9，10-二脱氢-6-甲基-8β-甲基-12-硝基-麦角灵的75ml二氯甲烷溶液中，加入5g新制二氧化锰。搅拌8小时后，将悬浮液通过硅藻土过滤。除去溶剂，将残余物溶于丙酮中，活性碳脱色。经浓缩，得到0.84g标题化合物，熔点197-203℃。
Claims (12)
1.通式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是氢、氯或溴原子，或者是甲基、甲硫基、羟基、氰基、硝基或氨基羰基；
R2是C1-C3烷基或烯丙基；
R3和R4独立地为氢原子、直链和支链C1-C5烷基、直链或支链C3-C5链烯基、C5-C6环烷基、C1-C3烷基、苯基-C1-C3烷基、苯基-C3-C5链烯基或苯基：其可任选地被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、羟基或氨基取代；或为式
的基团，其中R6是氢原子或C1-C3烷基，并且R7是苯基或如上所述的取代苯基或含有1或2个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂环；
在2-3及9-10位的虚线独立地代表一个单键或双键；
R5是氢、溴、氟或碘原子，或者甲氧基、氰基、氨基羰基、硝基、甲硫基或三氟甲基或者式NR8R9基团，其中R8和R9独立地为氢原子或C1-3烷基、乙酰基、甲磺酰基或三氟乙酰基；且
R代表氢原子或C1-5直链或支链烷基、甲磺酰基或乙酰基或者为式C(O)NR8R9基团，其中R8和R9如上定义。
2.根据权利要求1的化合物，其为通式I′化合物或其药学上可接受的盐：
其中R，R1，R2，R3，R4和R5如权利要求1所定义，波浪线意指氢原子和CHR3R4基团可在环平面的α或β位。
3.如权利要求2定义的通式I′化合物，其中R1代表氢原子，者氰基或氨基羰基，R2代表甲基，R3代表氢原子，R4代表式-CH(OH)Ph基团，R5代表氢、氟和碘原子，或者甲氧基、甲硫基、三氟甲基、硝基或氨基羰基或者式NR8R9基团，其中R8和R9独立地是氢原子或C1-3烷基、乙酰基、甲磺酰基或三氟乙酰基；并且5位的氢原子和8位的残基都是β位。
4.一种制备如权利要求1所定义的通式I化合物及其酸加成盐的方法，其包括
a)将通式II化合物
其中R2、R3和R4如权利要求1所定义，
与一种还原剂反应，及
b)任意选择性地将所得通式I化合物转化为另一通式I化合物，其中已将R、R1、R5中的一个或多个通过一个或多个适当的化学反应改变。
5.一种制备如权利要求4所定义的通式II化合物的方法，将通式III化合物的碱盐
其中R2如权利要求4定义，
与式R3Y化合物反应，其中R3具有如权利要求4中的含义，Y是一个离去基团；或者与式R6C(O)R7化合物反应，其中R6和R7具有如权利要求1中的含义，并且如果需要，将所得化合物的碱盐与式R4Y化合物反应，其中Y如上定义，R4如权利要求4所定义，或者与式R6C(O)R7化合物反应，其中R6和R7具有上述含义。
6.一种制备如权利要求5所定义的通式III化合物的方法，包括将通式IV化合物
其中R2如权利要求5所定义，与一种氧化剂反应。
7.一种制备如权利要求6所定义的通式IV化合物的方法，其特征在于将通式V化合物
其中R2如权利要求6所定义，与(Phs)2和(nBut)3P在溶剂中反应；或者将通式(VI)化合物
其中R2如上定义，Y如权利要求5所定义，与PhSNa在溶剂中于80℃至120℃的温度范围内反应。
8.一种制备如权利要求5所定义的通式III化合物的方法，包括将如权利要求7所定义的通式VI化合物与PhSO2Na在溶剂中于80℃至140℃的温度范围内反应。
9.一种药物组合物，其包括如权利要求1，2或3所定义的通式I化合物，或者其药学上可接受的盐，其与可接受的稀释剂或载体混合。
10.根据权利要求1的通式I化合物或者其药学上可接受的盐在人或动物体治疗方法中的应用。
11.如权利要求10所定义的化合物或盐用于治疗中枢神经系统疾病。
12.如权利要求1所定义的通式I化合物或者其药学上可接受的盐用于生产治疗中枢神经系统疾病的药剂。
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