JPH08512059A - ５ｈｔ▲下１ａ▼リガンドとしてのアベオ−エルゴリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物 ［式中、Ｒ₁は水素原子、塩素原子または臭素原子、あるいはメチル基、メチルチオ基、水酸基、シアノ基またはカルボキサミド基であり；Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基またはアリル基であり；Ｒ₃およびＲ₄は独立に水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₅アルケニル基、Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₃アルキル基、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル基、フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₅アルケニル基またはフェニル基であり、それらの基はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基またはアミノ基；あるいは式（ａ）の基（式中、Ｒ₆は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₃アルキル基であり；Ｒ₇はフェニル基、上記のような置換フェニル基または複素環である）で置換されていてもよく；Ｒ₅は水素原子または臭素原子あるいは有機残基であり；ＲはＨまたは有機残基である。］、あるいは医薬的に許容されるそれらの塩を提供する。それら化合物の製造法およびそれらを含有する医薬組成物も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５ＨＴ_1Aリガンドとしてのアベオ−エルゴリン誘導体 本発明は、新規な５（１０→９）アベオ−エルゴリン誘導体、それら誘導体の 製造方法、それらの医薬品としての使用ならびにそれらを含有する医薬組成物に 関する。その新規化合物は、５−ＨＴ_1A受容体に結合することによって中枢神経 系に作用することから、中枢神経系疾患の治療に使用することができる。 本発明の新規化合物は、式Ｉの構造を有する。 式中、Ｒ₁は水素原子、塩素原子または臭素原子、あるいはメチル基、メチル チオ基、水酸基、シアノ基、カルボキサミド基またはニトロ基であり；Ｒ₂はＣ₁ 〜Ｃ₃のアルキル基またはアリル基であり；Ｒ₃およびＲ₄は独立に水素原子、直 鎖 または分岐のＣ₁〜Ｃ₅アルキル基、直鎖または分岐のＣ₃〜Ｃ₅アルケニル基、Ｃ₅ 〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₃アルキル基、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル基、フ ェニル−Ｃ₃〜Ｃ₅アルケニル基あるいはフェニル基であって、それらの基はＣ₁ 〜Ｃ₃アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基また はアミノ基あるいは式−ＣＲ₆Ｒ₇（ＯＨ）の基（式中、Ｒ₆は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₃アルキル基であり；Ｒ₇はフェニル基、上記のような置換フェニル基あるい は酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有す る５員環または６員環を持つ複素環である。）で置換されていてもよく；Ｒ₅は １２位、１３位または１４位にあることができ、水素原子、臭素原子、フッ素原 子またはヨウ素原子あるいはメトキシ基、シアノ基、カルボキサミド基、ニトロ 基、メチルチオ基またはトリフルオロメチル基あるいは式ＮＲ₈Ｒ₉の基（式中、 Ｒ₈およびＲ₉は、独立に水素原子あるいはＣ_1-3アルキル基、アセチル基、トリ フルオロアセチル基またはメタンスルホニル基である。）であり；Ｒは水素原子 、Ｃ_1-5の直鎖または分岐アルキル基、メタンスルホニル基、アセチル基または 式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ₈Ｒ₉の基 （式中、Ｒ₈およびＲ₉は、上記で定義した通りである。）である。点線は、９位 −１０位および／または２位−３位で二重結合があってもよいことを表す。 ９位−１０位に単結合がある場合、本発明の化合物は、式Ｉ’の構造のものと なる。 式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、上記の意 ＣＨＲ₃Ｒ₄基が環の面に関してα位またはβ位のいずれかにあることができるこ とを意味している。 ２、３位に単結合がある場合、本発明の化合物は、式Ｉ”の構造のものとなる 。 式中、Ｒ₁は水素またはメチル基であり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲは、上 記の意味を持つ。 本発明は、これらのアベオ−エルゴリン誘導体の医薬的に許容できる塩を含む 。 Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲの定義において、Ｃ₁〜Ｃ₃およびＣ₁〜Ｃ₅アルキル基 は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ブチル基、ｉ−ブ チル基、シクロプロピル基およびメチルシクロプロピル基を含むものである。 Ｒ₃およびＲ₄の定義において、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル基はベンジル基お よびフェネチル基を含むものであり、フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₅アルケニル基の意図す るところは、フェニルアリル基、フェニルブテニル基およびフェニルプロペニル 基を含むものである。 Ｒ₇が表し得る複素環としては例えば、フラニル基、イミダ ゾリル基、ピラニル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリ ル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダ ジニル基、モルホリニル基またはチオピラニル基などがある。より好ましい化合 物は、Ｒ₁が水素原子あるいはシアノ基またはカルボキサミド基を表し；Ｒ₂がメ チル基を表し；Ｒ₃が水素原子を表し；Ｒ₄が式−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈの基を表し； Ｒ₅が水素原子、フッ素原子またはヨウ素原子あるいはメトキシ基、メチルチオ 基、トリフルオロメチル基、カルボキサミド基またはニトロ基、あるいは式ＮＲ₈ Ｒ₉の基（式中、Ｒ₈およびＲ₉は、独立に水素原子またはＣ_1-3アルキル基、ア セチル基、メタンスルホニル基またはトリフルオロアセチル基を表す。）である 式Ｉ’の化合物である。５位の水素および８位の残基はいずれもβである。 本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの酸付加塩の製造方法をも提供するもの であり、その方法には、以下の工程がある。 ａ）下記式ＩＩの化合物（式中、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記の意味を持つ。） と、エタノール中のナトリウムアマルガム、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）水溶 液中のアルミニウムアマルガムあるいはメタノールまたはエタノール中のマグネ シウム等 の還元剤との、温度範囲０℃〜８０℃での反応。 本発明によれば、式ＩＩの化合物は、下記式ＩＩＩの化合物のアルカリ性塩（ 式中、Ｒ₂は上記で定義した通りである。）を、式Ｒ₃Ｙの化合物（式中、Ｒ₃は 上記の意味を持ち、Ｙはヨウ素原子または臭素原子あるいはメシロキシ基または トシロキシ基などの脱離基である。）と反応させるか、あるいは式Ｒ₆−Ｃ（Ｏ ）−Ｒ₇の化合物（式中、Ｒ₆およびＲ₇は上記の意味を持つ）と反応させるかの いずれかの反応を行って、さらには所望により、得られた化合物のアルカリ性塩 を式Ｒ₄Ｙの化合物（式中、Ｒ₄およびＹは上記で定義した通りである。）あるい は式Ｒ₆（ＣＯ）Ｒ₇の化合物（式中、Ｒ₆およびＲ₇は上記の意味を持つ。）のい ずれかと反応させることによって得られる。 そのアルカリ性塩は、ＴＨＦ、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルリン酸トリアミド）ま たはＤＭＥ（ジメトキシエタン）などの溶媒中で、ＮａＨ、ＫＨ、ＢｕｔＬｉま たはＣＨ₃Ｌｉなどの強塩基と、−８０℃〜０℃の温度範囲にて反応させること によって得ることができる。 式ＩＩの化合物を製造する反応は、通常、ＴＨＦ、ＨＭＰＡまたはＤＭＥなど の無水溶媒中で、−８０℃〜室温の温度範囲にて１時間〜２４時間行う。 式ＩＩＩの化合物は、下記式ＩＶの化合物（式中、Ｒ₂は上記で定義した通り である。）を、メタノール、エタノールまたは酢酸などの溶媒中で過酸化水素な どの酸化剤と、あるいはＤＭＦ、エタノールまたはクロロホルムなどの溶媒中で ｍ−クロロ過安息香酸または過酢酸などの過酸と、あるいはＴＨＦ水溶液中で過 ヨウ素酸ナトリウムと反応させることによって得る ことができる。 式ＩＶの化合物は、下記式Ｖの化合物（式中、Ｒ₂は上記で定義した通りであ る。）をジオキサン、アセトニトリルなどの溶媒中で、加熱還流下に（ＰｈＳ）₂ および（ｎＢｕｔ）₃Ｐと反応させるか、あるいは下記式（ＶＩ）の化合物（式 中、Ｒ₂およびＹは上記と同じ意味を持つ。）をＤＭＦ、ＤＭＳＯ（ジメチルス ルホキシド）またはＨＭＰＡなどの溶媒中で、温度範囲８０℃〜１２０℃でＰｈ ＳＮａと反応させることによって得ることができる。 式ＩＩＩの化合物はさらに、上記で定義した式ＶＩの化合物を、ＨＭＰＡまた はＤＭＳＯなどの溶媒中で、温度範囲８０℃〜１４０℃にて、ＰｈＳＯ₂Ｎａと 反応させて得ることもできる。 本発明はさらに、式Ｉのある化合物を、Ｒ、Ｒ₁およびＲ₅のうちの１つ以上が 変化した式Ｉの他の化合物に変換する方法をも提供する。 例えば、変換は、Ｒ₁およびＲ₅が水素である式Ｉの化合物を、Ｎ−クロロコハ ク酸イミドまたは塩化スルフリルなどの塩素化剤、あるいはＮ−ブロモコハク酸 イミドなどの臭素化剤と、アセトニトリルまたはクロロホルムなどの不活性溶媒 中で反応させるか；あるいは、得たばかりの塩化メチルスルフェニルなどのチオ メチル化剤とＴＨＦまたはクロロホルム等の溶媒中で反応させるか；あるいは、 Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどの酸 化剤とｔｅｒｔ−ブタノール中で反応させることで行うことができる。 上記の方法に従って、Ｒ₁が塩素、臭素、メチルチオ基および水酸基である式 Ｉの化合物が得られる。 Ｒ₁が水酸基の場合、式Ｉの化合物は、ほぼ完全に互変異性のラクタムの形で 存在している。 本発明によれば、Ｒ₁が水素で、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が上記の意味を持ち 、Ｒが水素あるいはＣ_1-5の直鎖または分岐アルキル基である式Ｉの化合物は、 濃塩酸中で亜鉛末と処理するかあるいはトリフルオロ酢酸中で水素化ホウ素ナト リウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と処理することによっ て、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒが上記の意味を持つ式Ｉ”の化合物に変換す ることができる。 分別晶出またはカラムクロマトグラフィー分離などの一般的な方法を利用する ことによって、Ｃ−３ジアステレオマーを純粋な形で分離することができる。 本発明によれば、Ｒがアセチル基、メタンスルホニル基またはジメチルアミノ カルボニル基である式Ｉの化合物は、Ｒが水素である式Ｉ”の化合物を、ピリジ ンまたは酢酸エチルなどの 溶媒中で、塩化アセチル、無水酢酸、メタンスルホニルクロリドまたはジメチル アミノカルボニルクロリドと反応させることで得ることができるが、Ｒがアミノ カルボニル基の場合には、シアン酸カリウムの希塩酸溶液などのカルバモイル化 剤を用いる。 本発明によれば、２，３位に二重結合があり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅が上 記の意味を持ち、Ｒが水素である式Ｉの化合物は、ジメチルスルホキシドなどの 溶媒中で、粉末状の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下に、適切な ヨウ化アルキルと反応させることによって、ＲがＣ₁〜Ｃ₅の直鎖または分岐アル キル基である化合物に変換することができる。 さらに、Ｒ₁が臭素原子またはメチルチオ基であり、Ｒ₅が水素原子である式Ｉ の化合物は、氷酢酸中での臭素化と必要であればそれに続いて、得られた下記式 Ｉ_Aの化合物（式中、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記で定義した通りであり、Ｒ_1Aは水 素原子または臭素原子あるいはメチルチオ基である。）を適切な求核剤と反応さ せることによって、Ｒ₁が水素原子または臭素原子あるいはメチルチオ基であり 、Ｒ₅が臭素原子あるいはメトキシ基、シアノ基またはカルボキサミド基である 式Ｉの別 の化合物に変換することができる。 Ｒ_1Aが水素原子を表す式Ｉ_Aの化合物は、Ｒ_1Aが臭素原子またはメチルチオ基 である相当する式Ｉ_Aの化合物を注意深く還元することによって得ることができ る。 その還元は、メタノール中またはエタノール中で、水素化コバルトまたは水素 化ニッケルを用いて行うことができる。 例えば、銅（Ｉ）塩の存在下に、１２０℃でＤＭＦまたはＮ−メチル−２−ピ ロリジノン中で、得たばかりのナトリウムメトキシドまたはナトリウムチオメト キシドによって求核置換を行うことにより、上記で定義した式Ｉ’の化合物を、 Ｒ₅がメトキシ基またはメチルチオ基である式Ｉの化合物に変換した。 他方、式Ｉ_Aの化合物を、シアノニッケル錯体存在下に、ＤＭＦまたはＮ−メ チル−２−ピロリジノン中で、ＫＣＮ／Ｃｕ₂（ＣＮ）₂などのシアノ化剤と反応 させることによって、 Ｒ₅がシアノ基である式Ｉの化合物が得られた。 Ｒ₅がカルボキサミド基である式Ｉの化合物は、Ｒ₅がシアノ基である式Ｉの化 合物を、炭酸カリウム存在下にメタノール中で過酸化水素と反応させるか、ある いは加熱還流させたｔｅｒｔ−ブタノール中でＫＯＨと反応させるか、もしくは リン酸中で加熱することによって得ることができる。 Ｒ₅が水素原子や臭素原子ではなく、Ｒ₁が水素である式Ｉの化合物も、Ｒ₁が メチルチオ基または臭素原子である相当する式Ｉの化合物の還元によって得るこ ともできる。 本発明は、下記式Ｉ_Bの化合物（式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は上記の意味を有し、Ｒ₅ は水素である。）を、２，３位に二重結合があり、Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂、Ｒ₃ 、Ｒ₄が上記で定義される意味を有し、Ｒ₅がニトロ基、アミノ基、ジメチルアミ ノ基、ジエチルアミノ基、アセチルアミノ基またはメタンスルホニルアミノ基あ るいはフッ素原子またはヨウ素原子である式Ｉの化合物に変換する方法を提供す る。 その変換は、式Ｉ_Bの化合物を、酢酸または硫酸などの溶媒中で、硝酸アセチ ルまたはニトロニオサルフェイト（nitroniosulphate）などの硝化剤と反応させ ることによって行い、その方法で、Ｒ₅がニトロ基である式Ｉ_Bの化合物が得られ る。 エタノール溶媒中で水酸化ナトリウムの存在下に、ラネーニッケルと注意深く 反応させることによって、二重結合が２，３位にあり、Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂、 Ｒ₃、Ｒ₄が上記の意味を持ち、Ｒ₅がアミノ基であり、Ｒが水素である式Ｉの化 合物が得られ、あるいは逆に、その構造の化合物は、ＤＭＳＯ中でカリウムｔ− ブトキシドと反応させ、次にニトロ基を塩酸中で亜鉛末または塩化スズ（ＩＩ） などの還元剤によって還元することによって得ることができる。 ピリジンなどの溶媒中で、塩化アセチルまたはメタンスルホニルクロリドなど の適切な試薬とさらに反応させることによっ て、Ｒ₅がアセチル基またはメタンスルホニル基である化合物が得られるが、メ タノールまたはエタノールなどの溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど の還元剤の存在下に、ホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒドと反応させるこ とによって、Ｒ₅がジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基である化合物が得 られる。 逆に、Ｒ₅がフッ素原子またはヨウ素原子である化合物は、過ヨウ素酸カリウ ムの存在下に、４フッ化ホウ酸または硫酸中で、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸 カリウムなどのニトロソ化剤と反応させることによって得ることができる。 逆に、Ｒ₅が臭素原子またはヨウ素原子である化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）また は臭化銅（Ｉ）存在下に、１２０〜１５０℃にて、ヘキサメチルリン酸トリアミ ドまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸ナト リウムと反応させることによって、Ｒ₅がトリフルオロメチル基である化合物に 変換することができる。 式ＶおよびＶＩの原料化合物は公知の化合物であるか（ＧＢ１４８２８７１参 照）、あるいは公知の誘導体から公知の反応によって得ることができる。 式Ｉの化合物およびその酸付加塩は、５−ＨＴ_1A受容体に対する選択的かつ高 い親和性を示し、α₁、α₂、Ｄ₁、Ｄ₂受容体に対しては無視できる程度の親和性 しか示さない。 従って、本発明によって得られる化合物は、不安、不眠症および性的障害、精 神病、人格異常、薬剤嗜癖、加齢による記憶障害、虚血性傷害、アルツハイマー 病などの中枢神経系疾患の治療に使用することができる。 医薬として使用する場合、式Ｉの化合物は、それ自体でまたは生理学的に許容 される酸付加塩の形で用いることができる。 塩形成に使用できる生理学的に許容できる酸には、マレイン酸、クエン酸、酒石 酸、フマル酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、乳 酸、リンゴ酸、ムコン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸などの有機酸、あるい は塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸などの無機酸がある。 酸を用いて得られる付加塩の中でも、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、 クエン酸塩およびコハク酸塩が最も好適である。 本発明の化合物またはそれの医薬的に許容できる塩は、中枢神経系疾患治療薬 の製造に用いることができる。 従って、医薬的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩のヒトまたは動物 への投与を含む方法によって、そのヒトまたは動物の治療を行うことができる。 それによって、そのヒトまたは動物の状態を改善することができる。 投与速度は、活性化合物０．１〜１００ｍｇ、より好ましくは１〜２５ｍｇの １日１回投与とすることができる。 本願明細書ですでに述べたように、本発明による式Ｉの化合物は、中枢神経系 セロトニン作動性（serotoninergic）受容体サブタイプ５−ＨＴ_1Aに対して活性 を有するため、興味深い薬理的性質を示す。 本発明の目的とする化合物の生化学的・薬理的側面を、それの５−ＨＴ_1A受容 体に対する親和性を評価することによって調べた。受容体結合試験 式Ｉの被験化合物に関して受容体結合試験を実施して、親和性を調べた。 実験１：セロトニン１Ａ（５ＨＴ_1A）受容体に対する親和性 ［³Ｈ−８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノテトラリン（³Ｈ−８−ＯＨ−Ｄ ＰＴＡ）結合試験］ ホールらによってジャーナル・オブ・ニューロケミストリー第４４巻１６８５ 頁（１９８５年）に報告されている方法に従って、粗シナプトソーム分画の調製 と結合検定を行った。ラットから切除した冷凍海馬を、４０倍容量の氷冷５０ｍ Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で均質化し、その懸濁液を、０℃で１０ 分間、５００×ｇにて遠心した。 上清を０℃で２０分間、４００００×ｇにて遠心し、得られたペレットを、４ ０倍容量の上記緩衝液中で均質化して、３７℃で１０分間インキュベーションし た。 反応終了後、その懸濁液を０℃で２０分間、４００００×ｇにて遠心した。得 られたペレットについて、４０倍容量の上記緩衝液への再懸濁および遠心の操作 を２回行うことで洗浄し、最終的に、１ｍＭの塩化マンガンを含有する６０倍容 量の氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁させて、次の検定に 使用した。 シナプトソーム膜溶液の小分けしたもの（９００μｌ）に、トリチウム化８− ＯＨ−ＤＰＡＴ溶液５０μｌを加えて最終濃度を０．２ｎＭとし、さらに被験化 合物溶液５０μｌまたはそれの培地５０μｌを加え、３７℃で１０分間インキュ ベーショ ンした。次に、その混合物に対して、氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７ ．４）５ｍｌを加え、ワットマン（登録商標）ＧＦ／Ｂフィルターで急速に減圧 濾過し、同じ緩衝液５ｍｌで２回洗浄した。フィルター上に残った残留物の放射 能を、液体シンチレーションカウンターによって測定した。１０^-5Ｍセロトニン （５−ＨＴ）の存在下、非特異的結合が確認された。グラフから、被験化合物の ５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果を表にまとめた。 実験２：セロトニン２（５−ＨＴ₂）受容体に対する親和性（³Ｈ−ケタンセリン 結合試験） 粗シナプトソーム分画の調製および結合検定を、レイセン（Leysen）らによっ てモレキュラー・ファーマコロジー第２１巻３０１頁（１９８１年）に報告され た方法に従って実施した。 ラットから切除した冷凍大脳皮質を、３０倍容量の氷冷０．３２Ｍショ糖溶液 中で均質化し、その懸濁液を０℃で１０分間、１０００×ｇで遠心した。上清を ０℃で２０分間、４００００×ｇで遠心し、得られたペレットを、３０倍容量の 氷冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）中で均質化し、３７℃で１０分 間インキュベーションした。その懸濁液を再度、 ０℃で２０分間、４００００×ｇで遠心した。得られたペレットを、１００倍容 量の上記緩衝液中で均質化して、シナプトソーム膜溶液として次の検定に供した 。 シナプトソーム膜溶液を小分けしたもの（９００μｌ）に、³Ｈ−ケタンセリ ン溶液５０μｌを加えて最終濃度を０．２ｍＭとし、さらに被験化合物溶液また はそれの培地５０μｌを加え、３７℃で２０分間インキュベーションした。反応 終了後、その混合物をワットマン（登録商標）ＧＦ／Ｂフィルターで急速に減圧 濾過した。そのフィルターを上記緩衝液５ｍｌで３回洗浄してから、フィルター 上に残った残留物の放射能を、液体シンチレーションカウンターによって測定し た。１０μＭのミアンセリンの存在下に、非特異的結合が確認された。グラフか ら、被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果を表にまとめた 。 実験３：ドーパミン２（Ｄ₂）受容体に対する親和性（³Ｈ−スピペロン結合試験 ） 粗シナプトソーム分画の調製および結合検定を、クリーズ（I．Creese）らに よってヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー第４６巻３７７頁（ １９７７年）に報告され た方法に従って実施した。ラットから切除した冷凍線条体を、１００倍容量の氷 冷５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．７）中で均質化し、その懸濁液を０℃ で１０分間、５００×ｇで遠心した。上清を０℃で１５分間、５００００×ｇで 遠心し、得られたペレットを、１００倍容量の上記緩衝液中で均質化し、次に、 得られた懸濁液を再度０℃で１５分間、５００００×ｇで遠心した。得られたペ レットを、１２０ｍＭの塩化カリウム、２ｍＭの塩化カルシウム、１ｍＭの塩化 マグネシウム、０．１％のアスコルビン酸および１０μＭのパルジリンを含有す る１５０倍容量の５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．１）中で均質化した。 その懸濁液を３７℃で１０分間インキュベーションしてから、シナプトソーム膜 溶液として、次の検定に供した。 シナプトソーム膜溶液を小分けしたもの（９００μｌ）に、³Ｈ−スピペロン 溶液５０μｌを加えて最終濃度を０．２ｎＭとし、さらに被験化合物溶液５０μ ｌまたはそれの培地５０μｌを加え、３７℃で２０分間インキュベーションした 。反応終了後、その混合物をワットマン（登録商標）ＧＦ／Ｂフィルターで急速 に減圧濾過した。そのフィルターを上記緩衝液５ｍｌ で３回洗浄してから、フィルター上に残った残留物の放射能を、液体シンチレー ションカウンターによって測定した。１００μＭの（Ｌ）−スルピリド存在下に 、非特異的結合が確認された。グラフから、被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀ ）を求めた。その結果を表にまとめた。 治療に使用する場合、その活性化合物は、経口投与、直腸投与、非経口投与ま たは局所投与することができ、好ましくは経 口投与する。 従って、本発明の治療用組成物は、経口投与、直腸投与、非経口投与または局 所投与向けの公知のいかなる医薬組成物の形態をも取り得る。 本発明の好ましい組成物は経口投与用組成物であり、その組成物は、そのよう な投与向けの公知の医薬剤型を取り、その剤型の例としては、錠剤、カプセル、 シロップならびに水性懸濁液または油性懸濁液などがある。それら組成物の調製 に使用される賦形剤は、製薬業界で知られている賦形剤である。 錠剤は、例えばステアリン酸マグネシウムなどの崩壊剤の存在下に、活性化合 物を、リン酸カルシウムなどの不活性希釈剤と混合し、その混合物を公知の方法 によって打錠することによって得ることができる。 所望により、そのような錠剤に対して、フタル酸酢酸セルロースの使用などの 公知の方法によって腸溶コーティングを施すこともできる。同様に、活性化合物 を含有する硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセルで賦形剤を含有するも のまたは含有しないものなどのカプセルを、従来法によって得ることができ、所 望により、そのカプセルに公知のように腸溶コーティ ングを施すことができる。錠剤およびカプセルにはそれぞれ、２〜１０ｍｇの活 性化合物を具合良く含有させることができる。経口投与用の他の組成物には、例 えば、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩などの無毒性懸濁化剤の存在 下に水系媒体中に活性化合物を含有させた水性懸濁液や、本発明の化合物を落花 生油などの適切な植物油に含有させた油性懸濁液などがある。 直腸投与に好適な本発明の組成物は、カカオ脂またはポリエチレングリコール を基剤とする坐剤等、そのような投与用に公知の医薬剤型をとる。 非経口投与に好適な本発明の組成物は、適切な溶媒での無菌懸濁液または無菌 溶液等、そのような投与用に公知の医薬剤型をとる。 剤型によっては、本発明の化合物を、例えばジェットミルによって得られるも の等の非常に粒径の小さい粒子形状で用いることが有利な場合もある。 以下、実施例によって本発明を説明する。 次の反応図は、本発明を図示するものである。 錠剤の医薬組成物の製剤例 式Ｉの化合物１０ｍｇを含有する錠剤は、以下の組成によって得ることができ る。 実施例３３の化合物 １０．０ｍｇ ラクトース ６０ ｍｇ コーンスターチ ２５ ｍｇ 結晶セルロース ２０ ｍｇ ポリビニルピロリドンＫ₃₀ ２ ｍｇ タルク ４ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ 活性化合物をアトマイザーによって粉砕して、平均粒径１０μ以下の微粉末を 得る。その活性化合物、ラクトース、コーンスターチおよび結晶セルロースの微 粉末をニーダー中で良く混合し、次に、ポリビニルピロリドンＫ₃₀によって調製 した結合剤ペーストと混練する。得られた湿潤塊を、２００メッシュのふるいに 通し、次に５０℃でオーブン中で乾燥する。含水率３〜４％の乾燥顆粒を、力を 加えて２４メッシュのふるいに通す。タルクおよびステアリン酸マグネシウムを 混合し、直径８ｍｍ の平型ポンチを持った回転式打錠機を用いて圧縮して錠剤とする。 本発明の好ましい化合物の一部を以下に列記する。 ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −エルゴリン ５α（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−メチル −エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−６−メチル−８β−メチル−１０α−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−シアノ−６−メチル− ８β−メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−アミノカルボニル−６ −メチル−８β−メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（３− フェニル）プロピル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−ブロモ−６−メチル− ８β−メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０− ジデヒドロ−１−アミノカルボニル−６−メチル−８β−メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−１− メタンスルホニル−６−メチル−８β−メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１２−ブロモ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−メチル −１２−ブロモ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１３−ブロモ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１２−シアノ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１２−アミノカルボニル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１３−メチルチオ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１２−メトキシ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１３−メトキシ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−６−メチル−８β−メチル−１２−メトキシ−１０ β−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１２−ニトロ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１２−アミノ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１２−メタンスルホニルアミノ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１３−メタンスルホニルアミノ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１２−フルオロ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１３−フルオロ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−６−メチル−８β−メチル−１２ −フルオロ−１０β−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−６− メチル−８β−メチル−１２−フルオロ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−２，３−β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−６ −メチル−８β−メチル−１２−トリフルオロメチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−６−メチル−８β−メチル−１２−フルオロ−１０ α−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−６−メチル−８β−メチル−１２−アミノカルボニ ル−１０α−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１２−ヨード−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１２−トリフルオロメチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−６−メチル−８β−メチル−１２−トリフルオロメ チル−１０α−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−６−メチル−８β−メチル−１２−トリフルオロメ チル−１０β−エルゴリン実施例１ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−フェニル チオメチル−エルゴリン ５（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−ヒドロキ シメチル−エルゴリン２２．６ｇとジフェニルジスルフィド２１ｇおよびトリ− ｎ−ブチルホスフィン２１ｇのアセトニトリル２００ｍｌ溶液を２時間加熱還流 させた。溶媒を蒸発させ、油状残留物について、シクロヘキサン／酢酸エチル（ １／１）を溶離液としてシリカゲルによるクロマトグラフィーを行って、ジエチ ルエーテルから結晶化させることで、融点１４７〜１５１℃の標題化合物２９ｇ を得た。実施例２ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（フェニ ルスルホニル）メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−フェニ ルチオメチル−エルゴリン３．６ｇのメタノール５０ｍｌおよびメタンスルホン 酸５ｍｌの溶液に、室温で、ｍ−クロロ過安息香酸（５０％）３．５ｇを少量ず つ加えた。２時間撹拌後、溶媒を除去して、残留物を酢酸エチルに取り、 重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。ブラインによる洗浄および乾燥後、溶 媒を除去して、粗反応混合物をシリカゲルの小さなパッドで、シクロヘキサン／ 酢酸エチル（２／１）を溶離液として濾過した。ジエチルエーテルから結晶化し て、融点１６３〜１６５℃の標題化合物２．１ｇを得た。実施例３ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル− エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（フェ ニルスルホニル）メチル−エルゴリン１１．８ｇおよび金属マグネシウム２．２ ｇおよび少量の塩化水銀（ＩＩ）結晶を乾燥エタノール２００ｍｌに入れた混合 物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発後、残留物について酢酸エチルと希アン モニア水の間で分配を行った。ブラインによる洗浄および乾燥後、濃縮して、融 点２１８〜２２０℃の光沢のある結晶として、標題化合物５．８ｇを得た。実施例４ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−ブロモ−６−メチル−８ β−メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −エルゴリン２．１ｇのジオキサン７５ｍｌ溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド １．９ｇを少量ずつ加えた。４０℃で２時間撹拌後、溶媒を除去し、残留物につ いて、シクロヘキサン／アセトン（２／１）を溶離液としてシリカゲルでクロマ トグラフィーを行った。酢酸エチルからの結晶化によって、融点７８〜８０℃の 標題化合物１．３ｇを得た。実施例５ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−メチルチオ−６−メチル −８β−メチル−エルゴリン 調製したばかりの塩化メチルスルフェニル５ｇの塩化メチレン１００ｍｌ溶液 を、５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチ ル−エルゴリン１１．９ｇの塩化メチレン３００ｍｌ溶液に撹拌しながら、−２ ０℃でゆっくり滴下した。 −２０℃で１時間撹拌後、得られた黄色溶液を室温で１時間静置した。 希水酸化アンモニウム溶液による分配を行った後、有機相を乾燥し、蒸発させ た。残留物を、シクロヘキサン／アセトン （２／１）の混合溶液から結晶化して、融点７７〜７９℃の標題化合物１１．７ ｇを得た。実施例６ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（２−フ ェニル）エチル−エルゴリン −７８℃で、５β（１０→９）アベオ−６−メチル−８β−（フェニルスルホ ニル）メチル−エルゴリン３ｇのテトラヒドロフラン７５ｍｌ溶液に、２．５Ｍ のｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液９．１７ｍｌを加えた。 −７８℃で１時間後、臭化ベンジル１．８ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶 液をゆっくり加え、−７８℃で撹拌を１時間続けてから、室温で２時間静置した 。 その反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽 出した。 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、シ クロヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフ ィーを行って、スルホンのジアステレオマー混合物２．７ｇを得た。その混合物 を、金属マグネシウム０．３８ｇと少量の塩化水銀（ＩＩ）結晶によっ て、５０ｍｌの乾燥エタノール中で３時間処理した。溶媒を蒸発させ、粗反応混 合物を酢酸エチルに取り、ブラインで洗浄後、乾燥した。 シクロヘキサン／酢酸エチル（４／１）を溶離液としてシリカゲルの小さなパ ッドでクロマトグラフィーを行った後、ジイソプロピルエーテルから結晶化する ことによって、融点１１２〜１１５℃の標題化合物１．８ｇを収率７６％で得た 。実施例７ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（４−ブ テン）−１−イル−エルゴリン 臭化ベンジルに代えて臭化アリルを用いた以外は、実施例６と同様の操作を行 って、融点８７〜９０℃の標題化合物を収率４５％で得た。実施例８ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（３−フ ェニル）プロピル−エルゴリン 臭化ベンジルに代えて臭化フェネチルを用いた以外は、実施例６と同様の操作 を行って、融点１０７〜１０９℃の標題化合物を収率５５％で得た。実施例９ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−ヘキシル −１−イル−エルゴリン 臭化ベンジルに代えて臭化ｎ−ペンチルを用いた以外は、実施例６と同様の操 作を行って、融点の標題化合物を収率３５％で得た。実施例１０ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−２（３， ４−ジメトキシフェニル）エチル−エルゴリン ３，４−ジメトキシ臭化ベンジルを用いた以外は、実施例６と同様の操作を行 って、融点１２１〜１２２℃の標題化合物を収率４０％で得た。実施例１１ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（２−シ クロヘキシル）エチル−エルゴリン 臭化ベンジルに代えて臭化シクロヘキシルメチルを用いた以外は、実施例６と 同様の操作を行って、融点８８〜９０℃の標題化合物を収率２０％で得た。実施例１２ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−ブロモ−６−メチル−８ β−（２−フェニル）エチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −エルゴリンに代えて５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メ チル−８β−（２−フェニル）エチル−エルゴリンを用いた以外は、実施例４と 同様の操作を行って、融点１０６〜１０８℃の標題化合物を収率６５％で得た。実施例１３ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（２−メ チル）プロピル−エルゴリン 臭化ベンジルに代えてヨウ化イソプロピルを用いた以外は、実施例６と同様の 操作を行って、融点１１８〜１２０℃の標題化合物を収率２２％で得た。実施例１４ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−シアノ−６−メチル−８ β−メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチ ル−８β−メチル−エルゴリン４ｇのアセトニトリル２００ｍｌ溶液に撹拌しな がら、クロロスルホニルイソシアナート２．６ｇのアセトニトリル２０ｍｌ溶液 を室温でゆっくり加えた。 ８０時間撹拌後、トリエチルアミン８ｍｌを０℃で加えた。 その溶液を０℃で３時間静置してから、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で処理し 、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥してから、少容量に 濃縮して、融点２５３〜２５５℃の標題化合物２．８ｇを得た。実施例１５ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−アミノカルボニル−６− メチル−８β−メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−シアノ−６−メチル− ８β−エルゴリン１ｇおよび炭酸カリウム１．５ｇのエタノール５０ｍｌおよび 水１０ｍｌの溶液に、室温で過酸化水素水（１２０ｖｏｌ）１．５ｍｌを加えた 。３時間後、溶液を濃縮し、酢酸エチルとブラインの間で分配を行った。 乾燥および溶媒を蒸発後、残留物をアセトンから結晶化させて、融点２７０〜 ２７３℃の標題化合物０．６ｇを得た。実施例１６ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−２（２− フリル）エチル−エルゴリン 臭化ベンジルに代えて塩化２−フリルメチルを用いた以外は、実施例６と同様 の操作を行って、融点１００〜１０３℃の標題化合物を収率３０％で得た。実施例１７ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−ｎ−プロピル−８β−メ チル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（フェ ニルスルホニル）メチル−エルゴリンに代えて５β（１０→９）アベオ−９，１ ０−ジデヒドロ−６−ｎ−プロピル−８β−（フェニルスルホニル）メチル−エ ルゴリンを用いた以外は、実施例３と同様の操作を行って、融点１７６〜１７８ ℃の標題化合物を収率３５％で得た。実施例１８ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（２−ヒ ドロキシ−２−フェニル）エチル−エルゴリン 臭化ベンジルに代えてベンズアルデヒドを用いた以外は、実施例６と同様の操 作を行って、標題化合物をジアステレオマーの混合物として収率１５％で得た。実施例１９ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（２−メ チル−２−ヒドロキシ）プロピル−エルゴリン 臭化ベンジルに代えてアセトンを用いた以外は、実施例６と同様の操作を行っ て、融点９２〜９４℃の標題化合物を収率２０％で得た。実施例２０ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２，１３−ジブロモ−６−メ チル−８β−メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −エルゴリン１０ｇの氷酢酸１００ｍｌ溶液に、室温で、氷酢酸５０ｍｌに溶か した臭素１５ｇをゆっくり加えた。 室温で２時間撹拌後、得られた反応混合物を濃縮し、クロロホルムで希釈して から、水酸化アンモニウム溶液による分配を 行った。 有機相を乾燥してから、溶媒を除去した。残留物をエタノールから結晶化させ て、融点１３２〜１３５℃の標題化合物１４．３ｇを得た。実施例２１ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル− １３−ブロモ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２，１３−ジブロモ−６− メチル−８β−メチル−エルゴリン５ｇと二塩化コバルト６水和物１２ｇのメタ ノール１００ｍｌ溶液に、水素化ホウ素ナトリウム７ｇを０℃で少量ずつゆっく り加えた。得られた黒色混合物を１５分間撹拌した。次に、沈殿をセライトで濾 去し、メタノールで洗浄した。その反応混合物を濃縮し、クロロホルムと濃水酸 化アンモニウム溶液の間で分配を行った。乾燥後、溶媒を除去し、残留物に対し てシクロヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶離液としてシリカゲルでクロマト グラフィーを行った。 生成物を含有する分画を蓄積し、溶媒を除去した。イソプロパノールから結晶 化させて、融点１２１〜１２４℃の標題化合 物２．７ｇを得た。実施例２２ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−チオメチル−６−メチル −８β−メチル−１２−ブロモ−エルゴリンおよび５β（１０→９）アベオ−９ ，１０−ジデヒドロ−２−チオメチル−６−メチル−８β−メチル−１３−ブロ モ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −エルゴリンに代えて５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−チ オメチル−６−メチル−８β−メチル−エルゴリンを用いた以外は実施例２０と 同様の操作を行って、注意深くカラムクロマトグラフィー分離を行うことによっ て、融点１０６〜１０８℃の５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ− ２−チオメチル−６−メチル−８β−メチル−１３−ブロモ−エルゴリンを収率 ４５％で単離し、さらに融点１２１〜１２３℃の５β（１０→９）アベオ−９， １０−ジデヒドロ−２−チオメチル−６−メチル−８β−メチル−１２−ブロモ −エルゴリンを収率１２％で単離した。実施例２３ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル− １２−ブロモ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２，１３−ジブロモ−６− メチル−８β−メチル−エルゴリンに代えて５β（１０→９）アベオ−９，１０ −ジデヒドロ−２−メチルチオ−６−メチル−８β−メチル−１２−ブロモ−エ ルゴリンを用い、塩化コバルト６水和物に代えて塩化ニッケル６水和物を用いた 以外、実施例２１と同様の操作を行って、融点１３６〜１３７℃の標題化合物を 、収率２５％で得た。実施例２４ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル− １２−メトキシ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１２−ブロモ−エルゴリン３ｇのジメチルホルムアミド７０ｍｌ溶液に、窒素 雰囲気下に、ヨウ化銅（Ｉ）３ｇおよび生成したばかりの乾燥ナトリウムメトキ シド２ｇを加えた。得られた混合物を１２０℃で４時間撹拌してから、濃水酸化 アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有 機相をブラインで洗浄し、乾燥後、溶媒を蒸発させた。残留物に対して、シクロ ヘキサン／酢酸エチル（５／２）を溶離液としてシリカゲルでクロマトグラフィ ーを行い、融点１１５〜１１６℃の標題化合物１．２ｇを得た。実施例２５ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル− １２−シアノ−エルゴリン ナトリウムメトキシドに代えてシアン化カリウムを用い、ヨウ化銅（Ｉ）に代 えてシアン化銅（Ｉ）を用いた以外、実施例２４と同様の操作を行って、融点１ ０２〜１０５℃の標題化合物を収率３０％で得た。実施例２６ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−チオメチル−６−メチル −８β−メチル−１３−メトキシ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１２−ブロモ−エルゴリンに代えて５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデ ヒドロ−２−チオメチル−６−メチル−８β−メチル−１３−ブロモ−エルゴリ ンを用 いた以外、実施例２４と同様の操作を行って、融点１２４〜１２７℃の標題化合 物を収率３５％で得た。実施例２７ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−チオメチル−６−メチル −８β−メチル−１３−シアノ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −１２−ブロモ−エルゴリンに代えて５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデ ヒドロ−２−チオメチル−６−メチル−８β−メチル−１３−ブロモ−エルゴリ ンを用い、ナトリウムメトキシドに代えてシアン化カリウムを用い、さらにヨウ 化銅（Ｉ）に代えてシアン化銅（Ｉ）を用いた以外、実施例２４と同様の操作を 行って、融点１４１〜１４３℃の標題化合物を収率４５％で得た。実施例２８ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル− １２−アミノカルボニル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−シアノ−６−メチル− ８β−メチル−エルゴリンに代えて５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒ ドロ−６−メチル−８ β−メチル−１２−シアノ−エルゴリンを用いた以外、実施例１５と同様の操作 を行って、融点１５１〜１５５℃の標題化合物を収率６５％で得た。実施例２９ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−チオメチル−６−メチル −８β−メチル−１３−アミノカルボニル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−チオメチル−６−メチ ル−８β−メチル−１３−シアノ−エルゴリン１．５ｇとすりつぶした水酸化カ リウム１．５ｇのｔｅｒｔ−ブタノール３０ｍｌ溶液を２時間加熱還流した。 沈殿物を濾去し、水洗して、アセトンからの再結晶を行って、融点１５５〜１ ５８℃の標題化合物０．７ｇを得た。実施例３０ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル− １３−アミノカルボニル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−２−メチルチオ−６−メチ ル−８β−メチル−１２−ブロモ−エルゴリンに代えて５β（１０→９）アベオ −９，１０−ジデヒドロ− ２−チオメチル−６−メチル−８β−メチル−１３−アミノカルボニル−エルゴ リンを用いた以外、実施例２３と同様の操作を行って、融点１３８〜１４１℃の 標題化合物を収率３０％で得た。実施例３１ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−メチル− エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（フェ ニルスルホニル）メチル−エルゴリンに代えて５β（１０→９）アベオ−９，１ ０−ジデヒドロ−６−メチル−８α−（フェニルスルホニル）メチル−エルゴリ ンを用いた以外、実施例３と同様の操作を行って、融点１８５〜１９０℃の標題 化合物を収率４０％で得た。実施例３２ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−１，６−ジメチル−８β−メ チル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −エルゴリン３ｇのジメチルスルホキシド３０ｍｌ溶液に、すりつぶしたばかり の水酸化カリウム０．６ ｇを加えた。１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル１．２ｇを加え、撹拌を２０分 間続けた。 得られた緑色溶液を水で希釈し、酢酸エチルによって分配を行った。ブライン による洗浄および乾燥後、溶媒を除去して、残留物に対して、酢酸エチルを溶離 液としてシリカゲルの小さなパッドで濾過した。ジエチルエーテルからの結晶化 により、融点１２６〜１２８℃の標題化合物１．９ｇを得た。実施例３３ ５β（１０→９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−６−メ チル−８β−メチル−エルゴリンおよび５β（１０→９）アベオ−２，３−ジヒ ドロ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −エルゴリン５ｇのトリフルオロ酢酸５０ｍｌ溶液に、撹拌しながら、水素化ホ ウ素ナトリウム１．７ｇを、窒素雰囲気下に少量ずつ加えた。 １０分間撹拌した後、得られた反応混合物を水で希釈し、水酸化アンモニウム 溶液で塩基性として、酢酸エチルで抽出した。乾燥後、溶媒を除去して、残留物 に対して酢酸エチルを溶離液 として、シリカゲルで注意深くカラムクロマトグラフィーを行った。 極性の低い方の化合物を含有する分画を蓄積して溶媒を除去した。 ジエチルエーテルからの結晶化によって、融点１７９〜１８２℃の５β（１０ →９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β −メチル−エルゴリン３．１ｇが得られた。 溶離液を酢酸エチル／アセトン（９５／５）として溶出を続けて、極性の高い 方の化合物を回収し、ジイソプロピルエーテルからの結晶化によって、融点１４ ３〜１４８℃の５β（１０→９）アベオ−２，３α−ジヒドロ−９，１０−ジデ ヒドロ−６−メチル−８β−メチル−エルゴリン０．３５ｇを得た。実施例３４ ５β（１０→９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−１−ア セチル−６−メチル−８β−メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−２，３−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−６−メ チル−８β−メチル−エルゴリン２ｇの酢酸 エチル５０ｍｌとトリエチルアミン５ｍｌの溶液に、無水酢酸１ｇを加えた。２ 時間放置後、その溶液を水酸化アンモニウムで洗浄し、乾燥し、および溶媒を蒸 発させた。残留物をイソプロピルアルコールから結晶化して、融点１４２〜１４ ４℃の標題化合物１．８ｇを得た。実施例３５ ５β（１０→９）アベオ−２，３α−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−１−ア セチル−６−メチル−８β−メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−６− メチル−８β−メチル−エルゴリンに代えて５β（１０→９）アベオ−２，３α −ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル−エルゴリンを 用いた以外、実施例３４と同様の操作を行って、融点１７４〜１７６℃の標題化 合物を収率７０％で得た。実施例３６ ５β（１０→９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−１−ア ミノカルボニル−６−メチル−８β−メチル−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−６− メチル−８β−メチル−エルゴリン２ｇの０．１Ｎ塩酸２０ｍｌ溶液に、０℃で シアン酸カリウム０．４ｇを少量ずつ加えた。 １時間撹拌後、その溶液を水酸化アンモニウムで塩基性とし、塩化メチレンで 抽出した。乾燥後、溶媒を除去し、残留物をアセトンから結晶化させて、融点２ ２０〜２２２℃の標題化合物１．３ｇを得た。実施例３７ ５α（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル− エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（フェ ニルスルホニル）メチル−エルゴリンに代えて５α（１０→９）アベオ−９，１ ０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−（フェニルスルホニル）メチル−エルゴリ ンを用いた以外、実施例３と同様の操作を行って、融点１４６〜１４８℃の標題 化合物を収率２０％で得た。実施例３８ ５β（１０→９）アベオ−６−メチル−８β−メチル−１０α−エルゴリンおよ び５β（１０→９）アベオ−６−メチル−８β−メチル−１０β−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル −エルゴリン５ｇのエタノール７０ｍｌ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ２ｇを加えたもの を、室温で、水素圧２０ｐｓｉで水素添加した。触媒を濾去し、溶媒を除去した 。残留物に対して、シクロヘキサン／アセトン（１／１）を溶離液として、シリ カゲルで注意深くクロマトグラフィーを行って、融点２６５〜２６８℃の５β（ １０→９）アベオ−６−メチル−８β−メチル−１０α−エルゴリン０．６ｇを 得た。 シクロヘキサン／アセトン（２／３）によって溶出を続けて、さらに、融点２ ０８〜２１２℃の５β（１０→９）アベオ−６−メチル−８β−メチル−１０β −エルゴリン１．２ｇを得た。実施例３９ ５β（１０→９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−６−メ チル−８β−メチル−１２−ブロモ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−１−アセチル−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジ デヒドロ−６−メチル−８β−メチル−エルゴリン２ｇの酢酸３０ｍｌ溶液に、 撹拌しながら、臭素１．２ｇを滴下した。１時間撹拌後、得られた溶液を酢酸エ チルで希釈し、０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で分配を行った。 乾燥後、溶媒を減圧除去し、得られた反応生成物を０．１Ｍ塩酸１００ｍｌに 溶かし、２時間加熱還流させた。 得られた溶液を濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性とし、さらに酢酸エチルで 抽出した。 乾燥および溶媒除去後、粗生成物をアセトンから結晶化させて、融点１７５〜 １７８℃の標題化合物１．３ｇを得た。実施例４０ ５β（１０→９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−６−メ チル−８β−メチル−１２−ニトロ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−１− アセチル−６−メチル−８β−メチル−エルゴリン５ｇの濃硫酸５０ｍｌ溶液に 、撹拌しながら、室温で濃硝酸３ｍｌを滴下した。１／２時間撹拌した後、黄色 の反応混 合物を砕いた氷に注ぎ、濃水酸化アンモニウムで塩基性とした。 酢酸エチルによる抽出、乾燥および溶媒除去によって得られた粗反応混合物に 対して、酢酸エチル／シクロヘキサン（５／３）を溶離液としてシリカゲルで注 意深くクロマトグラフィーを行った。 その分画を蓄積して、５β（１０→９）アベオ−２，３β−９，１０−ジデヒ ドロ−１−アセチル−６−メチル−８β−メチル−１２−ニトロ−エルゴリンお よびその異性体５β（１０→９）アベオ−２，３β−９，１０−ジデヒドロ−１ −アセチル−６−メチル−８β−メチル−１４−ニトロ−エルゴリンの混合物３ ．８ｇを得た。 その混合物を、０．１Ｍ塩酸１００ｍｌに溶かし、１／２時間加熱還流させた 。塩基性とし、酢酸エチル抽出した後、その反応混合物を沸騰エタノールから結 晶化して、融点１８９〜１９３℃の標題化合物１．７ｇを得た。実施例４１ ５β（１０→９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−６−メ チル−８β−メチル−１４−ニトロ−エルゴリン ５β（１０→９）アベオ−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−６− メチル−８β−メチル−１２−ニトロ−エルゴリンの結晶化の母液に対して、ア セタート／シクロヘキサン（２／１）を溶離液としてシリカゲルで注意深くカラ ムクロマトグラフィーを行った。 溶媒を蒸発後、残留物をアセトンから２回結晶化させて、融点１５６〜１５９ ℃の標題化合物０．６ｇを得た。実施例４２ ５β（１０→９）アベオ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル−８β−メチル− １４−ニトロ−エルゴリナ ５β（１０→９）−２，３β−ジヒドロ−９，１０−ジデヒドロ−６−メチル −８β−メチル−１２−ニトロ−エルゴリナ１．５ｇの塩化メチレン７５ｍｌ溶 液に、生成したばかりの二酸化マンガン５ｇを加えた。 ８時間の撹拌後、得られた懸濁液をセライトで濾過した。 溶媒を除去し、残留物をアセトンに溶かして、活性炭処理（charcoalize）し た。 濃縮することによって、融点１９７〜２０３℃の標題化合物０．８４ｇを得た 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｊ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ブランビーラ，エンゾ イタリー国、22066・マリアーノ・コメン セ（コモ）ビア・ピー・トリアツテイ、41 ／Ｂ (72)発明者 カツシア，カルラ イタリー国、21013・ガララーテ（バレセ) ビア・トリノ・31 (72)発明者 カルフアーニヤ，ニコラ イタリー国、20014・ネルビアーノ（ミラ ン）ビア・アー・テルザーギ・41

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉの化合物、 ［式中、Ｒ₁は水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メチルチオ基、水 酸基、シアノ基、ニトロ基またはカルボキサミド基であり； Ｒ₂はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基またはアリル基であり； Ｒ₃およびＲ₄は独立に水素原子、直鎖または分岐のＣ₁〜Ｃ₅アルキル基、直鎖 または分岐のＣ₃〜Ｃ₅アルケニル基、Ｃ₅〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₃アルキル 基、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル基、フェニル−Ｃ₃〜Ｃ₅アルケニル基あるいは フェニル基であり、それらの基はＣ₁〜Ｃ₃アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ基、 トリフルオロメチル基、水酸基またはアミノ基あるいは式−ＣＲ₆Ｒ₇（ＯＨ）の 基（式中、Ｒ₆ は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₃アルキル基であり、Ｒ₇はフェニル基または上記のよ うな置換フェニル基あるいは酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１また は２個のヘテロ原子を有する５員環または６員環を持つ複素環である。）で置換 されていてもよく； ２位−３位および９位−１０位の点線は、独立に単結合または二重結合を表し ； Ｒ₅は、水素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、メトキシ基、シアノ 基、カルボキサミド基、ニトロ基、メチルチオ基またはトリフルオロメチル基あ るいは式ＮＲ₈Ｒ₉の基（式中、Ｒ₈およびＲ₉は、独立に水素原子あるいはＣ_1-3 アルキル基、アセチル基、メタンスルホニル基またはトリフルオロアセチル基で ある。）であり； Ｒは水素原子、Ｃ_1-5の直鎖または分岐アルキル基、メタンスルホニル基また はアセチル基あるいは式ＣＯＮＲ₈Ｒ₉の基（式中、Ｒ₈およびＲ₉は、上記で定義 される通りである。）である。］ あるいは該化合物の医薬的に許容される塩。 ２． 式Ｉ’で表される請求項１記載の化合物 （式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は、請求項 ＣＨＲ₃Ｒ₄基が環の面に関してαまたはβの位置を取り得ることを意味している 。） あるいは該化合物の医薬的に許容される塩。 ３． Ｒ₁が水素原子、シアノ基またはカルボキサミド基を表し；Ｒ₂がメチル基 を表し；Ｒ₃が水素原子を表し；Ｒ₄が式−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈの基を表し；Ｒ₅が 水素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、メトキシ基、メチルチオ基、トリフルオロ メチル基、ニトロ基またはカルボキサミド基あるいは式ＮＲ₈Ｒ₉の基（式中、Ｒ₈ およびＲ₉は独立に水素原子、Ｃ_1-3アルキル基、アセチル基、メタンスルホニ ル基またはトリフルオロアセチル基である。）を表し；さらに、５位の水素原子 および８位 の残基がいずれもβである請求項２で定義される式Ｉ’の化合物。 ４． ａ）式ＩＩの化合物 （式中、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１で定義されるものである。）を還元剤 と反応させる工程、ならびに ｂ）適宜、得られた式Ｉの化合物を、１以上の適切な化学反応によって、Ｒ、 Ｒ₁、Ｒ₅のうちの１以上が変化した式Ｉの別の化合物に変換する工程 とを有してなる、請求項１で定義される式Ｉの化合物および該化合物の酸付加塩 の製造方法。 ５． 式ＩＩＩの化合物 （式中、Ｒ₂は請求項４で定義されるものである。） のアルカリ性塩を、式Ｒ₃Ｙ（式中、Ｒ₃は請求項４で定義された意味を持ち、Ｙ は脱離基である。）の化合物あるいは式Ｒ₆ＣＯＲ₇（式中、Ｒ₆およびＲ₇は請求 項１で定義された意味を持つ。）の化合物のいずれかと反応させ、所望により、 その得られた化合物のアルカリ性塩を式Ｒ₄Ｙ（式中、Ｙは上記で定義されるも のであり、Ｒ₄は請求項４で定義されるものである。）の化合物あるいは式Ｒ₆Ｃ ＯＲ₇（式中、Ｒ₆およびＲ₇は、上記で定義された意味を持つ。）の化合物のい ずれかとを反応させることによる、請求項４で定義される式ＩＩの化合物の製造 方法。 ６． 式ＩＶの化合物 （式中、Ｒ₂は請求項５で定義されるものである。）を、酸化剤と反応させる ことによる請求項５で定義される式ＩＩＩの化合物の製造方法。 ７． 式Ｖの化合物 （式中、Ｒ₂は請求項６で定義されるものである。）を溶媒中で（ＰｈＳ）₂お よび（ｎ Ｂｕｔ）₃Ｐと反応させるか、 式（ＶＩ）の化合物 （式中、Ｒ₂は上記で定義されるものであり、Ｙは請求項５で定義されるもの である。）を８０℃〜１２０℃の温度範囲で溶媒中にてＰｈＳＮａと反応させる かのいずれかの工程によることを特徴とする請求項６で定義される式ＩＶの化合 物の製造方法。 ８． 請求項７で定義される式ＶＩの化合物を８０℃〜１４０℃の温度範囲で溶 媒中でＰｈＳＯ₂Ｎａと反応させることによる、請求項５で定義される式ＩＩＩ の化合物の製造方法。 ９． 請求項１、２または３で定義される式Ｉの化合物あるいは該化合物の医薬 的に許容される塩と、許容される希釈剤または担体とを混合して含有してなる医 薬組成物。 10． ヒトまたは動物の身体の治療法に使用される、請求項１記載の式Ｉの化合 物または該化合物の医薬的に許容される塩。 11． 中枢神経系疾患の治療に使用される、請求項１０で定義 される化合物または塩。 12． 中枢神経系疾患の治療薬の製造における、請求項１で定義される式Ｉの化 合物または該化合物の医薬的に許容される塩の使用。