NO178261B - Substituerte diaminoftalimider og analoger, farmasöytiske preparater inneholdende dem samt deres anvendelse i medikamenter - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel I

hvor Aj og A2 uavhengig av hverandre står for hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkanoyl; eller hvor Ai og A2 sammen står for -( CE2) 2~ eHer "(^2)3-; Ar^ og Ar2 står uavhengig av hverandre for fenyl, som er ikke-substituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen bestående av halogen, fenyl, fenyllaverealkoksy, laverealkoksy, dilaverealkylamino, cyano, nitro, amino og trifluormetyl; eller står for C3~Cg-cykloalkyl; gruppen -C(=X) står for -C(=0) eller -C(=S); og R står for hydrogen eller laverealkyl, eller et salt derav, såfremt det foreligger saltdannende grupper, for fremstilling av farmasøytis-ke preparater.

De ovenfor og nedenfor anvendte begreper har i denne søknaden følgende betydning: Prefikset "lavere" betegner en rest med til og med 7, fortrinnsvis opp til og med 4 og i det minste en eller to karbonatomer.

Laverealkyl er fortrinnsvis n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl, fortrinnsvis etyl og helst metyl.

Laverealkenyl har 2 til 7, fortrinnsvis 2 til 4 karbonatomer og er for eksempel allyl eller krotyl.

Laverealkanoyl er fortrinnsvis formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, pivaloyl eller valeroyl, i særdeleshet acetyl. Aryllaverealkyl er fortrinnsvis fenyllaverealkyl og i særdeleshet benzyl.

C3-Cg-cykloalkyl er spesielt Cs-Cy-cykloalkyl, som skal bety at den inneholder 3 til 8 og fortrinnsvis 5 til 7 karbon-ringatomer.

Halogen står i særdeleshet for fluor, klor og brom, men kan også være lod.

Salter av oppfinnelsens forbindelser med saltbindende grupper er i første rekke farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske salter. Eksempelvis kan forbindelser med formel I med basiske grupper danne syreaddisjonssalter, for eksempel med uor-ganiske syrer som saltsyre, svovelsyre og salpetersyre eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, for eksempel eddiksyre, fumarsyre eller metansulfonsyre eller med aminosyrer, som arginin eller lysin.

Komplekser av forbindelser med formelen I (Ai,Å2 = hydrogen) med overgangsmetal1 ioner, for eksempel kobber, kobolt eller mangan faller også innenfor salter av oppfinnelsens forbindelser .

Farmasøytisk uegnede salter, for eksempel pirkrater og perklorater, kan også finne anvendelse for isolering og rensing. Kun de farmasøytisk anvendbare, ikke-toksiske saltene er derfor foretrukket for farmasøytisk bruk.

Oppfinnelsens forbindelser fremviser verdifulle, spesielt farmasøytisk anvendbare egenskaper. Spesielt viser de spesifikk hemming som er av farmakologisk interesse. I første rekke virker de som proteintyrosinkinasehemmere og viser for eksempel en kraftig hemming av tyrosinkinaseaktiviteten til reseptorene for den epidermale vekstfaktoren (EGF) og c-erbB2-kinasen. Denne reseptorspesifikke enzymaktiviteten spiller en nøkkelrolle i signaloverføringen i mange pattedyrceller inkludert humane celler, i særdeleshet for epitel-celler, celler i immunsystemet og celler i det sentrale og perifere nervesystem. Den EGF-induserte aktiveringen av proteintyrokinasen (RGF-R-PTK) som er bundet til reseptorer er hos forskjellige celletyper en forutsetning for celledelingen og dermed for formeringen i en cellepopulasjon. Ved tilsetning av EGF-reseptorspesifikk tyrosinkinasehemmer ble derved formeringen av disse cellene hemmet.

Hemmingen av EGF-reseptor spesifikk proteintyrokinase (EGF-R-PTK) kan for eksempel bli vist emd metoden fra C. House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984). Oppfinnelsens forbindelser hemmer enzymaktiviteten med 50# (IC50) i konsentrasjoner <1 pM. De viser dessuten i mikromolare mengder for eksempel en hemming av celleveksten i en EGF-avhengig cellelinje, som den epidermale mus-keratinocyt-cellelinjen. For å måle denne hemmingen av celleveksten, blir den EGF stimulerte celledelingen av epidermale Balb/MK-keratinocyter anvendt (beskrivelse av fremgangsmåten i meyer, T. , et al, Int. J. Cancer 43, 851 (19S9). Disse cellene er samtidig avhengige av EGF for formering (Weissmann, B. E. , Aaronson, S. A, Cell 32,599 (1983). For gjennomføring av testen blir Balb/MK-cellene (10000/hull) tatt opp i 96-hulls-mikrotiterplater og inkubert over natten. Teststoffene (løst i DJJSO) ble tilsatt i forskjellige konsentrasjoner (i fortynningsrekker), slik at sluttkonsentrasjonen i DMSO ikke er større enn 1%. Etter tilsetningen blir platene inkubert i tre dager, i løpet av hvilken tid kontrollkulturene uten teststoff har kunnet gjennomløpe minst 3 celledelings-sykluser. Veksten av MK-cellene ble målt ved hjelp av metylenblåfarging. IC5g-verdier ble definert som konsentra-sjonen på hvert av teststoffene som første til en 505É reduksjon i forhold til kontrollkulturene uten hemmer.

Oppfinnelsens forbindelser hemmer foruten EGF-R-PTK også andre tyrosinkinaser, som er involvert i formidlingen av signaler gjennom den tropiske faktoren, for eksempel abl-kinasen, kinaser fra familien src-kinaser og c-erbB2-kinasen (HER-2), så vel som serin/threonin-kinaser, for eksempel proteinkinase C, ' som alle spiller en rolle for vekst-regulering og transformasjon for pattedyrceller omfattende humanceller.

Hemmingen av c-erbB2-tyrokinase (HER-2), kan bli vist for eksempel analogt med metoden anvendt for EGF-R-PTK ifølge C. House et al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984). c-erbB2-kinasen kan bli isolert etter en kjent fremgangsmåte og dets aktivitet kan bli bestemt, for eksempel etter T. Akiyama et al., Science 232, 1644 (1986).

Følgelig er oppfinnelsens forbindelser også egnede for hemming av visse og beslektede tyrokinase formidlede prosesser.

Oppfinnelsen forbindelser er derfor nyttige for eksempel til behandling av beninge eller maligne tumorer. De er i stand til å bevirke tumorregressjon og å forhindre tumormetastase-dannelse og veksten av mikrometastaser. De er særdeles anvendbare ved epidermalhyperprolifiering (psoriasis), ved behandlingen av neoplasma med epidermal karakter, for eksempel mammakarzinomer og leukemi. Dessuten kan de benyttes i forbindelse med behandling av sykdommer i immunsystemet og av inflammasjon, i den grad proteinkinaser er involvert i disse sykdommene. Også ved behandling av sykdommer i det sentrale eller perifale nervesystemet er forbindelsene nyttbare, dersom signaloverføring ved proteinkinaser er involvert.

Oppfinnelsens forbindelser kan bli benyttet så vel alene som i kombinasjon med andre farmakologisk virksomme stoffer, for eksempel sammen med (a) inhibitorer for enzymer i polyamin-syntesen, (b) inhibitorer for proteinkinase C, (c) inhibitorer fro andre tyrosinkina.ser, (d) Cytokiner, (e) negative vekstregulatorer, for eksempel TGF-p<-> eller IFN-e, (f) aromatasehemmere, (g) antiøstrogener eller (h) cyto-statika.

Spesielt foretrukket er de forbindelsene med formel I som ble omtalt i forrige avsnitt, hvor A± og A2 uavhengig av hverandre står for hydrogen eller laverealkyl, gruppen-C(=X)- står for -C(=0)-. -C(=S)- eller -C(=CH2)- og R står for hydrogen eller laverealkyl og salter av disse.

Enda mer foretrukket er forbindelser med formel I hvor A^ og A2 uavhengig av hverandre står for hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkanoyl; eller hvor A^ og A2 sammen betyr C1-C4 laverealkylen; hvor Ar^ og Ar2 uavhengig av hverandre står for fenyl eller naftyl som enten er ikke-substituert eller substituert med en eller flere substituenter av gruppen bestående av laverealkyl, laverealkylen (bundet til to nabo C-atomer), hydroksy, fenyoloksy, halogen, nitro, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, lavereal-kanoylamino, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkylkarboamoyl, og cyano; pyridyl; pyrimidinyl; eller C3-Cg-cykloalkyl; gruppen -C(=X)-står for -C(=0)- eller -C(=S)- og R står for hydrogen, laverealkyl, fenyllaverealkyl, amino eller hydroksy og salter av disse såfremt det foreligger saltdannende grupper.

I første rekke angår oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvor Ai og A2 uavhnegig av hverandre står for hydrogen eller metyl; eller hvor A^ og A2 sammen står for -(CH2)2- eller -(0112)3-; ^rl°S ^r2 uavhengig av hverandre står for fenyl, som er ikke-substituert eller substituert med en eller flere substituenter av gruppen bestående av laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, nitro, amino, dilaverealkylamino, halogen, trifluormetyl, cyano; eller for cyklopentyl eller cykloheksyl; gruppen -C(=X)- står for -C(=0)- eller -C(=S)-og R står for hydrogen eller laverealkyl, og deres faramsøyt-isk anvendbare salter.

Først og fremst angår oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvor Ai og A2 står for hydrogen; Ar^ og Ar2 uavhengig av hverandre fenyl om er ikke-substituert eller substituert med trifluormetyl, fenyl, laverealkoksy, benzyloksy, amino, dilaverealkylamino, halogen eller cyano; eller cykloheksyl; gruppen -C(=X)- står for -C(=0)- eller -C(=S)- og R står for hydrogen og deres farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen angår fremfor alt de spesifikt beskrevne forbindelsene og farmasøytiske anvendbare salter av disse som er beskrevet i eksemplene, spesielt 4,5-bis(anilin)ftalimid eller 4,5-bis(4-fluoranilin)ftalimid.

Forbindelsene med formel I kan bli fremstilt på kjent måte ved at man for eksempel

(a) omsetter en forbindelse med formel II

hvor Ar^, Ar2. A^ og A2 har betydningen angitt under formel I og R3 og R4 uavhengig av hverandre står for aryl eller laverealkyl, med en forbindelse med formel III hvor R har betydningen som angitt under formel I, eller (b) omsetter en forbindelse med formel IV hvor Ar og A har den betydningen som er angitt under formel I, med en forbindelse med formel III

hvor R har betydningen som angitt under formel I;

og/eller omdanner en oppnådd forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I, og/eller omdanner et oppnådd salt til den frie forbindelsen eller til et annet salt, og/eller omdanner en oppnådd fir forbindelse I til et salt og/eller renser de enkelte isomerene fra den oppnådde blandingen av isomere forbindelser med formel I.

I den følgende beskrivelsen av fremgangsmåten har symbolene Ar^, Ar2 , A^, A2 1 X, R, R3 og R4 den betydningen som er angitt under formel I og II, så fremt ikke annet er angitt.

Fremgangsmåte (a): Omsetningen ble utført ifølge fremgangsmåten (a) ved en kjent aminolyse av ftalsyredisterne med ammoniak eller primært amin. Omsetningen foregår med aktiverte ftalsyrediestere, for eksempel di(p-nitrofenyl )-esterene, normalt ved romtemperatur, med dilaverealkylesterene derimot for det meste ved høyere temperaturer. Fortrinnsvis blir dimetylesterene anvendt. Omsetningen av dilaverealkylesterene blir fortrinnsvis utført i et oppløs-ningsmiddel, helst i en alkohol med høyt kokepunkt, for eksempel en diol , som etylenglykol, ved temperaturer fra 100 til 150"C, for eksempel ca 120°C, eller omsetningen av laverealkylesterene med ammoniak eller det aktuelle amin med formel III ved den samme temperaturen i nærvær av et oppløsningsmiddel, for eksempel en alkohol, som en lavereal-kohol, for eksempel metanol eller etanol, eller i fravær av et oppløsningsmiddel i en autoklavere ved et forhøyet trykk.

Utgangsforbindelsen med formel II blir for eksempel fremstilt ved at man omsetter et cykloheksadien med formel V

hvor Me står for metyl, med et anilin med formel VI

hvor A fortrinnsvis står for hydrogen eller laverealkyl, under syrekatalyse [s. Matlin, Stephen A. og Barron, kenneth, J. Chem. res. Synop. 8, 246-247 (1990)].

Fremstillingen av forbindelsen med formel V følger for eksempel via en Diels-Alder-reaksjon og er eventuelt beskrevet i den angitte litteraturen.

For fremstilling av usymmetriske forbindelser med formel II, hvor Ai og A2 og/eller Ar^ og Ar2 er forskjellige, kan for eksempel forbindelser med formel V omsatt med to forskjellige forbindelser med formel VI, for eksempel trinnvis, og den ønskede forbindelsen med formel II blir isolert ved hjelp av kromatografisk rensing.

Dessuten kan for eksempel forbindelser med formel II med Ai=A2=H bli omsatt i forhold 1:1 med et laverealkylerings-middel for eksempel metyleniodid, hvorved man oppnår usymmetriske forbindelser med formel II med A^ = laverealkyl og A2 = H. Tilsetter man laverealkyleringsmiddelet i overskudd, for eksempel 10:1, oppnår man symmetriske forbindelser med formel II med A^ = A<* = laverealkyl.

Fremgangsmåte (b): Omsetningen etter fremgangsmåten (b) følger den kjente aminolysen av ftalsyreanhydrider, for eksempel med ammoniak eller primære aminer, ved forhøyede temperaturer eller med heksametyldisilazan og metanol ved romtemepratur [Davis, Peter D. og Bit, Eino A., Tetrahedron Lett. 31, 5201-5204 (1990)].

Startforbindelsen med formel IV blir for eksempel fremstilt ved at man omsetter en forbindelse med formel VII

med et syreanhydrid med formel VIII, (R5C0)(R5* CO)0, hvor R5 og R5' uavhengig av hverandre står for hydrogen eller laverealkyl, men ikke begge for hydrogen.

Forbindelsene med formel VII er for eksempel tilgjengelige ved hydrolyse, for eksempel i surt eller alkalisk medium, av en oppnådd forbindelse med formel II.

Forbindelsen med formel I kan på kjent måte bli omdannet til andre forbindelser med formel I.

For eksempel kan en forbindelse med formel I, hvor gruppen-C(=X)- står for -C(=0)- bli omsatt med et egnet reagens slik at en annen forbindelse med formel I, hvor gruppen -C(=X.)-står for -C(=S)-, blir oppnådd. Et egnet reagens for overføringen av -C(=0=- i -C(=S)- er for eksempel Lawesson-reagenset (=2,4-bis-(4-metoksyfenyl)-2,4-ditiokso-l,3,2,4-dithiafosfetan), hvor reaksjonen eksempelvis blir utført i et halogenert hydrokarbon, som diklormetan, ved temperaturer fra 30° C til tilbakeløpskjølingstemperatur, fortrinnsvis ved tilbakeløpskjølingstemperatur. For omdanningen av -C(=0)- i-CH2- er eksempelvis systemet LiAlB^/tetrahydrofuran eller zinkamalgam/HCl/etanol egnet.

Dessuten kan for eksempel forbindelser med formel I, hvor R står for hydrogen, bli overført via alkylering, for eksempel med laverealkylhalogenider etter behandling med egnede baser, eventuelt natriumhydrid eller kalium-tert.-butoksyd, til andre forbindelser med formel I hvor R står for laverealkyl.

Videre kan for eksempel forbindelser med formel I, hvor A^ og/eller A2 står for hydrogen, bli overført via omdannelse med egende reagenser til andre forbindelser med formel I, hvor A^ og/eller A2 står for laverealkyl, aryl, acyl, laverealkylsulfonyl eller arylsulfonyl.

For innføring av A^ og/eller A2 = laverealkyl er for eksempel behandlingen med basen LDA og påfølgende omsetning med en dilaverealkyleter eller en laverealkylhalogenid aktuell. Under denne behandligen blir eventuelt en tilstedeværende-N(-R)- = -NH- som er til stede i molekylet kun alkyelert litt eller ikke i det hele tatt.

For innføring av A^ og/eller A2 = laverealkylsulfonyl, kan utgangsforbindelsen for eksempel først bli omsatt med LDA og deretter med et acyleingsmiddel, for eksempel acetylklorid.

Forbindelser med formel I, hvor Ar^ og Ar2 står for fenyl substituert med halogen, fortrinnsvis brom, kan bli omdannet til de tilsvarende derivater, hvor et eller alle de til-stedeværende halogenatomene i fenylets Ar^ og/eller Ar2 bli erstattet med cyano, eksempelvis ved omsetning med et overgangsmetallcyanidsalt, i særdeleshet CuCN, ved temperaturer mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis mellom 60 og 140°C, i et inert polart oppløsningsmiddel, som et N,N-dilaverealkyl-laverealkankarbonsyreamid, for eksempel dimetylformamid, uten eller med tilsetning av en katalysator, for eksempel et overgangsmetallhalogenid, som jern(III)klorid, i vandig oppløsning (se også Rosenmund et al., Ber. 52, 1749 (1916); fra Braun et al., Ann. 488, 111 (1931).

I forbindelser med formel I, kan med restene Ar^ og/eller Ar2, som står for ikke-substituert fenyl, uavhengig av hverandre bli nitrert ved innføring av en eller flere nitrogrupper, eksempelvis under vanlige betingelser for innføring av en nitrogruppe i aromater, for eksempel med konsentrert eller 100% salpetersyre med temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 10 og 40°C, i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel et organisk syreanhydrid, som acetanhydrid. Derved oppstår flere forskjellige produkter med forskjellige posisjoner og antall nitrogrupper, som kan bli renset ved vanlige fremgangsmåter, eksempelvis kolonne-kromatografi.

Nitrosubstituentene i restene Ar^ og/eller Ar2 kan bli redusert til aminogrupper, eksempelvis ved hydrering under vanlige betingelser, for eksempel ved hydrering i nærvær av egnede katalysatorer for selektiv reduksjon av nitrogruppene, som Raney-Nickel, i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel en cyklisk eller ikke-cyklisk eter, som tetrahydrofuran, under normal trykk eller ved et forhøyet trykk opp til 5 bar.

Forbindelser med formel I med foredrede hydroksygrupper, eksempelvis med laverealkoksyrester som substituenter på Ar^ og/eller A2, kan ved eterspalting bli overført til de tilsvarende hydroksysubstituerte forbindelsene med formel I. Eterspaltingen skjer under kjente betingelser, eksempelvis i nærvær av halogenhydrogensyrer, som hydrogenbromid eller hydrogeniodid, i nærvær eller fravær av oppløsningsmidler, som karbonsyre, for eksempel laverealkankarbonsyre, som eddiksyre, ved temperaturer mellom 20°C og tilbakeløps-kjlingstemperaturen for reaksjonsblåndingen, eller fortrinnsvis under gående betingelser med borhalogenider, spesielt bortribromid, i et inert oppløsningsmiddel, som et klorert hydrokarbon, for eksempel metylenklorid eller kloroform, med temperaturer mellom -80 og 0°C, fortrinnsvis mellom -50 og-20<*>C.

Frie forbindelser med formel I med saltdannede egenskaper, som er dannet under fremgangsmåte, kan på kjent måte bli overført til sine salter.

De ifølge oppfinnelsen oppnådde blandingene av isomere kan bli renset til de enkelte isomere på kjent måte, racemater kan for eksempel bli renset ved å danne salter med optisk rene saltoppbyggende reagenser og rense den Oppnådde diastomerblandingen for eksempel ved hjelp av fraksjonert krystall isering.

De ovenfor nevnte reaksjoner kan bli gjennomført under kjente reaksjonsbetingelser, fravær eller vanligvis nærvær av oppløsnings- eller fortynningsmiddel, fortrinnsvis slike som er inerte overfor de anvendte reagenser og oppløser disse, i fravær eller nærvær av katalysator, kondensasjonsmiddel eller nøytraliserende reagenser, alt etter typen reaksjon og/eller utføres reaksjonen ved lavere, normal eller forhøyet temperatur, for eksempel i temperaturområdet fra ca -80°C til ca 200°C, fortrinnsvis fra ca -20°C til ca 150°C, for eksempel ved det anvendte oppløsningsmiddelet kokepunkt, under atmosfærisk trykk eller et lukket kar, eventuelt under trykk og/eller i en inert atmosfære, for eksempel under nitrogenatmosfære.

På grunn av den nære sammenhengen mellom forbindelser med formel I i fri form og i form av salter skal det med frie forbindelser henholdsvis deres salter i denne beskrivelsen i praksis forstås også i tilsvarende salter henholdsvis frie forbindelser, så fremt forbindelsene inneholder saltdannende grupper, for eksempel basiske grupper som amino- og imino-grupper, også slike som Ikke inneholder mer enn et umettet karbonatom, som gruppene -NA^Ar^ og/eller -NA2Ar2 som rest på C-atomet i den sentrale fenylringen, hvor Ar^ og Ar2 og/eller Ar2 og A2 ikke er bundet til et umettet karbonatom.

Forbindelsene, inkludert deres salter, kan også bli oppnådd i form av hydrater, eller deres krystaller kan innebefatte for eksempel oppløsningsmiddelet som ble anvendt til krystalli-ser ing.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ble det fortrinnsvis brukt utgangsstoffer som fører til dannelse av de spesielt verdifulle beskrevne forbindelsene.

Oppfinnelsen angår også de utføringsformene av fremgangsmåten hvor man går ut fra et ønsket fremgangsmåte tr inn fra anskaffede forbindelser som mellomprodukter og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinnene, eller de hvor det blir anvendt et utgangsstoff som blir dannet under reaksjons-betingelsene eller i form av et derivat, for eksempel et salt.

Oppfinnelsen angår dessuten farmasøytiske preparater, som inneholder en av forbindelsene med formel I som virksomt stoff. Spesielt foretrukket er preparater for enteral, spesielt oralt, som for parental levering. Preparatene inneholder det virksomme stoffet alene eller eventuelt sammen med et farmasøytisk anvendbart bærermateriale. Doseringen av virkestoffet henger sammen med sykdommen som skal behandles, så vel som art, alder, vekt og individuell tilstand, så vel som av leveringsmåten.

Foretrukket er en farmasøytisk sammensetning som er egnet for levering til en varmblodig, spesielt menneske, som lider av en sykdom som blir påvirket av hemming av en proteinkinase, eksempelvis psoriasis eller en tumor, omfattende en mengde av en forbindelse med formel I eller et salt av denne, dersom det finnes saltdannende grupper, som er virksomme for hemming av proteinkinasen, sammen med minst et farmasøytisk aksep-tabelt bærermateriale.

Det faramsøytiske preparatet inneholder fra ca 5 til ca 95% av det virksomme stoffet, hvor enkelt doserte applikasjonsformer inneholder fortrinnsvis fra 20 til ca 90% og ikke enkelt doserte applikasjonsformer inneholder fortrinnsvis fra ca 5 til ca 2056 virksomt stoff. Doseringsenhetsf ormer, som drageer, tabletter eller kapsler inneholder fra ca 0,05g til ca lg av det virksomme stoffet.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen ble fremstilt på kjent måte, for eksempel ved hjelp av konven-sjonelle blande, granulerings, dragerings, oppløsnings eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan man oppnå farma-søytiske sammensetninger for oral anvending ved at man blander virksomme stoffer med et eller flere faste bærestoffer, eventuelt granulerer den oppnådde blandingen og bearbeider blandingen henholdsvis granulatet hvis ønsket, eventuelt ved tilsetning av egnede hjelpestoffer, til

tabletter eller dragekjerner.

Egnede bærestoffer er i særdeleshet fyllstoffer, som sukker, for eksempel lactose, saccharose, mannit eller sorbit, cellulosepreparat og/eller kalsiumfosfat, for eksempel trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, for uten bindemiddel som stivelse, for eksempel mais-, hvete-, ris-eller potetstivelse, metylcellulose, hydroksymetylpropyl-metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidin, og/eller hvis ønsket, sprengmiddel som de over nevnte stivelsene, dessuten karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, alginsyre eller et salt av dette, som natriumalginat. Ytterligere hjelpemidler er i første rekke flytregulerende og smørende midler, for eksempel kiselsyre, talk, stearinsyre eller salter av dette, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol eller derivater av disse.

Dragekjernene kan bli utstyrt med egnede magesaftresistente overtrekk, hvor man anvender blant annet konsentrerte sukkeroppløsninger som inneholder eventuelt gummiarabikum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske opp-løsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av magesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Tablettene eller drageovertrekkene kan bli tilført fargestoffer eller pigmenter, for eksempel for identifisering eller kjenne-tegning av forskjellige doser av virksomt stoff.

Oralt anvendbare farmasøytiske sammensetninger er også stikk-kapsler av gelatin, som myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykner som glycerin eller sorbit. Stikk-kapslene kan inneholde det virksomme stoffet i form av et granulat, for eksempel i blanding med fyllstoffer, som maisstivelse, bindemidler og/eller glidemidler, som talk eller magnesium-stearat og eventuelt med stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede flytende hjelpestoffer, som fettoljer, parafinolje eller flytende polyetylenglycol, hvor eventuelt stabilistorer kan være tilsatt.

Ytterligere orale applikasjonsformer er for eksempel på vanlig måte siruper som inneholder virkestoffet for eksempel i suspendert form og i en konsentrasjon på fra 5% til 20%, fortrinnsvis ca 10% eller en annen egnet konsentrasjon, som for eksempel ved mål på 5 eller 10 ml gir en egnet enkelt-dose. Dessuten kommer for eksempel også pulverformige eller flytende konsentrater for fremstilling av "Shakes", for eksempel 1 melk, 1 betrakting. Slike konsentrater kan også være inntatt i mengder for enkeltdoser.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer for eksempel stikkpiller i betraktning, som består av en blanding av det virksomme stoffet i en stikkpillegrunnmasse. Som stikkpillegrunnmasse egner for eksempel naturlig eller syntetisk triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykol eller høyere alkanoler seg.

For parental levering egner først og fremst vandige opp-løsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form seg, for eksempel et vannoppløselig salt eller vandige injeksjons-suspensjoner, som inneholder viskositetsøkende stoffer, for eksempel natriumkarboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelle stabilisatorer. Der kan det virksomme stoffet foreligge eventuelt sammen med hjelpestoffer, også i form av et lyofilisett og bli bragt i oppløsning for parental levering ved tilsetning av egnede oppløsningsmidler.

Oppløsninger som blir anvendt for eksempel for parental levering, kan også bli anvendt som infusjonsoppløsninger.

Oppfinnelsen angår dessuten anvendelsen av en forbindelse med formel I eller et salt derav, for fremstilling av et medikament mot sykdommer som påvirkes av hemming av protein-tyrosinkinaser eller serin/treoninkinaser. Forbindelsene med formel I kan bli gitt profylaktisk eller terapeutisk, fortrinnsvis mot de nevnte sykdommer, i en mengde som er virksom mot de nevnte sykdommene hos varmblodige, for eksempel mennesker, som behøver en slik behandling, hvor man fortrinnsvis anvender dette i form av farmasøytiske preparater. Da blir det med en kroppsvekt på ca 70 kg benyttet en daglig dose på ca 0,1 g til ca 5 g, fortrinnsvis ca 0,05 g til ca 2 g av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

De etterfølgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen; temperaturen er angitt i grader Celsius. Følgende for-kortelser blir brukt: eter tilsvarer dietyleter; etylacetat tilsvarer eddiksyreetylester; THF = tetrahydrofuran; DMF = N,N-dimetylformamid; RT tilsvarer romtemperatur; MS tilsvarer massespektrum; FAB tilsvarer "Fast Atom Monbardment".

Eksempel 1: 4. 5- bis( anllino ) ftalimld

En suspensjon av 230 mg (0,7 mmol) 4,5-bis(anilino)ftalsyredimetylester i 23 ml etylenglykol ble oppvarmet til 120°C; ammoniakgass bnle ledet gjennom under omrøring i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble deretter vasket to ganger med vann og en gang med mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Inndampingsresten ble kromatografert med diklormetan/metanol 40:1 på kiselgel, produktfraksjonen slått sammen og inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av gule krystaller, smeltepunkt 215-217°C, FAB-MS: 330[M<+>+E].

aj 4 . 5- bis( trimetvlsilvloksv) cykloheksa- l . 4- dien- l . 2-dlkarbons<y>redimet<y>lester

En oppløsning av 7,1 g (50 mmol) acetylendikarbonsyredimetyl-ester i 30 ml toluen ble under argonatmosfære dryppet til 12,5 g (50 mmol) 2,3-bis(trimetylsilyloksy)-l,3-butadien (95$) og deretter kokt i 19 timer ved tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, oppløsningsmiddelet inndampet og resten destillert i høyvakuum (0,1 mbar, 124-127°C). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som en høyviskøs olje, <1>H-NMR (CDC13):S - 0,18 (s, 18E), 3,09 (s, 4H), 3,78 (s, 6H).

b) 4 . 5- bis( anllino) ftalsyredlinetvlester

En oppløsning av 5,6 g (15 mmol) 4,5-bis(trimetylsilyloksy)-cykloheksa-1,4-dien-l,2-dikarbonsyredimetylester og 5,5 ml (60 mmol) anilin i 60 ml iseddik ble kokt i 4 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, oppløsningsmiddelet avdampet, den mørkebrune resten oppløst i diklormetan og oppløsningen vasket etter hverandre i 20 ml IN HC1, 50 ml mettet NaHC03 og to ganger i 20 ml vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Råproduktet ble omkrystallisert fra etanol. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som gule krystaller, smeltepunkt 17S'C, FAB-MS: 377 [M<+>+H].

Eksempel 2j 5 . 8- difenvl- 5 . 8- diaza- 5 . 6. 7 . 8- tetrahvdro-naftalin- 2. 3- dikarbonsyrelmid

Analogt med eksempel 1 ble 40 mg (0,1 mmol) 5,8-difenyl-5,8-diaza-5,6,7,8-tetrahydronaftalin-2,3-dikarbonsyredimetylester i 4ml etylenglykol oppvarmet til 120°C, hvor det ble ledet gjennom ammoniakgass under omrøring i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket to ganger med vann og en gang med mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med diklormetan/metanol 20:1 på kiselgel, produktfraksjonene ble slått sammen og inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som gule krystaller, FAB-MS: 356[M<+>+E].

aj 5 , 8- difenyl- 5. 8- diaza- 5. 6. 7. 8- tetrahydro- naftalin- 2. 3-dikarbonsvredlmet<y>lester

En oppløsning av 2,24 g (6 mmol) 4,5-bis(trimetylsilyloksy)-cykloheksa-1,4-dien-l,2-dikarbonsyremetylester (eksempel la) og 5,1 g (24 mmol) N,N'-difenyletylendiamin i 24 ml iseddik ble kokt i to timer under tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, oppløsningsmiddelet avdampet, den mørkebrune resten oppløst i diklormetan og oppløsningen vasket med 20 ml IN HC1, 50 ml mettet NaHC03 og to ganger med 20 ml vann, tørket over natrlumsulfat og Inndampet. Råproduktet ble kromatografert med heksan/etylacetat 3:1 på kiselgel, produktfraksjonen inndampet og resten omkrystallisert fra etanol. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som orange krystaller, FAB-MS: 402[M<+>], 403[M<+>+H],

Eksempel 3: 4. 5- bis( 4- fluoranllino) ftalimld

Analogt med eksempel 1 ble 290 mg (0,7 mmol) 4,5-bis(4-f luoranllino)ftalsyredimetylester i 22 ml etylenglykol oppvarmet til 120"C og ammoniakgass ble ledet gjennom under omrøring I 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket tre ganger med vann og en gang med mettet koksaltoppløsning, tørket over natrlumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med heksan/etylacetat 1:1 på kiselgel, produktfraksjonene slått sammen og inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som orange krystaller, smeltepunkt større enn 220°C, FAB-MS: 366 [M<+>+H].

a) 4. 5- bis( 4- fluoranilino) ftalsyredimetylester

En oppløsning av 2,4 g (6 mmol) 4,5-bis(trimetylsilyloksy)-cykloheksa-1,4-dien-l,2-dikarbonsyremetylester (eksempel la) og 2,3 ml (24 mmol) 4-fluoranilin i 60 ml iseddik ble kokt i 2 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, oppløsningsmiddelet avdampet, den mørkebrune resten oppløst i diklormetan og oppløsningen vasket henholdsvis med 20 ml IN HC1, 50 ml mettet NaHC03 og to ganger 20 ml vann, tørket over natrlumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med etylacetat/heksan 2:1 på kiselgel, produktfraksjonene inndampet og omkrystallisert fra etylacetat/heksan. Forbindelsene i tittelen ble oppnådd som gule krystaller, <1>H-NMR (CDC13):5 = 7,40 (S, 2E), 7,10-6,80 (m, 8H), 5,70 (br s, 2H), 3,83 (s, 6H).

Eksempel 4: 4. 5- bis( 4- benzyloksy- anilino) ftalimid

Analogt med eksempel 1 ble 294,4 mg (0,5 mmol) 4,5-bis(4-benzyloksy-anillno )ftalsyredimetylester i 22 ml etylenglykol oppvarmet til 120°C, og ammoniakgass ble ledet gjennom under omrøring i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket henholdsvis tre ganger med vann og en gang med mettet koksaltoppløsning, tørket over natrlumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med diklormetan/metanol 50:1 på kislegel, produktfraksjonene slått sammen og inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som røde krystaller, smeltepunkt 187 til 189°C, FAB-MS: 542[M<+>+H].

a) 4 t5- bis( 4- benzyloksy- anilino) ftalsyredimetylester

En oppløsning av 2,4 g (6 mmol) 4,5-bis(trimétylsilyloksy)-cykloheksa-1,4-dien-l,2-dikarbonsyredimetylester (eksempel la) og 4,8 g (24 mmol) 4-benzyloksyanilin i 24 ml iseddik ble kokt i 2 timer ved tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, oppløsningsmiddelet avdampet, den mørkebrune resten oppløst i diklormetan og oppløsningen vasket i henholdsvis 20 ml IN HC1, 50 ml mettet NaHC03 og to ganger 20 ml avnn, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble oppløst i varm etylacetat og filtrert, så lot man den krystallisere ved 0°C. Den krystallinske resten ble kromatografert med etylacetat/heksan 3:2 på kiselgel, produktfraksjonene inndampet og omkrystallisert fra etylacetat/heksan. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som beige krystaller, FAB-MS: 589[M<+>+H].

Eksempel 5: 4, 5- bisr4-( N. N- dietvlamino)- anilino] ftalimid-bish<y>droklorid

Analogt med eksempel 1 ble 294,4 mg (0,5 mmol) 4,5-bis[4-(N,N-dietylamino)-anilino]ftalsyredimetylester i 22 ml etylenglykol oppvarmet til 120°C hvoretter ammoniakgass ble ledet gjennom under omrøring i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket henholdsvis tre ganger med vann og en gang med mettet koksalt oppløsning, tørket over natrlumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med diklormetan/metanol 30:1 på kiselgel, produktfraksjonene slått sammen og inndampet. Den røde krystallinske resten ble oppløst I diklormetan og gjort til 4,1 N HC1 (g) i eter. Den krystallinske utfellingen ble filtrert fra og tørket. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av gule krystaller, smeltepunkt 228 til 230°C, FAB-MS: 472 [M<+>+H].

a) 4. 5- bisr4- N. N- dietvlamino )- anllinolftalsyredimetylester

En oppløsning av 2,4 g (6 mmol) 4 ,5-bis(trimetylsilyloksy)-cykloheksa-1,4-dien-l,2-dikarbonsyremetylester (eksempel la) og 3,94g (24 mmol) 4-(N,N-dietylamino)-anilin i 24 ml iseddik ble kokt i 2 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, oppløsningsmiddelet avdampet, den mørkebrune resten oppløst i diklormetan og oppløsningen vasket med henholdsvis 50 ml mettet NaHC03 og to ganger 20 ml vann, tørket over natrlumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med diklormetan/metanol 400:15 på kiselgel, produktfraksjonene inndampet og på nytt kromatografert med etylacetat/heksan 1:1 på kiselgel. Produktfraksjonene ble inndampet. Forbindelsene i tittelen ble oppnådd som grønne krystaller, FAB-MS: 518[M<+>], 519 [M<+>+H].

Eksempel 6: 4. 5- bis( cykloheksylamino) ftalimid

Analogt med eksempel 1 ble 194 mg (0,5 mmol) 4,5-bis-(cykloheksylamino)ftalsyredimetylester i 15 ml etylenglykol oppvarmet til 120°C, deretter ble ammoniakgass ledet gjennom under omrøring i løpet av 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, ekstrahert med mettet natriumklorid og med etylacetat. Atylacetat fasen ble vasket henholdsvis tre ganger med vann og en gang med mettet koksalt oppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med heksan/etylacetat 3:1 på kiselgel, produktfraksjonene slått sammen og inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som orange krystaller, smeltepunkt 170 til 175°C, FAB-MS: 342[M<+>+H].

a) 4. 5- bis( cykloheksylamino) ftalsyredimetylester

En oppløsning av 2,4 g (6 mmol) 4,5-bis(trimetylsilyloksy)-cykloheksa-1,4-dien-l,2-dikarbonsyremetylester (eksempel la) i 21,5 ml (188 mmol) cykloheksylamin og 4,5 iseddik ble kokt i 3,5 time ved tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, oppløsningsmiddelet avdampet, den mørkebrune resten oppløst i diklormetan og oppløsningen vasket henholdsvis med 100 ml 2N HC1, 50 ml mettet NaHC03 og to ganger med 20 ml vann, tørket over natrlumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med etylacetat/heksan 5:12 på kiselgel, produktfraksjonene inndampet og igjen kromatografert med etylacetat/heksan 1:4. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som gul olje, FAB-MS: 388 [M<+>].

Som biprodukt ble det oppnådd 4-cykloheksylamino-ftalsyredimetylester, som ble omdannet analogt med eksempel 6 i 4-cykloheksylamino-ftalimid. På denne måten ble det oppnådd et fargeløst pulver: FAB-MS: 245 [M<+>], smeltepunkt 217-219<0>C.

Eksempel 7: 4. 5- bis( 4- metoksyanilino) ftalimid

Analogt med eksempel 1 ble 393 mg (0,9 mmol) 4,5-bis(4-metoksyanilino)ftalsyredimetylester i 25 ml etylenglykol oppvarmet til 120"C, og deretter ble ammoniakgass ledet gjennom omrøring i løpet av 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, mettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket henholdsvis tre ganger med vann og en gang med mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatograftert med etylaceta/heksan 1:1 på kiselgel, produktfraksjonene slått sammen og inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av gule krystaller, smeltepunkt 191 til 193"C, FAB-MS: 390 [M<+>+H].

a) 4. 5- bis( 4- metoksyanilino) ftalsyredimetylester

En oppløsning av 2,4 g (6 mmol) 4,5-bis(trimetylsilyloksy)-cykloheksa-1,4-dien-l,2-dikarbonsyredimetylester (eksempel la) og 3,0 g (24 mmol) 4-anisidin i 24 ml iseddik ble kokt i 2 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, oppløsningsmiddelet avdampet, den mørkebrune resten oppløst i diklormetan og oppløsningen vasket henholdsvis med 20 ml IN HC1, 50 ml mettet NaHC03 og 2 ganger 20 ml vann, tørket over natrlumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med etylacetat/heksan 1:1 på kiselgel og produktfraksjonene inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som gult skum, FAB-MS: 437 [M<+>+H].

Eksempel 8: 4. 5- bis( 2- iodanilino) ftalimid

Analogt med eksempel 1 ble 1,48 g (2,36 mmol) 4,5-bis(2-iodanilino)ftalsyredimetylester i 25 ml etylenglykol oppvarmet til 120°C og det ble ført gjennom ammoniakgass under omrøring i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med saltlake og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket henholdsvis tre ganger med vann og en gang med mettet koksaltoppløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Den oppnådde resten etter inndamping ble filtrert med diklormetan gjennom kiselgel og produktfraksjonene ble slått sammen og inndampet. Den oppnådde resten etter inndamping ble krystallisert fra kokende diklormetan. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av gule krystaller, smeltepunkt 108-110°C, FAB-MS: 582 [M<+>+H].

a) 4. 5- bis( 2- iodanilino) ftalsyredimetylester

En oppløsning av 2,4 g (6 mmol) 4,5-bis(trimetylsilyloksy)-cykloheksa-1,4-dien-l,2-dikarbonsyredimetylester (eksempel la) og 5,3 g (24 mmol) 2-iodanilin i 24 ml iseddik ble kokt i 2 timer med tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, oppløsningsmiddelet avdampet, den mørkebrune resten oppløst i diklormetan og oppløsningen vasket henholdsvis med 20 ml IN BC1, 50 ml mettet NaHC03 og to ganger 20 ml vann, tørket over natrlumsulfat og inndampet. Den oppnådde resten etter inndamping ble kromatografert med etylacetat/heksan 2:1 på kiselgel og produktfraksjonene inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et gult skum: ^H-NMR (DMSO-d6):S - 7,91 (dxd, <J>1<=>8, J2=l, 2H), 7,39(dxdxd, J1=10, J2=8, J3=l, 2H), 7,32 (br s, 2H), 7,22-7,05(m,2H), 7,01 (s, 2E), 6,88 (txd, Jt=8, Jd=l,2H), 3,73 (s, 6E).

Eksempel 9: 4. 5- bis( 2- cyananilino) ftalimid

En oppløsning av 581 mg (1 mmol) 4,5-bis(2-iodanilino)-ftalimid og 197 mg (2,2 mmol) kobber(I)cyanid i DMF omrørt i 6 timer ved 130-140°C, hvorved den mørkebrune oppløsningen går over til en mørkegul suspensjon. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 80°C og fortynnet med 8 ml eddikester. Etter ytterligere avkjøling til 60 til 70°C ble en oppløsning av 467 mg (2,88 mmol) jern( III )klorid i 1,6 ml vann og 300 pl konsentrert saltsyre dryppet til og omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 2 ml vann og Hyflo Super Cel®

(kiselgur fra firmaet Fluka, Buchs, Sveits) og filtrert gjennom supergel og fasene ble skilt. Den vandige fasen ble ekstrahert en gang med eddikester, de sammenslåtte organiske fasene ble vasket to ganger med vann, en gang med mettet natriumbikarbonatoppløsning og igjen to ganger med vann, tørkte over magneslumsulfat og inndampet. Den resulterende oljeaktige brune krystallblandingen ble kromatografert med etylacetat/heksan 2:3 på kiselgel. Produktfraksjonene ble inndampet og krystallisert fra kokende diklormetan. For-

bindelsen i tittelen ble oppnådd som blekgule krystaller: FAB-MS: 330 (M<+>+E), smeltepunkt 279-280°C.

Som biprodukt ble det oppnådd 5-anilino-4-(2-cyananilino)-ftalimid i form av gule krystaller: FAB-MS: 355 (M<+>+E), smeltepunkt 115-117°C.

Eksempel 10: 4. 5- bis( 2- nitroanilino) ftalamid. 4-( 4- nitro-anillno- 5-( 2. 4- dinltroanlllno ) ftalimid og 4. 5- bls( 4- nitro-anillno) ftallmid

Til en blanding av 12 mmol acetanhydrid og 24 mmol iseddik og 7,5 mmol salpetersyre ( 10056) ble det ved temperaturer under 20'C tilsatt 990 mg (3 mmol) 4,5-bis(anilino)ftalimid. Etter 20 minutters omrøring ble reaksjonsblandingen slått på is og ekstrahert med iseddik. Den organiske fasen ble vasket en gang med mettet NaHCC^-oppløsning og en gang med vann, tørket over natrlumsulfat og filtrert. Ved to gangers kromatografering på kiselgel med en gradient av diklormetan/eddikester 1:1 til 3:1 ble de følgende amorfe forbindelsene oppnådd: 4,5-bis(2-nitroanilino)ftalimid i form av et raedt-svart pulver: smeltepunkt 87 til 90° C; 4-(4-nitroanilino-5-(2,4-dinitroanilino)ftalimid i form av et rød-svart pulver: smeltepunkt 176 til 178° C, 1-E-NMR (DMS0-d6): 9,25 (br s, 2H), 8,85 (d, J=2,5, 1H), 8,16 (dxd, J1=8, J2=2,5, 1E) , 8,13 (d, j=9, 2H), 7,88 (s, 1E), 7,75 (s, 1H), 7,17 (d, J=9, 2H), 6,96 (d, J=9,5, 1H); 4,5-bis(4-nitroanilino )ftalimid i form av et rødt glinsende pulver: smeltepunkt >250°C, zers. fra ca 105° C, -*-E-NMR (DMS0-d6): 9,22 (br s, 2E), 8,12 (d, J=9,l, 4E), 7,71 (s, 2E), 7,13 (d, J=9,l, 4E); <13>C-NMR (DMSO-d6): 168,9 s, 149,8 s, 139,6 s, 138,2 s, 128,2 s, 125,9 d, 116,2 d, 115,6 d.

Eksempel 11: 4. 5- bis( 4- aminoani1ino) ftalimid

Oppløsning av 38 mg (0,009 mmol) 4,5-bis(4-nitroanilino)-ftalimid i 15 ml THF ble hydrert med 1056 Raney-Nickel som katalystor i løpet av 3 timer ved normal trykk og RT. Katalysatoren ble filtrert fra reaksjonsblandingen som ble inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som et svakt, gulaktig pulver: smeltepunkt 154 til 157°C, FAB-MS: 360

(M<+>+H).

Eksempel 12: Analogt til eksemplene angitt i parentes ble det fremstilt: (a) 4,5-bis(4-iodanilino)ftalimid, FAB-MS: 582 (M<+>+H), smeltepunkt: 246-147°C (analogt med eksempel 8). (b) 4,5-bis(3-iodanilino)ftalimid, FAB-MS: 582 (M<+>+H), smeltepunkt: 244-245°C (analogt med eksempel 8). (c) 4,5-bis(2,6-dibromanilino)ftalimid, FAB-MS: 642 (M<+>+H), smeltepunkt: 235-237°C (analogt med eksempel 8). (d) 4,5-bis(3-metoksyanilino)ftalimid, FAB-MS: 390 (M<+>+H), smeltepunkt: 169 til 171°C (analogt med eksempel 7). (e) 4,5-bis(2-metoksyanilino)ftalimid, FAB-MS: 390 (M<+>+H), smeltepunkt: 227 - 228°C (analogt med eksempel 97). (f) 4,5-bis(4-trifluormetylanilino)ftalimid, FAB-MS: 512 (M<+>+H), <i>H-NMR (CD30D): 7,7 (s, 2E), 7,5 (d, 4H), 7,2 (d, 4H) (analogt med eksempel 1), som biprodukt. (g) 4-cyanilino-5-trifluormetylanilino-ftalimid, FAB-MS: 423 (M<+>+H), <i>H-NMR (CDCl3):7,7(d,2H), 7,6(d,4H),7,1(d,2H),7,0-(d,2H),6,2(s,lH),6,1(S,1H) (analogt med ceksempel 1). (h) 4,5-bis(4-bifenylamino)ftalimid, FAB-MS: 482 (M<+>+H), smeltepunkt: 230-231°C (analogt med eksempel 1). (i) 4,5-bis(4-cyanilino)ftalimid, FAB-MS: 380 (M<+>+H), smeltepunkt: >250°C, <1>H-NMR(DMS0-d6): 7,1 (d, 4H), 7,6 (d,4H), 7,7 (s, 2H) (analogt med eksempel 9).

(j) 4,5-bis(3-cyanilino)ftalimid, FAB-MS: 380 (M<+>+H), smeltepunkt: 225-227°C (analogt med eksempel 9).

Eksempel 13: 4. 5- bis( N- metvl- N- fenylamino) ftalimid

Analogt med eksempel 1 ble 66 mg (0,16 mmol) 4,5-bis(N-metyl-N-fenylamino)-ftalsyredimetylester (eksempel 14A) oppvarmet i 5 ml etylenglykol til 120°C og gjennomledet ammoniakgass under omrøring i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket henholdsvis tre ganger med vann og en gang med mettet koksaltoppløsning, tørket over natrlumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med heksan/etylacetat 1:1 på kiselgel, produktfraksjonen renset og inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av svakt gule krystaller, FAB-MS: 358 [M++H] , <1->H-NMR (CDC13): 3,05 (s, 6H).

Eksempel 14: 4-( N- metyl- N- fenyIamino)- 5- anilino- ftalimid

Analogt med eksempel 1 ble 160 mg (0,41 mmol) 4-(N-metyl-N-fenylamino)-5-anilinftalsyredimetylester i 12 ml etylenglykol oppvarmet til 120<*>C og gjennomledet ammoniakgass under omrøring i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket henholdsvis tre ganger med vann og en gang med mettet koksaltoppløsning, tørket over natrlumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med heksan/etylacetat 1:1 på kiselgel, produktfraksjonene slått sammen og inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av svakt gule krystaller, FAB-MS: 344[M<+>+H], ^H-NMR (CDCI3): 3,28 (s, 3H).

a .) 4, 5- bis( N- metyl- N- fenylamino ) ftalsyredimetylester ( A) og 4-( N- metyl- N- fenylamino)- 5- anllino- ftalsyredimetylester ( B)

En oppløsning av 564 mg (1,5 mmol) 4,5-bis(anilino)ftalsyredimetylester (eksempel lb) i 5 ml acetonitril ble oppvarmet med 0,93 ml (15 mmol) metyliodid og 442 mg (3,2 mmol) vannfri kaliumkarbonat i bomberør i 16 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, resten oppløst to ganger i diklormetan, filtrert og filtratet inndampet. Flere gangers kromatografi med heksan/etylacetat på kiselgel ga forbindelsen i tittelen som et svakt gulaktig pulver. (A): FAB-MS: 405[M<+>+E]; (B): FAB-MS: 391 [M<+>+E].

Eksempel 15: 4. 5- bis( anillno)- N- metvl- ftalimid

Analogt med eksempel 1 ble 376 mg (1 mmol) 4 ,5—bis(ani 1 ino)-ftalsyredimetylester i 33 ml etylenglykol oppvarmet til 120°C og metylamin ble ledet gjennom under omrøring i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket henholdsvis tre ganger med vann og en gang med mettet koksaltoppløsning, tørket over natrlumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med heksan/- etylacetat 1:1 på kiselgel, produktfraksjonene slått sammen og inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av svakt gule krystaller FAB-MS: 344[M<+>+H], smeltepunkt 195-196°C.

Eksempel 16: 4. 5- bis( anilino)- tioftalimid f=5. 6- bis-( anilino )- isoindol- l- on- 3- tion~ l

En oppløsning av 100 mg (0,3 mmol) 4,5-bis(anilino)ftalimid (eksempel 1) i 15 ml diklormetan ble tilsatt 138 mg (0,36 mmol) Lawesson-reagens [=2,4-bis-(4-metoksyfenyl)-2,4-ditiokso-1,3,2,4-dithiafosfet] og kokt med tilbakeløps-kjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og direkte kromatografert med heksan/etylacetat 2:1 på kiselgel. Produktfraksjonene ble inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av gule krystaller, FAB-MS: 346 [M<+>+H].

Eksempel 17: 4. 5- bis( anilino)- N^ >N5— propan- 1, 3- divl- ftalimid

I en autoklavere ble 457 mg (1 mmol) 4,5-bis(anilino)-N<4>,N<5->propan-1,3-diyl-ftalsyredimetylester i 5 ml metanol oppløst og 15 ml ammoniak tilsatt for amiddannelse. Denne lukkede autoklavereen ble oppvarmet til 120"C i 24 timer, deretter avkjølt, åpnet og ammoniaken med nitrogen ble tatt av. Resten ble spylt med eddikester, filtrert og filtratet kromatografert på kiselgel med heksan/eddiksester 3:1. Produktfraksjonene ble inndampet og krystallisert fra heksan/- eddikester. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av gule krystaller, FAB-MS: 370 [M<+>+E].

a) 4 . 5- bis( anillnol- N^-. N^— propandivl- ftalsyredimetylester og 4. 5- bis( N- allylanllino) ftalsyredimetylester

En oppløsning av 3,76 g (10 mmol) 4,5-bis(anilino)ftalsyredimetylester (eksempel lb) i 15 ml HMPT (heksametylfosfor-syretriamid) eller DMPU ble ved romtemperatur under argon tilsatt 0,6 g (15,4 mmol) natriumamid og oppvarmet til 60°C i 30 minutter. Den dyprøde oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og evakuert i 5 minutter (1 torr). Deretter ble en oppløsning av 1,5 ml (15,2 mmol) l-brom-3-klorpropan i 2 ml TEF dryppet til og reaksjonsblandlngen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandlngen ble helt på isvann, ekstrahert med iseddik, de organiske fasene slått sammen og grundig vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert på kiselgel med heksan/eddikester 5:1. Forbindelsene i tittelen ble på denne måten oppnådd: 4,5-bis(anilino)-N<4>,N<5->propandiylftalsyre-dimetylester i form av fargeløse krystaller, FAB-MS; 457[M<+>+E].

Eksempel 18: Analogt med eksemplene 13 til 17 ble det fremstilt: (a) 4-(N-acetyl-N-fényl)amino-5-anilino-ftalimid, FAB-MS: 372[M<+>+E], ifl-NMR (DMS0-d6): 2,05 (s, 3E) analogt med eksempel 14). (b) 4,5-bis(N-allylanilino)ftalimid, FAB-MS: 410 (analogt med eksempel 17).

Eksempel 19: Det ble fremstilt 5000 kapsler, som hver inneholdt 0,25 g virksomt stoff, for eksempel en av de forbindelsene som ble fremstilt i eksemplene 1 til 16: Fremgan<g>småte: De pulverformige stoffene ble siktet gjennom en sikt med en maskevidde på 0,6 mm og blandet. Porsjoner hver på 0,33 g av blandingen ved hjelp av en kapselfyllings-maskin fylt i gelatinkapsler.

Eksempel 20: 4- anilino- 5-( 4- hvdroksv- anllino) ftalimid

Til en oppløsning av 359,4 mg (1 mmol) 4-anilino-5-(4-metoksy-anilno )f talimid i 5 ml kloroform ble det ved -40° C til -30° C dryppet til en oppløsning av 186pl (2 mmol) bortribromid i 5 ml kloroform. Reaksjonsblandlngen bl omrørt i 5 timer ved -30°C og deretter stanset av 5 ml vann ved-30°C. Reaksjonsblandlngen ble oppvarmet til romtemperatur og fasene ble adskilt. Den organiske fasen ble vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med etylcetat/heksan 1:1 på en kiselgel-kolonne som var avkjølt med isvann, produktfraksjonene slått sammen og inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av gule krystaller, FAB-MS: 346[M<+>+H].

a) 4- anilino- 5-( 4- metoksy- anilino) ftalimid

0,7 g (1,7 mmol) 4-anilino-5-(4-metoksy-anilino)ftalsyredimetylester i 20 ml etylenglykol ble analogt med eksempel 1 oppvarmet til 120'C, hvoretter ammoniakgass ble ledet gjennom i løpet av 18 timer under omrøring. Reaksjonsblandlngen ble avkjølt og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket to ganger med vann og en gang med mettet koksalt-oppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten

ble kromatografert med etylacetat/heksan 1:1 på kiselgel, produktfraksjonene slått sammen og inndampet. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av gule krystaller, smeltepunkt 266 til 267°C, FAB-MS: 360[M<+>+H].

b) 4- anillno- 5-( 4- metoksv- anllino) ftalsyredimetylester og 4. 5- bis( 4- metoksyoksy- anilino) ftalsyredimetylester

En oppløsning av 4,8 g (12 mmol) 4,5-bis(trimetylsilyloksy)-cykloheksa-1,4-din-l,2-dikarbonsyremetylester (eksempel la), 2,6 g (24 mmol) p-anisidin og 2,2 ml (24 mmol) anilin i 48 ml iseddik ble kokt med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandlngen ble avkjølt, oppløsningsmiddelet avdampet, den mørkebrune resten oppløst i etylacetat og oppløsningen vasket henholdsvis med 40 ml IN HC1, 100 ml mettet NaHC03 og to ganger 100 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten ble kromatografert med etylacetat/heksan 1:3 på kiselgel og produktfraksjonen inndampet. Fra den første produktreaksjonen ble på denne måten 4,5-bis(4-metoksyanilino)ftalsyredimetylester oppnådd i form av et gult skum: FAB-MS: 437[M<+>+H]. Resten i den etterfølgende produktfraksjonen ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan og 4-anilino-5(4-metoksy-anilino)ftalsyredimetylester ble oppnådd som gule krystaller, smeltepunkt 122 til 124°C, FAB-MS: 407[M<+>+H].

Claims (5)

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den har formel I, hvor Ai og Å£ uavhengig av hverandre står for hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl eller laverealkanoyl; eller hvor Ai og Ag sammen står for -(CHg^- eller -(CHg^-; Ar! og Ar2 står uavhengig av hverandre for fenyl, som er ikke-substituert eller substituert med en eller flere substituenter fra gruppen bestående av halogen, fenyl, fenyllaverealkoksy, laverealkoksy, dilaverealkylamino, cyano, nitro, amino og trifluormetyl; eller står for C3~C3-cykloalkyl; gruppen -C(=X) står for -C(=0) eller -C(=S); og R står for hydrogen eller laverealkyl, eller et salt derav, såfremt det foreligger saltdannende grupper.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4 ,5-bis(anilino )ftalimid.

3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4 ,5-bis(4-fluoranilin)ftalimid.

4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med formel I eller et salt derav, ifølge krav 1 til 3, og eventuelt minst et farmasøy-tisk anvendbart bæremateriale.

5. Anvendelse av en forbindelse med formel I eller et salt derav, ifølge et av kravene 1 til 3, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av sykdommer, som påvirkes av hemming av protein-tyrosinkinaser eller serin/- treonin-kinaser.