HUT66655A - Process for preparing substituted diamino-phthalimides and analogues and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

R hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, aril-/rovidszénláncú/-alkil-csoport, arilcsoport, aminocsoport, hidroxicsoport vagy rövidszénláncú. alkoxic söpörtazzal a megszorítással, hogy R jelentése különbözik fenilcsoporttól akkor, ha A^ és Ag jelentése hidrogénatom, Ar^ és Ar? fenilcsoport és a -C/=X/- csoport jelentése -C/=0/- csoport. ^r •Ά találmány kiterjed e vegyületek sóinak az előállítására. · .is, ha sóképző csoportok vannak jelefl.

1789/92

56.124/ΖΕ

S.B.G. & K.

Budapesti Nemzetközi Szabadalmi iroda H-1061 Budapest, Dalszínház u. 10. Telefon: 153-3733, Fax: 153-3664

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY

Eljárás helyettesített

előállítására

CIBA-GEIGY AG., BASEL, SVÁJC

Feltalálók: Dr. TRINRS Uwe, BOTTMINGEÍN,

Dr. TRAXLER Peter. SCHÖNENBUCH,

A bejelentés napja: 1992. 05. 2?.

Elsőbbsége: 1991. 05. 30. /1601/91-1 sz./

SVÁJC

A találmány helyettesített diamino-ftálimidek és analógok

élj áras re vonatkozik.

A találmány szerinti eljárással előállítható helyettesített diamino-ftálirnidek és analógok az /1/ általános képletnek felel nek meg. Ebben a képletben és A2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszén láncú alkinilcsöpört, arilcsöpört, acilcsoport, rövidszénláncú alkil-szalfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport; vagy

Aj es együtt helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil éne söpört; továbbá Aj és A^ egymástól függetlenül aril-, heteroaril- vagy helyettesítetlen vagy helyettesített cikloalkil csoportot alkot; a

-C/=X-/-csoport jelentése -C/=0/-, -C/=S/-, ^e£Y

-C/sCRjR^/- csoport, mimellett Rj és R egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; és

R hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, aril-/rövidszénláncú/-alkil-csoport, ári 1csöpört, aminocsoport, hidroxicsöpört vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, azzal a megszorítással, hogy

R jelentése különbözik f enilcsoportt ól akkor, ha Α_η és A^ jelentése hidrogénatom, Arj és Ar^ fenilcsoport és a -C/-Z/-csoport jelentése -C/=0/-csoport.

A találmány kiterjed e vegyületek sóinak az előállítására is, amennyiben sóképző csoportok vannak jelen. A találmány kitér·

jed i	továbbá az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket
v agy	gyógyszerészet ileg elfogadható sóikat hatóanyagként tártál-
máz ó	gyógyszerkészítmények előállítására és emberi vagy állati

testelmek ezekkel a gyógyszerkészítményekkel történő terápiás kezelésére.

• · ·

- 3 Az előzőekben alkalmazott és a következőkben a találmány keretében alkalmazásra kerülő általános fogalmak jelentése a következő :

A rövidszénláncú megjelölés 1-7 szénatomos, különösen

1-4 szénatomos, elsősorban pedig 1 vagy 2 szénatomos csoportokat jelent.

Valamely rövidszénláncú alkilcsoport előnyösen n-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, neopentil-, η-hexil- vagy n-heptil-csoport, előnyösen etil csoport, mindenek előtt pedig metilcsoport.

Valamely 2-7 szénatomos rövidszénláncú alkenilcsöpört, előnyösen 2-4 szénatomos rövidszénláncú alkenilcsöpört, például az allil- vagy krotilcsoport.

Valamely 2-7 szénatomos rövidszénláncú alkinilcsoport, előnyösen 2-4 szénatomos rövidszénláncú alkinilcsoport, például a propin-1- vagy propin-2-il- vagy 2-butin-l-il-csoport.

Olyan rövidszénláncú alkilcsoport, amely haló gén atommal van helyettesítve, például a trifluor-metil-csoport.

Valamely arilcsoport egyőnyösen a fenil- vagy naftilcsoport, így az 1- vagy 2-naftil-csoport. A fenil- és naftilcsoportok helyettesít etlenek vagy helyettesítettek lehetnek, különösen azokkal, amelyeket a fenilcsoportra a következőkben megadunk. Az arilcsoport előnyösen fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy egy vagy több, különösen egy vagy két, szubsztituenssel helyettesített, amelyek a következők közül kerülnek ki: hidrokarbilcsoport, például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinilcsoport, rövidszénláncú alkil éne söpört /két szomszédos 0-atomhoz

- 4 kapcsolva/, cikloalkil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkil- vagy fenilcsoport; helyettesített hidrokarbilcsoport, például olyan rövidszénláncú alkilcsoport, amely például hidroxi-, rövidszénláncú alkoxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, halogénatom, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-, merkapto-, rövidszénláncú alkiltio-, rövidszénláncú alkil-szulfinil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, karbamoil-, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csoport és/vagy cianocsoport által van helyettesítve: további helyettesítők a fenilcsoport számára, a hidroxicsoport, éterezett hidroxicsoport, például a rövidszénláncú alkoxi-, halogén- /rövidszénláncú/-alkoxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-, fenoxi-, rövidszénláncú alkenil-οχί-, halogén-/rövidszénláncú/-alkenil-oxi-, rövidszénláncú alkiniloxi- vagy rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoport /két szomszédos C-atomhoz kapcsolva/; észterezett hidroxicsoport, például rövidszénláncú alkanoil-oxi-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-oxi- vagy fenil-karbonil-oxi-/íbenzoil-oxi/-csoport; merkaptocsöpört; éterezett merkaptocsöpört, amely adott esetben oxidálva, van, például rövidszénláncú alkiltiocsoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkiltio-csoport, feniltiocsoport, rövidszénláncú alkil-szulfinil-/ú-S/=O/-rövidszénláncú alkil7-csöpört, fenil-/rövidszénláncú/-alkil-szulfinil-csoport, fenil-szulfinil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-/ás/o ^/-rövidszénláncú alkil7-csöpört, fenil-/rövidszénláncú alkil/-szulfonilvagy fenil-szulfonil-csoport: halogénatom, nitrocsoport, aminocsoport; monohidrokarbil-amino-csoport, például rövidszénláncú alkil-amino-csoport, cikloalkil-amino-csoport, fenil-/rövidszénláncú/- alkil- amino- vagy fenil-amino-csoport,· dihidrokarbil-amino-csoport, például di-/rövidszéni áncú/-alkil-amino-csoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-amino-csoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-N~fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoport, rövidszénláncú alkilén-amino-csoport vagy -0-, -S- vagy -NRⁿ által megszakított rövidszénláncú alkilén-amino-csoport /amelyben R jelentése hidrogénatom, alkil- vagy acilcsoport/; acil-amino-csoport, például rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-amino-csoport vagy fenil-karbonil-amino/=benzoil-amino/-csoport; acilcsoport, például rövidszénláncú alkanoil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil- vagy fenil-karbonil/=benzoil/-csoport; karboxicsoport; észterezett karboxicsoport, például rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport; amidált karboxicsoport, például karbamoilcsöpört, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csoport, N,N-di-/rövidszénláncú/alkil-karbamoil-csoport,

N-hidroxi-karbamoil-csoport vagy N-fenil-karbamoil-csoport; ciano-

rövidszénláncú aLkoxi-szulfonil-csoport; és amidált szulföcsoport, például szulf amoil-/S0 NH^Z-csoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-csöpört, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-csö pört vagy N-fenil-szulfar.oil-csoport által van helyettesítve; mimellett a szubsztituensekben előforduló fenilcsoportok mindenkor helyettesítetlenek vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve vannak.

R jelentése az arilcsoport kivételével bármelyik előzőleg megadott csoport lehet.

* <

• · ·

- 6 A heteroarilcsoport valamely aromás jellegű heterociklusos csoport és előnyösen egy gyűrűszénatomon keresztül kapcsolódik. Különösen valamely 5- vagy 6-tagú gyűrű jön számításba, ilyenek például az imidazolil-, triazolil-, piridil-, pirimidinil- és a

t.riazinilgyürük, mindenek előtt a piridilgyürü. Ezek a csoportok helyett esítetlenek vagy például rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve lehetnek.

A piridilcsoport például 2-, 5- vagy 4-piridil-csoport lehet.

Az imidazolilcsoport például 2- vagy 4/5/-imidazolil-csoport lehet.

A triazolilcsoport például 1, 2,4-triazol-3- vagy -4-il- vagy

1,2, 3-triazol~4-il-csoport lehet.

A pirimidinilcsöpört például 2-, 4- vagy 5-pirimidinil-csoport lehet.

A triazinilcsoport például 1, 3,5-triazinil-2-il-csoport lehet.

A rövidszénláncú alkilénesöpörtök, amelyeket A^ és Ag helyettesítők együtt alkotnak, nem elágaz óak és különösen a /CH^/_n csoportnak felelnek meg, amelyben n értéke 1-4, előnyösen 2-3 szám. Ezek a csoportok előnyösen helyettesítetlenek, de helyettesítve is lehetnek, például rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy hidroxicsooorttal.

Olyan alkiléncsoport, amely a benzolgyürü két szomszédos

C-atomjához kapcsolódik, előnyösen 3-4 szénatomos alkiléncsoport, például 1, 3-propilén- vagy 1,4-butilén-csoport lehet.

Olyan rövidszénláncú al kilén-di oxi-c sopo rt ok, amelyek két

- 7 szomszédos C-atomhoz kapcsolódnak, előnyösen az 1 - 2 szénatomos alkilén-dioxi-csoportok, például a metilén- vagy az 1,2-etilén-dioxi-csoport ok közül kerülnek ki.

A rövidszénláncú alkilén-amino-csoportok előnyösen 4-7 szénatomos, különösen 4-5 szénatomos, alkilén-amino-csoportok, például a piperidinocsoport. Valamely -0-, -S- vagy -NR-csoport által megszakított rövidszénláncú alkilén-amino-csöpört előnyösen

4-7 szénatomos, és különösen 4-5 szénatomos, alkilén-arnino-csoport, amelynél egy gyűrűs z én atomot megfelelő heteroatommal helyettesítünk. Ilyenek például a morfolino-, tiomorfolino-, piperazinocsoportok vagy a 4-/rovidszénláncú/-alkil-csoport vagy a 4-/rövidszénláncú/-alkanoil-piperazino-csopőrt.

Az acilcsoport előnyösen rövidszénláncú alkanoil-, halogén-/rövidszénláncú/-alkanoil-, aril-/rövidszénláncú/-alkanoil- vagy az aril-karbonil-csoport lehet. Az acilcsoport elsősorban rövidszénláncú alkanoilcsöpört.

A rövidszénláncú alkanoilcsoportok előnyösen a forrnil-, acetil-, propionil-, η-butiril-, pivaloil- vagy a valeroil-csoportok, különösen az acetilcsöpört.

Valamely aril-/rövidszénláncú/-alkil-csoport előnyösen egy fenil-/rövidszénláncú/-alkil-csoport, különösen a benzilcsoport.

Valamely cikloalkilcsoport előnyösen 5-8 szénatomos és különösen 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely azt jelenti, hogy J - 8, illetve 5-7 gyűrűs z én atomot tartalmaz. A csoport helyettesítve is lehet, például rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy hidroxic söpört tál.

A halogénatom különösen fluor-, klór- vagy brómatom, de jódat om is lehet.

Az /1/ általános képletü vegyületek sóképző csoportokkal alkotott sói elsősorban gyógyszerészetileg alkalmazható, nemtoxikus sók. Az /1/ képletü vegyületek, amelyek rendelkeznek bázikus csoportokkal, savaddiciós sókat alkothatnak, így például szarvetlan savakkalígy sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy alkalmas szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, fumársawal vagy metán-szulfonsavval, vagy aminosav akkal, így argininnel vagy lizinnel. Olyan /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek savas csoporttal, például karboxicsoporttal rendelkeznek, például fém- vagy ammóniurasokat, így alkálifém- és alkáliföldfémsókat, például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalciumsókat, és ammcniums ckat képeznek ammónium-hidroxiddal vagy megfelelő szerves aminokkal, így rövidszénláncú alkil-aminokkal, például trietil-aminnal, hidroxi-/rövidszénláncú/-alkil-aminokkal, például 2-hidroxi-etil-aminnal, bisz-/2-hidroxi-etil/-aminnal vagy trisz-/2-hidroxi-etil/-aminnal, karbonsavak bázikus, alifás észtereivel, például A-amino-benzoesav-2-dietil-aminoészterrel, rövidszénláncú alkilén-ami nokkal, például 1-etil-piperidinnel, cikloalkil-aminokkal, például diciklohexil-aminnal, vagy benzil-aminokkal, például. Ν,Ν’-di benzil-etil én-diaminnal, dibenzil-aminnal vagy benzil-/, -fenetilaminnal.Azok az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek,

el járással előállított /1/ általános

amelyek

Aeplevü vegyulemex / komplexek, az /1/ általános = hidrogénatom/ alkotnak átmenetifémionokkal, például réz-, kobalt- vagy mangánionokkal.

Elkülönítéshez és tisztításhoz felhasználhatók a gyógyszerészetiig^ nem elfogadható sók, például a pikrátok vagy a perklórátok, is. Gyógyászati kezelésre viszont csak a gyógyszerészetileg elfogadható, nem-toxikus sók használhatók, amelyek ezért túl aj dons ágok. at rnutatnak. Ezek a vegyületek olyan specifikus gátlóhatásokkal rendel tein-tirozinkináz-gáti ókként hatnak és például az epidermális növekedési tényező /EGF/ számára szolgáló receptor tirozinkinázaktivitásnak és a c-erbB2-kináznak a hatásos gátlását mutatják. Ezek a receptorspecifikus enzimaktivitások kulcsszerepet játszanak a jelátvitelnél az emlősállatsejtek és a humánsejtek, különösen a hámsejtek, az immunrendszer sejtjei, valamint a központi és a perifériás idegrendszersejtek nagy számában. A receptorasszociált protein-1 iroz inkin áznak /EC-F-R-PTK/ az EGF által kiváltott aktivitása különböző sejtburjánzás előfeltétele a sejtosztódás számára és ezzel a sejt szaporodás vagy sejburjánzás számára is.

Az EGF-receptorspecifikus tirozinkinázgátl ók adagolásával akad lyozható ezeknek a sejteknek a szaporodása is.

Az EGF-receptorspecifikus protein-tirozinkináz /EGF-R-PTK/ gátlása például C. House et al, módszerével bizonyítható, amely az Europ. J. Biochem. 140, 563-567 /1984/ irodalmi helyen van le-

4' képletnek .megfelelő vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények %-ig gátolják az enzimaktivitást /ΐΟ^θ/ < 1 /U.M koncentrációban.

Ezek a készítmények továbbá ugyancsak a mikromoláris tartományban mutatnak például EGF-függő sejtvonalnövekedésgátlást, így epidermoid egér-keratinocita-sejtvonal-növekedésgátlást is. A sejtnövekedés e gátlásának a mérése érdekében epidermális Balb/MK-keratinocitáknak az EGE által stimulált sejt burjánzását alkalmazzák. Ezt az eljárást <eycr, T, et al. írták le az Int. J. Cancer 43, 851 /1989/ irodalmi helyen. Ezek a sejtek a burjánzáshoz nagy mértékben rá vannak utalva EGE jelenlétére, ahogy Weissmann, B.E., és Aaronson, S.A, szerzők ismertetik a Cell 32, 599 /1983/ irodalomban. A vizsgálat elvégzéséhez Balb/MK-sejteket /10 OOO/mélyedés/ 99-lyukú mikrotiter-lapokra visznek rá és éjszakán át inkubálják azokat, A vizsgálandó anyagokat /DMSO-ban oldva/ különböző koncentrációkban /higítási sorban/ adagolják úgy, hogy a DMSO végső koncentrációja ne legyen nagyobb 1 %-nál. A hozzáadás után a lapokat három napig inkubálják és eközben a vizsgálandó anyag nélküli kontroll- kultúrákat legalább három sejtosztódás-cikluson engedik átfut ni. Az MK-sejtek növekedését metilénkék-színezés segítségével mérik.

Az ΙΟ^θ-értékeket a mindenkori vizsgálati anvagoknak egv olyan centrációjaként adják meg, amely 50 %-os csökkenéskez vezet a kont roll-kulturákhoz viszonyítva inhibitor nélkül.

/szövettáplálási/ tényezők által közvetített jelátvitel magában fog10 ból és a c-erbB2-kinázt /HER-2/, valamint a szerin/treonin-kinázokat, például a propeinkináz C-t, amelyek szerepet játszanak minden növekedésszabályozásban és átalakításban emlősállatsejteknél és humánsejteknél.

így tehát az /l/ általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasak ezek és rokon tirozinkinázok által közvetített folyamatok gátlására is.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények használhatók például Jóindulatú vagy rosszindulatú tumorok kezelésénél. Ezek a készítmények sikerrel alkalmazhatók a tumorfejlődés gátlására és a fejlődés visszafordítására, továbbá a tumoráttétel és a mikroáttétel megakadályozására. Különösen jól használhatók ezek a készítmények epidermális túlburjánzásnál /pszoriázisnál/, a hámszövet jellegű kóros szöve-t képződmények kezelésénél, például emlősöknél és a leukémia gyógyításánál. Ezenkívül a készítmények alkalmazhatók az immunrendszer és a gyulladásgátlások kezelésénél, amennyiben ezekbe a proteinkinázok közre j át szénák. A készítmények alkalmasak továbbá a központi és a perifériális idegrendszeri betegségek kezelésére is, amennyiben a jelátvitel proteinkinázok útján történik.

A találmány szerinti eljárással előállítható' vegyületek alkalmazhatók mind egymagukban, mind más farmakológiailag hatásos

Γ

- 11 együtt.

Előnyösek azok az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben A^ és A^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport, acilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport; vagy amelyekben A^ és A₂ együtt helyette sít etlen vagy rövidszénláncú al ki le söpört tál vagy hidroxic söpört tál helyettesített rövidszénláncú alkiléncsoportot alkot; Ar-^ és Ar₂ egymástól függetlenül arilcsoportot. heteroarilcsoportot vagy helyettesítetlen vagy helyettesített cikloalkilcsoportot jelent, a -C/=X/- csoport jelentése -C/=0/-, -C/=S/-, -CH - vagy -C/^CR-^R / csoport, mimellett R^ és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport, aminocsoport, hidroxiesoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport azzal a megszorítással, hogy R jelentése eltér fenilcsoporttól akkor, ha A^ és hidrogénatom, Ar^ és Ar^ fenilcsoportot jelent és a -C/=X/- csoport jelentése -C/=0/-csoport, valamint e vegyületek sói, amennyiben sóképző csoportok vannak jelen.

Előnyösek azok az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek is, amelyekben A^ és A_₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport; rövidszénláncú alkenilcsoport; fenilcsoport vagy 1- vagy 2-naftilcsoport, mimellett a három utóbb említett csoport helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxies©porttal, hidroxiesoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve van; továbbá rövidszénláncú alkanoilcsoport, rövidszén4

- 12 láncú alkil-szulfonil-csoport vagy fenil-szulfonil-csoport, amelyben a fenilcsoport helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoportt al, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve van; vagy amelyekben és A^ együtt 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkil éncsoportot képvisel; ahol Ar^ és Ar^ egymástól függetlenül fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely mindenkor helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel van helyettesítve a rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkilén-/két szomszédos szénatomhoz kapcsolódva/,

3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-és a fenilcsoport alkotta csoportból; valamint rövidszénláncú alkilcsoport, amely hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, fenil_/rövidszénláncú/-alkoxi-csoporttal, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal, haló gén atommal, aminoc söpört tál, rövidszénláncú alkil- amino-csoport tál, merkaptocsoporttal, rövidszénláncú alkiltiocsoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttál, rövidszénláncú alkil-szulf onil-csoporttal, karboxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, N-/rövidszénláncú/~ -alkil-karbanoil-csoportt al, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csoporttal és/vagy cianocsoporttal helyettesítve van; úgyszintén hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogén-/rövidszénláncú/-alkoxi-csöpört, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-csoport, fenil-oxi-csoport, rövidszénláncú alkenil-oxi-csoport, halogén-/rövidszénláncú/'-alkinil-oxi-csoport, rövidszénláncú alkilén-dioxi-csöpört/két szomszédos C-atomhoz kapcsolódva/, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, f enil-/növidszénláncú/-alkanoil-oxi-csoport, t

fenil-karbonil-oxi-csoport, merkaptocsoport, rövidszénláncú alkiltiocsoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkiltio-csoport, feniltiocsoport, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkil-szulfinil-csoport, fenil-szulfinil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, fenil-alkil-szulfonil-csöpört, fenil-szulfonil-csoport, halogénatom, nitrocsoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-csöpört, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoport, fenil-amino-csoport, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-amino-csoport, N-bövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoport, rövidszénláncú alkilén-amino-csoport, -0-, -S- atommal vagy -NR csoporttal megszakított rövidszénláncú alkilén-amino-csoport /amelyben R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport/, rövidszénláncú alkanoil-amino-csöpört, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-amino-csöpört, fenil-karbonil-amino-csoport, rövidszénláncú alkanoilcsoport, fenil-/rövidszénláncú/

-alkanoil-csoport, fenil-karbonil-csoport, karboxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsöpört, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csoport, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-kar bamoil-csoport, N-hidroxi-karbamoil-csoport, N-fenil-karbamoil-csoport, cianocsoport, szulfocsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-

-csoport,	szulfamoi 1csöpört, N-/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-
-csoport,	N,N-di/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-csöpört és N-fe-
ni1-szulf	amoil-csöpört által helyettesítve van; és a helyettesítők-
ben lévő	fenilcsoportok mindenkor helyettesítetlenek vagy rövidszén-
láncú árki	.1- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxieseporttal

hal o gén atommal és/vagy trif luor-metil-csoporttal helyettesítve vannak; továbbá piridil- vagy pirimidilcsoport, amely helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoportt al, hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoportt al, haló gén atominál, cianocsoportt al és/vagy trif luor-metil-csoporttal helyettesítve van; vagy J - 8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelentenek; a -C/=X/- csoport jelentése —C/=0/—, -C/=S/~, -CHg- vagy -C/szCR^R^-c söpört, miméilett R-^ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport; fenil-/rövidszénláncú/-alkil-csoport, fenilcsoport, 1- vagy

2-naftil-csoport, mimellett az utóbb említett négy csoportban, a fenil-, illetve naftilcsoport mindenkor helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttál, hidroxicsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve van; amino csoportot, hidroxicsöpört ot vagy rövidszénláncú alkoxicsöpörtot jelent azzal a megszorítással, hogy R jelentése különbözik fenilcsoporttól akkor, ha A-, és A^ hidrogénatom, Ar-^ és Ar~ fenilcsoport és a —c/=X/— csoport jelentése -C/=c/-csoport, valamint e vegyületek sói, amennyiben sóképző csoportok vannak jelen.

Az utóbb említett /1/ általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben R jelentése a megadottakkal egyezik a fenilesöpört on kívül, és a többi megadott csoport a fel-.

óként előnyösek azok az /1/ általános képletű vegyületek, “1 ·

4.

-csoport, mimellett a három utóbb említett csoport helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoportt al, rövidszénláncú alkoxicsoportt al, hidroxicsoporttal, haló gén atommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal van helyettesítve; rövidszénláncú alkanoilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport vagy fenil-szulfo.nil-csoport, amelyben a fenilcsoport helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoportt al, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénét ómmal és/vagy trif luor-metil-csoporttal helyettesítve van; vagy ahol és A^ együtt 1-4 szénatomos alkil éncsoportot jelent; ahol Ar^ és Ar₂ egymástól függetlenül fenil- vagy naftilc söpört, amely mindenkor helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel van helyettesítve a rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkilén- /két szomszédos szénatomhoz kapcsolódva/,

3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkil- és a fenilcsoport alkotta csoportból; valamint rövidszénláncú alkilcsoport, amely hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-csoporttal, rövidszénláncú alkanoil

-oxi-csoporttal, halogénatommal, aminocsoport tál, rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoporttal, merkaptocsoporttal, rövidszénláncú alkiltio-c söpört tál, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfonll-csoporttal, karboxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, ^-/rövidszénláncú/

szintén hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxicsöpört, halogén-/röJ

- 16 vidszénláncú/-alkoxi-csoport, fenil-/rövidszéniáncú/-alkoxi-csöpört, fenil-oxi-csoport, rövidszénláncú alkenil-oxi-csoport, halogén-/rövidszénláncú/-alkinil-oxi-csoport, rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoport /két szomszédos C-atomhoz kapcsolódva/, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-oxi-csöpört, fenil-karbonil-oxi-csoport, merkaptocsoport, rövidszénláncú alkiltiocsöpört, fenil-/rövidszénláncú/-alkiltio-csöpört, feniltiocsoport, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoport, fenil-/rövidszén1éneú/-alkil-szulfinil-csoport, fenil-szulfinil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, fenil-alkil-szulfonil-csoport, fenil-szulfonil-csoport, halogénatom, nitrocsoport, aminocsöpört, rövidszénláncú alkil-amino-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoport, fenil-amino-csoport, di-/rövid.szénláncú/-alkil-amino-csoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil— amino-csoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoport, rövidszénláncú alkilén-amino-csoport, -0-, -S- atommal vagy -NR csoporttal megszakított rövidszénláncú alkilén-amino-csoport /amelyben R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkanoilcsöpört/, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-amino-csoport, fenil-karbonil-amino-csooort, rövidszénláncú alkanoilcsöpört, fenil-/rövidszéniáncú/-alkanoil-csoport, fenil-karbonil-csoport_r karboxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, N~/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csop őrt , Ν, N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csoport, N-hidroxi-karbamoil-csoport, N-fenil-karbamoil-csoport, cianocsoport, szulfocsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-

- 17 -csoport, szulfamoilcsöpört, N-/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-csoport, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-csoport és N-fenil-szulfamoil-csoport által helyettesítve van; mimellett a helyettesítőkben előforduló fenilcsoportok mindenkor helyettesítetlenek vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoportt al, hidroxicsoportt al, haló gén atommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve vannak; továbbá piridilcsoport, amely helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxicsoportt al, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, cianocsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve van; vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelentenek; a -C/=X/- csoport jelentése -C/=0/-, -C/=S/-, -CH^- vagy -C/^lRjR^/-csoport, mimellett R-^ és R^ egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport; fenil-/rövidszénláncú/-alkil-csoport, fenilcsoport, 1- vagy 2-naftil-csoport, mimellett a négy utóbb említett csoportban a fenil-, illetve naftilcsoport helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, haló gén atommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve van azzal a megszorítással, hogy R jelentése f enilcsoportt ól különbözik akkor, ha A^ és A^ hidrogénatom, Ar^ és Ar^ fenilcsoportot jelent és a -C/-X/- csoport jelentése -C/=0/csoport, valamint e vegyületek sói, amennyiben sóképző csoportok vannak jelen.

Az előző bekezdésben említett /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben Aj_ és

A^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszén4 láncú alkilcsoport, a -C/=X/- csoport jelentése -C/=0/-, -C/=S/-

soport, ér R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és ezek sói.

Még előnyösebbek azok az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben A^ és Á₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; rövidszénláncú alkilcsoport; rövidszénláncú alke

együtt 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkiléncsoportot alkot, amelyben Ar^ és Ar^ jelentése egymástól függetlenül fenil- vagy naftilcsoport, amely mindenkor helyettes át etlen vagy egy vagy több szubsztituenssel van helyettesítve a rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkilén- /két szomszédos C-atomhoz kapcsolódva/, hidroxi-, fenil-oxi-csoportok , a halogénatomok,· nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, di-/rövidszénláncú/~alkil-amino- , rövidszénláncú alkanoil-amino-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, karbamoil-, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil- és a cianocsoportok közül; valamint piridil-, pirimidinil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; a -C/=X/-csoport jelentése -C/=O/- vagy -C/=S/- csoport, és R hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoporty fenil-/rövidszénláncú/-alkil-csoport, amino- vagy hidroxicsoport, és ezek sói, amennyiben sóképző csoportok vannak jelen.

Elsősorban előnyösek azok az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben Α_η és A? jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy amelyekben és A_? együtt -/CH₂/₂- vagy -/CH₉/_- csoportot alkot; Ar^ és Ar₂ jelenι

- 19 tése egymástól függetlenül fenil- vagy naftilcsoport, amely helyettesített en vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesítve van a rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsooort, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-csoport, hidroxicsoport, rö« vidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-csoport, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csöpört, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, karboxicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csoport, N,N-di/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csoport, a cianocsoport, rövidszénláncú alkanoilcsoport, benzoilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport és szulfamoilcsoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-csoport és az N,N-di-/rövidszéni áncú/-alkil-szulfamoil-csoport közül; vagy ciklopentil-, ciklohexil- vagy piridilcsoport; a -C/=X/- csoport jelentése —C/=0/—, -C/=S/- vagy -C/=CH /- csoport, míg R hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

Mindenek előtt előnyösek azok az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben A^ és A jelentése hidrogénatom; Ar-j_ és Ar^ egymástól függetlenül fenilcsoport, amely helyettesitetten vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, fenilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, aminocsoporttal, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoporttal, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoporttal, halogénatommal, karboxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil20 ··

-csoporttal vagy cianocsoportt al van helyettesítve; vagy ciklohexilcsoport; a -c/=X/- csoport jelentése -0/=0/-, -C/=S/- vagy söpört, és R hidrogénatom, valamint e vegyületek gyógy szerészetileg alkalmazható sói.

A találmány különösen a példákban leírt specifikus vegyületekre, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható sóira vonatkozik.

Az /1/ általános képletű helyettesített diamino-ftálimideket úgy állítjuk elő, hogy /a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet, amelyben Ar·^, Arg, ^1 θ^δ h j^el^en^®se az /1/ általános képletnél megadott, míg és R^ egymástól függetlenül arilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport, egy /111/ általános képletű vegyülettel, amelyben R jelentése az /1/ általános képletnél megadott, reagálhatunk, vagy /b/ valamely /IV/ általános képletű vegyületet, amelyben Ar·^ és Arg, valamint A^ és Ag jelentése az /1/ általános képletnél megadott, egy /III/ általános képletű vegyülettel, amelyben R jelentése az /1/ általános képletnél megadott, reagáltatunk; és/vagy valamely kapott /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet egy másik /l/ általános képletű vegyületté alakítunk, és/ vagy valamely kapott sót szabad vegyületté vagy más sóvá alakítunk, és/vagy valamely kapott szabad vegyületet sóvá alakítunk, és/vagy az /1/ általános képletnek megfelelő izomer vegyületek kapott elegyét az egyes izomerekre szétválasztjuk.

Az eljárás ezután következő további leírásában az Ar^, Ar_o, Α_ί , A_?, X, R, R_z és R, szimbólumok jelentése az /1/ és /11/ általáros képleteknél felsorolt jelentésekkel megegyezik, amenynyiben másként nem adjuk meg.

·♦ *··» « • · «· ♦ · · · • * · ·* ’9 · • 4

Az /a/ eljárásváltozat diésztereknek ammónium-hidroxiddal vagy primer aminokkal val ó észterekkel, például a di-/p-nitrofenil/észterrel, normálisan rekkel ellenben csak magas hőmérsékleteken játszódik le. tlőnyöésztereknek a reakcióját valamely oldószerben, különösen magas hőmérsékleten forró alkoholokban, például valamely dióiban, etilén-glikolban, 100 C°-tól 150 C°-ig terjeső hőmérsekiettartoígy a rövidszénláncú alkilésztereknek ammónium-hidroxiddal vagy a /'IkJ általános képletű megfelelő aminnal ugyanezeken a hőmérsékleteken vitelezzük ki valamely oldószer, például alkohol, így rövidszénláncú alkanol, például metanol vagy etanol jelenlétében, vagy továbbá oldószer alkalmazása nélkül, valamely autokláv bán emelt nyomás on gyületet, amelyben

Fle jelentése metilcsoport, egy /VI/ általános he:

•t

- 22 -reakció útján állíthatjuk elő, amely ugyancsak az említett irodalomban van leírva.

Olyan /11/ általános képletnek megfelelő aszimmetrikus vegyületek előállításához, ahol A^ és Ag és/vagy Ar-^ és Arg különbözik egymástól, például /V / általános képletnek megfelelő vegyületeket két különböző /VI/ általános képletű vegyülettel - például, lépcsőzetesen - reagáltatunk és a kívánt /11/ képletű vegyületeket kromatográfiás szétválasztással elkülönítjük.

Olyan /11/ általános képletű vegyületeket, amelyekben £ és Ag egyaránt hidrogénatom 1:1 aranyban, valamely rövidszénláncú alkil ező szerrel, például metil-jodiddal, reagált áthatunk, miközben olyan /11/ általános képletű aszimmetrikus vegyületeket kapunk, amelyekben A-| rövidszénláncú alkilcsoport és Ag hidrogénatom. Abban az esetben, ha az említett rövidszénláncú alkilező szert feleslegben, például 10:1 arányban, használjuk, akkor olyan /11/ általános képletű szimmetrikus vegyületekhez jutunk, amelyekben Aj és Ag jelentése egyaránt rövidszénláncú alkilcsoport.

A /b/ élj árásváltozat

A /b/ eljárásváltozat szerinti reakció megfelel ftálsav anhidrideknek például ammónium-hidroxid-oldatokkal vagy primer aminokkal magasabb hőmérsékleteken vagy hexametil-diszilszánnal és metanollal szobahőmérsékleten történő önmagában ismert aminolizisének, amelyet Davis, Peter D. és Bit, Rino A. szerzők ismertetnek a Tetrahedron Lett. 31, 5201-5204 /1990/ irodalomban*

A /IV/ általános képletnek megfelelő kiindulási vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy valamely /VII/ általános képletű

vegyületet egy /Vili/ általános képletű savanhidriddel /R_SCO/ _χ ^J 0 /r₅»co/^z /Vili/ reagál tatunk, amelyben R^ és R^’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, de a kettő nem lehet hidrogénatom.

A /VII/ általános képletű vegyületeket például valamely megfelelő /11/ általános képletű vegyületnek például savas vagy alkalikus közegben történő hidrolizása útján kapjuk.

Az /1/ általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon más /1/ általános képletnek megfelelő vegyületekké alakíthatjuk.

így például olyan /l/ képletű vegyületet, amelyben a -C/=X/csopori —C/=0/— csoportot képvisel, valamely alkalmas reagenssel re agáit at juk és így olyan más /1/ képletnek megfelelő vegyületet kapunk, ahol a -C/=X/- csoport jelentése -C/=S/-, -CH^™ vagy egy —C/ =CRjR₂/- csoport. Egy alkalmas reagens a -C/=0/- csoportnak -c/=s/- csoporttá történő alakításához például a Lawes són- re ágens /2,4-bisz-/4-metoxi-fenil/-2, 4-ditio-l, 5, 2, A-ditiaf oszf etán/, mi mellett a reakciót például valamely halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, 30 C°-tól a visszafolyatási hőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban, különösen visszafolyatási hőmérsékleten, vitelezzük ki. A -C/=0/- csoportnak -CH?- csoporttá való alakításához például az LiAlH^/tetrahidrofurán-rendszert vagy a cinkamalgám/J-Cl/etanol-rendszert használjuk. A -C/=0/- csooortnak

>

—J • -·· · ? - · · ♦ *♦ ·· ♦·

- 24 ténő továbbreagáitatássál végezzük /Hal = halogénatom, például j ódatom/.

Olyan /1/ általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyekben R hidrogénatomot jelent, alkilezéssel, például rövidszénláncú alkil- vagy aril-/rövidszénláncú/-alkil-halogenidekkel, való alkilezéssel és utána alkalmas bázisokkal, így nátrium-hidriddel vagy kálium-terc-butoxiddal, történő kezeléssel m/s olyan /1/ általános képletnek megfelelő vegyületekké alakíthatunk, amelyekben R rövidszénláncú alkilcsoport vagy aril-/rövidszéniáncú/- al ki 1-c söpört.

Olyan /1/ általános képletű vegyületeket például, amelyekben és/vagy A^ hidrogénatom, alkalmas reagensekkel olyan /1/ általános képletnek megfelelő vegyületekké alakíthatunk, amelyekben A^ és/vagy k^ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport, acilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport.

Ai és/vagy A^ = rövidszénláncú alkilcsoport beviteléhez például az LDA-bázissal való kezelés és ezt követően valamely di-/rövidszénláncú/-alkil-éterrel vagy egy rövidszénláncú alkil-halogeniddel történő re agái tat ás jön számításba. Ilyen körülmények között valamely a molekulában előforduló -N/-R/- = -NH- csoport alkilezése csak kissé vagy egyáltanán nem történik meg.

A-, és/vagy A? = acil-, rövidszénláncú alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport beviteléhez a kiindulási anyagot például ugyancsak először LDA-váL és utána valamely acilező szerrel, például acetil-kloriddal, illetve egy a rövidszénláncú alkil-szulf0nil- vagy aril-szulfonil-csoport bevitelére alkalmas szerrel, pél-

: .··. «··: ·· ·

...

- 25 dául metil-szulfonil-kloriddal vagy p-toluol-szulfonsav-kloriddal re agáit áthatjuk.

Olyan /1/ általános képletű vegyületeket, amelyekben Ar^ és/vagy Ar^ halogénatommal, előnyösen brómatommal, helyettesített arilcsoport, különösen fenil- vagy naftilcsoport, a megfelelő származékokká alakíthatunk, amelynek során úgy járunk el, hogy azokban egy , illetve valamennyi az Ar·^ és/vagy Ar₂ árucsoportban lévő halogénatomot cianocsoporttal helyettesítjük, például valamely átmenetifém cianiásójával, különösen CuCN-nel, reagáltatjuk 50 C° és 150 C° közötti, előnyösen 60 0° és 140 C° közötti, hőmérséklettartományban valamely közömbös poláros oldószerben, így N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-/rövidszénláncú/-alkán-karbonsavaraidban, például dimetil-formamidban, katalizátor nélkül vagy egy katalizátor ezt követő hozzáadása közben, amely például valamely átmenetifém-halogenid, így vas/lll/klorid, lehet vizes oldatban /Rosenmund et al., Bér. 52, 1749 /1916/; von Braun et al., Ann. 488, 111 /1951/.

Az /1/ általános képletű vegyületekben az Ar^ és/vagy Ar^ csoportokat, amelyek helyettesítetlenek vagy fenil- vagy naftilcsoporttal vannak helyettesítve, egymástól függetlenül egy vagy több nitrocsoport bevitele közben nitrálhatunk, például valamely nitrocsoportnak aromásokba történő bevitelénél szokásosan alkalmazott körülmények között, például koncentrált vagy 100 %-os salétromsavval 0 C° és 100 C° közötti, előnyösen 10 C° és AQ C° közötti, hőmérsékleteken valamely közömbös oldószerben, például szerves savanhidridben, így ecetsavanhidridben végzett reakció-

: .··, ···:

·.”· · ’· ·· ·· ··« ···;

J. ;· rocsoportok különböző helyzetekben és számban vannak jelen, de ezeket a termékeket szokásos módszerekkel, például oszlopkromaA nitroszubsztituenseket az Ar·^ és/vagy Ar^ csoportokon belül aminocsoportokká redukálhatjtik, például hidrogénezéssel a szokásos körülmények között, például a nit rocsoportok szelektiv redukálására alkalmas hidrogénező katalizátorok, például ciklusos v agy se i kius o s éterben, így tetrahidrofuránban, normál nyomáson bar-ig terjedő megnövelt nyomáson hajtjuk végre hidrogénézést.

hidroxicsoportokkal rendelkező /l/ általános képOJ koxicsoportokat tartalmaznák az Ar^ és/vagy Ar^ csoportokon belül, éterhesítás útján a megfelelő hidroxicsoportokkal helyettesített gy hidrogénbrornid vagy hidrogénjodid jelenlétében, oldószerek nélkül vagy oldószerek, így karbonsavak, például rövidszénláncú

4ro.

♦

- 27 A találmány szerinti eljárással kapható olyan /l/ általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek sóképző tulajdonságokkal rendelkeznek, önmagában ismert módon sóikká alakíthatunk, így bázikus tulajdonságú vegyületeket savakkal vagy azok alkalmas származékaival, savas tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket léssel alakíthatunk sókká

A találmány szerinti eljárással kapható izomerei egyeket ön magában ismert módon egyes izomerekre bonthatunk fel, racemátokat kapunk és az így keletkező diasztereoizomer-elegyet, például frakción ált kristályosítással szétválaszthatjuk.

A felsorolt reakciókat önmagában ismert reakciókörülmények között vételezhetjük ki, így oldó- vagy hígít ószerek szokásos jelenlétében, előnyösen olyan oldószerek alkalmazása mellett, amelyek a használt reagensekkel szemben közömbösek és ezeket oldják, vagy ilyen oldószerek használata nélkül dolgozunk, emellett használhatunk katalizátorokat, kondicionáló szereket vagy semlegesítő szereket is, de ezek nélkül is dolgozhatunk. A reakciók fajtájától és a reakcióban résztvevő anyagok tulajdonságaitól függően alacsonyabb vagy emelt hőmérsékleten, például körülbelül -80 C°-tó körülbelül 200 C°-ig, előnyösen körülbelül -20 C°-tól körülbelül 150 C°-ig terjedő hőmérséklettartományban, például az alkalmazott oldószer forráspontján, a légköri nyomásnál kisebb nyomáson vagy zárt edényben, adott esetben nyomás alkalmazása mellett, és/vagy közömbös légkörben, például nitrogéngáz atmoszférában hajtjuk végre a reakciókat.

A szabad formában és sók formájában jelenlévő /1/ képletű vegyületek közötti szoros kapcsolat következtében az előzőekben és a következőkben a szabad vegyül eteken, illetve sóikon értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is érteni kell, amennyiben a vegyületek sóképző csoportokat, például bázikus csoportokat, így amino- vagy iminocsoportokát, és olyanokat is, amelyek legfeljebb egy telítetlen szénatomhoz kötődnek,így a központi fenilgyürümaradék C-atomján lévő és/vagy -NA₂Ar₂ nem egy telítetlen savas csoportokat, ^NAl^Arl csoportokat, ahol Ar^ és A^ és/vagy Ar^ és A^ szénatomon keresztül kapcsolódnak, és/vagy így karboxi- vagy szulfo-/-SO^H/-csoportokat t art almaznak.

ide számítva a sókat is, hidrátok formájában is kaphatók, vagy kristályaik például a kristályosításhoz alkalmazott oldószert is magukba zárhatják.

A találmány szerinti eljárásnál előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek az előzőekben különösen előnyösnek leírt vegyületekhez vezetnek.

A találmány magában foglalja az eljárás mindazon kiviteli módjait is, amelyeknél egy tetszés szerinti eljárási lépésben közbenső térkőkként kapható vegyül étből indulunk ki és a még hiányzó eljárási lépéseket elvégezzük, vagy amelyeknél valamely kiindulási anyagot az adott reakciókörülmények között képezünk vagy egy származék, például só formájában alkalmazunk.

A találmány kiterjed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként valamely /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet tartalmaznak. Különösen előnyösek az enterális, elsősorban orális, valamint parenterális beadásra szolgáló készítmények. A készítmények a hatóanyagot egymagukban vagy előnyösen valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása függ a kezelendő betegségtől, valamint a fajtától, a kezelendő beteg korától, súlyától és egyedi állapotától, valamint a beadás módjától.

Előnyös egy olyan gyógyszerészeti összetétel, amely alkalmas raelegvérüeknek, különösen embereknek, való beadásra, akik olyan betegségben szenvednek, amely a nrcteinkináz gátlását kívánja meg, például a pikkelysömör vagy valamely tumor kezelésére basználható, és tart almazza az /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet vagy — / annak sóját,

magában.

mazási forrnák előnyösen körülbelül 20 %-tól körülbelül 90 %-ig terjedő mennyiségben tértalmáznák hatóanyagot, míg a nem-egyenkénti alkalmazási formák hatóanyagtartalma előnyösen körülbelül 5 % és körülbelül 20 % között van. Az adagolási forrnák, így a drazsék, tabletták vagy a kapszulák körülbelül 0,05 g és körül belül 1,0 g közötti mennyiségben foglalnak magukban hatóanyagot.

k találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon, például hagyományos keverő, granuláló, drazsírizó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így orális alkalmazásra szánt gyógyszerészeti összetételeket kaphatunk olymódon, hogy a hatóanyagot egy vagy több szilárd vivőanyaggal kombináljuk, valamely kapott elegyet adott esetben granulálunk, és az elegyet, illetve granulátumot segédanyagok hozzáadása útján dolgozzuk.

kívánt vagy adott esetben további tablettákká vagy drazsémagokká felAlkalmas vivő anyagok különösen a töltőanyagok, így cukrok, például 1aktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, így keményítők, például kukorica-, búza.-, rizs- vagy burgonyakemény.ítő, metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és/vagy polivinil-oirrolidon, és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő szerek, így a fent megnevezett kenényítők, továbbá karboxi-metil-keményítő, térhálósított polivinil-pirro-

sói, például magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilén-glikol vagy ezek származékai.

A drazsémagok ah alkalmas, adott esetben gyomornedveknek ellenálló bevonatokkal láthatjuk el, amelyhez többek között olyan tömény cukoroldatokat alkalmazunk, amelyek adott esetben arabgumit, talkumot, polivinil-pirrolidont, pölietilén-glikölt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, használhatunk továbbá lakkoldatokat alkalmas szerves oldószerekben vagy oldószereiegyekben oldva, vagy gyomomedveknek ellenálló bevonatok előállításához megfelelő cellulózkészítmények, így acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatai is számításba jöhetnek. A tablettákhoz vagy a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket keverhetünk a különböző hatóanyagadagok azonosítása vagy megjelölése érdekében.

Orálisan alkalmazható gyógyszerészeti összetételek még az összetolható kapszulák, amelyek zselatinból készülnek, valamint a lágy, zárt kapszulák, amelyeket zselatinból és valamely lágyítóból, így glicerinből vagy szorbitból, állítunk elő. Az összetolható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így kukoricakeményítővel, kötőanyagokkal és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizáló anyagokkal keverékben tartalmazzák. A lágy kapszulákban, a hatóanyag előnyösen megfelelő folyékony segédanyagokban, így zsírokban, olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilén-glikolckban van oldva vagy szuszpendálva, amelyekhez ugyancsak hozzáadhatunk stabilizáló anyagokat.

További orális alkalmazási formák például a szokásos módon készített szirupok, amelyek a hatóanyagot például szuszpendált formában és körülbelül 5-20 %-ban, előnyösen körülbelül 10 2ban, vagy hasonló koncentrációban tartalmazzák, amelyet például 5 ml vagy 10 ml mérésénél egy alkalmas külön dózis kiad. Számításba jönnek továbbá poralakú vagy folyékony koncentrátumok felrázásra, például tejben elkészítve. Az ilyen készítmények külön adagmennyiségekben is csomagolhatok egyedi dózisokként.

Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként például kúpok jönnek számításba, amelyek a hatóanyag és valamely kúpalapmassza kombinációjából állnak. Kúpalapmasszaként alkalmasak például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polietilén-glikolok vagy nagyobb szénatomszámú alkanolok.

Parenterális beadásra alkalmasak elsősorban valamely hatóanyag vizes oldatai, vízoldható formában, például vízoldható sóként, vagy vizes befecskendezhető szuszpenziók, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellul ózt, szorbitot és/vagy dextrán és adott esetben stabilizáló anyagokat tartalmaznak. Emellett a hatóanyag adott esetben segédanyagokkal együtt liofilizátum formájában is létezhet és a parenterális beadás előtt alkalmas oldószerek hozzáadásával oldatba vihető»

Oldatok, így például azok, amelyek parenterális beadásra használhatók, infúziós oldatokként is alkalmazhatók.

így különösen az említett betegségek ellen hatásos mennyiségben melegvérüeknél, például olyan embereknél, akik rászorulnak ilyen kezelésre. Egy körülbelül 70 kg testsúlyú beteg napi adagja körülbelül 0,1 g és körülbelül 5 g közötti, előnyösen körülbelül 0,5 - 2 g tartományban lévő hatóanyagmennyiség.

A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak. A hőmérsékletért ékeket Celsius-fokokban adjuk meg. A részek, százalékok és az arányok a leírásban, a példákban és az igénypontokban tömegrészeket, tömegszázalékokat jelentenek, amennyiben más ként nem adjuk meg. Az alkalmazott rövidítések jelentése a következő: éter = dietil-éter; etil-acetát = ecetsav-etilészter; THE = tetrahidrofurán; DMF = N,N-dimetil-formamid; RT = szobahőmérséklet; MS - tömegspektrum; FAB = erős atom-bombázás.

1. példa

5-bisz/anilino/itálimid

230' mg /0,7 mmól/ 4, 5-bisz/anilino/ftálsav-dimetilészter ml etilén-glikollal készített szuszpenzióját 120°-ra melegítjük és keverés közben 24 óra hosszat ammóniagázt vezetünk át rajt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egymásután háromszor vízzel és egyszer telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulf át tál szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 40:1 arányú diklór-metán/metanol-eleggyel kovagélen kromatograf áljuk és a termékfrakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű kristályok formájában.

Op. 215-217°.

FAB-MS: 330 /M%H/.

- 34 _ a/ 4,5-bisz/trimetil-szilil-oxi/-ciklohexa-l,4-dién-l, 2-dikarbonsav-dimet ilészter

Argongáz légkörben 7,1 g /50. mmól/ acetilén-dikarbonsav-dimetilészter 50 ml toluollal készített oldatát hozzácsepegtetjük

12,5 g /50 mmól/ 2, 3-bisz/trimetil-szilil-oxi/-l, 3-butadiénhez /95 %/ és ezt követően az elegyet 19 óra hosszat visszafolyat ás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot nagyvákuumban /0,1 mbar, 124 - 127°/ desztilláljuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű, nagyon viszkózus olaj alakjában.

¹Η-Κ?Ή /CDC1 /: 6 = 0,18 /s, 18H/, 3,09 /s, 4H/, 3,78 /s, 6H/.

b/ 4, 5-bisz/anilino/-ftálsav-dimetilészter

5,6 g /15 mmól/ 4,5-bisz/trimetil-szilil-oxi/-ciklohexa-l,4-dién-1, 2-dikarbonsav-dimetilészter és 5,5 ml /60 mmól/ anilin 60 ml jégecettel készített oldatát 4 óra hosszat visszafolyat ás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert lepároljuk, a sötétbarna maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot egymás után mossuk 20 ml 1 normál HCl-oldattal, 50 ml telített NaHCOj-oldattal és kétszer 20 - 20 ml vízzel, majd nátrium -szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű kristályok alakjában.

Op. 178°.

FAB-MS: 577 /M⁺+H?- 35 -

2. példa

5,8-dif enil-5,8-diaza-5, 6,7,8-tetrahidronaftalin-2, 3-dik arbonsavimid

Az 1. példához hasonlóan 40 mg /0,1 mmól/ 5,8-dif enil-5,8-diaza-5, 6,7,8-tetrahidronaft alin-2, 3-dikarbonsav-dimetilésztert 4 ml etilén-glikolban 120°-ra melegítünk és keverés közben 24 óra hosszat ammóniagázt vezetünk keresztül rajta. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetát-f ázásokat egymásután háromszor vízzel és egyszer telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A lepárlási maradékot 20:1 arányú diklór-metán/ metanol-el eggyel kovagélen kromatograf áljuk, a termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű kristályok alakjában.

FAB-MS: 356 /M⁺+h7.

a/ 5,8-dif enil-5,8-diaza-5, 6,7,8-tetrahidro-naft alin-2, 3-dikarb cns av- dimet il észt er

2,24 g /6 mmól/ 4,5-bisz/trimetil-szilil-oxi/-ciklohexa-1,4-dién-l, 2-dikarbonsav-dimetilászter /la példa/ és 5,1 g /24 mmól/ N,N*-difenil-étilén-diamin 24 ml jégecettel készített oldatát 2 óra hosszat vissz afolyat ás közben melegítjük.

Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, a sötétbarna maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot egy· másután mossuk 20 ml 1 normál HCl-oldattal, 50 ml telített

NaHCO--oldattal és kétszer 20 - 20 ml vízzel 0 π át ri u m- s zu 1 f át

- 3θ felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket J:1 arányú hexán/etil-acetát-el eggyel kovagélen kromatograf ál juk, a termékfrakciókat bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk narancs színű kristályok formájában.

FAB-MS: 402 /M⁺+h7.

3. példa

4,5-bisz/4-fluor-anilino/-ftálimid

Az 1. példához hasonlóan 290 mg /0,7 mmól/ 4,5-bisz/4-fluor-anilino/-ftálsav-dimetilésztert 22 ml etilén-glikolban 120 C° ra melegítünk és keverés közben 18 óra hosszat ammóniagázt ve zetünk keresztül rajta. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egymásután háromszor mossuk vízzel és egyszer telített konyhasó-oldattal, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel kovagélen kromatografáljuk, a termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ilymódon a címszerinti fegyületet kapjuk narancs színű kristályok for májában.

Op. > 220°.

A,5-bisz/4-fluor-anilino/-ftálsav-dimetilészter ,4 g /6 mmól/ 4,p-bisz/trimetil-szilil-oxi/-ciklohexa-l,437

-dién-1, 2-dikarbonsav-dimetilészter /la példa/ és 2,5 al /24 mmól/ 4-fluor-anilin 60 ml jégecettel készített oldatát 2 óra hosszat visszafolyat ás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, a sötétbarna maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot egymásután mossuk 20 ml 1 normál HOl-oldattal, 50 ml telített NaHCO-.-oldattal és két3 szer 20 - 20 ml vízzel, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 2:1 arányú etil-acetát/hexán-eleggyel kovagélen kromatografáljuk, a termékfrakciókat bepároljuk és etil-acetát/hexán-el egyből átkristályositjuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű kristályok formájában. ^-NMR /CDC1 /:t = 7,40 /s, 2H/, 7,10 - 6,80 /m, 8H/, 5,70 /br s, 2H/, 3,83 /s, 6H/.

4. példa

4, 5-bisz/4-benzil-oxi-anilino/-ftálimid.

Az 1, példához hasonlóan 294,4 mg /0,5

-benzil-oxi-anilino/-ftálsav-dimetilésztért

Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk vörös színű kristá1 y o k al ak j áb an.

Op. 187-189°.

FAB-MS: 542 /M ⁺ + H7.

a/ 4,5-bisz/4-benzil-oxi-anilino/-ftálsav-dirnetilészter

2,4 g /6 mmól/ 4,5-bisz/trimetil-szilil-oxi/-ciklohexa-l,4-

-dién-1, 2-dikarbonsav-dimetilészter /la példa/ és 4,8 g /2.4 mmól/

4-benzil-oxi-anilin 24 ml jégecettel készített oldatát 2 óra hosz- szat visszafolyat ás közben melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, a sötétbarna szinti maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot egymásután mossuk 20 ml 1 normál

bepárlási maradékot forró etil-acetatban oldjuk és szűrjük, majd 0°-on kristályosodni hagyjuk. A kristályos maradékot 3:2 arányú etil-acetát/hexán-el eggyel kovagélen kromatografáljuk, a termékfrakciókat bepároljuk és a maradékot etil- acet át/hexán-el egyből átkristályositjuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk bézs színű kristályok formájában.

FAB-MS: 589 /M⁺ + H/.

5. példa.

4, 5-bisz/4-/N, N

mid-biszhidroklorid

j

- 59 lén-glikolban 120 C°-on melegítünk és keverés közben 22 óra hosszat ammóniagázt vezetünk keresztül rajt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és etil-acetáttal extra háljuk. Az etil-acetát-fázisokategymásután mossuk háromszor vízzel és egyszer telített konyhasó-oldattal, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk.

A bepárlási maradékot 30:1 arányú diklór-metán/metanol-eleggyel kromatográfáljuk, a termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk.

A. vörös színű kristályos bepárlási maradékot diklór-metánban oldjuk, és 4,1 normál HCl-oldattal és vízzel mossuk, majd étert adunk hozzá. A kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű kristályok formájában.

Op. 228-250°.

FAB-MS: 472/M⁺+h7.

a/ 4,5-bisz/í-/N,N-dietil-amino/-anilino7-ftálsav-dimetil- észter

2,4 g /6 mmól/ 4, 5-bisz/trimetil-szilil-oxi/-ciklohexa-l,4-dién-1,2-dikarbonsav-dimetilészter /la példa/ és 3,94 g /24 mmól/

4-/N,N-dietil-amino/-anilin 24 ml jégecettel készített oldatát 2 óra hosszat visszafolyat ás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert lepároljuk, a keletkező sötétbarna maradékot dikiór-metónban oldjuk és az oldatot egymásután mossuk 50 ml telített NaKCO-.-oldattal és kétszer 20 - 20 ml vízzel, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A. bepárlási maradékot 400:15 arányú diklór-metán/metanol-eleggyel kovagélen

-40kromatograf áljuk, a termékf arkciókat bepároljuk és a maradékot ismét kromatográf áljuk 1:1 arányú etil-acet át /hexán-ele g gyei kovagélen. A termékfrakciókat bepároljuk és ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk zöld színű kristályok formájában.

FAB-I4S: 518 /ÍT7, 519 /M⁺+H/·

6. példa

4,5-bisz/c iklohexil-amino/-ftálimid

Az 1. példához hasonlóan 194 mg /0,5 mmól/' 4,5-bisz/ciklohexil-amino/-ftálsav-dimetilésztert 15 ml etilén-glikolban 120°-on melegítünk és keverés közben 12 óra hosszat ammóniagázt vezetünk át rajt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetát-fázisokat egymásután mossuk háromszor vízzel és egyszer telített konyhasó-oldattal, majd nátrium-szül fát tál szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 3:1 arányú hexán/etil-acetát-eleggyel kovagélen kromatográfáljuk, a termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk narancs színű kristályok formájában.

Op. 170-175°.

FAB-FS: 342 _/M⁺+h7.

a/ 4,5-bisz/ciklohexil-amino/-ftálsav-dimetilészter

2,4 g /6 mmól/ 4,5-bisz/trimetil-szilil-oxi/-ciklohexa-l,4-dién-l, 2-dikarbons εν-dimetil észter /la. példa/ 21,5 ml /188 mmól/ ciklohexil-aminnal és 4,5 ml jégecettel készített oldatát 5,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, a sötétbarna maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot egymásután mossuk 100 ml 2 normál HC1-oldattal, 50 ml telített NaHCO -oldattal és két5 szer 20 - 20 ml vízzel, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A lepárlási maradékot 5:12 arányú etil-acetát/hexán-elegygyel kovagélen kromatográfáljuk, a termékfrakciókat bepároljuk és mégegyszer kromatográfáljuk 1:4 arányú etil-acet át/hexán-eleggyel. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű olaj formájában.

FAB-MS: 588 f&J.

Melléktermékként 4~ciklohexil-amino-ftálsav-dimetilésztért kapunk, amelyet a 6. példában megadott módon 4-ciklohexil-amino-ftálimiddé alakítunk. Ilymódon színtelen port kapunk. FAB-MS: 245 /Jt7· 0p. 217-219°.

7. példa

4,5-bisz/4-metoxi-anilino/-ftálimid

Az 1. példához hasonlóan 595 mg toxi-anilino/-ftá'lsav-dimetilésztert 120°-ra melegítünk és keverés közben /0,9 mmól/ 4, 5-bisz/4-me25 ml etilén-glikolban óra hosszat ammóniagázt vezetünk keresztül rajt. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, nátrium-kloriddal telítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-

- 42 telített konyhasó-o Idát tál, majd nátrium-szüli áttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 1:1 arányi etil-acetát/hexán eleggyel kovagélen kromatografáljuk, utána a termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű kristályok formájában.

Op. 191-193°.

FAB-MS: 390 /M⁺+H7.

a/ 4,5-bisz/4-metoxi-anilino/-itálsav-dimetilészter

2,4 g/fcmmól/ 4,5-bisz/trimetil-szilil-oxi/-ciklohexa-l,4-

-dién-1, 2-dikarbonsav-dimetilészter /la példa/ és 3,0 g /24 mmól/

4-anizidin 24 ml jégecettel készített oldatát 2 óra hosszat viszszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, a sötétbarna színű maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot egymásután mossuk 20 ml 1 normál HCl-oldattal, 50 ml telített NaHCO^-oldattal és kétszer 20 - 20 ml vízzel, majd magnézium-szulíáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 1:1 arányú etil-acetát/hexán-eleggyek kovagélen kromatograiáljuk és a termék!rakciókat bepároljuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű hab tormájában.

4, 5-bisz/2-j ód-anilino/-itálimid

Az 1. Dóidéhoz hasonlóan 1,48 g /2,36 mmól/ A, 5-bisz/2-j ód- 43

-anilino/-ftálsav-dimetilésztert 25 ml etilén-glikolban 120°-on melegítünk és keverés közben 19 óra alatt ammóniagázt vezetünk keresztül rajt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, telített konyhasó-oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetát-fázisokat egymásután mossuk vízzel háromszor és telített konyhasó-oldattal egyszer, majd nátrium-szüli át tál szárítjuk és bepároljuk. A bepárlás után kapott maradékot diklór-metánnal kovagélen átszűrjük és a termékfrakciókat egyesítjük, utána pedig bepároljuk. A bepárlás után kapott maradékot iorró diklór-metánból kikristályosítjuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű kristályok tormájában.

Op. 108-110°. FAB-MS: 582 /M⁺+h7.

a/ 4,5-bisz/2-j ód-anilino/-ft álsav-dimetilészter

2,4 g /6 mmól/ 4,5-bisz/trimetil-szilil-oxi/-ciklohexa-l, 4-dién-1, 2-dikarbonsav-dimetilészter /la példa/ és 5,3 g /24 mmól/

2-jód-anilin 24 ml jégecettel készített oldatát 2 óra hosszat visszafolyat ás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az oldószert lepároljuk, a sötétbarna maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot egymásután mossuk 20 ml 1 normál H01-oldattal, 50 ml telített NaHCO^-oldattal és kétszer 20 - 20 ml vízzel, utána nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlás után kapott maradékot 2:1 arányú etil-acetát/hexál eleggyel kovagélen kroma'to gráf áljuk és a termékfrakciókat bepároljuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű hab formájában.

J₂=l, 2H/, 7,39 /dxdxd,

J-^lO, J₂=8, J =1, 2H/, 7,32 /br s, 2H/, 7,22-7,05 /m, 2H/,

7,01 /s, 2H/, 6,88 /txd, J_t=8, J_d=l, 2H/, 3,73 /s, 6h/.

9. példa

4, 5—dísz/2-cian-anilino/-ft álimid

581 mg /1 mmól/ 4, 5-bisz/2- j ód- anilino/-ftálimid és 197 mg /2,2 mmól/ réz/l/ cianid DíF-fel készített oldatát 6 óra hosszat 130 - 140°-on kerevjük. Eközben a sötétbarna oldat sötétsárga szuszpenzióvá alakul. A reakcióelegyet 80°-ra lehűtjük és 8 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd tovább hütjük 60 - 70°-ra és 467 mg /2,88 mmól/ vas/lll/klorid 1,6 ml vízzel és 300 yul tömény sósavval készített oldatát csepegtetjük hozzá, majd 30 percig keverjük. A reakcióelegyet 2 ml vízzel és Hyflo Super Cel-lel /Kieselgur, a Fluka svájci cég terméke/ elegyítjük, utána a Hyflo Super Cel-t szűréssel eltávolítjuk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal egyszer extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat kétszer vízzel, egyszer telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk kétszer, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A keletkező olajos barna színű kristályelegyet 2:3 arányú etil-acetát/hexán-eleggyel króm ato gráf ál juk. A termékfrakciókat bepároljuk és forró diklór-metánból kikristályosítjuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk halványsárga kristályok formájában.

FAB-MS: 380 /M%H/.

Op. 279-280°.

- 45 Melléktermékként 5-anilino-4-/2-cián-anilino/-ftálimidet kapunk sárga szinti kristályok formájában.

FAB-MS: 355 /M⁺+H/.

Op. 115-117°.

10. példa

4,5-bisz/2-nitro-anilino/-ftálimid, 4-/4-nitro-anilino/-5-/2,4-

-dinitro-anilino/~ftálimid és 4,5-bisz/á-nitro-anilino/ftálimid mmól ecets avanhidrid, 24 mmól jégecet és 7,5 mmól 100 %-os salétromsav elegyéhez 20° alatti hőmérsékleteknél hozzáadunk 990 mg /3 mmól/ 4, 5-bisz/anilino/-ftálimidet. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, utána jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyszer telített NarCO^-oldattal és egyszer vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, majd kétszer kromatografáljuk kovagélen, amelyhez fokozatosan változó 1:1 - 3:1 arányú diklór-metán/etil-acetát-elegyet használunk és így a következő amorf elegyeset kapjuk: 4,5-bisz/2-nitro-anilino/-ftálimidet vörös-fekete por formájában, amelynek az olvadáspontja 87 - 90°; 4-/4-nitro-anilino/-5-/2,4-dinitro-anilino/-ftálimidet vörös-fekete por formájában, amely 176-178°-on olvad,

2H/, 8,85 /d, / dxQ_? ^? , P ? IH/, íj- y / S _f 1‘i/y / 17 /' cl, a = z n/ ₉

7,88 /s,

- 46 /s, 2H/, 7,13 /d, J=9,l, 4H/;

¹³C-NMR /0.1-0-dg/: 168,9s, 149,8 s, 139,6 s, 128,2 s, 125,9 d,

116,2 d, 115,6 d.

11. példa mg /0,09 mmól/ 4,5-bisz/4-nit.ro-anilino/-f túlírni d 15 ml

készített oldatát 10 % Raney-nikkel katalizátor jelenlétében légköri nyomáson és s z ob ahőmérs éklet en hi drc géné zzük.

Ezután a reakcióelegyet, szűréssel elkülönítjük k at al i z át o rt ól és a szűrietet bepároljuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk világossárga por formájában.

Op. 154-157°.

FAB-MS: 360 /M⁺+H/.

oélda.

A következő vegyületeket a zárójelben hasonló módon állítjuk elő:

582

582 an ilino/ t · }

• * ·

- 47 Op. 169-171° /7. példa/.

/e/ 4,5-bisz/2-metoxi-anilino/-.ft álimid, FAB-Í4S: 390 /i4⁺+H/, Op. 227-228° /7. példa/.

/.€/ 4, 5-bisz/4-trifluor-metil-anilino/-ftálimid, FAB-MS:

512 /f-í⁺+H/, ¹H-NFR /CD OD/: 7,7 /s, 2H/, 7,5 /d, 4h/ /1. példa/, mint rnel léktérmék :

/g/ 4-cián-anilino-á-trüluor-metil-anilino-ftálimid, FAB-MS: /M⁺+H/, ¹H-NMR /CDCl^/: 7,7 /d, 2H/, 7,6 /d, 2H/, 7,1 /d, 2H/, /d, 2H/, 6,2 /s, 1H,/ /1. példa/.

/h/ 4, 5-bisz/4-dif enil-amino/-ft álimid, FAB· 250-251° /1. példa/.

482 /;

%H/,

On /1/ 4, 5-bisz/4-cisn-anilino/-ftáliinid,

250°, ¹H-NMR /DMSO-d^/: 7,1 /d, 4H/, 7 /9. példa/.

FAB· +H/, /s,

Op /,j/ 4,p-bisz/5-cián-anilino/-ftálirnid, 255-257° /9. példa/.

4, 5 - bi s z / 4-p i r i din- ami no /- f t ál i mi d /1.

/1/

5-bi s z/5-p i ridin-amino/-ftálimi d

Cj.

/1.

/1 példa/.

/n/

5-bisz/2-pirimidin-amino/-ftálimid /1.

/o/

5-bisz/>

/r/

A ^r?

példa/.

5-bisz/3-fluor-anilino/-ftálirnid /p. példa/.

/1/ “*τ .··. ···» .:

······ * ♦ ♦ · * · *·· · ·· ·« *·♦

/s/	- 48 - 4, 5-bisz/2-fluor-anilino/-ftálirnid /j. példa/.
A/	4,5-bisz/pentafluor-anilino/-ft álimid /j. példa/.
A/	4, 5-bisz/4-hidroxi-anilino/-ftálimid /1. példa/.
/v/	4, 5-bisz/3-hidroxi-anilino/-ftálimid /1. példa/.
/w/	4, 5-bisz/2-hidroxi-anilino/-ftálimid /1. példa/.
/χ/	4, 5-bisz/4-etil-anilino/-ftálimis /1. példa/.
/y/	4,5-bisz/3-etil-anilino/-ftálimid /1. példa/.
A/	4,5-bisz/2~-etil-snilino/-ft álimid /1. példa/.
/ aa/	4, 5-bisz/4-metil-anil ino/-ftálimid /1. példa/.
/ab/	4,5-bisz/3~metil-anilino/-ftálimid /1. példa/.
/ac/	4,5-bisz/2~metil-3nilino/-ftálimid /1. példa/.
/ad/	4, 5-oisz/3-'tr‘ií'luor-metil-ariilino/-ft álimid /1. példa/.
/ ae /	4, 5-bisz/2-trifluor-metil-anilino/-ftálimid /1. példa/.
/af/	4, 5- bisz/í- /N, N-dimet il- amino/- anilino7-f t álimid /5. példa/.

/ag/ 4,5-bisz/í-/N-acetil-amino/-anilino7-ftálirnid /1. példa/.

/ah/	4, 5-bisz/3-(. if enilil-amino/-ftálimid /1. példa/.
/ ai/ /aj/	4, 5-bisz/2-bif enilil-amino/-ftálirnid /1. példa/. 4, 5-bisz/l-naftil-amino/-ftálimid /1. példa/.
/ ak/	4, 5-bisz/2-naftil-amino/-ftálimid /1. példa/.
/al/ / am/	4.5- bisz/5-tetralinil-amino/-ft.álimid /1. példa/. 4.5- bisz/4-karboxi-arxilino/-ftálimid /1. példa/.
/an/	4, 5-bisz/3-karboxi-anilino/-ftálimid /1. példa/.

f * ·»

- 49 /ao/ 4, 5-bisz/2-karboxi-anilino/-ftálimid /1. példa/.

/ap/ 4, 5-bisz/4-metoxi-karbonil-anilino/-í't álimid /1. példa/.

/aq/ 4,5-bisz/3-metoxi-karbonil-anilino/-ftálimid /1. példa/.

/ar/ 4, 5-bisz/2-metoxi-karbonil-anilino/-ftálimid. /1. példa/.

/as/ 4,5-bisz/4-etoxi-karbonil-anilino/-ftálimid /1. példa/.

/at/ 4,5-bisz/3-etoxi-karbonil-anilino/-ftálimid /1. példa/.

/au/ 4,5-bisz/2-etoxi-karbonil-anilino/-ftálimid /1. példa/.

/av/ 4, 5-bisz/4-izopripil-oxi-karbonil-anilino/-ftálimid /1. példa/.

/aw/ 4, 5-bisz/4-terc-butil-oxi-karbonil-anilino/-ftálamid /1. példa/.

/ax/ 4, 5-bisz/4-karbaffioil-anilino/-ftálimid /1. példa/.

/ay/ 4,5-bisz/4-N,N-dimetil-karbamoil-anilino/-ftálimid /1. példa/.

/az/ 4,5-bisz/4-hidroxi-3-metil-anilino/-itálimid /1. példa/.

/ba/ 4,5-bisz/2-hidroxi-5-nietil-anilino/-ftálimid /1. példa/.

II. példa

4,5-bisz/N-metil-N-fenil-amino/-ftálimid

Az 1. példához hasonlóan 66 mg /0,16 mmól/ 4, 5-bisz/N-metil-N-f enil-amino/-ftálsav-dimetilésztert /14a példa/ 5 ml etilén-glikolban 120°-on melegítünk és keverés közben 18 óra hosz*· 4 · « 6 ·· » ♦ ·« · · ♦ « · · « «

Λ1· * «· «« ··«

- 50 szat ammóniagázt vezetünk keresztül rajt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetát-fázásokat egymásután mossuk háromszor vízzel és egyszer telített konyhasó-oldattal, utána nátrium-szül láttál szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 1:1 arányú hexán/etil-acet át-el eggyel kovagélen kromatograf ál juk, a termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk gyengén sárga színű kristályok formájában.

FAB-MS: 358 /M⁺+H7.

¹H-NMR /CDCly⁷: 3,05 /s, 6H/.

14. példa

4-/N-met il-N-f enil-amino/- 5- an il ino-f t áli mi d

Az 1. példához hasonlóan 160 mg /0,41 mmól/ 4-/N-metil-N-fenil-amino/-5-anilino-ftálsav-dimetilésztert 12 ml etilén-glikolban 120 -on melegítünk és 18 óra hosszat keverés közben ammóniagázt vezetünk át rajta. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetát-f ázásokat egymásután mossuk háromszor vízzel és egyszer telített konyhasó-oldattal, majd nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel kovagélen kromatograf áljuk, a termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk gyengén sárga színű kristályok formájában.

• » · ·*·ι .··. ♦*·<

ί· ···

Λ · V ·* »*· » ·«·«

- 51 ¹H-NMR /CDCl^/: 2,28 /s, 3H/.

a/ 4, 5-bisz/N-metil-N-f enil-amino/-ftálsav-dimetilészter /4/ és 4-/N-metil-N-fenil-amino/-5-anilino-ftálsav-dimetilészter /B/

564 mg /1,5 mmól/ 4,5-bisz/anilino/-ftálsav-dimetilészter /lb példa/ 5 ml acetonnal készített oldatát 0,93 ml /15 mmól/ metil-jodiddal és 442 mg /3,2 mmól/ vízmentes kálium-karbonáttal együtt hevítjük bombacsőben 16 óra hosszat 80°-on. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metánban kétszer digeráljuk , szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot többször kromatografáljuk hexán/etil-acetát-eleggyel kovagélen és így a címszerinti vegyületet kapjuk világossárga színű por f ormójában.

/A/: FAB-MS: 405 FAB-MS: 391 /ϊΐ⁺ +H7.

15. példa

4,5-bisz/anilino/-N-metil-ftálimid

Az 1, példához hasonlóan 376 mg /1 mmól/ 4,5-b.isz/anilino/-ftálsav-dimetilésztert 33 ml etilén-glikolban 120°-on melegítünk és keverés közben 18 óra hosszat metil-amint vezetünk ke-

* ·♦·# ·· ♦··· ** · · « I • · ·· · • · · · · ♦ ·*· * ·* »♦

-52hexán/etil-acetát-el eggyel kovagélen króm ato gráf ál juk, a termékfrakciókat egyesítjük és bepároljük. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk gyengén sárga kristályok formájában. FAB-MS: 544 /JÍ⁺+h7.

Op. 195-196°.

16. példa

4,5-bisz/anjlino/-tioftálimid f= 5, 6-bisz/anilino/-izoindol-l~ -on 3-tion7

100 mg /0,3 mmól/ 4,5-bisz/anilino/-ftálimid /1. példa/ 15 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 138 mg /0,36 mmól/ Lawesson-reagenst 7= 2,4-bisz/4-metoxi-.f enil/-2,4-ditioxo-1,2, 3,4-ditiafoszfetan.7 és az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és közvetlenül kromatografáljuk kovagélen 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel. A termékfrakciókat bepároljuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű kristályok formájában.

FAB-MS: 346 /Μ⁺+Η7.

17. példa

Egy autoklávba beviszünk 457 mg /1 mmól/ 4, 5-bisz/anilino/Z4. te /

N ,N -propan-1, 3-diil-ftálsav-dimetilésztert 5 ml metanolban oldva és 15 ml ammónium-hidroxidot az arnidképzéshez. A lezárt

...J

- 53 kinyitjuk és az ammóniát nitrogénnel lefúvatjuk. A maradékot etil-acetátt al kiöblítjük, szűrjük és a szürletet kovagélen 3:1 arányú hexán/etil-acetátáeleggyel kromatografáljuk. A termékfrakciókat bepároljuk és hexán/etil-acetát-elegyből kikristályosítjuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű kristályok alakjában.

FAB-MS: 370 /M⁺+H/.

a/ 4,5-bisz/anilino/-N ',N -propán-diil-ftálsav-dimetilészter és 4, 5-bisz/N-allil-amino/-ftálsav-dimetilészter

3,76 g /10 mmól/ 4, 5-bisz/anilino/-ft ál sav-dimetil észter /lb példa/ 15 ml HMPT-vel /hexametil-foszforsav-triamiddal/ vagy DMiPU-val készített oldatához szobahőmérsékleten és argongáz légkörben hozzáadunk 0,6 g /15,4 mmól/ nátrium-ami dót és J0 perc alatt 60°-ra melegítjük az elegyet. A sötétvörös oldatot szobahőmérsékletre hütjük és 5 percig légtelenítjük /1 torr/. Ezután

1,5 ml /15,2 mmól/ l-bróm-3-klór-propán 2 ml THF-fel készített oldatát hozzácsepegtetjük az elegyhez és az egészet 18 óra hoszszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, etil-acetátt al extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, majd vízzel kiadósén mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot 5:1 arányú hexán/ etil-acetát-eleggyel kovagélen kromatografáljuk. Ilymódon a cím-

szín• ···· ·· ···· · ·· · « · · ·· <···»« • · · · · · ι λ ··· * ·· «4 ,4*

4,5-bisz/N-allil-anilino/-ftálsav-dimetilésztert színtelen olaj formájában, FAB-MS: 457 /M⁺+h7.

18. példa

A 13 - 17. példákhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket is:

/a/ 4-/N-acetil-N-fenil/-amino-5-anilino-xtálimid, FAB-MS: 372 /M⁺+H7, ¹H-NHR /DMSO-d₆/: 2,05 /s, 3H/ /14. példa/.

/d/ 4,5—bisz/anilino/-N-benzil-ftálimid /15. példa/.

/c/ 4,5-bisz/anilino/-N-amino-ftálimid /15. példa/.

/d/ 4,5-bisz/anilino/-N-hidroxi-ftálimid /15. példa/.

/e/ 4,5-bisz/N-allil-anilino/-ftálimid, FAB-MS: 410 /17. példa/.

19. példa

5000 darab olyan kapszulát készítünk, amelyek mindegyike 0,25 g hatóanyagot, például valamely 1 - 16. példa szerint előállított vegyületet tartalmaz.

összetétel hatóanyag 1250g talkum 180g búzakeményítő 120g magnézium-sztearát 80g aKU óz 2'0 g

Előállítási el.iárás • ···· ·· ···· ·· » · · · • · ·· · • · · · « « ··* · ·· ·· ···

- 55 A poralakú anyagokat egy 0,6 mm lyukbőségü szitán átengedjük és alaposan összekeverjük. Az elegyből 0,33 g - 0,33 grarnos adagokat zselatin—kapszulákba töltünk valamely kapszulátóluő gép segítségével.

élda

4-anilino-5-/4-hidroxi-anilino/-ftálimid víz hozz

30.

A beoárlási maradékot 1:1

AB-ÚS: 346 /MPH?

a/ izarása közben kromatogra:

a szem no- 5- / 4- m e t o xi

-metoxi-anilino/-ft ál sav-dimetil észt ért 20 ml etilén-glikolban 120°-on melegítünk és közben keverés mellett 18 óra hosszat ammóniagázt vezetünk át rajt. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egymásután kétszer mossuk vízzel és egyszer telített konyhasó-oldattal, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A lepárlási -maradékot 1:1 arányú etil-acet át /hexán-el eggyel kovagélen kromatográfáljuk, a. termékfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ilymódon a címszerinti vegyületet kapjuk sárga színű kristályok al akj ában.

Op. 266-267°.

FAB-NS: 560 /M⁺ + H7.

b/ 4-anilino-5-/4-metoxi-anilino/-ftálsav-dimetilészter és

4,5-bisz/4-metoxi-oxi- ani linó/-ft ál sav-dimetil észter

4,8 g /12 mmól/ 4,5-bisz/trimetil-szilil-oxi/-ciklohexa-1,4-dién-l, 2-dikarbonsav-dimetilészter /la példa/, 2,6 g /24 mmól/ p-anizidin és 2,2 ml /24 mmól/ anilin 48 ml jégecettel készített oldatát 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, a sötétbarna maradékot etil-acetútban oldjuk és az oldatot egymásután mossuk 40 ml 1 normál HCl-oldattal, 100 ml telített NaHOO-g.-oldattal és kétszer vízzel, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A beoárlási maradékot 1:5 arányú etil-acetát/hexán-el eggyel kovagélen kromatográf ál juk és a termékfrakciókat bepároljuk. Az első termékfrakciókból ilymódon 4,5-

- 57 -hisz/4-metoxi-anilino/-ftálsav-dimetilésztert kapunk sárga színű hab formájában,

FAB-MS: 437 /M⁺+H/.

A termékfrakciók lepárlási maradékát etil-acetát/hexán-el egy bői átkristályosítjuk és így 4-anilino-5-/4-metoxi-anilino/-ftálsav-dimetilésztert kapunk sárga színű kristályok formájában. Op. 122-124°.

FAB-MS: 407 /íÍ⁺+H7.

• ·

Claims (6)

- 58 Szabadalmi igénypontok

1 d mimellett vagv rövidszénláncú al

6ο kilcsoport, és R hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, árucsoport, aminöcsoport, hidroxicsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport azzal a megszorítással, hogy R jelentése eltér fenilcsoporttól akkor, ha Aj és A^ hidrogénatom, Ar^ és Ar^ fenilcsoport és a —C/=X/— csoport jelentése -C/=0/- csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

1. Eljárás /1/ általános képletű helyettesített diamino-ftálimidek és sóik előállítására, amennyiben sóképző csoportok vannak jelen, a képletben és A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, arilcsoport, acilcsoport, rövidszénláncú c s op ort ot al kot; ε.

aril-/rövid-i pl ) 1. et. i egymástól függetlenül arilcsoport vagy rövidszénláncú alkilcsoport, egy /111/ általános képletű vegyülettel, amelyben R jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy /b/ valamely /IV/ általános képletű vegyületet, amelyben Ar^ és Ar_o, valamint A. és A„ jelentése a fentiekkel egyezik, egv έ -L Z /111/ általános képletű vegyülettel, amelyben R jelentése a fenti, reagáltatunk;

és/vagy valamely kapott /1/ általános képletnek megfelelő vegyületet egy másik /1/ általános képletű vegyül étté alakítunk, és/ vagy valamely kapott sót szabad ve gyűl étté vagy más sóvá alakítunk, és/vagy valamely kapott szabad vegyületet sóvá alakítunk, és/vagy az /1/ általános képletnek megfelelő kapott izomer vegyületek elegyét az egyes izomerekre szétválasztjuk.

2- naftil-csoport, mimellett a három utóbb említett csoport helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal van helyettesítve; rövidszénláncú alkanoil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport vagy fenil-szulfonil-psoport, amelyben a fenilcsoport helyettesítetlen vagy egy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal hidroxicsoporttal, haló gén atommal és/vagy trifluor-met il-csoporttal helyettesítve van; vagy ahol A.^ és A együtt 1-4 szénatomos-alkiléncsoportot jelent; ahol Αγ_ί és Ár₂ egymástól függetlenül fenil- vagy naftilcsoport, amely mindenkor helyettesítetlen vagy

- 64 egy vagy több szubsztituenssel van helyettesítve a rővidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, rövidszénláncú alkilén- /két szomszédos szénatomhoz kapcsolódva/,

2-naftil-csoport, mimellett az utóbb említett négy csoportban a fenil-, illetve naftilcsoport mindenkor helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve van; aminocsoportot, hidroxicsoportot vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent azzal a megszorítással, hogy R jelentése különbözik fenilcsoporttól akkor, ha A^ és A^ hidrogénatom, Ar és Ar₂ fenilcsoport és a —C/=X/— csoport jelentése -C/=0/- csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben A^ és A_r. jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, arilcsoport, acilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfo nil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport; vagy amelyekben A^ és Á₉ együtt helettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy hidroxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkiléncsoportot alkot; Ar^ és Ar₉ egymástól függetlenül arilcsoportot, hétére árucsoportot vagy helyettesítetlen vagy helyettesített cikloalkilcsoηοττ,οτ.

cd.

-C/=X/- csoport jelentése vagy -C/=CR_nR„/ általános kénletü csoport,

3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; a -C/=X/- csoport jelentése -C/=0/- vagy -C/=S/- csoport, és R hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkil-csoport, amino- vagy hidroxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkil- és a fenilcsoport alkotta csoportból; valamint rövidszénláncú alkilcsoport, amely hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-csoporttal, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoporttal, haló gén atommal, aminocsoportt al, rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoporttal, merkaptocsoporttal, rövidszénláncú alkiltio-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal, karboxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csoporttal, N,N-di-/rővidszénláncú/-alkil-karbamoil-csoporttal és/vagy cianocsoporttal helyettesítve van; úgyszintén hidroxicsoport, rövidszénláncú alkcxicsöpört, halogén-/rövidszénláncú/-alkoxi-csoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-csoport, fenil-oxi-csoport, rövidszénláncú alkenil-oxi-csoport, halogén-/rövidszénláncú/-alkinil-oxi-csoport, rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoport /két szomszédos C-atomhoz kapcsolódva/, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-oxi-

-csoport, fenil-karbonil-oxi-csoport, merkaptocsöpört, rövidszénláncú alkiltiocsoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkiltio-csoport, xeniltiöcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoport, fenil-/rövid fen

- 65 rövidszénláncú alkil-amino-csoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoport, fenil-amino-csoport, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoport, N-/rövidszén.láncú/-alkil-N-f enil-amino-csoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoport, rövidszénláncú alkil én- amino-csoport , -0-, -S- atommal vagy -NR csoporttal megszakított rövidszénláncú alkilén-amino-csoport /amelyben R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport/, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-amino-csoport, fenil-karbonil-amino-csoport, rövidszénláncú alkanoilcsoport, fenil-/rövidszéniáncú/-alkanoil-csöpört, fenil-karbönil-csoport, karbozicsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, N-/rövidszénláncú/- alkil-kariamoil-csöpört, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csoport, N-hidroxi-karbamoil-csoport, N-fenil-karbamoil-csöpört, cianccsoport, szulfocsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil- csoport, szulfamoilesöpört, N-/rövidszénláncú./-alkil-szulf amoi.1-csoport, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-csoport és N-f enil-szulf amoil-c söpört által helyettesítve van; miméilett a helyettesítőkben előforduló fenilcsöpörtok mindenkor helyettesít etlenek vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, haló gén atommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve vannak; továbbá piridilcsoport vagy pirimidilcsoport, amely helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxicsooorttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hal egén atommal, cianocsoportt al és/vagy tráf luo r-metil-csoporttal helyettesítve van; vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsopor• * · ♦ # · · • « »« • · · • · · M ·

66 es egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú

Pu z

alkilcsoport, és R hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport ; fenil4- 4tói különbözik akkor, ha A] és A^ jelentése hidrogénatom, Ar-, és Ar^ fenilcsoport és a -C/=X/~

CSŐ—

Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános vagy A^ és A együtt 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkiléncsoportot alkot; ahol Ap és ke? jelentése egymástól függetle ηϋΐ

Λ

- 67 vidszénláncú/-alkil-amino-, rövidszénláncú alkanoil-amino-, karboxi-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, karbamoil-, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoilés a cianocsoportok közül; valamint piridil-, pirimidinil- vagy

3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi- és a fenilcsoport alkotta csoportból; valamint rövidszénláncú alkilcsoport, amely hidroxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-csoportt al, rövidszénláncú alkanoil-oxi -csoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, rövidszénláncú alkil-amino-csoporttal, merkaptocsoporttal, rövidszénláncú alkiltiocsoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoporttal, karboxicsoporttal, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csoporttal, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csoporttal és/vagy cianocsoporttal helyettesítve van; úgyszintén hidroxicsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, halc-gén-/rövidszéni áncú/-alkoxi-c söpört, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-csöpört, fenil-oxi-csoport, rövidszénláncú alkenil-oxo-csöpört, halogén-/rövidszénláncú/-alkinil-oxi-csoport, rövidszénláncú alkilén-dioxi-csoport /két szomszédos C-atomhoz kapcsolódva/, rövidszénláncú alkanoil-oxi-c söpört, fenil-/rövidszéniáncú/-alkanoil-oxi-csoport, fenil-karbonil-oxi-csoport, roerkaptocsoport, rövidszénláncú alkilt ioc söpört , fenil-/rövidszénláncú/-alkiltio-csöpört, feniltiocsoport, rövidszénláncú alkil-szulfinil-csoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkil-szulfinil-csoport, fenil-szulfinil-csoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, fenil-alkil-szulfonil-csoport, di-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoport, N-/rövid szénláncú/-alkil-N-fenil-amino-csoport, N-/rövidszéni

-62-N-fenil-/rövidszénláncú/-alkil-amino-csoport, rövidszénláncú alkil én-amino-csoport, -0-, -S- atommal vagy -NR” csoporttal megszakított rövidszénláncú alkilén-amino-csoport /amelyben R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkanoilcsoport/, rövidszénláncú alkanoil-amino-csoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkanoil-amino-c söpört, fenil-karbonil-amino-csoport, rövidszénláncú alkanoil-csoport, fenil-/rövidszéniáncú/-alkanoil-csoport, fenil-karbonil-csoport, karboxicsöpört, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csöpört, N,N-di-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csöpört, N-hidroxi-karbamoil-csoport, N-fenil-karbamoil-csöpört, cianocsoport, szulfocsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csoport, szulfamoilcsoport, N-/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-csoport, N,N-di/rövidszénláncú/-alkil-szulfamoil-csoport és N-fenil-szulfamoil-csoport által helyettesítve van; és a helyettesítőkben lévő fenilcsöpört ok mindenkor helyettesítetlenek vagy rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportt al, hidroxicsoporttal halogénatommal és/vagy trif luor-metil-csoportt al helyettesítve vannak; továbbá piridil- vagy pirimidilcsoport, amely helyettesítétién vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, hidroxicsoporttal valamely rövidszénláncú alkoxicsoportt al, halogénatommal, cianoc söpört tál és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve van; vagy J - 8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelentenek; a -C/=X/- csoport jelentése -C/=0/-, -C/=S/~, -CH?- vagy -C/^CR^R^Acsoport, mi mellett R-, és egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és R hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport; fenil-/rövidszénláncú/-alkil-csoport, fenilcsoport, 1- vagy

- -

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletü vegyületek és sóik előállítására, amennyiben sóképző csoportok vannak jelen, amelyekben A^ és A^ jelentése egymástól függetlenül hi drogén atom, rövidszénláncú alkilcsoport; fenilcsoport vagy 1- vagy

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános keletű vegyületek és sóik előállítására, amennyiben sóképző csoportok vannak jelen, amelyekben Aj és A^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport; rövidszénláncú alkenilcsoport; fenilcsoport vagy 1- vagy 2-naftilcsoport, mirnellett a három utóbb említett csoport helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve van; továbbá rövidszénláncú alkanoilcsoport, rövidszénláncú alkil-szulfonil-csöpört vagy fenil-szulfonil-csöpört, amelyben a fenilcsoport helyettesítetlen vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve van; vagy amelyekben Aj és A^ együtt 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkiléncsöpörtot képvisel; ahol iPj és Ar? egymástól függetlenül fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely mindenkor helyettesítetlen vagy egy vagy több szubsztituenssel van helyettesítva a rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alken.il-, rövidszénláncú alkin.il-, rövidszéniáncú alkilén- /két szomszédos C-atomhoz kaocsolcdva/,

6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan /1/ általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyekben és Ag jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy amelyekben A^ és Ag együtt -/CHg/g- vagy ~/CHg/^- csoportot alkot, Ar-^ és Arg jelentése egymástól függetlenül fenil- vagy naftilcsoport, amely helyettesített en vagy egy vagy több szubsztituenssel helyettesítve van a rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, fenil-/rövidszénláncú/-alkoxi-csoport, hidroxicsoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, rövidszénláncú alkil-amino-csoport, di-/rövidszénláncú/~alkil-amino-csöpört, rövidszénláncú alkanoil- amino-csoport, halogénatom, trifluor-metil-csömört, karboxi kartamoilcsöpört, N-/rövidszénláncú/-alkil-karbamoil-csoport, cim.

/rövidszénalkil-szulfonil-csoport és a szulfarnoilcsoport, az N-