FI69065C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(1-karboxi-alkoxi)-pyrazolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(1-karboxi-alkoxi)-pyrazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI69065C FI69065C FI780791A FI780791A FI69065C FI 69065 C FI69065 C FI 69065C FI 780791 A FI780791 A FI 780791A FI 780791 A FI780791 A FI 780791A FI 69065 C FI69065 C FI 69065C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- mixture
- compounds
- iii
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
γβί .... KUULUTUSJULKAISU 69065
JSäf® l J ' * UTLÄGGNINGSSKRIFT
<45) Patent ccJ.Ji-1'i (51) Kv.lk//lnt.CI.4 C 07 D 231/20 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansfiknlng 780791 (22) HakemiipSIvä — Ansöknlngsdag 13.03 · 78 (Fl) (23) Alkupiivi — Gildghetsdag 13.03*78 (41) Tullut julkiseksi — Bllvit offendlg 1 5.09 · 78
Patentti· ja rekisterihallitus NlhtSvikslpanon ja kuul.julkalsun pvm.—
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publlcerad 30.08.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prloritet 1 4.03.77 1A.03.77 Saksan Demokraattinen Tasavalta-Demokratiska Republiken Tyskland(DD) 197819, 197820 (71) VEB Berlin-Chemie, Glienicker Weg 125-127, 1199 Berlin, Saksan Demokraattinen Tasavalta-Demokratiskä Republiken Tyskland(DD) (72) Helmut Dorn, Berlin, Rudiger Ozegowski, Berlin, Saksan Demokraattinen Tasavalta-Demokratiskä Republiken Tyskland(DD) (7A) Oy Borenius & Co Ab (5A) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 3“(1-karboksi-alkoksi)-pyratsoli-johdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av farma-kologiskt värdefulla 3-(1_karboxi-a1koxi)-pyrazolderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien farmakologisesti arvokkaiden 3- (1-karboksi-alkoksi)-pyratsolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on
R‘v /H
Me V *] °V I /\ (1) ,C—C—O CHj—Ph
/ I
HO k jossa kaavassa Rl tarkoittaa klooria tai metyyliä ja R2 tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta - C4-alkyyliä, sekä niiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti siedettävien epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa.
Nämä uudet yhdisteet laskevat voimakkaasti veriseerumin kolesteroli /4-lipoproteidi- ja triglyseridipitoisuuksia, joten niitä voidaan käyttää veren runsasrasvaisuuden käsittelyssä. Koska suurentu- 2 69065 nut veriseerumin runsasrasvaisuus edustaa oleellista vaaratekijää sepelvaltimosairauksien ja yleensä arterioskleroosin syntymisessä, soveltuvat yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet erikoisesti sydämen verenkiertoon vaikuttavina lääkkeinä arterioskleroosin hoidossa ja sydäninfarktin estämisessä.
Lisäksi on uusille yhdisteille ominaista niiden varsin hyvä tulehduksia vastustava vaikutus.
DD-patentti julkaisusta 118 638 tunnetaan menetelmä 3- (1-karboksi-alkoksi)-pyratsolijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yhdisteiden 5-asemassa on substituenttina 1...3 C-atomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä.Näitä yhdisteitä on ehdotettu käytettäväksi veren runsasrasvaisuuden hoitoon, mutta on kuitenkin todettu, etteivät niiden farmakologiset ja terapeuttiset ominaisuudet riitä lääkinnällistä käyttöä varten.
Keksinnön mukaan uusia yhdisteitä valmistetaan siten, että yleisen kaavan II mukaisten 3-hydroksi-pyratsolijohdannaisten »\ /" n ^ /S*/Nv HO' vCH,—Ph ja yleisen kaavan III mukaisten Δ4 -pyratsolinoni-(3)-johdannaisten
VT
A‘A (III) o n' c%—λ
H
tautomeeriseokset, joissa kaavoissa tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, sinänsä tunnetulla tavalla saatetaan reagoimaan joko yleisen kaavan IV mukaisten alkoholien kanssa li 69065
Me I (IV)
Z,C —C—OH
R* jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja Z on Cl, Br tai J, tai tautomeeriseoksen (II/III) yhtä moolia kohden yleisen kaavan V mukaisen karbonyyliyhdisteen vähintään 1 moolin kanssa
Me I (V) c=o ! R* jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, sekä tautomeeriseoksen (II/III) yhtä moolia kohden vähintään 1 moolin kanssa trihalogeenimetaania
Z3CH
jolloin Z tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, jolloin mahdollisesti lisätään katalyyttisin määrin alkalimetallijodidia, ja lisätään 4...6 moolia alkalimetallihydroksidia, -alkoholaattia, -hydridiä tai -amidia polaari-aprotonisessa liuottimessa, jonka jälkeen yhdisteet haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla muutetaan fysiologisesti siedettäviksi suoloikseen.
Yksityiskohtaisemmin selitettynä menetellään seuraavasti: Seokseen, jossa on 1 mooli yleisten kaavojen (II) ja (III) mukaista tautomee-riseosta ja 0,4...3,2 1 polaarista aprotonista liuotinta, esim. asetonia, metyylietyyliketonia, syklistä ketonia, jossa on 5...7 C-atomia, asetonitriiliä, dioksaania tai tetrahydrofuraania, edullisesti 0,6...1,3 1 asetonia tai dioksaania, lisätään 4...6 moolia alkalihydroksidia, -alkoholaattia, -hydridiä tai -amidia, edullisesti 4,0...4,2 moolia natriumhydroksidia tai kaliumhydroksidia, jolloin mekaanisesti sekoitetaan 5...45 °C:ssa, varsinkin 15...25 °C:ssa. Tähän seokseen lisätään sekoittaen ja mahdollisesti samanaikaisesti vedellä jäähdyttäen liuos, jossa on 1,0...1,03 moolia, sopivasti 1,01...1,05 moolia yleisen kaavan (IV) mukaista alkoholia 50...500 ml:ssa, sopivasti 50...160 ml:ssa edellä mainittua seosta varten käytettyä liuotinta, jolloin hiukan eksotermisen reak- 4 69065 tion lämpötila pidetään 15...70 °C:ssa, sopivasti 15...35 °C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseosta keitetään mekaanisesti sekoittaen ja palautustislausta soveltaen niin kauan 60...150 °C: ssa, sopivasti 70.. .110 °C:ssa, kunnes ohutkerroskromatogrammissa (piihappogeeliä G, eluoimisaineena etanoli, n- tai i so- propanol i, kehitteenä jodi) ei enää voida osoittaa mitään tautomeeriseosta.Reaktioajan pituus on 2.. .60 tuntia. Tämän jälkeen poistetaan liuotin tislaamalla, mahdollisesti alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt suola liuotetaan veteen ja liuoksen pH säädetään happoa lisäämällä arvoon 4,0...6,5, jolloin yleisen kaavan (I) mukainen 3-(1-karboksi-alkoksi)-pyrat-soli-johdannainen, jossa kaavassa R1...r4 tarkoittavat samaa kuin edellä on määritelty ja R^ on OH, saostuu kiteisenä tai amorfisena. Saostunutta tuotetta käsitellään vesiliuoksella, jossa on 1,0...3,0 moolia, sopivasti 1,2...2,0 moolia hapanta aikaiikarbonaattia, jolloin yleisen kaavan (I) (R^ = OH) mukainen karboksyylihappo liukenee alkalisuolana. Voidaan myös menetellä siten, että saostunut tuote liuotetaan liuottimeen, joka ei sekoitu veteen, esim. metyleeni-kloridiin, kloroformiin, trikloorietyleeniin tai etikkahappoeste-riin, ja ravistetaan täten saatua liuosta edellä selitetyssä happa-men alkalikarbonaatin vesiliuoksessa. Kun happamen vesiliuoksen pH säädetään arvoon 2,5...6,0, saostuu yleisen kaavan (I) mukainen 0-selektiivinen karboksyylihappo 85...100% tuotoksin, laskettu käytetystä tautomeer iseoksesta. Tämä karboksyyl ihappo voidaan 4...10% suuruisin menetyksin kiteyttää uudelleen, sopivasti bentseenistä, tolueenista, ksyleenistä, alemmista alkoholeista, alkoholin vesi-seoksesta tai vedestä.
Tautomeeriseosten (II ja III) 0-selektiivisen substituution eräs toinen suoritusmuoto perustuu siihen, että 1 mooli tautomeeriseosta ja 4...6 moolia, sopivasti 4,0...4,2 moolia aikaiihydroksidia, -alkoholaattia, -hydridiä tai amidia, sopivasti 4,0...4,2 moolia natriumhydroksidia tai kaiiumhydroksidia, jonkin edellä mainitun liuottimen liuoksena sekoitetaan, jolloin yleisen kaavan (V) mukaiset ketoniset liuottimet, esim. asetoni,metyylietyyliketoni, syklo-pentanoni ja sykloheksanoni samalla toimivat reaktiokomponentteina, ja läsnä on oltava vähintään 1 mooli yhdistettä (V) tautomeeri-seoksen (Ilja III) moolia kohden. Käytettäessä ei-ketonisia liuottimia, esim. dioksaania ja tetrahydrofuraania, lisätään reaktioseokseen 1,0...1,5 moolia, sopivasti 1,0...1,1 moolia yleisen li 5 69065 kaavan (V) mukaista ketonia. Tämän jälkeen lisätään edellä selitettyyn seokseen, 1,0...2,5 moolia, sopivasti 1,2...1,4 moolia trihalogeenimetaania, sopivasti kloroformia, ja keitetään tämän jälkeen reaktioseosta mekaanisesti sekoittaen ja palautus ti slausta soveltaen noin 0,5...15 tuntia 20...150 °C:ssa, sopivasti 20.. .80 °C:ssa, kunnes ohutkerroskromatogrammissa ei enää voida todeta mitään lähtötuotetta.Jatkokäsittely suoritetaan edellä selitetyllä tavalla.
Yleisen kaavan (I) mukaisia niitä yhdisteitä, joissa Rl tarkoittaa klooriatomia, voidaan myös valmistaa siten, että yleisen kaavan (I) mukaiset 3-(1-karboksi-alkoksi)-pyratsoli-johdannaiset, jossa kaavassa Rl tarkoittaa vetyatomia, saatetaan keksinnön mukaan reagoimaan inertissä 1iuottimessa, esim. klooratussa hiilivedyssä, dialkyy1ieetterissä, tetrahydrofuraani ssa, dioksaanissa, etikka-hapossa tai vedessä, jonkin kloorausaineen, esim. kloorin, sulfuryylikloridin, tert.butyylihypokloritin, N-klooriamidin kanssa, jolloin mahdollisesti lisätään kloorivetyä sitovaa yhdistettä, esim.aikai ikarbonaattia, maa-alkalikarbonaattia tai hapanta alkali-karbonaattia, ja lisätään katalyyttisin määrin radikaalin muodostajaa, sopivasti <*, Ä. '-atsoisovoihappo-dinitriiliä tai dimetyyli-esteriä.
Yksityiskohtaisesti menetellään tällöin seuraavasti:
Keksinnön mukaan lisätään seokseen, jossa on 1 mooli yleisen kaavan (I) mukaista 3-(1-karboksi-alkoksi)pyratsoii-johdannaista, jossa kaavassa R* tarkoittaa vetyä, ja inerttiä liuotinta, esim. kloorattua hiilivetyä, dialkyylieetteriä, tetrahydrof uraania, dioksaania, etikkahappoa tai vettä, sopivasti tetrakloorihiilivetyä tai metylee-nikloridia, johon seokseen mahdollisesti lisätään 0,5...0,8 moolia vedetöntä kalsium-, kalium- tai natriumkarbonaattia, vast. 0,95...1,5 moolia hapanta kalium- tai natriumkarbonaattia ja sopivasti 0,02...0,0001 moolia oi, o<.'-atsoisovoihappoa-dinitriiliä tai -dimetyyliesteriä radikaalin muodostajana, minkä jälkeen lisätään kloorausaine, sopivasti 0,95...1,5 moolia, sellaisenaan tai liuotettuna inerttiin liuottimeen, jolloin sekoitetaan mekaanisesti -5...80 °C:ssa, sopivasti 0...35 °C:ssa. Reaktioajan pituus on 10.. .180 minuuttia, jolloin reaktion edistymistä seurataan ohut-kerroskromatografoimalla, sopivasti käyttämällä pienenpieniä kohteen 69065 kannatinkokoa olevia levyjä (piihappogeeliä G, eluoimisaineena etanolin ja tetrakloorihiilivedyn 3:2 tilavuusmääräinen seos, ja kehitteenä jodi). Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla. Jäännös sisältää 80...100% 4-kloorisubstituoitua kaavan (I) mukaista 3-(1-karboksi-aikoksi)-pyratsoli-johdannaista.
Saatu johdannainen voidaan keksinnön mukaan puhdistaa liuottamalla se alkalihydroksidin tai alkalikarbonaatin vesiliuokseen ja ravistamalla tätä liuosta yhdessä sopivan veteen sekoittumattoman liuottimen,esim. etikkahappoesterin kanssa, ja/tai käsittelemällä aktiivi-hiilen avulla, minkä jälkeen yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste saadaan saostumaan tekemällä reaktioseos happameksi. Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaan puhdistaa myös siten, että yleisen kaavan (I) mukainen raaka yhdiste liuotetaan orgaaniseen liuottimeen, sopivasti halogenoituun hiilivetyyn, ja liuos kaadetaan sopivasti piihappogeeliä sisältävän pylvään läpi.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla saadaan yleisen kaavan (1) mukaisia 4-kloorisubstituoituja yhdisteitä tuotoksin, jotka ovat 80...96% teoreettisesti lasketuista määristä.
Muodostuvat yleisen kaavan (I) mukaiset karboksyylihapot voidaan fysiologisesti siedettävien epäorgaanisten tai orgaanisten emästen avulla muuttaa niiden suoloiksi.
Yleisen kaavan (I) mukaisia uusia yhdisteitä tai niiden suoloja voidaan sellaisinaan tai sekoitettuina kiinteisiin, nestemäisiin tai puolinestemäisiin kanninaineisiin käyttää lääkkeinä. Kanninaineina tulevat kysymykseen inertit orgaaniset tai epäorgaaniset aineet, esim. vesi, isotoniset vesiliuokset, polyetyleeniglykolit, gelatiini, maitosokeri, selluloosa tai tärkkelys ja näiden johdannaiset, talkki, magnesiumstearaatti.
Lääkevalmisteisiin voidaan lisätä apuaineita, esim. säilöntä-, stabiloimis- ja kostutusaineita, maku- tai hajuaineita. Nämä valmisteet voivat lisäksi myös sisältää yhtä tai useampaa muuta tehollista komponenttia, esim.β-adrenolyyttisesti vaikuttavia aineita tai nikotiinihapon johdannaisia. Vatsaontelonsisäisesti annettavina lääkemuotoina voidaan käyttää tabletteja, kapseleita, siirappeja tai I! 7 69065 drageita, jolloin viimeksi mainitut myös voidaan tehdä monikerroksisiksi drageiksi. Yleisen kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden päivittäinen annostus on rajoissa lOmg...lmg/kg kehon painoa.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat lähemmin keksintöä.
Esimerkki 1
Voimakkaasti sekoittaen ja reaktioastiaa jäähdyttäen lisätään seokseen, jossa on 9, 2 g (44 moolia) l-bentsyyli-4-kloori-3-hydroksi-pyratsolia, 100 ml asetonia ja 7,05 g natriumhydroksidia, liuos, jossa on 8,22 g (44 moolia) 1,1,1-trikloori-t-butanolia · 0,5 H2O
50 mltssa asetonia. Sekoitetaan noin 40 tuntia, minkä jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla. Jäännös liuotetaan veteen, vesiliuos pestään kahdesti...kolmasti kulloinkin 8 ml:11a etikkahappoesteriä, ja säädetään vesifaasin pH mineraalihapon avulla arvoon 4...5. Saatu raaka l-bentsyyli-3-(l-karboksi-l-metyyli-etoksi)-4-kloori-pyratsoli kiteytetään uudelleen tolueenista. Sulamispiste 125,5...126 °C (tolueenista). Tuotos 7,7 g (59% teoreettisesta määrästä)
Esimerkki 2
Sekoitetaan toisiinsa perusteellisesti 18,8 g (0,1 moolia) 1-bent-syyli-4-metyyli-3-hydroksi-pyratsolia, 16,0 g (0,4 moolia) natrium-hydroksidia ja 130 ml asetonia. Tämän jälkeen tiputetaan reaktio-seokseen jäähdyttäen liuos, jossa on 19,55 g (0,1 moolia) 1,1,1-trikloori-t-butanolia · H2O 45 ml:ssa asetonia, ja keitetään reak-tioseosta noin 60 tuntia sekoittaen ja palautustislausta soveltaen. Tämän jälkeen liuotin poistetaan tislaamalla, liuotetaan jäännös veteen ja tehdään liuos happameksi mineraalihapon avulla pH-arvoon 4...5, jolloin raaka l“bentsyyli-3-(l-karboksi-l-metyyli-etoksi)-4-»etyyli-pyratsoli saostuu. Sakka pestään vedellä ja käsitellään sitä sitten 210 ml:11a happamen kalium- tai natriumkarbonaatin vesiliuoksella, selkeytetään liuos 100 mg:11a aktiivihiiltä, suodatetaan liuos ja tehdään se happameksi mineraalihapon avulla pH-arvoon 5. Sulamispiste 115 °C (tolueenista). Tuotos 26 g (95% teoreettisesta määrästä).
69065
Esimerkki 3
Liuokseen, jossa on 6,55 g (25,1 moolia) l-bentsyyli-3-( 1-karbok-si-l-metyyli-etoksi)-pyratsolia 75 ml:ssa metyleenikloridia , lisätään 4,1 mg (0,0025 moolia) ct,o('-atsoisovoihappo-dinitriiliä, ja jäähdytetään reaktioseos 0...-3 °C:een. Sekoittaen tiputetaan 30 minuutin kuluessa 0...4 °C:ssa reaktioseokseen liuos, jossa on 3,38 g (25,1 moolia) sulfuryylikloridia 14 mlsssa metyleenikloridia, ja sekoitetaan vielä 15 minuuttia. Liuotin poistetaan tislaamalla, minkä jälkeen jäännös kiteytetään hiukan aktiivihiiltä lisäten uudelleen tolueenista, jolloin saadaan 6,78 g l-bentsyyli-3-(l-kar-boksi-l-metyyl i-etoksi)-4-kloori-pyratsolia(92 % teoreettisesta määrästä), sulamispiste 125,5...126 °C.
Esimerkki 4
Mekaanisesti sekoittaen lämmitetään lämpötilaan 45...50 °C seosta, jossa on 18,82 g (0,1 moolia) l-bentsyyli-3-hydroksi-4-metyyl i-py-ratsolia, 150 ml metyylietyyliketonia ja 17,9 g kloroformia. Tunnin aikana lisätään jatkuvasti sekoittaen 24 g natriumhydroksidia ja pidetään tällöin seoksen lämpötila alueella 50...60 °C. Tämän jälkeen reagoimaton metyylietyyliketoni poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa haudelämpötilassa 50 °C, jäännös kerätään 300 mitään vettä ja neutraloidaan konsentroidulla suolahapolla. Raaka-happo erotetaan saostuneesta, imusuodatetusta ja vedellä pestystä tuotteesta käsittelemällä sitä liuoksella, jossa on 8,4 g natrium-vetykarbonaattia 200 mltssa vettä, erottamalla natriumvetykarbonaat-ti-liuos liukenemattomasta osasta, puhdistamalla aktiivihiilellä, suodattamalla ja tekemällä se happamaksi suolahapolla kunnes saadaan pH-arvo 4...5. Saostunut tuote pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen kahdesti tetrakloorihiilivedystä. Näin saadaan 19,8 g (69% teoreettisesta) l-bentsyyli-3-(1-karboksi-l-metyyli-propok-si)-4-metyyli-pyratsolia, jonka sulamispiste on 86...87 °C.
Farmakologiset kokeet
Uusien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden arvokkaiden terapeuttisten ominaisuuksien osoittamiseksi niitä verrattiin läheisiin DD-patent-tijulkaisusta 118 638 tunnettuihin yhdisteisiin.
li 69065 9
Tulokset, jotka on esitetty seuraavassa Vertailutaulukossa, osoittavat uusien yhdisteiden antiskleroottisen vaikutuksen ja esittävät yhdisteiden seerumilipidiä alentavan ja antitromboottisen vaikutuksen sekä niiden myrkyllisyyden. Kaikilla näillä alueilla keksinnön mukaan vahvistetuilla yhdisteillä on yllättävän hyvä vaikutus alhaisella toksisuudella, mikä viittaa niiden käyttökelpoisuuteen terapeuttisina aineina.
Todettakoon edelleen, että vaikutus, jossa yhdistelmänä on seerumi-lipidiä alentava vaikutus yhdistettynä suojaan tromboemboliaa vastaan, on sekä yllättävä että tähän asti tuntematon.
Vertailutaulukko
Yhdisteet 1, 2 ja 5 ovat hakemuksen mukaisia yhdisteitä, yhdisteet 3, 4 ja 6 DD-118 638 julkaisun mukaisia yhdisteitä.
4-asemassa 5-asenassa &-lipoprotei±- Seeruni- LD,0 Antitran- oleva subs- oleva subs- nlen ja trigly- kolestero- ” boottinen tituentti tituentti serIdien alene- Iin alene- g/Kg vaikutus.
No R1 R2 R3 (Wistar- Eloon rotta) jSäneet 1 Cl Me H e) 5 a) 8 a) 7 80 g) ______8 c)_______ 2 Me Me H d)e) 5 8 a) 7 80 f) 57.7 b) 23,4 b) _____8 C)______ 3 Cl Me Me 11 17 a) 3,5 50 g) 36.7 b) 15,2 b) _____14 c)_____ 4 Cl Me Ph 31,7 ^ 13,3 b) 3,2 40 g) 5 Me Et H®* 4 7 a^ 8,3 90 f) 63,6 b) 25,9 b) _____6 C*_____ 6 Me Et Me 9 12 a* 3,9 60 g) _____38,9 b) 15,6 b)__ *\_ r Π HO c—C—0/^N/NnCH, Ph 10 69065 a) WISTAR-rottien seerumissa, "Fruktoosi-malli" (5 päivää p.o. annostetusta, neljännestä päivästä 10% fruktoosia juomanesteenä) ; ED20 (mg/kg) b) normaalilipeemisten WISTAR-rottien seerumissa, kahden p.o. annostuksen jälkeen 1.10~4 mol/kg kahdessa päivässä (% vertailuna kontrolleihin, n = 10) c) Triglyseridien aleneminen "Fruktoosi-mallissa" kuten kohdassa a); ED20 (mg/kg) f) 2 ja 5 tuntia i.v. ADP-injektion jälkeen.
g) 2 tuntia i.v. ADP-injektion jälkeen.
d) Tämä uusi yhdiste, jossa on kombinaationa Rl = metyyli (4-ase-massa) ja R3 = vety (5-asemassa) , korottaa mini-LEWE-sioissa p.o. annostuksen jälkeen erittäin huomattavasti HDL-kolesterolia alentamalla kokonaiskolesterolia.
e) Nämä uudet yhdisteet, joissa on kombinaationa R1 = Cl tai metyyli (4-asemassa) ja R3 = vety (5-asemassa), ovat osoittaneet erittäin alhaista toksisuutta. Päivittäisen 150 mg/kg suuruisen annostuksen jälkeen (6 kuukautta kestävä koe, Mini-LEWE-sikojen paino 40...60 kg) ei ole löydetty laisinkaan toksista vaikutusta.
Taulukossa esitetty antitromboottinen vaikutus on laskettu elävien hiirien lukumäärästä (%, n = 10) yhden nopean 400 mg/kg ADP i.v. ruiskeen jälkeen. Eläimille oli 12 tuntia ennen ADP injektiota annettu kerran p.o. 1.10”^ mol/kg koeyhdistettä. Kaikki annostusta vaille jääneet kontrollieläimet kuolivat 2...3 minuutin jälkeen (akuutti tromboembolia).
It
Claims (1)
- 69065 11 Patenttivaatimus Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden 3-(1-karboksi-alkoksi)-pyrat-solijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on . rvr ^C_C—0X NNX CH2—Ph / I HO i* jossa kaavassa R1 tarkoittaa klooria tai metyyliä ja R^ tarkoittaa suoraketjuista tai haaroittunutta - C^j-alkyyliä, sekä niiden suolojen valmistamiseksi fysiologisesti siedettävien epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, tunnettu siitä, että yleisen kaavan II mukaisten 3-hydroksi-pyratsolijohdannaisten R\ /H nf (II) AvKv HO N CH,—Ph ja yleisen kaavan III mukaisten Δ4 -pyratsolinoni-(3)-johdannaisten R\_ ,H „XX (III) O NhT NCHj—Ph H tautomeeriseokset, joissa kaavoissa R^· tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, sinänsä tunnetulla tavalla saatetaan reagoimaan joko yleisen kaavan IV mukaisten alkoholien kanssa Me tt-C-OH (iv) R* jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, ja z on Cl, Br tai J, tai tautomeeriseoksen (II/III) yhtä moolia kohden vähintään 1 moolin kanssa yleisen kaavan V mukaista karbonyyliyhdistettä 69065 Me c=o I (V) RJ jossa kaavassa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, sekä tautomeeriseoksen (II/III) yhtä moolia kohden vähintään 1 moolin kanssa trihalogeenimetaania Z3CH jolloin Z tarkoittaa samaa kuin edellä on määritelty, jolloin mahdollisesti lisätään katalyyttisin määrin alkalimetallijodidia, ja lisätään 4...6 moolia alkalimetallihydroksidia, -alkoholaattia, -hydridiä tai -amidia polaari-aprotonisessa liuottimessa, jonka jälkeen yhdisteet haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla muutetaan fysiologisesti siedettäviksi suoloikseen. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 3 —(1— karboxi-alkoxi)-pyrazolderivat med den allmänna formeln o r n (i) ^C —C—0//^N/NNCH1—Ph / I HO i vilken formel R1 är klor eller metyl och R2 är en rakkedjig eller förgrenad - C4-alkyl, samt deras salter med fysiologiskt för- dragbara oorganiska eller organiska baser, kännetecknat därav, att tautomer-blandningar av 3-hydroxi-pyrazolderivat med den allmänna formeln II %_/H s (II) ) 1 i -N\ HO^ VCHj—Ph li
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD19782077A DD135487A2 (de) | 1977-03-14 | 1977-03-14 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(1-carboxy-alkoxy)-pyrazol-derivate |
| DD19781977 | 1977-03-14 | ||
| DD19781977 | 1977-03-14 | ||
| DD19782077 | 1977-03-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI780791A FI780791A (fi) | 1978-09-15 |
| FI69065B FI69065B (fi) | 1985-08-30 |
| FI69065C true FI69065C (fi) | 1985-12-10 |
Family
ID=25747584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI780791A FI69065C (fi) | 1977-03-14 | 1978-03-13 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(1-karboxi-alkoxi)-pyrazolderivat |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH640514A5 (fi) |
| DE (1) | DE2809183C2 (fi) |
| FI (1) | FI69065C (fi) |
| GB (1) | GB1567448A (fi) |
| SE (1) | SE446531B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2828529A1 (de) * | 1978-06-29 | 1980-01-17 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 5-phenylpyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel |
| DE3424586A1 (de) * | 1984-07-04 | 1986-01-09 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 3-aminocarbonylmethoxy-5-phenyl-pyrazol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD118638A1 (fi) * | 1975-04-10 | 1976-03-12 |
-
1978
- 1978-03-03 DE DE2809183A patent/DE2809183C2/de not_active Expired
- 1978-03-08 GB GB9180/78A patent/GB1567448A/en not_active Expired
- 1978-03-10 SE SE7802797A patent/SE446531B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 FI FI780791A patent/FI69065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-03-13 CH CH270278A patent/CH640514A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2809183C2 (de) | 1984-12-06 |
| SE7802797L (sv) | 1978-09-15 |
| GB1567448A (en) | 1980-05-14 |
| CH640514A5 (en) | 1984-01-13 |
| FI780791A (fi) | 1978-09-15 |
| FI69065B (fi) | 1985-08-30 |
| SE446531B (sv) | 1986-09-22 |
| DE2809183A1 (de) | 1978-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2012070114A1 (ja) | Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するスルファミド誘導体 | |
| CH665417A5 (fr) | Derives du benzimidazole, procede pour leur preparation et agents anti-ulceres contenant ces derives. | |
| FR2479229A1 (fr) | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives | |
| CH649554A5 (fr) | Derives de la furo-(3,4-c)-pyridine, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| DK142948B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af biphenylyl-acetylaminopyridiner eller fysiologisk acceptable salte heraf | |
| EP0533827B1 (fr) | Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FI69065B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(1-karboxi-alkoxi)-pyrazolderivat | |
| CN103459380B (zh) | 苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药 | |
| JP2588598B2 (ja) | ６‐クロロ‐４‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐Ｎ‐（２‐ピリジル）‐２Ｈ‐チエノ〔２，３‐ｅ〕‐１，２‐チアジン‐３‐カルボキサミド‐１，１‐ジオキシドのエノールエーテル、その製造方法および用途 | |
| CH633010A5 (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et medicament qui les contient. | |
| JPH0692360B2 (ja) | 新規のベンゾセレナゾリノン化合物、これらを調製するプロセスおよびそれらを含む薬剤組成物 | |
| JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
| JPH03258770A (ja) | ベンズアゾール誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| US3923996A (en) | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity | |
| AU732722B2 (en) | 2-{4-{4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl} -1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| CH635590A5 (fr) | Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| CH632763A5 (en) | Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them | |
| JPH0422912B2 (fi) | ||
| CA1140548A (fr) | Derives de la thiazolo [3,2-c] benzoxazine- 1,3, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| LU85690A1 (fr) | Nouveaux derives de a pyrazolo (1,5-a) pyridine,leur preparation et les compositions therapeutiques qui les contiennent | |
| JPH09136873A (ja) | アルキルチオブタン酸誘導体及び腎臓疾患用剤 | |
| CN1025197C (zh) | 噻吩并[3′，4′-4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑类衍生物的制备方法 | |
| FI56528C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 5-n-pyrrylsalicylsyra | |
| EP0251858A1 (fr) | N-imidazolylméthyl-diphénylazo-méthines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2001089504A1 (fr) | Derives de tropolone et compositions pharmaceutiques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: VEB BERLIN-CHEMIE |