CN102746322B - 头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法 - Google Patents
头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102746322B CN102746322B CN201210252714.2A CN201210252714A CN102746322B CN 102746322 B CN102746322 B CN 102746322B CN 201210252714 A CN201210252714 A CN 201210252714A CN 102746322 B CN102746322 B CN 102746322B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amca
- preparation
- amino
- reaction
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
一种头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸(7-AMCA)的制备方法，是将反应物7-氨基头孢烷酸（7-ACA）在BF3及其混合物催化下，加入甲醇钠等碱金属甲氧基化物作为甲氧基化试剂进行反应，结晶，过滤，洗涤，干燥，即得7-AMCA。本发明采用甲醇钠等碱金属甲氧基化试剂加快了反应的速度和进程，该工艺的反应收率可以达到80%以上，产品纯度达97%以上。本工艺具有反应时间短、工艺简单、条件温和、操作方便、污染小、能耗低、成本低等特点，适合于产业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法。
背景技术
7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸，简称7-AMCA，是生产头孢类抗生素头孢泊肟酯的母核，头孢泊肟酯具有良好的药效和广阔的市场潜力。其结构式如下：
目前所报道的7-AMCA的合成方法主要为以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为起始原料进行制备：
1、7-ACA先将氨基保护，再进行反应（JP82192392、US4482710）：
该法需要将7-ACA的7位氨基用苯乙酰基保护起来，再与碳酸氢钠或氯化钙的甲醇溶液反应，最后经脱去7位氨基保护，得到目标产物7-AMCA。该法得到的目标产物的收率大约不超过20%，并且需要较多的操作步骤。
2、7-ACA与甲烷磺酸甲醇混合物反应（JP84163387）：
用7-ACA与甲烷磺酸和甲醇的混合物反应，该方法也是收率低，大约30%，并且由于反应过程中内酯的产生和β-内酰胺环的分解，导致目标产物的纯度低，约为30～40%。
3、7-ACA在BF3及其混合物存在下与低级醇反应（EP0204657）：
该方法需要大量的BF3和较高的反应温度，所得的目标产物收率约60%，但质量差，不利于产物的纯化和后续反应的进行。
4、7-ACA在Sb或者Zn的卤化物的存在下与低级醇反应（EP0262744）：
该方法中，7-ACA或其被保护的形式在一定量的路易斯酸存在下，例如SbCl5，BiCl3，FeCl3，ZnCl2等，与低级醇反应，所得目标产物收率约为40%，由于最终产物需要经过柱纯化处理，该法不适合用于工业生产。
5、7-ACA与BF3甲醇反应(JP88115887、JP89242590)：
7-ACA与BF3甲醇在卤代磺酸或烷基磺酸或ZnCl2-甲醇的存在下反应，该方法有比较高的收率约60%，但目标产物纯度低，不适合工业化生产。
6、7-ACA与质子酸或路易斯酸或硼酸盐反应（EP0343926）：
以7-ACA为起始原料，以环丁砜为溶剂，混合Lewis酸（SbCl5、FeCl3或ZnCl2等和浓硫酸及三甲基硼烷）做催化剂，直接甲氧基化得到7-AMCA。该法需要用到较昂贵的五氯化锑和硼酸三甲酯，不经济适用；该方法产率较高，为83％，但浓硫酸对设备有腐蚀作用，对环境有污染，所以不利于工业化。
7、7-ACA与甲氧基磺酸和硼酸三甲酯反应（EP0485204）：
该法同样需要用到98%的硼酸三甲酯，价格比较贵，该原料使用时，工业生产上可控性差。
综上，这些方法都存在一些问题：或合成方法复杂，所用溶剂价格昂贵，或产品纯度不高，不宜分离，且所得的产品中有内酯及其他副产物，分离除去要消耗大量有机溶剂，易对环境造成污染，或产品收率低，有的还涉及保护与脱保护反应，增加了反应步骤，反应时间较长2～10小时，工艺繁琐，降低了目标产物的收率和纯度，均不适合安全经济的工业化生产。因此，寻找一种环境友好的低成本、高产率、高纯度的制备7-AMCA的方法成为当前研究的热点。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法，以提高7-AMCA的收率和质量，缩短反应时间，降低生产成本。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法，其特征在于：是将反应物7-氨基头孢烷酸在BF3及其混合物催化下，加入碱金属甲氧基化物作为甲氧基化试剂反应，结晶，过滤，洗涤，干燥，即得。
所述的头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法，其特征在于按以下步骤进行：
1）将反应物7-氨基头孢烷酸用适当的溶媒稀释待用；所述的溶媒包括但不限于环丁砜、醚、腈和有机酸酯或者其混合液，反应物与溶媒的质量体积比为1:3～30；
2）向上述反应物的稀释液中加入催化剂；所述的催化剂包括BF3及其混合物，7-氨基头孢烷酸与催化剂的摩尔比为1：1～5；
3）控温在-40～80℃，向上述反应液中加入碱金属甲氧基化物，反应时间0～10min；所述的碱金属甲氧基化物包括但不限于甲醇钠、甲醇锂或甲醇钾，其中，7-氨基头孢烷酸与碱金属甲氧基化物的摩尔比为1：1～10；
4）反应完成后，将反应液倒入冰水中，用碱液调pH值至2～3.5，结晶沉淀，过滤，洗涤，干燥，即得；其中，所用的碱液包括但不限于Na2CO3、NaHCO3、NaOH或氨水；
5）或者在步骤3）中反应完成后，向反应液中加入有机溶媒，用有机碱调pH至2～3.5，结晶沉淀，过滤，干燥，即得；其中，所用的有机溶媒包括但不限于甲醇、二氯甲烷、丙酮等，所用的有机碱包括但不限于三乙胺、三丁胺、二甲胺或环己胺。
进一步的，上述制备方法中，所述步骤3）中控温在-20～30℃。
本发明的有益效果：本发明采用甲醇钠等碱金属甲氧基化试剂加快了反应的速度和进程，该工艺的反应收率可以达到80%以上，产品纯度达97%以上。本工艺具有反应时间短、工艺简单、条件温和、操作方便、污染小、能耗低、成本低等特点，适合于产业化生产。
具体实施方式
下述实施例仅用于说明本发明，不用于限制本发明的范围。
实施例1：7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备
1）取7-ACA 27.2g（0.10mol）于反应瓶中，以有机溶媒碳酸二甲酯136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇34g（0.20mol）。控温20～25℃，缓慢滴加含量为29.5%的甲醇钠的甲醇溶液41.4ml（0.22mol）。加完后，继续控温在10～15℃，计时搅拌5min。
2）反应完成后，将反应液倒入冰水中，用氨水调pH=3.0，结晶沉淀，搅拌降温，于0～10℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末20g，收率82%，纯度97.6%。1HNMR(CF3COOD)δ：3.63(3H,s,-CH2-O-CH3)； 3.77(2H,s,-CH2-S-)；4.86(2H,s,-CH2-OCH3)；5.43(2H,s,-CH-CH-S-)。
实施例2：7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备
1）取7-ACA 27.2g（0.10mol）于反应瓶中，以有机溶媒碳酸二甲酯136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇17g（0.10mol）。控温20～30℃，缓慢滴加含量为29.5%的甲醇钠的甲醇溶液20.7ml（0.11mol）。加完后，继续控温在10～15℃，计时搅拌10min。
2）反应完成后，将反应液倒入冰水中，用氨水调pH=2.8，结晶沉淀，搅拌降温，于0～10℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末19.7g，收率80.7%，纯度97.8%。1HNMR(CF3COOD)δ：3.63(3H,s,-CH2-O-CH3)； 3.77(2H,s,-CH2-S-)；4.86(2H,s,-CH2-OCH3)；5.43(2H,s,-CH-CH-S-)。
实施例3：7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备
1）取7-ACA 27.2g（0.10mol）于反应瓶中，以有机溶媒环丁砜82ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇17g（0.10mol）。控温20～25℃，缓慢滴加含量为29.5%的甲醇钠的甲醇溶液20.7ml（0.11mol）。加完后，继续控温在20～25℃，计时搅拌10min。
2）反应完成后，将反应液倒入冰水中，用氨水调pH=3.0，结晶沉淀，搅拌降温，于0～10℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末19.8g，收率81%，纯度97.5%。1HNMR(CF3COOD)δ：3.63(3H,s,-CH2-O-CH3)； 3.77(2H,s,-CH2-S-)；4.86(2H,s,-CH2-OCH3)；5.43(2H,s,-CH-CH-S-)。
实施例4: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备
1）取7-ACA27.2g（0.10mol）于反应瓶中，以有机溶媒环丁砜272ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇34g（0.2mol）。控温25～30℃，缓慢滴加含量为29.5%的甲醇钠的甲醇溶液56.5ml（0.3mol）。加完后，继续控温在0～5℃，计时搅拌10min。
2）反应完成后，将反应液倒入冰水中，用Na2CO3调pH=2.2，结晶沉淀，搅拌降温，于0～10℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末19.5g，收率80%，纯度97.7%。1HNMR(CF3COOD)δ：3.63(3H,s,-CH2-O-CH3)； 3.77(2H,s,-CH2-S-)；4.86(2H,s,-CH2-OCH3)；5.43(2H,s,-CH-CH-S-)。
实施例5: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备
1）取7-ACA27.2g（0.10mol）于反应瓶中，以有机溶媒环丁砜136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇51g（0.3mol）。控温25～30℃，缓慢滴加含量为29.5%的甲醇钾的甲醇溶液41.4ml（0.22mol）。加完后，继续控温在0～5℃，计时搅拌10min。
2）反应完成后，将反应液倒入冰水中，用Na2CO3调pH=3.5，结晶沉淀，搅拌降温，于0～10℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末19.6g，收率80.3%，纯度97.2%。1HNMR(CF3COOD)δ：3.63(3H,s,-CH2-O-CH3)； 3.77(2H,s,-CH2-S-)；4.86(2H,s,-CH2-OCH3)；5.43(2H,s,-CH-CH-S-)。
实施例6: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备
1）取7-ACA 27.2g（0.10mol）于反应瓶中，以有机溶媒环丁砜136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇17g（0.10mol）。控温20～25℃，缓慢滴加含量为29.5%的甲醇钠的甲醇溶液20.7ml（0.11mol）。加完后，继续控温在20～25℃，计时搅拌10min。
2）反应完成后，向反应液中加入二氯甲烷，用三乙胺调pH=3.0，结晶沉淀，搅拌降温，于0～5℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末20.5g，收率84%，纯度97.5%。1HNMR(CF3COOD)δ：3.63(3H,s,-CH2-O-CH3)；3.77(2H,s,-CH2-S-)；4.86(2H,s,-CH2-OCH3)；5.43(2H,s,-CH-CH-S-)。
实施例7: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备
1）取7-ACA 27.2g（0.10mol）于反应瓶中，以有机溶媒碳酸二甲酯136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇17g（0.10mol）。控温20～25℃，缓慢滴加含量为29.5%的甲醇钠的甲醇溶液20.7ml（0.11mol）。加完后，继续控温在20～25℃，计时搅拌10min。
2）反应完成后，向反应液中加入二氯甲烷，用氨水调pH=2.0，结晶沉淀，搅拌降温，于0～5℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末19.8g，收率81%，纯度97.7%。1HNMR(CF3COOD)δ：3.63(3H,s,-CH2-O-CH3)；3.77(2H,s,-CH2-S-)；4.86(2H,s,-CH2-OCH3)；5.43(2H,s,-CH-CH-S-)。
实施例8: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备
1）取7-ACA 27.2g（0.10mol）于反应瓶中，以有机溶媒碳酸二甲酯136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇34g（0.20mol）。控温20～25℃，缓慢滴加含量为29.5%的甲醇钠的甲醇溶液94ml（0.5mol）。加完后，继续控温在10～15℃，计时搅拌10min。
2）反应完成后，向反应液中加入甲醇，用三乙胺调pH=3.0，结晶沉淀，搅拌降温，于0～5℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末20.2g，收率83%，纯度97.6%。1HNMR(CF3COOD)δ：3.63(3H,s,-CH2-O-CH3)；3.77(2H,s,-CH2-S-)；4.86(2H,s,-CH2-OCH3)； 5.43(2H,s,-CH-CH-S-)。
实施例9: 7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备
1）取7-ACA 27.2g（0.10mol）于反应瓶中，以有机溶媒环丁砜136ml稀释，搅拌下加入40%的BF3-甲醇34g（0.20mol）。控温20～25℃，缓慢滴加含量为29.5%的甲醇钠的甲醇溶液41.4ml（0.22mol）。加完后，继续控温在10～15℃，计时搅拌5min。
2）反应完成后，向反应液中加入甲醇，用三乙胺调pH=2.8，结晶沉淀，搅拌降温，于0～5℃养晶1h，过滤，洗涤，干燥，即得目标产物7-AMCA白色固体粉末19.8g，收率81%，纯度97.9%。1HNMR(CF3COOD)δ：3.63(3H,s,-CH2-O-CH3)；3.77(2H,s,-CH2-S-)；4.86(2H,s,-CH2-OCH3)；5.43(2H,s,-CH-CH-S-)。
根据本发明所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，上述优选具体实施方式仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (1)
1.一种头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法，其特征在于：
按以下步骤进行：
1）将反应物7-氨基头孢烷酸用适当的溶媒稀释待用；所述的溶媒为环丁砜、醚、腈和有机酸酯或者其混合液，反应物与溶媒的质量体积比为1:3～30；
2）向上述反应物的稀释液中加入催化剂；所述的催化剂为BF3，7-氨基头孢烷酸与催化剂的摩尔比为1：1～5；
3）控温在-20～30℃，向上述反应液中加入碱金属甲氧基化物，反应时间0～10min；所述的碱金属甲氧基化物为甲醇钠、甲醇锂或甲醇钾，其中7-氨基头孢烷酸与碱金属甲氧基化物的摩尔比为1：1～10；
4）反应完成后，将反应液倒入冰水中，用碱液调pH值至2～3.5，结晶沉淀，过滤，洗涤，干燥，即得；其中，所用的碱液为Na2CO3、NaHCO3、NaOH、三乙胺或氨水；
5）或者在步骤3）中反应完成后，向反应液中加入有机溶媒，用有机碱调pH至2～3.5，结晶沉淀，过滤，干燥，即得；其中，所用的有机溶媒为甲醇、二氯甲烷或丙酮，所用的有机碱为三乙胺、三丁胺、二甲胺或环己胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210252714.2A CN102746322B (zh) | 2012-07-20 | 2012-07-20 | 头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210252714.2A CN102746322B (zh) | 2012-07-20 | 2012-07-20 | 头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102746322A CN102746322A (zh) | 2012-10-24 |
| CN102746322B true CN102746322B (zh) | 2015-06-17 |
Family
ID=47026862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210252714.2A Active CN102746322B (zh) | 2012-07-20 | 2012-07-20 | 头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102746322B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106478666B (zh) * | 2016-09-22 | 2018-07-31 | 湖北凌晟药业有限公司 | 7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1148371C (zh) * | 1999-10-13 | 2004-05-05 | 韩美药品工业株式会社 | 制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法 |
| CN101613361A (zh) * | 2009-08-07 | 2009-12-30 | 哈药集团制药总厂 | 头孢西丁钠的制备方法 |
| WO2011077217A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Nectar Lifesciences Ltd. | An improved process for the preparation of cefpodoxime acid |
-
2012
- 2012-07-20 CN CN201210252714.2A patent/CN102746322B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1148371C (zh) * | 1999-10-13 | 2004-05-05 | 韩美药品工业株式会社 | 制备7-氨基-3-甲氧基甲基-3-头孢烯-4-羧酸的方法 |
| CN101613361A (zh) * | 2009-08-07 | 2009-12-30 | 哈药集团制药总厂 | 头孢西丁钠的制备方法 |
| WO2011077217A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-06-30 | Nectar Lifesciences Ltd. | An improved process for the preparation of cefpodoxime acid |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Juan C. Rodrıguez,等.An improved method for preparation of cefpodoxime proxetil.《Il Farmaco》.2003,第58卷(第5期),全文. * |
| 张彦龙,等.头孢泊肟酯的制备.《应用科技》.2002,第29卷(第8期),全文. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102746322A (zh) | 2012-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101792400B (zh) | 一种阿戈美拉汀的合成方法 | |
| CN107501112B (zh) | 一种手性β-氨基酸的手性合成方法及医药中间体的合成方法 | |
| CN108610324B (zh) | 一种硫酸乙烯酯的制备方法 | |
| CN104402909B (zh) | 一种头孢西丁酸的合成方法 | |
| AU2018344099B2 (en) | A simple process for preparing avibactam | |
| CN103724258A (zh) | 一种索拉非尼的制备方法 | |
| CN102746322B (zh) | 头孢中间体7-氨基-3-甲氧甲基-2-头孢烯-2-羧酸的制备方法 | |
| CN112321467A (zh) | 一种(2s,3r)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法 | |
| CN102304140A (zh) | 一种头孢地嗪钠的制备方法 | |
| CN112409142B (zh) | 一种4-对氯苯氧基苯乙酮类化合物的制备方法 | |
| CN103242346A (zh) | 头孢洛宁的制备方法 | |
| CN106520892A (zh) | 7‑氨基‑3‑乙烯基头孢烷酸的制备方法 | |
| CN1958591B (zh) | 头孢菌素类中间体的制备方法及头孢唑肟丙匹酯的制备方法 | |
| US10844005B1 (en) | Method for preparing an N-cyclopropylmethyl aniline compound | |
| CN104098502B (zh) | 一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法 | |
| CN101857600B (zh) | 一种7-苯乙酰氨基-3-甲基头孢烷酸的制备方法 | |
| CN101880285B (zh) | 一种烯丙基取代喜树碱化合物的合成方法 | |
| CN102190569B (zh) | 一种普拉格雷中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备方法 | |
| CN105254650A (zh) | 抗菌药物头孢西丁酸的合成方法 | |
| CN102212070B (zh) | 2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶的制备方法 | |
| US8895780B2 (en) | Process for preparing N-H or N-alkyl 2-propynamide | |
| CN110016030B (zh) | 一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法 | |
| CN110862329B (zh) | 一种7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法 | |
| CN115448858B (zh) | 一种2-氯乙基磺酸钠的高效合成工艺 | |
| CN1613860A (zh) | 一种头孢烯类鎓盐化合物及其制备方法和以该化合物合成硫酸头孢吡唑的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 274039 No. 1777 Kunming Road, Heze City, Shandong Province Patentee after: Shandong Ruiying Pharmaceutical Group Co.,Ltd. Address before: 274039 No. 66 Taishan Road, Mudan District, Heze City, Shandong Province Patentee before: SHANDONG RUIYING PIONEER PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| PP01 | Preservation of patent right | ||
| PP01 | Preservation of patent right |
Effective date of registration: 20210416 Granted publication date: 20150617 |
|
| PD01 | Discharge of preservation of patent | ||
| PD01 | Discharge of preservation of patent |
Date of cancellation: 20221125 Granted publication date: 20150617 |