CN110862329B - 一种7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种7‑氨基庚酸盐酸盐的合成方法，属于有机合成领域：将环庚酮加入到甲醇溶液中，加入盐酸羟胺，升温反应得到庚内酰胺，将得到的反应液中加入浓盐酸，回流反应，将反应液减压脱除溶剂后用二氯甲烷降温析晶，得到7‑氨基庚酸盐酸盐。本发明具本发明操作简便，生产中绿色环保，所得的产品收率较高，更适于规模化生产。

Description

一种7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种的合成方法。
背景技术
7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法,分子式：C6H15NO2.HCl，分子量：181.66。
Figure BDA0002276517300000011
7-氨基庚酸是重要医药中间体，主要用于噻萘普汀钠的合成。噻萘普汀钠(Tianeptine Sodium)化学名为7-[(3-氯-6，11-二氢-5，5-二氧-6-甲基二苯并-[c，f]硫氮-11-基氨基]庚酸钠盐，是法国施维雅公司开发的新型抗抑郁药，于2001年在法国上市，商品名为 Stablon。噻萘普汀钠具有良好的抗抑郁和抗焦虑作用，其作用机制与建立在单胺理论基础上的传统抗抑郁药不同，它是一种5-HT再摄取激动剂，而且还能调节海马和杏仁核细胞树突的重塑，副作用发生率小，患者对药物的耐受性及依从性较好，是一种安全、有效的抗抑郁药。
文献报道合成7-氨基庚酸主要有以下三种方法：1、用7-溴庚酸与浓氨水反应得到7-氨基庚酸。该方法有两个缺点：一是原料7-溴庚酸不易得，7-溴庚酸的纯化需要在高真空、高温下蒸馏；二是7-溴庚酸与氨水反应后生成物实际是氨基庚酸和溴化铵的混合物，必须用离子交换树脂纯化，需要使用大量的水和酸碱，污染较大。2、用1,5-二溴戊烷以此与邻苯二甲酰亚胺和丙二酸二乙酯反应后在浓盐酸中回流得7-氨基庚酸盐酸盐。由于中间体不溶于水，所以需要长时间回流才能脱除邻苯二甲酸和羧基。浓盐酸长时间回流对设备腐蚀太大，很难实现工业化生产。3、用7-溴庚腈与邻苯二甲酰亚胺反应后浓盐酸回流水解得到7-氨基庚酸盐酸盐。其原料7-溴庚腈不易得，且制备过程需要使用氢化物安全性较差，也需要高真空蒸馏和长时间盐酸回流，实现工业化难度较大。专利使用201310288413.X报道了一种6-溴己酸乙酯和硝基甲烷为起始原料合成7-氨基庚酸的方法，该方法在反应过程中引入了硝基甲烷，该物质在运输及反应过程中都极易引起爆炸，属于危险化学品，极其不利于工业化生产。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法。该制方法解决了传统的7-氨基庚酸合成过程中步骤上，废水量大，生产成本高，产品纯度差的问题，具有操作简单、环境友好、收率高、产品纯度好的优点。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
(a)在有机溶剂中加入环庚酮，搅拌溶解，降温至0-10℃，形成溶液；
温度保持在0-10℃是因为滴加盐酸羟胺引发放热，防止加入过程剧烈引发；
(b)在步骤(a)得到的溶液中，分批加入盐酸羟胺，0.5-2.5h加完；
(c)滴加完毕后，升温至60-80摄氏度，反应时间2-4h；
温度在60-80℃下环庚酮与盐酸羟胺的转化率较高，温度低转化率偏低，温度高于80℃副产物变多
(d)反应结束后，加入浓盐酸；
加入浓盐酸后在强酸下加热水解，由庚内酰胺生成7-氨基庚酸盐酸盐；
(e)加毕后，升温至60-80摄氏度，反应1-2小时；
(f)反应结束后，减压脱除甲醇和水；
(g)加入有机溶剂加入到步骤f所得的溶液中，降温至0至-5℃析晶，过滤，得7-氨基庚酸盐酸盐。
所述步骤(a)中有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种；
所述步骤(a)中环庚酮与有机溶剂的质量比为：1：5-10；
所述步骤(b)环庚酮中与盐酸羟胺的摩尔比为：1：1-5；
所述步骤(d)中加入环庚酮与浓盐酸的摩尔比为：1:1-5；。
所述的步骤(g)中有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种；
本合成方法的机理为：将环庚酮与盐酸羟胺反应形成环庚肟，自身重拍后得到庚内酰胺，得到的庚内酰胺不稳定，在强酸性条件下水解得到7-氨基庚酸盐酸盐
本发明的有益效果在于：
(1)本发明的7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法，减少了对反应设备的要求，这一改进在工业生产中可以大大减少投入。传统的工艺以7-溴庚酸为原料，7-溴庚酸的纯化需要在高真空、高温下蒸馏，需要投入大量精馏，真空设备，而本工艺只需要一个传统的反应釜就可以完成。
(2)本发明的7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法，提高了产品的收率，无形中降低了产品的生产成本。本工艺路线使用的原料盐酸羟胺，环庚酮都为常见大宗化学品，价格低廉，且本反应收率达到80％，较之前工艺具有明显的成本优势。
(3)本发明的7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法，减少了反应步骤，节约了企业的生产成本。
(4)本发明的7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法，减了反应过程中废水的产生，降低了企业的环保压力。7-溴庚酸与氨水反应后生成物实际是氨基庚酸和溴化铵的混合物，必须用离子交换树脂纯化，需要使用大量的水和酸碱，污染较大，而本工艺减少了废水产生，只是在水解是加入盐酸溶液，相对减少了废水的用量。
(5)本发明的7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法，时间短，使用设备少，产品纯度高，适合工业化大生产。本工艺达到粗品重结晶后纯度达到99.3％，得到的产品中基本没有副产物的引入。
(6)本发明的7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法，提高了产品纯度高，减少了副反应的产生，提高成品的质量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
在100g甲醇中加入20g环庚酮，在500ml的反应瓶中搅拌溶解，转速为每分钟80转，反应液降至10摄氏度，分批加入37g盐酸羟胺，加入时间1.0h，待加入结束后，升温至65 摄氏度反应3h，向反应液中加入56g浓盐酸，升温至60摄氏度，搅拌反应1.5小时，减压脱出甲醇和水后，加入130g二氯甲烷，降温至0摄氏度搅拌析晶5小时，过滤，类白色固体 25.9g，收率为80％，液相含量99.3％。
实施例2
在400g乙腈中加入40g环庚酮，在1000ml的反应瓶中搅拌溶解，转速为每分钟80转，反应液降至10摄氏度，分批加入80g盐酸羟胺，加入时间1.5h，待加入结束后，升温至70摄氏度反应3h，向反应液中加入120g浓盐酸，升温至70摄氏度，搅拌反应2小时，减压脱出乙腈和水后，加入260g甲醇，降温至0摄氏度搅拌析晶5小时，过滤，类白色固体52.1g，收率为80.4％，液相含量99.4％。
实施例3
在1600g乙酸乙酯中加入200g环庚酮，在2000ml的反应瓶中搅拌溶解，转速为每分钟 80转，反应液降至0摄氏度，分批加入600g盐酸羟胺，加入时间2.0h，待加入结束后，升温至76摄氏度反应4h，向反应液中加入800g浓盐酸，升温至76摄氏度，搅拌反应2小时，减压脱出乙酸乙酯和水后，加入1500g丙酮，降温至-5摄氏度搅拌析晶5小时，过滤，类白色固体263g，收率为82.2％，液相含量99.5％
实施例4
在2000g异丙醇中加入400g环庚酮，在5000ml的反应瓶中搅拌溶解，转速为每分钟80 转，反应液降至0摄氏度，分批加入1600g盐酸羟胺，加入时间2.5h，待加入结束后，升温至80摄氏度反应4h，向反应液中加入2000g浓盐酸，升温至80摄氏度，搅拌反应4小时，减压脱出异丙醇和水后，加入3000g四氢呋喃，降温至-5摄氏度搅拌析晶5小时，过滤，类白色固体530g，收率为81.17％，液相含量99.6％
实施例5
在420g四氢呋喃中加入60g环庚酮，在1000ml的反应瓶中搅拌溶解，转速为每分钟80 转，反应液降至5摄氏度，分批加入300g盐酸羟胺，加入时间2.0h，待加入结束后，升温至65摄氏度反应2h，向反应液中加入60g浓盐酸，升温至65摄氏度，搅拌反应1小时，减压脱出四氢呋喃和水后，加入420g乙酸乙酯，降温至-3摄氏度搅拌析晶5小时，过滤，类白色固体76.6g，收率为78.8％，液相含量99.1％。

Claims (5)

1.一种7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（a）在有机溶剂中加入环庚酮，搅拌溶解，降温至0-10℃，形成溶液；
（b）在步骤（a）得到的溶液中，分批加入盐酸羟胺，0.5-1h加完；
（c）滴加完毕后，升温至60-80摄氏度，反应时间2-4h；
（d）反应结束后，加入浓盐酸；
（e）加毕后，升温至60-80摄氏度，反应1-2小时；
（f）反应结束后，减压脱除有机溶剂和水；
（g）加入有机溶剂加入到步骤f所得的溶液中，降温至0至-5℃析晶，过滤，得7-氨基庚酸盐酸盐；
所述的步骤（g）中有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、异丙醚、异丙醇、四氢呋喃中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中环庚酮与有机溶剂的质量比为：1：5-10。
4.如权利要求1所述的7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（b）环庚酮中与盐酸羟胺的摩尔比为：1：1-5。
5.如权利要求1所述的7-氨基庚酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（d）中加入环庚酮与浓盐酸的摩尔比为：1:1-5。
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NL6404371A (zh) * 1964-04-22 1965-10-25
NL6507298A (zh) * 1965-06-09 1966-12-12
NL151701B (nl) * 1966-05-28 1976-12-15 Stamicarbon Werkwijze voor de bereiding van laurinolactam.
CN103319358B (zh) * 2013-07-10 2015-02-18 济南诚汇双达化工有限公司 一种7-氨基庚酸的制备方法
CN105503774B (zh) * 2015-12-31 2018-11-06 济南诚汇双达化工有限公司 一种噻萘普汀钠中间体的制备方法

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