JPS5846085A - ピリドピリミジンカルボン酸及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品の中間体として有用なピリドピリミジ
ンカルボン酸及びその製法に関する〇 一般式 〔式中、Ｒ６は低級アルキル基を示す。〕で表わされる
ピリドピリミジン誘導体が医薬品として有用であること
は既に知られている。

本発明者らは、鋭意検討の結果、容易に式〔工〕で表わ
される化合物に変換し得る新規な中間体を見出すに至っ
た。すなわち、本発明によれば、一般式 〔式中、Ｒ，、Ｒ２は、同一もしくは異なって水素原子
または低級アルキル基を示すか、または互いに連結され
て炭素数５または４のアルキレン基を示す。Ｒは、低級
アルキル基を示す。Ｘは１シアノ基、低級アルコキシカ
ルボニル基またはカルボキシル基を示す。〕で表わされ
るピリドピリミジンカルボン酸が提供される。

前記一般式において、Ｒ１、Ｒ２が低級アルキル基を表
わす場合、炭素数１ないし６のアルキル基を示す。Ｒ３
としては、特に、エチル基のものが好適である。Ｘが低
級アルコキシカルボニル基を表わす場合、炭素数１ない
し６のアルコキシカルボニル基、好ましくはエトキシカ
ルボニル基、メトキシカルボニル基を示す０ 次に、上式で示されるピリドピリミジンカルボン酸の具
体例を示す。

２−（４−β−エトキシカルボニルエチル−１−ピペラ
ジニル）−５−オキソ−８−エチル−５，８−ジヒドロ
ピリド（２，３−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸、２
−（４−ρ−メトキシカルボニルエチルー１−ピペラジ
ニル）−５−オキソ−８−エチル−５＋　８−　ジヒド
ロピリド（２，３−ｃｌ）ピリミジン−６−カルボン酸
、２−〔４−（ａ−メチル−β−メトキシカルボニルエ
チル）−１−ピペラジニルゴー５−オキソ−８−エチル
−５，８−ジヒドロピリド（２，３−４）ピリミジン−
６−カルボン酸、２−（４−β−メトキシカルボニルプ
ロピル−１＝ピペラジニル）−５−オキソ−８−エチル
−５，８−ジヒドロピリド（２，３−ｔｌ）ピリミジン
−６−カルボン酸、２−（４−β−カルボキシエチル−
１−ピペラジニル）−５−オキソ−８−エチル−５，８
−ジヒドロピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−カル
ボン酸、２−（４−β−メトキシカルボニルシクロへキ
シル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−８−エチル−
５，８−ジヒドロピリド（２，５−４）ピリミジン−６
−カルボン−酸、２−（４−（ａ−メチル−β−カルボ
キシエチル）−１−ピペラジニル〕−５−オキソー８−
エチル−５，８−ジヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミ
ジン−６−カルボン酸、２−（４−β−カルボキシプロ
ピル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−８−エチル−
５，８−ジヒドロピリドＣ２，５−ｄ）ピリミジン−６
−カルボン酸、、２−（４−β−カルボキシシクロへキ
シル−１−ピペラジニル）−５−オキソ−８−エチ／Ｉ
／−５，８−ジヒドロピリド（２，３−４）ピリミジン
−６−カルボン酸、２−（４−β−シアノエチル−１−
ピペラジニル）−５−オキソ−８−エチル−５，８−ジ
ヒドロピリド（２，５−ａ）ピリミジン−６−カルボン
酸。

このようなピリドピリミジンカルボン酸は、加熱または
酸で処理することにより容易に、一般式（１）で表わさ
れるピリドピリミジン誘導体に変換させることができる
。この方法の詳細については、本出願と同日付の出願に
おいて明らかにしている。

一般式（１）で表わされるピリドピリミジンカルボン酸
は、例えば、一般式 Ｒ４Ｒ５ で表わされるピリミジノアミノメチレンマロン酸環状エ
ステルを、ポリリン酸の存在下で反応させることにより
容易に得ることができる〇一般弐〇〕で表わされるピリ
ミジノアミノメチレンマロン酸環状エステル中、Ｒ４、
Ｒ２ハ、同一モしくは興なって水素原子または低級アル
キル基を示すか、または互いに連結されて炭素数３また
は４のアルキレン基を示す。Ｒ１、Ｒ２が低級アルキル
基を表わす場合、炭素数１ないし６のアルキル基を示す
。Ｒ３は、炭素数１ないし６の低級アルキル基、特に好
ましくはエチル基である。Ｒａ　、Ｒ５は同一もしくは
異なって炭素数１ないし６のアルキル基・好ましくはメ
チル基である。Ｘ′は・低級アルコキシカルボニル基ま
たはシアノ基を示すＯ上記、低級アルコキシカルボニル
基とは１炭素数１ないし６のアルコキシカルボニル基、
好ましくはエトキシカルボニル基、メトキシカルボニル
基であるＯ反応に用いるポリリン酸としては、例えば、
ビルリン酸１三リン酸、四リン酸、五リン酸、六すン酸
亀これらの混合物などでありオルシリン酸を一部含んで
いてもよい。本反応は、上記ポリリン酸の存在下で行う
こと′により一十分目的が達成されるがポリリン酸に五
酸化リンおよび／またはオキシ塩化リンの共存下で行う
ことにより更に一般式（１）で表わされる化合物の収率
が向上する。ポリリン酸と五酸化リンを混合使用する場
合、その使用割合を、五酸化リン１重量部に対いポリリ
、ン酸１ないし２０重量部１とくに３ないし１０重量部
とするのが好ましい。ポリリン酸とオキシ塩化リンを混
合使用する場合、その使用割合は、オキシ塩化リン１重
量部に対し１ポリリン酸０．５ないし２０重量部、とく
に１ないし１０重量部とするのが好ましい。ポリリン酸
とともに、五酸化リンおよびオキシ塩化リンの両者を混
合使用する場合には、その使用割合は、五酸化リン１重
量部に対し、オキシ塩化リン０．１ないし１０重量部程
度、ポリリン酸０．５ないし２０重量部とするのが好ま
しい。

反応に際し１トルエン、キシレンなどの炭化水素、クロ
ロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、
ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル等、ポリ
リン酸、五酸化リン、オキシ塩化リンと反応しない溶媒
を共存させて反応を行ってもよい。反応温度は２０ない
し２５０℃１とくに５０ないし２００℃の範囲が適当で
ある。

反応後、目的螢を単離するには、水またはアルカリ水溶
液を反応混合物と混ぜたのち中和し１抽出、再結晶、ク
ロマトグラフィーなどの通常、の分離手段を適宜採用す
ることによって行うことができる。

前記一般式（１）で示されるピリドピリミジンカルボン
酸を製造するにはまた、一般式 で示されるピペラジン誘導体と為一般式３ （Ｙはハロゲン）で示されるピリドピリミジンカルボン
酸を反応させることによっても得ることができる。上記
反応は１例えばジメチルスルホキシドのような溶媒中、
塩基の存在下、１０口ないし１５０℃の温度で行うこと
ができる。次に実施例を示す。

実施例１ ２−（４−β−ヱトキシ力ルポエルエチルー１−ピペラ
ジニル）−５−オキソ−８−エチル−５，８−ジヒドロ
ピリド−（２ｔ　ｓ　−”　）ピリミジン−６−カルボ
ン酸２００　ｍｌ三つロフラスコにポリリン酸３４．７
　ｇと五酸化リン４．３ｇを入れ１７０℃で１時間攪拌
したのち１００℃に下げ、その中にＮ−エチル−Ｎ−（
２−（４−β−エトキシカルボニルエチル−１−ピペラ
シェル）−４−ピリミジニルコアミノメチレンマロン酸
イソプロピリデン４．５ｇを加え、１時間反応させた。

冷却後、水１００ｍＩｌを加え、炭酸ナトリウムを用い
てＪＩＨ６，０にし、次いでクロロホルムで前出した。

抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、り四ロホルムを
留去し、２．５ｇの抽出物を得た。その抽出物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶にメタノール−
ジクロロメタン（３：９７　））で精製することにより
、目的物を０．．６１　ｇ得た。

融点　１６６〜１６８℃（エタノールから再結晶）機器
分析 元素分析；Ｃ１９Ｈ２５Ｎ、５０．に対する計算値０５
６．５６　Ｅ　Ｈ６，２５；　Ｎ、１７．３６実測、４
ｓ ０５６．２８　ｇ　Ｈ６，２３ｇ　Ｎ１７．３４質量ス
ペクトル　４０３（分子イオンピーク）、３５９．３１
６．２６０〜２４７．２０５赤外スペクトル（ｘｎｒ錠
剤法Ｅ　Ｏｍ−’　）１７５５．１７２０．１６３０．
１６０５紫外スペクトル　（クロロホルム溶液；ｎｍ）
２８１（Ｃ５，８Ｘ１０’）、３２７（Ｃ８，６Ｘ１０
’）ｍ磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム；　ｐｐｍ
　）（ｔ）３　２．４〜３．０（８Ｈ，ｍ）（ｃ）　　
！ｉ、６〜４．５（８Ｈ，ｍ）（６）　　８．６０　（
ＩＨ，ａ） （ｅ）、９．２０　（ＩＨ，５） （ｆ）　　１４．６　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ。

実施例２ ２−（４−β−カルボキシルエチル−１−ピペラジニル
）−５−オキソ−８−エチル−５，８−ジヒドロピリド
１４．＋−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸１４三つロ
フラスコにポリリン酸５４．７　ｇと五酸化リン４．３
ｇを入れ、１７０℃で１時間攪拌したのち、１００°Ｃ
に下げ、その中にＮ−エチル−Ｎ−（２−（４−β−シ
アノエチル−１−ピペラジニル）−４−ピリミジニルコ
アミノメチレンマロン酸インプロピリデン１６．６ｇを
加え、１時間反応させた。冷却後、水５００　ｍ／を加
え、炭酸ナトリウムを用いてｐＨ，６，０にし、次いで
クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、クロロホルムを留去し、９．２ｇの抽出物を
得た。その抽出物を酢酸エチルに懸濁し、不溶物をＰ取
し５．２ｇの粉末を得た。その粉末をジメチルホルムア
ミドかう再結晶することにより、目的物を２．４３ｇ得
た。

融点　２ｂ７＝２ｂｑ℃　（ジメチルホルムアミドから
再結晶） 機′器分析 元素分析”　１７Ｈ２１”５ｏ５に対する計算筒０５４
．５９　；Ｈ５，６４ｉ　Ｎ　１８．６６実測値 ０５４．２６　ｉ　Ｈ５，６２；　Ｎ１８．６５質量ス
ペクトル　５７５（分子イオンビーク）、５５１％２４
７．２０３ 赤外スペクトル（ＫＢｒ錠剤法；ａｍ−’）１７３５．
１６４０，１６１５．１６ｏ５紫外スペクトル（クロロ
ホルムＰｇ　液；　ｕｍ）２８０（Ｃ５，４刈０４）、
５２７（Ｃ９，６Ｘ１０５）核磁気共鳴スペクトル（重
ジメチルスルホキシド；、ｐｐｍ） （ａ）　　ＩＪ８　（３Ｈ，ｔ、、ｒ＝７Ｈｚ）色）２
．１〜２．７（６Ｈｓｔｌｌ） （（！３　５．９４（４Ｈ，ｂｒｏａｄａ４（ａ３　４
．４０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）（ｅ）　　８．９６　
（ＩＨ，５） （ｆ）　　９．２０　（ＩＨ，ｓ） 出願人　　三井石油化学工業株式会社 代理人　　山　　口　　　　　和

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式 〔式中、Ｒ４、Ｒ２は同一もしくは異なって水素原子ま
   たは低級アルキル基を示すか、または互いに連結されて
   炭素数３または４のアルキレン基を示す。Ｒ３は、低級
   アルキル基を示す。 Ｘは、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基またはカ
   ルボキシル基を示す。〕で表わされるピリドピリミジン
   カルボン酸。 （２）鎖式において、Ｒ３がエチル基である特許請求範
   囲（１ン記載のピリドピリミジンカルボン酸。 （５）一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２は同一もしくは異なって水素原子ま
   たは低級アルキル基を示すが、または互いに連結されて
   炭素数３または４のアルキレン基を示す。Ｒ３は低級ア
   ルキル基を示す。 Ｒ４、Ｒ５は、同一もしくは異なって低級アルキル基を
   示す。Ｘ′は、低級アルコキシカルボニル基、またはシ
   アノ基を示す。〕で表わされるピリミジノアミノメチレ
   ンマロン酸環状エステルをポリリン酸の存在下で反応さ
   せることを特徴とする一般式 〔式中、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３は前記と同じである。又は、
   低級アルコキシカルボニル基、またＧまカルボキシル基
   を示す。〕で表わされるピリドピリミジンカルボン酸の
   製法。