WO2002002568A1 - Pyrimidinderivate und ihre verwendung zur prophylaxe and therapie der zerebralen ischämie - Google Patents

Pyrimidinderivate und ihre verwendung zur prophylaxe and therapie der zerebralen ischämie Download PDF

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WO2002002568A1
WO2002002568A1 PCT/EP2001/007569 EP0107569W WO0202568A1 WO 2002002568 A1 WO2002002568 A1 WO 2002002568A1 EP 0107569 W EP0107569 W EP 0107569W WO 0202568 A1 WO0202568 A1 WO 0202568A1
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amino
piperazinyl
mmol
thieno
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PCT/EP2001/007569
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Gerd Steiner
Kurt Schellhaas
Laszlo Szabo
Berthold Behl
Francisco Javier Garcia-Ladona
Liliane Unger
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Knoll Gmbh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to pyrimidine derivatives for the prophylaxis and therapy of cerebral ischemia.
  • A represents NH or an oxygen atom
  • C represents hydrogen, methyl or hydroxy
  • EC NR 3 R 4 means or
  • X represents a nitrogen atom
  • Y is CH 2 , CH 2 -CH 2 , CH 2 -CH 2 -CH 2 or CH 2 -CH,
  • Z represents a nitrogen atom, carbon atom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
  • R 1 is a hydrogen atom, a Ci-Cj-alkyl group, an acetyl or benzoyl group, a phenylalkyl -CC-C 4 radical or phenylalkoxy-CC 5 radical, the aromatic optionally by halogen, Ci-C ⁇ alkyl - Trifluoromethyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 alkoxy, A ino, cyano or nitro groups is substituted, a naphthylalkyl -CC 3 residue, a phenylalkanone C 2 -C 4 residue or a phenyl - or pyridylcarbamoylalkyl-C radical, where the phenyl or pyridyl group can be substituted by halogen, a C 1 -C alkyl group, a methoxy group and by a nitro or amino group,
  • R 2 is optionally mono, di- or tri-substituted by halogen atoms, C ⁇ -C 4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, C 1 -C 4 alkoxy, amino, monomethylamino, dimethylamino, cyano or nitro groups
  • Phenyl, pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl group, optionally with a benzene nucleus, optionally by halogen atoms, -CC 4 alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, -C ⁇ C 4 alkoxy, amino, cyano or nitro groups can be mono- or disubstituted and can optionally contain 1 nitrogen atom, or can be fused with a 5- or 6-membered ring which can contain 1 to 2 oxygen atoms, or by a phenyl-C 1 -C 2 -alkyl- respectively. alkoxy group may be substituted, where the phen
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or a C -C 4 alkyl group.
  • these compounds are suitable for the treatment of cerebral ischemia, in particular stroke.
  • 5-HT ⁇ A agonism plays a special role here, as can be seen from the works of SMITHKLINE BEECHAM (EP 345 948), BAYER / TROPON (EP 749 970; De Vry et al., Drugs of the Future 1997, 22 (4) , Pp. 341-349) and SUNTORY (WO 96/24594, WO 99/03847) can be seen. It has now been found that pyrimidine derivatives of the formula I
  • A represents an oxygen atom
  • D together with E represent -CH 2 -CH 2 -F-CH 2 -, -CH 2 -F-CH 2 -, -CH 2 -F-CH 2 -CH 2 -, where a CH group is represented by a carbonyl Function can be replaced if F is a methylene group,
  • F is a methylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, a 0
  • R 1 represents a Ci-Cs-cycloalkyl or cycloalkylmethyl radical or a sulfony radical or CC 4 -alkylsulfonyl radical which has a C ⁇ -C 4 -alkyl radical or a phenyl group on the sulfur atom which is substituted by fluorine , Chlorine, methyl, trifluoromethyl, nitro or amino may be substituted,
  • X means an embroidery fatom
  • Y is CH / CH 2 -CH 2 , CH 2 -CH 2 -CH 2 or CH 2 -CH,
  • Z represents a nitrogen atom, carbon atom or CH, where the bond between Y and Z can also be a double bond,
  • n the number 2, 3 or 4,
  • R 2 is a optionally substituted by halogen atoms, C ⁇ ⁇ C 4 alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, C ⁇ -C 4 alkoxy, C 1 -C 4 alkylthio, amino, monomethylamino, dimethylamino, cyano represents or nitro groups mono or disubstituted phenyl, pyridyl, pyri idinyl- or pyrazinyl group optionally substituted with one benzene nucleus, optionally substituted by halogen atoms, C ⁇ -C 4 alkyl, hydroxy, trifluoromethyl, C 1 -C 4 - - Alkoxy, amino, cyano or nitro groups mono- or can be disubstituted and can optionally contain 1 nitrogen atom, or can be fused with a 5- or 6-membered ring which can contain 1 to 2 oxygen atoms,
  • One use according to the invention also relates to neuroprotection.
  • R 3 is a C 3 -C 3 -alkyl carboxylic acid ester group and R 4 is C 1 -C 3 -alkyl having a primary A in the formula III
  • R 2 ⁇ B and n have the meanings given above, and the compound thus obtained is optionally converted into the acid addition salt of a physiologically acceptable acid.
  • reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent, especially a lower alcohol, e.g. Methanol or ethanol, or a cyclic saturated ether, especially tetrahydrofuran or dioxane or without solvent.
  • a lower alcohol e.g. Methanol or ethanol
  • a cyclic saturated ether especially tetrahydrofuran or dioxane or without solvent.
  • the reaction is usually carried out at from 20 to 190 ° C., in particular from 60 to 90 ° C., and is generally completed within 1 to 10 hours. Or you can use a compound of formula II
  • R 3 is a C ⁇ -C-alkyl-carboxylic acid ester group and R 4 is C ⁇ -C 3 alkyl with a primary amine of formula IV
  • Some special compounds of the formula I which have a carbonyl, sulfoxy, sulfonyl or cyclopropyl group in D and E, are prepared from the underlying output stages of the formula I by specific oxidation methods of suitable precursors or substitution processes (see examples) ,
  • the compounds of the formula I according to the invention can either be recrystallized by recrystallization from the customary organic solvents, preferably from a lower alcohol, such as ethanol, or purified by column chromatography.
  • the free pyrimidine derivatives of the formula I can be added in the customary manner to the acid addition salts of a solution with the stoichiometric amount of the corresponding acid.
  • Pharmaceutically acceptable acids are, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, amidosulfonic acid, maleic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid or citric acid.
  • the compounds of the present invention have a surprisingly high affinity for the 5-HT- A receptor, as shown by binding studies with cloned human 5-HT-receptors.
  • 5-HT- A receptor expressing HEK293 cells are in RPMI / Glutamax medium (RPMI 1640, 25 mM Hepes, 2 mM Glutamax, 10% FCS, 2 M glutamine, penicillin / streptomycin (100 IU / ml each), Geneticin G-418 sulfates 400 mg / 1, NaHC0 3 1.2 g / 1) in culture bottles (TripleFlasks T - 175) in a 5% C0 atmosphere at 37 ° C in. After confluence is reached, the medium is removed and the bottles are filled with 15 ml of sterile PBS (phosphate buffered saline).
  • RPMI 1640 25 mM Hepes, 2 mM Glutamax, 10% FCS, 2 M glutamine, penicillin / streptomycin (100 IU / ml each)
  • Geneticin G-418 sulfates 400 mg / 1, NaHC0 3 1.2 g / 1 in culture bottles (Triple
  • the cells are incubated for 10 minutes (incubator, 37 ° C) with a trypsin solution (0.05% trypsin, 0.0004% EDTA, 0.02% EGTA, 2.682 mM KCL, 1.47 mM KH 2 P0 , 6.46 mM NaHP0 4 , 136.89 mM NaCl).
  • the detachment of the cells is promoted by tapping the bottom of the bottle. After transferring them into 50 ml tubes (Greiner), the cells are centrifuged at 250 xg at room temperature. The supernatant is discarded and the cells are resuspended in 10 ml of medium.
  • the cells are redistributed to culture bottles and cultivated for a further 5 to 6 days until the membranes are prepared.
  • the supernatants from the cells are removed and the culture bottles are filled with PBS.
  • the cells are then incubated for 10 minutes with a trypsin solution (for composition, see above).
  • the detachment of the cells is promoted by tapping the bottom of the bottle.
  • the cell suspension is removed and the remaining cells are also taken up in PBS by washing the culture bottles twice with PBS.
  • the collected cell suspension is distributed into 150 ml Falcon tubes and centrifuged for 10 minutes at 250 xg at 4 ° C.
  • the supernatants are discarded and the cells in the pellet are resuspended in PBS. 20 ⁇ l of the cell suspension are removed and the cell density is determined.
  • the cells are centrifuged again at 250 xg (4 ° C.) for 10 minutes, the supernatant is discarded and the cells in the pellet in 50 mM Tris-HCl pH 7.4 (1 ml / 10 8 cells) using an Ultra-Turrax (30 sec) homogenized.
  • the homogenate is on Distributed cryo-tubes (1 ml / Kry-tubes) and stored in liquid nitrogen until use in the binding assay.
  • the frozen membranes are thawed at 37 ° C, centrifuged at 48000 * g (20 minutes), and resuspended in binding buffer (50 mM Tris-HC1 pH 7.4, 5 mM CaCl).
  • binding buffer 50 mM Tris-HC1 pH 7.4, 5 mM CaCl.
  • the non-specific binding is determined in the presence of 10 -5 M 5-carboxamidotryptamine. After incubation at 22 ° C.
  • the bound and free ligand is separated from one another by filtration through CF / B filters and subsequent washing with 5 to 9 ml of ice-cold binding buffer.
  • the GF / B filters are treated with 0.3% polyethyleneimine for at least 2 hours before use. After filtration, the filters are mixed with 3 to 4 ml Packard Ulti a Gold XR and the radioactivity is determined by liquid scintillation counting in the Packard Tricarb.
  • reaction mixture was then concentrated, the residue was dissolved in 40 ml of hot ethyl acetate and allowed to crystallize out overnight with stirring. After cooling in an ice bath, the product was suction-filtered off with a little ethyl acetate. After drying, 5.3 g (70%) of product with a melting point of 158 to 160 ° C. were isolated.
  • the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator, the residue was distributed in dichloromethane / IM sodium hydroxide solution, the organic phase was separated off and dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent, 1.48 g of crude product were obtained, which was purified by medium pressure liquid chromatography (silica gel; MeOH in CH 2 C1 2 , 0 to 10%). The main fraction obtained was 0.42 g (37%) of the product as a free base, which was dissolved in isopropanol / ethyl acetate and converted into the hydrochloride by adding 1M ethereal HCl.

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Abstract

Pyrimidin-Derivate der Formel (I), worin die Substituenten die in der Beschreibung dargestellte Bedeutung besitzen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.

Description

Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Pyrimidinderivate zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie.
In DE 19900545.1 werden 3-substituierte Pyrimidin-Derivate der Formel 1 beschrieben
B
Figure imgf000002_0001
worxn
A NH oder ein Sauerstoffatom darstellt,
B Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
C Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy darstellt,
D Methyl bedeutet,
E C NR3R4 bedeutet oder
II
0
D mit E zusammen für -CH-CH2-NR1-CH2-, -CE2-NR1-CE2- > -CH2- R1-CH2-CH2- stehen,
X ein Stickstoffatom bedeutet,
Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom, eine Ci-Cj-Alkylgruppe, eine Acetyl- oder Benzoylgruppe, ein Phenylalkyl-Cι-C4-Rest oder Phenyl- alkoxy-C-C5-Rest, wobei der Aromat gegebenenfalls durch Halogen, Ci-C^-Alkyl- , Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cχ-C4-Alkoxy- , A ino-, Cyano- oder Nitrogruppen substituiert ist, ein Naphthylalkyl-Cι-C3-Rest, ein Phenylalkanon- C2-C4-Rest oder ein Phenyl- bzw. Pyridylcarbamoylalkyl-C-Rest bedeutet, wobei die Phenyl- bzw. Pyridylgruppe durch Halogen, eine Cι-C -Alkylgruppe, eine Methoxygruppe sowie durch eine Nitro- oder Aminogruppe substituiert sein kann,
R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Cχ-C4-Alkyl, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, Cι~C4-Alkoxy- , Amino-, Monomethylamino- , Dimethylamino- , Cyano- oder Nitrogruppen mono, di- oder trisubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C4-Alkyl, Hydroxy-, Trifluormethyl, Cι~C4-Alkoxy- , Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoffatome enthalten kann, anelliert sein kann, oder durch eine Phenyl-Cι~C2-alkyl-bzw. -alkoxy-Gruppe substituiert sein kann, wobei der Phenylrest durch Halogen, eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C -C4-Alkylgruppe bedeuten.
Diese Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer 5-HTIA Affinität für die Behandlung von zerebraler Ischämie, insbesondere von Schlaganf ll .
Hierbei spielt der 5-HTιA Agonismus eine besondere Rolle, wie man aus den Arbeiten von SMITHKLINE BEECHAM (EP 345 948), BAYER/ TROPON (EP 749 970; De Vry et al . , Drugs of the Future 1997, 22(4), S. 341-349) und SUNTORY (WO 96/24594, WO 99/03847) ersehen kann. Es wurde nun gefunden, daß sich Pyrimidin-Derivate der Formel I
B
Figure imgf000004_0001
worxn
A ein Sauerstoffatom darstellt,
B Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
D mit E zusammen für -CH2-CH2-F-CH2-, -CH2-F-CH2-, -CH2-F-CH2-CH2- stehen, wobei eine CH -Gruppe durch eine Carbonyl-Funktion ersetzt sein kann, falls F eine Methylengruppe ist,
F eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, eine 0
II
S-Gruppierung, oder einen NR^-Rest bedeutet, wobei
R1 einen Ci-Cs-Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethyl-Rest oder einen Sulfony-Rest bzw. C-C4-Alkylsulfonyl-Rest darstellt, der am Schwefelatom einen Cχ-C4-Alkyl-Rest oder eine Phenyl- gruppe, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert sein kann, trägt,
X ein Sticksto fatom bedeutet,
Y CH / CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι~C4-Alkyl, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, Cι-C4-Alkoxy- , C1-C4-Alkylthio-, Amino-, Monomethylamino- , Dimethylamino- , Cyano- oder Nitrogruppen mono oder disubstituierte Phenyl-, Pyridyl-, Pyri idinyl- oder Pyrazinyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C4-Alkyl, Hydroxy-, Trifluormethyl, C1-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoffato e enthalten kann, anelliert sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze,
zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe und Therapie von Neurodegeneration, Hirntrauma und zerebraler Ischämie, insbesondere Schlaganfall, bzw. den durch diese Krankheiten hervorgerufenen Folgeerkrankungen, eignen.
Eine erfindungsgemäße Verwendung betrifft auch die Neuro- protektion.
Diese Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen, ■ indem man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000005_0001
in der D und E die oben angegebene Bedeutung haben, R3 eine Cι-C3-Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R4 Cι~C3-Alkyl bedeutet mit einem primären A in der Formel III
^~(CH)n X Z R2 (HD,
HN \γ
worin R2< B und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem niederen Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, oder einem cyclischen gesättigten Ether, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan oder ohne Lösungsmittel .
Die Umsetzung erfolgt in der Regel bei Temperaturen von 20 bis 190°C, insbesondere von 60 bis 90°C, und ist im allgemeinen innerhalb von 1 bis 10 Stunden beendet. Oder man setzt eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000006_0001
in der D und E die oben angegebene Bedeutung haben, R3 eine Cχ-C -Alkyl-carbonsäureestergruppierung darstellt und R4 Cχ-C3-Alkyl bedeutet mit einem primären Amin der Formel IV
B
^(CH)n OH (IV),
H2N
worin B und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Alkoholen wie z.B. Ethanol, bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C zum Cyclisierungsprodukt V (W = OH) um
Figure imgf000006_0002
das anschließend mit einem Halogenierungsmittel , wie z.B. Thionylchlorid oder Bromwasserstoffsäure, in einem organischen Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 100°C in das entsprechende Halogenderivat V (W = Cl, Br) überführt wird. Zuletzt setzt man das Halogenderivat der Formel V (W = Cl, Br) mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
HX Z R2 (VI) ,
\ /
Y worin X, Y, Z und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen Endprodukt der Formel I um. Diese Umsetzung verläuft am besten in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxyd, bei Temperaturen zwischen 60 und 150°C. Oder man setzt eine Verbindung der Formel VII
Figure imgf000007_0001
in der A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktiven Baustein der Formel VIII
B
I
W (CH)n W (VIII),
worin n die oben angegebene Bedeutung hat und W = Cl oder Br ist, in Gegenwart einer Base, bevorzugt sind Alkalicarbonate, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dirnethylformamid, bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C unter Stickstoff zum Produkt der Formel V (W = Cl, Br) um
Figure imgf000007_0002
Einige spezielle Verbindungen der Formel I, die bei D und E eine Carbonyl-, Sulfoxy-, Sulfonyl- oder Cyclopropyl-Gruppierung tragen, werden durch spezifische Oxydations-Methoden geeigneter Vorstufen bzw. Substitutionsverfahren aus den zugrundeliegenden Endstufen der Formel I hergestellt (siehe Beispiele) .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können entweder durch Umkristallisation aus den üblichen organischen Lösungsmitteln, bevorzugt aus einem niederen Alkohol, wie Ethanol, umkristallisiert oder durch Säulenchromatographie gereinigt werden.
Die freien Pyrimidin-Derivate der Formel I können in üblicher Weise in die Säureadditionssalze einer Lösung mit der stöchio- metrischen Menge der entsprechenden Säure. Pharmazeutisch verträgliche Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansul onsäure, Amidosulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure oder Zitronensäure. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine überraschend hohe Affinität zum 5-HTιA-Rezeptor, wie BindungsStudien mit klonierten humanen 5-HTι-Rezeptoren zeigten.
Die folgende Testanordnung benutzte man zur Bestimmung der Rezeptorbindungs-Affinität :
5-HTχA-Bindungsassay mit Membranen von 5-HTχA-Rezeptor exprimierenden HEK293-Zellen
Kultur von 5-HTιA-Rezeptor exprimierenden HEK293-Zellen 5-HTιA exprimierende HEK293-Zellen werden in RPMI/Glutamax-Medium (RPMI 1640, 25 mM Hepes, 2 mM Glutamax, 10 % FCS, 2 M Glutamin, Penicillin/Streptomycin (100 IU/ml each) , Geneticin G-418-Sulfate 400 mg/1, NaHC03 1,2 g/1) in Kulturflaschen (TripleFlasks T - 175) in einer 5 % C0 Atmosphäre bei 37°C in kultiviert. Nach Erreichen der Konfluenz wird das Medium entnommen und die Flaschen mit 15 ml sterilen PBS (phosphate buffered saline) gefüllt. Die Zellen werden durch 10-minütige Inkubation (Brutschrank, 37°C) mit einer Trypsin-Lösung (0,05 % Trypsin, 0,0004 % EDTA, 0,02 % EGTA, 2,682 mM KCL, 1,47 mM KH2P0 , 6,46 mM NaHP04, 136,89 mM NaCl) gelöst. Das Ablösen der Zellen wird durch Klopfen auf den Flaschenboden gefördert. Nach Überführen in 50-ml-Röhrchen (Greiner) werden die Zellen bei 250 x g bei Raumtemperatur zentrifugiert . Der Überstand wird verworfen und die Zellen in 10 ml Medium resuspendiert. Die Zellen werden erneut auf Kulturflaschen verteilt und weitere 5 bis 6 Tage bis zur Präparation der Membranen kultiviert.
Präparation der Membranen von 5-HTιA-Rezeptor-exprimierenden HEK293-Zellen
Die Überstände der Zellen werden abgenommen und die Kulturflaschen mit PBS gefüllt. Die Zellen werden daraufhin 10 Minuten mit einer Trypsin-Lösung (zur Zusammensetzung siehe oben) inkubiert . Das Ablösen der Zellen wird durch Klopfen auf den Flaschenboden gefördert. Die Zellsuspension wird entnommen und die verbleibenden Zellen durch 2-maliges Waschen der Kulturflaschen mit PBS ebenfalls in PBS aufgenommen. Die gesammelte Zellsuspension wird auf 150-ml-Falcon-Röhrchen verteilt und 10 Minuten bei 250 x g bei 4°C zentrifugiert. Die Überstände werden verworfen und die Zellen im Pellet in PBS resuspendiert. 20 μl der Zeil-Suspension werden entnommen und die Zelldichte bestimmt. Die Zellen werden erneut 10 Minuten bei 250 x g (4°C) zentrifugiert, der Überstand verworfen und die Zellen im Pellet in 50 mM Tris-HCl pH 7 , 4 (1 ml / 108 Zellen) mit Hilfe eines Ultra-Turrax (30 sec) homogenisiert. Das Homogenat wird auf Kryo-Röhrchen verteilt (1 ml / Kry-Röhrchen) und bis zur Verwendung im Bindungsassay in flüssigen Stickstoff gelagert.
5-HT1A-Bindungsassay
Die eingefrorenen Membranen werden bei 37°C aufgetaut, bei 48000 * g (20 Minuten) zentrifugiert, und in Bindungspuffer (50 mM Tris- HC1 pH 7,4, 5 mM CaCl ) resuspendiert. Ein Inkubationsansätz enthält Membranmaterial von 50 mg/Probe, 0,15 pmol (= 0,15 nM) 3H-8-OH-DPAT sowie die zu testenden Substanzen in insgesamt 1 ml Bindungspuffer. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10-5 M 5-Carboxamidotryptamine bestimmt. Nach erfolgter 90-minütiger Inkubation bei 22°C wird gebundener und freier Ligand durch Filtration über CF/B-Filter und anschließendem Waschen mit 5 bis 9 ml eiskaltem Bindungspuffer voneinander getrennt. Die GF/B-Filter werden vor Verwendung mindestens 2 Stunden mit 0,3 % Polyethylenimin behandelt. Nach erfolgter Filtration werden die Filter mit 3 bis 4 ml Packard Ulti a Gold XR versetzt und die Radioaktivität durch Flüssigkeits-Scintillationszählung im Packard Tricarb bestimmt.
Auswertung der Daten des 5-HTιA-Bindungsassays Die Verdrängungs-Kurven werden durch nichtlineare Regression mit Hilfe einer modifizierten Version des "Ligand"-Programmes von Munson & Rodbard (Anal. Biochem. , 107, 220 (1980)) analysiert. Der Wert für die theoretische unspezifische Bindung wird als theoretische Radioligand-Bindung bei infinitisi al hohen Ligandenkonzentration geschätzt. Dabei werden die gemessenen Werte für die unspezifische Bindung als Datenpunkte der Verdrängungskurve behandelt, die Meßpunkte bei einer infinitisimal hohen Liganden-Konzentration entsprechen. Bei Testung von weniger als 4 Konzentrationen einer Substanz oder bei spezifischer Verdrängung des Radioliganden < 25 % (bei allen getesteten Konzentrationen) wird ein ICso-Wert unter Verwendung der Hill-Gleichung geschätzt und der Ki-Wert nach der Gleichung von Cheng und Prusoff (Biochem. Phar acol. 22, 3099 (1973)) berechnet . Resultate (Ki-Werte) werden erhalten:
Figure imgf000010_0001
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
A Allgemeine Herstellungsvorschriften der Ausgangsmaterialien der Formel II, III, V und VI
a) 2-Amino-3-carboethoxy-4, 7-dihydro-5H-thieno [2 , 3-c]pyran
10 g Tetrahydro-4H-pyran-4-on (99,9 mol) , 11 ml Cyanessigsäureethylester (103,1 mmol), 3,2 g Schwefel (99,9 mmol) wurden in 50 ml Ethanol vorgelegt und unter Rühren 11 ml Triethylamin (79,4 mmol) langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C erwärmt, binnen 8 h auf Raumtemperatur abgekühlt, anschließend noch 10 h bei RT gerührt und schließlich auf 250 ml Eiswasser gegossen. Der angefallene Rückstand wurde abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 22,1 g (97,4 %) der Titelverbindung; iH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 1.3, 2.8, 3.9, 4.25, 4.45, 6.0.
b) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-4, 7-dihydro- 5H-thieno[2, 3-c]pyran
3,0 g 2-Amino-3-carboethoxy-4, 7-dihydro-5H-thieno[2, 3-c] - pyran (13,2 mmol), 40 ml Triethylorthoformiat (0,24 ol) und 1 ml Acetanhydrid (10,6 mmol) wurden vereinigt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches unter ver-
mindertem Druck abdestilliert. Man erhielt 3,89 g eines Rohproduktes, das ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.
c) 2-Amino-3-carboethoxy-4, 7-dihydro-5H-thieno[2, 3-cJ thio- pyran
10,0 g (86,1 mmol) Tetrahydro-4H-thiopyran-4-on, 10 ml (93,7 mmol) Cyanessigester und 2,8 g (87,3 mmol) Schwefel wurden in 40 ml Ethanol vorgelegt. Unter Rühren wurden langsam 9 ml (64,9 mmol) Triethylamin zugetropft, wobei sich die Reaktionslösung auf 35°C erwärmte. Anschließend wurde 8 h unter allmählicher Abkühlung auf RT nachgerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 300 ml Eiswasser gegossen und das dabei ausgefallene Produkt abgesaugt und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Man erhielt 20,85 g (99,5 %) der Titelverbindung: ^-H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 1.3, 2.85, 3.0, 3.6, 4.25, 6.0.
d) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-4, 7-dihydro-5H- thieno [2 , 3-c] thiopyran
3,0 g 2-Amino-3-carboethoxy-4,7-dihydro-5H-thieno[2,3-c] - thiopyran (12,3 mmol), 40 ml Triethylorthoformiat und 1 ml Acetanhydrid wurden vereinigt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand (4,0 g) wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt .
e) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-4, 5,6, 7-tetra- hydro-1-benzothiophen
21,2 g (93,9 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-4, 5, 6, 7-tetra- hydro-1-benzothiophen in 163 ml Triethylorthoformiat wurden mit 1,6 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 4,5 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Den Rückstand nahm man in n-Heptan auf und ließ das Produkt in der Kälte auskristallisieren. Man isolierte nach Absaugen und Trocknen an der Luft 15,9 g (60 %) Produkt. f) 3- (2-Hydroxyethyl) -5,6,7, 8-tetrahydro [1] benzothieno- [2 , 3-d]pyrimidin-4 (3H) -on
64,3 g (228 mM) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy- 4, 5, 6, 7-tetrahydro-l-benzothiophen in 250 ml Ethanol wurden mit 13,95 g (228 mM) Ethanolamin versetzt und 3 h am Rückfluß gekocht . Anschließend engte man den Ansatz im Vakuum ein. Den Rückstand kristallisierte man aus Ethanol um. Man isolierte 36,3 g (63 %) Produkt.
g) 3-(2-Chlorethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzothieno[2,3-d]- pyrimidin-4- (3H) -on
28,0 g (112 mM) 3- (2-Hydroxyethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro[l]- benzothieno[2, 3-d]pyrimidin-4 (3H) -on in 250 ml 1,2-Di- chlorethan wurden auf Rückfluß erhitzt und anschließend 10,0 ml (137 mM) Thionylchlorid in 20 ml 1,2-Dichlor- ethan zugetropft. Nach 6 h Rückflußkochen ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen und goß auf Eis/Wasser. Man verteilte bei pH = 10 zwischen Methylenchlorid und Wasser und extrahierte die wäßrige Phase mit Methylenchlorid nach. Nach Trocknen engte man die vereinigten organischen Phasen weitgehend ein, bis helle Festkörper ausfielen. Anschließend verdünnte man die Suspension unter Rühren mit 200 ml Essigester und saugte das Produkt nach Kühlung im Eisbad ab. Man isolierte nach Trocknen an der Luft 25,8 g (86 %) Produkt.
h) 2-Amino-3-carboethoxy-4, 7~dxh.ydro-5H-th.ieno [2, 3-c] thiopyran-6-oxid
3,0 g 2-Amino-3-carboethoxy-4, 7-dihydro-5H-thieno [2, 3-c] - thiopyran (12,3 mmol) und 6 g (24,34 mmol) meta-Chlor- perbenzoesäure wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit verdünnter Natronlauge und gesättigter Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über NaSÜ4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 1,71 g (53,5 %) der TitelVerbindung; LC-MS: [MH] + = 260,05.
i) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-4, 7-dihydro-5H- thieno [2 , 3-c] thiopyran-6-oxid
1,5 g 2-Amino-3-carboethoxy-4, 7-dihydro-5H-thieno- [2 , 3-c] thiopyran-6-oxid (5,78 mmol), 18 ml Triethylorthoformiat und 0,45 ml Acetanhydrid (4,76 mmol) wurden ver- einigt und 4 h auf 90 bis 100°C erhitzt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile des Reaktionsgemisches abdestilliert. Es verblieben 1,76 g eines Rohproduktes, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.
k) 6 , 7-Dihydro [1]benzothieno [2 , 3-d]pyrimidin-4 , 8 (3H, 5H) -dion
Zu 37,4 g (181 mM) 5, 6, 7, 8-Tetrahydro [l]benzothieno- [2,3-d]pyrimidin-4 (3H) -on in 380 ml Essigsäure wurden bei 75°C mit 61,0 g (207 mM) Kaliumdichromat, gelöst in 190 ml Wasser, unter gutem Rühren getropft und anschließend auf 105°C aufgeheizt. Danach ließ man die Reaktionsmischung 3 h unter Rückfluß kochen und anschließend noch über Nacht bei Raumtemperatur nachrühren. Man verdünnte den Ansatz mit Wasser, extrahierte dreimal mit insgesamt 2 1 Essigester und wusch die organische Phase noch sechsmal mit Wasser nach. Nach Trocknen und Einengen isolierte man das Produkt, das noch zur weiteren Reinigung mit wenig n-Hexan/Methylenchlorid digeriert und abgesaugt wurde. 11,4 g (29 %) Produkt in genügender Reinheit für die weitere Umsetzung.
1) 3- (2-Chlorethyl) -6, 7-dihydro[l]benzothieno [2, 3-d] - pyrimidin-4, 8 (3H, 5H) -dion
1,0 g (4,5 mM) 6, 7-Dihydro [1]benzothieno [2,3-d]pyrimidin- 4, 8 (3H, 5H) -dion in 15 ml Dimethylformamid wurden unter gutem Rühren mit 0,78 g (5,4 mM) l-Brom-2-chlorethan sowie mit 0,75 g (5,4 mM) fein gepulvertem Kaliumcarbonat unter Stickstoff versetzt und anschließend bei 50°C 2 h nachgerührt. Nach dem Abkühlen engte man den Reaktionsansatz ein, verteilte den Rückstand zwischen Essigester und Wasser, extrahierte die wäßrige Phase noch einmal mit Essigester und wusch die vereinigten organischen Phasen dreimal mit Wasser nach. Nach Trocknen und Einengen isolierte man 1,23 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/ Aceton 80/1) gereinigt wurde. Man erhielt 0,33 g (26 %) Produk .
) 7-Acetyl-3- [2- (4- (3-trifluormethyl-phenyl) -1- piperazinyl) -ethyl]-5, 6,7, 8-tetrahydropyrido[4' ,3 ' :4, 5]- thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4 (3H) -on
4,0 g (14,9 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-6-acetyl-4, 5, 6, 7- tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin in 35 ml Triethylorthoformiat wurden mit 0,8 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 1 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Das Rohprodukt nahm man anschließend in 40 ml Ethanol auf, versetzte mit 4,0 g (14,9 mM) 1- (2-Amino-ethyl) -4- (3-tri- fluormethyl-phenyl) -piperazin und kochte das Reaktionsgemisch 2 h am Rückfluß. Danach engte man das Reaktionsgemisch ein, löste den Rückstand in 40 ml heißem Essigester und ließ über Nacht unter Rühren auskristallisieren. Nach Kühlung im Eisbad saugte man das Produkt unter Nachwaschen mit wenig Essigester ab. Nach Trocknen isolierte man 5,3 g (70 %) Produkt mit Schmp. 158 bis 160°C.
n) 3- [2- (4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -5,6,7,8- tetrahydropyrido[4' , 3 ' :4, 5] thieno[2, 3-d]pyrimidin- 4(3H)-on
3,3 g 7-Acetyl-3- [2- (4- (1-isochinolinyl) -1-piperazinyl) - ethyl] -5 ,6,7, 8-tetrahydropyrido [ ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4 (3H)-on (6,76 mmol) wurden mit 50 ml 2N Salzsäure versetzt und 3 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung durch Zugabe von 2 N Natronlauge neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2Sθ4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan ausgerührt, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Filtrat eingeengt und getrocknet . Man erhielt 3,03 g (100 %) der TitelVerbindung: LC-MS: [MH]+ = 447,25.
o) 2-Amino-3-carboethoxy-spiro[l, 3-dioxolan-2, 6' ] -4, 5, 6, 7- tetrahydro-1-benzothiophen
Figure imgf000015_0001
Ein Gemisch aus 5,0 g l,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-on (32,01 mmol), 3,8 g Cyanessigsäureethylester (33,61 mmol), 1,03 g Schwefel in 40 ml Ethanol wurde tropfenweise mit 3,41 ml Triethylamin (24,62 mmol) versetzt und 6 h bei 40°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch von den flüchtigen Bestandteilen befreit und der Rückstand in Essigester gelöst, die Lösung mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über NaSÜ4 getrocknet. Das nach dem Einengen er- haltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Heptan:Essigester = 1:1) gereinigt. Man erhielt 8,18 g (90 %) der TitelVerbindung: ^-H-NMR (270 MHz, CDC13) δ = 1.35, 1.9, 2.75, 2.95, 4.0, 4.25, 6,0.
P) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-spiro [1, 3-di- oxolan-2 , 6 ' ] -4, 5 , 6 , 7-tetrahydro-l-benzothiophen
Figure imgf000016_0001
Eine Lösung aus 1,0 g 2-Amino-3-carboethoxy-spiro- [1, 3-dioxolan-2, 6' ] -4, 5, 6, 7-tetrahydro-l-benzothiophen (3,53 mmol), 2,62 g Triethylorthoformiat (17,65 mmol) und 0,43 g Acetanhydrid (4,24 mmol) wurde 4 h auf 80°C erhitzt. Nach dem Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile erhielt man die Titelverbindung als Rohprodukt, das ungereinigt weiter umgesetzt wurde.
q) 3- [2- (4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -spiro- [l,3-dioxolan-2, 1 ' ] -5, 6,7, 8-tetrahydro[l]benzothieno- [2,3-d]pyrimidin-4 (3H) -on
Figure imgf000016_0002
Das Rohprodukt der oben beschriebenen Umsetzung (2-Ethoxymethyliden-amino-3-carbo-ethoxy-spiro[l, 3- dioxolan-2 , 6 ' ] -4, 5 , 6 , 7-tetrahydro-l-benzothiophen, ax. 3,53 mmol) wurde mit 0,75 g 2- [4- (1-Isochinolinyl) - 1-piperazinyl] -ethanamin (2,94 mmol) in 30 ml Ethanol gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (Kieselgel; CH2Cl2/MeOH) getrennt. Als Hauptfraktion isolierte man 0,46 g (26 %) der Titelverbindung: iH-NMR (270 MHz, CDC13) δ = 2.0, 2.8, 3.0, 3 . 25 , 3 . 4 , 4 . 05 , 4 . 1 , 7 .3 , 7 . 5 , 7 . 6 , 7 . 75 , 7 . 95 , 8 . 1 , 8 . 15 .
r) 3- (2-Chlorethyl) -5,6,7, 8-tetrahydro[l]benzothieno [2, 3-d] - pyrimidin-4 (3H) -on
3,0 g (14,5 mM) 5, 6, 7, 8-Tetrahydro [1]benzothieno [2, 3-d] - pyrimidin-4 (3H) -on in 90 ml Dxmethylformamid wurden unter gutem Rühren mit 3,1 g (21,8 mM) l-Brom-2-chlorethan sowie mit 2,0 g (14,5 mM) fein gepulvertem Kaliumcarbonat unter Stickstoff versetzt und anschließend bei 50°C 3,5 h nachgerührt. Nach dem Abkühlen goß man den Reaktionsansatz auf Eis/Wasser uns saugte die ausgefallenen Festkörper unter Nachwaschen mit Wasser ab. Man isolierte nach Trocknen im Trockenschrank 3,5 g (90 %) Produkt mit Schmp. 148 bis 150°C.
s) 1- (Piperazin-1-yl) -isochinolin
150 g (1,74 M) Piperazin in 800 ml Ethanol wurden mit 77,9 g (476 mM) 1-Chlor-isochinolin versetzt und 26 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen engte man das Reaktionsgemisch ein und verteilte den Rückstand zwischen 1,3 1 Methylenchlorid und 300 ml Wasser. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit 1 1 Methylenchlorid nachextrahiert . Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 700 ml Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Nach Zugabe von 10 g Kieselgel unter gutem Rühren filtrierte man und engte die organische Phase ein. Das Rohprodukt reinigte man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Essigester/Methanol/Ammoniumhydroxid 18/2/1) . Man isolierte 84 g (83 %) Produkt.
t) 2- [2- (4- (l-Isochinolinyl)-l-piperazinyl) -ethyl] -lH-iso- indol-1, 3 (2H) -dion
28,2 g (132 mM) 1- (Piperazin-1-yl) -isochinolin in 500 ml Acetonitril wurden mit 33,6 g (132 mM) 2- (2-Bromethyl) - lH-isoindol-1,3 (2H) -dion (N-Bromethylphthalimid) sowie mit 18,3 g (132 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren 4 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen saugte man die Festkörper ab und verteilte, sie zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Umkristallisieren des Rohproduktes aus Ethanol lieferte 34,9 g (68 %) Produkt. 2- (4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl) -ethylamin
34,9 g (90,3 mM) 2- [2- (4- (1-Isochinolinyl) -1- piperazinyl) -ethyl] -lH-isoindol-1, 3 (2H) -dion in 345 ml Ethanol wurden mit 4,52 g (90,3 mM) Hydrazinhydrat versetzt und das Reaktionsgemisch 5 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen engte man den Ansatz ein, verteilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH = 10 und filtrierte das Phthalimid ab. Die organische Phase lieferte nach Trocknen und Einengen 20,4 g (88 %) Produkt .
v) tert-Butyl 4- (8-chinolinyl) -1-piperazin-carboxylat
Eine Lösung von 9,0 g 8-Chlorchinolin (55,0 mmol),
10.2 g tert-Butyl-1-piperazin-carboxylat (55,0 mmol), 0,66 g 2- (Di- ( tert-butyl) -phosphino) -1, 1 ' -biphenyl (2,2 mmol) und 8,23 g Natrium- ert-butoxid (85,6 mmol) in 300 ml wasserfreiem Toluol wurde mit 0,25 g Palladium (II) -acetat (1,1 mmol) versetzt und 10 h unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und vom Lösemittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde in Essigester aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet . Nach dem Entfernen des Lösemittels erhielt man 17,6 g eines Rohproduktes, das durch Flash- Säulenchromatographie (Kieselgel; Heptan/Essigester, 3/1) gereinigt wurde. Als Hauptfraktion erhielt man
13.3 g (77 %) der Titelverbindung: Hϊ-NMR (CDC13, 270 MHz) d = 1.5 (s, 9 H) , 3.35 (t, 4 H) , 3.8 (t, 4 H) , 7.17 (m, 1 H) , 7.4 (m, 1 H) , 7.45 (m, 2 H) , 8.15 (dd, 1H) , 8.9 (m, 1H) .
w) 8- (1-Piperazinyl) -chinolin
Eine Mischung aus 13,28 g tert-Butyl-4- (8-chinolinyl) -
1-piperazin-carboxylat (42,38 mmol), 13,0 g
Trifluoressigsäure (169,5 mmol) und 9,2 ml Anisol
(84,8 mmol) wurde 3 h unter Rühren auf 80°C erhitzt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum abdestilliert, der erhaltene Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösemittels erhielt man 7,16 g der leicht verunreinigten Titelverbindung, die ungereinigt weiter umgesetzt wurde: 1H-NMR (CDC13/ 400 MHz) d = 2.0 (br, 1H) , 3.25 (m, 4 H) , 3.4 (m, 4 H) , 7.15 (m, 1 H) , 7.4
(m, 1 H) , 7.45 (m, 2 H) , 8.1 (dd, 1 H) , 8.9 (m, 1H) .
x) Ethyl -2 -amino-6- [2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihydro-2H-isoindol- 2-yl] -4,5,6, 7-tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridin-3- carboxylat 5,0 g (22,1 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-4, 5 , 6, 7- tetrahydrothieno [2 , 3-c]pyridin in 50 ml Acetonitril wurden mit 5,7 g (22,4 mM) 2- (2-Bromethyl) - lH-isoindol-1,3 (2H) -dion (N-Bromethylphthalimid) sowie mit 4,4 g (43,3 mM) Triethylamin versetzt und unter Rühren 6 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen engte man das Reaktionsgemisch ein und verteilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die Festkörper saugte man ab und kristallisierte sie nach dem Trocknen aus Essigester/n-Pentan um. Man isolierte 6,6 g (64%) Produkt, das für die weitere Umsetzung genügend rein war.
y) Ethyl-2 -amino-6- (2-aminoethyl) -4,5,6,7- tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridin-3-carboxylat
6 , 6 g (16,5 mM) Ethyl-2-amino-6- [2- (1, 3-dioxo-l, 3- dihydro-2H-isoindol-2-yl] -4,5,6,7- tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridin-3-carboxylat in 50 ml Ethanol wurden mit 1,6 ml (33,0 mM) Hydrazinhydrat versetzt und das Reaktionsgemisch 5 h am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen filtrierte man das Reaktionsgemisch, engte das Filtrat ein, verteilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser bei pH = 8 und filtrierte das Phthalimid ab. Die organische Phase lieferte nach Trocknen und Einengen 4,2 g (93 %) Produkt in genügender Reinheit für die weiteren Umsetzungen.
z) Ethyl-2-amino-6- (2- [ ( (4-nitrophenyl) -sulfonyl) - amino] ethyl) -4,5,6, 7-tetrahydrothieno [2 , 3-c] pyridin-3- carboxylat
4,25 g (19,2 mM) 4-Nitrophenylsulfonylchlorid wurden zu einer eisgekühlten Mischung aus 5,0 g (18,7 mM) Ethyl -2 -amino-6- (2-aminoethyl) -4,5,6,7- tetrahydrothieno [2, 3-c] pyridin-3-carboxylat und 3 , 0 ml (21,5 mM) Triethylamin in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben und über Nacht gerührt . Das Reaktionsgemisch engte man anschließend ein, verteilte den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser und saugte die Festkörper unter Nachwaschen mit Wasser und n-Pentan ab. Man isolierte 6,5 g (75%) Produkt in genügender Reinheit für die weiteren Umsetzungen.
Die übrigen Ausgangsverbindungen wurden analog dieser Vorschriften hergestellt. Weitere Ausgangsverbindungen sind in der DE 19900545.1 beschrieben.
B. Herstellung der Endprodukte
Beispiel 1
3- [2- (4- (3-Trifluormethyl-phenyl) -1-piperazinyl) -ethyl] - 5,6,7, 8-tetrahydro[l]benzothieno [2, 3-d]pyrimidin-4 (3H) -on x HC1 x H20
1,90 g (6,75 mM) 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy- 4, 5, 6, 7-tetrahydro-l-benzothiophen in 100 ml Ethanol wurden mit 1,85 g (6,75 mM) 1- (2-Amino-ethyl) -4- (3-trifluormethyl- phenyl) -piperazin versetzt und 2 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Lauf ittel Methylenchlorid/Methanol 30/1) . Man isolierte1 2,01 g (64 %) Produkt als freie Base, das in Ether gelöst und mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid mit Schmp. 276 bis 278°C übergeführt wurde.
Beispiel 2
3- [2- (4- (l-Isochinolinyl)-l-piperazinyl) -ethyl] -5,6,7,8- tetrahydro[l]benzothieno [2, 3-d]pyrimidin-4 (3H) -on
2,7 g (10,0 mM) 3- (2-Chlorethyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2, 3-d]pyrimidin-4 (3H) -on in 30 ml Xylol wurden mit 2,56 g (12,0 mM) 1- (Piperazin-1-yl) -isochinolin sowie mit 1,40 g (10,0 mM) fein pulverisiertem Kaliumcarbonat versetzt und 18 h am Rückfluß gekocht . Nach Einengen am Rotationsverdampfer nahm man den Rückstand in Wasser auf, stellte auf pH = 10 und extrahierte zweimal mit Methylenchlorid. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase isolierte man 7,0 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 25/1) gereinigt wurde. Man isolierte 2,5 g (46 %) Produkt, das noch in Ether/Essig- ester digeriert und anschließend abgesaugt und getrocknet wurde. Schp. 162 bis 164°C.
Beispiel 3
3- [2- (4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -3,5,6,7- tetrahydro-4H-cyclopenta [4, 5] thieno [2 , 3-d]pyrimidin-4-on
2,7 g (12,8 mM) 2-Amino-3-carboethoxy-5, 6-dihydro-4H-cyclo- penta [b] thiophen in 40 ml Triethylorthoformiat wurden mit 0,5 ml Acetanhydrid versetzt und unter Stickstoff 2 h am Rückfluß gekocht. Danach engte man den Ansatz bei 80°C am Rotationsverdampfer ganz ein. Das Rohprodukt nahm man anschließend in 40 ml Ethanol auf, versetzte mit 3,2 g (12,8 mM) 2- (4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl) -ethylamin und kochte das Reaktionsgemisch 3 h am Rückfluß. Danach engte man den Ansatz am Rotationsverdampfer ein und reinigte das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 25/1) . Das Produkt nahm man noch in 30 ml Essigester auf und saugte die unter Rühren ausgefallenen hellen Festkörper unter Nachwaschen mit wenig kaltem Essigester nach. Man isolierte 2,2 g (40 %) Produkt mit Schmp. 149 bis 151°C.
Beispiel 4
3- [4- (4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl) -butyl] -6, 7-dihydro-
[1] benzothieno [2, 3-d]pyrimidin-4, 8 (3H, 5H) -dion
0,75 g (2,41 mM) 3- (4-Chlorbutyl)-6, 7~dihydro[l]benzothieno- [2, 3-d]pyrimidin-4, 8 (3H,5H)-dion in 30 ml Xylol wurden mit 0,63 g (2,89 mM) 1- (Piρerazin-1-yl) -isochinolin sowie 0,4 g (2,89 mM) fein gepulvertem Kaliumcarbonat unter gutem Rühren versetzt. Anschließend ließ man den Reaktionsansatz 20 h unter Rückfluß kochen. Nach dem Abkühlen engte man den Reaktionsansatz ein, verteilte den Rückstand zwischen Essigester und Wasser, extrahierte die wäßrige Phase noch einmal mit Essigester und wusch die vereinigten organischen Phasen dreimal mit Wasser nach. Nach Trocknen und Einengen isolierte man 1,22 g Rohprodukt, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 60/1 bis 10/1) gereinigt wurde. Man erhielt 0,75 g (64 %) Produkt mit Schmp. 147 bis 148°C. Beispiel 5
3- [2- (4- (l-lsochinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -3 ,5,6,8- tetrahydro-4H-pyrano[4' ,3' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin-4-on
Figure imgf000023_0001
2,38 g 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carboethoxy-4, 7-dihydro- 5H-thieno[2,3-c]pyran (8,4 mmol) und 2,0 g 2-[4-(l-Iso- chinolinyl) -1-piperazinyl] -ethanamin (7.8 mmol) wurden in 10 ml Ethanol gelöst und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde noch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann abgesaugt . Der erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan extrahiert und die erhaltene Lösung eingeengt. Man erhielt 3,13 g (89 %) der Titelverbindung; LC-MS: [MH]+ = 448,15.
Beispiel 6
3- [2- (4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -3,5,6,8- tetrahydro-4H-thiopyrano[4' ,3' :4, 5] thieno[2, 3-d]pyrimidin-
4-on
Figure imgf000023_0002
1,5 g des ungereinigten 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carbo- ethoxy-4, 7-dihydro-5H-thieno[2, 3-c] thiopyran (max. 4,2 mmol) und 1,0 g 2- [4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl] -ethanamin (3,9 mmol) wurden in 50 ml Ethanol gelöst und 8 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das ausgefallene Produkt abgesaugt, 3 mal mit Essigester und 1 mal mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,25 g (67 %) der Titelverbindung: ^-NMR (270 MHz, CDC13) δ = 2.8, 3.0, 3.45, 3.85, 4.15, 7.3, 7.5, 7.6, 8.0, 8.1, 8.15. Beispiel 7
3- [2- (4- (l-Isochinolinyl)-l-piperazinyl) -ethyl] -3,5,6,8- tetrahydro-4H-thiopyrano [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d]pyrimidin- 4-on- 7-oxid
1,76 g des ungereinigten 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carbo- ethoxy-4, 7-dihydro-5H-thieno[2,3-c] thiopyran-6-oxid (max. 5,78 mmol) und 1,0 g 2- [4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl] - ethanamin wurden in 10 ml Ethanol gelöst, 4 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend noch 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgesaugt, der verbliebene Rückstand mit siedendem Essigester extrahiert, erneut abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 1,08 g eines Rohproduktes, das durch Flash-Säulenchromatographie (THF; ca 200 ml Kieselgel) weiter gereinigt wurde. Die Fraktionen der Hauptkomponente wurden vereinigt, eingeengt, und aus Methyl-tert.butylether umkristallisiert. Nach Trocknung erhielt man 0,72 g (38,5 %) der Titelverbindung; LC-MS: [MH]+ = 480,2.
Beispiel 8
7- (Cyclopropyl-methyl) -3- [2- (4- (1-isochinolinyl) -1-piperazin- yl)-ethyl]-5, 6,7, 8-tetrahydropyrido [4' ,3' : 4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4 (3H) -on
1,5 g des ungereinigten 2-Ethoxymethyliden-amino-3-carbo- ethoxy-4, 7-dihydro-5H-thieno [2, 3-c] thiopyran (max. 4,2 mmol) und 1,0 g 2- [4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl] -ethanamin (3,9 mmol) wurden in 50 ml Ethanol gelöst und 8 h unter Rückfluß erhitzt . Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das ausgefallene Produkt abgesaugt, 3 mal mit Essigester und 1 mal mit Ether gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,25 g (67 %) der TitelVerbindung: 1mm (270 MHz, CDC13) δ = 2.8, 3.0, 3.45, 3.85, 4.15, 7.3, 7.5, 7.6, 8.0, 8.1, 8.15.
Beispiel 9
3- [2- (4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -7- ( ethyl- sulfonyl) -5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido[4' ,3' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4 (3H) -on
Zu einer Lösung von 0,48 g 3- [2- (4- (1-Isochinolinyl) -1- piperazinyl) -ethyl] -5,6,7, 8-tetrahydropyrido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] thieno [2,3-d]pyrimidin-4(3H)-on (1,07 mmol) und 0,27 ml Triethylamin (1,93 mmol) in 25 ml Dichlormethan wurden unter Rühren bei 0 bis 5°C 0,13 ml Methansulfonylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und der entstandene Rückstand abgesaugt. Das Filtrat wurde mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen, über NaS04 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 0,48 g (85 %) der TitelVerbindung: LC-MS: [MH] + = 525,2.
Beispiel 10
7-Cyclopropyl-3- [2- (4- (1-isochinolinyl) -1-piperazinyl) - ethyl] -5,6,7, 8-tetrahydro-pyrido [4' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4 (3H) -on
a) 3- [2- (4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -4-oxo- 3,5, 6,8-tetrahydro-pyrido[4' ,3' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidine-7 (4H) -carbaldehyd
0,11 g Natriumhydrid (60 % in Paraffin, 2,75 mmol) wurden in 50 ml THF bei Raumtemperatur vorgelegt und unter Rühren 1,0 g 3- [2- (4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl) - ethyl] -5,6,7, 8-tetrahydropyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4 (3H) -on (2,24 mmol) portionsweise zugegeben und 1 h gerührt. Anschließend wurden 0,17 g Ethylformiat (2,24 mmol) zugegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und 2 N Natronlauge gewaschen und über NaSÜ4 getrocknet. Das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; CHCl2/MeOH=95/5) gereinigt. Man erhielt 0,53 g (50 %) der Titelverbindung; iH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 2.8, 3.2, 3.4, 3.75, 4.15, 4.75, 7.55, 7.6, 7.75, 8.0, 8.1, 8.15, 8.25, 8.3.
b) 7-Cyclopropyl-3- [2- (4- (1-isochinolinyl) -1-piperazinyl) - ethyl] -5,6,7, 8-tetrahydro-pyrido [4 ' , 3 ' : 4, 5] thieno [2 , 3-d] - pyrimidin-4 (3H) -on
0,52 g 3- [2- (4- (1-Isochinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] - 4-oxo-3 ,5,6, 8-tetrahydropyrido [4' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]- pyrimidin-7 (4H) -carbaldehyd (1,1 mmol) und 0,34 g Titan (IV) -isopropylat (1,21 mmol) wurden in 50 ml THF gelöst und bei -30°C mit 2,74 ml einer Lösung von Ethyl- magnesiumbromid in THF (IM, 2,74 mmol) versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurde noch 1 ml Grignard-Lösung zugegeben und über Nacht bei RT gerührt . Die Reaktionsmischung wurde mit Essigester verdünnt und mit NHjCl-Lösung gewaschen, über Na2SÜ4 getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (Kieselgel; CH2Cl2/MeOH) gereinigt. Man erhielt 200 mg (38 %) der Titelverbindung; LC-MS: [MH]+ = 487,25. Beispiel 11
3- [2- (4- (l-lsochinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -5,6,7,8- tetrahydro [1] benzothieno [2,3-d]pyrimidin-4, 7- (3H) -dion
0,45 g 3- [2- (4- (l-lsochinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] - spiro-
[l,3-dioxolan-2, 7 ' ] -5, 6, 7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2,3- d]- pyrimidin-4 (3H) -on (0,89 mmol) wurde mit 60 ml 2 N Salzsäure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat mit 2 N Natronlauge neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert . Die organische Phase wurde eingeengt, mit wenig Dichlormethan aufgenommen und zur Kristallisation mit Ether versetzt. Man erhielt 0,29 g (71 %) der Titelverbindung: LC-MS: [MH] + = 46,15.
Analog der Beispiele 1 bis 11 wurden hergestellt:
12. 3- [3- (4- (2-Methoxy-phenyl) -1-piperazinyl) -propyl] -5,6,7,8- tetrahydro [1] benzothieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -on x 2 HCl x H20, Schmp. 257 bis 258°C
13. 3- [3- (4-Phenyl-1-piperazinyl) -propyl] -5,6,7, 8-tetrahydro-
[1] benzothieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -on, Schmp. 124 bis 125°C
14. 3- [3- (4- (2 -Hydroxy-phenyl) -1-piperazinyl) -propyl] -5,6,7,8- tetrahydro [1] benzothieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -on x 2HC1, Schmp. 198 bis 200°C
15. 3- [3- (4- (3 -Trifluormethyl-phenyl) -1-piperazinyl) -propyl] - 5,6,7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2 , 3-d] pyrimidin-4 (3H) -on x 2HC1 x H20, Schmp. 261 bis 263 °C
16. 3- [2- (4- (1-Naphthyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -5, 6, 7,8- tetrahydro [1] benzothieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -on, Schmp. 79 bis 81°C
17. 3- [2- (4- (1- (5,6,7,8-Tetrahydro-naphthalenyl) -1- piperazinyl) - ethyl] -5,6,7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2, 3-d] pyrimidin- 4(3H)-on, Schmp. 83 bis 85°C 18. 3- [4- (4- (3-Trifluormethyl-phenyl) -1-piperazinyl) -butyl] - 5,6,7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -on, LC-MS: [MH] + = 491,34
19. 3- [2- (4- (2-Pyridyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -5,6,7,8- tetrahydro [1] benzothieno [2 , 3-d] yrimidin-4 (3H) -on, Schmp. 130 bis 132 °C
20. 3- [2- (4- (6-Methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] - 5,6,7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2 , 3-d] pyrimidin-4 (3H) -on x 3HC1 x H20, Schmp. 273 bis 275 °C
21. 3- [2- (4- (6-Trifluormethyl-2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl) - ethyl] -5,6,7, 8-tetrahydro [1] benzothieno [2, 3-d] pyrimidin- 4(3H)-on x HC1 x H20, Schmp. 278 bis 280°C
22. 3- [2- (4- (3 -Trifluormethyl-phenyl) -1-piperazinyl) -ethyl] - 3,5,6, 7-tetrahydro-4H-cyclopenta [4,5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 134 bis 136°C
23. 3- [3- (4- (3 -Trifluormethyl-phenyl) -1-piperazinyl) -propyl] - 3,5,6, 7-tetrahydro-4H-cyclopenta [4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on x 2HC1 x H20, Schmp. 92 bis 94°C
24. 3- [2- (4- (6-Methyl-2-pyridinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] - 3,5,6, 7-tetrahydro-4H-cyclopenta [4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4-on x 2HC1 x 2H20, Schmp. 162 bis 164°C
25. 3- [2- (4- (1-Naphthyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -3,5, 6,7- tetrahydro-4H-cyclopenta [4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4-on x HC1 x 2H20, Schmp. 181 bis 183°C
26. 3- [2- (4- (l-lsochinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -6, 7- dihydro-
[1] benzothieno [2, 3-d] pyrimidin-4, 8 (3H, 5H) -dion, Schmp. 239 bis 240°C
27. 3- [2- (4- (3 -Trifluormethyl-phenyl) -1-piperazinyl) -ethyl] - 6,7- dihydro [1] benzothieno [2, 3-d] pyrimidin-4, 8 (3H,5H) -dion, ^•H-NMR (400 MHz, CDC13 ) : d = 2.25, 2.7, 2.8, 3.25, 3.35, 4.15, 7.1, 7.35, 8.1
28. 4 -Fluor-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1- piperazinyl] - ethyl] -4-OXO-3, 5,6, 8-tetrahydropyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno- [2,3-d]pyrimidin-7 (4H) -yl) -ethyl] -benzolsulfonamid: LC-MS: [MH] + = 612,25
29. 3 -Methyl -W- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1- piperazinyl] - ethyl] -4-oxo-3,5, 6, 8-tetrahydropyrido [4 ' ,3 ' :4, 5] thieno- [2,3-d]pyrimidin-7 (4H) -yl) -ethyl] -benzolsulfonamid; LC-MS: [MH] + = 608,25
30. 4-Nitro-JNT- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1- piperazinyl] - ethyl] -4-OXO-3, 5,6, 8-tetrahydropyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno- [2,3-d]pyrimidin-7 (4H) -yl) -ethyl] -benzolsulfonamid; LC-MS: [MH] + = 639,25
31. 3 -Trifluormethyl -N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1- piperazinyl] -ethyl] -4-oxo-3 , 5, 6, 8-tetrahydropyrido-
[4 ' ,3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] pyrimidin-7 (4H) -yl) -ethyl] - benzolsulfonamid; LC-MS: [MH] + = 662,15
Beispiel 32
4-Amino-JV- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2-pyridinyl) -1- piperazinyl] - ethyl] -4-OXO-3, 5,6, 8-tetrahydropyrido [4 ' , 3 ' :4,5] thieno- [2,3-d]pyrimidin-7 (4JJ) -yl) -ethyl] -benzolsulfonamid
1,2 g (1,88 mM) 4-Nitro-N- [2- (3- [2- [4- (6-methyl-2- pyridinyl) -1-piperazinyl] -ethyl] -4-oxo-3,5, 6,8- tetrahydropyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno- [2 , 3-d] pyrimidin-7 (4H) - yl) -ethyl] -benzolsulfonamid in 100 ml Ethanol wurden mit 0,2 g (0,19 mM) Palladium (10%) auf Kohle versetzt und 8 h bei Raumtemperatur hydriert. Nach Absaugen des Katalysators engte man ein und reinigte den Rückstand durch Mitteldruck-Flüssigchromatographie (Kieselgel, CH2C12 mit Methanol-Zusatz 0-5%). Man isolierte 0,5 g (46%) Produkt; LC-MS: [MH] + = 609,25
33. 3 -Nitro -N- [2- (3- [2- [4- (6-Methyl-2-pyridinyl) -1- piperazinyl] - ethyl] -4-OXO-3, 5,6, 8-tetrahydropyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno-
[2,3-d]pyrimidin-7 (4H) -yl) -ethyl] -benzolsulfonamid; LC-MS:
[MH] + = 639,15 34. 3-Amino-N- [2- (4-oxo-3- (2- [4- [3- (trif luoromethyl) -phenyl] - 1-piperazinyl] -ethyl) -3,5,6, 8-tetrahydropyrido [4 ' ,3 ' :4, 5] - thieno [2, 3-d] pyrimidin-7 (4H) -yl) -ethyl] -benzolsulfonamid; LC-MS: [MH] + = 662,25
35. 3- [2- (4- (8-Chinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -3,5,6,8- tetrahydro-4H-pyrano [4 ' ,3 ' :4, 5] thieno [2 , 3-d] pyrimidin-4- on; Schmp. 202 - 204°C (Fumarat)
36. 3- [2- (4- (8-Chinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -3,5,6,8- tetrahydro-4H-thiopyrano [4 ' , 3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin- 4-on; LC-MS: [MH] + = 464,15
37. 3- [2 -(4- (8-Chinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -3,5,6,8- tetrahydro-4H-thiopyrano [4 ' ,3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d]pyrimidin- 4-on-7-oxid; LC-MS: [MH] + = 480,15
Beispiel 38
7-Cyclopropylmethyl-3- [2- (4- (8-chinolinyl) -1-piperazinyl) - ethyl] -5,6,7,8-tetrahydropyrido[4' ,3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] - pyrimidin-4 (3ff) -on
Ein Gemisch von 1,0 g 3- [2- (4- (8-Chinolinyl) -1- piperazinyl) -ethyl] -5,6,7,8- tetrahydropyrido [4 ' ,3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H) - on (2,24 mmol), 1,2 g Cyclopropylmethyl-bromid (8,96 mmol), 0,06 g Lithiumhydroxid (2,69 mmol) und 0,2 g Natriumiodid (1,33 mmol) wurde mit 5 ml n-Butanol versetzt und 10 h unter Rühren auf 80 - 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan / I M Natronlauge verteilt, die organische Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösemittels erhielt man 1,48 g Rohprodukt, das durch Mitteldruck- Flüssikeitschromatographie (Kieselgel; MeOH in CH2C12, 0 bis 10 %) gereinigt wurde. Man erhielt als Hauptfraktion 0,42 g (37%) des Produktes als freie Base, das in Isopropanol / Essigester gelöst und durch Zugabe von IM etherischer HCl in das Hydrochlorid überführt wurde. 1H- NMR (CDC13, 270 MHz) d = 2.55 (d, 8H) , 2.9 (m) , 3.1 (m) , 3.4 (m) , 3.85 (s) , 4.55 (t, 7 Hz), 7.15 (t, 5H) , 7.25 (s) , 7.38 (m, 5H) , 7.45 (m) , 8.0 (s) , 8.15 (dd, 8H) , 8.9 (m) . 39. 3- [2- (4- (8-Chinolinyl) -1-piperazinyl) -ethyl] -7- (methylsulfonyl) -5,6, 7,8-tetra- hydropyrido [4 ' ,3 ' :4, 5] thieno [2, 3-d] yrimidin-4 (3H) -on; LC- MS: [MH] + = 525,15
40. 7-Phenylsulfonyl-3- [2- (4- (1-isochinolinyl) -1- piperazinyl) ethyl] 5,6,7, 8-tetrahydropyrido [4 ' , 3 ' :4, 5] - thieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -on; LC-MS: [MH] + = 587,15
41. 7- [ (4-Fluorphenyl) -sulfonyl] -3- [2- (4-(l- isochinolinyl) -1-piperazinyl) ethyl] 5,6,7,8- tetrahydropyrido [ ' ,3 ' :4,5] thieno [2, 3-d] pyrimidin-4 (3H) -on; LC-MS: [MH] + = 605,77

Claims

Patentansprüche
1. Pyrimidin-Derivate der Formel I
B
Figure imgf000031_0001
worxn
A ein Sauerstoffatom darstellt,
B Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
D mit E zusammen für -CH2-CH2-F-CH2-, -CH2-F-CH2-,
-CH2-F-CH2-CH- stehen, wobei eine CH2-Gruppe durch eine Carbonyl-Funktion ersetzt sein kann, falls F eine Methylengruppe ist,
F eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, eine 0
II
S-Gruppierung, oder einen NR1-Rest bedeutet, wobei
R1 einen Ci-Cs-Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylmethyl-Rest oder einen Sulfonyl-Rest bzw. C-C4-Alkylsulfonyl-Rest darstellt, der am Schwefelatom einen Cι-C4-Alkyl-Rest oder eine Phenylgruppe, die durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Nitro oder Amino substituiert sein kann, trägt,
X ein Stickstoffatom bedeutet,
Y CH2, CH2-CH2, CH2-CH2-CH2 oder CH2-CH ist,
Z ein Stickstoffatom, Kohlenstoffatom oder CH darstellt, wobei die Bindung zwischen Y und Z auch eine Doppelbindung sein kann,
n die Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet, R2 eine gegebenenfalls durch Halogenatome, Cχ-C4-Alkyl, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Hydroxy-, Cχ-C4-Alkoxy-, Cι-C4-Alkylthio-, Amino-, Monomethylamino- , Di ethyl- amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono oder disubsti- tuierte Phenyl-, Pyridyl- , Pyri idinyl- oder Pyrazinyl- Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem Benzolkern, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Cι-C4-Alk l, Hydroxy-, Trifluormethyl, Cι-C4-Alkoxy-, Amino-, Cyano- oder Nitrogruppen mono- oder disubstituiert sein kann und gegebenenfalls 1 Stickstoffatom enthalten kann, oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, der 1 bis 2 Sauerstoff- atome enthalten kann, anelliert sein kann,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
3. Verwendung nach Anspruch 2 zur Prophylaxe und Therapie von Neurodegeneration, Hirntrauma, zerebraler Ischämie und Schlaganfall, sowie den durch diese Krankheiten hervorgerufenen Folgeerkrankungen.
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