JPH02108673A - シトシンをアルカリ性溶液から硫酸で沈澱する改良方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、シトシン（１） ■ の改良された沈澱方法に関する・。

シトシン（１）は薬理学的に活性な誘導体の製造におい
て中心的中間体として非常に重要である。

例えばシトシンのアラビノシトは白血病の治療に使用す
ることができる。

シトシンの基本骨格であるピリミジン構造を合成するた
めの種々の方法が知られているが（例えばり、　Ｔ、　
Ｂｕｒｓｔ、　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ
ｓ、　　Ｐｕｒｉｎｅｓ　ａｎｄ　Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅ
ｓ、　　ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　Ｃ
ｈｉｃｈｅｓｔｅｒ　１９８０　）　、基本的にピリミ
ジン基本構造を事前に合成することを要しないシトシン
（１）を直接合成する唯一の既知方法は、尿素と３−エ
トキシアクリロニトリル（米国特許第２，８９２，８４
０号；　Ｐ、　Ｔ、　Ｔａｒｓｉｏ　ａｎｄ　Ｌ。

Ｎ１ｃｈｏｌｌ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｓ、２２　
（１９５２）　１９２　）　、または尿素と１−シアノ
−２，２−ジェトキシエタン（八、　　Ｂｅｎｄｉｃｈ
、　　Ｈ，Ｇｅｔｌｅｒ　　ａｎｄ　　Ｇ、　　Ｂ、　
　Ｂｒｏｗｎ、　　Ｊ。

Ｂｉｏｌ、　ＣｈｅＩｌｌ、　１７７　（１９４９）　
５６５　）との塩基誘発反応である。

引用した方法においては、尿素（ＩＶ）を最初ナトリウ
ムブトキサイドの存在下還流条件下で３−エトキシアク
リロニトリルまたは１−シアノ−２゜２−ジェトキシエ
タンと反応させ、中間生成物を得て、それを以上特徴化
することなく、後の反応工程において硫酸で処理する。

あるものは複雑であるこれらプロセスに使用される反応
の欠点は、遊離シトシン塩基（１）を得ることができず
、硫酸との付加塩、すなわち硫酸塩もしくはヘミ硫酸塩
のみが単離され、シトシンＮ）はそれらから高い収率ロ
スをもってのみ得ることができることである。

シトシン硫酸塩またはヘミ硫酸塩の溶解後アンモニアの
添加によって単離されるシトシン（１）は、中でも同様
な溶解度性質を有するシトシン硫酸塩によって高度に汚
染されている。

シトシン（Ｉ）の収量の高いロスを覚悟し、そして大量
の溶媒を使用することによってのみ、これら不純物を完
全にシトシン（１）から分離することが可能である。

このプロセスの他の欠点は、先行技術に従ってシトシン
塩を製造するために必要な硫酸を反応混合物の量に比較
して多量に使用することを必要とすることである。この
シトシン塩は次にシトシン塩基（１）を遊離させるため
に次の工程において多量のアンモニア水と反応させなけ
ればならず、生成した多量の塩を含む廃液の処理の付加
的な問題を生ずる。

不純物として含まれるシトシン硫酸塩は比較的多量のエ
タノールを再び添加することによってのみ除去すること
ができる。

ヨーロッパ特許８２３３９および西ドイツ特許出願公開
３４３４１４２は、中間生成物またはシトシン塩の単離
を必要とせずに反応混合物からギ酸、酢酸、塩酸または
リン酸で中和することによってシトシンを単離すること
が可能な、尿素（ＩＶ）と３−アルコキシアクリルニト
リルおよび／または３，３−ジアルコキシプロピオニト
リルとの反応を基にするプロセスを開示する。しかしな
がらこれらヨーロッパ特許および西ドイツ出願公開は、
これらに開示されているプロセスにおいて遊離シトシン
（１）を単離するためには、硫酸は中和のために適して
いないことを意味している。

さらに、前記ヨーロッパ特許に開示された方法は収率が
低く、そして前記西ドイツ出願公開の方法は非常に複雑
であり、しかも反応混合物を２回蒸発乾固することを必
要とする。

本発明の目的は、多量の溶媒または中和剤の使用を避け
ながらも高収率および高純度を与える、シトシン（１）
をワンポットプロセスで製造するのに用いることができ
る方法を提供することである。

以下の反応式に従って、−ｉ式Ｈの３−アルコキシアク
リロニトリルおよび／または一般弐■の３．３−ジアル
コキシプロピオニトリルと尿素（■）とのアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属アルコキサイドの存在下の反
応から出発し、対応するシトシンのアルカリ金属塩また
はアルカリ土類金属塩（Ｖ）が得られる。

Ｒ’　−０−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ および／または　　　■Ｏ ／ Ｒ２０１ｆｌ ■ ■ 式中Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、フッ素、メトキ
シ、エトキシもしくはアミノのような一つ以上の不活性
置換基で置換されていてもよいＣＩ　−１□の直鎖もし
くはアルキルまたはアルケニル基か、 芳香族基が一つ以上のアルキル基、アルコキシ基、ニト
ロ基、アミノ基および／またはハロゲン原子で置換され
ていてもよい単核または多核Ｃ６１゜アリール基か、 芳香族基が一つ以上のアルキル基、アルコキシ基、ニト
ロ基、アミノ基および／またはハロゲン原子で置換され
ていてもよい単核または多核Ｃ１１、アラルキル基か、 一つ以上の炭素原子が窒素、酸素またはイオウのような
ヘテロ原子によって置換されていてもよく、そして一つ
以上の前記不活性基で置換されていてもよい、アルキレ
ン基を介して結合したＣ３、シクロアルキル基を表わし
、 Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、またはシ
クロヘキシルを表わし、Ｒ４は、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル
、ペンチル、ｔ−ペンチルすなわち２−メチル−２−ブ
チル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、または
シクロヘキシルを表わし、 Ｍはカチオンを表わし、 Ｍｏはアルカリ金属カチオンを表わし、Ｎ４　ＩＩはア
ルカリ土類金属カチオンを表わす。

好ましくは、 Ｒ’およびＲ２は、互いに独立して、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、Ｌ−ブ
チルのような直鎖もしくは分岐アルキル基を表わし、 Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル、ｔ−ペンチルすなわち２−メチル−
２−ブチルを表わし、 Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチルを表わし、 ＭｏはＮａ’、Ｋ”を表わす。

特に好ましくは、 Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、メチル、エチルを
表わし、 Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチルを表わし、 Ｒ４は、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチルを表わし、 ＭｏはＮａ”、Ｋ”を表わす。

驚くべきことに、純粋なシトシンは、上記反応から得ら
れる反応混合物の水溶液の硫酸による中和もしくは酸性
化によって得ることができることがわかった。本発明に
よれば、前記のアルカリ性反応混合物の塩基性水溶液は
、硫酸を用いて上昇温度において２ないし７．好ましく
は６ないし７の範囲に調節される。次に固体成分が例え
ば口過によって反応溶液から分離され、口液を冷却する
特待られるシトシンが単離される。

本発明によって製造されたシトシン（Ｉ）はシトシン硫
酸塩またはシトシンヘミ硫酸塩によって汚染されておら
ず、そして高収率で、そして非常に高い純度で得られる
。これは製品がそれ以上精製することな（直接、特に医
薬製品を製造するために処理することができることを意
味する。

シトシン（Ｉ）のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属塩■は、それ自体公知の方法により、溶媒中において
３−アルコキシアクリロニトリルまたは３，３−ジアル
コキシプロピオニトリル、好ましくは３−メトキシアク
リロニトリルまたは３−エトキシアクリルニトリルまた
は３，３−ジメトキシプロピオニトリルを、尿素（ＩＶ
）と塩基、好ましくはアルカリ金属アルコキサイド、特
に好ましくはナトリウムも一アミレート、ナトリウムＬ
−ブトキサイド、ナトリウムイソプロポキサイド、ナト
リウムエトキサイドまたはナトリウムメトキサイドと反
応させることによって製造される。

使用する溶媒は、アルコール類、好ましくはＣ１６アル
コール類、そして特にエタノール、ｎ−プロパツール、
イソプロパツール、ｎ−ブタノールおよびＬ−ブタノー
ルのような極性溶媒である。

硫酸、好ましくは希硫酸、そしてもっと好ましくは５０
％硫酸がシトシン（１）を沈澱するために使用される。

しかしながら、シトシン（１）は反応溶液のｐＨを最初
無機酸またはカルボン酸で低下させ、そしてシトシン（
１）の実際の沈澱は硫酸で実施することもでき、このよ
うにして製造したシトシン（１）も高収率でそして高い
純度で単離される。

尿素（ＩＶ）と、３−アルコキシアクリロニトリルまた
は３．３−ジアルコキシプロピオニトリ、ル、好ましく
は３−メトキシアクリロニトリルまたは３−エトキシア
クリロニトリルまたは３３−ジメトキシプロピオニトリ
ルと、好ましくはアルカリ金属アルコキサイドとの反応
は、無水条件下、そして不活性ガス下７０ないし８０″
Ｃの範囲内の温度そして好ましくは７５°Ｃにおいて便
利に実施される。しかしながら反応剤の反応性に応じて
もっと高い、または低い温度も必要であろう。

反応中、極性溶媒、好ましくはアルコール中のアルカリ
金属またはアルカリ土類金属アルコキサイドの溶液へ、
不活性ガス下この溶液を７５°Ｃへ加熱して尿素（ｒＶ
）を添加するのが便利であることを示したが、反応媒体
としてアルコールを使用する時は、塩基のアルコキサイ
ド残基Ｒ３は溶媒として使用した対応するアルキル残Ｍ
Ｒ４と同じである必要はない。

場合によって溶液中のそして多分反応媒体として使用し
た溶媒中の３−アルコキシアクリロニトリルまたは３，
３−ジアルコキシプロピオニトリル、好ましくは３−メ
トキシアクリロニトリルまたは３−エトキシアクリロニ
トリルまたは３３ジメトキシプロピオニトリルが次に添
加され、その後反応混合物は還流温度へ加熱される。反
応が終了した時、反応混合物はなおがきまぜ可能な懸濁
液が残るまで多分域圧下溶媒を実質上除去される。

懸濁液は次に水と混合され、沸点８５°Ｃ以下のすべて
の反応成分が留去される。

次に５０ないし８０°Ｃ１好ましくは７ｏないし８０°
Ｃの範囲の温度において反応混合物のｐ　Ｈが硫酸、好
ましくは希硫酸そして特に約５０％硫酸を用いて２〜７
．好ましくは６〜７の範囲のレベルへ調節され、そして
活性炭水懸濁液が溶液へ添加され、そして混合物は還流
温度へ加熱される。

活性炭はその後なお約８０°Ｃの温度にある反応混合物
から予熱した圧力フィルターを用いて分離され、口液が
２０°Ｃへ冷却される。沈澱したシトシン（１）を単離
し、水洗し、コンスタント重量が得られるまで減圧上乾
燥される。

３−アルコキシアクリロニトリルまたは３，３ジアルコ
キシプロピオニトリル、好ましくは３−メトキシアクリ
ロニトリルまたは３−エトキシアクリロニトリルまたは
３，３−ジメトキシプロピオニトリル１モル当り、尿素
１〜３モル、好ましくは１〜２モルと、塩基またはアル
カリ金属アルコキサイド１〜３モル、好ましくは１．７
〜２．２モルが使用される。水性溶媒を使用するときは
、使用する塩基の量を対応して増すことが便利である。

以下の実施例は、本発明を制限なしに例証することを意
図する。

実施例 イソプロバール９．５１をナトリウムメトキサイド（含
量９８％）の２．０８５ｋｇ　（３７，８１９モル）と
不活性ガス雰囲気下で混合し、７５°Ｃへ加熱する。次
に尿素（含量９８％）の２．１０７　ｋｇ　（・３４゜
３８０モル）をかきまぜながら７５゛Ｃにおいて２０分
にわたって加える。添加後、２．ＯＯＯｋｇ（２０、１
８１モル）の３−エトキシアクリロニトリル（含量９８
％）をかきまぜなから７５°Ｃにおいて１５分にわたっ
て加える。計量装置をイソプロパツール１１で洗う。

褐色の反応混合物を３時間還流温度へ加熱し、固体の生
成を観察する。次にイソプロパツール９゜４１を留去す
る。残った懸濁液をかきまぜながら水１１．５ｆと１０
分以内に合する。生成する褐色溶液を還流温度（約８５
°Ｃ）へ加熱し、そしてイソプロパツール／水混合物３
．０βを留去する。次に反応混合物を７５°Ｃへ冷却し
、５０％硫酸でｐＨ７へ中和し、水２１を加え、そして
反応混合物を６５°Ｃへ冷却する。その後活性炭０．１
２５　ｋｇの水０．５２中の懸濁液を混合物へ加え、か
きまぜながら還流温度へ加熱し、さらに１５分間かきま
ぜる。

次に反応混合物を約８０℃へ予熱した圧力フィルターで
口過し、残渣を８０°Ｃへ加熱した水２！で洗う。口液
を２０°Ｃへ冷却し、析出する生成物をフィルタークロ
スを張ったフィルターを用いて吸引口遇する。

残渣を水（２０°Ｃ）で洗い、乾燥するまで吸引口遇し
、そして一定重量が得られるまで６０°Ｃにおいて減圧
上乾燥皿中で乾燥する。シトシン１．７５ｋｇ（理論の
７８．１％）が白色無定形結晶として得られる。

Ｍ、Ｐ、３１３−３１°Ｃ℃（分解） 純度〉９９％（ＨＰＬＣ）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）シトシン塩の水溶液のｐＨを上昇温度において硫
   酸で２ないし７の範囲内のレベルに調節し、加熱溶液か
   ら固形成分を除去し、そして該溶液を冷却して沈澱する
   シトシンを単離することを特徴とする改良されたシトシ
   ンの沈澱方法。
2. （２）シトシンのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
   属塩を使用することを特徴とする第１項の方法。
3. （３）シトシンのナトリウム塩またはカリウム塩を使用
   することを特徴とする第１項または第２項の方法。
4. （４）シトシン塩の水溶液を無機酸または有機酸を用い
   て低下させ、そして上昇温度において硫酸を用いて２な
   いし７の範囲のｐＨへ調節し、加熱溶液から固形成分を
   除去し、そして該溶液を冷却して沈澱するシトシンを単
   離することを特徴とする第１項ないし第３項のいずれか
   の方法。
5. （５）５０％硫酸を使用することを特徴とする第１項な
   いし第４項のいずれかの方法。