CZ292732B6 - Způsob přípravy 3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxidu - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy 3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxidu reakcí benzofurazan-1-oxidu s kyanamidem sodným za homogenních podmínek, po které následuje krystalizace v tlumicím roztoku. Ve výhodném provedení zahrnuje uvedený způsob reakci benzofurazan-1-oxidu s kyanamidem a hydroxidem sodným za homogenních podmínek s následným přečištěním ve směsi acetonu a kyseliny octové.ŕ

Description

Způsob přípravy 3-amíno-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxidu

Oblast techniky

Tento vynález se týká způsobu přípravy 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxidu (který se v dalším textu rovněž označuje jako tirapazamin) o vysoké čistotě, který je vhodný pro systemické podávání při léčení rakovinových nádorů u savců.

Dosavadní stav techniky

Tirapazamin je známá sloučenina, jejíž použití jakožto antimakrobiálního činidla bylo popsáno v patentu Spojených států amerických US 3 868 371. Dále bylo v patentu Spojených států amerických US 3 957 779 popsáno použití tirapazaminu a jemu příbuzných sloučenin pro podporu růstu při chování jatečních zvířat jako jsou dobytek, prasata a drůbež. Tirapazamin je také nadějným lékem pro léčení rakovinových nádorů u savců, jak bylo popsáno ve zveřejněné mezinárodní přihlášce číslo WO 91/04028, jejíž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Při systemickém užívání tirapamazinu je důležité, aby tato sloučenina byla vysoce čistá a aby tak bylo dosaženo požadovaného protirakovinového účinku bez vedlejších účinků způsobených nečistotami, které mohou v uvedené sloučenině zůstává během její výroby.

Způsob přípravy tirapazaminu je popsán v publikaci Angew. Chem. 84, 1061 (1972) a v patentu Spojených států amerických US 3 868 371 a probíhá podle následujícího reakčního schématu:

Kyanamid sodný (Na₂N-C=N) reaguje s benzofuroxanem vzorce

v přítomnosti hydroxidu sodného (NaOH) ve směsi methanol/voda (CH3OH/H2O), za vzniku sodné soli benzofuroxanu vzorce

ONa ze které po okyselení kyselinou octovou vzniká 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxid vzorce

O

Podrobněji je tento způsob popsán v následujícím textu.

K suspenzi 13,6 g (0,1 mol) benzofuroxanu ve směsi 40 ml methanolu a 40 ml vody se při teplotě 20 °C přidá po částech 17,2 g (0,2 mol) kyanamidu sodného. V průběhu přidávání teplota reakční

-1 CZ 292732 B6 směsi stoupá na 50 °C až 60 °C a roztok se barví do modrofialova. Reakční směs se míchá dalších 40 minut při teplotě přibližně 60 °C a sraženina, která se z něj vylučuje, se následně odděluje od matečného louhu pomocí filtrace, přičemž uvedený matečný louh se zachycuje a dále zpracovává. Sraženina se rozpustí ve vodě, vzniklý roztok se přefiltruje a filtrát se okyselí 5 kyselinou octovou, načež dojde k vyloučení 12,5 g 3-amino-l ,2,4-benzotriazin-l,4-di-N-oxidu (71 % teoretického výtěžku) ve formě červenozlatých krystalů, které tají, za rozkladu, při teplotě 220 °C. Okyselením matečného louhu kyselinou octovou se získá dalších 3,2 g (18 % teoretického výtěžku) 3-amino-l,2,4-benzotriazinu a po překrystalování z dimethylformamidu tento materiál taje, za rozkladu, při teplotě 220 °C. Celkový výtěžek představuje 89 % teoretického ío výtěžku.

Podstata vynálezu

Nyní byl vyvinut zdokonalený způsob výroby 3-amino-l ,2,4-benzotriazin-l ,4-dioxidu.

Způsob přípravy 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxidu podle tohoto vynálezu tedy zahrnuje následující stupně:

a) rozpuštění benzofurazan-1-oxidu v dimethylsulfoxidu, a to v molámím poměru 1 : 3;

b) rozpuštění kyanamidu sodného ve vodě v molámím poměru 3 : 2, a to ve vhodné reakční nádobě;

c) přidání roztoku benzofurazan-1-oxidu do roztoku kyanamidu sodného při teplotě přibližně od 55 °C do 65 °C, výhodně při teplotě přibližně 60 °C, za vzniku sodné soli 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxidu ve formě sraženiny;

d) odstranění sraženiny pomocí filtrace;

e) suspendování filtrátu ve vodě, a to v objemovém poměru přibližně 1:6;

f) přidání přibližně 3,5 ekvivalentu kyseliny methansulfonové do získaného suspendovaného filtrátu, za vzniku roztoku;

g) filtraci roztoku za účelem odstranění nerozpustných nečistot v něm obsažených;

h) přidání přefiltrovaného roztoku do tlumicího roztoku, který obsahuje nadbytek octanu sodného;

i) ponechání vzniklé směsi krystalizovat, přičemž při této krystalizaci dochází k tvorbě krystalických částic, z nichž více než 90 % má velikost menší než 190 nm;

j) filtrací a promývání krystalických částic vodou;

k) vložení promytých krystalických částic zpět do uvedené reakční nádoby a smíchání s přibližně pětinásobným objemem vody; a

1) filtraci krystalických částic a jejich promývání acetonem, čímž se získává přečištěný 3-amino-l ,2,4-benzotriazin-l ,4-dioxid.

Přečištěný produkt podle předmětného vynálezu je možné vysoušet při teplotě přibližně 50 °C až 60 °C a homogenizovat prosíváním skrz síto z nerezavějící oceli č. 10, přičemž takto prosetý produkt je připraven pro použití v pevných farmaceutických prostředcích pro orální užívání, jako je měkká želatinová kapsle.

Ve výhodném provedení tohoto vynálezu zahrnuje způsob přípravy 3-amino-l ,2,4-benzotriazin1,4-dioxidu následující stupně:

a) přidání roztoku benzofurazan-l-oxidu v dimethylsulfoxidu v molámím poměru 1 : 3 do vodného roztoku kyanamidu a hydroxidu sodného v molámím poměru 3 : 6, při teplotě

-2CZ 292732 B6 přibližně od 55 °C do 65 °C, za vzniku sodné soli 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4—dioxidu ve formě částečně suspenze/roztoku;

b) zředění uvedené částečné suspenze/roztoku vodou v objemovém poměru přibližně 1:6, čímž dochází ke vzniku roztoku, který obsahuje nečistoty nerozpustné v zásaditém prostředí;

c) filtraci uvedeného roztoku za účelem odstranění nečistot nerozpustných v zásaditém prostředí;

d) neutralizaci roztoku přebytkem ledové kyseliny octové a získání surové krystalické směsi;

e) ochlazení krystalické směsi a izolaci pevných částic filtrací ve formě vlhkého koláče;

f) přidání, za stálého míchání, směsi acetonu a kyseliny octově v poměru přibližně 88 : 12;

g) izolaci krystalických částí pomocí filtrace a jejich promývání směsí acetonu a kyseliny octové v poměru přibližně 88:12, s následným promytím vodou;

h) přidání přibližně pětinásobného objemu vody k uvedeným krystalickým částicím za vzniku suspenze;

i) okyselení suspenze 3,5 molámího ekvivalentu kyseliny methansulfonové;

j) izolaci suspendovaných krystalických částic filtrací, jejich přidání do dobře míchaného zředěného roztoku octanu sodného a umožnění mikrokrystalizace za vzniku částic o střední velikosti menší než 190 nanometrů; a

k) izolaci vzniklých mikrokrystalických částic filtrací a jejich postupné promývání vodou a acetonem, čímž je získán přečištěný 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxid.

Přečištěný produkt podle předmětného vynálezu je možné vysoušet při teplotě přibližně 50 °C až 60 °C a homogenizovat prosíváním skrz síto z nerezavějící oceli č. 10, přičemž takto prosetý produkt je připraven pro použití v pevných farmaceutických prostředcích pro orální užívání, jako je měkká želatinová kapsle. Pokud dojde k agregaci částic, může být do způsobu podle předmětného vynálezu zařazen mlecí stupeň, který se používá pro zajištění homogenity mikrokrystalických částic před jejich vpravením do měkkých želatinových kapslí. Mletí by výhodně mělo probíhat v nízkonergetickém mlecím zařízení, aby se předešlo velkým nárazům a problémům se zahříváním částic.

Tirapazamin je silně účinným cytotoxickým činidlem, které vykazuje zvýšenou toxicitu a selektivitu vůči hypoxickým buňkám, které existují v rakovinových nádorech. Jeho účinnost byla sledována jak u parenterálních přípravků, tak u pevných forem farmaceutických přípravků pro orální podávání. Jedním z cílů tohoto vynálezu je poskytnout tirapazamin o takové velikosti částic, která je vhodná pro použití v pevných přípravcích pro orální podávání, aniž by bylo nutné po syntéze tirapazaminu zmenšovat velikost částic.

Aby byl získán vysoce čistý tirapazamin, který by bylo možné použít v uvedených farmaceutických přípravcích, byly provedeny rozsáhlé studie zaměřené na zlepšení způsobu přípravy a vlastností výsledného produktu, které byly popsány v publikaci Angew. Chem. 84,1061 (1972) a v patentu Spojených států amerických US 3 868 371.

Příklady provedení vynálezu

Heterogenní reakční podmínky

Příklad 1

Jak je uvedeno v následujících příkladech 1 až 4, byl s různými modifikacemi zopakován postup popsaný ve výše uvedených odkazových materiálech.

-3CZ 292732 B6

Heterogenní reakce jednoho molu benzofurazan-1-oxidu se třemi moly kyanamidu sodného v 50% vodném roztoku methanolu byla od samého začátku exotermická. V souladu s uvedenými odkazovými materiály byl výhodně nejprve suspendován benzofurazan-l-oxid a dva moly kyanamidu sodného ve vodném methanolu. Po několika minutách byl do reakční směsi přidán další mol kyanamidu sodného. Krátce poté došlo kvysrážení meziproduktu, kterým byla odpovídající sodná sůl ve formě čemofíalové mazlavé látky. Tuto mokrou látku bylo obtížné přenést zběžné reakční baňky a filtrace směsi byla pomalá a obtížná. Surová sraženina byla rozpuštěna ve vodě a přefiltrována za účelem odstranění nečistot nerozpustných v zásaditém prostředí. Filtrát byl okyselen kyselinou octovou a získaný produkt byl izolován ve formě oranžově zbarvené pevné látky. Tento produkt byl rozpuštěn při teplotě 80 °C v přibližně 10 objemech kyseliny octové, ale kjeho krystalizaci nedocházelo snadno dokud nebyla směs zahuštěna, nebo dokud nebyla naředěna méně polárním rozpouštědlem.

Příklad 2

Byl použit stejný postup jako v příkladu 1, s tou výjimkou, že meziprodukt ve formě čemofíalové mazlavé látky byl rozpuštěn a okyselen bez předchozí filtrace. Výtěžek reakce byl vysoký, ale v produktu byla pomocí TLC zjištěna přítomnost nečistoty, kterou bylo jen velmi obtížně možné odstranit pomocí chromatografie. Uvedená nečistota byla izolována mžikovou chromatografii a byla identifikována jako fenazin-l,5-di-N-oxid. Tato sloučenina je nejčastějším vedlejším produktem vznikajícím při uvedené reakci a vzniká při samovolné kondenzaci benzofurazan-1 -oxidu.

Příklad 3

Byl použit stejný postup jako v příkladu 1 za vzniku surového produktu, stou výjimkou, že 2 moly benzofurazan-1-oxidu reagovaly se 6 mol kyanamidu sodného. Po přidání uvedených dvou roztoků došlo k prudké exotermní reakci doprovázené uvolňováním plynu. Výtěžek reakce po zpracování byl snížen na 22 %.

Příklad 4

Byl použit stejný postup jako v příkladu 1 za vzniku surového produktu, s tou výjimkou, že 1,2 molu benzofurazan-l-oxidu reagovalo se 3,6 molu kyanamidu sodného. Po izolaci byl surový vysrážený produkt suspendován ve vodě a ke vzniklé suspenzi byl až do vzniku roztoku přidáván 35% hydroxid sodný. Vzniklý roztok byl přefiltrován a okyselen kyselinou octovou za vzniku krystalického produktu. Bylo zjištěno, že tento produkt obsahoval nečistotu, kterou byl mono-N-oxid fenazinu. Produkt také obsahoval vločky, které bylo možno odstranit pouze filtrací z kyseliny octové při teplotě 85 °C. Jako vážný nedostatek se ukázala manipulace s horkým roztokem cytotoxického činidla.

Aby bylo možno eliminovat nedostatky a nežádoucí rysy způsobu prováděného podle citovaných odkazových materiálů a takto získaného konečného produktu, byly prováděny rozsáhlé studie zabývající se výběrem nejlepších experimentálních podmínek a reakčních činidel pro využití při zdokonaleném způsobu přípravy.

Homogenní reakční podmínky

1. Rozpouštědlo

Rozpustnostní charakteristiky reakčních činidel omezovaly výběr rozpouštědla pro provádění experimentů za homogenních reakčních podmínek. Benzofurazan-l-oxid je dobře rozpustný

-4CZ 292732 B6 v nepolárních rozpouštědlech, jako jsou toluen nebo ethylacetát. Mnohem hůře je tato sloučenina rozpustná v izopropylalkoholu nebo v methanolu. Avšak uvedená sloučenina je dobře rozpustná v polárních aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, N-methylpyrrolidinon nebo dimethylsulfoxid (DMSO). Jeden mol benzofurazanu-l-oxidu se rychle endotermicky rozpouští při teplotě místnosti ve třech objemech DMSO.

Kyanamid sodný není rozpustný v organických rozpouštědlech, ale exotermicky se rozpouští ve vodě. Tři moly lze rozpustit ve dvou objemech vody za vzniku kyanamidu sodného, který je v rovnováze s hydroxidem sodným.

Silně žíravé reakční prostředí bylo limitujícím faktorem při volbě rozpouštědla pro benzofurazan-l-oxid. Přednost dostal dimethylsulfoxid před dimethylformamidem, a to díky jeho prokázané stabilitě v silné bázi.

2. Režim přidávání

Běžné přidávání bylo definováno jako přidávání roztoku benzofurazan-l-oxidu v DMSO do roztoku přebytku kyanamidu sodného ve vodě. Při jednom experimentu, kdy byl vodný roztok kyanamidu sodného přidáván do roztoku benzofurazan-l-oxidu v methanolu, byl pozorován nízký výtěžek produktu a jako hlavní vedlejší produkt této reakce byl identifikován fenazin mono-N-oxid. Za podmínek, kdy byl přítomen přebytek benzofurazan-l-oxidu, jako tomu bylo při opačném podávání přidávání jednotlivých roztoků, byl upřednostňován vznik vedlejších produktů na bázi fenazinu.

3. Stechiometrie

Podle odborné literatury (Angew. Chem. Int. Ed., 11 (1972) 1009) a na základě provedeného výzkumu, kdy byly použity heterogenní reakční podmínky, vyžadovala příprava tirapazaminu použití 3 ekvivalentů kyanamidu sodného na každý ekvivalent benzofurazan-l-oxidu. Při jednom experimentu, kdy reagoval jeden molámí ekvivalent se 2 molámími ekvivalenty za homogenních podmínek, byl získán výchozí benzofurazan-l-oxidu ve výtěžku 26 procent. Tepelná stabilita vodných roztoků kyanamidu sodného je dobře známa, ale je rovněž známo, že při vyšších teplotách dochází k hydrolýze na kyanát a k uvolňování amoniaku. Je také známo, že kyanamid polymeruje na dimemí sloučeniny a na ve vodě nerozpustný trimer, kterým je melamin.

Bylo provedeno několik homogenních reakcí, při kterých byl použit kyanamid a benzofurazan1-oxid v DMSO a ve vodě. Tvorba produktu byla srovnatelná s případem, kdy se používá kyanamid sodný, ale pouze při použití tří molů kyanamidu a šesti molů hydroxidu sodného.

4. Teplota

Za standardních reakčních podmínek byl roztok benzofurazan-l-oxidu v DMSO přidáván při teplotě místnosti do roztoku kyanamidu sodného ve vodě. Výtěžek produktu byl optimální, pokud byla teplota roztoku kyanamidu sodného během uvedeného přidávání udržována mezi 55 °C a 60 °C. Při této teplotě proběhla reakce rychle a nebyla pozorována žádná patrná exotermická reakce. Při jednom experimentu, kdy teplota byla udržována mezi 34 °C a 40 °C, byl izolován výchozí benzofurazan-l-oxid ve výtěžku 40 %. Podrobnosti tohoto a dalších experimentů, u kterých byla prokázána jejich reprodukovatelnost při optimální reakční teplotě jsou uvedeny v tabulce 1.

-5CZ 292732 B6

Tabulka 1

Kód	Moly A*	Moly B*	Reakční teplota	Výtěžek surového produktu	Výtěžek výchozí látky
1736-051	1	3	34-40	38%	40%
1736-049	1	3	60-95	48%	—
1736-054	0,1	0,2	58-60	31%	29%
1736-052	1	3	55-60	65%	—
1736-057	1	3	58-62	65%	—
1736-061	1	3	56-58	56%	-

A* = benzofurazan-l-oxid; B* = kyanamid sodný

5. Poměr rozpouštědla

Většina experimentů proběhla při poměru DMSO/voda přibližně 1:1. Při jednom experimentu, kdy byl použit poměr DMSO/voda 1:2, byl zaznamenám mírně vyšší výtěžek výchozího benzofurazan-l-oxidu a výtěžek tirapazaminu byl odpovídajícím způsobem snížen. Většina reakcí probíhala při poměru objem rozpouštědel/hmotnost benzofurazan-1-oxidu 7:1.

V případě, kdy byl DMSO nahrazen rozpouštědly jako jsou izopropylalkohol nebo THF, byl po skončení reakce izolován převážně výchozí materiál, a to dokonce i po delším zahřívání.

6. Krystalizace

Přečištění surového tirapazaminu bylo dosaženo rozpuštěním surového tirapazaminu v 9 objemech kyseliny octové při teplotě 80 °C až 90 °C. Směs byla přefiltrována za účelem odstranění nerozpustných nečistot a filtrát byl zahuštěn při sníženém tlaku na jednu polovinu původního objemu, a to při teplotě 60 °C. Vyloučení krystalizace z kyseliny octové nebo z kyselých roztoků vedlo neustále k problémům s vločkami. Identifikace vloček nebyla provedena. Filtrací vločkovi20 tých roztoků byla získána pouze skvrna na filtračním papíru a množství pevné látky nedostatečné k tomu, aby tato mohla být charakterizována pomocí běžných spektroskopických metod.

Aby bylo možno se vyhnout destilací, bylo možné z 6 objemů kyseliny octové připravit koncentrovanější roztoky při teplotě 106 °C. I když bylo možné tuto operaci provést, byla tato 25 operace považována za potenciální riziko.

Byly připraveny suspenze obsahující 9 g tirapazaminu v 50 ml vody a byly vybrány tři kyseliny (methansulfonová, sírová a chlorovodíková), aby byly prověřeny jejich příslušné rozpustnostní vlastnosti. Roztok v kyselině methansulfonové se jevil jako nejnadějnější a po neutralizaci 30 hydroxidem sodným byla izolována volná báze. Krystaly získané tímto postupem byly zkoumány z hlediska velikosti částic a nesplnily danou specifikací, kdy platí, že 90 % částic má být menších než 190 nm.

Teplo uvolněné při exotermické reakci z neutralizace hydroxidem sodným bránilo rychlému 35 přidávání, které bylo považováno za nezbytné pro vytvoření krystalů s požadovanou velikostí částic. Tento problém byl řešen prudkým ochlazením kyselého roztoku ve studeném tlumicím roztoku octanu sodného, který zmírnil exotermickou reakci a umožnil velmi rychlé přidávání. Krystaly získané tímto způsobem splnily danou specifikaci pro velikost částic. Izolací a prvotním prověřením pomocí TLC a HPLC byl získán profil nečistot velmi podobný profilu nečistot, který 40 byl získán při použití kyseliny octové. Mnohem důležitější bylo, že nebyla zjištěna žádná stopa po vločkách při použití roztoků v kyselině octové, které byly ponechány stát přes celou noc.

Při použití homogenních reakčních parametrů získaných na základě uvedených studií byl tirapazamin připraven tak, jak je popsáno v příkladu 5.

-6CZ 292732 B6

Příklad 5

Bylo provedeno sedm reakcí s množstvím benzofurazan-l-oxidu pohybujícím se v rozmezí od jednoho, dvou a tří molů a s odpovídajícím množstvím tří, šesti a devíti molů kyanamidu sodného, j ak j e uvedeno v tabulce 2.

Roztok benzofurazan-l-oxidu v dimethylsulfoxidu v molámím poměru 1:3 byl přidán do vodného roztoku kyanamidu sodného v molámím poměru 3:2 při teplotě přibližně 60 °C, který byl obsažen v reakční nádobě. Doba přidávání se měnila od 8 do 34 minut a k vysrážení sodné soli produktu došlo několik minut poté, co bylo dokončeno přidávání roztoku. Sraženina byla izolována filtrací a byla suspendována ve vodě v objemovém poměru přibližně 1:6. Uvedená suspenze obsahovala nečistoty nerozpustné v zásaditém prostředí a proto byla přefiltrována, za účelem odstranění uvedených nerozpustných nečistot. Do suspenze bylo při teplotě místnosti přidáno asi 3,5 molámího ekvivalentu kyseliny methansulfonové. Teplota směsi vzrostla na přibližně 45 °C a tento teplý roztok byl přefiltrován za účelem odstranění nečistot nerozpustných v kyselém prostředí. Filtrát byl poté přidán do tlumícího roztoku, který obsahoval nadbytek octanu sodného. Došlo k rychlé krystalizaci, kdy 90 % krystalů mělo velikost částic menší než 190 nm. Tyto krystalické částice byly odfiltrovány a důkladně promyty vodou. Získané krystalické částice ve formě vlhkého koláče byly vloženy zpět do reakční nádoby a míchány s přibližně pěti objemy vody. Po promytí byly pevné látky odfiltrovány a promyty acetonem, čímž byl získán přečištěný tirapazamin. Přečištěný materiál byl vysoušen tři dny při teplotě přibližně 50 °C až 60 °C. Suchá pevná látka byla homogenizována tak, že byla proseta přes síto z nerezavějící oceli č. 10.

Výtěžek a výsledky zkoušek jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Kód	Moly A*	Moly B*	Výtěžek surového produktu	Výtěžek	ETI	LOD	Zkouška
1736-077	1	3	123 g	69%	0,18	2,6	92,7 %
1736-078	2	6	241 g	68%	0,15	3,2	94,5 %
1736-080	2	6	224 g	63%	0,14	5,4	98,5 %
1736-082	2	6	247 g	69%	0,92	5,5	93,1 %
1736-084	2	6	246 g	69%	0,79	8,2	91,8 %
1736-086	3	9	318g	60%	0,82	2,3	92,4 %
1736-088*	1	3	116 g	65%	0,91	0,7	96,2 %

A* = benzofuran-l-oxid; B* = kyanamid sodný

Uvedený postup byl úspěšně opakován v měřítku 4 a 15 molů, kdy byla získána čistá forma tirapazaminu, jejíž množství se pohybovalo v kilogramech. Uvedený postup splňoval kritéria bezpečnosti a reprodukovatelnosti. Takto vyrobený produkt v krystalické formě má velikost částic v řádu nanomerů, což je nezbytné pro jeho použití v tuhých perorálních prostředcích používaných při léčení rakovinových nádorů.

Výhodné provedení způsobu podle tohoto vynálezu je popsáno v příkladech 6 a 7.

Příklad 6

Do vodného roztoku, který obsahoval přibližně 6 molů hydroxidu sodného, byly při teplotě 20 °C až 30 °C přidány přibližně tři moly kyanamidu. Směs byla asi hodinu míchána při teplotě místnosti a následně zahřáta na teplotu přibližně 60 °C. Roztok obsahující jeden mol benzo furazan-l-oxidu (vypočteno na hmotnost suché látky) v dimethylsulfoxidu byl během 10 až 20 minut přidán do zásadité kyanamidové směsi. Na konci přidávání došlo k vyvinutí exotermické reakce, jejíž teplota byla chlazením udržována pod 75 °C. Směs byla zředěna deionizovanou vodou a nerozpustné vedlejší produkty byly odstraněny filtrací při teplotě přibližně 45 °C.

Spojený filtrát a promývací roztoky byly okyseleny ledovou kyselinou octovou. Krystalická směs byla ochlazena a pevné podíly byly izolovány filtrací. Filtrační koláč byl promyt deionizovanou vodou a získaná vlhká pevná látka byla přenesena do čisté reakční nádoby.

Vlhká pevná látka byla zředěna směsí acetonu a kyseliny octové v poměru přibližně 88:12. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu přibližně 30 minut. Pevné podíly byly izolovány filtrací a filtrační koláč byl rovněž promyt směsí acetonu a kyseliny octové (v poměru 88:12) a poté deionizovanou vodou. Vlhký koláč byl přenesen do čisté reakční nádoby.

Konečné přečištění

Vlhká pevná látka byla zředěna deionizovanou vodou a suspenze byla okyselena zředěnou kyselinou methansulfonovou. Ke směsi bylo přidáno aktivní uhlí a směs byla několik minut míchána při teplotě přibližně 45 °C. Poté byla směs za tepla přefiltrována a bylo k ní podruhé přidáno aktivní uhlí. Po filtraci byl teplý filtrát přidán do dobře míchaného studeného roztoku 20 zředěného octanu sodného. Pevná látka byla izolována filtrací. Filtrační koláč byl postupně promyt deionizovanou vodou a acetonem. Krystalická pevná látka byla vysušena ve vakuu při teplotě přibližně 55 °C, čímž byl získán přečištěný produkt.

Celkový výtěžek činil 40 až 50 % teoretického výtěžku.

Příklad 7

Tento příklad popisuje způsob výroby l,2,4-benzotriazin-3-amino-l,4-dioxidu ve velkém 30 měřítku.

Reaktor o objemu 189,3 litru (tj. 50 galonů) (K-7) byl propláchnut dusíkem a naplněn 17,9 1 deionizované vody a 11,9 g (297 molů) pevného hydroxidu sodného. Pro regulaci exotermické reakce bylo použito chlazení. Směs byla míchána dokud nevznikl čirý roztok a poté byla 35 ochlazena na teplotu 15 °C až 25 °C. K roztoku bylo přidáno 6,3 kg (150 molů) kyanamidu a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě 20 °C až 30 °C- Mezitím byl jiný kotel (K-5) naplněn 7,4 kg vlhkého benzofurazan-l-oxidu (7,0 kg vypočteno na suchou hmotnost) (50 molů) a 25,5 kg dimethylsulfoxidu. Směs byla míchána 50 minut při teplotě 20 °C až 30 °C.

Roztok kyanamidu (v reaktoru K-7) byl zahříván na 60 °C. Benzofurazan-l-oxidu (z reaktoru K-5) byl během přibližně 20 minut přiveden skrz přímý filtr s výměnnou vložkou do uvedeného roztoku kyanamidu. Reakční směs byla míchána a současně chlazena po dobu dalších 20 minut, přičemž teplota směsi nepřesáhla 71 °C. Do reakční směsi bylo postupně přidáno 50 litrů deionizované vody. Směs byla ochlazena na teplotu 44 °C a nerozpustné vedlejší produkty byly odstra45 něny filtrací skrz přímý filtr s výměnnou vložkou, který vypouštěl filtrát do 189,31itrového (tj. 50galonového) reaktoru (K-8). Filtrát byl okyselen přidáním 19,9 kg (332 molů) kyseliny octové. Směs byla ochlazena na teplotu 22 °C a míchání pokračovalo další 1 hodinu. Pevná látka byla izolována filtrací. Reaktor (K-8) byl propláchnut 17,3 1 deionizované vody a jeho obsah byl vyprázdněn na filtrační koláč. Vlhký koláč byl přenesen do 189,3litrového (tj. 50galonového 50 reaktoru) (K-8).

Byl připraven roztok obsahující 34,9 kg acetonu a 6,0 kg kyseliny octové a tento roztok byl přidán k surové pevné látce v reaktoru K-8. Směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 3 hodin a pevná látka byla izolována filtrací. Filtrační koláč byl promyt roztokem obsahujícím 55 10,4 kg acetonu a 1,8 kg kyseliny octové. Reaktor (K-8) byl naplněn 15,0 1 deionizované vody,

-8CZ 292732 B6 která byla následně použita k promytí koláče. Surový vlhký koláč byl použit v konečném stupni čištění.

Reaktor o objemu 189,3 litru (tj. 50 galonů) (K-8) byl naplněn 11,6 kg (141,5 molu) bezvodého octanu sodného a 61,5 1 deionizované vody. Směs byla míchána a čistý roztok byl ochlazen na teplotu 10 °C až 20 °C.

Mezitím byl reaktor o objemu 113,6 litru (tj. 30 galonů) (K-l 1) propláchnut dusíkem a naplněn 35,9 1 deionizované vody a 7,7 kg surového vlhkého tirapazaminu. Vzniklá suspenze byla míchána po dobu 20 minut a během několika minut k ní bylo přidáno 10,0 kg (102 molů) kyseliny methansulfonové. Teplota reakční směsi byla upravena na 40 °C až 45 °C a do tmavého roztoku bylo přidáno 0,2 kg aktivního uhlí a 0,2 kg vloček solka. Směs byla ponechána kolovat skrz přímý filtr za účelem odstranění pevné látky. Celý postup s přidáním aktivního uhlí a vloček solka byl ještě jednou zopakován. Filtrát byl ponechán kolovat skrz leštící filtr a byl rychle naplněn do studeného roztoku octanu sodného (v reaktoru K-8). Směs byla míchána a chlazena po dobu přibližně 1,5 hodiny a pevná látka byla izolována filtrací při teplotě 10 °C. Deionizovaná voda (34 kg) naplnění do reaktoru (K-8) byla použita k promytí filtračního koláče. Nakonec byl filtrační koláč promyt 17,9 kg acetonu a sušen 43 hodin ve vakuu při teplotě 55 °C až 60 °C. Hmotnost čistého produktu byla 3,41 kg (37,2 % teoretického výtěžku).

Na základě shora uvedeného popisu s odkazem na výhodná provedená tohoto vynálezu je odborníkovi v dané oblasti techniky zřejmé, že v tomto popisu je možné provést celou řadu modifikací, aniž by došlo k vybočení z rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (6)

1. Způsob přípravy 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxidu, vyznačující se tím, že:

a) roztok benzofurazan-l-oxidu v dimethylsulfoxidu vmolámím poměru 1 : 3 se přidává do roztoku kyanamidu sodného ve vodě v molámím poměru 3 : 2, který se nachází v reakční nádobě při teplotě od 55 °C do 65 °C, za vzniku sodné soli 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxidu ve formě sraženiny;

b) vzniklá sraženina se odstraňuje a suspenduje ve vodě;

c) ke vzniklé suspenzi se přidává 3,5 molámího ekvivalentu kyseliny methansulfonové za vzniku roztoku;

d) vzniklý roztok se filtruje a odstraňují se z něj nečistoty nerozpustné v kyselém prostředí;

e) přefiltrovaný roztok se přidává do tlumicího roztoku, který obsahuje nadbytek octanu sodného a výsledná směs se ponechá krystalizovat;

f) vzniklé krystalické částice se filtrují a promývají vodou;

g) promyté krystalické částice se vkládají zpět do uvedené reakční nádoby a mísí se s pěti objemovými díly vody; a

h) krystalické částice se filtrují ze směsi a proplachují acetonem za vzniku přečištěného 3-amino-l ,2,4-benzotriazin-l ,4-dioxidu.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přečištěný 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l ,4—dioxid se dále suší a homogenizuje.

-9CZ 292732 B6

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že benzofurazan-l-oxid se přidává do uvedeného roztoku kyanamidu sodného při teplotě 60 °C.

4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v kroku b) se filtrát suspenduje ve 5 vodě v objemovém poměru 1 : 6.

5. Způsob přípravy 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxidu podle nároku 1, vyznačující se tím, že:

a) roztok benzofurazan-l-oxidu v dimethylsulfoxidu v molámím poměru 1 : 3 se přidává při io teplotě od 55 °C do 65 °C do vodného roztoku kyanamidu a hydroxidu sodného v molámím poměru 3 : 6 za vzniku sodné soli 3-amino-l,2,4-benzotriazin-l,4-dioxidu ve formě částečné suspenze/roztoku;

b) vniklá částečná suspenze/roztok se ředí vodou v objemovém poměru 1 : 6 za vzniku roztoku, který obsahuje nečistoty nerozpustné v zásaditém prostředí;

15 c) za vzniklého roztoku se filtrací odstraňují uvedené nečistoty nerozpustné v zásaditém prostředí;

d) roztok se okyseluje přebytkem ledové kyseliny octové za vzniku surové krystalické směsi;

e) krystalická směs se ochlazuje a pevné částice se izolují filtrací ve formě vlhkého koláče;

20 f) k pevným částicím se přidává za stálého míchání směs acetonu a kyseliny octové v poměru 88 : 12;

g) kiystalické částice se izolují filtrací a proplachují se nejprve směsí acetonu a kyseliny octové v poměru 88 : 12 a následně vodou;

h) krystalické částice se suspendují v pěti objemech vody;

25 i) získaná suspenze se okyseluje 3,5 molámího ekvivalentu kyseliny methansulfonové;

j) suspendované pevné částice se izolují filtrací, přidávají do dobře míchaného zředěného roztoku octanu sodného a ponechají mikrokrystalizovat za vzniku částic o střední velikosti menší než 190 nanometrů; a

k) mikrokrystalické částice se izolují filtrací, proplachují vodou a následně acetonem, čímž je

30 získán přečištěný 3-amino-l ,2,4-benzotriazin-l ,4-dioxid.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že přečištěný 3-amino-l,2,4-benzotriazin-1,4-dioxid se dále suší a homogenizuje.

35 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že benzofurazan-l-oxid se přidává k uvedenému roztoku kyanamidu při teplotě 60 °C.