CZ172398A3 - Způsob přípravy 3-amino-1,2,4-benzotriazindioxidu - Google Patents
Způsob přípravy 3-amino-1,2,4-benzotriazindioxidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ172398A3 CZ172398A3 CZ981723A CZ172398A CZ172398A3 CZ 172398 A3 CZ172398 A3 CZ 172398A3 CZ 981723 A CZ981723 A CZ 981723A CZ 172398 A CZ172398 A CZ 172398A CZ 172398 A3 CZ172398 A3 CZ 172398A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- amino
- dioxide
- water
- benzotriazine
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- BHHRGAKNBXQGIO-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-benzotriazin-3-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=NN=C21 BHHRGAKNBXQGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 3-oxido-2,1,3-benzoxadiazol-3-ium Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])ON=C21 OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 33
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 31
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 25
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 24
- JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N cyanamide;sodium Chemical compound [Na].NC#N JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 12
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 2
- LMJKTULPXXZJJL-UHFFFAOYSA-N NC=1N=[N+](C2=C([N+]1[O-])C=CC=C2)[O-].[Na] Chemical compound NC=1N=[N+](C2=C([N+]1[O-])C=CC=C2)[O-].[Na] LMJKTULPXXZJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 abstract 1
- FFNKZSVHHUBFHT-UHFFFAOYSA-N cyanamide;sodium Chemical compound [Na].[Na].NC#N FFNKZSVHHUBFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 11
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- FFISWZPYNKWIRR-UHFFFAOYSA-N 5-oxidophenazin-5-ium Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 FFISWZPYNKWIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 235000005811 Viola adunca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009038 Viola odorata Species 0.000 description 1
- 235000013487 Viola odorata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002254 Viola papilionacea Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D253/10—Condensed 1,2,4-triazines; Hydrogenated condensed 1,2,4-triazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Tento vynález se týká způsobu přípravy 3-amino-1,2,4benzotriazindioxidu (nadále jc někdy označován jako tirapazamin) o vysoké čistotě pro systematické podáváni při léčení rakovinných nádorů u savců.
Dosavadní stav techniky
Tirapazamin je známou sloučeninou, která je uváděna v rámci patentu -------USA- č. -37868,-3-7-1 jako-mikrobiální látká^av patentu USA 'č.'3’ž957,779 jsou tirapazamin· a sloučeniny na jeho bázi popisovány jako prostředky používané na podporu růstu při pěstování jatečních zvířat jako jsou dobytek, prasata a drůbež. Tirapazamin je také slibným lékem při léčeni rakovinným nádorům u savců, jak bylo popsáno ve WO 91/04028, jehož popis je zde zahrnutý prostřednictvím odkazů. Při systematickém užívání tirapažaminu je důležité, aby sloučenina byla vysoce čištěná tak, aby dosáhla své žádoucí protirakovinné aktivity bez jakýchkoliv vedlejších účinků, které vznikají díky nečistotám, které mohou zůstat ve sloučenině z výroby.
Způsob přípravy tirapažaminu je popsán v Angew. Chem. 84, 1061 (1972) a v patentu USA č. 3,868,371, a to následujícím způsobem.
Na,N-C=N
(kyanamid sodný) za přítomnosti CHtOH/HtO
NaOH benzofuroxan ' a vznikne sodná sůl
ONa která je při acidifikaci kyselinou octovou přeměněna na 3-amino-1,2,4benzotriazindioxid i
1,4-
φ» *
Podrobnosti tohoto procesu jsou reprodukovány dále.
Do suspenze 13,6 g (0,1 mol) benzoforoxanu ve směsi 40 ml methanolu a 40 ml vody je přidáno po částech při 20°C 17,2 g (0,2 mol) kyanamidu sodného. V průběhu přidávání teplota stoupá na 50°C - 60°C a roztok přijímá modrofíalovou barvu. Dalších 40 minut je roztok míchán při teplotě přibližně 60°C a sraženina, která se odděluje, je pomocí filtrace poté odstraněna z matečného louhu, který je zachycen, a dále zpracován·. -Sraženina -je rozpuštěná’vévodě, róžťoR je“filtróván a filtrát je acidifikován kyselinou octovou, načež se oddělí 12,5 g 3-amino-
1.2.4- benzotriaziň-l,4-di-n-oxidu (71% teoretické hodnoty) ve formě červenavčzlatýcfrkrystalů, které tají, za rozkladu, při teplotě 220°C. Při acidifikaci matečného louhu kyselinou octovou se získá dalších 3,2 g (18% teoretické hodnoty) 3-amino-l,2,4-benzotriazínu a po rekrystalizací z dimethylformamidu tento materiál taje, za rozkladu, při teplotě 220°C. Celkový výtěžek představuje 89% teoretické hodnoty.
Nyní jsem objevil zdokonalený způsob výroby 3-amino-1,2,4benzotriazin 1,4-dioxidu.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy 3-amino-l,2,4-benzolriazin 1,4-dioxidu zahrnuje tyto následující kroky:
a) rozpuštění benzolurazan-1 oxidu v dimethylsulfoxidu, a to v molárním poměru 1 ku 3;
b) rozpuštění kyanamidu sodného ve vodě v molárním poměru 3 ku 2 v reakční baňce;
c) přidání roztoku benzofurazan-l oxidu do roztoku kyanamidin sodného při teplotě přibližně od 55°C do 65°C, preferovaně při teplotě přibližně 60°C, abychom získali sodnou sůl 3-amino-1,2,4-benzotriazin
1.4- dioxidu ve formě sraženiny;
d) zachycení sraženiny pomocí filtrace;
e) suspendování filtrátu ve vodě v objemu přibližně 1 ku 6;
·· · * · ·* *« · · · ·· · v »·· · · ··
f) přidání methansulfonové kyseliny v ekvivalentním množství asi 3,5 mol do suspendovaného filtrátu a získání roztoku;
g) filtrace roztoku, abychom z něho odstranily kyselé nerozpustné nečistoty;
h) vložení přefiltrovaného roztoku do tlumícího roztoku, který obsahuje nadbytek octanu sodného;
i) umožnění krystalizace, při které se začnou tvořit krystalické částice, z nichž více než 90 % má velikost částic menší než 190 nm;
j) filtrace a propírání krystalických Částic vodou;
k) vložení promytých krystalických částic zpět do uvedené
..................reakční baňky.a.smíchání.s.přibližně pěti.objemy vody;· a ..............
l) filtrace krystalických částic a jejich proplachování acetonem, abychom získali vyčištěný 3-amino-l,2,4-benzotriazin 1,4-dioxid.
Vyčištěný produkt může být vysoušen při teplotě přibližně 50°C až 60°C a homogenizován prosíváním skrz síto z nerezavějící oceli č.10, aby byl poté připraven pro užívání ve formě pevných perorálních farmaceutických přípravků, jako jsou měkké želatinové kapsle.
Preferovaná forma vynálezu představuje způsob přípravy 3-amino-l,2,4-benzotriazin 1,4-dioxidu zahrnující následující kroky:
a) přidání roztoku benzofurazan-I oxidu v dimethylsulfoxidu v molámím poměru 1 ku 3 do vodného roztoku kyanamidu a hydroxidu sodného, který má molární poměr 3 ku 6, při teplotě přibližně od 55°C do 65°C, abychom získali sodnou sůl 3-amino-l,2,4-benzotriazin 1,4dioxidu ve formě částečné suspenze/roztoku;
b) zředění částečné suspenze/roztoku vodou v objemovém poměru přibližně I ku 6 a získání roztoku, který obsahuje zásadité nerozpustné nečistoty;
c) filtrace roztoku, abychom odstranili tyto zásadité nerozpustné , nečistoty;
V d) neutralizace roztoku mírným nadbytkem ledové kyseliny í octové a získání nečištěné krystalické směsi;
e) ochlazení krystalické směsi a zachycení pevných částí pomocí filtrace ve formě vlhkého koláče;
f) přidání, za stálého míchání, směsi acetonu a kyseliny octové v poměru přibližně 88:12;
g) zachycení krystalických částí pomocí filtrace a jejich proplachování směsí acetonu a kyseliny octové v poměru přibližně 88:12, následuje proplachování vodou;
h) přidání přibližně pěti objemů vody ke krystalickým částicím a získání suspenze;
i) acidifikace suspenze pomocí kyseliny methansuifonové
-------v-ekvivalentním poměru 3,5’ΐποΐ;·----------- ' '......
j) zachycení suspendovaných krystalických částic pomocí filtrace, jejich vložení do dobře promíchaného zředěného roztoku octanu sodného a umožněni mikrokrystaližace, kdy se vytvoří částice o průměrné velikosti menší než 190 nm; a
k) zachycení mikrokrystalických Částic pomocí filtrace a jejich proplachování vodou, poté proplachování acetonem, abychom získali vyčištěný 3-amino-l,2,4-benzotriazin 1,4-dioxid.
Vyčištěný produkt může být vysoušen přibližně při teplotě 50°C až 60°C a homogenizován prosíváním skrz síto z nerezavějící oceli č. 10, aby byl poté připraven pro užívání ve formě pevných perorálních farmaceutických přípravků, jako jsou měkké želatinové kapsle. Pokud se objeví agregace, je nutno použít v procesu podle tohoto vynálezu úpravu drcením, aby byla zajištěna homogenita mikrokrystalických částic před jejich vložením do měkkých želatinových kapslí. Drcení by mělo probíhat na nízkoenergetickém drtícím zařízení, aby se předešlo velkým nárazům a problémům s teplotou.
Podrobný popis vynálezu
Tirapazamin je silně účinným cytotoxickým činidlem, u kterého se ukázala zvýšená toxicita a selektivita vůči hypoxickým buňkám, které existují v rakovinných nádorech. Jeho účinnost byla sledována jak u parenterálních přípravků, tak u perorálních přípravků v tuhé formě.
Jedním, z cílů tohoto vynálezu je poskytnout tirapazamin s takovou velikostí částic, která je vhodná pro perorální pevné přípravky bez nutnosti snížit velikost částic následně po syntéze tirapazaminu.
Abychom získali vysoce čistý tirapazamin, který by bylo možno použít v těchto farmaceutických přípravcích, byly prováděny rozsáhlé studie toho, jak zlepšit způsob přípravy a výsledný produkt, které byly zveřejněny vAngew. Chem. 84, 1061 (1972) a. v patentu USA č. 3,868,371, jak je popsáno dále.
---------Příklady-provedenrvynálezu'' ..... ................
Heterogenní reakční podmínky
Příklad 1
Proces popsaný prostřednictvím odkazů byl opakován s modifikacemi tak, jak je popsáno u příkladů 1 - 4.
Heterogenní reakce jednoho molu benzofurazan-1 oxidu se třemi moly kyanamidu sodného v 50% vodném roztoku methanolu je bezprostředně exotermická. Podle uvedených odkazů je preferovaným pořadím suspendovat benzofurazan-1 oxid a dva moly kyanamidu sodného ve vodném methanolu. Po několika minutách byl do reakční směsi přidán další mol kyanamidu sodného. Krátce poté se přechodná sodná sůl srazila ve formě černofialové máslové pevné hmoty. Mokrá hmota se obtížně přenášela z běžné reakční baňky a filtrace byla pomalá a obtížná. Nečištěná sraženina byla rozpuštěna ve vodě a filtrována tak, aby byly odstraněny zásadité nerozpustné nečistoty. Filtrát byl acidifikován kyselinou octovou a produkt byl izolován jako oranžově zabarvená pevná látka: produkt byl rozpuštěn přibližně v 10 objemech kyseliny octové při 80°C, ale krystalizoval až poté, kdy byl zkoncentrován, nebo alternativně rozředěn rozpouštědlem s menší polaritou.
Přiklad 2
Zde byl použitý stejný způsob jako u příkladu 1, s výjimkou toho, že přechodná černofialová máslová tuhá hmota byla rozpuštěna a
Ί •ί ΐ acidifikována bez filtrace. Výtěžek byl vysoký, ale prostřednictvím TLC bylá zjištěna nečistota, kterou šlo velmi obtížně odstranit pomocí chromatografie. Nečistota byla izolována bleskovou chromatografií a identifikována jako fenazin 1,5-di-n-oxid. Tato sloučenina je nejhojnějším vedlejším produktem při reakci a vzniká při samovolné kondenzaci benzofurazan-1 oxidu.
Příklad 3
Bylo postupováno podle způsobu u příkladu 1, s výjimkou toho,
- ......-·- -že-·-2- moly benzofurazan-Γ'oxidů reagovaly ’ se '6 moly kyanamidu sodného^ a byl získán nečištěný produkt. Po přidání dvou roztoků nastala silná exotermická reakce doprovázená uvolněním plynu. Výtěžek po ‘ zpracování byl snížen na 22%.
Příklad 4
Bylo postupováno podle způsobu u příkladu 1, s výjimkou toho, .že 1,2 mol benzofurazan-1 .oxidu reagovalo s 3,6 moly kyanamidu sodného a byl získán nečištěný produkt. Po zachycení byl sražený nečištěný produkt suspendován ve vodě a byl přidáván 35% hydroxid sodný, dokud se nevytvořil roztok. Roztok by přefiltrován a acidifikován. kyselinou octovou a byl získán krystalický produkt. Bylo zjištěno, že produkt obsahuje nečistotu, mono-n-oxid fenazinu. Produkt také obsahoval vločky, které bylo možno odstranit pouze filtrací z kyseliny octové při teplotě 85°C. Jako vážný nedostatek se ukázala manipulace s horkým roztokem cytotoxického činidla. J
Aby bylo možno eliminovat nedostatky a nežádoucí rysy procesu prováděného podle odkazů a takto získaného finálního produktu, byly prováděny závažné studie zabývající se výběrem nej lepších experimentálních podmínek a reagenčního činidla pro využití ve - zdokonaleném proces přípravy.
| i · · • ··· · • · | * · ··· • · · · e · · · | * ···· ♦ • · · | |
| ♦ ♦ | · | · · |
Homogenní reakční podmínky
1. Rozpouštědlo
Charakteristiky rozpustnosti reagenčních činidel omezovaly výběr rozpouštědla pro provádění pokusů za homogenních reakčních podmínek. Benzofurazan-1 oxid je dobře rozpustný v nepolárních rozpouštědlech jako jsou toluen nebo ethylacetát. Mnohem hůře je rozpustný v isopropanolu nebo methanolu. Nicméně je dobře rozpustný v polárních aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, .......... -.......n-methylpyrrolidinon nebo dimethýl'síilfó'xi'd’(DMSO).Jeden mol benzofurazanu-1 oxidu se rychle endotermicky rozpouští ve třech objemech DMSO za pokojové teploty.
Kyanamid sodný není rozpustný v organických rozpouštědlech, ale exotermicky se rozpouští ve vodě. Tři moly lze rozpustit ve dvou objemech vody a získámé kyanamid sodný, který je v rovnováze s hydroxidem sodným.
Silně leptavé reakční prostředí bylo limitujícím faktorem při volbě rozpouštědla pro benzofurazan-1 oxid. Přednost dostal dimethylsulfoxid před dimethylformamidem díky své prokázané stabilitě v silné zásadě.
2. Režim přidávání
Běžné přidávání bylo definováno jako přidávání roztoku benzofurazan-1 oxidu v DMSO do roztoku nadbytečného kyanamidu sodného ve vodě. Při jednom pokusu, kdy byl vodný roztok kyanamidu sodného přidáván do roztoku benzofurazan-1 oxidu v methanolu, byl zjištěn nízký výtěžek produktu a jako hlavní vedlejší produkt z této j reakce byl identifikován fenazin mono-n-oxide. Za podmínek, kdy je přítomen nadbytek benzofurazan-1 oxidu, jako při opačném přidávání, je x upřednostňována tvorba vedlejších produktů na bázi fenazinu.
3. Stechiometrie
Podle literatury (Angew. Chem. Int.Ed., Sv. 11 (1972) 1009 a na základě našeho výzkumu, kdy jsme používali heterogenní reakční
I « · podmínky, vyžaduje příprava tirapazaminu 3 ekvivalenty kyanamidu sodného na každý ekvivalent benzofurazan-1 oxidu. Pří jednom pokusu reagoval jeden molární ekvivalent s 2 moiárními ekvivalenty za homogenních podmínek a byl získán 26% výtěžek výchozího benzofurazan-1 oxidu. Tepelná stabilita vodných roztoků kyanamidu sodného je dobře známa, ale je také známo, že při zvýšených teplotách dochází k hydrolýze na kyanatan a k uvolnění amonia. Je také známo, že kyanamid polymerizuje na dimerové druhy a na ve vodě nerozpustný trimer, melamin.
—’ — — ” ” Proběhlo-několik' homogenních řéákcí ža použití kyanamidu a benzofurazan-1 oxidu v DMSO a ve vodě. Tvorba produktu byla srovnatelná s kyanamidem sodným, ale pouze při použití třech molů kyanamidu a šesti molů hydroxidu sodného.
4. Teplota
Při standardních reakčních podmínkách je roztok benzofurazan-1 oxidu v DMSO při-pokojové teplotě přidáván do roztoku kyanamidu sodného ve vodě. Výtěžek produktu byl optimální, pokud byla teplota roztoku kyanamidu sodného během přidávání udržována mezi 55°C 60°C. Za této teploty proběhla reakce rychle a nebyla pozorována žádná viditelná exotermická reakce. Při jednom pokusu, kdy teplota byla udržována při 34°C - 40°C měl výchozí benzofurazan-1 oxid výtěžek 40 %. Podrobnosti tohoto pokusu a dalších pokusů, které prokázaly reprodukovatelnost při optimální reakční teplotě jsou uvedeny v Tabulce
i.
TABULKA l
| Kód | Molý A* | Moly B* | Reakční teplota | Nečištěný výtěžek | Počátek výnosu |
| 1736-051 | 1. | 3 | 34-40 | 38% | 40% |
| 1736-049 | 1 | -Ί | 60-95 | 48% | |
| 1736-054 | 0,1 | 0,2 | 58-60 | 31% | 29% |
| 1736-052 | 1 | 3 | 55-60 | 65% | |
| 1736-057 | 1 | 3 | 58-62 | 65% | |
| 1736-061 | 1 | •s | 56-58 | 56% |
A* = benzofurazan-1 oxid. B* = kyanamid sodný
| • · · • * «· ·· | • · • · « · ·· | ··· • · • * v · ' | • · ··. • ♦··· · * · · ·· ·· | |
| λ | ||||
| 4 1 |
5. Poměr rozpouštědla
Většina pokusů proběhla při poměru DMSO/voda přibližně 1 ku 1. Při jednom pokusu, kde by! použitý poměr DMSO/voda 1 ku 2, byl zaznamenán mírně vyšší výtěžek výchozího benzofurazan-1 oxidu a výtěžek tirapazaminu byl podle toho odpovídajícím způsobem nižší. Většina reakcí probíhala na základě poměru objemu benzofurazan-1 oxidu k váze 7 ku l.
........Kdyžbyl” DMSO’nahrazen rozpouštědly jako jsou isopropanol nebo THF, reakce dala převážně výchozí materiál, dokonce i po prodlouženém zahřívání.
6. Krystalizace
Vyčištění.nečištěného tirapazaminu bylo dosaženo rozpouštěním nečištěného tirapazaminu v 9 objemech kyseliny octové při teplotě 80°C - 90°C. Směs byla. poté filtrována, aby se odstranily nerozpustné nečistoty, a filtrát, byl koncentrován za podmínek částečného vakua na jednu polovinu původního objemu při teplotě 60°C. To, že nedošlo ke krystalizaci z kyseliny octové nebo kyselých roztoků, neustále vedlo k problémům.s vločkami. Identifikace vloček nebyla provedena. Filtrace vločkovitých roztoků dala pouze skvrnu na filtračním papírku a množství pevných látek nedostatečné k tomu, aby mohly být charakterizovány pomocí běžných spektroskopických metod.
Aby bylo možno se vyhnout destilaci, lze připravit koncentrovanější roztoky při teplotě 106°C z 6 objemů kyseliny octové. Ačkoliv je to proveditelné, bylo to považováno za potenciální riziko.
Byly připraveny suspenze obsahující 9 g tirapazaminu v 50 ml vody a tři kyseliny (methansulfonová, sírová a chlorovodíková) byly vybrány, aby prověřily jejích příslušnou rozpustnost. Roztok kyseliny methansul fonové. se ukázal jako nejslibnější a po neutralizaci hydroxidem sodným byla izolována volná zásada. Krystaly z tohoto procesu byly prověřeny z hlediska velikosti částic a nesplnily danou specifikaci, kdy platí, že 90 % < 190 nm.
• φ · ♦ ♦ φ ♦ · ♦ φ ··· · ♦ φ ··· φ·
Exotermická reakce z neutralizace hydroxidem sodným zabránila rychlému přidávání, které je považováno za nezbytné pro vytvoření krystalů s požadovanou velikostí částic. Tento problém byl řešen prudkým ochlazením kyselého roztoku ve studeném tlumícím roztoku octanu sodného, který zmírnil exotermickou reakci a umožnil velmi rychlé přidávání. Krystaly získané tímto .způsobem splnily danou specifikaci pro velikost částic. Výtěžky a prvotní prověření pomocí TEC a HPCL poskytly profil nečistot velmi podobný jako byl ten získaný z kyseliny octové. Mnohem důležitější bylo, že nebyla zjištěn žádná stopa po vločkách z roztoků kyseliny- octové, které byly ponechaný stát přes celou noc,
Při použití homogenních reakčních parametrů získaných ze studií byl tirapazamin připraven tak, jak je popsáno v příkladu 5.
Příklad 5
Proběhlo sedm reakcí s množstvím benzofurazan-I oxidu pohybujícím se v rozmezí od jednoho, dvou a tří molů a s odpovídajícím množstvím tří, šesti a devíti molů kyanamidu sodného, jak je vidět v Tabulce 2.
Roztok benzofurazan-1 oxidu v dimethylsulfoxidu vmolárním poměru 1 ku 3 byl přidáván do vodného roztoku kyanamidu sodného mající molární poměr 3 ku 2 při teplotě přibližně 60°C. který byl umístěn v reakčni nádobě. Doba přidávání se lišila od 8 do 34 minut a sodná sůl produktu se srazila několik minut poté, co bylo dokončeno přidávání. Sraženina byla odstraněna filtraci a byla suspendována ve vodě v objemovém poměru přibližně 1 ku 6. Suspenze obsahuje zásaditý nerozpustný materiál a proto je filtrována, aby tento nerozpustný materiál byl odstraněn. Do suspenze bylo přidáno asi 3,5 mol ekvivalentů kyseliny methansulfonové, při pokojové teplotě. Teplota vzrostla na přibližně 45°C a teplý roztok byl přefiltrován, .aby se odstranily kyselé nerozpustné nečistoty. Filtrát.byl poté vložen do « ·«« · · · · · · ··* · « · ·«· ·»· ··· «· ·· ·· ·· ·· tlumícího roztoku, který obsahoval nadbytek octanu sodného. Objevila se rychlá krystalizace, kdy 90% krystalů mělo velikost částic menší než 190 nm. Krystalické částice byly přefiltrovány a dobře promyty vodou. Krystalické částice, ve formě vlhkého koláče, byly vloženy zpět do reakční nádoby a smíchány s přibližně pěti objemy vody. Po promytí i byly pevné látky přefiltrovány a propláchnuty acetonem. Výsledkem byl vyčištěný tirapazamin. Vyčištěný materiál byl vysoušen tři dny při 3. teplotě přibližně 50°C až 60°C. Suchá pevná látka byla homogenizována tak, že byla prosívána přes nerezavějící ocelové síto č. 10.
Výtěžek a výsledky zkoušek jsou uvedeny v Tabulce 2.
TABULKA 2
| Kód | Moly A* | Moly B* | Nečištěný výnos | Výtěžek. | ETI | LOD | Zkouška |
| 1736-077 | 1 | - | . 123 g | 69% | 0,18 | 2,6 | 92,7% |
| 1736-078 | 2 | 6 | 241 g | 68% | 0,15 | 3,2 | 94,5% |
| 1736-080 | 2 | 6 | 224 g | 63% | 0,14 | 5,4 | 98,5% |
| 1736-082 | 2 | 6 | 247 g | 69% | 0,92 | 5,5 | 93,1% |
| 1736-084 | 2 | 6 | 246 g | 69% | 0,79 | 8,2 | 91,8% |
| 1736-086 | 3 | 9 | 318 g | 60% | 0,82 | 2,3 | 92,4% |
| 1736-088* | 1 | Ί | 116 g | 65% | 0,91 | 0,7 | 96,2% |
A* = benzofurazan-1 oxid.
B* = kyanamid sodný
Proces byl úspěšně opakován v měřítku 4 a 15 molů, kdy byla takto získána kilová množství tirapazaminu v čisté formě. Proces splňuje kritéria bezpečností a reprodukovatelnosti. Takto vyrobený produkt v krystalické formě má velikost částic v řádu nanometrů, což je nezbytné pro tuhé perorální prostředky používané při léčení rakovinných nádorů.
Proces podle tohoto vynálezu ve své preferované formě je uveden v popisu příkladů 6 a 7.
% ·Ί
W V W Τ — — — — — « · * · ··· · · ·· • ·*! « · · · · ··· · · • »'»*·· ··.'· ··· · ·· ·· ·· ··
Příklad 6
Do vodného roztoku, který obsahuje přibližně 6 molů hydroxidu sodného byly při teplotě 20°C - 30°C přidávány přibližně tři moly kyanamidu. Směs byla asi hodinu míchána při pokojové teplotě a poté zahřátá na 60°C. Roztok obsahující jeden mol benzofurazan-1 oxidu 2 (vypočteno na bázi suché hmotnosti) v dimethylsulfoxidu byl přidáván do zásadité směsi kyanamidu po dobu 10-20 minut. Na konci přidávání se vyvinula exotcrmická reakce, která byla chlazením udržena pod 75°C.
. ....... ....... ... :....Směs._byla., rozředěna.deionizovanou vodou...a..nerozpustné, vedlejší.,, produkty byly odstraněny filtrací při teplotě přibližně 45°C. Kombinovaný filtrát a smáčecí látky byly acidifikovány ledovou kyselinou octovou. Krystalická směs byla ochlazena.a pevné látky byly zachyceny filtrací. Koláč byl proplachován deionizovanou vodou a vlhké , tuhé látky byly přeneseny do čisté reakčni nádoby.
Vlhké pevné látky byly zředěny směsí acetonu a kyseliny octové v přibližném poměru' 88:12. Směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu asi 30 minut. Pevné látky byly zachyceny filtrací. Koláč byl také proplachován roztokem acetonu.a kyseliny octové (v.poměru 88:12) a. poté deionizovanou vodou. Vlhký koláč byl přenesen do čisté reakčni nádoby.
Konečné vyčištění
Vlhké tuhé látky byly zředěny deionizovanou vodou a sušpenze byla acidifikována zředěnou kyselinou methansulfonovou. Směs byla ošetřena dřevěným uhlím a několik minut míchána při teplotě přibližně 45°C. Směs byla přefiltrována teplá a ošetření dřevěným uhlím se opakovalo podruhé. Po filtraci byl teplý filtrát naplněn do dobře . ' promíchaného studeného roztoku zředěného acetátu sodného. Pevné látky byly zachyceny filtrací. Koláč byl proplachován deionizovanou vodou a poté acetonem. Krystalické pevné látky byly vakuově vysušeny při teplotě přibližně 55°C a výsledkem byl čistý produkt.
·* · * * » · · ·« · • * * ···· · · ·· • ··« · · · · · ··· · • · · · · · · · ·.' ·*· ·· ·· ·· ·· ··
J .. 1 1 1
Celkový výtěžek byl asi 40 - 50 % teoretické hodnoty.
Příklad 7
Tento příklad popisuje způsob výroby velké dávky množství
1,2,4-benzotriazin-3-amino 1,4-dioxidu.
galonový reaktor (K-7) byl vyčištěn dusíkem a naplněn 17,9 1 deionizované vody a 11,9 kg (297 mol) zrn hydroxidu sodného: Pro kontrolu exotermické. reakce bylo .použito chlazení..Směs byla.míchána ...„.·.......,...............
dokud nevznikl čistý roztok a poté byla ochlazena na 15°C - 25°C. Roztok byl naplněn 6,3 kg (150 mol) kyanamidu a míchán 1 hodinu při teplotě 20°C - 30°C. Mezitím byl jiný kotel (K-5) naplněn 7,4 kg vlhkého benzofurazan-1 oxidu (7,0 kg vypočítáno na suché bázi) (50 mol) a 25,5 kg dimethylsulfoxidu. Směs byla míchána při zahřívání na teplotu 20°C - 30°C po dobu 50 minut. Roztok kyanamidu. (K-7) byl zahříván na 60°C. Benzofurazan-1 oxid (K-5) byl převáděn skrz přímý filtr s výměnnou vložkou do roztoku kyanamidu po dobu přibližně 20 minut. Reakční směs byla při ochlazování míchána po dobu dalších 20 minut a teplota nepřesáhla 71°C. Do reakce byla postupně přidávána deionizovaná voda (50 1). Směs byla ochlazena na teplotu 44°C a nerozpustné vedlejší produkty byly odstraněny skrz přímý filtr s výměnnou vložkou, který vypouštěl filtrát do 50 galonového reaktoru (K-8). Filtrát byl acidifikován přidáním 19,9 kg (332 mol) kyseliny octové. Směs byla ochlazena na 22°C a míchání pokračovalo i hodinu. Pevné látky byly zachyceny filtrací. Reaktor (K-8) byl proplachován 17,3 1 deionizované vody a aplikován na filtrový koláč. Vlhký koláč byl přenesen do 50 galonového reaktoru (K-8).
Byl připraven roztok obsahující 34,9 kg acetonu a 6,0 kg kyseliny octové a přidán k nečištěným pevným látkám v K-8. Směs byla míchána při teplotě 25°C po dobu 3 hodin a pevné látky byly zachyceny filtrací. Koláč byl proplachován roztokem obsahujícím 10,4 kg acetonu a 1,8 kg • ·Φ»'< · · · · »I ♦' ♦ ·♦ · · • · 4 > 4 4 4 4 4 ·«· ·· *· · ·' ·♦ ♦· kyseliny octové. Reaktor (K-8) byl naplněn 15,0 1 deionizované vody a byl použitý k promytí koláče. Nevyčištěný vlhký koláč byl použitý pro finálního čištěni.
galonový reaktor (K-8) byl naplněn 11,6 kg (141,5 mol) bezvodého octanu sodného a 61,5 1 deionizované vody. Směs byla míchána a čistý roztok byl ochlazen na 10 - 20°C.
Mezitím byl 30 galonový reaktor (K-ll) vyčištěn dusíkem a naplněn 35,9 1 deionizované vody a 7,7 kg nečištěného vlhkého tirapazaminu. Suspenze byla míchána po dobu 20 minut a 10,0 kg (102 mol)'kyselinýmethánšulfonové bylo přidáváno po dobu několika minut. Teplota byla upravena na 40°C - 45°C a do tmavého roztoku bylo přidáno 0,2 kg aktivního dřevěného uhlí a 0,2 kg vloček, solka. Směs kolovala skrz přímý filtr a byly odstraněny pevné látky. Ošetření aktivním dřevěným uhlím a vločkami solka bylo opakováno podruhé. Filtrát koloval skrz leštící filtr a rychle byl naplněn do studeného roztoku octanu sodného (K-8). Směs byla míchána a ochlazována asi 1,5 hodiny a-pevné ‘ látky · byly zachyceny filtrací při teplotě 10°C. Deionizovaná voda (34 kg) naplněná do reaktoru (K-8) byla použita k promytí filtračního koláče. Koláč byl naposledy propláchnutý 17,9 kg acetonu a vakuově vysoušen při 55°C-60°C po dobu 43 hodin. Váha čistého produktu byla 3,41 Kg (37,2% výtěžku teoretické hodnoty).
Po popisu vynálezu s odkazem na jeho preferované formy je jasné“ že těm, kteří mají zkušenosti v oboru, budou zřejmé modifikace v rámci vynálezu.
Claims (9)
1. Způsob přípravy 3-amino-l,2,4-benzotriazin 1,4-dioxidu zahrnující následující kroky:
a) přidání roztoku benzofurazan-1 oxidu v dimethylsulfoxidu v molárním poměru 1 ku 3 do roztoku kyanamidu sodného ve vodě v molárním poměru 3 ku 2, který se nachází v reakční nádobě při teplotě přibližně od 55°C do 65°C a získání sodné soli 3-amino-l,2,4benzotriazin 1,4-dioxidu jako sraženiny;
. _____b). odstranění sraženiny.a její.suspendování v nadbytečné vodě;_.
c) přidání asi 3,5 mol ekvivalentu kyseliny methansulfonové do suspenze a získání roztoku;
d) filtrace roztoku, a odstranění kyselých nerozpustných nečistot z tohoto roztoku;
e) vložení přefiltrovaného roztoku do tlumícího roztoku, který obsahuje nadbytek, octanu sodného a umožnění krystalizace; .
f) filtrace a propírání krystalických částic vodou;
g) vložení promytých krystalických částic zpět do uvedené reakční nádoby a zamíchání s přibližně pěti objemy vody; a
h) filtrace krystalických částic a jejich proplachování acetonem a získání vyčištěného 3-amino-l,2,4-benzotriazÍn 1,4-dioxidu.
2. Způsob podle patentového nároku 1, který dále zahrnuje: vysušení a homogenizaci vyčištěného 3-amino-l,2,4-benzotriazin 1,4-dioxidu.
3. Způsob podle patentového nároku 1, kdy je uvedený benzofurazan-1 oxid přidáván do uvedeného roztoku kyanamidu sodného při teplotě přibližně 60°C.
4. Způsob podle patentového nároku 1, kde v kroku (b) je filtrát suspendován ve vodě v objemovém poměru 1 ku 6.
5. 3-amino-l,2,4-benzotriazin 1,4-dioxid ve formě krystalických Částic, které mají velikost menší než 190 nm, vyrobený na základě způsobu podle patentového nároku 1.
tl
a
6. Způsob přípravy 3-amino-l,2,4-benzotriazin 1,4-dioxidu zahrnující následující kroky:
a) přidání roztoku benzofurazan-1 oxidu v dimethylsulfoxidu v molárním poměru 1 ku 3 do vodného roztoku kyanamidu a hydroxidu sodného, který má molární poměr 3 ku 6, při teplotě přibližně od 55°C do 65°C a získání sodné soli 3-amino-l,2,4-benzotřiazin 1,4-dioxidu ve formě částečné suspenze /roztoku;
b) zředění částečné suspenze/roztoku vodou v objemovém
--------pOměru přibližně 1 -ku--6- a získání roztoku, -který .obsahuje, zásadité ________ ... ________ nerozpustné nečistoty;
c) filtrace roztoku kvůli odstranění zásaditých nerozpustných nečistot;
d) neutralizace roztoku mírným nadbytkem ledové kyseliny octové a získání nečištěné krystalické směsi;
e) ochlazení krystalické směsi a zachycení pevných částic pomocí filtrace ve formě vlhkého koláče;
f) přidání, za stálého, míchání, směsi acetonu a kyseliny octové v poměru přibližně 88:12';
g) zachycení krystalických částic pomocí filtrace a jejich proplachování směsi acetonu a kyseliny octové v poměru přibližně 88:12 s následným proplachováním vodou;
h) přidání přibližně pěti objemů vody ke krystalickým částicím a získání suspenze;
i) acidifikace suspenze pomocí kyseliny methansulfonové v ekvivalentním poměru 3,5 mol;
j) zachycení suspendovaných krystalických částic pomocí filtrace, jejich vložení do dobře promíchaného zředěného roztoku octanu sodného a umožnění mikrokrystalizace, kdy se vytvoří částice o průměrné velikosti menší než 190 nm; a * «
4,
k) zachycení mikrokrystalických částic pomocí filtrace a jejich proplachování vodou, poté proplachování acetonem a získání vyčištěného 3-amino-l ,2,4-benzotriazin 1,4-dioxidu.
7. Způsob podle patentového nároku 6, který dále obsahuje vysušení a homogenizaci vyčištěného 3-amino-l,2,4-benzotriazin 1,4-dioxidu.
8. Způsob podle patentového nároku 6, kde uvedený benzofurazan-1 oxid je přidáván k uvedenému roztoku kyanamidu při teplotě přibližně
60°C.
9. 3-amino-l,2,4-benzotriazin 1,4-dioxid ve formě mikrokrystalických částic, který je vyrobený způsobem podle patentového nároku 6.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/566,979 US5672702A (en) | 1995-12-04 | 1995-12-04 | Process for preparing 3 amino 1, 2, 4-benzotriazine dioxide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ172398A3 true CZ172398A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ292732B6 CZ292732B6 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=24265255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981723A CZ292732B6 (cs) | 1995-12-04 | 1996-11-21 | Způsob přípravy 3-amino-1,2,4-benzotriazin-1,4-dioxidu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5672702A (cs) |
| EP (1) | EP0865435B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000501705A (cs) |
| KR (1) | KR100502041B1 (cs) |
| CN (1) | CN1068595C (cs) |
| AT (1) | ATE213234T1 (cs) |
| AU (1) | AU721627B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611864A (cs) |
| CZ (1) | CZ292732B6 (cs) |
| DE (1) | DE69619267T2 (cs) |
| DK (1) | DK0865435T3 (cs) |
| ES (1) | ES2172696T3 (cs) |
| MX (1) | MX9804421A (cs) |
| NO (1) | NO311216B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ323602A (cs) |
| PT (1) | PT865435E (cs) |
| RU (1) | RU2178413C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997020828A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6953852B2 (en) * | 2001-11-13 | 2005-10-11 | Sanofi-Aventis | Preparation of 3-amino-1,2,4-benzotriazine dioxide |
| WO2007041546A2 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Genetix Pharmaceuticals, Inc. | Method for selectively depleting hypoxic cells |
| CN101683319B (zh) * | 2008-09-24 | 2012-09-05 | 杭州民生药业有限公司 | 一种替拉扎明非肠道给药含水制剂及其制备方法 |
| EP2800744A4 (en) * | 2011-12-07 | 2015-06-03 | Sri Internat Inc | BENZOTRIAZINE OXIDE AS A MEDICAMENT AGAINST MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS |
| US9278124B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-03-08 | Halozyme, Inc. | Hypoxia and hyaluronan and markers thereof for diagnosis and monitoring of diseases and conditions and related methods |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3980779A (en) * | 1972-02-01 | 1976-09-14 | Bayer Aktiengesellschaft | 3-Amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-N-oxide compositions and method of using same |
| BE794742A (fr) * | 1972-02-01 | 1973-07-30 | Bayer Ag | Nouveaux di-n-oxydes (1,4) de benzo-1,2,4-triazine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments et additifs de nutrition |
| US3991189A (en) * | 1972-11-15 | 1976-11-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Microbiocidal methods and compositions using substituted 1,2,4-triazine-1,4-di-N-oxide derivatives |
| DE2255947A1 (de) * | 1972-11-15 | 1974-05-22 | Bayer Ag | Substituierte 3-amino-benzo-1,2,4triazin-di-n-oxide (1,4), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimikrobielle mittel |
| DE2255946A1 (de) * | 1972-11-15 | 1974-05-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von neuen eckige klammer auf 3-benzo-1,2,4-triazinyldioxid (1,4) eckige klammer zu -harnstoffen, sowie ihre verwendung als arzneimittel und futterzusatzmittel |
| US3957779A (en) * | 1972-11-15 | 1976-05-18 | Bayer Aktiengesellschaft | Benzo-1,2,4-triazines |
| CH576231A5 (en) * | 1973-02-02 | 1976-06-15 | Ciba Geigy Ag | 1,2,4,-benztriazine-1,4-di-N-oxide derivs. - used in veterinary medicine against pathogenic micro-organisms or to promote growth |
| US5175287A (en) * | 1986-09-25 | 1992-12-29 | S R I International | Process for preparing 1,2,4-benzotriazine oxides |
| GB2203151B (en) * | 1986-09-25 | 1991-05-29 | Stanford Res Inst Int | 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitisers and selective cytotoxic agents |
| ATE183094T1 (de) * | 1989-09-18 | 1999-08-15 | Stanford Res Inst Int | 1,2,4-benzotriazinoxide als funkempfindliche und selektive zytotoxische mittel |
| US5484612A (en) * | 1993-09-22 | 1996-01-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin |
-
1995
- 1995-12-04 US US08/566,979 patent/US5672702A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-11-21 AU AU10588/97A patent/AU721627B2/en not_active Ceased
- 1996-11-21 NZ NZ323602A patent/NZ323602A/en unknown
- 1996-11-21 JP JP09521313A patent/JP2000501705A/ja not_active Ceased
- 1996-11-21 CN CN96199754A patent/CN1068595C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-21 DE DE69619267T patent/DE69619267T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-21 CZ CZ19981723A patent/CZ292732B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-21 DK DK96941445T patent/DK0865435T3/da active
- 1996-11-21 RU RU98112135/04A patent/RU2178413C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-21 AT AT96941445T patent/ATE213234T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-21 BR BR9611864A patent/BR9611864A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-21 WO PCT/US1996/018761 patent/WO1997020828A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-21 KR KR10-1998-0704200A patent/KR100502041B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-21 PT PT96941445T patent/PT865435E/pt unknown
- 1996-11-21 EP EP96941445A patent/EP0865435B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-21 ES ES96941445T patent/ES2172696T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-20 NO NO19982315A patent/NO311216B1/no unknown
- 1998-06-03 MX MX9804421A patent/MX9804421A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1068595C (zh) | 2001-07-18 |
| CN1207736A (zh) | 1999-02-10 |
| DE69619267T2 (de) | 2003-12-24 |
| JP2000501705A (ja) | 2000-02-15 |
| KR19990071913A (ko) | 1999-09-27 |
| HK1017358A1 (en) | 1999-11-19 |
| NO311216B1 (no) | 2001-10-29 |
| NO982315D0 (no) | 1998-05-20 |
| PT865435E (pt) | 2002-07-31 |
| NZ323602A (en) | 1999-10-28 |
| BR9611864A (pt) | 1999-05-18 |
| NO982315L (no) | 1998-05-20 |
| WO1997020828A1 (en) | 1997-06-12 |
| CZ292732B6 (cs) | 2003-12-17 |
| ES2172696T3 (es) | 2002-10-01 |
| KR100502041B1 (ko) | 2005-09-26 |
| MX9804421A (es) | 1998-09-30 |
| DE69619267D1 (de) | 2002-03-21 |
| ATE213234T1 (de) | 2002-02-15 |
| DK0865435T3 (da) | 2002-05-27 |
| EP0865435B1 (en) | 2002-02-13 |
| AU1058897A (en) | 1997-06-27 |
| EP0865435A1 (en) | 1998-09-23 |
| US5672702A (en) | 1997-09-30 |
| AU721627B2 (en) | 2000-07-13 |
| RU2178413C2 (ru) | 2002-01-20 |
| EP0865435A4 (en) | 1998-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ172398A3 (cs) | Způsob přípravy 3-amino-1,2,4-benzotriazindioxidu | |
| CZ18597A3 (en) | Process for preparing 5-amino-2,4,6-triiodine-1,3-benzenedicarboxylic acid | |
| CN108349858A (zh) | 用于合成9,9-双(羟甲基)芴的方法 | |
| CA2238092C (en) | Process for preparing 3-amino-1,2,4-benzotriazine dioxide | |
| KR101240147B1 (ko) | 질파테롤 및 이의 염의 제조 방법 | |
| CN107848927A (zh) | 用于合成9,9‑双(甲氧基甲基)芴的方法 | |
| RU2162843C2 (ru) | Способ получения натрия 10-метиленкарбоксилат-9-акридона или 10-метиленкарбокси-9-акридона из акридона | |
| JP2647444B2 (ja) | ６−ピペリジノ−２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシドの調整方法および新規な化合物 | |
| JPH0617340B2 (ja) | クロルニトロアニリンとクロルニトロフエノ−ルの製造方法 | |
| JPH0524907B2 (cs) | ||
| US5688947A (en) | Production of purines via reductive formylation | |
| CN112703182B (zh) | 制备5-碘-2-羧酸苯磺酸钾的方法 | |
| JP3879872B2 (ja) | 銅フタロシアニンの製造方法 | |
| HUP0302821A2 (hu) | Eljárás szubsztituált 5-amino-N-fenil-1,2,4-triazol-3-szulfonamid-származékok előállítására | |
| US6953852B2 (en) | Preparation of 3-amino-1,2,4-benzotriazine dioxide | |
| CZ77195A3 (en) | Process for preparing 5-formylaminopyrimidine derivatives | |
| JPH02108673A (ja) | シトシンをアルカリ性溶液から硫酸で沈澱する改良方法 | |
| CH636614A5 (en) | Process for preparing 9-(2,6-dihalobenzyl)adenines | |
| HUT56832A (en) | Process for producing 2-hydroxyquinoxaline derivatives | |
| JPS62277360A (ja) | ５−アルキルキノリン酸の製造方法 | |
| JPH052672B2 (cs) | ||
| JPH02262547A (ja) | フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH0798811B2 (ja) | ２−フエニルベンゾトリアゾ−ル−ｎ−オキシド類の製造法 | |
| CS232998B1 (cs) | Způsob zpracování 1,2-difenyl-3,5-dioxo-474,4-dimethyl-3-ovxopentyl/-pyrazolidinu z matečných a promývacích louhů po krystalizací | |
| JPH0576942B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081121 |