CN108349858A - 用于合成9,9-双(羟甲基)芴的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于合成9,9‑双(羟甲基)芴的新颖方法。从芴经由羟甲基化到9,9‑双(羟甲基)芴并且进一步经由醚化到9,9‑双(甲氧基甲基)芴的合成是已知的。9,9‑双(甲氧基甲基)芴是用作用于齐格勒‑纳塔催化剂的给电子体的化合物。本发明涉及9,9‑双(羟甲基)芴的合成的改进，导致所使用溶剂的量减少以及更容易的后处理同时实现高的产率和纯度。
Description
说明书
本发明涉及一种用于合成9,9-双(羟甲基)芴的新颖方法。从芴经由9,9-双(羟甲基)芴到9,9-双(甲氧基甲基)芴的合成是已知的。9,9-双(甲氧基甲基)芴是用作用于齐格勒-纳塔催化剂的给电子体的化合物。用于从芴制备这种化合物的方法典型地包括两个单独的步骤，这些步骤各自在下面进行讨论。
从芴合成9,9-双(甲氧基甲基)芴的步骤1涉及将芴羟甲基化成9,9-双(羟甲基)芴。这种羟甲基化典型地使用多聚甲醛来进行，其中使用二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂。使用醇钠的醇溶液，诸如甲醇中的甲醇钠或乙醇中的乙醇钠，作为碱。典型地，首先制备多聚甲醛、DMSO和醇钠的溶液或分散体。然后向此混合物中添加芴的溶液或分散体。所述反应通常在非常低的温度下在冰浴中进行。但是，例如在12℃与15℃之间的温度也已披露在现有技术中。所述反应通常通过以下方式进行后处理：用盐酸淬灭、添加水并且然后萃取、蒸馏和/或重结晶中的一个或多个步骤。
EP 0 728 770披露了使用大量的DMSO和0℃的反应温度的方法。Chen等人“synthesis of 9,9’-bis(methoxymethyl)fluorene[9,9'-双(甲氧基甲基)芴的合成]”，Transactions of Tianjin University[天津大学学报]，2003年，第9卷，第3期，第226和227页，披露了反应在13℃与15℃之间的温度下进行并且需要大量的DMSO。
根据现有技术的方法在9,9-双(羟甲基)芴的合成过程中需要大量的DMSO以及在9,9-双(羟甲基)芴的后处理期间需要大量水和溶剂，诸如甲苯和/或乙酸乙酯，从成本以及环境角度来看这是不希望的。
本发明的目的是克服在9,9-双(羟甲基)芴的合成过程中的现有技术的这些缺点。
从芴合成9,9-双(甲氧基甲基)芴的步骤2涉及将9,9-双(羟甲基)芴醚化成9,9-双(甲氧基甲基)芴。根据一些现有技术文献，使用甲基碘和氢化钠的组合，例如在EP 0 728770中。Chen等人披露了不同的方法，所述方法使用氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯(作为烷基化剂)以及四丁基溴化铵相转移剂。
然而，根据现有技术的方法导致在反应过程中DMS的部分分解，这将降低碱溶液的强度。这将导致较低产率。
本发明的另一个目的是提供一种用于以高产率制备9,9-双(羟甲基)芴的方法。
本发明的另一个目的是提供一种用于制备具有高纯度的9,9-双(羟甲基)芴的方法。
这些目的中的一个或多个通过根据本发明的方法得以实现。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种用于从芴合成9,9-双(羟甲基)芴的方法，所述方法包括提供多聚甲醛、二甲基亚砜和醇钠的混合物，并且向所述混合物中添加芴以获得9,9-双(羟甲基)芴，其中芴作为固体添加。
在所述第一方面的实施例中，芴以粉末的形式添加。
在所述第一方面的实施例中，二甲基亚砜以至多1250毫升/摩尔所使用的芴的量存在。在所述第一方面的实施例中，二甲基亚砜以至多1000毫升/摩尔所使用的芴的量存在。在所述第一方面的实施例中，二甲基亚砜以至多700毫升/摩尔所使用的芴的量存在。
在所述第一方面的实施例中，多聚甲醛以1.8摩尔/摩尔所使用的芴与2.6摩尔/摩尔所使用的芴之间的量使用。
在所述第一方面的实施例中，所述醇钠选自甲醇钠和乙醇钠。在所述第一方面的实施例中，所述醇钠是甲醇钠。在所述第一方面的实施例中，所述醇钠作为在醇溶液中的醇钠溶液使用。在所述第一方面的实施例中，所述醇钠作为选自甲醇中的甲醇钠或乙醇中的乙醇钠的在醇溶液中的醇钠溶液使用。在所述第一方面的实施例中，醇钠作为在醇溶液中的醇钠溶液(为在甲醇中的甲醇钠)使用。
在所述第一方面的实施例中，所述方法包括以下步骤：
a)提供多聚甲醛和二甲基亚砜的混合物；
b)向步骤a)的所述混合物中添加在醇溶剂中的醇钠溶液；
c)向步骤b)中获得的所述混合物中添加作为固体的芴；
d)使步骤c)中获得的所述混合物进行反应；
e)通过添加酸来淬灭步骤d)中获得的所述混合物；
f)将步骤e)中获得的所述混合物与水混合以获得粗9,9-双(羟甲基)芴的悬浮液；
g)过滤步骤f)的所述混合物以获得粗9,9-双(羟甲基)芴。
在所述第一方面的实施例中，使步骤g)中获得的所述粗9,9-双(羟甲基)芴重结晶以获得9,9-双(羟甲基)芴。
在所述第一方面的实施例中，在步骤e)中用于淬灭所述混合物的酸是无机酸。在所述第一方面的实施例中，在步骤e)中用于淬灭所述混合物的酸是盐酸。在所述第一方面的实施例中，在步骤e)中用于淬灭所述混合物的酸是浓盐酸。
在所述第一方面的实施例中，在步骤f)期间，以1250毫升水/摩尔所使用的芴与5000毫升水/摩尔所使用的芴之间的量添加水。
在所述第一方面的实施例中，所述方法在10℃与20℃之间的温度下进行。
在所述第一方面的实施例中，所述方法包括以下步骤：
a)提供1.8摩尔与2.6摩尔之间的多聚甲醛/摩尔所使用的芴以及至多1250毫升的二甲基亚砜/摩尔所使用的芴的混合物；
b)向步骤a)的所述混合物中添加在醇溶剂中的醇钠溶液，使得醇钠的量为0.2摩尔与0.3摩尔之间/摩尔所使用的芴；
c)经5分钟与30分钟之间的时间段，在10℃与20℃之间的温度下向步骤b)中获得的所述混合物中添加呈粉末形式的芴；
d)使步骤c)中获得的所述混合物在10℃与20℃之间的温度下进行反应持续在10分钟与50分钟之间的时间段；
e)通过添加10毫升与20毫升之间的量的酸/摩尔所使用的芴来淬灭步骤d)中获得的所述混合物；
f)将步骤e)中获得的所述混合物与在1250毫升与5000毫升水之间的量的水/摩尔所使用的芴混合持续在10分钟与50分钟之间的时间段以获得粗9,9-双(羟甲基)芴的悬浮液；
g)过滤步骤f)的所述混合物以获得粗9,9-双(羟甲基)芴；
h)任选地通过以下方式使所述粗反应产物从400毫升与1250毫升之间的量的甲苯/摩尔所使用的芴中重结晶：将所述粗反应产物和甲苯加热到在60℃与110℃之间的温度，将所述混合物冷却到在0℃与20℃之间的温度，并且然后在0℃与20℃之间的温度下搅拌所述混合物持续在30分钟与240分钟之间的时间段；
i)任选地过滤h)的所述混合物以获得9,9-双(羟甲基)芴。
在第二方面，本发明涉及一种用于从9,9-双(羟甲基)芴合成9,9-双(甲氧基甲基)芴的方法，所述方法包括提供碱金属氢氧化物溶液，将所述溶液与四烷基卤化铵、9,9-双(羟甲基)芴和溶剂混合，并且添加硫酸二甲酯以获得9,9-双(甲氧基甲基)芴，其中硫酸二甲酯以至少三部分添加，其中将所述反应混合物搅拌持续至少60分钟的时间段然后添加下一部分。
在所述第二方面的实施例中，所述9,9-双(羟甲基)芴根据本发明第一方面中的方法制备。然而，9,9-双(羟甲基)芴也可以通过其他方法获得或者可以商业上获得。
在所述第二方面的实施例中，使用氢氧化钠作为所述碱金属氢氧化物。在所述第二方面的实施例中，使用氢氧化钠(以40wt.％至50wt.％的水溶液形式)作为所述碱金属氢氧化物。
在所述第二方面的实施例中，所述四烷基卤化铵中的卤化物选自由以下各项组成的组：氯化物、溴化物、氟化物、碘化物，并且优选溴化物。溴化物是优选的，因为它是广泛可得的。
在所述第二方面的实施例中，所述四烷基卤化铵中的烷基各自独立地选自以下各项的组：C1-C12烷基，优选C2-C8烷基，更优选C3-C5烷基，如正丙基、异丙基，正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、3-戊基、异戊基、新戊基，最优选正烷基，如正丁基。优选地，所有的烷基是相同的。
在所述第二方面的实施例中，使用四正丁基溴化铵作为所述四烷基卤化铵。
在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以至少四部分添加。在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以至少五部分添加。在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以总量在2摩尔与6摩尔之间/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴进行添加。
在所述第二方面的实施例中，使用甲苯作为所述溶剂。
在所述第二方面的实施例中，所述方法包括以下步骤：
i)提供氢氧化钠水溶液；
ii)向步骤i)的所述溶液中添加9,9-双(羟甲基)芴、四烷基卤化铵和溶剂；
iii)搅拌步骤ii)中获得的所述混合物；
iv)以至少三部分添加硫酸二甲酯，其中将获得的所得反应混合物搅拌持续一定的时间段然后添加下一部分；
v)继续搅拌iv)中获得的所述反应混合物；
vi)向步骤v)中获得的所述混合物中添加水并且搅拌；
vi)使步骤vi)中获得的所述混合物分离成有机层和水层，获得所述有机层并且用水洗涤所述有机层；
vii)使步骤vii)中获得的所述混合物分离成有机层和水层，获得所述有机层并且去除所述溶剂以获得粗9,9-双(甲氧基甲基)芴。
在所述第二方面的实施例中，使步骤vii)中获得的所述粗9,9-双(甲氧基甲基)芴重结晶以获得9,9-双(甲氧基甲基)芴。
在所述第二方面的实施例中，在步骤iv)中，每一部分硫酸二甲酯经15分钟与60分钟之间的时间段添加。
在所述第二方面的实施例中，在步骤iv)中，在每一部分的添加之间，搅拌所述反应混合物持续在60分钟与120分钟之间的时间段。
在所述第二方面的实施例中，进行步骤v)持续在16小时与30小时之间的时间段。
在所述第二方面的实施例中，步骤iv)和/或步骤v)在15℃与35℃之间的温度下进行。
在所述第二方面的实施例中，所述方法包括以下步骤：
i)提供在40wt.％与50wt.％之间的氢氧化钠水溶液，使得存在2.5摩尔与7.5摩尔之间的氢氧化钠/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴；
ii)向步骤i)中的所述溶液中添加9,9-双(羟甲基)芴、0.005摩尔和0.025摩尔的量的四正丁基溴化铵/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴，并且添加800毫升与1500毫升之间的量的甲苯/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴；
iii)在15℃与30℃之间的温度下搅拌步骤ii)中获得的所述混合物持续在1小时与5小时之间的时间段；
iv)以3部分至6部分之间添加总量在2摩尔与6摩尔之间的硫酸二甲酯/摩尔9,9-双(羟甲基)芴，其中每一部分经15分钟与60分钟之间的时间段添加，并且其中搅拌所得反应混合物持续在60分钟与120分钟之间的时间段然后添加下一部分，并且其中在15℃与35℃之间的温度下进行所述添加；
v)在15℃与35℃之间的温度下继续搅拌iv)中获得的所述反应混合物持续在16小时与30小时之间的时间段；
vi)向步骤v)中获得的所述混合物中添加400毫升与750毫升之间的量的水/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴，并且在15℃与35℃之间的温度下搅拌持续在5分钟与25分钟之间的时间段；
vi)使步骤vi)中获得的所述混合物分离成有机层和水层，获得所述有机层并且用100毫升与500毫升之间的水/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴洗涤所述有机层；
vii)使步骤vii)中获得的所述混合物分离成有机层和水层，获得所述有机层并且通过蒸馏去除溶剂以获得粗9,9-双(甲氧基甲基)芴；
viii)任选地使所述粗9,9-双(甲氧基甲基)芴从300毫升与600毫升之间的甲醇/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴中重结晶并且在真空下干燥以获得9,9-双(甲氧基甲基)芴。
具体实施方式
本发明涉及一种用于制备9,9-双(羟甲基)芴(制备9,9-双(甲氧基甲基)芴的中间体)的新颖方法。
上图示意性地示出了从芴到9,9-双(甲氧基甲基)芴的两个步骤。
步骤1：9,9-双(羟甲基)芴的制备
本发明诸位发明人已经观察到，通过添加呈固体形式而不是作为在DMSO中的溶液的芴，在以高产率和高纯度获得所希望的9,9-双(羟甲基)芴的同时，在合成过程中和在后处理过程中所需的溶剂总量可以显著降低。通过这种方法简化了后处理程序。此9,9-双(羟甲基)芴可以进一步用在可以用作齐格勒-纳塔催化体系中的给电子体的9,9-双(甲氧基甲基)芴的合成中。
本发明第一方面的关键特征是呈固体形式的芴的使用。
在所述第一方面的实施例中，芴以粉末的形式添加。如本发明中使用的“粉末”是指：由大量可自由流动的细颗粒构成的固体物质。它是呈结晶形式。细颗粒是指穿过50-100目(即，约300微米至约150微米的筛)的颗粒。换句话说，这些颗粒具有在约150微米与约300微米之间的直径，这些颗粒的优选至少70％、更优选80％、更优选90％、甚至更优选95％具有位于在约150微米与约300微米之间的范围内的直径。已证明使用呈粉末形式的芴是非常有效的并且确保良好的反应速率和均匀性。获得高产率。
还可能的是芴以粒料或薄片的形式添加。如本发明中使用的“粒料”是指：由大量可自由流动的大颗粒构成的固体物质。它是呈结晶形式。大颗粒是指具有在约300微米与约4.0毫米之间的直径的颗粒，这些颗粒的优选至少70％、更优选80％、更优选90％、甚至更优选95％具有位于在约300微米与约4.0毫米之间的范围内的直径。
在所述第一方面的实施例中，DMSO以至多1250毫升/摩尔所使用的芴的量、优选以至多1000毫升/摩尔所使用的芴的量、更优选以至多500毫升/摩尔所使用的芴的量存在。
在实施例中，每摩尔所使用的芴使用至少500毫升的DMSO。
在实施例中，DMSO以至多7.5毫升/克芴、优选至多6毫升/克芴、更优选至多4毫升/克芴，至少3毫升/克芴的量存在。
本发明诸位发明人已经观察到，当芴作为固体添加时并且当DMSO的量最大化时，可以获得良好的产率以及高纯度产物，同时通过减少量的DMSO确保较少的环境和健康问题。
在所述第一方面的实施例中，芴与多聚甲醛之间的摩尔比在1比1与1比3之间、优选在1比1.8与1比2.6之间。在所述第一方面的实施例中，多聚甲醛以1.8摩尔/摩尔所使用的芴与2.6摩尔/摩尔所使用的芴之间的量使用。最优选地，使用在2.2摩尔至2.4摩尔之间、例如2.3摩尔的多聚甲醛/摩尔芴。本发明诸位发明人已经观察到，这样的量导致良好的产物产率和低量的副产物。
在所述第一方面的实施例中，所述醇钠选自甲醇钠和乙醇钠、优选甲醇钠。在所述第一方面的实施例中，所述醇钠作为在醇溶液中的醇钠溶液使用，优选选自甲醇中的甲醇钠或乙醇中的乙醇钠，更优选是甲醇中的甲醇钠。
在实施例中，芴与醇钠之间的摩尔比在1比0.1与1比0.5之间、优选在1比0.2与1比0.3之间。其优点是获得了高产率并且诸如二聚体产物9,9’-亚甲基二芴的副产物的形成显著降低。
在实施例中，所述醇钠为甲醇钠、优选作为甲醇溶液、更优选作为25wt.％至35wt.％的甲醇溶液，其中百分比是基于所述溶液总重量的重量百分比。此溶液是新鲜制备或者商业上获得的。当所述溶液浓度较低时，将获得较低的产率。
在实施例中，所述醇钠以在醇中的溶液的形式存在，优选以在10wt.％至50wt.％之间、优选在20wt.％与40wt.％之间、在25wt.％与35wt.％之间的量，其中百分比是基于所述溶液总重量的重量百分比。此溶液是新鲜制备或者商业上获得的。当所述溶液浓度较低时，将获得较低的产率。
在所述第一方面的实施例中，所述方法包括如上所讨论的步骤a)至g)或a)至i)。本发明诸位发明人已经观察到，此特定的方法步骤顺序提供了良好的结果。
在所述第一方面的实施例中，在步骤e)中用于淬灭混合物的酸是无机酸、优选盐酸、更优选浓盐酸。然而，也可以使用10％-20％的酸性溶液。
在所述第一方面的实施例中，在步骤f)期间，以1250毫升水/摩尔所使用的芴与5000毫升水/摩尔所使用的芴之间的量添加水。
在所述第一方面的实施例中，所述方法在10℃与20℃之间的温度下进行。其优点是反应速率最佳，并且还有二聚体副产物(即9,9’-亚甲基二芴)的产生显著降低。
在所述第一方面的实施例中，芴经在5分钟与30分钟之间、优选在10分钟与20分钟之间、更优选在13分钟与17分钟之间的时间段添加。
在所述第一方面的实施例中，添加芴后的反应时间是在10分钟与50分钟之间、更优选在20分钟与40分钟之间、甚至更优选在25分钟与35分钟之间。
在所述第一方面的实施例中，在添加芴的过程中使多聚甲醛、二甲基亚砜和醇钠的混合物保持在10℃与20℃之间、优选在12℃与17℃之间的温度下。
在所述第一方面的实施例中，在芴的添加完成后的反应过程中使多聚甲醛、二甲基亚砜、醇钠和芴的混合物保持在10℃与20℃之间、优选在12℃与17℃之间的温度下。
在所述第一方面的实施例中，通过添加酸、优选盐酸、更优选浓盐酸来淬灭反应以获得淬灭的反应混合物。优选地，酸以在0.05毫升/克所使用的芴至0.15毫升/克所使用的芴之间的量使用。在实施例中，酸以在10毫升/摩尔所使用的芴与20毫升/摩尔所使用的芴之间的量使用。
在所述第一方面的实施例中，通过添加水或通过将淬灭的反应混合物添加到水中来后处理所述淬灭的反应混合物以便获得粗反应产物在水中的悬浮液；优选地，水以至少5毫升/克所使用的芴、优选至少10毫升/克所使用的芴，优选至多20毫升/克所使用的芴、优选至多15毫升/克所使用的芴、更优选至多12毫升/克所使用的芴的量使用。
在所述第一方面的实施例中，搅拌粗反应产物的悬浮液持续在10分钟与50分钟之间、更优选在20分钟与40分钟之间、甚至更优选在25分钟与35分钟之间。
在所述第一方面的实施例中，在过滤所述粗反应产物悬浮液后获得粗反应产物。
在所述第一方面的实施例中，使所述粗反应产物从优选至多8毫升、优选至多6毫升、更优选至多4毫升的量的甲苯/克所使用的芴中重结晶。在实施例中，甲苯以至多1250毫升/摩尔芴、更优选至多1000毫升/摩尔芴、甚至更优选至多700毫升/摩尔芴、或甚至667毫升/摩尔芴的量使用。
在所述第一方面的实施例中，通过以下方式进行所述从甲苯中重结晶以获得固体9,9-双(羟甲基)芴：将所述粗反应产物和甲苯加热到在60℃与110℃之间、优选在70℃与100℃之间、更优选在80℃与90℃之间的温度，使所述加热的混合物冷却到室温，将所述混合物进一步冷却到在0℃与20℃之间、优选在5℃与15℃之间、更优选在8℃与12℃之间的温度，并且使所述冷却的混合物保持在所述温度下持续优选在30分钟与240分钟之间、更优选在60分钟与180分钟之间、甚至更优选在90分钟与150分钟之间的时间段。
在所述第一方面的实施例中，所述固体9,9-双(羟甲基)芴通过过滤获得。在所述第一方面的实施例中，进一步优选用甲苯洗涤所述固体9,9-双(羟甲基)芴并且任选地在真空下干燥以获得9,9-双(羟甲基)芴。
步骤2：9,9-双(甲氧基甲基)芴的制备
在第二方面，本发明涉及一种用于制备9,9-双(甲氧基甲基)芴的新颖方法。根据现有技术的方法在一个单一的时间段期间将硫酸二甲酯的总体积一次或逐滴进行添加。本发明诸位发明人已经观察到，有利的是硫酸二甲酯的总量以至少三个独立的部分添加，其中在添加每一部分之间存在优选至少60分钟的反应或等待时间。其原因是如果将其一次性全部添加，则硫酸二甲酯将部分分解并且还会降低碱的强度，不允许进一步的反应发生。本发明人创造性地发现，如果DMS添加得太慢或逐滴添加，则DMS将水解并需要更多，这是不希望的。本发明通过将其以多个批次或多个部分添加解决了这个问题。在实施例中，首先用溶剂(诸如甲苯)将DMS稀释，然后将其添加到反应混合物中。
本发明的这两个方面可以通过以下方式来组合：首先制备根据本发明第一方面中的方法制备的9,9-双(羟甲基)芴并且随后制备9,9-双(羟甲基)芴。然而，9,9-双(羟甲基)芴也可以通过其他方法获得。
在所述第二方面的实施例中，使用氢氧化钠作为所述碱金属氢氧化物，优选以40wt.％至50wt.％的水溶液形式。其优点是当氢氧化物溶液的浓度在此范围内时反应速率较高。浓度降低时，反应速度也下降。
在所述第二方面的实施例中，使用四正丁基溴化铵作为所述四烷基卤化铵。这种化合物提供了良好的效果并且可容易地商购。
在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以至少四部分(如至少五部分)添加。其优点是DMS的分解进一步减少
在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以总量在2摩尔与6摩尔之间/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴进行添加。其优点是一方面获得了良好的产率和纯度，并且另一方面限制了量以便降低成本。
在所述第二方面的实施例中，使用甲苯作为所述溶剂。其优点是产物非常易溶于甲苯。基于所述产物的溶解度，本领域技术人员可以使用和选择另一种溶剂。
在所述第二方面的实施例中，所述方法包括如上讨论的步骤i)至vii)或步骤i)至viii)。本发明诸位发明人已经观察到，此特定的方法步骤顺序提供了良好的结果。
在所述第二方面的实施例中，使用在40wt.％与60wt.％之间、优选在45wt.％与55wt.％之间的碱金属(优选钠)氢氧化物的水溶液。
在所述第二方面的实施例中，碱金属(优选钠)氢氧化物与9,9-双(羟甲基)芴之间的摩尔比在2.5比1与7.5比1之间、优选在4比1与6比1之间。
在所述第二方面的实施例中，四正丁基溴化铵以在0.005摩尔/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴与0.025摩尔/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴之间的量使用。
在所述第二方面的实施例中，甲苯以在800毫升/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴与1500毫升/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴之间的量使用。
在所述第二方面的实施例中，搅拌步骤ii)的混合物持续在1小时与5小时之间、优选在2小时与4小时之间的时间段。
在所述第二方面的实施例中，在15℃与30℃之间、优选在20℃与25℃之间的温度下搅拌步骤ii)的混合物。
在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以总量在2摩尔与6摩尔之间、优选在3摩尔与5摩尔之间、更优选在3.5摩尔与4.5摩尔之间/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴进行添加。
在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以若干部分、优选基本相等的部分(即具有在彼此+/-10％内的重量的部分)进行添加。优选地，使用在3个至6个之间的部分、更优选在4个至5个之间的部分。本发明人发现，当使用两个部分时，反应未进行完全并且需要更多的DMS，这是不希望的。
在所述第二方面的实施例中，每一部分硫酸二甲酯经在15分钟与60分钟之间、优选在30分钟与45分钟之间的时间段添加。
在所述第二方面的实施例中，在一部分硫酸二甲酯添加之后将反应混合物搅拌持续在60分钟与120分钟之间、优选在80分钟与100分钟之间的时间段，然后添加下一部分的硫酸二甲酯。通过TLC(EtAc+庚烷-20+80)检查转化率。如果反应没有完成，可以在室温下将其再搅拌几个小时。
在所述第二方面的实施例中，这些硫酸二甲酯部分的添加在15℃与35℃之间、优选在20℃与25℃之间的温度下进行。
在所述第二方面的实施例中，在添加最后一部分硫酸二甲酯之后，优选在15℃与35℃之间、优选在20℃与25℃之间的温度下搅拌混合物持续在16小时与30小时之间、优选在20小时与25小时之间的时间段。
在所述第二方面的实施例中，为了后处理反应混合物，以在400毫升水/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴与700毫升水/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴之间、优选在500毫升/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴与600毫升/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴之间的量添加水。
在所述第二方面的实施例中，搅拌包含水的后处理过的反应混合物持续在5分钟与25分钟之间、优选在10分钟与15分钟之间的时间段。
在所述第二方面的实施例中，在15℃与35℃之间、优选在20℃与25℃之间的温度下搅拌包含水的后处理过的反应混合物。
在所述第二方面的实施例中，将有机层从水层去除并且用在300毫升与600毫升之间的水、优选在400毫升与500毫升之间的水/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴洗涤所述有机层。
在所述第二方面的实施例中，将有机层从水层去除并且通过蒸馏去除溶剂以获得粗9,9-双(甲氧基甲基)芴。
在所述第二方面的实施例中，任选地使所述粗9,9-双(甲氧基甲基)芴从在400毫升与700毫升之间、优选在500毫升与600毫升之间的甲醇/摩尔所使用的9,9-双(羟甲基)芴中重结晶并且在真空下干燥以获得9,9-双(甲氧基甲基)芴。
通过以下非限制性实例进一步阐明本发明。
实例
材料和方法
所有提到的材料都通过商业供应商获得并且是可容易获得的。
使用0.02％正磷酸作为流动相-A并且使用乙腈作为流动相-B测量HPLC。所使用的HPLC柱为Hypersil BDS，C18(250×4.6)mm，5μ。在223nm的波长；400℃的柱温箱温度；10μl的注射体积；1.0mL/min的流速下进行测量。使用乙腈作为稀释剂。
实例1：9,9-双(羟甲基)芴的制备
将二甲基亚砜(DMSO)(400ml)和多聚甲醛(PF)(40克)装入圆底烧瓶中、混合并且冷却至13℃-15℃的温度。随后，将甲醇钠30％溶液(26克)添加到此混合物。
将呈粉末形式的芴(100克)经15分钟的时间段逐渐添加到以上反应混合物中，同时将温度维持在14℃-16℃。观察到，添加芴时，多聚甲醛的大部分立即溶解。搅拌所得混合物持续30分钟，同时将温度维持在14℃-16℃。所得混合物是透明的浅黄色溶液。
随后，向获得的溶液中添加浓HCl(8-10ml)直到达到中性pH(6-7的pH)以便停止反应。对所述反应混合物进行以下后处理：向3-5升大圆底烧瓶中装入水(1200ml)。在搅拌下将所述反应混合物缓慢添加到水中。在室温下搅拌所得混合物持续30分钟。通过过滤获得固体粗反应产物。
向所述粗产物中添加甲苯(350ml)。将所述混合物加热至80℃-90℃。停止加热并且使所述混合物返回室温。然后将所述混合物进一步冷却到10℃并且在此温度下维持2小时。过滤所述固体产物并且用冷冻过的甲苯洗涤(两次25ml)。将所述固体产物保持在真空下直到将甲苯从产物中完全去除。所述固体产物的湿重为150克。然后将产物在60℃-70℃下干燥并且再次称重。干重为85-93克。产率为69％。如通过HPLC测定的产物纯度为>98％。熔点为139℃-144℃。
对比实例1：9,9-双(羟甲基)芴的制备
将二甲基亚砜(DMSO)(300ml)和多聚甲醛(PF)(25克)装入圆底烧瓶中、混合并且冷却至13℃-15℃的温度。随后，将甲醇钠30％溶液(3.5克)添加到此混合物。
将芴(50克)在DMSO(300ml)中的溶液经1-2分钟的时间段添加到以上反应混合物中，同时将温度维持在14℃-16℃。搅拌所得混合物持续15分钟，同时将温度维持在14℃-16℃。所得混合物是透明的浅黄色溶液。
随后，向获得的溶液中添加浓HCl(5-10ml)直到达到中性pH(6-7的pH)以便停止反应。对所述反应混合物进行以下后处理：向3-5升大圆底烧瓶中装入水(1200ml)。在搅拌下将所述反应混合物缓慢添加到水中。在室温下搅拌所得混合物持续15-30分钟。通过用乙酸乙酯萃取来获得粗反应产物。
将有机相在真空下干燥并且蒸馏。使残余物在200ml甲苯中结晶以得到作为灰白色晶体的产物。干重为25克。产率为30％。如通过HPLC测定的产物纯度为>98％。
基于实例1中获得的9,9-双(羟甲基)芴制备9,9-双(甲氧基甲基)芴的方法。
在搅拌下将氢氧化钠(NaOH)(100克)溶解在2升圆底烧瓶中的水(100ml)中。使所述反应混合物冷却至室温。向其中添加9,9-双(羟甲基)芴(100克)、四丁基溴化铵(2克)和甲苯(500ml)。在室温下搅拌所得混合物持续2-3小时。在此阶段，反应混合物的性质改变并且已经变成粘稠的糊状物。
甲基化试剂(硫酸二甲酯(DMS))的添加是以四个相等批次进行，每个批次在20℃与30℃之间的温度下。每个批次都以滴加方式经在30分钟与40分钟之间的时间段进行添加。在每次添加后，搅拌所得物质持续90分钟，然后开始添加另一个批次。添加所有批次后，在相同的温度下搅拌所述物质持续另外20-24小时。所述固体糊状物溶解并且甲苯层的颜色变成浅黄色。
然后添加水(250ml)并且搅拌所述混合物持续15分钟。分离有机层并且用水(200ml)洗涤。蒸馏甲苯并且通过真空去除痕量甲苯。向固体残余物中添加甲醇(200ml)，并且将其回流持续15-30分钟。停止加热，并且将反应混合物冷却到10℃并且在所述温度下维持2小时。过滤产物并且用冷冻过的甲醇洗涤(两次25ml)。湿重为85克。然后在50℃-60℃下真空下干燥所述产物以得到75-80克的干重。通过HPLC观察到的纯度为>99％。产率为80％。
基于实例1中获得的9,9-双(羟甲基)芴制备9,9-双(甲氧基甲基)芴的不同方法。
在搅拌下将氢氧化钠(NaOH)(50克)溶解在1升圆底烧瓶中的水(50ml)中。使所述反应混合物冷却至室温。向其中添加9,9-双(羟甲基)芴(50克)、四丁基溴化铵(1克)和甲苯(250ml)。在室温下搅拌所得混合物持续2-3小时。在20℃-30℃之间的温度下向反应物质中一次性加入地添加硫酸二甲酯(DMS)(115克)。在相同的温度下搅拌所述物质持续另外20-24小时。然后添加水(125ml)并且搅拌所述混合物持续15分钟。分离有机层并且用水(100ml)洗涤。蒸馏甲苯并且通过真空去除痕量甲苯。向固体残余物中添加甲醇(100ml)，并且将其回流持续15-30分钟。停止加热，并且将反应混合物冷却到10℃并且在所述温度下维持2小时。过滤产物并且用冷冻过的甲醇洗涤。然后干燥所述产物以得到25克的干重。产率为44％。
以上结果清楚地示出，用根据本发明的方法可以获得良好的产率和纯度。因此，以上目的中的一个或多个通过如所附权利要求书中披露的本发明实现。
要注意的是，本发明涉及权利要求中叙述的特征的所有可能组合。可以将说明书中描述的特征进一步组合。
虽然出于说明的目的，已经详细地描述了本发明，但是应理解的是，此种细节唯一地用于所述目的，并且在不背离如在权利要求书中限定的本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以在其中做出改变。进一步注意的是，本发明涉及在此描述的特征的所有可能的组合，特别优选的是权利要求中存在的特征的那些组合。
Claims (12)
1.用于从芴合成9,9-双(羟甲基)芴的方法，所述方法包括提供多聚甲醛、二甲基亚砜和醇钠的混合物，并且向所述混合物中添加芴以获得9,9-双(羟甲基)芴，其中芴作为固体添加。
2.根据权利要求1所述的方法，其中芴以粉末的形式添加。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中二甲基亚砜以至多1250毫升/摩尔所使用的芴、优选至多1000毫升/摩尔所使用的芴、最优选至多700毫升/摩尔所使用的芴的量存在。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中多聚甲醛以在1.8摩尔/摩尔所使用的芴与2.6摩尔/摩尔所使用的芴之间的量使用。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述醇钠选自甲醇钠和乙醇钠、优选甲醇钠。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述醇钠作为在醇溶液中的醇钠溶液使用，优选选自甲醇中的甲醇钠或乙醇中的乙醇钠，更优选是甲醇中的甲醇钠。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括以下步骤：
a)提供多聚甲醛和二甲基亚砜的混合物；
b)向步骤a)的所述混合物中添加在醇溶剂中的醇钠溶液；
c)向步骤b)中获得的所述混合物中添加作为固体的芴；
d)使步骤c)中获得的所述混合物进行反应；
e)通过添加酸来淬灭步骤d)中获得的所述混合物；
f)将步骤e)中获得的所述混合物与水混合以获得粗9,9-双(羟甲基)芴的悬浮液；
g)过滤步骤f)的所述混合物以获得粗9,9-双(羟甲基)芴。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使步骤g)中获得的所述粗9,9-双(羟甲基)芴重结晶以获得9,9-双(羟甲基)芴。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤e)中用于淬灭所述混合物的酸是无机酸、优选盐酸、更优选浓盐酸。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤f)期间，以在1250毫升水/摩尔所使用的芴与5000毫升水/摩尔所使用的芴之间的量添加水。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法在10℃与20℃之间的温度下进行。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括以下步骤：
a)提供1.8摩尔与2.6摩尔之间的多聚甲醛/摩尔所使用的芴以及至多1250毫升的二甲基亚砜/摩尔所使用的芴的混合物；
b)向步骤a)的所述混合物中添加在醇溶剂中的醇钠溶液，使得醇钠的量为0.2摩尔与0.3摩尔之间/摩尔所使用的芴；
c)经5分钟与30分钟之间的时间段，在10℃与20℃之间的温度下向步骤b)中获得的所述混合物中添加呈粉末形式的芴；
d)使步骤c)中获得的所述混合物在10℃与20℃之间的温度下进行反应持续在10分钟与50分钟之间的时间段；
e)通过添加10毫升与20毫升之间的量的酸/摩尔所使用的芴来淬灭步骤d)中获得的所述混合物；
f)将步骤e)中获得的所述混合物与在1250毫升与5000毫升水之间的量的水/摩尔所使用的芴混合持续在10分钟与50分钟之间的时间段以获得粗9,9-双(羟甲基)芴的悬浮液；
g)过滤步骤f)的所述混合物以获得粗9,9-双(羟甲基)芴；
h)任选地通过以下方式使所述粗反应产物从400毫升与1250毫升之间的量的甲苯/摩尔所使用的芴中重结晶：将所述粗反应产物和甲苯加热到在60℃与110℃之间的温度，将所述混合物冷却到在0℃与20℃之间的温度，并且然后在0℃与20℃之间的温度下搅拌所述混合物持续在30分钟与240分钟之间的时间段；
i)任选地过滤h)的所述混合物以获得9,9-双(羟甲基)芴。
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