CN109661385A - 用于合成9，9-双(羟甲基)芴的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于合成9，9‑双(羟甲基)芴的新颖方法。从芴经由羟甲基化到9，9‑双(羟甲基)芴并且进一步经由醚化到9，9‑双(甲氧基甲基)芴的合成是已知的。9，9‑双(甲氧基甲基)芴是用作用于齐格勒‑纳塔催化剂的给电子体的化合物。本发明涉及9，9‑双(羟甲基)芴的合成的改进，产生所用溶剂的量减少以及更容易的后处理，同时实现高的产率和纯度。

Description

用于合成9，9-双(羟甲基)芴的方法
本发明涉及一种用于合成9，9-双(羟甲基)芴(下文也称为“HM-FLU”)的新颖方法。从芴经由HM-FLU到9，9-双(甲氧基甲基)芴(下文也称为“MM-FLU”)的合成是已知的。9，9-双(甲氧基甲基)芴是例如用作用于齐格勒-纳塔(Ziegler-Natta)催化剂的给电子体的化合物。用于从芴制备这种MM-FLU化合物的方法典型地包括两个单独的步骤，这些步骤各自在下面进行讨论。
从芴合成9，9-双(甲氧基甲基)芴的步骤1涉及将芴羟甲基化成9，9-双(羟甲基)芴。这种羟甲基化典型地使用多聚甲醛以二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂来进行。使用醇钠的醇溶液，诸如在甲醇中的甲醇钠或在乙醇中的乙醇钠，作为碱。典型地，首先制备多聚甲醛、DMSO和醇钠的溶液或分散体。然后向此混合物中添加芴的溶液或分散体。所述反应通常在冰浴中在非常低的温度下进行。所述反应通常通过以下方式进行后处理：用盐酸猝灭，添加水，并且然后进行萃取、蒸馏和/或重结晶中的一个或多个步骤。
EP 0 728 770披露了使用大量DMSO和0℃的反应温度的方法。Chen等人“synthesis of 9，9′-bis(methoxymethyl)fluorene[9，9′-双(甲氧基甲基)芴的合成]”，Transactions of Tianjin University[天津大学学报]，2003年，第9卷，第3期，第226和227页，披露了反应在13℃与15℃之间的温度下进行并且需要大量DMSO。CN1336359披露了使用在DMSO和乙醇钠中的甲醛进行相转移催化合成(3相)；随后进行复合纯化(包括共沸蒸馏、萃取剂回收、过滤和重结晶)以得到中间产物。根据现有技术的方法在难回收的HM-FLU的合成过程中需要大量DMSO。大量DMSO的使用还增加了总成本，因为它需要大量的水和处理溶剂(如对于两阶段后处理，为甲苯和乙酸乙酯)，从成本和环境角度来看，这是不希望的。
在本发明人于2015年6月1日提交的待决欧洲专利申请EP 15170076.2中，并且以本申请人的名义披露了一种用于由芴制备HM-FLU的改进方法，包括提供多聚甲醛、二甲亚砜和醇钠(例如，在甲醇中的甲醇钠或在乙醇中的乙醇钠)的混合物，并向所述混合物中添加呈固体形式的芴，以获得9，9-双(羟甲基)芴。所述专利申请中已经描述了添加作为固体(例如，粉末)的芴的优点并且所述优点如下：需要极大减少量的DMSO，需要极大减少量的水，需要少得多的后处理溶剂，如甲苯和乙酸乙酯。这种方法导致成本降低以及改进的环境友好性。本方法是对EP 15170076.2中披露的方法的进一步改进，以便进一步简化程序并且甚至进一步减少非环境友好性溶剂的量。
本发明的目的是克服现有技术的这些缺点，并且提供9，9-双(羟甲基)芴和随后的9，9-双(甲氧基甲基)芴的更简化合成(参见以下步骤2)。
从芴合成9，9-双(甲氧基甲基)芴的步骤2涉及将9，9-双(羟甲基)芴(HM-FLU)醚化成9，9-双(甲氧基甲基)-芴(MM-FLU)。根据一些现有技术文献，使用甲基碘和氢化钠的组合，例如在EP 0 728 770中。Chen等人披露了不同的方法，所述方法使用氢氧化钠溶液和硫酸二甲酯(作为烷基化剂)以及四丁基溴化铵相转移剂。CN 1336359披露了使用DMS(硫酸二甲酯)将中间产物甲基化，需要复杂的后处理，包括洗涤、共沸蒸馏、溶剂回收、过滤、重结晶和干燥。JP 0995460披露了通过使用非水溶剂与水性碱溶液的双层反应来加速醇与硫酸酯的反应；例如使芴的二醇与硫酸酯(例如，DMS)和相转移催化剂(例如，四甲基卤化铵)在双层(非水性/水性碱)液体中接触以形成所希望的化合物。然而，根据现有技术的方法导致DMS在反应期间部分分解，这将降低碱溶液的强度。这将导致较低产率。
本发明的另一个目的是提供一种用于使用简单方法以高产率制备9，9-双(羟甲基)芴的方法。本发明的另一个目的是提供一种用于使用简单方法制备具有高纯度的9，9-双(羟甲基)芴的方法。
这些目的中的一个或多个通过根据本发明的方法来实现。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种用于从芴合成9，9-双(羟甲基)芴的方法，包括提供多聚甲醛、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯和醇钠的混合物，并且向所述混合物中添加作为固体的芴以获得9，9-双(羟甲基)芴。
与EP 15170076.2相比，在此反应过程中加入甲苯允许进一步减少所需DMSO的量并且此外，消除了通过萃取和/或重结晶进行纯化的需要。它集反应和纯化于一体。
在所述第一方面的实施例中，芴以粉末的形式添加。
在所述第一方面的实施例中，甲苯以至多600毫升/摩尔所用芴的量，如以至多550毫升/摩尔所用芴的量存在。甲苯还可以以至多500毫升/摩尔所用芴的量存在。它可以至少400毫升或甚至至少450毫升/摩尔所用芴的量存在。
在所述第一方面的实施例中，二甲基亚砜(DMSO)以至多600毫升/摩尔所用芴的量存在。在所述第一方面的实施例中，二甲基亚砜(DMSO)以至多550毫升/摩尔所用芴的量存在。在所述第一方面的实施例中，二甲基亚砜(DMSO)以至多500毫升/摩尔所用芴的量存在。在实施例中，二甲基亚砜(DMSO)以至少400毫升，如至少450毫升/摩尔所用芴的量存在。
在所述第一方面的实施例中，多聚甲醛以1.8摩尔与2.6摩尔/摩尔所用芴之间的量使用。
在所述第一方面的实施例中，所述醇钠选自甲醇钠和乙醇钠。在所述第一方面的实施例中，所述醇钠是甲醇钠。在所述第一方面的实施例中，所述醇钠作为在醇溶液中的醇钠溶液使用。在所述第一方面的实施例中，所述醇钠作为选自在甲醇中的甲醇钠或在乙醇中的乙醇钠的在醇溶液中的醇钠溶液使用。在所述第一方面的实施例中，醇钠作为在醇溶液中的醇钠溶液(为在甲醇中的甲醇钠)使用。
在所述第一方面的实施例中，所述方法包括以下步骤：
a)提供多聚甲醛、二甲基亚砜和甲苯的混合物；
b)向步骤a)的混合物中添加在醇溶剂中的醇钠溶液；
c)向步骤b)中获得的混合物中添加作为固体的芴；
d)允许步骤c)中获得的混合物反应；
e)通过添加酸将步骤d)中获得的混合物猝灭；
f)将步骤e)中获得的混合物与水混合以获得9，9-双(羟甲基)芴的悬浮液；
g)将步骤f)的混合物过滤以获得9，9-双(羟甲基)芴。
在所述第一方面的实施例中，在步骤e)中用于猝灭所述混合物的酸是无机酸。在所述第一方面的实施例中，在步骤e)中用于猝灭所述混合物的酸是盐酸。在所述第一方面的实施例中，在步骤e)中用于猝灭所述混合物的酸是浓盐酸。
在所述第一方面的实施例中，在步骤f)期间，水以1250毫升与5000毫升水/摩尔所用芴之间的量添加。
在所述第一方面的实施例中，所述方法在10℃与20℃之间的温度下进行。
在所述第一方面的实施例中，所述方法包括以下步骤：
1)提供1.8摩尔与2.6摩尔/摩尔所用芴之间的多聚甲醛以及至多500毫升/摩尔所用芴的二甲基亚砜以及至多500毫升/摩尔所用芴的甲苯的混合物；
2)向步骤1)的混合物中添加在醇溶剂中的醇钠溶液，使得醇钠的量为0.2摩尔与0.3摩尔/摩尔所用芴之间；
3)经5分钟与30分钟之间的时间段，在10℃与20℃之间的温度下向步骤2)中获得的混合物中添加呈粉末形式的芴；
4)允许步骤3)中获得的混合物在10℃与20℃之间的温度下反应持续在10分钟与50分钟之间的时间段；
5)通过添加10毫升与20毫升/摩尔所用芴之间的量的酸将步骤4)中获得的混合物猝灭；
6)将步骤5)中获得的混合物与在1250毫升与5000毫升水/摩尔所用芴之间的量的水混合持续在10分钟与50分钟之间的时间段以获得9，9-双(羟甲基)芴的悬浮液；
7)将步骤6)的混合物过滤以获得9，9-双(羟甲基)芴。
在第二方面，本发明涉及一种用于由芴合成9，9-双(甲氧基甲基)芴的方法，包括以下步骤：
I)提供多聚甲醛、二甲基亚砜、甲苯和醇钠的混合物，并且向所述混合物中加入固体芴以获得9，9-双(羟甲基)芴，
II)提供碱金属氢氧化物溶液，将所述溶液与四烷基卤化铵、步骤I)中获得的9，9-双(羟甲基)芴和溶剂混合，并且添加硫酸二甲酯以获得9，9-双(甲氧基甲基)芴，其中硫酸二甲酯以至少三部分添加，其中在添加下一部分之前，将所述反应混合物搅拌持续至少60分钟的时间段。
在所述第二方面的实施例中，作为所述碱金属氢氧化物，使用氢氧化钠。在所述第二方面的实施例中，作为所述碱金属氢氧化物，使用作为以在水中40wt.％至50wt.％的溶液的氢氧化钠。
在所述第二方面的实施例中，所述四烷基卤化铵中的卤离子选自由以下各项组成的组：氯离子、溴离子、氟离子、碘离子，并且优选溴离子。溴离子是优选的，因为它是广泛可得的。在所述第二方面的实施例中，所述四烷基卤化铵中的烷基各自独立地选自以下各项的组：C1-C12烷基，优选C2-C8烷基，更优选C3-C5烷基，如正丙基、异丙基，正丁基、异丁基、叔-丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、3-戊基、异戊基、新戊基，最优选正烷基，如正丁基。优选地，所有的烷基是相同的。在所述第二方面的实施例中，使用四-正-丁基溴化铵作为所述四烷基卤化铵。
在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以至少四部分添加。在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以至少五部分添加。在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以在2摩尔与6摩尔/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间的总量添加。
在所述第二方面的实施例中，作为所述溶剂，使用甲苯。
在所述第二方面的实施例中，所述方法包括以下步骤：
a)提供多聚甲醛、二甲基亚砜和甲苯的混合物；
b)向步骤a)的混合物中添加在醇溶剂中的醇钠溶液；
c)向步骤b)中获得的混合物中添加作为固体的芴；
d)允许步骤c)中获得的混合物反应；
e)通过添加酸将步骤d)中获得的混合物猝灭；
f)将步骤e)中获得的混合物与水混合以获得9，9-双(羟甲基)芴的悬浮液；
g)将步骤f)的混合物过滤以获得9，9-双(羟甲基)芴；
h)提供氢氧化钠水溶液；
i)向步骤h)的溶液中添加步骤g)中获得的9，9-双(羟甲基)芴、四烷基卤化铵和溶剂；
j)搅拌步骤i)中获得的混合物；
k)以至少三部分添加硫酸二甲酯，其中在添加下一部分之前，将获得的所得反应混合物搅拌持续一定的时间段；
l)继续搅拌k)中获得的反应混合物；
m)向步骤l)中获得的混合物中添加水并且搅拌；
n)使步骤m)中获得的混合物分离成有机层和水层，获得所述有机层并且用水洗涤所述有机层；
0)使步骤ni)中获得的混合物分离成有机层和水层，获得所述有机层并且去除所述溶剂以获得粗9，9-双(甲氧基甲基)芴。
在所述第二方面的实施例中，使步骤vii)中获得的粗9，9-双(甲氧基甲基)芴重结晶以获得9，9-双(甲氧基甲基)芴。
在所述第二方面的实施例中，在步骤k)中，每一部分硫酸二甲酯经15分钟与60分钟之间的时间段添加。在所述第二方面的实施例中，在步骤k)中，在各部分的添加之间，将反应混合物搅拌持续在60分钟与120分钟之间的时间段。
在所述第二方面的实施例中，进行步骤1)持续在16小时与30小时之间的时间段。在所述第二方面的实施例中，步骤k)和/或步骤1)在15℃与35℃之间的温度下进行。
在所述第二方面的实施例中，所述方法包括以下步骤：
1)提供1.8摩尔与2.6摩尔/摩尔所用芴之间的多聚甲醛以及至多500毫升/摩尔所用芴的二甲基亚砜以及至多500毫升/摩尔所用芴的甲苯的混合物；
2)向步骤1)的混合物中添加在醇溶剂中的醇钠溶液，使得醇钠的量为0.2摩尔与0.3摩尔/摩尔所用芴之间；
3)经5分钟与30分钟之间的时间段，在10℃与20℃之间的温度下向步骤2)中获得的混合物中添加呈粉末形式的芴；
4)允许步骤3)中获得的混合物在10℃与20℃之间的温度下反应持续在10分钟与50分钟之间的时间段；
5)通过添加10毫升与20毫升/摩尔所用芴之间的量的酸将步骤4)中获得的混合物猝灭；
6)将步骤5)中获得的混合物与在1250毫升与5000毫升水/摩尔所用芴之间的量的水混合持续在10分钟与50分钟之间的时间段以获得9，9-双(羟甲基)芴的悬浮液；
7)将步骤6)的悬浮液过滤以获得9，9-双(羟甲基)芴；
8)提供在水中在40wt.％与50wt.％之间的氢氧化钠的溶液，使得每摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴-在步骤7)中获得-存在2.5摩尔与7.5摩尔之间的氢氧化钠；
9)向步骤8)的溶液中添加以下物质：步骤7)中获得的9，9-双(羟甲基)芴、0.005摩尔和0.025摩尔/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴的量的四正丁基溴化铵、以及800毫升与1500毫升/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间的量的甲苯；
10)在15℃与30℃之间的温度下搅拌步骤9)中获得的混合物持续在1小时与5小时之间的时间段；
11)以3部分至6部分之间添加总量在2摩尔与6摩尔/摩尔9，9-双(羟甲基)芴之间的硫酸二甲酯，其中每一部分经15分钟与60分钟之间的时间段添加，并且其中在添加下一部分之前，将所得反应混合物搅拌持续在60分钟与120分钟之间的时间段，并且其中所述添加在15℃与35℃之间的温度下进行；
12)在15℃与35℃之间的温度下继续搅拌11)中获得的反应混合物持续在16小时与30小时之间的时间段；
13)向步骤12)中获得的混合物中添加400毫升与750毫升/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间的量的水，并且在15℃与35℃之间的温度下搅拌持续在5分钟与25分钟之间的时间段；
14)使步骤13)中获得的混合物分离成有机层和水层，获得所述有机层并且用100毫升与500毫升/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间的水洗涤所述有机层；
15)使步骤14)中获得的混合物分离成有机层和水层，获得所述有机层并且通过蒸馏去除溶剂以获得粗9，9-双(甲氧基甲基)芴；
16)任选地使所述粗9，9-双(甲氧基甲基)芴从300毫升与600毫升/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间的甲醇中重结晶并且在真空下干燥以获得9，9-双(甲氧基甲基)芴。
具体实施方式
本发明涉及一种用于制备9，9-双(羟甲基)芴(为制备9，9-双(甲氧基甲基)芴的中间体)而无需单独的纯化步骤的新颖方法。
下图示意性地示出了从芴到9，9-双(甲氧基甲基)芴的两个步骤。
步骤1：9，9-双(羟甲基)芴的制备
本发明诸位发明人已经观察到，通过在第一反应步骤过程中添加甲苯，在以高产率和高纯度获得所希望的9，9-双(羟甲基)芴的同时，在合成过程中和在后处理过程中所需的溶剂总量可以显著降低。由于不需要纯化步骤，本发明的方法简化了后处理程序。可以将猝灭和悬浮后的反应混合物过滤以直接获得产物，而无需任何另外的萃取和/或重结晶。此9，9-b双(羟甲基)芴可以进一步用在可以例如用作齐格勒-纳塔催化体系中的给电子体的9，9-双(甲氧基甲基)芴的合成中。
本发明的第一方面的关键特征是在制备HM-FLU的过程的第一步骤过程中使用甲苯作为溶剂。
在所述第一方面的实施例中，芴以粉末的形式添加。如本发明中使用的“粉末”是指：由大量可自由流动的细颗粒构成的固体物质。它是呈结晶形式。细颗粒是指穿过50-100目(即，约300微米至约150微米的筛)的颗粒。换句话说，这些颗粒具有在约150微米与约300微米之间的直径，这些颗粒的优选至少70％、更优选80％、更优选90％、甚至更优选95％具有处于在约150微米与约300微米之间的范围内的直径。已证明使用呈粉末形式的芴是非常有效的并且确保良好的反应速率和均匀性。获得高产率。
还可能的是芴以粒料或薄片的形式添加。如本发明中使用的“粒料”是指：由大量可自由流动的大颗粒构成的固体物质。它是呈结晶形式。大颗粒是指具有在约300微米与约4.0毫米之间的直径的颗粒，这些颗粒的优选至少70％、更优选80％、更优选90％、甚至更优选95％具有处于在约300微米与约4.0毫米之间的范围内的直径。
在实施例中，在步骤1中，DMSO以至多7.5毫升/克芴、优选至多6毫升/克芴、更优选至多4毫升/克芴，至少3毫升/克芴的量存在。
本发明诸位发明人已经观察到，当芴作为固体添加时并且当甲苯作为溶剂添加时，可以获得良好的产率并且不需要高纯度产物，同时通过减少量的DMSO确保了较少的环境和健康问题。
在所述第一方面的实施例中，芴与多聚甲醛之间的摩尔比在1比1与1比3之间、优选在1比1.8与1比2.6之间。在所述第一方面的实施例中，多聚甲醛以1.8摩尔与2.6摩尔/摩尔所用芴之间的量使用。最优选地，使用在2.2摩尔至2.4摩尔/摩尔芴之间(例如，2.3摩尔/摩尔芴)的多聚甲醛。本发明诸位发明人已经观察到，这样的量导致良好的产物产率和低量的副产物。
在所述第一方面的实施例中，所述醇钠选自甲醇钠和乙醇钠、优选甲醇钠。在所述第一方面的实施例中，所述醇钠作为在醇溶液中的醇钠溶液使用，优选选自在甲醇中的甲醇钠或在乙醇中的乙醇钠，更优选是在甲醇中的甲醇钠。
在实施例中，芴与醇钠之间的摩尔比在1比0.1与1比0.5之间、优选在1比0.2与1比0.3之间。其优点是获得了高产率并且诸如二聚体产物9，9’-亚甲基二芴的副产物的形成显著降低。
在实施例中，所述醇钠以在醇中的溶液的形式存在，优选以在10wt.％至50wt.％之间、优选在20wt.％与40wt.％之间、在25wt.％与35wt.％之间的量，其中百分比是基于所述溶液总重量的重量百分比。例如在甲醇中的甲醇钠溶液，更优选为在甲醇中25wt.％至35wt.％的溶液。所述醇钠溶液是新鲜制备或者商业上获得的。当所述溶液的浓度较低时，将获得较低的产率。
在所述第一方面的实施例中，所述方法包括如上所讨论的步骤a)至g)或1)至7)。本发明诸位发明人已经观察到，这种特定的方法步骤顺序提供了良好的结果。
在所述第一方面的实施例中，在步骤e)中用于猝灭混合物的酸是无机酸、优选盐酸、更优选浓盐酸。然而，也可以使用10％-20％的酸性溶液。
在所述第一方面的实施例中，在步骤f)期间，水以1250毫升与5000毫升水/摩尔所用芴之间的量添加。
在所述第一方面的实施例中，所述方法在10℃与20℃之间的温度下进行。其优点是反应速率最佳以及还有二聚体副产物(即，9，9′-亚甲基二芴)的产生显著降低。
在所述第一方面的实施例中，芴经在5分钟与30分钟之间、优选在10分钟与20分钟之间、更优选在13分钟与17分钟之间的时间段添加。
在所述第一方面的实施例中，添加芴后的反应时间是在10分钟与50分钟之间、更优选在20分钟与40分钟之间、甚至更优选在25分钟与35分钟之间。
在所述第一方面的实施例中，在芴的添加过程中将多聚甲醛、二甲基亚砜、甲苯和醇钠的混合物保持在10℃与20℃之间、优选在12℃与17℃之间的温度下。
在所述第一方面的实施例中，在芴的添加完成后的反应过程中将多聚甲醛、二甲基亚砜、甲苯、醇钠和芴的混合物保持在10℃与20℃之间、优选在12℃与17℃之间的温度下。
在所述第一方面的实施例中，通过添加酸、优选盐酸、更优选浓盐酸将反应猝灭以获得猝灭的反应混合物。优选地，酸以在0.05毫升至0.15毫升/克所用芴之间的量使用。在实施例中，酸以在10毫升与20毫升/摩尔所用芴之间的量使用。
在所述第一方面的实施例中，通过添加水或通过将猝灭的反应混合物添加到水中来后处理所述猝灭的反应混合物，以便获得反应产物在水中的悬浮液；优选地，水以至少5毫升、优选至少10毫升，优选至多20毫升、优选至多15毫升、更优选至多12毫升/克所用芴的量使用。
在所述第一方面的实施例中，搅拌反应产物的悬浮液持续在10分钟与50分钟之间、更优选在20分钟与40分钟之间、甚至更优选在25分钟与35分钟之间。在所述第一方面的实施例中，在过滤所述反应产物的悬浮液后获得反应产物。
步骤2：9，9-双(甲氧基甲基)芴的制备
在第二方面，本发明涉及一种用于制备9，9-双(甲氧基甲基)芴的新颖方法。根据现有技术的方法在一个单一的时间段期间将硫酸二甲酯的总体积一次或逐滴进行添加。本发明诸位发明人已经观察到，有利的是硫酸二甲酯的总量以至少三个离散的部分添加，其中在各部分的添加之间存在优选至少60分钟的反应或等待时间。其原因是如果将其一次性全部添加，则硫酸二甲酯将部分分解并且还会降低碱的强度，不允许进一步的反应发生。本发明人创造性地发现，如果DMS添加得太慢或逐滴添加，则DMS将水解并需要更多，这是不希望的。本发明通过将其以多个批次或多个部分添加解决了这个问题。在实施例中，首先用溶剂(诸如甲苯)将DMS稀释，然后将其添加到反应混合物中。
本发明的这两个方面可以通过以下方式来组合：首先制备根据本发明第一方面中的方法制备的9，9-双(羟甲基)芴并且随后制备9，9-双(羟甲基)芴。
在所述第二方面的实施例中，作为所述碱金属氢氧化物，使用氢氧化钠，优选作为在水中40wt.％至50wt.％的溶液。其优点是当氢氧化物溶液的浓度在此范围内时反应速率较高。浓度降低时，反应速度也下降。在所述第二方面的实施例中，作为所述四烷基卤化铵，使用四正丁基溴化铵。这种化合物提供了良好的效果并且可容易地商购。在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以至少四部分(如至少五部分)添加。其优点是DMS的分解进一步减少。
在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以在2摩尔与6摩尔/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间的总量添加。其优点是一方面获得了良好的产率和纯度，并且另一方面限制了量以便降低成本。在所述第二方面的实施例中，作为所述溶剂，使用甲苯。其优点是产物非常易溶于甲苯。基于所述产物的溶解度，本领域技术人员可以使用和选择另一种溶剂。
在所述第二方面的实施例中，使用在水中在40wt.％与60wt.％之间、优选在45wt.％与55wt.％之间的碱金属(优选钠)氢氧化物的溶液。在所述第二方面的实施例中，碱金属(优选钠)氢氧化物与HM-FLU之间的摩尔比在2.5比1与7.5比1之间、优选在4比1与6比1之间。在所述第二方面的实施例中，四-正-丁基溴化铵以在0.005摩尔与0.025摩尔/摩尔所用HM-FLU之间的量使用。在所述第二方面的实施例中，甲苯以在800毫升与1500毫升/摩尔所用HM-FLU之间的量使用。
在所述第二方面的实施例中，在步骤10)中，搅拌步骤9)的混合物持续在1小时与5小时之间、优选在2小时与4小时之间的时间段。在所述第二方面的实施例中，在步骤10)中，在15℃与30℃之间、优选在20℃与25℃之间的温度下搅拌步骤9)的混合物。在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以在2摩尔与6摩尔之间、优选在3摩尔与5摩尔之间、更优选在3.5摩尔与4.5摩尔/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间的总量添加。在所述第二方面的实施例中，硫酸二甲酯以若干部分、优选基本相等的部分(即，具有在彼此+/-10％内的重量的部分)添加。优选地，使用在3至6之间个部分、更优选在4至5之间个部分。本发明人发现，当使用两个部分时，反应未进行完全并且需要更多的DMS，这是不希望的。在所述第二方面的实施例中，每一部分硫酸二甲酯经在15分钟与60分钟之间、优选在30分钟与45分钟之间的时间段添加。
在所述第二方面的实施例中，在一部分硫酸二甲酯添加之后将反应混合物搅拌持续在60分钟与120分钟之间、优选在80分钟与100分钟之间的时间段，然后添加下一部分的硫酸二甲酯。通过TLC(EtAc+庚烷-20+80)检查转化率。如果反应没有完成，可以在室温下将其再搅拌几个小时。在所述第二方面的实施例中，这些硫酸二甲酯部分的添加在15℃与35℃之间、优选在20℃与25℃之间的温度下进行。在所述第二方面的实施例中，在添加最后一部分硫酸二甲酯之后，优选在15℃与35℃之间、更优选在20℃与25℃之间的温度下搅拌混合物持续在16小时与30小时之间、优选在20小时与25小时之间的时间段。
在所述第二方面的实施例中，为了后处理反应混合物，水以在400毫升水与700毫升水/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间、优选在500毫升与600毫升之间的量添加。在所述第二方面的实施例中，搅拌包含水的后处理过的反应混合物持续在5分钟与25分钟之间、优选在10分钟与15分钟之间的时间段。在所述第二方面的实施例中，在15℃与35℃之间、优选在20℃与25℃之间的温度下搅拌包含水的后处理过的反应混合物。
在所述第二方面的实施例中，将有机层从水层去除并且用在300毫升与600毫升/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间的水、优选在400毫升与500毫升之间的水洗涤。在所述第二方面的实施例中，将有机层从水层去除并且通过蒸馏去除溶剂以获得粗9，9-双(甲氧基甲基)芴。在所述第二方面的实施例中，任选地使所述粗9，9-双(甲氧基甲基)芴从在400毫升与700毫升/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间、优选在500毫升与600毫升之间的甲醇中重结晶并且在真空下干燥以获得9，9-双(甲氧基甲基)芴。
通过以下非限制性实例进一步阐明本发明。
实例
材料和方法
所有提到的材料都通过商业供应商获得并且是可容易获得的。
使用0.02％正磷酸作为流动相-A并且使用乙腈作为流动相-B测量HPLC。所用HPLC柱为Hypersil BDS，C18(250×4.6)mm，5μ。所述测量在223nm的波长；400℃的柱温箱温度；10μl的注入体积；1.0mL/min的流速下完成。使用乙腈作为稀释剂。
实例1：9，9-双(羟甲基)芴的制备
将二甲基亚砜(DMSO)(300ml)、甲苯(300ml)和多聚甲醛(PF)(40克)装入圆底烧瓶中、混合并且冷却至13℃-15℃的温度。随后，将甲醇钠30％溶液(26克)添加到此混合物中。
将呈粉末形式的芴(100克，0.6摩尔)经15分钟的时间段逐渐添加到以上反应混合物中，同时将温度维持在14℃-16℃。观察到，添加芴时，多聚甲醛的大部分立即溶解。搅拌所得混合物持续30分钟，同时将温度维持在14℃-16℃。所得混合物是透明浅黄色溶液。
随后，向获得的溶液中添加浓HCl(8-10ml)直到达到中性pH(6-7的pH)以便使反应停止。向反应物质中逐渐添加水(1000ml)，并且将反应物质冷却至10℃持续3小时。通过过滤获得固体产物。过滤所述固体产物并且用冷冻甲苯洗涤(两次25ml)。将所述固体产物保持在真空下直到甲苯从产物中完全去除。所述固体产物的湿重为120克。然后将产物在60℃-70℃下干燥并且再次称重。干重为90-95克。产率为70％。如通过HPLC测定的产物纯度为＞98％。熔点为139℃-144℃。
对比实例1：9，9-双(羟甲基)芴的制备
将二甲基亚砜(DMSO)(400ml)和多聚甲醛(PF)(40克)装入圆底烧瓶中、混合并且冷却至13℃-15℃的温度。随后，将甲醇钠30％溶液(26克)添加到此混合物中。
将呈粉末形式的芴(100克)经15分钟的时间段逐渐添加到以上反应混合物中，同时将温度维持在14℃-16℃。观察到，添加芴时，多聚甲醛的大部分立即溶解。搅拌所得混合物持续30分钟，同时将温度维持在14℃-16℃。所得混合物是透明浅黄色溶液。
随后，向获得的溶液中添加浓HCl(8-10ml)直到达到中性pH(6-7的pH)以便使反应停止。对反应混合物进行以下后处理：将水(1200ml)装入3-5升的大圆底烧瓶中。在搅拌下将所述反应混合物缓慢添加到水中。在室温下搅拌所得混合物持续30分钟。通过过滤获得固体粗反应产物。
向所述粗产物中添加甲苯(350ml)。将所述混合物加热至80℃-90℃。停止加热并且允许所述混合物返回室温。然后将所述混合物进一步冷却到10℃并且在此温度下维持2小时。过滤所述固体产物并且用冷冻甲苯洗涤(两次25ml)。将所述固体产物保持在真空下直到甲苯从产物中完全去除。所述固体产物的湿重为150克。然后将产物在60℃-70℃下干燥并且再次称重。干重为85-93克。产率为63％。如通过HPLC测定的产物纯度为＞98％。熔点为139℃-144℃。
基于(对比)实例1中获得的9，9-双(羟甲基)芴制备9，9-双(甲氧基甲基)芴的方法。
在搅拌下将氢氧化钠(NaOH)(100克)溶解在2升圆底烧瓶中的水(100ml)中。允许所述反应混合物冷却至室温。向其中添加从实例1或对比实例1中获得的9，9-双(羟甲基)芴(100克)、四丁基溴化铵(2克)和甲苯(500ml)。在室温下搅拌所得混合物持续2-3小时。在此阶段，反应混合物的性质改变并且已经变成粘稠的糊状物。
甲基化试剂(硫酸二甲酯(DMS))的添加是以四个相等批次进行，每个批次在20℃-30℃之间的温度下。每个批次都以滴加方式经在30-40分钟之间的时间段进行添加。在每次添加后，搅拌所得物质持续90分钟，然后开始添加另一个批次。所有批次被添加后，在相同的温度下搅拌所述物质持续另外20-24小时。所述固体糊状物溶解并且甲苯层的颜色变成浅黄色。
然后添加水(250ml)并且搅拌所述混合物持续15分钟。将有机层分离并且用水(200ml)洗涤。蒸馏甲苯并且通过真空去除痕量甲苯。向固体残余物中添加甲醇(200ml)，并且将其回流持续15-30分钟。停止加热，并且将反应混合物冷却到10℃并且在所述温度下维持2小时。将产物过滤并且用冷冻甲醇洗涤(两次25ml)。湿重为85克。然后将产物在50℃-60℃下真空下干燥以得到75-80克的干重(对于对比实例1)和80-85克的干重(对于实例1)。通过HPLC观察到的纯度为＞99％(对于对比实例1)和＞99％(对于实例1)。产量为80％(对于对比实例1)和85％(对于实例1)。
以上结果清楚地表明，使用根据本发明的方法仍然产生了良好的产率和纯度，同时显著简化了步骤1的过程并且减少了DMSO的用量。因此，在仍然获得足够纯度和产率的同时，可以获得时间和成本以及环境污染的减少。因此，以上目的中的一个或多个通过如所附权利要求书中披露的本发明来实现。
要注意的是，本发明涉及权利要求中叙述的特征的所有可能组合。可以将说明书中描述的特征进一步组合。

Claims (15)

1.一种用于从芴合成9，9-双(羟甲基)芴的方法，所述方法包括提供多聚甲醛、二甲基亚砜、以及甲苯和醇钠的混合物，并且向所述混合物中添加作为固体的芴以获得9，9-双(羟甲基)芴。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，甲苯以至多600毫升/摩尔所用芴、优选至多550毫升/摩尔所用芴、最优选至多500毫升/摩尔所用芴的量和/或以至少400毫升/摩尔所用芴、优选至少450毫升/摩尔所用芴的量存在。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，芴以粉末的形式添加。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，二甲基亚砜以至多600毫升/摩尔所用芴、优选至多550毫升/摩尔所用芴、最优选至多500毫升/摩尔所用芴的量和/或以至少400毫升/摩尔所用芴、优选至少450毫升/摩尔所用芴的量存在。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，多聚甲醛以在1.8摩尔与2.6摩尔/摩尔所用芴之间的量使用。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述醇钠选自甲醇钠和乙醇钠，优选甲醇钠，和/或其中，所述醇钠作为在醇溶液中的醇钠溶液使用，优选选自在甲醇中的甲醇钠或在乙醇中的乙醇钠，更优选是在甲醇中的甲醇钠。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括以下步骤：
a)提供多聚甲醛、二甲基亚砜和甲苯的混合物；
b)向步骤a)的混合物中添加在醇溶剂中的醇钠溶液；
c)向步骤b)中获得的混合物中添加作为固体的芴；
d)允许步骤c)中获得的混合物反应；
e)通过添加酸将步骤d)中获得的混合物猝灭；
f)将步骤e)中获得的混合物与水混合以获得9，9-双(羟甲基)芴的悬浮液；
g)将步骤f)的混合物过滤以获得9，9-双(羟甲基)芴。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，步骤g)中获得的9，9-双(羟甲基)芴不经受一个或多个纯化步骤。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，在步骤e)中用于猝灭所述混合物的酸是无机酸、优选盐酸、更优选浓盐酸。
10.根据权利要求7、8或9所述的方法，其中，在步骤f)期间，水以在1250毫升水与5000毫升水/摩尔所用芴之间的量添加。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法在10℃与20℃之间的温度下进行。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，包括以下步骤：
1)提供1.8摩尔与2.6摩尔/摩尔所用芴之间的多聚甲醛以及至多500毫升/摩尔所用芴的二甲基亚砜以及至多500毫升/摩尔所用芴的甲苯的混合物；
2)向步骤1)的混合物中添加在醇溶剂中的醇钠溶液，使得醇钠的量为0.2摩尔与0.3摩尔/摩尔所用芴之间；
3)经5分钟与30分钟之间的时间段，在10℃与20℃之间的温度下向步骤2)中获得的混合物中添加呈粉末形式的芴；
4)允许步骤3)中获得的混合物在10℃与20℃之间的温度下反应持续在10分钟与50分钟之间的时间段；
5)通过添加10毫升与20毫升/摩尔所用芴之间的量的酸将步骤4)中获得的混合物猝灭；
6)将步骤5)中获得的混合物与在1250毫升与5000毫升水/摩尔所用芴之间的量的水混合持续在10分钟与50分钟之间的时间段以获得9，9-双(羟甲基)芴的悬浮液；
7)将步骤6)的混合物过滤以获得9，9-双(羟甲基)芴。
13.一种用于从芴合成9，9-双(甲氧基甲基)芴的方法，包括以下步骤：
I)提供多聚甲醛、二甲基亚砜、甲苯和醇钠的混合物，并且向所述混合物中添加固体芴以获得9，9-双(羟甲基)芴，优选通过根据权利要求1-12中任一项所述的方法；并且
II)提供碱金属氢氧化物溶液，将所述溶液与四烷基卤化铵、步骤I)中获得的9，9-双(羟甲基)芴和溶剂混合，并且添加硫酸二甲酯以获得9，9-双(甲氧基甲基)芴，其中硫酸二甲酯以至少三部分添加，其中在添加下一部分之前，将所述反应混合物搅拌持续一定的时间段、优选至少60分钟。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，步骤I)包括以下子步骤：
a)提供多聚甲醛、二甲基亚砜和甲苯的混合物；
b)向步骤a)的混合物中添加在醇溶剂中的醇钠溶液；
c)向步骤b)中获得的混合物中添加作为固体的芴；
d)允许步骤c)中获得的混合物反应；
e)通过添加酸将步骤d)中获得的混合物猝灭；
f)将步骤e)中获得的混合物与水混合以获得9，9-双(羟甲基)芴的悬浮液；
g)将步骤f)的混合物过滤以获得9，9-双(羟甲基)芴；
并且其中，步骤II包括以下子步骤
h)提供氢氧化钠水溶液；
i)向步骤h)的溶液中添加9，9-双(羟甲基)芴、四烷基卤化铵和溶剂；
j)搅拌步骤i)中获得的混合物；
k)以至少三部分添加硫酸二甲酯，其中在添加下一部分之前，将获得的所得反应混合物搅拌持续一定的时间段；
l)继续搅拌k)中获得的反应混合物；
m)向步骤l)中获得的混合物中添加水并且搅拌；
n)使步骤m)中获得的混合物分离成有机层和水层，获得所述有机层并且用水洗涤所述有机层；
o)使步骤n)中获得的混合物分离成有机层和水层，获得所述有机层并且去除所述溶剂以获得粗9，9-双(甲氧基甲基)芴。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，步骤I包括以下子步骤：
1)提供1.8摩尔与2.6摩尔/摩尔所用芴之间的多聚甲醛以及至多500毫升/摩尔所用芴的二甲基亚砜以及至多500毫升/摩尔所用芴的甲苯的混合物；
2)向步骤1)的混合物中添加在醇溶剂中的醇钠溶液，使得醇钠的量为0.2摩尔与0.3摩尔/摩尔所用芴之间；
3)经5分钟与30分钟之间的时间段，在10℃与20℃之间的温度下向步骤2)中获得的混合物中添加呈粉末形式的芴；
4)允许步骤3)中获得的混合物在10℃与20℃之间的温度下反应持续在10分钟与50分钟之间的时间段；
5)通过添加10毫升与20毫升/摩尔所用芴之间的量的酸将步骤4)中获得的混合物猝灭；
6)将步骤5)中获得的混合物与在1250毫升与5000毫升水/摩尔所用芴之间的量的水混合持续在10分钟与50分钟之间的时间段以获得9，9-双(羟甲基)芴的悬浮液；
7)将步骤6)的混合物过滤以获得9，9-双(羟甲基)芴；并且
其中，步骤II包括以下子步骤：
8)提供在水中在40wt.％与50wt.％之间的氢氧化钠的溶液，使得每摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴-在步骤7)中获得-存在2.5摩尔与7.5摩尔之间的氢氧化钠；
9)向步骤8)的溶液中添加以下物质：步骤7)中获得的9，9-双(羟甲基)芴、0.005摩尔和0.025摩尔/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴的量的四正丁基溴化铵，并且添加800毫升与1500毫升/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间的量的甲苯；
10)在15℃与30℃之间的温度下搅拌步骤9)中获得的混合物持续在1小时与5小时之间的时间段；
11)以3部分至6部分之间添加总量在2摩尔与6摩尔/摩尔9，9-双(羟甲基)芴之间的硫酸二甲酯，其中每一部分经15分钟与60分钟之间的时间段添加，并且其中在添加下一部分之前，将所得反应混合物搅拌持续在60分钟与120分钟之间的时间段，并且其中所述添加在15℃与35℃之间的温度下进行；
12)在15℃与35℃之间的温度下继续搅拌11)中获得的反应混合物持续在16小时与30小时之间的时间段；
13)向步骤12)中获得的混合物中添加400毫升与750毫升/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间的量的水，并且在15℃与35℃之间的温度下搅拌持续在5分钟与25分钟之间的时间段；
14)使步骤13)中获得的混合物分离成有机层和水层，获得所述有机层并且用100毫升与500毫升/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间的水洗涤所述有机层；
15)使步骤14)中获得的混合物分离成有机层和水层，获得所述有机层并且通过蒸馏去除所述溶剂以获得粗9，9-双(甲氧基甲基)芴；并且
16)任选地使所述粗9，9-双(甲氧基甲基)芴从300毫升与600毫升/摩尔所用9，9-双(羟甲基)芴之间的甲醇中重结晶并且在真空下干燥以获得9，9-双(甲氧基甲基)芴。
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