CS247445B1 - Způsob výroby nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2- -hydroxyethyl)amino-2-propanolu - Google Patents
Způsob výroby nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2- -hydroxyethyl)amino-2-propanolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS247445B1 CS247445B1 CS277785A CS277785A CS247445B1 CS 247445 B1 CS247445 B1 CS 247445B1 CS 277785 A CS277785 A CS 277785A CS 277785 A CS277785 A CS 277785A CS 247445 B1 CS247445 B1 CS 247445B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxyethyl
- amino
- propanol
- methyl
- nicotinate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 19
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002814 niacins Chemical class 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 abstract description 6
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 abstract description 6
- 150000006636 nicotinic acid Chemical class 0.000 abstract description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GEPMAHVDJHFBJI-UHFFFAOYSA-N 7-[2-hydroxy-3-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]propyl]-1,3-dimethylpurine-2,6-dione;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2CC(O)CN(CCO)C GEPMAHVDJHFBJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004855 xantinol nicotinate Drugs 0.000 description 2
- FKKPRBRKFRANQC-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydropurine-2,6-dione;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 FKKPRBRKFRANQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N methanol;toluene Chemical compound OC.CC1=CC=CC=C1 BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- QVGLHVDBDYLFON-UHFFFAOYSA-M sodium;1,3-dimethylpurin-7-ide-2,6-dione Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1[N-]C=N2 QVGLHVDBDYLFON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Podstatou postupu je příprava alkalické
soli theofylinu pomocí roztoku získaného
rozpuštěním pevného hydroxidu sodného nebo
draselného v nižších alifatických alkoholech
nebo ve směsích těchto alkoholů s toluenem
nebo xylenem a následným zpracováním takto
vzniklé soli o sobě známým způsobem, to je
alkylácí 1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)-
-amino-3-chlor-2-propanolem a převedením
vzniklého produktu na nikotinanovou sůl.
Vynálezu může být využito při výrobě nikotinanu
3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-2-propanolu
ev. derivátů
této sloučeniny.
Description
Vynález se týká způsobu výroby nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-2-propanolu (generický název xantinol nikotinát).
Tento přípravek se používá jako léčivo při onemocněních souvisejících s nedostatečným periferním prokrvením.
Stávající způsob výroby výhodný pro průmyslové využití je založen na alkylaci alkalické soli theofylinu 1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-3-chlor-2-propanolem a na převedeni vzniklého meziproduktu na nikotinanovou sůl, tj. na xantinol nikotinát. Jako reakčního prostředí se používá nižších alifatických alkoholů (US patent 2 924 598 /1960/, DB patent 1 102 750 /1961/). Zvýšení výtěžků bylo dosaženo postupem výroby ve směsi nižšího alifatického alkoholu a toluenu nebo xylenu (AO č. 182 386 /1980/). Posledně jmenovaný postup snížil též znečištění surového produktu chloridem sodným. Společným znakem výše uvedených postupů bylo to, že sodná sůl theofylinu byla připravována pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného.
Podstata nového postupu přípravy spočívá v podstatném omezení přítomnosti vody v reakci, což je dáno tím, že sodná nebo draselná sůl theofylinu se získá pomocí roztoku připraveného z pevného hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve směsi methylalkoholu nebo ethylalkoholu s toluenem nebo xylenem a takto vzniklá sůl se alkyluje 1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-3-chlor-2-propanolem a vzniklý meziprodukt se převede na nikotinanovou sůl. Pevný hydroxid sodný nebo hydroxid draselný je možno rozpustit též v methanolu nebo ethanolu a toluen nebo xylen přidat následně.
Hlavní výhodou nového postupu je tedy omezení vzniku vedlejších reakcí a získání produktu o vysoké čistotě, nebot nově bylo zjištěno, že přítomnost vody v reakci přispívá ke zvýšené tvorbě vedlejších produktů.
Surové produkty lze přečistit jednoduchou krystalizací z vodných alkoholů s vysokým výtěžkem, čistota surových produktů je tak vysoká, že ke krystalizací je možno opakovaně použít matečných a promývacích louhů z předchozí krystalizace po jejich eventuálním doplnění rozpustidly na jejich žádané množství a složení. Krystalizačni ztráty se takto minimalizují, nebot tyto louhy jsou nasyceny xantinolnikotinátem z předchozí operace.
Výsledným vyšším účinkem nového postupu je zvýšení výtěžku konečného produktu, což se ekonomicky projeví snížením surovinových nákladů. Případné opakované použití krystalizačni směsi přináší další efekt ve snížení množství odpadů, na jejichž opracování nebo likvidaci by bylo třeba vynaložit další náklady.
Příklady provedení
Příklad 1
Do baňky se předloží 110,0 ml methanolu a 120,0 ml toluenu a za míchání se přidá 10,3 g pevného hydroxidu sodného. Po asi 25minutovém míchání se hydroxid sodný rozpustí a vzniknou dvě vrstvy kapalné fáze, případně emulze. K reakční směsi se při teplotě 45 °C přidá za mícháni 45,6 g theofylinu.
Obsah baňky se vyhřeje k varu a při teplotě 65 až 68 °C se během tří hodin přikape 47,1g 1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-3-chlor-2-propanolu a reakční směs se míchá ještě tři hodiny při teplotě 65 až 68 °C. Po ochlazení na 20 °C se vyloučený chlorid sodný odsaje a promyje 15,0 ml směsi methanol-toluen.
Filtrát se vyhřeje na 55 °C a za mícháni se přidá 30,8 g kyseliny nikotinové. Teplota
Se zvýší na 76 °C a po 45 minutách varu se suspenze nechá samovolně chladnout dvě hodiny, načež se dochladí na 3 °C. Po jednohodinovém míchání při 3 °C se produkt odsaje a promyje 2x
27,0 ml methanolu.
Získaný surový produkt se překrystaluje z 90% vodného methanoiu.
Získá se 97,9 g, tj. 89,1 % teorie lékopisného nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-2-propanolu o t.t. 183,0 až 184,5 °C.
Příklad 2
Surový produkt získaný způsobem podle příkladu 1 se překrystaluje z matečných a promývacích louhů po krystalizaci předchozí šarže surového nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-lN-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-2-propanolu po doplnění methanolem na potřebný objem.
Získá se 100,6 g, tj. 91,5 % teorie lékopisného nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-2-propanolu o t.t. 182,5 až 184,0 °C.
Příklad 3
Do baňky se předloží 90,0 ml ethanolu, 140,0 ml toluenu a za míchání se přidá 17,0 g pevného 85% hydroxidu draselného, který se za míchání rozpustí.
Další postup na přípravu surového nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-2-propanolu je shodný s příkladem 1 s tím, že vyizolovaný chlorid draselný se promyje směsí ethanol-toluen a surový produkt se promyje 4x 20,0 ml ethanolu.
Získaný surový produkt se překrystaluje z 90% vodného methanoiu.
Získá se 97,7 g, tj. 88,9 % teorie lékopisného nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl) atnino-2-propanolu o t.t. 183,0 až 185,0 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amlno-2-propanolu alkylací sodné nebo draselné soli theofylinu 1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-3-chlor-2-propanolem s následným převedením této báze na nikotinanovou sůl, vyznačený tím, že pevný hydroxid sodný nebo draselný se rozpustí v nižším alifatickém alkoholu o počtu uhlíků 1 až 2 nebo ve směsi těchto alkoholů s toluenem a/nebo xylenem a přidáním theofylinu se připraví sodná nebo draselná sůl theofylinu, která se dále zpracuje o sobě známým způsobem na nikotinanovou sůl 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-2-propanolu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tim, že krystalizace surového nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-2-propanolu se provede z vodných alifatických alkoholů s počtem uhlíků 1 až 4 s použitím matečných a/nebo promývacích louhů z předchozí krystalizace surového 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-2-propanolu po eventuálním doplnění na potřebné množství a složení.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS277785A CS247445B1 (cs) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | Způsob výroby nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2- -hydroxyethyl)amino-2-propanolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS277785A CS247445B1 (cs) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | Způsob výroby nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2- -hydroxyethyl)amino-2-propanolu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS247445B1 true CS247445B1 (cs) | 1986-12-18 |
Family
ID=5365833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS277785A CS247445B1 (cs) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | Způsob výroby nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2- -hydroxyethyl)amino-2-propanolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS247445B1 (cs) |
-
1985
- 1985-04-15 CS CS277785A patent/CS247445B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900001422B1 (ko) | 5-클로로-3-(2-테노일)-2-옥신돌-1-카복스아미드의 무수 결정성 나트륨 염 | |
| US2861078A (en) | Preparation of benzotriazoles | |
| RU2042659C1 (ru) | Способ получения производных 1-арил-2-арилоксиэтана | |
| EP0208948B1 (en) | A method for optical resolution of phenylacetic acid derivative | |
| EP0000200B1 (en) | New n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-pyrazinecarboxamides and process for preparing same | |
| US3051757A (en) | Sulfone preparation process | |
| CS247445B1 (cs) | Způsob výroby nikotinanu 3-(7-theofylyl)-1-(N-methyl-N-2- -hydroxyethyl)amino-2-propanolu | |
| JPH0136462B2 (cs) | ||
| KR0135979B1 (ko) | 모액으로부터의 항생물질 회수방법 및 그의 약학적으로 허용할 수 있는 신규한 염 | |
| SU828962A3 (ru) | Способ получени 2-/4-(4-хлор-бЕНзОилАМиНОэТил)-фЕНОКСи/-2-МЕТил--пРОпиОНОВОй КиСлОТы | |
| US2186419A (en) | Process for the manufacture of mercaptothiazoles | |
| US2324014A (en) | Succinylsulphathiazole | |
| JPS638954B2 (cs) | ||
| US4308383A (en) | N-(3-(1'-3"-Oxapentamethyleneamino-ethylideneamino)-2,4,6-triiodobenzoyl)-β-amino-α-methylpropionitrile | |
| US2654753A (en) | 2-sulfanilamido-5-aminopyrimidine and salts thereof | |
| SU1836365A3 (ru) | Способ получения ν-0-пиперазинил)бутилглутаримидов | |
| US4087437A (en) | 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process | |
| CA1054153A (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF .alpha.(-2-(P-CHLOROPHENOXY)-ISOBUTYRYL)-.beta.-NICOTINOYL GLYCOL ESTER | |
| WO1986002069A1 (en) | Biotin intermediates and process therefor | |
| US3697527A (en) | Doethyl phenyl sulfonylureas | |
| JPS5993059A (ja) | シトシン類の製法 | |
| JPH0229672B2 (ja) | 11chikann55merukaputootetorazoorunoseizoho | |
| JP2714868B2 (ja) | ２―メチルチオセミカルバジドの製造法 | |
| JPS6337105B2 (cs) | ||
| CS232998B1 (cs) | Způsob zpracování 1,2-difenyl-3,5-dioxo-474,4-dimethyl-3-ovxopentyl/-pyrazolidinu z matečných a promývacích louhů po krystalizací |