CN110467607B

CN110467607B - 一种拉米夫定的不对称合成方法

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Publication number: CN110467607B
Application number: CN201910773539.3A
Authority: CN
Inventors: 刘生鹏; 顾继山; 吴晓宇; 许莉莉; 熊芸; 孙国锋; 丁一刚
Original assignee: Wuhan Institute of Technology
Current assignee: Wuhan Institute of Technology
Priority date: 2019-08-21
Filing date: 2019-08-21
Publication date: 2023-04-11
Anticipated expiration: 2039-08-21
Also published as: CN110467607A

Abstract

本发明提供一种拉米夫定的不对称合成方法，该合成方法以L‑氯甲酸薄荷酯为起始原料，与偕二卤乙醇缩合，然后水解得到乙醛醇光学活性酯，接着与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，得到反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基光学活性酯，经乙酰化后与硅烷化的胞嘧啶偶联，最后脱去手性助剂得到产品拉米夫定，整个合成过程中所用原料低廉易得、原料利用率高，使得本发明的拉米夫定的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得拉米夫定的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合拉米夫定工业化大规模生产。

Description

一种拉米夫定的不对称合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种拉米夫定的不对称合成方法。

背景技术

拉米夫定(Lamivudine)是一种核苷酸逆转录酶抑制剂。其化学名称为(2R,5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮。是由加拿大Biochem Pharma公司研制，于1995年9月经美国FDA获准上市，十多年来，已被证明对治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)具有良好的疗效。化学结构式如下：

目前关于拉米夫定的合成工艺比较多，但在现有拉米夫定合成过程中存在以下问题：合成工艺复杂，反应条件苛刻，能耗大，设备要求高；反应的选择性差，产品收率较低；原料价格昂贵，且原料利用率低，使其合成成本高，且容易对环境造成较大污染。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种拉米夫定的不对称合成方法，以解决现有拉米夫定合成成本高、收率低、工艺复杂的问题。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种拉米夫定的不对称合成方法，包括以下步骤：

1)在缚酸剂和溶剂的条件下，L-氯甲酸薄荷酯与偕二卤乙醇缩合，得到偕二卤乙醇光学活性酯；

2)在催化剂的条件下，所述偕二卤乙醇光学活性酯水解，得到乙醛醇光学活性酯；

3)在所述乙醛醇光学活性酯中手性助剂官能团的诱导下，所述乙醛醇光学活性酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷进行环化反应，结晶，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯；

4)在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯经乙酰化，得到反式5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯；

5)在催化剂和溶剂的的条件下，所述反式5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯与硅烷化的胞嘧啶偶联，得到5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯；

6)在弱碱和溶剂的条件下，所述5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯水解脱去手性助剂，得到拉米夫定。

可选地，所述步骤1)中所述L-氯甲酸薄荷酯、所述偕二卤乙醇、所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-2)∶(1-3)；所述步骤1)中所述缩合的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为2-7h。

可选地，所述步骤2)中所述偕二卤乙醇光学活性酯、所述催化剂、所述水解的水的重量比为1∶(0.001-0.03)∶(2-5)；所述步骤2)中所述水解的水解温度为70-130℃，水解时间为3-8h。

可选地，所述步骤3)中所述乙醛醇光学活性酯与所述催化剂的摩尔比为1∶(0.1-1)；所述步骤3)中所述环化反应的反应温度为0-120℃，反应时间为10-36h。

可选地，所述步骤4)中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯、所述乙酰化中的乙酰化试剂：所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-2.4)∶(1.8-3)。

可选地，所述步骤4)中所述乙酰化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为4-18h。

可选地，所述步骤5)中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h。

可选地，所述步骤6)中所述5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯与所述弱碱的摩尔比为1∶(1-3)，所述5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯与所述溶剂的质量比为1∶(5-20)。

可选地，所述步骤6)中所述水解的水解温度为0-60℃，水解时间为1-6h。

可选地，所述步骤6)中所述弱碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种，所述溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4二氧六环中的一种。

相对于现有技术，本发明所述的拉米夫定的不对称合成方法具有以下优势：

本发明以L-氯甲酸薄荷酯为起始原料，与偕二卤乙醇缩合，然后水解得到乙醛醇光学活性酯，接着与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯，经乙酰化后与硅烷化的胞嘧啶偶联，最后脱去手性助剂得到产品拉米夫定，整个合成过程中所用原料低廉易得、原料利用率高，使得本发明的拉米夫定的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得拉米夫定的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合拉米夫定工业化大规模生产。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

下面将结合实施例来详细说明本发明。

实施例1

一种拉米夫定的不对称合成方法，具体包括以下步骤：

1)偕二氯乙醇光学活性酯的制备：在配有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗装置的圆底三口烧瓶中加入13.68g(0.12mol)偕二氯乙醇，倒入160ml二氯甲烷，搅拌至充分混合，冷却至-5℃，加入16.16g(0.16mol)三乙胺，继续搅拌；称取21.8g(0.1mol)L-氯甲酸薄荷酯溶于65ml二氯甲烷溶液中，摇匀后通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到三口烧瓶中，1h滴加完毕，保温反应2h，升温至25℃，搅拌反应3h，使L-氯甲酸薄荷酯与偕二氯乙醇充分缩合后，加入100ml水淬灭，搅拌20min，分液，有机层用饱和NaHCO₃，饱和食盐水各洗一次，然后，用无水硫酸镁干燥，最后，减压蒸馏除去溶剂得到26.33g固体状的偕二氯乙醇光学活性酯，经计算，其收率为88.96％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(CDCl₃)δ：6.04(t，1H)，4.61(d，2H)，4.46(m，1H)，1.82(m，1H)，1.73(m，1H)，1.55(m，2H)，1.51(m，1H)，1.38(m，2H)，0.86(d，3H)，0.83(d，6H)，另经元素分析，C₁₃H₁₂Cl₂O₃元素分析实测值(％)：C52.74，H7.42，Cl23.74，O16.08；理论值(％)：C52.70，H7.43，Cl23.75，O16.12；

2)乙醛醇光学活性酯的制备：在配有机械搅拌、温度计、循环冷凝水装置的圆底三口烧瓶中加入14.8g(0.05mol)偕二氯乙醇光学活性酯、0.296g四丁基氯化铵和30ml水、升温至95℃，保温反应5h，使偕二氯乙醇光学活性酯充分水解后，静置分液，有机层冷却析晶，用布氏漏斗抽滤，干燥，得10.73g乙醛醇光学活性酯，经计算，其收率为88.70％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(CDCl₃)δ：9.65(s，2H)，4.67(s，2H)，4.51(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1,70(m，2H)，1.51(m，2H)，1.28(m，1H)，1.12(m，2H)，0.9(m，6H)，0.81(d，3H)，另经元素分析，C₁₃H₂₂O₄元素分析实测值(％)：C65.48，H9.15，026.40；理论值(％)C64.44，H9.15，O26.41，在该步骤中催化剂可循环使用，其具体使用方法为：在配有机械搅拌、温度计、循环冷凝水装置的圆底三口烧瓶中加入14.8(0.05mol)偕二氯乙醇光学活性酯，将上述分液得到的水层补加少量水加入到三口烧瓶中，升温至95℃，保温反应5h，进行偕二氯乙醇光学活性酯的水解反应，待水解反应结束后，静置分液有机层冷却析晶，用布氏漏斗抽滤，干燥得10.69g乙醛醇光学活性酯，经计算，对上述分液得到的水层中的催化剂进行循环利用制备乙醛醇光学活性酯，其收率为88.32％，且水解过程释放的HCl气体可以经过降膜吸收副产盐酸；

3)反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯的制备：在氮气的保护下，在配有机械搅拌、温度计的圆底三口烧瓶中，加入11.9g(0.05mol)乙醛醇光学活性酯、4.57g(0.06mol)2,5-二羟基-1,4-二噻烷和150ml四氢呋喃混合，搅拌使其完全溶溶解，冷却至0℃，加入1.42g(0.01mol)BF₃.Et₂O(三氟化硼乙醚)，保温反应半小时，升温至25℃反应16h，使乙醛醇光学活性酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷充分进行环化反应后，把反应液倒入到水中，再用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，蒸去溶剂，所得的残留液加入1％三乙胺的正己烷混合溶液，0℃下结晶2h，有白色晶体析出，过滤，干燥，得到11.13g白色固体状的反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯，经计算，其收率为70％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.91(m，1H)，4.68(d，2H)，4.50(m，2H)，4.48(m，1H)，2.75(d，2H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1.71(m，2H)，1.50(m，2H)，1.27(m，1H)，1.10(m，2H)，0.89(m，6H)，0.82(d，3H)；

4)反式5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯的制备：在配有机械搅拌、温度计、恒压加料漏斗和尾气吸收装置的圆底三口烧瓶中加入15.9g(0.05mol)反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯和156ml二氯甲烷，搅拌使其充分溶解，冷却至-5℃，加入8.08g(0.08mol)三乙胺继续搅拌溶解；称取4.71g(0.06mol)乙酰氯溶于65ml二氯甲烷溶液中，摇匀后通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到三口烧瓶中，1h滴加完毕，保温反应2h，升温至25℃，搅拌反应3h，使反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙醇光学活性酯充分乙酰化后，过滤，母液(反式5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯)直接用于下一步反应；

5)5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯的制备：在配有机械搅拌、温度计、恒压加料漏斗的圆底三口烧瓶中加入5.55g(0.05mol)胞嘧啶，0.025ml甲磺酸，8.09g(0.05mol)六甲基二硅氮烷和80ml二氯甲烷，加热回流，至溶液变为透明，得到甲基硅烷化胞嘧啶溶液，即硅烷化的胞嘧啶；向甲基硅烷化胞嘧啶溶液中加入7.3ml三乙胺，加热回流，然后缓慢滴加上一步所得到的反应液(反式5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯)，升温至75℃，反应7h，使反式5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯与硅烷化的胞嘧啶充分偶联后，反应液倒入水中，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的油状物用正己烷、乙酸乙酯、甲醇的混合溶液(体积比1:1:1)作为溶剂重结晶得到15.69g白色固体状的5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯，经计算，其收率为76.34％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(CDCl₃)δ：7.82(d，1H)，7.41(d，1H)，6.43(m，1H)，4.68(d，2H),4.51(m，2H)，4.48(m，1H)，2.76(d，2H)，2.12(m，1H)，2.03(m，1H),1.71(m，2H)，1.50(m，2H)，1.25(m，1H)，1.10(m，2H)，0.91(m，6H)，0.83(d，3H)；

6)拉米夫定的制备：在配有机械搅拌、温度计的圆底三口烧瓶中加入20.55g(0.05mol)得到的5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯和250ml甲醇，冷却至0℃，搅拌使之溶解，再加入12.36g(0.06mol)K₂CO₃，继续搅拌1h，升温至25℃，搅拌反应2h，使5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯充分水解脱去手性助剂，冷却，过滤分离出沉淀，母液用减压蒸馏除去溶剂，再用乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥，得到10.77g白色固体状的拉米夫定，经计算，其收率为87.17％，且经核磁共振测试，其核磁共振氢谱数据为¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：7.81(d，1H)，7.12-7.17(brs，2H)，6.02(t，1H)，5.75(d，1H)，5.25(dt，1H)，5.18(t，1H)，3.74(dt，2H)，3.40(dd，1H)，3.10(dd，1H)。

本实施例的拉米夫定的合成路线如下式所示：

需要说明的是，本发明拉米夫定的合成过程中，各步骤中的溶剂、缚酸剂、催化剂、偶联剂、弱碱等不局限于上述实施例1的化学物质，其可根据需要添加可实现本发明拉米夫定合成的化学物质。

如如步骤1)中偕二卤乙醇除了实施例1的偕二氯乙醇，也可优选为偕二溴乙醇，缚酸剂除了实施例1的三乙胺，也可优选为三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、六氢吡啶、对二甲胺基吡啶、喹啉、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺中的一种或多种，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲基苯、环戊烷、正己烷、1,4-二氧六环、乙醚、异丙醚、丁醚、丙酮、环戊酮、乙酸乙酯中的一种或多种；

步骤2)中催化剂除了实施例1的相转移催化剂四丁基氯化铵，也可优选为FeCl₃、CuCl₂、SnCl₂、锌盐类、浓硫酸、浓盐酸、浓硝酸、氢氧化钠、碳酸钠、相转移催化剂中的一种或多种，而相转移催化剂也可优选为四丁基溴化铵、四乙基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三乙基溴化铵的一种；

步骤3)中催化剂除了实施例1的三氟化硼乙醚，也可优选为甲苯磺酸、冰乙酸、硝酸、浓硫酸、盐酸中的一种，溶剂除了实施例1的四氢呋喃，也可优选为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、苯、甲苯中的一种或多种；

步骤4)中乙酰化的乙酰化试剂除了实施例1的乙酰氯，也可优选为醋酐、乙酸、苯甲酰氯、苯甲酸、苯甲酸酐中的一种，缚酸剂除了实施例1的三乙胺，也可优选为吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、对二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或多种，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、乙腈中的一种或多种；

步骤5)中胞嘧啶硅烷化的偶联剂除了实施例1的六甲基二硅胺烷，也可优选为六甲基二硅胺烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基硅烷/I₂、聚甲基氢硅氧烷/I₂、三甲基硅烷中的一种或多种，而且在本发明中胞嘧啶也可不硅烷化，其可直接将反式5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯与胞嘧啶偶联，且为了加快偶联反应进程，可加入三氟甲磺酸/吡啶、ZrCl₄、SnCl₄等物质促进偶联反应，溶剂除了实施例1的二氯甲烷，也可优选为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈中的一种或多种；

步骤6)中弱碱除了实施例1的碳酸钾，也可优选为碳酸钠、碳酸氢钠中的一种，溶剂除了实施例1的甲醇，也可优选为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种。

以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种拉米夫定的不对称合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）在缚酸剂和溶剂的条件下，L-氯甲酸薄荷酯与偕二卤乙醇缩合，得到偕二卤乙醇光学活性酯；

2）在催化剂的条件下，所述偕二卤乙醇光学活性酯水解，得到乙醛醇光学活性酯；

3）在所述乙醛醇光学活性酯中手性助剂官能团的诱导下，所述乙醛醇光学活性酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷进行环化反应，结晶，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯；

4）在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯经乙酰化，得到反式5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯；

5）在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯与硅烷化的胞嘧啶偶联，得到5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯；

6）在弱碱和溶剂的条件下，所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯水解脱去手性助剂，得到拉米夫定；

所述步骤1）中所述缚酸剂为三乙胺，所述L-氯甲酸薄荷酯、所述偕二卤乙醇、所述缚酸剂的摩尔比为1∶（1-2）∶（1-3）；所述步骤1）中所述缩合的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为2-7h；

所述步骤2）中所述催化剂为四丁基氯化铵，所述偕二卤乙醇光学活性酯、所述催化剂、所述水解的水的重量比为1∶（0.001-0.03）∶（2-5）；所述步骤2）中所述水解的水解温度为70-130℃，水解时间为3-8h；

所述步骤3）中所述环化反应的反应温度为0-120℃，反应时间为10-36h；

所述步骤4）中所述乙酰化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为4-18h；

所述步骤5）中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h；

所述步骤6）中所述水解的水解温度为0-60℃，水解时间为1-6h。

2.根据权利要求1 所述的拉米夫定的不对称合成方法，其特征在于，所述步骤4）中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯、所述乙酰化中的乙酰化试剂：所述缚酸剂的摩尔比为1∶（1-2.4 ）∶（1.8-3）。

3.根据权利要求1 所述的拉米夫定的不对称合成方法，其特征在于，所述步骤6）中所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯与所述弱碱的摩尔比为1∶（1-3），所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯与所述溶剂的质量比为1∶（5-20）。

4.根据权利要求1 所述的拉米夫定的不对称合成方法，其特征在于，所述步骤6）中所述弱碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种，所述溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4 二氧六环中的一种。