CN109438432B

CN109438432B - 一种恩曲他滨的制备方法

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Publication number: CN109438432B
Application number: CN201811493603.4A
Authority: CN
Inventors: 刘生鹏; 顾继山; 吴晓宇; 许莉莉; 熊芸; 孙国锋; 丁一刚
Original assignee: Wuhan Institute of Technology
Current assignee: Wuhan Institute of Technology
Priority date: 2018-12-07
Filing date: 2018-12-07
Publication date: 2022-01-07
Anticipated expiration: 2038-12-07
Also published as: CN109438432A

Abstract

本发明公开了一种恩曲他滨的制备方法。精制得到纯的5S‑(5’‑氟胞嘧啶基‑1’)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑乙氧羰基‑(1’R，2’S，3’R)‑薄荷酯；在弱碱和溶剂的条件下脱去手性助剂L‑薄荷醇得到产品恩曲他滨。本发明所需的起始原料廉价易得，反应条件温和，原子利用率高，操作工艺简便，所用的试剂绿色环保，所得产品化学纯度高，达到药用标准，适合恩曲他滨的工业化生产。

Description

一种恩曲他滨的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域。具体涉及一种恩曲他滨的制备方法。

背景技术

恩曲他滨(Emtricitabine，FTC)是由美国Gilead Science公司研制，于2003年7月首次在美国上市。其化学名称为：(2R,5S)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)- 嘧啶酮。它是核苷类逆转录酶抑制剂，对治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV) 具有良好的疗效。其作用机理是口服后被磷酸化为具有细胞活性的5'-三磷酸盐，5'-三磷酸盐通过进入病毒DNA主链，与主链结合，导致链中止，从而抑制HIV-1逆转录酶和HBVDNA 聚合酶活性达到抑制病毒的作用。

目前关于恩曲他滨的制备方法已经报道了很多。专利US6380388报道了采用手性辅助试剂(S)-(+)-扁桃酸，2,2-二甲氧基乙醇为原料，经过缩合，环化，还原，酰化，偶联，水解最终得到初产品。此方法手性辅助试剂的效果较差，所用的中间原料二甲氧基乙醇价格昂贵，且不易购买，总的反应步骤较多，最终产率较低。不适合工业化生产。

专利AU2004200957介绍了一种恩曲他滨的合成方法。此方法以顺丁烯二醇为原料，使用丁酰氯保护羟基后，经臭氧氧化双键得到乙醛醇光学活性酯，然后依次经过环化，还原，酰化，偶联，水解最终得到初产品。其中臭氧氧化温度需要达到-78℃，反应条件苛刻，能耗大，设备要求高，最后还需要手性柱拆分得到初产品，工艺繁琐，不适合工业化生产。

专利CN101125872A公开了“核苷类似物及其衍生物的非对应选择性的制备方法”李金亮等人介绍了用丙酮缩甘油为原料，与手性助剂酯缩合后，经水解开环，用高碘酸钠氧化得到乙醛醇光学活性酯，再经过环化，卤化，偶联，水解最终得到初产品。此法方法所采用的氧化剂对人体有毒，易燃较危险，使用的卤化剂亚硫酰氯有腐蚀性，同时会造成环境污染。并且在制备的过程中产生的氯化氢副产物可能导致酸敏感的1,3-氧硫杂环戊烷薄荷酯部分的分解，影响产品的收率和纯度。不适合工业化大规模生产。

专利US5538975发明了一种恩曲他滨的合成方法。以苯甲酰氧基乙醛为原料，经环化，乙酰化，偶联，再经过N⁴位乙酰化，用硅胶柱纯化后脱保护，再与磷酸三甲酯酯化，最后通过5’-核苷酸酶选择性水解得到初产品。此方法反应步骤较长，使用硅胶柱工艺繁琐，酶容易失活，成本高，总收率低，不适合大规模生产。

还有相关的专利CN101066971A，CN1563002A，US5696254等都报道了以乙醛酸和L-薄荷醇为原料，经过环化，卤化，偶联，最后通过还原剂还原酯基得到初产品，这是一种报道中最为常见的方法。但是该方法存在着所用的原料及试剂价格昂贵，成本高，重复性较差，总收率低，所得产品光学纯度达不到药用标准的缺点，因此不适合工业化生产。

发明内容

本发明目的在于提供一种恩曲他滨的制备方法，起始原料廉价易得，反应条件温和，原子利用率高，操作工艺简便，所用的试剂绿色环保，所得产品化学纯度高，达到药用标准，适合恩曲他滨工业化生产的制备方法。

为达到上述目的，采用技术方案如下：

恩曲他滨的制备方法，包括以下步骤：

1)以三光气为原料，L-薄荷醇为手性助剂在缚酸剂和溶剂存在的条件下经过酰氯化生成 L-氯甲酸薄荷酯

2)L-氯甲酸薄荷酯在缚酸剂和溶剂存在的条件下，与丁烯二醇反应生成丁烯-1,4-二基双 ((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯)；

3)在催化剂和氧化剂存在的条件下，丁烯-1,4-二基双((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯)被氧化得到乙醛醇光学活性酯；

4)乙醛醇光学活性酯在催化剂和溶剂存在的条件下，与1,4二噻烷-2,5-二醇发生环化反应，结晶得到反-5-羟基-1,3-氧硫杂戊环-2-甲基酯；

5)反-5-羟基-1,3-氧硫杂戊环-2-甲基酯经羟基的酰化得到5-乙酰基-1,3-氧硫杂环-2-甲基酯，此中间体不经分离提纯直接用于下一步反应；

6)5-乙酰基-1,3-氧硫杂环-2-甲基酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶进行偶联，精制得到纯的5S- (5’-氟胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R，2’S，3’R)-薄荷酯；

7)在弱碱和溶剂的条件下，5S-(5’-氟胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R， 2’S，3’R)-薄荷酯脱去手性助剂L-薄荷醇得到产品恩曲他滨。

按上述方案，步骤1中缚酸剂为三乙胺、三甲胺、吡啶、对二甲氨基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、二异丙基乙基胺、喹啉中的一种或任意混合。优选三乙胺。

按上述方案，步骤1中溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1.4-二氧六环、乙醚、异丙醚、丁醚、丙酮、环戊酮、正己烷、环戊烷中的一种或任意混合。优选二氯甲烷。

按上述方案，步骤1中第一阶段，反应温度为-10-20℃，优选-10-0℃；反应时间为1-5 小时，优选2-3小时；第二阶段，反应温度为0-50℃，优选20℃-35℃；反应时间为4-18小时，优选7-13小时；投料比L-薄荷醇：三光气：三乙胺为1:(0.3-1)：(1.8-3)，优选1:0.4：2.4。

按上述方案，步骤2中缚酸剂为N,N-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、 N,N-二甲基甲酰胺中的一种或任意混合。优选三乙胺。

按上述方案，步骤2中溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、四氢呋喃、四氯化碳中的一种或任意混合。优选二氯甲烷。

按上述方案，步骤2中反应温度为-10℃-50℃，优选-5-20℃；反应时间为1-12小时，优选1-3小时；L-氯甲酸薄荷酯与丁烯二醇投料比为1：(0.28-1)，优选1比0.52。

按上述方案，步骤3中的氧化剂为O₃、Zn、硫醚、O₂、高碘酸钠、四醋酸铅、过氧化叔丁醇、四氢呋喃、二氧六烷、乙腈、H₂O₂中的一种。优选H₂O₂。

按上述方案，步骤3中催化剂为Mo或W氧化物、ThO₂、PdCl₂-CuCl₂、乙酰丙酮钼、钨酸、WO₃-Al₂O₃、WO₃-ZrO₂、WO₃-SiO₂中的一种或任意混合。优选钨酸。

按上述方案，步骤3中溶剂为叔丁醇、磷酸三丁酯、磷酸三甲酯、二氯甲烷、正丁醇中的一种或任意混合。优选叔丁醇。

按上述方案，步骤3中氧化反应温度为40℃-120℃，优选60-90℃；反应时间为1-12小时，优选5-7小时。

按上述方案，步骤4中催化剂为对甲苯磺酸、冰乙酸、硝酸、浓硫酸、盐酸、三氟化硼。优选三氟化硼。

按上述方案，步骤4中溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、苯、甲苯。优选四氢呋喃。

按上述方案，步骤4中原料与催化剂的投料摩尔比为1：(0.1-1),优选1比0.2；反应温度为0-120℃，优选25-80℃；反应时间为10-36小时，优选14-20小时。

按上述方案，步骤5中酰化试剂为醋酐、乙酰氯、乙酸、苯甲酰氯、苯甲酸、苯甲酸酐。优选醋酐。

按上述方案，步骤5中缚酸剂为吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、对二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或任意混合。优选吡啶。

按上述方案，步骤5中溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、乙腈。优选二氯甲烷。

按上述方案，步骤5中反应温度为10-80℃。优选20-30℃；反应时间为2-12小时。优选6-7小时。

按上述方案，步骤6中偶联剂为六甲基二硅胺烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、ZrCl4、SnCl4、三氟甲磺酸和吡啶、三乙基硅烷/I₂、聚甲基氢硅氧烷/I2、三甲基硅烷。优选六甲基二硅胺烷。

按上述方案，步骤6中溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈。优选二氯甲烷。

按上述方案，步骤6中反应温度为50℃-120℃，其中优选80-100℃，反应时间为4-12小时，其中优选5-7小时。

按上述方案，步骤7中弱碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾。优选碳酸钾。

按上述方案，步骤7中溶剂为甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷,四氢呋喃、1,4二氧六环。优选甲醇。

按上述方案，步骤7中反应温度为0-60℃，优选30-60℃；反应时间1-6小时。优选2-3 小时。

本发明以L-薄荷醇与三光气为起始原料反应得到L-氯甲酸薄荷酯，此中间体在催化剂存在的条件下与丁烯二醇合成丁烯-1,4-二基双((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯)，然后在催化剂和氧化剂存在的条件下，双键被氧化得到乙醛醇光学活性酯，接着依次经过环化，乙酰化，偶联，水解，最终得到初产品恩曲他滨。本发明的实现合成路线如下：

本发明相对于现有技术的有益效果在于：

所需的起始原料廉价易得，反应条件温和，原子利用率高，操作工艺简便，所用的试剂绿色环保，所得产品化学纯度高，达到药用标准，适合恩曲他滨和拉米夫定的工业化生产。

具体实施方式

以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。

实施例1

(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-R-甲基-1-环己基氯甲酸酯3 的制备：

在配有机械搅拌，温度计，恒压加料漏斗和尾气吸收装置的圆底三口烧瓶中加入15.60g (0.1mol)L-薄荷醇，156ml二氯甲烷，搅拌使其充分溶解，冷却至-5℃，加入14.84g(0.05mol) 三光气继续搅拌使其充分溶解，然后滴加37.44g三乙胺与78ml二氯甲烷混合的溶液，约1.5 小时滴加完毕。保温反应2小时，进入第二个反应阶段，升温至25℃，搅拌反应约6小时，反应结束后，过滤分离出沉淀，母液依次经蒸馏水，5％的稀盐酸，5％的碳酸钠，饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压精馏，收集95-96℃，5mmHg的馏分得到19.73g无色油状化合物2，收率90.2％。¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.72(d，1H)，2.14(d，1H)，1.97-1.94 (m，H)，1.74-1.69(m，2H)，1.51-1.45(m,2H)，0.95-0.86(m，7H)，0.81(d，3H)。元素分析C₁₁H₂₀ClO₂实测值(％)：C60.10，H9.15，Cl16.19，O14.56；理论值(％)：C60.14， H9.11，Cl16.17，O14.58。

实施例2

丁-2-烯-1,4-二基双((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯)4的制备：

在配有机械搅拌，温度计，恒压加料漏斗的圆底三口烧瓶中加入4.93g(0.052mol)丁烯二醇，30ml二氯甲烷，搅拌均匀，冰水浴冷却至0℃，加入6.48g三乙胺，搅拌均匀，将得到的21.88g(0.10mol)化合物2溶于45ml二氯甲烷中缓慢滴加到三口烧瓶中，搅拌反应1 小时，过滤分离出沉淀，母液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到18.98g化合物4，收率84％。¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.88(t，2H)，4.77(d，4H)，4.51(m， 2H)，1.83(m，2H)，1.75-1.50(t，4H)，1.63-1.38(m，8H)，1.54(m，2H)，1.41(m， 2H)，0.86(d，6H)，0.83(d，12H)。元素分析C₂₆O₆H₄₂实测值(％)C69.29，H9.35，O21.36；理论值(％)：C69.33，H9.33，O21.33。

实施例3

(1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基(2-氧代乙基)碳酸酯的制备：

在配有机械搅拌，温度计的圆底三口烧瓶中依次加入2.52g(0.01mol)钨酸，17.41ml (0.30mol)50％H₂0₂水溶液，83ml正丁醇溶液，搅拌半小时，再加入22.59g(0.05mol)所得的化合物(4)，搅拌均匀，升温至80℃，反应5小时，离心除去催化剂，萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到18.83g化合物5，收率79％。¹H-NMR(CDCl₃) δ：9.65(s，2H)，4.67(s，2H)，4.51(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1,70(m， 2H)，1.51(m，2H)，1.28(m，1H)，1.12(m，2H)，0.9(m，6H)，0.81(d，3H)。元素分析C₁₃H₂₂O₄实测值(％)：C65.48，H9.15，026.40；理论值(％)C64.44，H9.15，O26.41。

实施例4

(2R，5R)-5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-基)甲基((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)碳酸酯7的制备：

在氮气的保护下，在配有机械搅拌，温度计的圆底三口烧瓶中，加入11.9g(0.05mol) 所得到的化合物5和4.57g(0.06mol)1,4-二噻烷-2,5-二醇和150ml四氢呋喃混合，搅拌使其完全溶溶解，冷却至0℃，加入1.42g(0.01mol)BF₃.Et₂O，保温反应半小时，升温至25℃反应约16小时，反应结束，把反应液倒入到水中，再用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，蒸去溶剂，所得的残留液加入1％三乙胺的正己烷混合溶液，0℃下结晶2小时，有白色晶体析出，过滤，干燥，得到白色固体11.13g化合物7，收率70％。¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.91(m，1H)，4.68(d，2H)，4.50(m，2H)，4.48(m，1H)，2.75(d，2H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)， 1.71(m，2H)，1.50(m，2H)，1.27(m，1H)，1.10(m，2H)，0.89(m，6H)，0.82(d， 3H)。

实施例5

(2R，5R)-5-乙酰基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-基)甲基((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)碳酸酯8的制备：

在配有机械搅拌，温度计，恒压加料漏斗的圆底三口烧瓶中加入15.9g(0.05mol)得到的化合物5,150ml二氯甲烷，8ml(0.1mol)吡啶，升温至25℃，搅拌使其充分溶解，缓慢滴加7.8ml醋酐，滴加完毕后，搅拌反应约6小时，反应液直接待用于下一步反应。

实施例6

5S-(5’-氟胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R，2’S，3’R)-薄荷酯的制备：

在配有机械搅拌，温度计，恒压加料漏斗的圆底三口烧瓶中加入12.9g(0.10mol)5-氟胞嘧啶，0.2g(0.015mol)硫酸铵，36.12g(0.28mol)六甲基二硅氮烷和194ml二氯甲烷，加热回流，至溶液变为透明，得到甲基硅烷化5-氟胞嘧啶溶液。加入14.5ml三乙胺，加热回流，然后缓慢滴加上一步所得到的反应液，保温反应约6小时，反应结束后，反应液倒入水中，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的油状物用己烷：乙酸乙酯：甲醇(1:1:1)作为溶剂重结晶得到15.51g白色固体,收率 70％。¹H-NMR(CDCl3)δ：7.65(s，1H)，6.43(m，1H)，5.27(t，2H)，5.18(t，1H),4.67 (d,2H)，4.51(m,1H)，4.46(m，2H)，2.77(d，2H)，2.10(m，1H),2.01(m，1H)，1.50 (m，2H)，1.28(m,1H)，1.10(m，2H)，0.91(m，6H)，0.83(d，3H)。

实施例7

(2R,5S)-4-氨基-5-氟-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮的制备：

在配有机械搅拌，温度计的圆底烧瓶中分别加入44.33g(0.1mol)得到的化合物8和0.6L 甲醇，冷却至0℃，搅拌使之溶解，再24.72g(0.18mol)K₂CO₃,继续搅拌0.5小时，升温至 25℃，搅拌反应3小时，冷却，过滤分离出沉淀，母液用减压蒸馏除去溶剂，再用乙酸乙酯重结晶，过滤，干燥，得到白色固体20.27g，收率82％。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.21(d， 1H)，6.15(t,1H)，5.17(m，1H),3.77(dt，1H)，3.41(dd，1H)，3.12(dd，2H)；¹³C-NMR (DMSO-D₆)δ：158.23，153.54，137.36，135.40，126.29，87.34，62.69，37.25。

Claims

1.恩曲他滨的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)以三光气为原料，L-薄荷醇为手性助剂在缚酸剂和溶剂存在的条件下经过酰氯化生成L-氯甲酸薄荷酯

2)L-氯甲酸薄荷酯在缚酸剂和溶剂存在的条件下，与丁烯二醇反应生成丁烯-1,4-二基双((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯)；

3)在催化剂和氧化剂存在的条件下，丁烯-1,4-二基双((1R，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯)被氧化得到乙醛醇光学活性酯；所述的氧化剂为H₂O₂；所述催化剂为钨酸；

6)5-乙酰基-1,3-氧硫杂环-2-甲基酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶进行偶联，精制得到纯的5S-(5’-氟胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R，2’S，3’R)-薄荷酯；

7)在弱碱和溶剂的条件下，5S-(5’-氟胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R，2’S，3’R)-薄荷酯脱去手性助剂L-薄荷醇得到产品恩曲他滨。

2.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法，其特征在于步骤1中第一阶段反应温度-10-0℃，反应时间为2-3小时；第二阶段反应温度为20℃-35℃，反应时间为7-13小时；投料摩尔比L-薄荷醇：三光气：缚酸剂为1:(0.3-1):(1.8-3)。

3.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法，其特征在于步骤2中反应温度为-5-20℃；反应时间为1-3小时；L-氯甲酸薄荷酯与丁烯二醇投料摩尔比为1：(0.28-1)。

4.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法，其特征在于步骤3中氧化反应温度为60-90℃；反应时间为5-7小时。

5.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法，其特征在于步骤4中原料与催化剂的投料摩尔比为1：(0.1-1)；反应温度为25-80℃；反应时间为14-20小时。

6.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法，其特征在于步骤5中反应温度为20-30℃；反应时间为6-7小时。

7.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法，其特征在于步骤6中反应温度为50℃-120℃，反应时间为5-7小时。

8.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法，其特征在于步骤7中反应温度为30-60℃；反应时间2-3小时。