DE68902771T2 - Diastereoselektives verfahren zur herstellung von zwischenprodukten verwendbar zur peptidderivatensynthese. - Google Patents

Diastereoselektives verfahren zur herstellung von zwischenprodukten verwendbar zur peptidderivatensynthese.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein diastereoselektives Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten, die zur Synthese von Peptid-Derivaten geeignet sind, insbesondere betrifft die Erfindung ein diastereoselektives Verfahren zur Herstellung von am N-Atom mit einer Schutzgruppe versehenen Derivaten der 3-Amino-4-aryl-2-hydroxy-buttersäure der Formel
  • worin
  • R = eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus: Hydroxy-, Halogen-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Phenyl-, Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Nitro-, Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet,
  • R&sub1; = eine Schutzgruppe bedeutet und die Sternchen asymmetrische Kohlenstoffatome anzeigen ausgehend von dem entsprechenden am N-Atom geschützten 2- Amino-3-aryl-propan-1-ol.
  • Die meisten Verbindungen der Formel I sind bekannt und sind z. B. in J. Med. Chem. 20(4), 1977, 510-15 und in der Japanischen Patentanmeldung Nr. 54/9237 und Nr. 56/90050 (Microbiochemical Research Foundation) beschrieben worden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R ein Phenyl, substituiert durch eine Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, sind in der italienischen Patentanmeldung Nr. 19791 A/88 der Zambon Group S.p.A., eingereicht am 16. März 1988, beschrieben worden.
  • Die Verbindungen der Formel I sind als Zwischenprodukte zur Synthese von pharmakologisch aktiven Peptiden der Formel
  • geeignet, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt, R&sub3; den Rest einer Aminosäure eines Di- oder Tripeptides bedeutet. Beispiele solcher Verbindungen sind Bestatin [Drugs of the Future, Band VI, Nr. 10 (1981), S. 604], die Verbindungen, die eine Inhibierungsaktivität auf Aminopeptidase B aufweisen, beschrieben in der britischen Patentschrift Nr. 1 510 477 und in der U.S.-Patentschrift 4 185 156 (Microbiochemical Research Foundation) und in der italienischen Patentanmeldung Nr. 19791 A/88 (Zambon Group S.p.A.), die Bluthochdruck senkenden Verbindungen, beschrieben in U.S.-Patentschrift Nr. 4 293 481 (Squibb E.R. and Sons, Inc.) und die analgetischen Verbindungen, beschrieben in der japanischen Patentanmeldung Nr. 60/248659 (Microbiochemical Research Foundation). Einige Synthesen des Zwischenproduktes der Formel I und insbesondere des Zwischenproduktes (I, R=nicht-substituiertes Phenyl), geeignet zur Herstellung von Bestatin, sind in der Literatur bereits beschrieben worden.
  • Soweit uns bekannt, ist jedoch keines dieser Syntheseverfahren ein diastereoselektives Verfahren.
  • Jedes von diesen umfaßt die optische Trennung einer racemischen Mischung, die mit der Verbindung der Formel II oder an einem Zwischenprodukt der Synthese, wie z. B. einer Verbindung der Formel I, erfolgt, um das Diastereoisomer mit der gewünschten Konfiguration zu trennen.
  • Unter den verschiedenen Abtrennverfahren, wie sie in der Literatur beschrieben worden sind, gibt es die optische Trennung der erhaltenen diastereoisomeren Salze, unter Verwendung optisch aktiver Basen wie Brucin (britische Patentschrift Nr. 1 510 477), Alpha-phenylethylamin (japanische Patentanmeldung Nr. 58/41848 - Nippon Kayaku Co. Ltd.) und S(-)-alpha-methylbenzylamin (J. Antib., 36(6), 1983, 695] Alternativ erfolgt die Trennung auch mit chromatographischen Verfahren (J. Antib., 29(5), 1976, 600].
  • Es ist klar, das die Notwendigkeit der Durchführung einer optischen Trennung eine Erhöhung der Synthese-Verfahrenskosten mit sich bringt, insbesondere bei industrieller Anwendung.
  • Eine solche Kostenerhöhung hat verschiedene Ursachen, darunter die Verwendung teurer Trennungsmittel oder langer beschwerlicher Verfahren der Trennung.
  • Der wichtigste Grund jedoch ist die Tatsache, daß die Ausbeute in Bezug auf das Isomer mit der gewünschten Konfiguration in keinem Falle 50 % bei der Trennungsreaktion einer racemischen Mischung übersteigen kann, und, soweit uns bekannt, gibt es keine industriellen Verfahren der Razemisierung des unerwünschten Isomers.
  • Es wurde nun überraschenderweise ein diastereoselektives Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gefunden, welches, zusätzlich zu dem Vorteil, daß es keine optische Abtrennung erfordert, noch weitere Vorteile aufweist, insbesondere den der besseren industriellen Anwendbarkeit. Das erfindungsgemäße diastereoselektive Verfahren wird durch folgendes Schema dargestellt. Schema 1
  • worin R und R&sub1; die oben beschriebenen Bedeutungen haben und R&sub4; eine NH&sub2;- oder C&sub1;-C&sub3;-Alkoxygruppe darstellt.
  • Von einem Aminoalkohol der Formel III mit einer vorbestimmten Konfiguration und dem Schutz der Amino-Funktion ausgehend, erhält man das Aldehyd der Formel V durch nachfolgende Oxidation.
  • Aus Verbindung V erhält man das Cyanhydrin VI diastereoselektiv mit (2S,3R) Konfiguration, welches durch Hydrolyse zuerst das Amid oder den Ester der Formel VII und dann die gewünschte Säure I ergibt.
  • Die Verbindungen der Formel III sind bekannt (EP Nr. 167 459, Albert Rolland S.A.) oder können mit Hilfe bekannter Verfahren leicht hergestellt werden.
  • Der Schutz der Amino-Funktion zum Erhalt der Verbindungen der Formel IV erfolgt nach in der organischen Chemie, besonders in der Peptid-Chemie, bekannten Verfahren durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel R&sub1;X, worin R&sub1; eine Schutzgruppe und X ein Halogenatom bedeuten.
  • Als schützende Mittel der Formel R&sub1;X werden vorzugsweise die Halogenide der Carbonsäureester verwendet.
  • Geeignete Schutzgruppen (R&sub1;) sind Adamantyloxycarbonyl, t.Amyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p.Brombenzyloxycarbonyl, t.Butoxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, p.Methoxybenzyloxycarbonyl, p.Nitrobenzyloxycarbonyl, p.Phenylazobenzyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl. Bevorzugte Schutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl und t.Butoxycarbonyl.
  • Der geschützte Aminoalkohol der Formel IV wird dann oxidiert, um das entsprechende Aldehyd der Formel V zu erhalten.
  • Verschiedene, in der organischen Chemie bekannte Oxidationsverfahren für primäre Alkohole zur Herstellung aliphatischer Aldehyde können angewendet werden, um die Verbindungen V zu erhalten.
  • Darunter sind z. B. die Verfahren, die als Oxidationssysteme Dimethylsulfoxid oder Piridiniumdichromat oder Kaliumbichromat und Tetrabutylammoniumbromid unter Phasentransfer- Bedingungen verwenden.
  • Das bevorzugte Oxidationsmittel ist wegen der besseren Verfügbarkeit und niedrigeren Kosten Dimethylsulfoxid, das gegebenenfalls in Anwesenheit anderer Reaktionsmittel wie dem SO&sub3;-Pyridin-triethylamin-Komplex, Tosylchlorid, Acetanhydrid oder, vorzugsweise, Oxalylchlorid und Triethylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel verwendet wird.
  • Es sei bemerkt, daß die Oxidation selektiv ist und keine weiteren oxidierbaren Gruppen, die in der Verbindung der Formel IV anwesend sind, beeinflußt.
  • Der Schritt der Umwandlung des Aldehyds V in das Cyanhydrin VI, welcher als solcher ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, erfolgt durch Umsetzung mit einem geeigneten Silylcyanid in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -80ºC und Raumtemperatur.
  • Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren wie Lewis-Säuren, z. B. Zinkjodid, Zinkchlorid, Titantetrachlorid und Stannichlorid oder solchen wie Alkalicyanide, z. B. Kaliumcyanid oder dessen Verbindungen mit Kronenethern und Natriumcyanid, durchgeführt werden.
  • Beispiele geeigneter Silylcyanide, die gegebenenfalls in situ aus den entsprechenden Silylchloriden mit Kaliumcyanid hergestellt werden können, sind Trimethylsilylcyanid, Triphenylsilylcyanid, Phenyldimethylsilylcyanid, Ethyldimethylsilylcyanid, t.Butyldimethylsilylcyanid, Tripropylsilylcyanid.
  • Als geeignete aprotische Lösungsmittel sind zu nennen: aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid und Dichlorethan, Ether wie Ethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Isopropylether und t.Butylmethylether.
  • Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise mit Trimethylsilylcyanid bei einer Temperatur zwischen -80ºC und -20ºC.
  • Die Reaktion der Bildung von Cyanhydrin ausgehend von dem Aldehyd V ist diastereoselektiv.
  • Von den zwei asymmetrischen Zentren des Cyanhydrin VI, die mit einem Sternchen markiert sind, hat das die Aminogruppe tragende Zentrum eine vorbestimmte Konfiguration (R), weil es die Konfiguration des Ausgangs-Aminoalkohols III beibehält.
  • Das zweite asymmetrische Zentrum wird durch die Reaktion der Bildung des Cyanhydrin eingeführt.
  • Überraschenderweise erfolgt die Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens diastereoselektiv und ergibt vorwiegend das Cyanhydrin VI, worin das Kohlenstoffatom, das die Hydroxygruppe trägt, S-Konfiguration aufweist.
  • Mit anderen Worten: bei der Umsetzung erhält man in sehr guter Ausbeute eine Mischung der zwei diastereoisomeren Cyanhydrine (2S,3R) und (2R,3R), worin das Cyanhydin VI mit der Konfiguration (2S,3R) weitaus überwiegt.
  • Das ermöglicht die Verwendung dieser Mischung bei den folgenden Verfahrensschritten direkt, ohne Durchführung einer Trennung.
  • Gegebenenfalls kann das als Diastereoisomer reine Cyanhydrin VI durch einfache Kristallisation oder Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel der Mischung der beiden Diastereoisomeren, die erfindungssgemäß hergestellt wurden, erhalten werden.
  • Der nachfolgende Schritt des Verfahrens nach Schema 1 ist die Hydrolyse des Cyanhydrin VI.
  • Die Hydrolyse erfolgt in einer sauren Umgebung mit konzentrierten anorganischen Säuren, vorzugsweise Salzsäure in Mischung mit einem organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur.
  • Das Zwischenprodukt der Formel VII entsteht als ein Amid (R&sub4;=NH&sub2;), wenn die Hydrolyse mit einer wässrigen Säure erfolgt oder alternativ als ein Ester (R&sub4;=C&sub1;-C&sub3;Alkoxy), wenn die Hydrolyse unter Verwendung einer alkoholischen Lösung der anorganischen Säure durchgeführt wird. Das Zwischenprodukt VII wird dann weiter hydrolisiert und ergibt die als Diastereoisomer reine Säure I unter Verwendung einer verdünnten anorganischen Säure oder Base bei einer Temperatur zwischen 60ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
  • Vorzugsweise wird Salzsäure oder Natriumhydroxid in 1N- Konzentration verwendet.
  • Es ist klar, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren analog die Verbindungen der Formel I in (2R,3S)-Konfiguration erhalten werden.
  • Tatsächlich erhält man, ausgehend von einem Aminoalkohol der Formel III in S-Konfiguration, durch Oxidation das entsprechende Aldehyd V mit S-Konfiguration.
  • Das Aldehyd V in S-Konfiguration wird dann diastereoselektiv in eine Mischung der zwei diastereoisomeren Cyanhydrine (2R,3S) und 2S,3S) umgesetzt, wobei das (2R,3S)-Cyanhydrin VI weit überwiegt.
  • Eine solche Mischung kann bei den nachfolgenden Schritten der Hydrolyse direkt verwendet werden und ergibt die Verbindungen der Formel I mit (2R,3S)-Konfiguration.
  • Dem Fachmann ist es vom praktischen Standpunkt gesehen klar, daß das erfindungsgemäße Verfahren eine sehr gute industrielle Anwendbarkeit aufweist und auch mit einer geringeren Anzahl industrieller Schritte als sie die in Schema 1 aufgezeigt sind, praktisch durchgeführt werden kann.
  • Das Aldehyd V z. B. kann in situ aus dem Aminoalkohol IV hergestellt werden und direkt in der gleichen Reaktionsumgebung mit einem geeigneten Silylcyanid umgesetzt werden, um das Cyanhydrin VI zu erhalten. Aus dem Cyanhydrin VI kann dann direkt die Säure I gewonnen werden, indem z. B. die Säurehydrolyse zuerst mit einer konzentrierten wässrigen anorganischen Säure bei Raumtemperatur für einige Stunden erfolgt und dann die Reaktionsmischung bei Rückflußtemperatur mit Wasser verdünnt wird.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung des Zwischenprodukts der Formel I, worin R ein nicht-substituiertes Phenyl bedeutet, das zur Synthese von Bestatin geeignet ist.
  • Die Säure der Formel I (R=Phenyl), die man erfindungsgemäß erhält, indem man z. B. von dem entsprechenden Aminoalkohol der Formel III ausgeht, worin R ein Phenyl bedeutet, wird mit einem Derivat von L-Leucin mit geschützter Carboxygruppe, (z. B. als Benzylester) in Anwesenheit von Kondensierungsmittels wie Dicyclhexylcarbodiimid und in Anwesenheit von Dihydroxybenzotriazol kondensiert.
  • Das Entfernen der Schutzgruppen an der Amino-Funktion und an der Carboxy-Funktion mittels katalytischer Hydrierung ergibt Bestatin (II : R=Phenyl, R&sub2;=H, R&sub3;=L-Leucinrest).
  • Es ist klar, daß die Herstellung von Bestatin auch ausgehend von unterschiedlichen Aminoalkoholen der Formel III erfolgen kann, d. h. von Aminoalkoholen mit Substituenten am aromatischen Ring, die leicht entfernbar sind oder die leicht in entfernbare Gruppen umgeformt werden können.
  • Der Fachmann kann die geeignetsten Schritte des Verfahrens zur Umsetzung oder Entfernung auf der Basis der Verwendbarkeit der gewählten Verfahren im Hinblick auf die anderen funktionalen Gruppen des Moleküls auswählen.
  • Geht man z. B. von einer Verbindung der Formel III aus, worin R eine Nitrophenylgruppe ist, kann die entsprechende Verbindung III, worin R eine Aminophenylgruppe ist, durch Reduktion hergestellt werden. Von dieser erhält man durch Diazotierung und Umsetzung mit Hypophosphit den Aminoalkohol III, worin R eine Phenylgruppe ist. Geht man dagegen von Verbindungen aus, in welchen das Phenyl durch Halogenatome oder durch Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen substituiert ist, kann man die entsprechenden nichtsubstituierten Derivate durch Reduktion erhalten.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den bekannten Verfahren mehrere Vorteile bei der Herstellung der Säuren der Formel I.
  • Die Diastereoselektivität der Reaktion bei der Herstellung des Cyanhydrin VI ergibt das Endprodukt I in der gewünschten Konfiguration in sehr guter Ausbeute ohne Durchführung einer optischen Trennung.
  • Zusätzlich zu der Diastereoselektivität ist es für den Fachmann offfensichtlich, daß ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Tatsache liegt, daß die Schutzgruppe R&sub1;, die am Anfang des Verfahrens in den Aminoalkohol III eingeführt wird, auch im Endprodukt der Formel I vorhanden ist, also auch nach der Hydrolysereaktion.
  • Die Beibehaltung der Schutzgruppe, die bei der nachfolgenden Kondensationsreaktion notwendig ist, wenn man die Verbindungen der Formel II erhalten will, ist vom praktischen Standpunkt her sehr wichtig, weil sie, im Gegensatz zu den in der Literatur beschriebenen bekannten Verfahren, die Notwendigkeit der Durchführung weiterer Schutzreaktionen am Zwischenprodukt I eliminiert.
  • Es ist wichtig herauszustellen, daß die Synthese der Verbindungen der Formel II erfindungsgemäß zu besseren Gesamtausbeuten führt als bei bisher bekannten Verfahren.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne diese darauf zu beschränken.
    • Beispiel 1 (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-phenyl-2-hydroxy-butanonitril
  • Dimethylsulfoxid (22,7 ml, 0,320 Mol) gelöst in Methylenchlorid (50 ml) und, nachfolgend unter den gleichen Bedingungen, eine Lösung von (R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl- propan-1-ol (40g, 0,140 Mol) in einer Mischung von Methylenchlorid (200 ml) und Dimethylsulfoxid (4ml) wurden tropfenweise unter Rühren bei -70ºC zu einer Lösung von Oxalylchlorid (13,2 ml, 0,155 Mol), frisch destilliert, in Methylenchlorid (160 ml) zugeführt.
  • Nach 15 Minuten, immer bei -70ºC, wurde Triethylamin (43,2ml, 0,310 Mol) tropfenweise zugefügt.
  • Die Reaktionsmischung wurde bei -70ºC eine Stunde lang gerührt und dann wurde unter den gleichen Bedingungen eine Lösung von Trimethylsilylcyanid (20 ml, 0,154 Mol) in Methylenchlorid (40 ml) tropfenweise zugefügt.
  • Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden bei -70ºC gehalten, und dann ließ man die Temperatur sehr langsam (10-12 Stunden) auf Raumtemperatur ansteigen.
  • Wasser (400 ml) wurde zugefügt, die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser (400 ml) gewaschen, wieder abgetrennt über Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach dem Verdampfen unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in Tetrahydrofuran (400 ml) gelöst und zu dieser Lösung, gekühlt auf +10ºC, wurde Salzsäure 1N (56 ml) tropfenweise zugefügt.
  • Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung (500 ml) und Ethylether (500 ml) zugefügt.
  • Die Mischung wurde gerührt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, und nach Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein Rohmaterial (49 g), das mit Isopropylether (200 ml) 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert und unter Vakuum bei 50ºC getrocknet wurde.
  • Man erhielt einen Feststoff (32 g), der sich als eine Mischung von (2S,3R)- und (2R,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-4- phenyl-2-hydroxybutanonitril (= das entsprechend substituierte Buttersäurenitril) im Verhältnis 97:3 laut HPLC-Analyse erwies (Brownlee Silicasäule 4.6 x 220 mm, 5µm - Eluierungsmittel Hexan:Ethanol = 97,7:2,3, Fließgeschwindigkeit 1 ml/Min., UV 220 nm). Das reine Diastereoisomer (2S,3R) erhielt man durch Kristallisation aus t.Butylmethylether.
  • Schmelzpunkt 112-114ºC
  • [α]D²&sup0;= +88,5º (c=1%, DMF)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3; - TMS):delta (ppm): A=3.12 - B=2,89 (AB-Teil eines ABX-Systems, JAB=14,0 Hz, JAX=6,3 Hz, JBX=8,9 Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,51-4,61 (m, 2H); 5,07 (s, 2H); 5,38 (d, 1H, J=8,2 Hz); 7,16-7,41 (m, 10H).
    • Beispiel 2 (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-phenyl-2-hydroxy-butanonitril
  • Trimethylsilylcyanid (2,6 ml, 0,019 Mol) wurde unter Rühren und bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von (R)- 2-Benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propanal (4,6 g, 0,016 Mol) in Tetrahydrofuran (45 ml) zugefügt.
  • Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde - weiterhin bei dieser Temperatur - Salzsäure 1N (6,2 ml) zugefügt.
  • Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Ethylether (50 ml) zugefügt und die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt.
  • Die Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde wiederum mit Ethylether (50 ml) behandelt. Die organischen Phasen wurden gesammelt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, und man erhielt ein Rohprodukt (5 g).
  • Ein Teil dieses Rohprodukts (4,38 g) wurde aus einer Mischung von Petrolether (36 ml) und Ethylacetat (6 ml) auskristallisiert.
  • Man erhielt (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-phenyl-2- hydroxy-butanonitril (2,37 g), das einen geringen Anteil (4 %) des (2R,3R)-Isomers enthielt.
  • Gesamtausbeute 54,5% - F.p. 112-114ºC.
    • Beispiel 3 (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-phenyl-2-hydroxy-butanamid
  • Konzentrierte Salzsäure (500 ml) wurde bei +10ºC zu einer Lösung von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-phenyl-2- hydroxy-butanonitril (30 g, 0,096 Mol), hergestellt wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, in Dioxan (500 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser (5 l ) gegossen.
  • Nach der Extraktion mit Ethylacetat (3 x 2 l) wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
  • Man erhielt einen Feststoff, der in Isopropylether suspendiert und filtriert wurde.
  • Nach dem Trocknen unter Vakuum bei 60ºC erhielt man ein Produkt (25,5 g, 80% Ausbeute), das sich als eine Mischung von (2S,3R)- und (2R,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-phenyl- 2-hydroxy-butanamid (= das entsprechend substituierte Buttersäureamid) im Verhältnis 98:2 laut HPLC-Analyse erwies (Browler RP 18 Säule 22 cm x 4,6 mm 5 µm - Eluierungsmittel Wasser:Methanol= 44:56, Fließgeschwindigkeit 1 ml/Min., UV 220 nm). Eine kleine Menge dieses Produkts (1 g) wurde aus Isopropylacetat (12 ml) auskristallisiert und ergab das reine (2S,3R)-Diastereoisomer (0,8 g) mit F.p. 145- 147ºC.
  • [α]D²&sup0;=+39,4º (c=1%, DMF)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CD&sub3;OD - TMS): delta (ppm): 7,37-7,13 (m, 10H); A=5,01 - B=4,95 (ABq, JAB=12,6 Hz, 2H); 4,25 (m, 1H); 3,98 (d, 1H, J=2,3 Hz); A=2,92 - B=2.86 (AB-Teil eines ABX-Systems, JAB=13,5 Hz, JAX=7,7 hz, JBX=7,9 Hz, 2H).
    • Beispiel 4 (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-phenyl-2-hydroxy-bunanamid
  • Konzentrierte Salzsäure (8,5 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei +10ºC zu einer Lösung von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-phenyl-2-hydroxy-butanonitril (0,5 g; 0,0016 Mol), hergestellt wie nach Beispiel 1 oder 2, in Dioxan (8,5 ml) zugegeben. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und hielt die Reaktionsmischung unter Rühren 6 Stunden lang bei dieser Temperatur.
  • Danach wurde die Mischung in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylether (50 ml) extrahiert.
  • Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhielt man (2S,3R)- 3-Benzyloxycarbonylamino-4-phenyl-2-hydroxy-butanamid (0,47 g; 89,4 % Ausbeute) mit den gleichen spektroskopischen und analytischen Eigenschaften der Verbindung wie in Beispiel 3 beschrieben.
    • Beispiel 5 (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-buttersäure
  • Eine Lösung von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-phenyl- 2-hydroxy-butanamid (23 g, 0,07 Mol), hergestellt wie in Beispiel 3 oder 4 beschrieben, in Dioxan (185 ml), und 1N Salzsäure wurden unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt.
  • Nach dem Abkühlen wurde das meiste Dioxan unter reduziertem Druck verdampft. Ein Öl wurde abgetrennt und mit Ethylacetat (2 x 200 ml) extrahiert.
  • Die gesammelten organischen Phasen wurden mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
  • Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhielt man ein Rohprodukt (25 g), das nach Suspension in Isopropylether und Abfiltrieren aus Isopropylacetat (120 ml) auskristallisiert wurde. Man erhielt (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-buttersäure (15,35 g, 66,6 % Ausbeute), Schmelzpunkt 156-158ºC (Lit. 154-156ºC).
  • [α]D²&sup0;=+82,9º (c=1%, Essigsäure)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CD&sub3;OD -TMS): Delta (ppm): A=2,94 - B=2,85 (AB Teil eines ABX-Systems, JAB=13,4 Hz, JAX=7.7 Hz, JBX=8,0 Hz, 2H); 4,08 (d, 1H, J=2,3 Hz); 4,28 (m, 1H); A=5,01 - B=4,99 (ABq, JAB=12,5 Hz, 2H); 7,15-7,37 (m, 10H).
    • Beispiel 6 (2R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methylsulfonyl-phenyl)- propan-1-ol
  • Natriumhydroxid 1N (1,1 l) wurde bei +5ºC unter Rühren zu einer Lösung von (2R)-2-Amino-3-(4-methylsulfonyl-phenyl)- propan-1-ol-hydrochlorid (107,6 g, 0,4 Mol) in Ethylacetat (2 l) zugegeben. Eine Lösung von Benzylchlorformiat (63 ml) in Ethylether (430 ml) und Natriumhydroxid 1N (400 ml) wurden zu der Suspension gleichzeitig tropfenweise durchweg bei +5ºC und unter Rühren zugegeben, wobei der pH-Wert zwischen 7 und 8 gehalten wurde.
  • Am Ende der Zugabe ließ man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, und die Phasen wurden getrennt.
  • Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (1 l) extrahiert, und die gesammelten organischen Phasen wurden mit 5%iger Salzsäure, mit 5%igem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen.
  • Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhielt man einen amorphen Feststoff, der durch Behandeln mit Isopropylether oder durch Säulenchromatographie mit Silikagel gereinigt wurde, wobei zuerst Methylenchlorid und danach Ethylacetat als Eluierungsmittel verwendet wurde.
  • Man erhielt (2R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methylsulfonyl- phenyl)-propan-1-ol (132 g, 91 % Ausbeute), Schmelzpunkt 110- 112ºC.
  • [α]D²&sup0;=+62,8º (c=1%, DMF)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3; - TMS): Delta (ppm): 7,84-7,26 (m, 9H); 5,26 (d, 1H); 5,05 (s, 2H); 4,02-3,85 (m, 1H); 3,68-3,50 (m, 2H); 3,01 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 2,50 (bs, 1H).
    • Beispiel 7 (2R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methylsulfonyl-phenyl)- propanal
  • Dimethylsulfoxid (59,6 ml) 0,84 Mol), gelöst in Methylenchlorid (60 ml) und danach (2R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3- (4-methylsulfonyl-phenyl)-propan-1-ol (130 g, 0,357 Mol), hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben, gelöst in Methylenchlorid (530 ml) und Dimethylsulfoxid (10 ml) und zuletzt Triethylamin (111,5 ml, 0,70 Mol) wurden bei -75ºC unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von Oxalylchlorid (34 ml, 0,4 Mol) in Methylenchlorid (450 ml) zugegeben.
  • Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und fügte Wasser (600 ml) hinzu.
  • Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser (500 ml) gewaschen.
  • Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhielt man einen Feststoff (130 g).
  • Eine kleine Menge dieses Feststoffs (4,8 g) wurde aus Acetonitril und t.Butylmethylether auskristallisiert und ergab (2R)- 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methylsulfonyl-phenyl)-propanal (3,2 g, 64 % Ausbeute), Schmelzpunkt 152-155ºC.
  • [α]D²&sup0;=-105,5º (c=1 %, DMF)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3; - TMS): Delta (ppm) 9,67 (s, 1H); 7,87- 7,30 (m, 9H); 5,37 (d, 1H); 5,12 (ABq, 2H); 4,53 (s, 2H); 3,03 (s, 3H); A=3,32 - B=3,19 (AB Teil eines ABX-Systems, JAB=14,1 Hz, JAX=6,2 Hz, JBX= 6,8 Hz, 2H).
    • Beispiel 8 3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylsulfonyl- phenyl)-butanonitril
  • Trimethylsilylcyanid (25 ml, 0,20 Mol) wurde tropfenweise zu einer Suspension von (2R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4- methylsulfonyl-phenyl)-propanal (69,4 g, 0,10 Mol), hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben, in Methylenchlorid (1 l) unter Rühren und bei Raumtemperatur zugegeben.
  • Die erhaltene Lösung wurde zum Schluß der Zugabe unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft.
  • Der ölige Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (500 ml) gelöst, und 1N Salzsäure (60 ml) wurde der Lösung zugegeben. Nach 30 Min. bei Raumtemperatur wurden Ethylacetat (500 ml) und eine wässrige, gesättigte Natriumchloridlösung (500 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und nach dem Waschen mit einer wässrigen, gesättigten Natriumchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft und ergab ein Rohprodukt (76 g).
  • Ein Teil dieses Rohprodukts (74,5 g) wurde aus Acetonitril (520 ml) auskristallisiert und ergab 3-Benzyloxycarbonylamino- 2-hydroxy-4-(4-methylsulfonyl-phenyl)-butanonitril (53 g, Ausbeute 73 %).
  • Die HPLC-Analyse (Beckman Ultrasphere RP 18 Säulen 4,5 x 250 mm 5 µm - Eluierungsmittel Wasser:Acetonitril = 7:3, Fließgeschwindigkeit 1 ml/Min., UV 220 nm) zeigte, daß das erhaltene Produkt eine Mischung (2S,3R):(2R,3R)=88,5:11,5 war.
  • Schmelzpunkt 158-161ºC
  • [α]D²&sup0;=+91,5º (c=1 %, DMF)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CD&sub3;OD - TMS): Delta (ppm): A=3,19 - B=3,08 (AB Teil eines ABX-Systems, JAB=13,5 Hz, JAX=6,2 Hz, JBX=9,0 Hz, 2H); 3,20 (s, 3H); 4,38-4,81 (m, 1H); A=5,13 - B=5,06 (ABq, JAB=12,3 Hz, 2H); 7,08 (d, 1H); 7,33-7,50 (m, 5H); 7,83 (AA'BB'System, 4H).
    • Beispiel 9 (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylsulfonyl-phenyl)-butanamid
  • 37%ige Salzsäure (500 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylsulfonyl- phenyl)-butanonitril [diastereoisomere Mischung (2S,3R):(2R,3R)=88,5:11,5] (35 g, 0,09 Mol), hergestellt wie in Beispiel 8 beschrieben, in Dioxan (500 ml), bei +10ºC unter Rühren zugegeben.
  • Es bildete sich ein Niederschlag, und die Suspension wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und ergab zum Schluß wieder eine Lösung. Zu dieser Lösung wurde langsam Wasser (5 l) zugegeben, wobei die Temperatur bei +10:+15ºC gehalten wurde.
  • Ein sich bildender Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über P&sub2;O&sub5; bei 50ºC unter Vakuum getrocknet und ergab(2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylsulfonyl-phenyl)-butanamid (24,8 g, Ausbeute 68 %), Schmelzpunkt 186-191ºC.
  • Die HPLC-Analyse (Beckman Ultrasphere RP 18 4,5 x 250 mm 5 µm - Eluierungsmittel Wasser:Methanol = 6:4, Fließgeschwindigkeit 1 ml/Min. UV 220 nm) zeigte kein Vorhandensein einer Spur von (2R,3R)-Diastereoisomer.
  • [α]D²&sup0;=+56,5º (c=1 %, DMF)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3; - TMS): Delta (ppm): A=3,08 - B=2,86 (AB Teil eines ABX-Systems, JAB=13,9 Hz, JAX=6,5 Hz, JBX=9,0 Hz, 2H); 2,46 (s, 3H); 3,92-4,11 (m, 1H); 4,38-4,63 (m, 2H).
    • Beispiel 10 (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylsulfonyl-phenyl)-buttersäure
  • Eine Lösung von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy- 4-(4-methylsulfonyl-phenyl)butanamid (95,8 g, 0,235 Mol), hergestellt wie in Beispiel 9 beschrieben, in Dioxan (670 ml) und 1N Salzsäure (960 ml) wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter reduziertem Druck dann zur Trockene eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in Wasser (1 l ) suspendiert, filtriert, mit Wasser gewaschen und über P&sub2;O&sub5; bei 50ºC unter Vakuum getrocknet.
  • Man erhielt (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4- methylsulfonyl-phenyl)-buttersäure (85,7 g, Ausbeute 90 %), Schmelzpunkt 168-172ºC.
  • [α]D²&sup0;=+87,2º (c=1 %, DMF)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CD&sub3;OD - TMS): Delta (ppm): 7,83 (m, 4H); 7,50-7,33 (m, 5H); 7,08 (d, 1H); A=5,13 - B=5,06 (ABq, JAB=12,3 Hz, 2H); 3,20 (s, 3H); A=3,19 - B=3,08 (AB Teil eines ABX-Systems, JAX=6,2 Hz, JBX=9,0 Hz, JAB=13,5 Hz, 2H); 4,81-4,38 (m, 1H); 4,27 (d, 1H, J=2,4 Hz).
    • Beispiel 11 (2R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methylthio-phenyl)-propan- 1-ol
  • Natriumhydroxid 1N (115 ml) und Benzylchlorformiat (16,21 ml, 0,114 Mol) gelöst in Ethylether (93 ml) wurden gleichzeitig tropfenweise bei 0ºC zu einer Lösung von (2R)-2-Amino-3-(4- methylthio)-propan-1-ol (18,3 g, 0,092 Mol) in Wasser (109 ml) und Tetrahydrofuran (55 ml) zugegeben.
  • Der pH-Wert wurde zwischen 8 und 9 gehalten.
  • Am Schluß der Zugabe ließ man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, und diese Temperatur wurde 2 Stunden gehalten, worauf die zwei Phasen getrennt wurden.
  • Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 250 ml) extrahiert und die gesammelten organischen Phasen wurden mit 5%iger Salzsäurelösung und danach mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und ergab ein Rohprodukt (38 g), das mit Chromatographie auf Silikagel (70-230 mesh) unter Verwendung von Methylenchlorid mit einem Gradienten von Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt wurde.
  • Man erhielt (2R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methylthio- phenyl)-propan-1-ol (25,6 g, Ausbeute 84 %), Schmelzpunkt 115- 117º C.
  • [α]D²&sup0;=+64,7º (c=1%, DMF)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3; - TMS): Delta (ppm) : 7,42-7,09 (m, 9H); 5,07 (s, 2H); 5,04 (d, 1H); 3,98-3,83 (m, 1H); 3,70-3,51 (m, 2H); 2,82 (d, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,14 (bs, 1H).
    • Beispiel 12 (2R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methylthio-phenyl)-propanal
  • Ausgehend von (2R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methylthio- phenyl)-propan-1-ol (24,24 g, 0,073 Mol), hergestellt wie in Beispiel 11 beschrieben, und nach ähnlicher Vorgehensweise wie in Beispiel 7 beschrieben, erhielt man (2R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methylthio-phenyl)-propanal (24 g).
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3; - TMS): Delta (ppm): 9,63 (s, 1H); 7,43-7,01 (m, 9H); 5,32 (d, 1H); 5,12 (s, 2H); 4,49 (dd, 1H); 3,10 (d, 2H); 2,46 (s, 3H).
    • Beispiel 13 3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylthio-phenyl)- butanonitril
  • Trimethylsilylcyanid (10,17 ml, 0,081 Mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von (2R)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4- methylthio-phenyl)-propanal (24 g, 0,073 Mol), hergestellt wie in Beispiel 12 beschrieben, in Methylenchlorid (275 ml) zugegeben, wobei die Reaktionsmischung bei 0ºC gerührt wurde. Man ließ die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen, und bei dieser Temperatur wurde die Mischung 2 Stunden gerührt. Methylenchlorid wurde unter reduziertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde mit Tetrahydrofuran (200 ml) und 1N Salzsäure (20 ml) behandelt.
  • Nach 20 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurden Ethylacetat (200 ml) und Natriumchlorid bis zur Sättigung der wässrigen Phase zugefügt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde wiederum mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert.
  • Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und unter Vakuum bei 50ºC getrocknet wurde.
  • Man erhielt 3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylthio-phenyl)-butanonitril (14,2 g, Ausbeute 54,6 %), Schmelzpunkt 123-125ºC.
  • [α]D²&sup0;=+105,2º (c=1%, DMF)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3; - TMS): Delta (ppm): 7,42-7,08 (m, 9H), 5,28 (d, 1H, J=7,9 Hz); 5,08 (ABq, JAB=12,5 Hz, 2H); 4,63- 4,38 (m, 2H); 4,11-3,92 (m, 1H); A=3,08 - B=2,86 (AB Teil eines ABX-Systems, JAB=13,9 Hz, JAX=6,5 Hz, JBX=9,0 Hz, 2H); 2,46 (s, 3H).
    • Beispiel 14 (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylthio- phenyl)-buttersäuremethylester
  • 11 N Salzsäure in Methanol (58,6 ml) wurden zu einer Lösung von 3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylthio- phenyl)-butanonitril (11,73 g, 0,0329 Mol), hergestellt wie in Beispiel 13 beschrieben, unter Rühren und bei einer Temperatur von 0ºC zugegeben.
  • Nach 2 Stunden bei 0ºC wurde Wasser (200 ml) zugefügt, wobei die Temperatur immer bei 0:+10ºC gehalten wurde.
  • Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit Methylenchlorid (200 ml) extrahiert.
  • Die gesammelten organischen Phasen ergaben nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck einen festen Rückstand (13,7 g), der mehrere Male aus Methanol/Wasser auskristallisiert wurde, und man erhielt (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4- methylthio-phenyl)-buttersäuremethylester (8,45 g, Ausbeute 66 %).
  • [α]D²&sup0;=+104,7º (c=1%, DMF)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CDCl&sub3; - TMS): Delta (ppm): 7,37-7,14 (m, 9H); 4,99 (ABq, JAB=12,6 Hz, 2H); 4,21 (m, 1H); 4,14 (d, 1H, J=2,38 Hz); 3,63 (s, 3H); A=2,89 - B=2,80 (AB Teil eines ABX- Systems, JAB=13,6 Hz, JAX=6,97 Hz, JBX=8,42 Hz, 2H); 2,44 (s, 3H).
    • Beispiel 15 (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4methylthio- phenyl)-buttersäure
  • 1N Natriumhydroxid (15,2 ml) wurde langsam zu einer Lösung von (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylthio- phenyl)-buttersäuremethylester (5,5 g, 0,0142 Mol), hergestellt wie in Beispiel 14 beschrieben, in Methanol (242 ml) zugegeben.
  • Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 10%iger Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 5 angesäuert.
  • Die Lösung wurde durch Verdampfen unter reduziertem Druck konzentriert, Wasser (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) wurden zugegeben, 10%ige Salzsäure wurde bis zu einem pH-Wert von 1 zugegeben, und die Phasen wurden getrennt.
  • Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und die gesammelten organischen Phasen ergaben nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck einen festen Rückstand (5,5 g).
  • Der Rückstand wurde aus Dichlorethan (80 ml) und Ethylacetat (15 ml) auskristallisiert und ergab (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylthio-phenyl)-buttersäure (3,5 g, Ausbeute 65,6 %), Schmelzpunkt 174-177ºC.
  • [α]D²&sup0;=+100,8º (c=1%, DMF)
  • ¹H-NMR (200 MHz, CD&sub3;OD - TMS): Delta (ppm): 7,37-7,13 (m, 9H); 6,81 (d, 1H), A=5,03 - B=4,96 (ABq, JAB=12,6 Hz, 2H); 4,32- 4,17 (m, 1H); 4,10 (d, 1H, J=2,4 Hz); A=2,90 - B=2,81 (AB Teil eines ABX-Systems, JAB=13,5 Hz, JAX=7,3 Hz, JBX=8,3 Hz, 2H).
    • Beispiel 16 (2R,3S)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylsulfonyl-phenyl)buttersäure
  • Dimethylsulfoxid (63 ml, 0,9 Mol) in Methylenchlorid (100 ml) und, nachfolgend, (2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-3-(4-methylsulfonyl-phenyl)-propan-1-ol (100 g, 0,275 Mol), gelöst in einer Mischung aus Methylenchlorid (500 ml) und Dimethylsulfoxid (10 ml) wurden tropfenweise bei -20ºC zu einer Mischung aus Oxalylchlorid (38 ml, 0,44 Mol) und Methylenchlorid (400 ml) zugegeben. Nach einer Stunde wurde Trimethylsilylcyanid (51 ml, 0,38 Mol) tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur immer bei -20ºC gehalten wurde.
  • Man ließ die Temperatur sehr langsam auf Raumtemperatur ansteigen, dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser (500 ml) gegossen. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen und zur Trockene eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in Dioxan (1 l ) gelöst, und 1 l konzentrierte Salzsäure wurde bei +10ºC zu der Lösung zugegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Natriumhydroxidlösung tropfenweise bis zu einem pH-Wert von 3 zugegeben, und das Produkt wurde mit Ethylacetat (3x 300 ml) extrahiert. Nach dem Verdampfen des organischen Lösungsmittels wurde der Rückstand in einer Mischung aus Dioxan (790 ml) und 1N Salzsäure (1130 ml) gelöst.
  • Die Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Ethylacetat (3 x 300 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung (500 ml) behandelt, die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit Salzsäure gesäuert und mit Ethylacetat (2 x 300 ml) extrahiert.
  • Die gesammelten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
  • Der erhaltene Rückstand (93 g) wurde aus Acetonitril (200 ml) auskristallisiert und ergab (2R, 3S)-3-Benzyloxycarbonylamino- 2-hydroxy-4-(4-methylsulfonyl-phenyl)-buttersäure (46 g, Ausbeute 41%), Schmelzpunkt 168-170ºC.
  • [α]D²&sup0;=84,0º (c=1%, DMF)
  • In ähnlicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • (2S,3R)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methylsulfonyl-phenyl) buttersäure
  • Gesamtausbeute 39,6 %
  • Schmelzpunkt 168-170ºC
  • [α]D²&sup0;=+84,0º (c=1%, DMF)
    • (2R,3S)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenyl-buttersäure
  • Gesamtausbeute 35,1%
  • Schmelzpunkt 154-156ºC
  • [α]D²&sup0;=-82,5º (c= 1%, Essigsäure)

Claims (6)

1. Diastereoselektives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
worin
R = eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus: Hydroxy-, Halogen-, C&sub1;-C&sub6;Alkoxy-, C&sub1;-C&sub6;Alkyl-, Phenyl-, Amino-, Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Nitro- , Mercapto-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet,
R¹= eine Schutzgruppe bedeutet und die Sternchen asymmetrische Kohlenstoffatome anzeigen, welches die Umwandlung eines Aldehyds der Formel
worin R und R¹ die gleiche Bedeutung haben wie in Formel I definiert,
in ein Cyanhydrin der Formel
worin R und R¹ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, durch Umsetzung mit einem geeigneten Silylcyanid in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -80ºC und Raumtemperatur und durch nachfolgende Hydrolyse der so erhaltenen Verbindung der Formel VI umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Aldehyd der Formel V aus einem Aminalkohol der Formel
hergestellt wird,
worin R die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, durch Schützen der Amino-Funktion und Oxidation.
3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Hydrolyse der Verbindung der Formel VI durch Behandlung mit konzentrierten anorganischen Säuren bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur erfolgt, um das Zwischenprodukt der Formel
zu erhalten,
worin R und R¹ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben und R&sup4; eine NH&sub2;- oder C&sub1;-C&sub3;Alkoxygruppe bedeutet, welches durch Behandlung mit einer verdünnten anorganischen Säure oder Base bei einer Temperatur zwischen 60ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, die Verbindung der Formel I ergibt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Silylcyanid ausgewählt wird von: Trimethylsilylcyanid, Triphenylsilylcyanid, Ethyldimethylsilylcyanid, t.Butyldimethylsilylcyanid und Tripropylsilylcyanid.
5. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Silylcyanid Trimethylsilylcyanid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Temperatur zwischen -80ºC und -20ºC beträgt.
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