CN116075297A

CN116075297A - Kcnt1抑制剂和使用方法

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Publication number: CN116075297A
Application number: CN202180053935.4A
Authority: CN
Inventors: A·M·格里芬; G·马丁内斯·博泰拉
Original assignee: Praxis Precision Pharmaceuticals
Current assignee: Praxis Precision Pharmaceuticals
Priority date: 2020-07-06
Filing date: 2021-07-06
Publication date: 2023-05-05
Also published as: KR20230035608A; IL299700A; CA3188825A1; MX2023000360A; EP4175624A1; JP2023532985A; US20230219921A1; WO2022010880A1; AU2021305058A1

Abstract

本发明部分涉及可用于预防和/或治疗神经系统疾病或病症、与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状的化合物和组合物。本文还提供了治疗神经系统疾病或病症、与过度神经元兴奋性和/或如KCNT1等基因中的功能获得性突变相关的疾病或病状的方法。

Description

KCNT1抑制剂和使用方法

相关申请交叉引用

本申请要求于2020年7月6日提交的美国临时专利申请第63/048,335号的优先权和权益，所述美国临时专利申请的内容通过引用整体并入本文。

背景技术

KCNT1编码被称为Slack(序列如钙活化K⁺通道)的钠活化钾通道。这些通道在整个脑中的神经元中发现，并且可以介导钠活化的钾电流I_KNa。这种延迟的向外电流可以调节神经元兴奋性以及响应于维持刺激的适应速率。异常Slack活性已经与早期发作的癫痫和智力障碍的发展有关。因此，选择性调节钠活化钾通道(例如，异常KCNT1、异常I_KNa)的药物化合物可用于治疗神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或KCNT1功能获得性突变相关的疾病或病状。

发明内容

本文描述了可用于预防和/或治疗疾病、病症或病状的化合物和组合物，所述疾病、病症或病状例如是神经疾病或病症、与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病、病症或病状。

因此，在一方面，本公开的特征在于一种包括式(A)化合物的药物组合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义，以及药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本公开的特征在于一种包括式(A-1)、式(A-2)或式(A-3)化合物的药物组合物：

在另一方面，本公开的特征在于一种式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义。

在另一方面，本公开的特征在于一种式(II-a)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义。

在另一方面，本公开的特征在于一种式(II-b)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义。

在另一方面，本公开的特征在于一种式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中变量如本文所定义。

在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包括本文公开的化合物(例如，式(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐)，以及药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本公开提供了一种治疗神经疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用本文公开的化合物(例如，式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐)或本文公开的药物组合物(例如，包括本文公开的化合物(例如，式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物)。

在另一方面，本公开提供了一种治疗与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用本文公开的化合物(例如，式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐)或本文公开的药物组合物(例如，包括本文公开的化合物(例如，式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物)。

在另一方面，本公开提供了一种治疗与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用本文公开的化合物(例如，式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐)或本文公开的药物组合物(例如，包括本文公开的化合物(例如，式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐)以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物)。

在一些实施例中，所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状是癫痫、癫痫综合征或脑病。

在一些实施例中，所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状是遗传或小儿癫痫或遗传或小儿癫痫综合征。

在一些实施例中，所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状是心脏功能障碍。

在一些实施例中，所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自癫痫和其它脑病(例如，婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合征(West syndrome)、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合征(Ohtahara syndrome)、发育性和癫痫性脑病、Lennox Gastaut综合征、癫痫发作(例如，全身性强直阵挛性发作、不对称性强直发作)、脑白质营养不良(leukodystrophy)、脑白质病(leukoencephalopathy)、智力残疾、多灶性癫痫、抗药性癫痫、颞叶癫痫、小脑共济失调)。

在一些实施例中，所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自由以下组成的组：心律失常、癫痫猝死、Brugada综合征和心肌梗塞。

在一些实施例中，所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自选自疼痛和相关病状(例如神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛等)。

在一些实施例中，所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状是肌肉病症(例如肌强直(myotonia)、神经性肌强直(neuromyotonia)、抽筋性肌肉痉挛(cramp musclespasm)、痉挛(spasticity))。

在一些实施例中，所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自发痒和搔痒症、共济失调和小脑共济失调。

在一些实施例中，所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症)。

在一些实施例中，所述神经疾病或病症或所述与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状选自由以下组成的组：学习障碍、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍。

在一些实施例中，所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自由以下组成的组：伴SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、早期婴幼儿癫痫性脑病、Dravet综合征、伴SCN1A突变的Dravet综合征、全面性癫痫伴热性癫痫发作(generalized epilepsy withfebrile seizure)、顽固性儿童癫痫伴全面性强直阵挛性发作(intractable childhoodepilepsy with generalized tonic-clonic seizure)、婴幼儿痉挛、良性家族性新生儿癫痫发作(benign familial neonatal-infantile seizure)、SCN2A癫痫性脑病、伴SCN3A突变的局灶性癫痫、伴SCN3A突变的隐源性小儿部分性癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫猝死、Rasmussen脑炎、婴儿恶性游走性部分性癫痫发作(malignant migrating partialseizures of infancy)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫、癫痫预计猝死(suddenexpected death in epilepsy；SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病和KCNT1癫痫性脑病。

通过考虑随后的具体实施方式、实例和权利要求书，其它目的和优点对于本领域的技术人员来说将变得显而易见。

具体实施方式

如本文中一般所描述，本发明提供了可用于预防和/或治疗本文中所描述的疾病、病症或病状(例如，与过度神经元兴奋性相关的疾病、病症或病状，和/或与KCNT1中的功能获得性突变相关的疾病、病症或病状)的化合物和组合物。示例性疾病、病症或病状包含癫痫和其它脑病(例如，婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合征、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合征、发育性和癫痫性脑病以及Lennox Gastaut综合征、癫痫发作、脑白质营养不良、脑白质病、智力残疾、多灶性癫痫、全身性强直阵挛性发作、抗药性癫痫、颞叶癫痫、小脑共济失调、不对称性强直发作)和心脏功能障碍(例如，心律失常、Brugada综合征、癫痫猝死和心肌梗塞)、疼痛和相关病状(例如，神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛等)、肌肉病症(例如肌强直、神经性肌强直、抽筋性肌肉痉挛、痉挛)、发痒和搔痒症、共济失调和小脑共济失调、精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症)、学习障碍、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍。

定义

化学定义

下文更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(PeriodicTable of the Elements),CAS版本,《化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)》,第75版,内封面来鉴定化学元素，并且特定官能团通常是如本文所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性描述于以下文献中：ThomasSorrell,《有机化学(Organic Chemistry)》,索萨利托的大学科学书籍出版社(UniversityScience Books,Sausalito),1999；Smith和March,《March的高等有机化学(March'sAdvanced Organic Chemistry)》,第5版,纽约的约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.,New York),2001；Larock,《综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)》,纽约的VCH出版社公司(VCH Publishers,Inc.,New York),1989；以及Carruthers,《一些现代有机合成方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)》,第3版,剑桥的剑桥大学出版社(Cambridge University Press,Cambridge),1987。

本文所描述的化合物可以包括一个或多个不对称中心，并且因此可以以各种异构体形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所描述的化合物可以呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可以呈立体异构体混合物的形式，包含外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域的技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包含手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见例如Jacques等人,《对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)》(纽约的威利国际科学出版公司(Wiley Interscience,New York),1981)；Wilen等人,《四面体(Tetrahedron)》33:2725(1977)；Eliel,《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)》(纽约的麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill,NY),1962)；以及Wilen,《拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)》第268页(编者：E.L.Eliel,印地安纳州诺特丹的圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press,IN)1972)。本发明另外涵盖本文所描述的呈基本上不含其它异构体的个别异构体形式且可替代地呈各种异构体的混合物形式的化合物。

如本文所使用的，纯对映异构体化合物基本上不含该化合物的其它对映异构体或立体异构体(即，呈对映异构过量)。换言之，化合物的“S”形式基本上不含该化合物的“R”形式，并且因此呈“R”形式的对映异构过量。术语“对映异构纯”或“纯对映异构体”表示，化合物包括超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过98.5重量％、超过99重量％、超过99.2重量％、超过99.5重量％、超过99.6重量％、超过99.7重量％、超过99.8重量％或超过99.9重量％的对映异构体。在某些实施例中，重量基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。

在本文提供的组合物中，对映异构纯化合物可以与其它活性或非活性成分一起存在。例如，包括对映异构纯R-化合物的药物组合物可以包括例如约90％赋形剂和约10％对映异构纯R-化合物。在某些实施例中，按化合物总重量计，此类组合物中的对映异构纯R-化合物可以例如包括至少约95重量％的R-化合物和至多约5重量％的S-化合物。例如，包括对映异构纯S-化合物的药物组合物可以包括例如约90％赋形剂和约10％对映体纯S-化合物。在某些实施例中，按化合物总重量计，此类组合物中的对映异构纯S-化合物可以例如包括至少约95重量％的S-化合物和至多约5重量％的R-化合物。在某些实施例中，活性成分可在极少或无赋形剂或载体的情况下调配。

本文所描述的化合物还可以包括一个或多个同位素取代。例如，H可以呈任何同位素形式，包含¹H、²H(D或氘)和³H(T或氚)；C可以呈任何同位素形式，包含¹²C、¹³C和¹⁴C；O可以呈任何同位素形式，包含¹⁶O和¹⁸O；F可以呈任何同位素形式，包含¹⁸F和¹⁹F；等。

以下术语旨在具有下文中呈现的含义，并且可用于理解本发明的描述和预期范围。当描述本发明时，本发明可以包含化合物及其药学上可接受的盐、含有此类化合物的药物组合物和使用此类化合物和组合物的方法，除非另外指明，否则以下术语如果存在则具有以下含义。还应理解，当在本文中描述时，下文所定义的任何部分都可以被各种取代基取代，并且相应定义旨在包含如下文所阐述的其范围内的此类经取代部分。除非另有说明，否则术语“经取代”将如下文所阐述定义。还应理解，当在本文中使用时，术语“基团(group/radical)”可视为可互换的。本文可以使用冠词“一个/一种(a/an)”来指代所述冠词的一个或多于一个(即至少一个)语法宾语。作为实例，“类似物”意指一个类似物或多于一个类似物。

当列出值的范围时，预期涵盖所述范围内的每个值和子范围。例如，“C_1–6烷基”旨在涵盖C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1–6、C_1–5、C_1–4、C_1–3、C_1–2、C_2–6、C_2–5、C_2–4、C_2–3、C_3–6、C_3–5、C_3–4、C_4–6、C_4–5和C_5–6烷基。

如本文所使用的，“烷基”是指例如具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C_1–20烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至10个碳原子(“C_1–10烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至9个碳原子(“C_1–9烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至8个碳原子(“C_1–8烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至7个碳原子(“C_1–7烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至6个碳原子(“C_1–6烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至5个碳原子(“C_1–5烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至4个碳原子(“C_1–4烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至3个碳原子(“C_1–3烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1至2个碳原子(“C_1–2烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1个碳原子(“C₁烷基”)。C_1–6烷基的实例包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等。

如本文所使用的，“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(例如，1个、2个、3个或4个碳-碳双键)以及任选地一个或多个碳-碳三键(例如，1个、2个、3个或4个碳-碳三键)的直链或支链烃基的基团(“C_2–20烯基”)。在某些实施例中，烯基不含任何三键。在一些实施例中，烯基具有2至10个碳原子(“C_2–10烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至9个碳原子(“C_2-9烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至8个碳原子(“C_2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至7个碳原子(“C_2-7烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至6个碳原子(“C_2-6烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至5个碳原子(“C_2-5烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至4个碳原子(“C_2-4烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2至3个碳原子(“C_2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2个碳原子(“C₂烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以是在内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C_2–4烯基的实例包含乙烯基(C₂)、1-丙烯基(C₃)、2-丙烯基(C₃)、1-丁烯基(C₄)、2-丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2–6烯基的实例包含前述C_2–4烯基以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的另外实例包含庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。

如本文所使用的，“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳三键(例如，1个、2个、3个或4个碳-碳三键)以及任选地一个或多个碳-碳双键(例如，1个、2个、3个或4个碳-碳双键)的直链或支链烃基的基团(“C_2–20炔基”)。在某些实施例中，炔基不含任何双键。在一些实施例中，炔基具有2至10个碳原子(“C_2–10炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至9个碳原子(“C_2-9炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至8个碳原子(“C_2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至7个碳原子(“C_2-7炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至6个碳原子(“C_2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至5个碳原子(“C_2-5炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至4个碳原子(“C_2-4炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2至3个碳原子(“C_2-3炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2个碳原子(“C₂炔基”)。所述一个或多个碳-碳三键可以是在内部(如在2-丁炔基中)或末端(如在1-丁炔基中)。C_2–4炔基的实例包含但不限于乙炔基(C₂)、1-丙炔基(C₃)、2-丙炔基(C₃)、1-丁炔基(C₄)、2-丁炔基(C₄)等。C_2–6烯基的实例包含前述C_2–4炔基以及戊炔基(C₅)、己炔基(C₆)等。炔基的另外实例包含庚炔基(C₇)、辛炔基(C₈)等。

如本文所使用的，“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”分别指烷基、烯基和炔基的二价基团。当为特定“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”提供碳的范围或数量时，应理解，所述范围或数量是指线性碳二价链中的碳的范围或数量。“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”可以被一个或多个如本文所描述的取代基取代或未被取代。

如本文所使用的，“芳基”是指具有在芳香族环系统中提供的6至14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香族环系统(例如，具有在环阵列中共用的6个、10个或14个π电子)的基团(“C_6–14芳基”)。在一些实施例中，芳基具有六个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基具有十个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中，芳基具有十四个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包含其中如上文所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在这种情况下，碳原子的数量继续表示芳基环系统中碳原子的数量。典型的芳基包含但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、屈(chrysene)、六苯并苯、荧蒽(fluoranthene)、芴、并六苯、己芬(hexaphene)、己二醇(hexalene)、不对称苯并二茚(as-indacene)、对称苯并二茚(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬(octaphene)、辛搭烯(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬(pentaphene)、苝(perylene)、丙烯合萘(phenalene)、菲(phenanthrene)、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并菲(triphenylene)和联三萘(trinaphthalene)。尤其芳基包含苯基、萘基、茚基以及四氢萘基。

如本文所使用的，“杂芳基”是指具有在芳香族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环4n+2芳香族环系统(例如，具有在环阵列中共用的6个或10个电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在价数允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可以包含一个或两个环中的一个或多个杂原子。“杂芳基”包含其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，其中连接点在杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数量继续表示杂芳基环系统中环成员的数量。“杂芳基”还包含其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数量表示稠合(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数量。其中一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以在任一环上，即，带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如，5-吲哚基)。

在一些实施例中，杂芳基是具有在芳香族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有在芳香族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基是具有在芳香族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。

含有一个杂原子的示例性5元杂芳基包含但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性5元杂芳基包含但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5元杂芳基包含但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有四个杂原子的示例性5元杂芳基包含但不限于四唑基。含有一个杂原子的示例性6元杂芳基包含但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6元杂芳基包含但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包含但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基包含但不限于氮杂环庚烯基、氧杂环庚烯基和噻吩基。示例性5,6-双环杂芳基包含但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑、苯并噻唑基、苯并异噻唑、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包含但不限于萘啶基、哌啶基、喹啉基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

代表性杂芳基的实例包含以下各项：

其中每个Z选自羰基、N、NR⁶⁵、O和S；并且R⁶⁵独立地为氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₁₀碳环基、4-10元杂环基、C₆-C₁₀芳基和5-10元杂芳基。

如本文所使用的，“碳环基”或“碳环”是指在非芳香族环系统中具有3至10个环碳原子(“C_3–10碳环基”)和零个杂原子的非芳香族环状烃基的基团。在一些实施例中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C_3–8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C_3–6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C_5–10碳环基”)。示例性C_3–6碳环基包含但不限于环丙基(C₃)、环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。示例性C_3–8碳环基包含但不限于前述C_3–6碳环基以及环庚基(C₇)、环庚烯基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、环辛烯基(C₈)、双环[2.2.1]庚烯基(C₇)、双环[2.2.2]辛烯基(C₈)等。示例性C_3–10碳环基包含但不限于前述C_3–8碳环基以及环壬基(C₉)、环壬烯基(C₉)、环癸基(C₁₀)、环癸烯基(C₁₀)、八氢–1H–茚基(C₉)、十氢萘基(C₁₀)、螺[4.5]癸基(C₁₀)等。如前述实例所说明，在某些实施例中，碳环基是单环(“单环碳环基”)或含有稠合、桥连或螺环系统，如双环系统(“双环碳环基”)且可为饱和的或可为部分不饱和的。“碳环基”还包含环系统，其中如上定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中附连点在碳环基环上，并且在此些情况下，碳的数量一直表示碳环系统中的碳的数量。

术语“环烷基”是指本文所提及的具有3至12个、3至8个、4至8个或4至6个碳的单价饱和环状、双环或桥连环状(例如，金刚烷基)烃基，例如为衍生自环烷烃的“C_4-8环烷基”。示例性环烷基包含但不限于环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷。除非另外规定，否则环烷基任选地在一个或多个环位置处被以下取代：例如烷酰基、烷氧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、酰胺基、脒基、氨基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨基甲酸酯基、碳酸酯基、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、亚氨基、酮、硝基、磷酸酯基、膦酸基、亚膦酸基、硫酸酯基、硫酸根、磺酰氨基、磺酰基或硫羰基。环烷基可以与其它环烷基、芳基或杂环基稠合。在某些实施例中，环烷基未被取代，即，其是未经取代的。

如本文所使用的，“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3元至10元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在价数允许时，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环系统，如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包含其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在杂环基环上，并且在这种情况下，环成员的数量继续表示杂芳基环系统中环成员的数量。

在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施例中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的一个环杂原子。

含有一个杂原子的示例性3元杂环基包含但不限于氮杂环丙烯基(azirdinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有一个杂原子的示例性4元杂环基包含但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)和硫杂环丁烷基(thietanyl)。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包含但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有两个杂原子的示例性5元杂环基包含但不限于二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子的示例性5元杂环基包含但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包含但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基(thianyl)。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包含但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包含但不限于三氮杂环己烷基(triazinanyl)。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包含但不限于氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)和硫杂环庚烷基(thiepanyl)。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包含但不限于氮杂环辛基(azocanyl)、氧杂环辛基(oxecanyl)和硫杂环辛基(thiocanyl)。与C₆芳基环(在本文中也称为5,6-双环杂环)稠合的示例性5元杂环基包含但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。与芳基环(在本文中也称为6,6-双环杂环)稠合的示例性6元杂环基包含但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

如本文所使用的，“杂环基”是指杂环的二价基团。

当用于描述化合物或存在于化合物上的基团时，“杂(hetero)”是指所述化合物或基团中的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫原子置换。杂可以应用于上述任何烃基，如烷基，例如杂环烷基；碳环基，例如杂环基；芳基，例如杂芳基；以及具有1至5个，特别是1至3个杂原子的类似基团。

如本文所使用的，“氰基”是指-CN。

如本文所使用的，“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在某些实施例中，卤代基团为氟或氯。

如本文所使用的，“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。

如本文所使用的，“硝基”是指-NO₂。

如本文所使用的，“氧代”是指-C＝O。

通常，无论之前是否有术语“任选地”，术语“经取代的”意指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基，例如在取代后产生稳定的化合物，例如不会自发进行转化(如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物的取代基置换。除非另有说明，否则“经取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置被取代时，所述取代基在每个位置处相同或不同。

在价数允许时，氮原子可以是经取代的或未经取代的，并且包含伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包含但不限于：氢、–OH、–OR^aa、–N(R^cc)₂、–CN、–C(＝O)R^aa、–C(＝O)N(R^cc)₂、–CO₂R^aa、–SO₂R^aa、–C(＝NR^bb)R^aa、–C(＝NR^cc)OR^aa、–C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、–SO₂N(R^cc)₂、–SO₂R^cc、–SO₂OR^cc、–SOR^aa、–C(＝S)N(R^cc)₂、–C(＝O)SR^cc、–C(＝S)SR^cc、–P(＝O)₂R^aa、–P(＝O)(R^aa)₂、–P(＝O)₂N(R^cc)₂、–P(＝O)(NR^cc)₂、C_1–10烷基、C_1–10全卤代烷基、C_2–10烯基、C_2–10炔基、C_3–10碳环基、3-14元杂环基、C_6–14芳基和5-14元杂芳基，或两个连接到氮原子的R^cc基团结合形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0个、1个、2个、3个、4个或5个R^dd基团取代，并且其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如上文所定义。

这些和其它示例性取代基更详细地描述在具体实施方式、实例和权利要求书中。本发明不旨在以任何方式受上述取代基的示例性列表的限制。

其它定义

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏响应等，并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中所熟知的。例如，在以下文献中详细描述了药学上可接受的盐：Berge等人,《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》,(1977)66:1-19，和Gould,基本药物的盐选择(Salt selection for basic drugs),《国际药剂学杂志(International Journal of Pharmaceutics)》,33(1986)201-217。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包含碱金属、碱土金属、铵盐和N⁺(C_1–4烷基)₄盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。适当时，另外的药学上可接受的盐包含使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根以及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。

如本文所使用的，考虑给其施用的“受试者”包含但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))和/或非人类动物，例如，哺乳动物，如灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗。在某些实施例中，受试者是人类。在某些实施例中，受试者是非人类动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换地使用。

疾病、病症和病状在本文中可互换使用。

如本文所使用的，并且除非另有说明，否则术语“治疗(treat/treating/treatment)”涵盖在受试者罹患指定疾病、病症或病状时发生的动作，所述动作降低疾病、病症或病状的严重性，或者延缓或减缓疾病、病症或病状的进展(也称为“治疗性处理”)。

一般来说，化合物的“有效量”是指足以引发所需生物响应的量。如本领域普通技术人员应了解的，本发明的化合物的有效量可以根据像期望的生物终点、化合物的药代动力学、被治疗的疾病、施用模式以及受试者的年龄、健康和状况等此类因素而变化。

如本文所使用的，并且除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病、病症或病状的治疗方面提供治疗效益的量或足以延缓与疾病、病症或病状相关的一种或多种症状或将其减到最少的量。化合物的治疗有效量是指单独的或与其它疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、病症或病状的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改善整体疗法、减少或避免疾病或病状的症状或病因，或增强另一种治疗剂的疗效的量。

在替代实施例中，本发明涵盖本发明化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的组合物是在受试者开始罹患指定疾病、病症或病状之前作为预防剂施用。如本文所使用的，“预防性治疗”涵盖在受试者开始罹患指定疾病、病症或病状之前发生的动作。如本文所使用的，并且除非另有说明，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、病症或病状或一种或多种与所述疾病、病症或病状相关的症状或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指单独或与其它药剂组合的提供预防疾病、病症或病状的预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。

如本文所使用的，“与KCNT1中的功能获得性突变相关的疾病或病状”是指与KCNT1中的突变相关、部分或完全由所述突变引起或具有部分或完全由所述突变引起的一种或多种症状的疾病或病状，所述突变导致功能获得性表型，即由KCNT1编码的钾通道的活性增加，导致全细胞电流增加。

如本文所使用的，“功能获得性突变”是KCNT1中的突变，其导致由KCNT1编码的钾通道的活性增加。可通过例如离子通量分析或电生理学(例如，使用全细胞膜片夹钳技术)评估活性。通常，与由野生型KCNT1编码的钾通道的活性相比，功能获得性突变导致至少或约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、225％、250％、275％、300％、325％、350％、375％、400％或更多的增加。

化合物和组合物

在一方面，本公开提供了一种式(A)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

A是苯基或吡啶基；

R₁选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_3-8环烷基和-NHR_a，其中所述C_1-6烷基任选地被C_1-6烷氧基取代；

R_a选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基或苯基，其中所述C_3-8环烷基或苯基任选地被一个或多个卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_1-6烷氧基取代；

R₂是氢或C_1-6烷基；

R₃和R₄各自独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基和C_1-6烷氧基；

R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、-NR_cR_d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基和4-8元杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基或4-8元杂环基任选地被一个或多个卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_1-6烷氧基取代；

R_c和R_d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

t是0、1、2、3或4；并且

m是0、1或2。

在一方面，本公开提供了式(A-1)、式(A-2)或式(A-3)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R_c和R_d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

t是0、1、2、3或4；并且

m是0、1或2。

在一方面，本公开提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₁选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_3-8环烷基和-NHR_a；

R₂是氢；

R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基和C_3-8环烷基；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

t是0、1、2、3或4；并且

m是0、1或2。

在一方面，本文提供的化合物是式(I-a)或式(I-b)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₁选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_3-8环烷基和-NHR_a；

R₂是氢；

R₃是氢；

R₄是C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

t是0、1、2、3或4；并且

m是0、1或2。

在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₁是C_1-6烷基或-NHR_a。在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₁是C_1-6烷基。在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₁是甲基、乙基或异丙基。

在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₁是-NHR_a。在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R_a是C_1-6烷基。在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R_a是甲基、乙基或异丙基。在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R_a是甲基。在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₁是C_3-8烷基。在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₁是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₁是环丙基。在式(A)、(A-1)、(A-2)或(A-3)化合物的一些实施例中，R₁是被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基。在式(A)、(A-1)、(A-2)或(A-3)化合物的一些实施例中，R₁是被-OCH₃取代的C_1-6烷基。

在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)的一些实施例中，R₃是氢。在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)的一些实施例中，R₄是氢。在式(A)、(I)、(I-a)或(I-b)的一些实施例中，R₄是甲基、乙基或异丙基。在式(A)、(I)、(I-a)或(I-b)的一些实施例中，R₄是甲基。

在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和C_3-8环烷基，其中所述C_1-6烷基或C_3-8环烷基任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代。在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₅各自独立地选自由以下组成的组：氯、氟、溴、氰基、-OH、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CHCF₂、-CF₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH₂CF₃和任选地被-CF₃取代的环丙基。

在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，t是1或2。在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，t是1。在式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，t是2。

在式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₁是C_1-6烷基或-NHR_a。在式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₁是C_1-6烷基。在式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₁是甲基。

在式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₁是-NHR_a。

在式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R_a是C_1-6烷基。在式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R_a是甲基。

在式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₃是氢。

在式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₄是氢或甲基。

在式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和C_3-8环烷基。在式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，R₅各自独立地选自由以下组成的组：氯、氟、溴、-OH、甲基、-CF₃、-OCH₃和环丙基。

在式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，t是1或2。

在式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的一些实施例中，m是0。

在另一方面，本文提供了一种式II化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₂是氢；

R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基和4-8元杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基或4-8元杂环基任选地被一个或多个卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_1-6烷氧基取代；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R₇独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-NR_cR_d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和C_3-8环烷基，其中所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基或4-8元杂环基任选地被一个或多个卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_1-6烷氧基取代；

R_c和R_d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

t是0、1、2或3；并且

m是0、1或2。

在另一方面，本文提供了一种式(II)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₁选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_3-8环烷基和-NHR_a；

R₂是氢；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R₇是卤素；

t是0、1、2或3；并且

m是0、1或2。

在另一方面，本文提供了一种式(II-a)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₁选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_3-8环烷基和-NHR_a；

R₂是氢；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R₇是卤素；

t是0、1、2或3；并且

m是0、1或2。

在另一方面，本文提供了一种式(II-b)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R_a是C_1-6烷基；

R₂是氢；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R₇独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-NR_cR_d、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_3-8环烷基和4-8元杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基或4-8元杂环基任选地被一个或多个卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_1-6烷氧基取代；

R_c和R_d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

t是0、1、2或3；并且

m是0、1或2。

在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₁是C_1-6烷基或-NHR_a。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₁是C_1-6烷基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₁是甲基、乙基或异丙基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₁是甲基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₁是-NHR_a。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R_a是C_1-6烷基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R_a是甲基、乙基或异丙基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R_a是甲基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₁是C_3-8环烷基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₁是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₁是环丙基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₁是被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₁是被-OCH₃取代的C_1-6烷基。

在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₃是氢。

在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₄是氢或甲基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₄是氢。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₄是甲基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₃和R₄是氢。

在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和C_3-8环烷基，其中所述C_1-6烷基或C_3-8环烷基任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₅各自独立地选自由以下组成的组：氯、氟、溴、氰基、-OH、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CHCF₂、-CF₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH₂CF₃和任选地被-CF₃取代的环丙基。

在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和C_3-8环烷基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₅各自独立地选自由以下组成的组：氯、氟、溴、-OH、甲基、-CF₃、-OCH₃和环丙基。

在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₇选自由以下组成的组：卤素、氰基、-NR_cR_d、任选地被氰基取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和任选地被C_1-6卤代烷基取代的C_3-8环烷基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₇选自由以下组成的组：氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CHCF₂、-CF₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CF₃和任选地被-CF₃取代的环丙基。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，R₇是4-8元杂环基。在一些实施例中，所述4-8元杂环基包括一个氮。

在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，t是1或2。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，t是0。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，t是1。在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，t是2。

在式(II)、(II-a)或(II-b)化合物的一些实施例中，m是0。

在式(II)或(II-a)化合物的一些实施例中，R₁是C_1-6烷基或-NHR_a。在式(II)或(II-a)化合物的一些实施例中，R₁是C_1-6烷基。在式(II)或(II-a)化合物的一些实施例中，R₁是甲基。在式(II)或(II-a)化合物的一些实施例中，R₁是-NHR_a。

在式(II)或(II-a)化合物的一些实施例中，R_a是C_1-6烷基。在式(II)或(II-a)化合物的一些实施例中，R_a是甲基。

在式(II)或(II-a)化合物的一些实施例中，R₃是氢。

在式(II)或(II-a)化合物的一些实施例中，R₄是氢或甲基。

在式(II)或(II-a)化合物的一些实施例中，R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和C_3-8环烷基。在式(II)或(II-a)化合物的一些实施例中，R₅各自独立地选自由以下组成的组：氯、氟、溴、-OH、甲基、-CF₃、-OCH₃和环丙基。

在式(II)或(II-a)化合物的一些实施例中，t是1或2。

在另一方面，本文提供了一种式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₂是氢；

R_c和R_d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

t是0、1、2或3；并且

m是0、1或2。

在式(III)化合物的一些实施例中，R₁是C_1-6烷基。在式(III)化合物的一些实施例中，R₁是甲基、乙基或异丙基。在式(III)化合物的一些实施例中，R₁是甲基。

在式(III)化合物的一些实施例中，R₃是氢。

在式(III)化合物的一些实施例中，R₄是氢。

在式(III)化合物的一些实施例中，R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和C_3-8环烷基，其中所述C_1-6烷基或C_3-8环烷基任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代。在式(III)化合物的一些实施例中，R₅是-CF₃。

在式(III)化合物的一些实施例中，t是1。在式(III)化合物的一些实施例中，t是2。在式(III)化合物的一些实施例中，t是0。

在式(III)化合物的一些实施例中，m是0。

在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包括式(A)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包括式(A-1)化合物、式(A-2)化合物或式(A-3)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包括式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包括式(I-a)化合物或式(I-b)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包括式(II-a)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包括式(II-b)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

在另一方面，本文提供了一种药物组合物，其包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

在典型的实施例中，本发明旨在涵盖本文所公开的化合物，以及这些化合物的药学上可接受的盐、互变异构体形式、多晶型和前药。在一些实施例中，本发明包含本文所述的化合物(例如，式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物)的药学上可接受的加成盐、药学上可接受的酯、加成盐的溶剂化物(例如，水合物)、互变异构体形式、所有多晶型(包含水合物和溶剂化物的多晶型)、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、立体异构体或立体异构体的混合物(纯的或作为外消旋或非外消旋混合物)。

提供了一种化合物，其选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

一般合成方案用于制备本文所述的化合物的示例性方法在以下合成方案中示出。给出这些方案是为了说明本发明的目的，并且不应当以任何方式视为限制本发明的范围或精神。

方案1所示的合成路线描述了用于制备式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物的示例性程序。使用标准肽偶联程序(例如，先DIPEA后HATU，在DCM或DMF中)将羧酸aa和胺bb偶联可产生式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物。

治疗方法

上文和本文所述的化合物和组合物可用于治疗神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状。示例性的疾病、病症或病状包含癫痫及其它脑病(例如，婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合征、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、发育性和癫痫性脑病(DEE)、早期婴幼儿癫痫性脑病(EIEE)、全身性癫痫、局灶性癫痫、多灶性癫痫、颞叶癫痫、大田原综合征、早期肌阵挛性脑病和Lennox Gastaut综合征、抗药性癫痫、癫痫发作(例如，额颞叶癫痫发作、全面性强直阵挛性发作、不对称性强直发作、局灶性发作)、脑白质营养不良、髓鞘形成不足性脑白质营养不良、脑白质病及癫痫猝死、心脏功能障碍(例如，心律失常、Brugada综合征、癫痫猝死和心肌梗塞)、肺血管病变/出血、疼痛和相关病状(例如，神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛等)、肌肉病症(例如肌强直、神经性肌强直、抽筋性肌肉痉挛、痉挛)、发痒和搔痒症、运动障碍(例如，共济失调和小脑共济失调)、精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症、注意力不足过动症)、神经发育障碍、学习障碍、智力残疾、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍。

在一些实施例中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状选自EIMFS、ADNFLE和韦斯特综合征。在一些实施例中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状选自婴儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合征、发育性和癫痫性脑症以及Lennox Gastaut综合征。在一些实施例中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状是癫痫发作。在一些实施例中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状选自心律失常、Brugada综合征和心肌梗塞。

在一些实施例中，神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状选自由以下组成的组：学习障碍、脆性X综合症、智力功能、神经元可塑性、精神障碍和自闭症谱系障碍。

因此，可将所述化合物及其组合物施用于患有神经疾病或病症或与过度神经元兴奋性和/或基因(如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状(例如，EIMFS、ADNFLE、韦斯特综合征、婴儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合征、发育性和癫痫性脑病及Lennox Gastaut综合征、癫痫发作、心律失常、Brugada综合征和心肌梗塞)的受试者。

EIMFS是一种罕见的衰竭性遗传病状，特征是几乎连续的异质性局灶性发作的早发(6月龄之前)，其中癫痫发作似乎从一个脑区域和半球迁移至另一个脑区域和半球。EIMFS患者一般是智力受损的、非语言的和非可走动的。虽然迄今为止已涉及若干基因，但与EIMFS最通常相关的基因是KCNT1。在EIMFS的患者中鉴定出KCNT1中的若干新生突变，包含V271F、G288S、R428Q、R474Q、R474H、R474C、I760M、A934T、P924L、G243S、H257D、A259D、R262Q、Q270E、L274I、F346L、C377S、R398Q、P409S、A477T、F502V、M516V、Q550del、K629E、K629N、I760F、E893K、M896K、R933G、R950Q、K1154Q(Barcia等人(2012)《自然遗传学(NatGenet.)》44:1255-1260；Ishii等人(2013)《基因(Gene)》531:467-471；McTague等人(2013)《脑(Brain.)》136:1578-1591；Epi4K联合癫痫现象学/基因组计划(Epi4K Consortium&Epilepsy Phenome/Genome Project.)(2013)《自然(Nature)》501:217-221；Lim等人(2016)；《神经遗传学(Neurogenetics)》；Ohba等人(2015)《癫痫(Epilepsia)》56:el21-el28；Zhou等人(2018)《基因大脑行为(Genes Brain Behav.)》e12456；Moller等人(2015)《癫痫》e114-20；Numis等人(2018)《癫痫》1889-1898；Madaan等人《大脑行为(BrainBehav.)》40(3):229-232；McTague等人(2018)《神经病学(Neurology.)》90(1):e55-e66；Kawasaki等人(2017)《小儿科杂志(JPediatr.)》191:270-274；Kim等人(2014)《细胞报告(Cell Rep.)》9(5):1661-1672；Ohba等人(2015)《癫痫》56(9):e121-8；Rizzo等人(2016)《分子和细胞神经科学(Mol Cell Neurosci.)》72:54-63；Zhang等人(2017)《临床遗传学(Clin Genet.)》91(5):717-724；Mikati等人(2015)《神经病学年鉴(An Neurol.)》78(6):995-9；Baumer等人(2017)《神经病学》89(21):2212；Dilena等人(2018)《神经治疗学(Neurotherapeutics.)》15(4):1112-1126)。这些突变是功能获得性错义突变，其是显性(即，仅存在于一个等位基因上)并且导致经编码钾通道的功能改变，当在瓜蟾卵母细胞或哺乳动物表达系统中测试时，这引起全细胞电流的显著增加(参见例如Milligan等人(2015)《神经病学年鉴》75(4):581-590；Barcia等人(2012)《自然遗传学》44(11):1255-1259；和Mikati等人(2015)《神经病学年鉴》78(6):995-999)。

ADNFLE的发作时间比EIMFS晚，通常在中年期，并且通常是不太严重的病状。其特征在于夜发性额叶癫痫发作，并且可导致患有所述病状的患者的精神、行为和认知障碍。虽然ADNFLE与编码若干神经元烟碱型乙酰胆碱受体亚单位的基因相关，但KCNT1基因中的突变已涉及所述疾病的更严重情况(Heron等人(2012)《自然遗传学》44:1188-1190)。与ADNFLE相关的突变型KCNT1基因的功能研究表明，基础突变(M896I、R398Q、Y796H和R928C)是显性、功能获得性突变(Milligan等人(2015)《神经病学年鉴》75(4):581-590；Mikati等人(2015)《神经病学年鉴》78(6):995-999)。

韦斯特综合征是一种严重的癫痫形式，由婴儿痉挛三联症、称为高度节律失常(hypsarrhythmia)的发作脑电图(EEG)模式和智力迟钝(mental retardation)组成，但可以做出这些要素之一缺失的诊断。KCNT1中的突变，包含G652V和R474H，已与韦斯特综合征相关(Fukuoka等人(2017)《大脑发育(Brain Dev)》39:80-83和Ohba等人(2015)《癫痫》56:el21-el28)。靶向KCNT1通道的治疗表明这些突变是功能获得性突变(Fukuoka等人(2017)《大脑发育》39:80-83)。

在一方面，本发明的特征在于一种治疗与过度神经元兴奋性和/或基因(如KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状(例如，癫痫和其它脑病(例如，婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)韦斯特综合征、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合征、发育性和癫痫性脑病(DEE)和LennoxGastaut综合征、癫痫发作、脑白质营养不良、脑白质病、智力残疾、多灶性癫痫、全身性强直阵挛性发作、抗药性癫痫、颞叶癫痫、小脑共济失调、不对称性强直发作)和心脏功能障碍(例如，心律失常、Brugada综合征、癫痫猝死、心肌梗塞)、疼痛和相关病状(例如神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛等)、肌肉病症(例如肌强直、神经性肌强直、抽筋性肌肉痉挛、痉挛)、发痒和搔痒症、共济失调和小脑共济失调、精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症)、学习障碍、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍)的方法，所述方法包括向有需要受试者施用本文公开的化合物(例如式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物或其药学上可接受的盐)或本文公开的药物组合物(例如，包括本文公开的化合物(例如式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物)。

在一些实例中，在施用化合物及其组合物之前，对呈现可能与KCNT1中的功能获得性突变相关的疾病或病状的受试者进行基因分型，以确认KCNT1中的已知功能获得性突变的存在。例如，可以对受试者执行全外显子组测序。与EIMFS相关的功能获得性突变可以包含但不限于V271F、G288S、R428Q、R474Q、R474H、R474C、I760M、A934T、P924L、G243S、H257D、A259D、R262Q、Q270E、L274I、F346L、C377S、R398Q、P409S、A477T、F502V、M516V、Q550del、K629E、K629N、I760F、E893K、M896K、R933G、R950Q和K1154Q。与ADNFLE相关的功能获得性突变可以包含但不限于M896I、R398Q、Y796H、R928C和G288S。与韦斯特综合征相关的功能获得性突变可以包含但不限于G652V和R474H。与颞叶癫痫相关的功能获得性突变可以包含但不限于R133H和R565H。与Lennox-Gastaut相关的功能获得性突变可以包含但不限于R209C。与癫痫发作相关的功能获得性突变可以包含但不限于A259D、G288S、R474C、R474H。与脑白质营养不良相关的功能获得性突变可以包含但不限于G288S和Q906H。与多灶性癫痫相关的功能获得性突变可以包含但不限于V340M。与EOE相关的功能获得性突变可以包含但不限于F346L和A934T。与早发性癫痫性脑病(EOEE)相关的功能获得性突变可以包含但不限于R428Q。与发育性和癫痫性脑病相关的功能获得性突变可以包含但不限于F346L、R474H和A934T。与癫痫性脑病相关的功能获得性突变可以包含但不限于L437F、Y796H、P924L、R961H。与早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)相关的功能获得性突变可以包含但不限于M896K。与耐药性癫痫和全身强直阵挛性发作相关的功能获得性突变可以包含但不限于F346L。与婴儿游走性部分性癫痫发作相关的功能获得性突变可以包含但不限于R428Q。与脑白质病相关的功能获得性突变可以包含但不限于F932I。与NFLE相关的功能获得性突变可以包含但不限于A934T和R950Q。与大田原综合征相关的功能获得性突变可以包含但不限于A966T。与婴幼儿痉挛相关的功能获得性突变可以包含但不限于P924L。与Brugada综合征相关的功能获得性突变可以包含但不限于R1106Q。与Brugada综合征相关的功能获得性突变可以包含但不限于R474H。

在其它实例中，首先对受试者进行基因型分析，以鉴定KCNT1中的功能获得性突变的存在，然后使用标准体外测定，例如Milligan等人(2015)《神经病学年鉴》75(4):581–590。通常，当突变KCNT1等位基因的表达引起全细胞电流相比于由野生型KCNT1表达产生的全细胞电流的增加时，确认功能获得性突变的存在，如使用全细胞电生理学所评估(如描述于以下文献中：Milligan等人(2015)《神经病学年鉴》75(4):581-590；Barcia等人(2012)《自然遗传学》44(11):1255-1259；Mikati等人(2015)《神经病学年鉴》78(6):995-999；或Rizzo等人《分子和细胞神经科学(Mol Cell Neurosci.)》(2016)72:54-63)。全细胞电流的这种增加可以是例如至少或约50％、100％、150％、200％、250％、300％、350％、400％或更多的增加。然后，可以确认受试者患有与KCNT1中的功能获得性突变相关的疾病或病状。

在特定实例中，确认受试者具有含有功能获得性突变的KCNT1等位基因(例如V271F、G288S、R398Q、R428Q、R474Q、R474H、R474C、G652V、I760M、Y796H、M896I、P924L、R928C或A934T)。

本文公开的化合物(例如，式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)、(II-j)、(II-k)化合物或其药学上可接受的盐)或本文公开的药物组合物(例如，包括本文公开的化合物(例如，式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物)也可用于治疗与过度神经元兴奋性相关的病状，其中过度神经元兴奋性不一定是KCNT1中功能获得性突变的结果。即使在疾病不是KCNT1表达和/或活性增加导致的情况下，KCNT1表达和/或活性的抑制仍可导致神经元兴奋性降低，从而提供治疗效果。因此，本文公开的化合物(例如，式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物或其药学上可接受的盐)或本文公开的药物组合物(例如，包括本文公开的化合物(例如，式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II)、(I-a)、(I-a)、(I-a)、(I-a)、(I-a)、(I-a)、(I-a)、(I-a)、(I-a)、(I-a)、(I-a)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物)可用于治疗患有与过度神经元兴奋性相关的病状的受试者，所述病状例如是癫痫和其它脑病(例如，婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合征、婴儿痉挛症、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合征、发育性和癫痫性脑病、Lennox Gastaut综合征、癫痫发作)或心脏功能障碍(例如，心律失常、Brugada综合征、心肌梗塞)，无论该疾病或病症是否与KCNT1中的功能获得性突变相关。

药物组合物和施用途径

根据本发明提供的化合物，例如式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物，或其药学上可接受的盐，通常以药物组合物的形式施用。因此，本发明提供含有以下作为活性成分的药物组合物：所描述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐或酯以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包含惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包含无菌水溶液和各种有机溶剂)、穿透增强剂、增溶剂以及佐剂。药物组合物可以单独或与其它治疗剂组合施用。此类组合物以医药领域中熟知的方式制备(参见例如，《雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences)》,宾夕法尼亚州费城梅斯出版公司(Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.)第17版(1985)；以及《现代药学(Modern Pharmaceutics)》,Marcel Dekker公司,第3版编者：G.S.Banker和C.T.Rhodes)。

药物组合物可以通过具有类似效用的任一种可接受的药剂施用模式单剂量或多剂量施用，所述药剂施用模式例如，如以引用的方式并入的那些专利和专利申请中所述，包含经直肠、经颊、鼻内以及经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、经口、局部施用，作为吸入剂，或例如经由如支架的浸渍或涂布装置，或动脉插入圆柱形聚合物施用。

一种施用模式是肠胃外的，特别是通过注射施用。可以掺入本发明的新型组合物以通过注射施用的形式包含具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似药物媒剂的水性或油悬浮液或乳剂。盐水溶液也通常用于注射，但在本发明的上下文中不优选使用。还可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(和其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用如卵磷脂等包衣、在分散液的情况下通过维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。对微生物的作用的预防可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现。

无菌可注射溶液是通过如下制备：将所需量的根据本发明的化合物视需要与上文列举的多种其它成分一起并入适当溶剂中，随后进行过滤灭茵。通常，通过将各种灭菌的活性成分并入无菌媒剂中来制备分散液，所述无菌媒剂含有基础分散介质和来自上文列举的那些的所需其它成分。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术从其先前的无菌过滤溶液中产生活性成分加上任何另外的期望成分的粉末。

经口施用是根据本发明的化合物的另一种施用途径。可以经由胶囊或肠溶衣片剂或类似物施用。在制造包含至少一种本文所述的化合物的药物组合物的过程中，通常通过赋形剂来稀释活性成分和/或将其包封在可以呈胶囊、药囊、纸或其它容器形式的所述载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料形式(如上所述)，其充当活性成分的媒剂、载体或介质。因此，组合物可以呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如至多10重量％的活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液以及无菌包装粉剂的形式。

合适的赋形剂的一些实例包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。调配物可以另外包含：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂；和调味剂。

可以对本发明的组合物进行调配，以便通过采用本领域中已知的程序施用于患者之后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的控释药物递送系统包含渗透泵系统和溶出系统，其包含有聚合物包衣的储库或药物-聚合物基质调配物。控释系统的实例在美国专利第3,845,770号；第4,326,525号；第4,902,514号；和第5,616,345号中给出。供用于本发明方法中的另一种调配物采用经皮递送装置(“贴片”)。此类透皮贴片可用于以受控量提供本发明的化合物的连续或不连续输注。用于递送医药剂的经皮贴片的建构和使用是本领域中所熟知的。参见例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。此类贴片可以被构造成用于药剂的连续、脉冲式或按需递送。

所述组合物优选以单位剂型调配。术语“单位剂型”是指适于作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算用于产生所需治疗效果的预定量的活性材料以及适合的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿)。化合物一般以药学有效量施用。优选地，对于经口施用，每个剂量单位含有1mg至2g本文所述的化合物，并且对于肠胃外施用，优选0.1至700mg的本文所述的化合物。然而，应理解，化合物的实际施用量通常将由医生鉴于相关情形而决定，所述情形包含待治疗的病状；所选择的施用途径；实际施用化合物和其相对活性；个体患者的年龄、重量以及反应；患者症状严重程度等。

对于制备固体组合物(如片剂)而言，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，以形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体预调配组合物。当提及这些预调配组合物是均匀的时，意味着活性成分通常均匀分散在整个组合物中，以便组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂以及胶囊。

可以对本发明的片剂或丸剂进行包衣或以其它方式混配以提供剂型，其具有作用时间长或保护免受胃的酸性条件的作用的优势。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分，后者在前者之上采用包膜的形式。两种组分可以通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内组分完整地传递进入十二指肠或被延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包含许多聚合酸以及聚合酸与如虫胶、十六醇和乙酸纤维素等材料的混合物。

用于吸入或吹入的组合物包含药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的适合的药学上可接受的赋形剂。优选地，所述组合物通过经口或鼻呼吸道途径施用，用于局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化优选地药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化的溶液可以直接从雾化装置吸入，或者所述雾化装置可以连接到面罩托上或间歇性正压呼吸机上。可以优选地以适当的方式经口或经鼻从递送调配物的装置施用溶液、悬浮液或粉剂组合物。

在一些实施例中，药物组合物包括所公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

实例

为了可以更全面地理解本文所述的本发明，阐述了以下实例。提供本申请中所描述的合成和生物实例以说明本文中所提供的化合物、药物组合物和方法，且不应以任何方式理解为限制其范围。

本文所提供的化合物可以使用以下通用方法和程序由容易获得的起始材料制备。应了解，除非另有说明，否则在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其它工艺条件。最优反应条件可能随使用的特定反应物或溶剂而变化，但这类条件可以由本领域的技术人员通过例行优化来确定。

另外，对于本领域的技术人员显而易见的是，常规保护基团对于防止某些官能团进行非期望反应可能是必需的。用于特定官能团的适合保护基的选择以及用于保护和去保护的适合条件是本领域中所熟知的。举例来说，诸多保护基和其引入和去除描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基(Protecting Groups in OrganicSynthesis)》,第二版,Wiley,纽约,1991以及其中所列举的参考文献中。

本文提供的化合物可通过已知的标准程序分离和纯化。此类程序包含重结晶、过滤、快速色谱、研磨、高效液相色谱(HPLC)或超临界流体色谱(SFC)。注意，快速色谱可以手动或通过自动化系统执行。本文所提供的化合物可以通过已知标准程序来表征，例如核磁共振光谱(NMR)或液相色谱质谱(LCMS)。NMR化学位移以百万分率(ppm)为单位报告且使用本领域的技术人员所熟知的方法产生。

缩写列表

TEA 三乙胺

THF 四氢呋喃

ACN 乙腈

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DCM 二氯甲烷

TFA 三氟乙酸

HATU 六氟磷酸苯并三唑四甲铀

DIPEA N,N-二异丙基乙胺

DMSO 二甲基亚砜

RT 室温

EtOAc 乙酸乙酯

m-CPBA 间氯过氧苯甲酸

DAST 二乙氨基三氟化硫

LAH 氢化铝锂

Pd(PPh₃)₄ 四(三苯基膦)钯(0)

实例1.5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-羧酸(a3)的合成

5-(氯磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(a1)的合成

化合物a1是根据美国专利申请公开第20160200719号中公开的程序合成的。

5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(a2)的合成

在0℃下，向a1(15g，62.32mmol)于THF(150mL)中的搅拌溶液中加入TEA(26.1mL，186.97mmol)和甲胺(1M，于THF中，5.81g，186.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层分离，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。使用100-200二氧化硅和DCM作为洗脱液，将粗品化合物通过柱色谱法纯化，得到呈液体的a2(10g，39.3mmol，63％产率)。

5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-羧酸(a3)的合成

在0℃下，向a2(1g，4.25mmol)于THF中的搅拌溶液中加入LiOH(267.51mg，6.38mmol)水溶液，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。在减压下除去挥发性溶剂。将残余物用水稀释并用乙醚(3x5mL)萃取。分离水层；冷却至0℃并用2N HCl酸化。通过过滤收集沉淀的固体并在减压下干燥以得到a3(700mg，3.12mmol，74％产率)。

实例2.酰胺化的一般程序

向酸a3(1当量)和对应的胺bb(1.1当量)于DMF/DCM中的搅拌溶液中加入DIPEA(2当量)，然后在0℃下加入HATU(1.5当量)，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗品化合物。将粗品化合物通过硅胶柱色谱法/制备型HPLC纯化，得到所需的化合物(式(A)、(A-1)、(A-2)、(A-3)、(I)、(I-a)、(I-b)、(II)、(II-a)、(II-b)或(III)化合物)。

实例3.(R)-N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物1)的合成

化合物1按照实例2中描述的步骤合成。产率：58mg，0.145mmol(来自200mg的a3)。HPLC：室温，8.52分钟，98.1％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：393.10(M+H)，室温，1.93分钟；色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 9.24(d,1H),7.94(d,1H),7.86-7.80(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.48-7.42(m,1H),5.36-5.30(m,1H),1.44(d,3H),3H在溶剂峰中合并。手性HPLC：室温，5.36分钟，100％；方法84076，SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(150x4.6mm，5um)，-流动相：A)CO₂ B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：5分钟内20-40％B，保持40％B至9分钟，10分钟内40-20％B，保持20％B至12分钟。波长：271nm，流量：3毫升/分钟

实例4.(S)-N-(1-(2,4-二氯苯基)乙基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物2)的合成

化合物2按照实例2中描述的步骤合成。产率：53mg，0.135mmol(来自200mg的a3)。HPLC：室温，8.52分钟，99.9％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：393.10(M+H)，室温，1.95分钟；色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 9.25(d,1H),7.94(d,1H),7.84-7.80(m,1H),7.64-7.58(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.48-7.42(m,1H),5.36-5.30(m,1H),1.45(d,3H),3H在溶剂峰中合并。手性HPLC：室温，6.62分钟，99.67％；方法：84076，SFC柱：DIACEL CHIRALPAK-IG(150x4.6mm，5um)，-流动相：A)CO₂ B)MeOH+0.1％NH₃，梯度：5分钟内20-40％B，保持40％B至9分钟，10分钟内40-20％B，保持20％B至12分钟。波长：271nm，流量：3毫升/分钟

实例5.N-(2,4-二氯苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物3)的合成

化合物3按照实例2中描述的步骤合成。产率：25mg，0.065mmol(来自200mg的a3)。HPLC：室温，8.46分钟，98.7％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：379.00(M+H)，室温，1.87分钟；色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 9.38-9.32(m,1H),7.86-7.80(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.59(d,1H),7.44-7.36(m,2H),4.49(d,2H),2.51(s,3H)。

实例6.(R)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物4)的合成

化合物4按照实例2中描述的步骤合成。产率：80mg，0.208mmol(来自200mg的a3)。HPLC：室温，8.22分钟，93.5％，色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：359.05(M+H)，室温，1.82分钟，柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H9.12(d,1H),7.90(d,1H),7.85-7.78(m,1H),7.58(d,1H),7.42-7.38(m,4H),5.12-5.08(m,1H),1.47(d,3H),3H在溶剂峰中合并。

实例7.(S)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物5)的合成

化合物5按照实例2中描述的步骤合成。产率：92.8mg，0.257mmol(来自200mg的a3)。HPLC：室温，8.04分钟，99.7％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟；LCM：358.95(M+H)，室温，1.83分钟，色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H9.13(d,1H),7.90(d,1H),7.80-7.72(m,1H),7.59(d,1H),7.42-7.36(m,4H),5.12-5.06(m,1H),2.51(s,3H),1.47(d,3H)。

实例8.N-(2,4-二氯苄基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物6)的合成

根据WO2000/058277中描述的方案合成5-(甲基磺酰基)噻吩-2-羧酸(a4)。按照实例2中的一般程序，得到呈固体的化合物6(57.5mg，0.157mmol(来自60mg的a4))。HPLC：室温，8.48分钟，99.6％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：364.00(M+H)，室温，1.97分钟；色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 9.42(t,1H),7.90(d,1H),7.84(d,1H),7.64(s,1H),7.46-7.38(m,2H),4.52(d,2H),3.39(s,3H)。

实例9.N-(4-氯苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物7)的合成

化合物7按照实例2中描述的步骤合成。产率：97.1mg，0.275mmol(来自200mg的a3)。HPLC：室温，7.99分钟，98.0％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：344.95(M+H)，室温，1.95分钟，色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 9.37(t,1H),7.84-7.80(m,2H),7.59(d,1H),7.40(d,2H),7.33(d,2H),4.45(d,2H),3H在溶剂峰中合并。

实例10.N-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物8)的合成

化合物8按照实例2中描述的步骤合成。产率：60mg，0.143mmol，32％产率，呈固体(来自100mg的a3)。HPLC：室温，8.66分钟，98.1％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：413.05(M+H)，室温，2.02分钟，色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 9.48-9.40(m,1H),7.90-7.80(m,3H),7.76(d,1H),7.62(d,1H),7.56(d,1H),4.61(d,2H),2.53(s,3H)。

实例11.N-(4-氯-2-甲基苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物9)的合成

化合物9按照实例2中描述的步骤合成。产率：40.0mg，0.110mmol(来自100mg的a3)。HPLC：室温，8.33分钟，98.5％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCM：358.90(M+H)，室温，1.91分钟，色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 9.23(t,1H),7.86-7.82(m,2H),7.59(d,1H),7.28-7.20(m,3H),4.40-4.30(m,2H),2.45(s,3H),3H在溶剂峰中合并。

实例12.N-(4-氯-2-氟苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物10)的合成

化合物10按照实例2中描述的步骤合成。产率：35mg，0.095mmol(来自100mg的a3)。HPLC：室温，7.94分钟，98.4％

色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：362.85(M+H)，室温，1.89分钟

色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 9.35(t,1H),7.85-7.80(m,2H),7.60-7.58(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.28(d,1H),4.47(d,2H),3H在溶剂峰中合并。

实例13.N-(2-溴-4-氯苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物11)的合成

化合物11按照实例2中描述的步骤合成。产率：35mg，0.082mmol(来自100mg的a3)。HPLC：室温，7.08分钟，97.4％；色谱柱：X-Bridge C18(4.6X150)mm，5μm；流动相：A：0.1％NH₃，于水:B：ACN；流速：1.2毫升/分钟。LCMS：424.95(M+3)，室温，1.97分钟；色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 9.38(d,1H),7.86(d,1H),7.84-7.76(m,2H),7.61(d,1H),7.50-7.45(m,1H),7.37(d,1H),4.47(d,2H),2.52-2.46(m,3H)。

实例14.N-(4-氯-2-环丙基苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物12)的合成

化合物12按照实例2中描述的步骤合成。产率：45mg，0.111mmol(来自100mg的a3)。HPLC：室温，8.54分钟，95.0％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：384.7(M+H)，室温，1.90分钟；色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 9.26(t,1H),7.85(d,1H),7.82-7.78(m,1H),7.59(d,1H),7.28-7.20(m,2H),7.04-7.00(m,1H),4.61(d,2H),2.52(s,3H),2.06-2.00(m,1H),0.98-0.90(m,2H),0.72-0.067(m,2H)。

实例15.N-(4-氯-2-甲氧基苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物13)的合成

化合物13按照实例2中描述的步骤合成。产率：55mg，0.144mmol(来自100mg的a3)。HPLC：室温，8.10分钟，98.8％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：375.10(M+H)，室温，1.83分钟，色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 9.19(t,1H),7.86-7.80(m,2H),7.59(d,1H),7.19(d,1H),7.08(s,1H),6.98(d,1H),4.38(d,2H),3.85(s,3H),3H在溶剂峰中合并。

实例16.N-(4-氯-2-羟基苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物14)的合成

向化合物13(100mg，0.2700mmol)于DCM中的搅拌溶液中加入BBr₃₍1M，于DCM中，0.8mL，0.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应用甲醇(2mL)淬灭，并在减压下浓缩有机层。使用100-200二氧化硅并以30-80％EtOAc/己烷作为洗脱液，将粗品化合物通过柱色谱法纯化，得到呈固体的14(40mg，0.108mmol，41％产率)。HPLC：室温，7.79分钟，97％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：360.95(M+H)，室温，1.95分钟；色谱柱：X-selectCSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H 10.13(s,1H),9.25-9.15(m,1H),7.86-7.80(m,2H),7.59-7.56(m,1H),7.14(d,1H),6.86-6.80(m,2H),4.37(d,2H),3H在溶剂峰中合并。

实例17.5-(环丙基磺酰基)-N-(2,4-二氯苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物15)的合成：

5-(环丙基磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(a6)的合成：

向a5(1.5g，6.79mmol)和环丙亚磺酸钠(1.3g，10.18mmol)于DMSO(20mL)中的搅拌溶液中加入碘化铜(0.13g，0.68mmol)、L-脯氨酸(0.16g，1.36mmol)和氢氧化钠(0.054g，1.35mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层分离，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发，以得到粗品产物。使用20-40％EtOAc/己烷作为洗脱液，将粗品产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体的a6(0.4g，1.54mmol，23％产率)。

5-(环丙基磺酰基)噻吩-2-羧酸(a7)的合成：

在室温下，向a6(0.4g，1.62mmol)于THF:水(10mL:3mL)中的搅拌溶液中加入LiOH.H₂O(0.102g，2.44mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。分离有机层，并用1N HCl萃取水层。通过过滤收集沉淀的固体并在减压下干燥，以得到呈固体的a7(0.23g，0.95mmol，58％产率)。

5-(环丙基磺酰基)-N-(2,4-二氯苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物15)的合成：

在0℃下，向a7(105.45mg，0.45mmol)和a8(0.06mL，0.45mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入HATU(207.14mg，0.54mmol)和DIPEA(0.16mL，0.91mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗品化合物。使用30-80％EtOAc/己烷作为洗脱液，将粗品化合物通过硅胶柱色谱法纯化，得到15(30mg，0.077mmol，17％产率)。HPLC：室温，8.64分钟，99.81％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：391.8(M+2)，室温，1.967分钟，色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(t,1H),7.91(d,1H),7.81(d,1H),7.67-7.61(m,1H),7.48-7.37(m,2H),4.52(d,2H),3.05-2.98(m,1H),1.23-1.08(m,4H)。

实例18.N-(2,4-二氯苄基)-5-(乙基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物16)的合成：

5-(乙基磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(a10)的合成：

在室温下，向a5(1g，4.52mmol)于DMSO(10mL)中的搅拌溶液中加入a9(630.26mg，5.43mmol)、碘化铜(85.95mg，0.45mmol)、氢氧化钠(36.19mg，0.90mmol)和L-脯氨酸(104.16mg，0.90mmol)，并在95℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(5x25mL)萃取。将这样获得的合并的有机层经Na₂SO₄干燥并蒸发，以获得粗品化合物。在100-200二氧化硅中以8-10％EtOAc/己烷作为洗脱液，将粗品化合物通过柱色谱法纯化，得到呈固体的a10(300mg，1.21mmol，26％产率)。

5-(乙基磺酰基)噻吩-2-羧酸(a11)的合成：

在0℃下，向a10(300mg，1.28mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中加入水(1mL)中的氢氧化锂(46mg，1.92mmol)，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到粗品产物。将获得的粗品产物用冷水(10mL)稀释，用2N HCl水溶液酸化至pH～4，并用DCM(3x15mL)萃取。将合并的有机层分离并经Na₂SO₄干燥，得到呈固体的a11(220mg，0.60mmol，46％产率，60％纯度)。

N-(2,4-二氯苄基)-5-(乙基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物16)的合成：

在室温下，向a11(100mg，0.45mmol)和a8(0.06mL，0.45mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入HATU(207.14mg，0.54mmol)和DIPEA(0.16mL，0.91mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用DCM(2x50mL)萃取。将有机层分离、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并且在减压下浓缩。使用30-80％EtOAc/己烷作为洗脱液，将粗品反应物质通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体的16(30mg，0.0791mmol，17％产率)。HPLC：室温，8.48分钟，99.70％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：379.7(M+2)，室温，1.936分钟，色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(t,1H),7.93(d,1H),7.81(d,1H),7.67-7.61(m,1H),7.48-7.37(m,2H),4.52(d,2H),3.44(q,2H),1.18(t,3H)。

实例19.N-(4-氰基苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物17)的合成和N-(3-氯苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物18)的合成：

化合物17和18按照实例2中描述的合成方法制备。化合物17：产率：20mg，0.0586mmol，13％，HPLC：室温，7.33分钟，98.28％，色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：335.90(M+H)，室温，1.909分钟，色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(t,1H),7.84-7.79(m,4H),7.60(d,1H),7.51(d,2H),4.55(d,2H),3H在溶剂峰中合并。手性方法：室温：9.329分钟，99.47％；色谱柱：YMC CHIRAL ARTCELLULOSE-SC(250x4.6mm，5u)，流动相：A)正己烷+0.1％TFA，B)DCM：MeOH(50:50)，等度：35％B；波长：267nm，流量：1.0毫升/分钟。化合物18：产率：25mg，0.072mmol，16％％，HPLC：室温，8.075分钟，98.91％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：344.85(M+H)，室温，2.088分钟，色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40-9.35(m,1H),7.84-7.80(m,2H),7.57(d,1H),7.38-7.26(m,4H),4.46(d,2H),3H在溶剂峰中合并。手性方法：室温：6.757分钟，99.69％；色谱柱：YMC CHIRAL ART CELLULOSE-SC(250x4.6mm，5u)，流动相：A)正己烷+0.1％TFA，B)DCM：MeOH(50:50)，等度：35％B；波长：268nm，流量：1.0毫升/分钟。

实例20.N-(4-异丙基苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物19)的合成：

在室温下，向(4-异丙基苯基)甲胺(80.94mg，0.54mmol)和a3(100mg，0.45mmol)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.24mL，1.36mmol)和HATU(257.78mg，0.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗品化合物通过制备型HPLC纯化，得到呈固体的10(15mg，0.04mmol，9％产率)。HPLC：室温，8.321分钟，95.32％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：352.9(M+H)，室温，1.985分钟，色谱柱：X-select CSH C18(3*50)mm，2.5μm。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32-9.25(m,1H),7.85-7.75(m,2H),7.58-7.56(m,1H),7.30-7.15(m,4H),4.46(d,2H),2.88-2.83(m,1H),1.18(d,6H),3H在溶剂峰中合并。

实例21.N-(4-氯-3-氟苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物20)的合成：

在0℃下，向a3(100mg，0.45mmol)和对应的胺(86.56mg，0.54mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.16mL，0.90mmol)，然后加入HATU(206.23mg，0.54mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗品化合物。使用30-80％EtOAc/己烷作为洗脱液，将粗品化合物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体的20(48mg，0.13mmol，29％)。HPLC：室温，8.065分钟，98.75％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：362.8(M+H)，室温，1.923分钟，色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，2.5μm；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42-9.35(m,1H),7.824-7.80(m,2H),7.62-7.51(m,2H),7.35(d,1H),7.19(d,1H),4.47(d,2H),3H在溶剂峰中合并。

实例22.N-(4-溴苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物21)的合成：

在0℃下，向a3(100.mg，0.45mmol)和对应的胺(100.91mg，0.54mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.16mL，0.90mmol)，然后加入HATU(206.23mg，0.54mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗品化合物。使用30-80％EtOAc/己烷作为洗脱液，将粗品化合物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体的21(20mg，0.05mmol，11％)。HPLC：室温，7.822分钟，96.13％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：388.8(M+H)，室温，2.079分钟，色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，2.5μm。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.38-9.35(m,1H),7.82-7.78(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.53(d,2H),7.28(d,2H),4.43(d,2H),3H在溶剂峰中合并。

实例23.N-(4-甲基苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物22)的合成：

在0℃下，向a3(100mg，0.45mmol)和对应的胺(65.7mg，0.54mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.16mL，0.90mmol)，然后加入HATU(206.2mg，0.54mmol)，并将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到粗品化合物。使用30-80％EtOAc/己烷作为洗脱液，将粗品化合物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈固体的22(30mg，0.09mmol，20％)。HPLC：室温，7.588分钟，99.01％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，3.5μm；流动相：A：0.1％甲酸，于水:ACN(95:05)中，B：ACN；流速：1.0毫升/分钟。LCMS：324.9(M+H)，室温，1.877分钟，色谱柱：X-Select CSH C18(4.6X150)mm，2.5μm。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33–9.25(m,1H),7.81(d,2H),7.57(d,1H),7.23–7.11(m,4H),4.41(d,2H),2.28(s,3H),3H在溶剂峰中合并。

实例24.5-(甲基磺酰基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物23)的合成：

在0℃下，向5-甲基磺酰基噻吩-2-羧酸(200mg，0.9697mmol)和a12(205.11mg，1.1637mmol)于DCM(20mL)中的搅拌反应混合物中加入HATU(553.09g，1.4546mmol)，然后加入DIPEA(376.02mg，2.9092mmol)，然后在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后加水(10.0mL)稀释，然后用EtOAc(2x25mL)萃取反应混合物，将合并的萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，得到呈粘稠液体的粗品残余物(220mg)。将粗品材料通过Combi-Flash柱色谱法(100-200硅胶)纯化，用0-40％EtOAc/己烷洗脱，得到呈固体的23(75.4mg，0.2012mmol，20％产率)。LCMS：365.1(M+H)，室温＝2.206分钟，色谱柱：X-BridgeBEH C-18(3.0X50mm,2.5μm)；流动相：A：0.025％FA，于水中，B：ACN；T/B％：0.01/2,0.2/2,2/98,3/98,3.2/2,4/2；流速：1.2毫升/分钟(梯度)；柱式炉温度：50℃。HPLC：室温＝6.138分钟，97.26％；色谱柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；流动相-A:0.05％TFA:乙腈(95:05)；流动相-B：ACETONITRILE:0.05％TFA(95:05)；程序：T/B％：0.01/10,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：ACN:水。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.23(t,1H),7.84(d,1H),7.79(d,1H),7.11(d,2H),6.49(d,2H),4.33(d,2H),3.37(s,3H),3.18(t,4H),1.98-1.89(m,4H)。

实例25.N-(4-异丙基苄基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物24)的合成：

在0℃下，向5-甲基磺酰基噻吩-2-羧酸(200mg，0.9697mmol)和a13(217.07mg，1.4546mmol)于DCM(25mL)中的搅拌反应混合物中加入HATU(553.09mg，1.4546mmol)，然后加入DIPEA(376.02mg，2.9092mmol)，然后在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后加水(10.0mL)稀释，然后用EtOAc(2x25mL)萃取反应混合物，将合并的萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，得到呈粘稠液体的粗品残余物(220mg)。将获得的粗品通过用0-40％EtOAc/己烷洗脱通过Combi-Flash柱色谱法(100-200硅胶)纯化，得到呈固体的24(183.1mg，0.54mmol，55％产率)。LCMS：338.1(M+H)，室温＝2.335分钟，色谱柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm,2.5μm)；流动相：A：0.025％FA，于水中，B：ACN；T/B％：0.01/2,0.2/2,2/98,3/98,3.2/2,4/2；流速：1.2毫升/分钟(梯度)；柱式炉温度：50℃。HPLC：室温＝10.841分钟，99.22％；色谱柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；流动相-A:0.05％TFA:乙腈(95:05)；流动相-B：ACETONITRILE:0.05％TFA(95:05)；程序：T/B％：0.01/10,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：ACN:水。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.34(t,1H),7.86(d,1H),7.81(d,1H),7.27-7.18(m,4H),4.43(d,2H),3.38(s,3H),2.92–2.80(m,1H),1.18(d,6H)。

实例26.N-(4-异丙氧基苄基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物25)的合成：

在0℃下，向5-甲基磺酰基噻吩-2-羧酸(200mg，0.9697mmol)和a14(240.35mg，1.4546mmol)于DCM(5.00mL)中的搅拌反应混合物中加入HATU(553.09mg，1.4546mmol)，然后加入DIPEA(376.02mg，2.9092mmol)，然后在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后加水(10.0mL)稀释，然后用EtOAc(2x25mL)萃取反应混合物，将合并的萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，得到呈无色粘稠液体的粗品残余物(220mg)。将获得的粗品通过用0-40％EtOAc/己烷洗脱通过Combi-Flash柱色谱法(100-200硅胶)纯化，得到呈固体的25(161.19mg，0.4537mmol，46％产率)。LCMS：354.1(M+H)，室温＝2.184分钟，色谱柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm,2.5μm)；流动相：A：0.025％FA，于水中，B：ACN；T/B％：0.01/2,0.2/2,2/98,3/98,3.2/2,4/2；流速：1.2毫升/分钟(梯度)。柱式炉温度：50℃。HPLC：室温＝10.56分钟，99.48％；色谱柱；XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5u)；流动相A；5mM AMMONIUM BICARBONATE；流动相B：乙腈；程序：T/B％；0.01/20,5/80,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：ACN:水。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.31(t,1H),7.85(d,1H),7.80(d,1H),7.21(d,2H),6.87(d,2H),4.61-4.52(m,1H),4.39(d,2H),3.37(s,3H),1.24(d,6H)。

实例27.N-(4-环丙基苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物26)的合成：

在0℃下，向a3(200mg，0.9040mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(323mg，2.499mmol)、HATU(443mg，1.1651mmol)，然后加入对应的胺(244mg，1.6574mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应物质用水淬灭，用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用EtOAc/庚烷：0％至35％至90％作为洗脱液，将粗品产物通过快速柱色谱法进行纯化，得到26(52.2mg，0.1453mmol，16％)。LCMS：349.15(M-H)，室温＝2.059分钟，色谱柱：X-SELECT CSH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50C；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。HPLC：室温＝9.09分钟，97.55％；流动相A：5mM碳酸氢铵；流动相B：乙腈；程序：T/B％：0.01/20,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：水:ACN。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.27(t,1H),7.87-7.74(m,2H),7.62-7.53(m,1H),7.25-7.12(m,2H),7.10-6.97(m,2H),4.45-4.31(m,2H),1.96-1.81(m,1H),0.97-0.81(m,2H),0.67-0.55(m,2H),3H在溶剂峰中合并。

实例28.N-(4-异丙氧基苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物27)的合成：

在0℃下，向a3(200mg，0.9040mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(323mg，2.499mmol)和HATU(443mg，1.1651mmol)，然后加入对应的胺(234mg，1.4162mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用EtOAc/庚烷：0％至35％至90％作为洗脱液，将粗品通过快速柱色谱法进行纯化，得到27(41mg，0.1112mmol，12％)。LCMS：366.8(M-H)，室温＝3.214分钟，色谱柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm，2.5μm)；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，B：ACN；梯度T/B％：0.01/10,3/90,5/90,5.5/10,6/10；流速：0.8毫升/分钟。HPLC：室温＝9.17分钟，99.95％；流动相A：5mM碳酸氢铵；流动相B：乙腈；程序：T/B％：0.01/20,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：水:ACN。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.25(t,1H),7.87-7.72(m,2H),7.61-7.51(m,1H),7.21(d,2H),6.87(d,2H),4.63-4.49(m,1H),4.38(d,2H),1.24(d,6H),3H在溶剂峰中合并。

实例29.N-(4-(叔丁基)苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物28)的合成：

在0℃下，向a3(200mg，0.9040mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入HATU(443mg，1.1651mmol)和DIPEA(323mg，2.499mmol)，然后加入对应的胺(244mg，1.4945mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用EtOAc/庚烷＝0％至35％至90％作为洗脱液，将粗品通过快速柱色谱法纯化，得到28(50.3mg，0.13mmol，15％)。LCMS：365.25(M-H)，室温＝2.066分钟；色谱柱：X-SELECT CSH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。HPLC：室温＝10.160分钟，97.04％；色谱柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；流动相-A:0.05％TFA：乙腈(95:05)；流动相-B:ACETONITRILE:0.05％TFA(95:05)；程序：T/B％：0.01/10,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：ACN:水。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.28(t,1H),7.87-7.74(m,2H),7.62-7.53(m,1H),7.36(d,2H),7.24(d,2H),4.46-4.34(m,2H),1.26(s,9H),3H在溶剂峰中合并。

实例30.5-(N-甲基氨基磺酰基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物29)的合成：

在0℃下，向a3(200mg，0.9040mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入HATU(443mg，1.1651mmol)和DIPEA(323mg，2.499mmol)，然后加入对应的胺(274mg，1.5644mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(2X50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用EtOAc/庚烷＝0％至35％至90％作为洗脱液，将粗品通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物29(31mg，0.0802mmol，9％)。LCMS：379.0(M+H)，室温＝2.066分钟，色谱柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm，2.5μm)；流动相：A：0.025％FA，于水中，B：ACN；T/B％：0.01/2,0.2/2,2/98,3/98,3.2/2,4/2；流速：1.2毫升/分钟(梯度)；柱式炉温度：50℃。HPLC：室温＝8.200分钟，97.94％；色谱柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；流动相-A:0.05％TFA：乙腈(95:05)；流动相-B:ACETONITRILE:0.05％TFA(95:05)；程序：T/B％：0.01/10,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：ACN:水。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.43(t,1H),7.82(s,2H),7.71(d,2H),7.60(s,1H),7.54(d,2H),4.60-4.47(m,2H),3H在溶剂峰中合并。

实例31.5-(N-甲基氨基磺酰基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物30)的合成：

在0℃下，向a3(200mg，0.9040mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入HATU(443mg，1.1651mmol)和DIPEA(323mg，2.499mmol)，然后加入对应的胺(244mg，1.3843mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(2X50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用EtOAc/庚烷＝0％至35％至90％作为洗脱液，将粗品材料通过快速柱色谱法纯化，得到30(27.6mg，0.0802mmol，9％)。LCMS：380.2(M+H)，室温＝3.389分钟，色谱柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm，2.5μm)；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，B：ACN；(梯度)T/B％：0.01/10,3/90,5/90,5.5/10,6/10；流速：0.8毫升/分钟。HPLC：室温＝9.58分钟，97.12％；流动相A：5mM碳酸氢铵；流动相B：乙腈；程序：T/B％：0.01/20,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：水:ACN。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)9.16(t,1H),7.79(d,2H),7.56(d,1H),7.11(d,2H),6.49(d,2H),4.32(d,2H),3.14(t,4H),1.93(t,4H),3H在溶剂峰中合并。

实例32.N-(4-环丙基苄基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物31)的合成：

在0℃下，向5-甲基磺酰基噻吩-2-羧酸(200mg，0.9697mmol)和a15(214.15mg，1.4546mmol)于DCM(20mL)中的搅拌反应混合物中加入HATU(553.09mg，1.4546mmol)，然后加入DIPEA(376.02mL，2.9092mmol)，然后在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后加水(10.0mL)稀释，然后用EtOAc(2x25mL)萃取反应混合物，将合并的萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，得到呈无色粘稠液体的粗品残余物(220mg)。将粗品材料通过用0-40％EtOAc/己烷洗脱通过Combi-Flash柱色谱法(100-200硅胶)纯化，得到呈固体的31(102.3mg，0.3033mmol，31％产率)。LCMS：336.1(M+H)，室温＝2.192分钟，色谱柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm,2.5μm)；流动相：A：0.025％FA，于水中，B：ACN；T/B％：0.01/2,0.2/2,2/98,3/98,3.2/2,4/2；流速：1.2毫升/分钟(梯度)；柱式炉温度：50℃。HPLC：室温＝10.164分钟，99.46％；流动相-A：0.05％TFA:乙腈(95:05)；流动相-B：乙腈:0.05％TFA(95:05)；程序：T/B％：0.01/10,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：ACN:水。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.33(t,1H),7.85(d,1H),7.81(d,1H),7.18(d,2H),7.04(d,2H),4.41(d,2H),3.38(s,3H),1.93-1.83(m,1H),0.96-0.88(m,2H),0.66-0.59(m,2H)。

实例33.N-(4-(叔丁基)苄基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物32)的合成：

在0℃下，向5-甲基磺酰基噻吩-2-羧酸(0.15g，0.7300mmol)和a16(0.18g，1.12mmol)于DCM(5.00mL)中的搅拌反应混合物中加入HATU(0.41g，1.09mmol)，然后加入DIPEA(0.25mL，1.45mmol)，并在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后加水稀释(10.0mL)，然后用EtOAc(2x25mL)萃取反应混合物，将合并的萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，得到呈无色粘稠液体的粗品残余物(220mg)。将获得的粗品通过用0-40％EtOAc/己烷洗脱通过Combi-Flash柱色谱法(100-200硅胶)纯化，得到呈固体的32(114mg，0.32mmol，43％产率)。LCMS：350.20(M-H)，室温＝2.004分钟，色谱柱：X-SELECTCSH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。HPLC：室_温＝10.56分钟，98.42％；流动相A：5mM碳酸氢铵；流动相B：乙腈；程序：T/B％：0.01/20,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：水:ACN。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.34(t,1H),7.86(d,1H),7.81(d,1H),7.35(d,2H),7.24(d,2H),4.43(d,2H),3.37(s,3H),1.26(s,9H)。

实例34.5-(甲基磺酰基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物33)的合成：

在0℃下，向5-甲基磺酰基噻吩-2-羧酸(0.15g，0.7273mmol)和a17(0.18g，1.04mmol)于DCM(5mL)中的搅拌反应混合物中加入HATU(0.41g，1.09mmol)，然后加入DIPEA(0.1880mg，1.45mmol)，然后在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后加水稀释(10.0mL)，然后用EtOAc(2x25mL)萃取反应混合物，将合并的萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，得到呈粘稠液体的粗品残余物(250mg)。将获得的粗品通过用0-40％EtOAc/己烷洗脱通过Combi-Flash柱色谱法(100-200硅胶)纯化，得到呈固体的33(121mg，0.33mmol，45％产率)。LCMS：362.10(M-H)，室温＝2.206分钟，色谱柱：X-SELECTCSH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。HPLC：室温＝10.211分钟，98.63％；色谱柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；流动相-A：0.05％TFA:乙腈(95:05)；流动相-B：乙腈:0.05％TFA(95:05)；程序：T/B％：0.01/10,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：ACN:水。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.50(t,1H),7.88(d,1H),7.83(d,1H),7.71(d,2H),7.54(d,2H),4.57(d,2H),3.39(s,3H)。

实例35.5-(甲基磺酰基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物34)的合成：

在0℃下，向5-甲基磺酰基噻吩-2-羧酸(0.15g，0.7273mmol)和a18(0.1829g，0.8914mmol)于DCM(20mL)中的搅拌反应混合物中加入HATU(0.41g，1.09mmol)，然后加入DIPEA(0.1880mg，1.45mmol)，然后在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，加水稀释(10.0mL)，然后用EtOAc(2x25mL)萃取反应混合物。将合并的萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩，得到呈粘稠液体的粗品残余物(270mg)。将获得的粗品通过用0-40％EtOAc/己烷洗脱通过Combi-Flash柱色谱法(100-200硅胶)纯化，得到呈固体的34(211mg，0.52mmol，72％产率)。LCMS：392.15(M-H)，室温＝1.891分钟，色谱柱：X-SELECTCSH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。HPLC：室温＝8.084分钟，97.87％；色谱柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5ì)；流动相-A：0.1％甲酸，于水中；流动相-B：乙腈；程序：T/B％：0.01/5,1.0/5,8.0/100,12.0/100,14.0/5,18.0/5；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：ACN:水：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.35(t,1H),7.85(d,1H),7.81(d,1H),7.28(d,2H),7.06-7.00(m,2H),4.73(q,H),4.42(d,2H),3.38(s,3H)。

实例36.5-(N-甲基氨基磺酰基)-N-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物35)的合成：

在0℃下，向a3(200mg，0.9040mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(323mg，2.499mmol)、HATU(443mg，1.1651mmol)，然后加入对应的胺(244mg，1.1892mmol)将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应物质用水淬灭，用EtOAc(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用EtOAc/庚烷：0％至35％至90％作为洗脱液，将粗品产物通过快速柱色谱法进行纯化，得到标题化合物35(95mg，0.23mmol，25％)。LCMS：409.00(M+H)，室温＝2.066分钟，色谱柱：X-SELECT CSH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。HPLC：室温＝9.51分钟，97.73％；色谱柱：X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5u)；流动相A；5mM AMMONIUM BICARABONATE；流动相B：乙腈；程序：T/B％；0.01/2,2/2,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：ACN:水。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.30(t,1H),7.80(d,2H),7.57(d,1H),7.28(d,2H),7.03(d,2H),4.79-4.67(m,2H),4.41(d,2H),3H在溶剂峰中合并。

实例37.5-(N-甲基氨基磺酰基)-N-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物36)的合成：

4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯腈(a20)的合成：

在氩气气氛下，向a19(3g，11.32mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入氰化锌(0.9256g，7.9111mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.78g，0.6800mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后加入ZnCN₂(0.93g，7.91mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.78g，0.6800mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌5小时。使反应混合物冷却至室温，过滤，并用DMF洗涤过滤后的滤饼。将滤液在减压下浓缩，加入乙酸乙酯，用2M氨水溶液洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。将获得的粗品通过快速柱色谱法纯化，得到a20(1g，4.69mmol，41％产率)。

(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)甲胺(a21)的合成：

向a20(800mg，3.79mmol)于MeOH(16mL)中的搅拌溶液中加入雷尼镍(659mg，11.36mmol)，并在室温下氢化(100psi)3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液。将粗品化合物通过制备型HPLC纯化，得到a21(244mg，1.13mmol，29％产率)。

5-(N-甲基氨基磺酰基)-N-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苄基)-噻吩-2-甲酰胺(化合物36)的合成：

在0℃下，向a3(160mg，0.72mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.44mL，2.5mmol)、HATU(443mg，1.17mmol)并搅拌10分钟，然后在相同温度下加入a21(244mg，1.13mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并且用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用EtOAc/庚烷(0％至90％)作为洗脱液，将获得的粗品通过硅胶快速色谱法纯化，得到36(67.4mg，0.1567mmol，22％产率)。HPLC：室温10.491分钟，97.29％；流动相A：5mM碳酸氢铵；流动相B：乙腈；程序：T/B％：0.01/20,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：ACN:水。LCMS：417.15(M-H)，室温2.088分钟，色谱柱：X-SELECT CSH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(t,1H),7.85-7.78(m,2H),7.58(d,1H),7.43(d,2H),7.33(d,2H),4.46(d,2H),2.58–2.52(m,3H),1.38-1.27(m,2H),1.09(br s,2H)。

实例38.5-(甲基磺酰基)-N-(4-(1-(三氟甲基)环丙基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物37)的合成：

在0℃下，向a4(50mg，0.2400mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.08mL，0.48mmol)、HATU(118mg，0.31mmol)并搅拌10分钟，然后在相同温度下加入a21(52mg，0.24mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并且用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。然后使用EtOAc/庚烷(0％至90％)作为洗脱液，将获得的粗品产物品通过硅胶快速色谱法纯化，得到37(27.31mg，0.0647mmol，28％产率)。HPLC：室温10.143分钟，95.60％；流动相A：5mM碳酸氢铵；流动相B：乙腈；程序：T/B％：0.01/20,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：ACN:水。LCMS：402.30(M-H)，室温2.106分钟，色谱柱：X-SELECTCSH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(t,1H),7.88-7.80(m,2H),7.43(d,2H),7.27(d,2H),4.46(d,2H),3.38(s,3H),1.36-1.28(m,2H),1.08(br s,2H)。

实例39.N-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物38)的合成：

2-(4-(羟甲基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(a24)的合成：

向a22(1g，6.39mmol)于MeCN(80mL)中的搅拌溶液中加入a23(1.32g，8.94mmol)和18-冠醚-6(0.24g，0.89mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)洗涤过滤后的滤饼，然后将滤液有机层在减压下浓缩。使用20-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将获得的粗品产物通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化，得到呈固体的a24(1g，3.704mmol，58％产率)。

2-(4-(溴甲基)苄基)异吲哚啉-1,3-二酮(a25)的合成：

在0℃下，向a24(1g，3.74mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中加入PPh₃(1.963g，7.48mmol)和CBr₄(1.58mL，7.48mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭并且用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。使用20-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将获得的粗品通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化，得到呈固体的a25(600mg，1.7627mmol，47％产率)。

2-(4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)苯基)乙腈(a26)的合成：

在室温下，向a25(500mg，1.51mmol)于MeCN(10mL)中的搅拌溶液中加入TMSCN(0.21mL，1.67mmol)和Cs₂CO₃(986.8mg，3.03mmol)，然后在80℃下继续搅拌3小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。使用20-30％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将粗品材料通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化，得到呈固体的a26(350mg，1.2034mmol，79％产率)。

2-(4-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)苯基)-2-甲基丙腈(a27)的合成：

在0℃下，向a26(200mg，0.72mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入NaH(34.75mg，1.45mmol)，搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(0.09mL，1.45mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩。使用30-40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将获得的粗品通过柱色谱法(100-200二氧化硅)纯化，得到呈固体的a27(70mg，0.1656mmol，23％产率)。

2-(4-(氨甲基)苯基)-2-甲基丙腈(a28)的合成：

向a27(70mg，0.23mmol)于乙醇(0.2mL)/DCM(1mL)中的搅拌溶液中加入N₂H₄.H₂O(12.65mg，0.25mmol)，然后在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将获得的粗品用NaOH水溶液(2mL)稀释并用乙醚(5mL)萃取，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到呈液体的a28(20mg，0.07mmol，30％产率)。

N-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物38)的合成：

在0℃下，向a3(190.47mg，0.86mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.2mL，1.15mmol)、HATU(327mg，0.86mmol)并搅拌10分钟，然后在相同温度下加入a28(100.mg，0.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并且用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用30-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将获得的粗品产物通过快速色谱法(100-200二氧化硅)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到38(70mg，0.183mmol，32％产率)。HPLC：室温7.693分钟，98.70％；色谱柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；流动相-A：0.1％FA，于水中；流动相-B：乙腈；程序：T/B％：0.01/5,1/5,8/100,12/100,14/5,18/5；流量：1.2毫升/分钟。LCMS：378.90(M+H)，室温1.874分钟，色谱柱：X-SELECT CSH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：45℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.53(d,1H),7.50-7.45(m,2H),7.41(d,1H),7.40-7.36(m,2H),6.31(br s,1H),4.63(d,2H),4.50–4.43(m,1H),2.78(d,3H),1.72(s,6H)。

实例40.N-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苄基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物39)的合成：

在0℃下，向a4(190.47mg，0.92mmol)于DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.2mL，1.15mmol)、HATU(327mg，0.86mmol)并搅拌10分钟，然后在相同温度下加入a28(100mg，0.5700mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并且用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用30-50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，将获得的粗品产物通过快速色谱法(100-200二氧化硅)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到39(60mg，0.1654mmol，29％产率)。HPLC：室温7.660分钟，99.94％；色谱柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；流动相-A：0.1％FA，于水中；流动相-B：乙腈；程序：T/B％：0.01/5,1/5,8/100,12/100,14/5,18/5；流量：1.2毫升/分钟。LCMS：363.1(M+H)，室温1.928分钟，色谱柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm，2.5μm)；流动相：A：0.025％FA，于水中，B：ACN；T/B％：0.01/2,0.2/2,2.2/98,3/98,3.2/2,4/2；流速：1.2毫升/分钟(梯度)；柱式炉温度：50℃。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.65(d,1H),7.52-7.42(m,3H),7.41-7.34(m,2H),6.35(br s,1H),4.63(d,2H),3.20(s,3H),1.72(s,6H)。

实例41.N-(4-(异丙基氨基)苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物40)的合成：

在0℃下，向a3(160mg，0.7200mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.44mL，2.5mmol)、HATU(443mg，1.17mmol)并搅拌10分钟，然后在相同温度下加入对应的胺(244mg，1.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(15mL)淬灭并且用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用0至90％EtOAc/庚烷作为洗脱液，将获得的粗品产物通过硅胶快速色谱法纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到40(35mg，0.093mmol，13％产率)。HPLC：室温8.43分钟，97.47％；色谱柱：X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ；移动相A：5mM碳酸氢铵；流动相B：乙腈；程序：T/B％：0.01/10,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；洗脱剂：水:ACN:DMSO。LCMS：368.1(M+H)，室温1.505分钟，色谱柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm，2.5μm)；移动相：A：0.025％FA，于水中，B：ACN；T/B％：0.01/2,0.2/2,2.2/98,3/98,3.2/2,4/2；流速：1.2毫升/分钟(梯度)；柱式炉温度：50℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.13(br t,1H),7.82-7.76(m,2H),7.56(d,1H),7.02(d,2H),6.51(d,2H),5.26(d,1H),4.28(d,2H),3.56-3.45(m,1H),2.52(br s,3H),1.10(d,6H)。

实例42.N-(4-(异丙基氨基)苄基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物41)的合成：

在0℃下，向a4(160mg，0.7800mmol)于DCM(15mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.44mL，2.5mmol)、HATU(443mg，1.17mmol)并搅拌10分钟，然后在相同温度下加入对应的胺(244mg，1.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并且用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用0％至90％EtOAc/己烷作为洗脱液，将获得的粗品产物通过硅胶快速色谱法纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到41(60mg，0.16mmol，21％产率)。HPLC：室温8.451分钟，96.42％；色谱柱：X SELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；流动相A：5mM碳酸氢铵；流动相B：乙腈；程序：T/B％：.0.01/20,12/90,16/90；流量：1毫升/分钟；稀释剂：水:ACN。LCMS：353.0(M+H)，室温1.747分钟，色谱柱：X-SELECT CSH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：45℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.20(br t,1H),7.85(d,1H),7.79(d,1H),7.02(d,2H),6.51(d,2H),5.27(d,1H),4.29(d,2H),3.56-3.45(m,1H),3.37(s,3H),1.10(d,6H)。

实例43.N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物42)的合成：

在0℃下，向a4(300mg，1.45mmol)和a29(337.13mg，1.75mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.38mL，2.18mmol)和HATU(829.63mg，2.18mmol)并将反应在0℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，并将残余物用EtOAc(30mL)稀释并用水(10mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。然后通过快速柱色谱法纯化粗品，用60％EtOAc/庚烷洗脱，得到42(208mg，0.54mmol，37％产率)。HPLC：室温8.270分钟，99.99％；色谱柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；流动相-A：0.1％FA，于水中；流动相-B：乙腈；程序：T/B％：0.01/5,1/5,8/100,12/100,14/5,18/5；流量：1.2毫升/分钟。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.47(t,1H),7.89(d,1H),7.83(d,1H),7.69(d,1H),7.64-7.55(m,2H),4.58(d,2H),3.38(s,3H)。

实例44.N-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物43)的合成：

在0℃下，向a3(300mg，1.36mmol)和a29(314.26mg，1.63mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.35mL，2.03mmol)和HATU(773.35mg，2.03mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干，并将残余物用EtOAc(30mL)稀释并用水(10mL)洗涤，然后用饱和盐水溶液(10mL)洗涤，经MgSO₄干燥并在减压下浓缩。然后通过快速柱色谱法纯化粗品，用60％EtOAc/庚烷洗脱，得到43(139.34mg，0.3503mmol，25.8％产率)。HPLC：室温8.266分钟，99.67％；色谱柱：XSELECT CSH C18(150X4.6mm，3.5μ)；流动相-A：0.1％FA，于水中；流动相-B：乙腈；程序：T/B％：0.01/5,1/5,8/100,12/100,14/5,18/5；流量：1.2毫升/分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.41(t,1H),7.86-7.79(m,2H),7.68(d,1H),7.64-7.56(m,3H),4.57(d,2H),2.52(br d,3H)。

实例45.N-(2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物44)的合成：

在下，向a4(245.29mg，1.19mmol)和a30(150.mg，0.79mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.41mL，2.38mmol)和HATU(452.22mg，1.19mmol)并将反应物质在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并且用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用30-50％EtOAc/己烷作为洗脱液，将获得的粗品产物品通过硅胶快速色谱法纯化，得到44(130mg，0.33mmol，41％产率)。HPLC：室温7.799分钟，95.115％；色谱柱：X Select CSH C18(150x4.6)mm,3.5μ；流动相A：0.1％FA，于水:ACN(95:05)中；流动相B：乙腈；梯度程序：T/B％：0.01/5,1/5,8/100,12/100,14/5,18/5；流速：1.2毫升/分钟。LCMS：378.0(M+H)，室温1.806分钟，色谱柱：X-Select CSH(3.0*50)mm 2.5u；流动相：A：0.05％甲酸，于水:ACN(95:5)中；B：0.05％甲酸，于ACN中；注射体积：2.0μL；流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.37(t,1H),7.86-7.79(m,2H),7.59–7.41(m,3H),4.57(d,2H),3.38(s,3H),2.40(s,3H)。

实例46.N-(2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)-5-(N-甲基氨基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物45)的合成：

在室温下，向a30(150mg，0.7900mmol)和a3(263.14mg，1.19mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入HATU(452.22mg，1.19mmol)，然后加入DIPEA(0.41mL，2.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并且用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用50-90％EtOAc/己烷作为洗脱液，将获得的粗品产物品通过硅胶快速色谱法纯化，得到45(90mg，0.22mmol，28％产率)。HPLC：室温7.804分钟，96.260％；色谱柱：X Select CSH C18(150x4.6)mm,3.5μ；流动相A：0.1％FA，于水:ACN(95:05)中；流动相B：乙腈；梯度程序：T/B％：0.01/5,1/5,8/100,12/100,14/5,18/5；流速：1.2毫升/分钟。LCMS：393.1(M+H)，室温2.559分钟，色谱柱：X-Bridge BEH C-18(3.0X50mm，2.5μm)；流动相：A：0.025％FA，于水中，B：ACN；T/B％：0.01/2,0.2/2,2.2/98,3/98,3.2/2,4/2；流速：1.2毫升/分钟(梯度)；柱式炉温度：50℃。¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ7.72(d,1H),7.56(d,1H),7.51-7.43(m,3H),4.62(s,2H),2.64(s,3H),2.45(s,3H)。

实例47.5-(甲基磺酰基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物46)的合成：

在0℃下，向a4(300mg，1.45mmol)和a31(307.46mg，1.75mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.51mL，2.91mmol)和HATU(829.63mg，2.18mmol)，然后在相同温度下继续搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并且用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用0-40％EtOAc/己烷作为洗脱液，将获得的粗品产物品通过硅胶combi-flash色谱法纯化，得到呈固体的46(253mg，0.69mmol，47％产率)。HPLC：室温6.612分钟，99.62％；色谱柱：X Select CSH C18(150x4.6)mm,3.5μ；流动相A：0.1％FA，于水:ACN(95:05)中；流动相B：乙腈；梯度程序：T/B％：0.01/5,1/5,8/100,12/100,14/5,18/5；流速：1.2毫升/分钟。LCMS：365.0(M+H)，室温1.694分钟，移动相：A：0.025％FA，于水中，B：ACN；T/B％：0.01/2,0.2/2,2.2/98,3/98,3.2/2,4/2；流速：1.2毫升/分钟(梯度)；柱式炉温度：50℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(t,1H),8.75(d,1H),8.01(dd,1H),7.92-7.81(m,3H),4.61(d,2H),3.38(s,3H)。

实例48.5-(环丙基磺酰基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物47)的合成：

在0℃下，向a7(250mg，1.08mmol)和a32(226.21mg，1.29mmol)于DCM(10mL)中的搅拌反应混合物中加入HATU(818.47mg，2.15mmol)，然后加入DIPEA(0.56mL，3.23mmol)，然后在相同温度下继续搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，并用DCM(2x25mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用EtOAc/庚烷＝0％至60％作为洗脱液，将获得的粗品产物品通过硅胶(100-200目)快速色谱法纯化，得到呈固体的47(348mg，0.8803mmol，81％产率)。HPLC：室温7.264分钟，98.52％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6*150)mm 3.5u；流动相：A–0.1％甲酸，于水:乙腈(95:05)中；B–乙腈；流速：1.0毫升/分钟；梯度程序：时间(分钟)/B的浓度：0.01/10,6.0/90,10.0/100,12.0/100,14/10,18.0/10。LCMS：388.05(M-H)，室温1.873分钟，色谱柱：X-Bridge BEH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(t,1H),7.90(d,1H),7.82(d,1H),7.72(d,2H),7.55(br d,2H),4.57(br d,2H),3.07-2.99(m,1H),1.22-1.09(m,4H)。

实例49.5-(甲基磺酰基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(化合物48)的合成：

在0℃下，向a4(250mg，1.21mmol)和a33(255mg，1.45mmol)于DCM(10mL)中的搅拌反应混合物中加入HATU(921.81mg，2.42mmol)，然后加入DIPEA(0.63mL，3.64mmol)，然后在相同温度下继续搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用DCM(2x25mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。然后使用EtOAc/庚烷＝0％至80％作为洗脱液，将获得的粗品产物品通过硅胶(100-200目)快速色谱法纯化，得到呈固体的48(437mg，1.19mmol，97％产率)。HPLC：室温6.106分钟，98.81％；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6*150)mm 3.5u；流动相：A–0.1％甲酸，于水:乙腈(95:05)中；B–乙腈；流速：1.0毫升/分钟；梯度程序：时间(分钟)/B的浓度：0.01/10,6.0/90,10.0/100,12.0/100,14/10,18.0/10。LCMS：364.90(M+H)，室温1.713分钟，色谱柱：X-Bridge BEH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.62(br t,1H),8.93(s,1H),8.20(dd,,1H),7.92(d,1H),7.85(d,1H),7.59(d,1H),4.67(br d,2H),3.40(s,3H)。

实例50.5-(甲基磺酰基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物49)的合成：

在0℃下，向a11(180mg，0.8200mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入a34(143.13mg，0.82mmol)和HATU(310.72mg，0.82mmol)，然后加入DIPEA(0.28mL，1.63mmol)，在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用0-40％EtOAc/己烷作为洗脱液，将获得的粗品产物品通过硅胶Combi-Flash色谱法纯化，得到呈固体的49(70mg，0.18mmol，22％产率)。HPLC：室温7.879分钟，98.28％；色谱柱：X-Select CSHC18(4.6*150)mm5u；流动相：A–0.1％TFA，于水中；B–乙腈；注射体积；5.0μL；流速：1.2毫升/分钟；梯度程序：时间(分钟)/B的浓度：0.01/5,1.0/5,8.0/100,12.0/100,14.0/5,18.0/5。LCMS：376.2(M-H)，室温2.037分钟，色谱柱：X-Bridge BEH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.50(t,1H),7.90(d,1H),7.81(d,1H),7.71(d,2H),7.54(d,2H),4.56(d,2H),3.44(q,2H),1.18(t,3H)。

实例51.5-(异丙基磺酰基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物50)的合成：

5-(异丙基磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(a36)的合成：

在室温下，向a5(1g，4.52mmol)于DMSO(30mL)中的搅拌溶液中加入a35(1g，7.8mmol)、L-脯氨酸(208.31mg，1.81mmol)、碘化铜(343.78mg，1.81mmol)，然后加入Cs₂CO₃(294.77mg，0.9000mmol)，然后在95℃下继续搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，然后用水(30mL)和EtOAC(30mL)稀释，将获得的粗品经硅藻土垫过滤。将滤液分离，并将水层用EtOAc(30mL)洗涤，将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并真空浓缩，得粗品残余物。然后通过快速柱色谱法纯化获得的粗品，用20％EtOAc/己烷洗脱，得到呈固体的a36(100mg，0.40mmol，9％产率)。

5-(异丙基磺酰基)噻吩-2-羧酸(a37)的合成：

在室温下，向a36(100mg，0.40mmol)于THF(4mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中加入LiOH(48mg，1.2mmol)，然后在相同温度下继续搅拌2小时。将反应混合物用2M HCl酸化并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以得到a37(75mg，0.32mmol，79％产率)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步。

5-(异丙基磺酰基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物50)的合成：

在0℃下，向a37(70mg，0.3mmol)和a34(62.8mg，0.36mmol)于DCM(5mL)中的搅拌反应混合物中加入HATU(227.2mg，0.6mmol)，然后加入DIPEA(0.16mL，0.90mmol)，然后在相同温度下继续搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用DCM(2x25mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。然后使用EtOAc/庚烷＝0％至60％作为洗脱液，将获得的粗品产物通过硅胶(100-200目)快速色谱法纯化，得到呈固体的50(38mg，0.095mmol，31％产率)。HPLC：室温10.47分钟，98.21％；色谱柱：XSELECT；程序：T/B％：0.01/20,12/90,16/90；流量：1.0毫升/分钟；稀释剂：ACN:水(80:20)。LCMS：391.90(M+H)，室温2.055分钟，色谱柱：X-Select CSH C18(3.0*50)mm 2.5um；流动相：A：0.05％甲酸，于水:ACN(95:05)中；B：ACN；注射体积：2.0μL；流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.51(t,1H),7.92(d,1H),7.79(d,1H),7.71(d,2H),7.55(d,2H),4.56(d,2H),3.53(quin,1H),1.23(d,6H)。

实例52.N-(4-(二氟甲基)苄基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物51)的合成：

在0℃下，向a4(200mg，0.97mmol)和a38(167.65.mg，1.07mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中加入HATU(553.09mg，1.45mmol)，然后加入DIPEA(0.51mL，2.91mmol)，然后在相同温度下继续搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。使用30-40％EtOAc/庚烷作为洗脱液，将获得的粗品产物通过硅胶快速色谱法纯化，得到呈固体的51(180mg，0.52mmol，53％产率)。HPLC：室温7.047分钟，99.416％；色谱柱：X Select CSH C18(150x4.6)mm,3.5μ；流动相A：0.1％FA，于水:ACN(95:05)中；流动相B：乙腈；梯度程序：T/B％：0.01/5,1/5,8/100,12/100,14/5,18/5；流速：1.2毫升/分钟。LCMS：345.80(M+H)，室温1.692分钟，色谱柱：X-Select CSH(3.0*50)mm 2.5u；流动相：A：0.05％甲酸，于水:ACN(95:5)中；B：ACN；注射体积：2.0μL；流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.47(t,1H),7.89(d,1H),7.84(d,1H),7.56(d,2H),7.47(d,2H),7.03(t,1H),4.55(d,2H),3.40(s,3H)。

实例53.5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物52)的合成：

5-溴噻吩-2-羧酸(a39)的合成

向a5(5g，22.62mmol)于THF(45mL)和水(20mL)中的搅拌溶液中加入LiOH.H₂O(1.9g，45.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，用水(20mL)稀释。将水层用DCM(20mL)洗涤，用2N HCl(20mL)酸化。将获得的沉淀物过滤并干燥，得到呈固体的a39(4.9g，20.826mmol，92％产率)。

5-溴-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(a41)的合成：

在0℃下，向a39(1.5g，7.24mmol)和a40(1.52g，8.69mmol)于DCM(50mL)中的搅拌溶液中加入HATU(4.13g，10.87mmol)，然后加入DIPEA(2.52mL，14.49mmol)，然后在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。将获得的粗品通过用0-40％EtOAc/己烷洗脱通过Combi-Flash柱色谱法(100-200硅胶)纯化，得到呈固体的a41(2.32g，6.37mmol，87％产率)。

5-((2-甲氧基乙基)硫代)-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(a43)的合成

向a41(600mg，1.65mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入a42(303.67mg，3.3mmol)和DIPEA(0.86mL，4.94mmol)。将反应混合物在N₂气氛下脱气20分钟，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(150.87mg，0.16mmol)和1,1′-二茂铁二基双(二苯基膦)(182.67mg，0.33mmol)。将反应混合物在110℃下微波1小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。然后使用10-20％EtOAc/庚烷作为洗脱液，将获得的粗品通过combi-flash纯化，得到呈固体的a43(510mg，1.3584mmol，82％产率)。

5-((2-甲氧基乙基)磺酰基)-N-(4-(三氟甲基)苄基)噻吩-2-甲酰胺(化合物52)的合成：

在0℃下，向a43(400mg，1.07mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中逐份加入m-CPBA(551.59mg，3.2mmol)，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用DCM(2x25mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的粗品产物通过用0-40％EtOAc/己烷洗脱通过Combi-Flash柱色谱法(100-200硅胶)纯化，得到呈固体的52(303.33mg，0.7428mmol，69％产率)。HPLC：室温9.378分钟，99.77％；色谱柱：X Select CSH C18(150x4.6)mm,3.5μ；流动相A：5mM NH₄HCO3；流动相B：乙腈；梯度程序：T/B％：0.01/20,12/90,16/90；流速：1毫升/分钟。稀释剂：ACN:水(20:80)中。LCMS：406.20(M-H)，室温2.242分钟，色谱柱：X-Bridge BEH C18(50*3)mm 2.5u；流动相：A：2.5mM碳酸氢铵，于水中；B：乙腈；注射体积：2μL，流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：45℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.49(t,1H),7.87(d,1H),7.80(d,1H),7.71(d,2H),7.54(d,2H),4.56(d,2H),3.78-3.71(m,2H),3.70-3.64(m,2H),3.15(s,3H)。

实例54.N-(4-(二氟甲基)-2-甲基苄基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物53)的合成：

4-(二氟甲基)-2-甲基苯腈(a45)的合成：

在0℃下，向a44(400mg，2.76mmol)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中加入DAST(1.84mL，13.78mmol)，然后在室温下继续搅拌16小时。将反应混合物倒入冰冷水中，并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO₃溶液、盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩。然后通过快速柱色谱法纯化获得的粗品，用8％EtOAc/异己烷洗脱，得到呈液体的a45(410mg，1.96mmol，71％产率)。

(4-(二氟甲基)-2-甲基苯基)甲胺(a46)的合成：

在0℃下，向a45(380mg，1.82mmol)于THF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入LAH(2.73mL，5.46mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用15％NaOH溶液(5mL)淬灭并通过硅藻土过滤。将滤液用EtOAc(2X15mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥并在减压下浓缩，得到呈固体的a46(310mg，0.52mmol，29％产率)。

N-(4-(二氟甲基)-2-甲基苄基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物53)的合成：

在0℃下，向a46(300mg，0.510mmol)和a4(83mg，0.41mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.27mL，1.52mmol)和HATU(232mg，0.61mmol)，然后在相同温度下继续搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，并在减压下浓缩。然后使用30％EtOAc/己烷作为洗脱液，将获得的粗品产物通过硅胶combi-flash色谱法纯化，得到呈固体的53(75mg，0.20mmol，40％产率)。HPLC：室温6.672分钟，97.783％；方法文件：HPLC-FORMIC ACID-XSELECT-10-90-100.lcm；色谱柱：X-Select CSH C18(4.6*150)mm 3.5u；流动相：A–0.1％甲酸，于水:乙腈(95:05)中；B–乙腈；流速：1.0毫升/分钟；梯度程序：时间(分钟)/B的浓度：0.01/10,6.0/90,10.0/100,12.0/100,14/10,18.0/10。LCMS：359.90(M+H)，室温1.716分钟，色谱柱：X-Select CSH(3.0*50)mm2.5u；流动相：A：0.05％甲酸，于水:ACN(95:5)中；B：ACN；注射体积：2.0μL；流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃；梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％，至多4.0分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.33(t,1H),7.91(d,1H),7.83(d,1H),7.40-7.37(m,3H),7.13-6.83(m,1H),4.50(d,2H),3.39(s,3H),2.38(s,3H)。

实例55.N-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酰胺(化合物54)的合成：

在0℃下，向a4(117.13mg，0.57mmol)和a47(90mg，0.47mmol)于DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.25mL，1.42mmol)和HATU(269.92mg，0.71mmol)，然后在相同温度下继续搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水MgSO₄干燥，并在减压下浓缩。然后使用0-40％EtOAc/己烷作为洗脱液，将获得的粗品产物通过硅胶combi-flash色谱法纯化，得到呈固体的54(80mg，0.2067mmol，43％产率)。HPLC：室温6.959分钟，97.8％；色谱柱：X Select CSH C18(150x4.6)mm,3.5μ；流动相A：0.1％FA，于水:ACN(95:05)中；流动相B：乙腈；梯度程序：T/B％：0.01/5,1/5,8/100,12/100,14/5,18/5；流速：1.2毫升/分钟。LCMS：378.75(M+H)，室温1.668分钟；色谱柱：X-Select CSH(3.0*50)mm 2.5u；流动相：A：0.05％甲酸，于水:ACN(95:5)中；B：ACN；注射体积：2.0μL；流速：1.2毫升/分钟；柱式炉温度：50℃。梯度程序：2.0分钟内0％B至98％B，保持直至3.0分钟，在3.2分钟时，B的浓度为0％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.35(br t,1H),8.60(s,1H),7.86(d,1H),7.82(d,1H),7.78(s,1H),4.58(br d,2H),3.38(s,3H),2.46(s,3H)。

实例55.示例性化合物在抑制KCNT1中的功效

KCNT1-膜片钳测定

使用四环素诱导细胞系(HEK-TREX)评估对KCNT1(KNa1.1，Slack)的抑制。使用SyncroPatch 384PE自动化膜片钳系统记录电流。使用PatchController384 V1.3.0和DataController384 V1.2.1(耐尼恩技术公司(Nanion Technologies))进行脉冲生成和数据采集。使用内置协议估计接入电阻和表观膜电容。将电流记录在来自细胞群体的穿孔膜片模式(10μM七叶皂素)中。将细胞提升、湿磨并以800,000个细胞/ml重悬。在实验之前，允许细胞在细胞库中恢复。在室温下记录电流。外部溶液含有以下各项(以mM为单位)：NaCl105、NMDG 40、KCl 4、MgCl₂ 1、CaCl₂ 5和HEPES 10(pH＝7.4，渗透压～300mOsm)。将细胞外溶液用作洗涤液、参照液和化合物递送溶液。内部溶液含有以下各项(以mM为单位)：NaCl70、KF 70、KCl 10、EGTA 5、HEPES 5和七叶素0.01(pH＝7.2，渗透压～295mOsm)。在5mM储备水溶液中制备七叶皂素，等分，并储存在-20℃下。在细胞外溶液中以2x浓缩的方式创建化合物培养板。当添加到记录孔中时，将化合物稀释至1:2。将细胞外溶液中DMSO的量保持恒定，处于用于最高测试浓度的水平。使用具有100ms步长的-80mV到0mV的钳制电位。在步进至0mV期间测量平均电流。使用100μM贝普地尔(Bepridil)完全抑制KCNT1电流，以允许离线地减去非KCNT1电流。计算来自3次扫掠的平均平均电流，并计算每种化合物的抑制百分比。将随化合物浓度而变的抑制百分比与希尔方程拟合，得出IC₅₀、斜率、最小值和最大值参数。如果在最高测试浓度下KCNT1抑制小于50％，或者如果无法计算IC₅₀，则报告代替IC₅₀的抑制百分比。

该测定的结果总结在下面的表1中。在该表中，“A”表示小于或等于1μM的IC₅₀；“B”表示抑制在1μM至20μM之间；并且“C”表示大于或等于20μM的抑制。

表1

等同方案和范围

在权利要求书中，冠词诸如“一个”、“一种”和“所述”可以是指一个/种或超过一个/种，除非指示相反情形或以其它方式从上下文显而易见。如果群体成员中的一个、超过一个或所有成员存在于指定的产品或过程中、在指定的产品或过程中使用、或以其它方式与指定的产品或过程相关，则认为满足在一组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或描述，除非指示相反情形或以其它方式从上下文显而易见。本发明包含这样的实施例，其中所述组的刚好一个成员存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其它方式与给定产品或方法相关。本发明包含这样的实施例，其中所述组成员中的超过一个或全部都存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其它方式与给定产品或方法相关。

此外，本发明涵盖所有变体、组合和排列，其中将来自一项或多项所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语引入另一项权利要求中。例如，从属于另一项权利要求的任何权利要求可以修改为包含在从属于同一基本权利要求的任何其它权利要求中发现的一个或多个限制。在要素是以例如马库什组(Markush group)格式等列表形式呈现的情况下，也公开了所述要素的每个子组，并且可以从所述组中去除任何一种或多种要素。应当理解，一般而言，在本发明或本发明的方面被称为包括特定要素和/或特征的情况下，本发明或本发明各方面的某些实施例由此类要素和/或特征组成，或基本上由此类要素和/或特征组成。为简单起见，那些实施例并未在本文中用这种话具体阐述。还应注意，术语“包括”和“含有”意图是开放的，并且允许包括额外的要素或步骤。在给出范围的情况下，包含端点。此外，除非另外指示或以其它方式从上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见，否则表示为范围的值可以在本发明的不同实施例中假定为在所述范围内的任何具体值或子范围，其精确至所述范围的下限单位的十分之一，除非上下文另外清楚地指明。

本申请涉及各种已授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其它出版物，它们都通过引用并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以说明书为准。另外，落入现有技术内的本发明的任何特定实施例可以明确地从任意一项或多项权利要求排除。因为这样的实施例被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在本文中没有明确阐述排除，它们也可以被排除。出于任何原因，无论是否与现有技术的存在相关，可以从任何权利要求中排除本发明的任何特定实施例。

本领域技术人员会认识到或能够使用不超过例行实验确定本文描述的具体实施例的许多等同方案。本文描述的本实施例的范围无意限于以上描述，而是如所附权利要求所述。本领域普通技术人员会明白，可以对本说明书做出各种改变和修改，而不背离如所下述权利要求书所限定的本发明的精神或范围。

*****************************

Claims

1.一种药物组合物，其包括式A化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

A是苯基或吡啶基；

R₂是氢或C_1-6烷基；

R_c和R_d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

t是0、1、2、3或4；并且

m是0、1或2；

以及药学上可接受的载体。

2.一种药物组合物，其包括式A-1、式A-2或式A-3的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R_c和R_d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

t是0、1、2、3或4；并且

m是0、1或2

以及药学上可接受的载体。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中R₁是C_1-6烷基或-NHR_a。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中R₁是C_1-6烷基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中R₁是甲基、乙基或异丙基。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中R₁是-NHR_a。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中R_a是C_1-6烷基。

8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中R_a是甲基。

9.根据权利要求1和3至8中任一项所述的药物组合物，其中R₃是氢。

10.根据权利要求1和3至9中任一项所述的药物组合物，其中R₄是氢或甲基。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和C_3-8环烷基，其中所述C_1-6烷基或C_3-8环烷基任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中R₅各自独立地选自由以下组成的组：氯、氟、溴、氰基、-OH、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CHCF₂、-CF₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH₂CF₃和任选地被-CF₃取代的环丙基。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中t是1或2。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中m是0。

15.一种式II化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₂是氢；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R_c和R_d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

t是0、1、2或3；并且

m是0、1或2。

16.一种式II-b化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R_a是C_1-6烷基；

R₂是氢；

R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、-C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基、C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、C_3-8环烷基和4-8元杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基或4-8元杂环基任选地被一个或多个卤素、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基或C_1-6烷氧基取代；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

R_c和R_d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

t是0、1、2或3；并且

m是0、1或2。

17.根据权利要求15或16所述的化合物，其中R₁是C_1-6烷基或-NHR_a。

18.根据权利要求15至17中任一项所述的化合物，其中R₁是C_1-6烷基。

19.根据权利要求15至18中任一项所述的化合物，其中R₁是甲基、乙基或异丙基。

20.根据权利要求15至19中任一项所述的化合物，其中R₁是甲基。

21.根据权利要求15至17中任一项所述的化合物，其中R₁是-NHR_a。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中R_a是C_1-6烷基。

23.根据权利要求21或22所述的化合物，其中R_a是甲基。

24.根据权利要求15或16所述的化合物，其中R₁是C_3-8环烷基。

25.根据权利要求15、16和24中任一项所述的化合物，其中R₁是环丙基。

26.根据权利要求15至25中任一项所述的化合物，其中R₃是氢。

27.根据权利要求15至26中任一项所述的化合物，其中R₄是氢或甲基。

28.根据权利要求15至27中任一项所述的化合物，其中R₃和R₄是氢。

29.根据权利要求15至28中任一项所述的化合物，其中R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和C_3-8环烷基，其中所述C_1-6烷基或C_3-8环烷基任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代。

30.根据权利要求15至29中任一项所述的化合物，其中R₅各自独立地选自由以下组成的组：氯、氟、溴、氰基、-OH、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-CHCF₂、-CF₃、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH₂CF₃和任选地被-CF₃取代的环丙基。

31.根据权利要求15至28中任一项所述的化合物，其中R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和C_3-8环烷基。

32.根据权利要求15至28和31中任一项所述的化合物，其中R₅各自独立地选自由以下组成的组：氯、氟、溴、-OH、甲基、-CF₃、-OCH₃和环丙基。

33.根据权利要求15至32中任一项所述的化合物，其中R₇选自由以下组成的组：卤素、氰基、任选地被氰基取代的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷氧基和任选地被C_1-6卤代烷基取代的C_3-8环烷基。

34.根据权利要求15至33中任一项所述的化合物，其中R₇选自由以下组成的组：氯、溴、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、CHCF₂、-CF₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CF₃和任选地被-CF₃取代的环丙基。

35.根据权利要求15至32中任一项所述的化合物，其中R₇是4-8元杂环基。

36.根据权利要求35所述的化合物，其中所述4-8元杂环基包括一个氮。

37.根据权利要求15至36中任一项所述的化合物，其中t是1或2。

38.根据权利要求15至36中任一项所述的化合物，其中t是0。

39.根据权利要求15至37中任一项所述的化合物，其中t是1。

40.根据权利要求15至37中任一项所述的化合物，其中t是2。

41.根据权利要求15至40中任一项所述的化合物，其中m是0。

42.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

43.一种式III化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

R₂是氢；

R_c和R_d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

t是0、1、2或3；并且

m是0、1或2。

44.根据权利要求43所述的化合物，其中R₁是C_1-6烷基。

45.根据权利要求43或44所述的化合物，其中R₁是甲基。

46.根据权利要求43至45中任一项所述的化合物，其中R₃是氢。

47.根据权利要求43至46中任一项所述的化合物，其中R₄是氢。

48.根据权利要求43至47中任一项所述的化合物，其中R₅各自独立地选自由以下组成的组：卤素、氰基、-OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基和C_3-8环烷基，其中所述C_1-6烷基或C_3-8环烷基任选地被卤素、氰基或C_1-6卤代烷基取代。

49.根据权利要求43至48中任一项所述的化合物，其中R₅是-CF₃。

50.根据权利要求43至49中任一项所述的化合物，其中t是1。

51.根据权利要求43至50中任一项所述的化合物，其中m是0。

52.根据权利要求43所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

53.一种化合物，其选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

54.一种药物组合物，其包括根据权利要求15至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

55.一种治疗神经系统疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用式A化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

A是苯基或吡啶基；

R₂是氢或C_1-6烷基；

R_c和R_d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

t是0、1、2、3或4；并且

m是0、1或2。

56.一种治疗与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用式A化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

A是苯基或吡啶基；

R₂是氢或C_1-6烷基；

R_c和R_d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

t是0、1、2、3或4；并且

m是0、1或2。

57.一种治疗与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用式A化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

A是苯基或吡啶基；

R₂是氢或C_1-6烷基；

R_c和R_d各自独立地为氢或C_1-6烷基；

R₆是C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

t是0、1、2、3或4；并且

m是0、1或2。

58.一种治疗神经系统疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求15至53中任一项所述的化合物或根据权利要求1至14和54中任一项所述的药物组合物。

59.一种治疗与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求15至53中任一项所述的化合物或根据权利要求1至14和54中任一项所述的药物组合物。

60.一种治疗与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用根据权利要求15至53中任一项所述的化合物或根据权利要求1至14和54中任一项所述的药物组合物。

61.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状是癫痫、癫痫综合征或脑病。

62.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状是遗传或小儿癫痫或遗传或小儿癫痫综合征。

63.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状是心脏功能障碍。

64.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自由以下组成的组：癫痫和其它脑病(例如，婴儿癫痫伴游走性局灶性发作(MMFSI，EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、韦斯特综合征(Westsyndrome)、婴幼儿痉挛、癫痫性脑病、局灶性癫痫、大田原综合征(Ohtahara syndrome)、发育性和癫痫性脑病、Lennox Gastaut综合征、癫痫发作(例如，全身性强直阵挛性发作、不对称性强直发作)、脑白质营养不良(leukodystrophy)、脑白质病(leukoencephalopathy)、智力残疾、多灶性癫痫、抗药性癫痫、颞叶癫痫或小脑共济失调)。

65.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自由以下组成的组：心律失常、癫痫猝死、Brugada综合征和心肌梗塞。

66.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自选自疼痛和相关病状(例如神经性疼痛、急性/慢性疼痛、偏头痛)。

67.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状是肌肉病症(例如肌强直(myotonia)、神经性肌强直(neuromyotonia)、抽筋性肌肉痉挛(cramp muscle spasm)、痉挛(spasticity))。

68.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自发痒和搔痒症、共济失调和小脑共济失调。

69.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自精神障碍(例如严重抑郁症、焦虑症、躁郁症、精神分裂症)。

70.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症或所述与过度神经元兴奋性和/或基因(例如，KCNT1)中的功能获得性突变相关的疾病或病状选自由以下组成的组：学习障碍、脆性X综合症、神经元可塑性和自闭症谱系障碍。

71.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中所述神经疾病或病症、所述与过度神经元兴奋性相关的疾病或病状、或所述与基因(例如，KCNT1)的功能获得性突变相关的疾病或病状选自由以下组成的组：伴SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、早期婴幼儿癫痫性脑病、Dravet综合征、伴SCN1A突变的Dravet综合征、全面性癫痫伴热性癫痫发作(generalized epilepsy with febrile seizure)、顽固性儿童癫痫伴全面性强直阵挛性发作(intractable childhood epilepsy with generalized tonic-clonic seizure)、婴幼儿痉挛、良性家族性新生儿癫痫发作(benign familial neonatal-infantileseizure)、SCN2A癫痫性脑病、伴SCN3A突变的局灶性癫痫、伴SCN3A突变的隐源性小儿部分性癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫猝死、Rasmussen脑炎、婴儿恶性游走性部分性癫痫发作(malignant migrating partial seizures of infancy)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫、癫痫预计猝死(sudden expected death in epilepsy；SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病和KCNT1癫痫性脑病。