KR20190111133A - 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법 - Google Patents

전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법을 개시하였다. 본 발명에서 개시된 조합은 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나 및 안드로겐 수용체 경로 조절제를 포함한다. 본 발명의 조합, 그의 약학 조성물 및 치료 방법은 전립선암을 보다 효과적으로 억제할 수 있다.

Description

전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법
본 발명은 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법을 공개한다.
전립선암은 남성 생식 계통에서 흔히 볼 수 있는 악성 종양이다. 세계보건기구의 국제 암 연구기관의 통계에 따르면, 2012년 전 세계적으로 새로 진단된 전립선암 환자 수는 110만 명으로, 신규 암 발생 건수의 약 15 %를 차지하며, 전 세계적으로 남성에 두 번째로 흔한 암이 되었다. 미국의 경우, 전립선암 발병률은 모든 악성종양 중 1위이고 사망률은 폐암 다음으로 2위이다. 중국 전립선암 환자의 발병률은 서방 국가들에 비해 훨씬 낮지만, 최근 몇 년 동안 현저한 증가 추세를 보이고 있고, 이미 남성 비뇨기계 종양 중 1위를 차지하고 있으며, 대부분 말기에 발견된다.
전립선 암세포는 테스토스테론을 포함한 안드로겐의 지지가 있어야만 성장한다. 따라서, 전립선암에 대한 표적 치료책은 주로 안드로겐의 합성 및 안드로겐 수용체와의 결합에 초점을 맞춘다. 예를 들어, 2012년 8월 미국 FDA 승인을 받아 출시된 전립선암 치료 약물인 엔잘루타마이드(Enzalutamide)는 소분자 안드로겐 수용체 길항제이며, 이는 안드로겐이 수용체에 결합되는 것을 경쟁적으로 억제함으로써, 최종적으로 안드로겐 수용체 신호 경로를 억제하여, 거세 저항성 전립선암 치료 효과를 달성한다.
엔잘루타마이드(Enzalutamide)는 임상 연구에서, 쇠약 또는 피로, 요통, 설사, 관절통, 조열, 조직종, 근골격 통증, 두통, 상기도 감염, 어지럼증, 압박척수와 말꼬리신경 증후군, 근육 무력증, 수면 장애, 하기도 감염, 혈뇨, 따끔거림, 초조함과 고혈압 등과 같은 일부 부작용도 나타났다.
암 치료에 있어서, 임상적으로 흔히 병용 투여 방식을 사용하여 치료 효과를 높이며, 즉, 도세탁셀(docetaxel)과 프레드니손(prednisone)을 병용하여 전립선암을 치료한다. 그러나, 사람들은 새로운 병용 치료 방안을 모색할 때 큰 어려움을 겪을 수도 있고, 전형적인 예로써, 비록 도세탁셀과 프레드니손을 병용하여 전립선암을 치료할 수 있으나(Tannock et al. N. Eng. J. Med. (2004), 351, 1502-1512), 임상 연구에서, 도세탁셀, 프레드니손, 레날리도마이드(Lenalidomide) 등 세 가지를 병용한 치료 방안은 실패하였다(Petrylak et al. Lancet Oncol. (2015) 16-4, 417-425). 동시에 지적해야 할 것은, 복수의 Ⅱ기의 임상 연구 결과도, 레날리도마이드가 단독으로 전립선암의 치료에 사용되는 임상 효과가 좋지 않다는 것을 나타낸다(Xing et al. Asian Pac. J. Cancer Prev. (2015) 16-9, 3969-3972). 따라서, 전립선암의 병용 투여 방식을 연구하여 치료 효과를 높이고 독성 부작용을 줄이는 것은 본 기술 분야에서 시급히 해결해야 할 기술적 과제이다.
본 발명은 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물, 치료 방법은 전립선암을 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명은 전립선암 치료용 조합을 제공하고, 이는 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 및 안드로겐 수용체 경로 조절제를 포함하며;
Figure pct00001
일반식(I)에서,
n1은 0 또는 1이고;
L1과 L3은 독립적으로
Figure pct00002
, CH2, CHD, CD2,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이며;
L2는 CD2, CHD 또는 CH2이고;
X는 NH, ND 또는 O이며;
R1, R2와 R3은 독립적으로 H 또는 D이고;
Z는
Figure pct00007
이며, 여기서, R4는 H, D, CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3이다.R5, R6, R7, R8과 R9는 독립적으로 H 또는 D이고; *로 표시되는 탄소는 비대칭 중심이며;
R10은 H, D 또는
Figure pct00008
이고, 여기서R1', R2', R3', R4'와 R5'는 독립적으로 H, D, 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기(alkyl group)로부터 선택되며;
상기 치환된 (C1-C12)알킬기 중의 치환기는 D, (C2-C20)헤테로시클로알킬기, 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, (C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 중수소화(C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기에서 선택되는 하나 또는 복수 개이며;
상기 치환된 (C1-C12)알킬기 중의 치환기가 복수 개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하며;
상기 (C2-C20)헤테로시클로알킬기, 상기 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, 상기 (C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 상기 중수소화(C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중 상기 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중의 헤테로 원자는 O, N과 S에서 선택되는 하나 또는 복수개이며;
일반식(I)에서, n1이 0이고, X가 NH 또는 ND이며, L1이
Figure pct00009
, CH2, CHD 또는 CD2이며, L3이
Figure pct00010
일 경우, R10은 H 또는 D이고;
일반식(I)에서, n1이 0이며, X가 NH 또는 ND이고, L1이
Figure pct00011
이며, L3이
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
또는
Figure pct00015
일 경우, R10은 H 또는 D이고;
일반식(I)에서, n1이 1이며, L1이 CH2, CHD 또는 CD2이고, L3이
Figure pct00016
일 경우, R10은 상기
Figure pct00017
이고;
D는 중수소가 풍부한 수소를 나타내며, H는 중수소가 풍부하지 않는 수소를 나타내고;
상기 안드로겐 수용체 경로 조절제는
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
에서 선택되는 하나이다.
본 발명에 따른 상기 일반식(I)에서, 바람직하게 상기 비대칭 중심은 (S) 배열 탄소, (R) 배열 탄소 또는 라세미체이다.
본 발명에 따른 상기 일반식(I)에서, 바람직하게 상기 Z는
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
또는
Figure pct00161
구조 중의 하나이고, 더욱 바람직하게 Z는
Figure pct00162
,
Figure pct00163
구조이며; 여기서, *로 표시되는 탄소는 비대칭 중심이고, 상기 비대칭 중심, H 및 D의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기 일반식(I)에서, 상기 (C2-C20)헤테로시클로알킬기, 상기 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, 상기 (C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 상기 중수소화(C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기에서, 바람직하게 상기 (C2-C20)헤테로시클로알킬기는 헤테로 원자가 N 또는 O이고, 헤테로 원자수가 1 내지 2 개인 (C2-C6)헤테로시클로알킬기이다. 바람직하게 상기 (C2-C6)헤테로시클로알킬기는 모르폴리닐기(예를 들어
Figure pct00164
)이다. 상기 (C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 상기 중수소화(C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기에서, 바람직하게 상기 (C1-C12)알킬기는 (C1-C4)알킬기이다. 바람직하게 상기 (C1-C4)알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 t-부틸기이다.
본 발명에 따른 상기 일반식(I)에서 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기는 바람직하게 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬기이다. 바람직하게 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬기는 치환 또는 비치환된 메틸기, 치환 또는 비치환된 에틸기, 치환 또는 비치환된 n-프로필기, 치환 또는 비치환된 이소프로필기, 치환 또는 비치환된 n-부틸기, 치환 또는 비치환된 이소부틸기 또는 치환 또는 비치환된 t-부틸기이다. 바람직하게 상기 치환된 (C1-C4)알킬기는
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
또는
Figure pct00168
이다.
일반식(I)에서, 바람직하게 상기
Figure pct00169
는
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
또는
Figure pct00174
이다.
바람직하게 본 발명에 따른 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
중 어느 하나의 화합물이다.
본 발명에 따른 상기 조합에서, 바람직하게, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 B001, F001, K001 또는 D108로부터 선택된다.
본 발명에 따른 조합에서, 바람직하게, 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제는 AR1-1, AR1-2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4 중의 임의의 하나이다.
본 발명에 따른 일부 실시예에서, 바람직하게, 상기 조합은 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물과 안드로겐 수용체 경로 조절제를 포함하고; 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 B001, F001, K001 또는 D108로부터 선택되며; 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제는 AR1-1, AR1-2, AR1-3, AR1-4, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR2-6, AR2-7, AR2-8, AR2-9, AR2-10, AR2-11, AR2-12, AR2-13, AR2-14, AR2-15, AR2-16, AR2-17, AR2-18, AR2-19, AR2-20, AR2-21, AR2-22, AR2-23, AR2-24, AR2-25, AR2-26, AR2-27, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4, AR3-5, AR3-6, AR3-7, AR3-8과 AR3-9중의 하나로부터 선택된다. 바람직하게 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제는 AR1-1, AR1-2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3과 AR3-4 중의 하나로부터 선택된다.
본 발명에 따른 일부 실시예에서, 바람직하게 상기 조합은 "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-1의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-2의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-3의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-4의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-1의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-2의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-3의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-4의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-5의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-6의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-7의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-8의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-9의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-10의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-11의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-12의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-13의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-14의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-15의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-16의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-17의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-18의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-19의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-20의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-21의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-22의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-23의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-24의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-25의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-26의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-27의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-1의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-2의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-3의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-4의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-5의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-6의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-7의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-8의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-9의 조합 중의 어느 하나의 조합이다.
상기 조합은 "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-1의 조합을 예로 들어 설명하면, B001과 AR1-1의 조합, F001과 AR1-1의 조합, K001과 AR1-1의 조합, 또는 D108과 AR1-1의 조합을 나타내며, 본 기술 분야의 기술자는 이 해석에 따라 상기 다른 조합이 나타내는 의미를 이해할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조합은 아비라테론(Abiraterone), 아비라테론 아세테이트(Abiraterone acetate), 갈레테론, ODM201, 프레드니손(Prednisone), 아비라테론과 프레드니손, 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, 갈레테론과 프레드니손, 및 ODM201과 프레드니손 중의 어느 하나로부터 선택된 다른 치료제를 더 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 조합은 바람직하게 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 안드로겐 수용체 경로 조절제와 다른 치료제를 포함한다. 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은 B001, F001, K001 또는 D108으로부터 선택된다. 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제는 AR1-1, AR1-2, AR1-3, AR1-4, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR2-6, AR2-7, AR2-8, AR2-9, AR2-10, AR2-11, AR2-12, AR2-13, AR2-14, AR2-15, AR2-16, AR2-17, AR2-18, AR2-19, AR2-20, AR2-21, AR2-22, AR2-23, AR2-24, AR2-25, AR2-26, AR2-27, AR3-1, AR3-2, AR3-3, AR3-4, AR3-5, AR3-6, AR3-7, AR3-8과 AR3-9 중의 하나로부터 선택된다. 바람직하게 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제는 AR1-1, AR1-2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3과 AR3-4 중의 하나로부터 선택된다. 상기 다른 치료제는 아비라테론, 아비라테론 아세테이트, 갈레테론, ODM201, 프레드니손, 아비라테론과 프레드니손, 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, 갈레테론과 프레드니손, 및 ODM201과 프레드니손 중의 어느 하나로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시예에 있어서, 바람직하게 상기 조합은 "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-1과 아비라테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-2와 아비라테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-1과 아비라테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-2와 아비라테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-3과 아비라테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-4와 아비라테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-5와 아비라테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-1과 아비라테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-2와 아비라테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-3과 아비라테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-4와 아비라테론의 조합; "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-1과 아비라테론 에스테르의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-2와 아비라테론 에스테르의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-1과 아비라테론 에스테르의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-2와 아비라테론 에스테르의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-3과 아비라테론 에스테르의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-4와 아비라테론 에스테르의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-5와 아비라테론 에스테르의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-1과 아비라테론 에스테르의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-2와 아비라테론 에스테르의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-3과 아비라테론 에스테르의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-4와 아비라테론 에스테르의 조합; "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-1과 갈레테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-2와 갈레테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-1과 갈레테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-2와 갈레테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-3과 갈레테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-4와 갈레테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-5와 갈레테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-1과 갈레테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-2와 갈레테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-3과 갈레테론의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-4와 갈레테론의 조합; "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-1과 ODM201의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-2와 ODM201의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-1과 ODM201의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-2와 ODM201의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-3과 ODM201의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-4와 ODM201의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-5와 ODM201의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-1과 ODM201의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-2와 ODM201의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-3과 ODM201의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-4와 ODM201의 조합; "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-1과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-2와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-1과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-2와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-3과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-4와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-5와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-1과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-2와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-3과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-4와 프레드니손의 조합; "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-1과 아비라테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-2와 아비라테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-1과 아비라테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-2와 아비라테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-3과 아비라테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-4와 아비라테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-5와 아비라테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-1과 아비라테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-2와 아비라테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-3과 아비라테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-4와 아비라테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-1과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-2와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-1과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-2와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-3과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-4와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-5와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-1과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-2와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-3과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-4와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-1과 갈레테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-2와 갈레테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-1과 갈레테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-2와 갈레테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-3과 갈레테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-4와 갈레테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-5와 갈레테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-1과 갈레테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-2와 갈레테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-3과 갈레테론과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-4와 갈레테론과 프레드니손의 조합; "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-1과 ODM201과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-2와 ODM201과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-1과 ODM201과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-2와 ODM201과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-3과 ODM201과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-4와 ODM201과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR2-5와 ODM201과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-1과 ODM201과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-2와 ODM201과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-3과 ODM201과 프레드니손의 조합, "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR3-4와 ODM201과 프레드니손의 조합 중 어느 하나의 조합이다.
상기 조합은 "B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108"과 AR1-1과 아비라테론의 조합을 예로 들어 설명하면, "B001과 AR1-1과 아비라테론"의 조합, "F001과 AR1-1과 아비라테론"의 조합, "K001과 AR1-1과 아비라테론"의 조합, 또는 "D108과 AR1-1과 아비라테론"의 조합을 나타내며, 본 기술 분야의 기술자는 이 해석에 따라 상기 다른 조합이 나타내는 의미를 이해할 수 있다.
상기 조합 중의 각 성분은 동시에 사용되거나 분리되어 사용(예를 들어, 순차적으로 사용)될 수 있다. 상기 조합 중의 각 성분이 동시에 사용될 경우, 상기 조합 중의 각 성분은 균일하게 혼합될 수 있다(즉, 각 성분의 혼합물).
본 발명에서, 용어 "성분"은 본 발명 조합 중의 성분, 즉 일반식(I) 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 안드로겐 수용체 경로 조절제, 또는 다른 치료제를 의미한다.
본 발명은 상기 조합과 하나 또는 복수의 약용 보조재료를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.
일 양태에 있어서, 본 발명에서 제공된 약학 조성물은 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제, 및 한 가지 또는 여러 가지의 약용 보조재료를 포함할 수 있다.
다른 양태에 있어서, 본 발명에서 제공된 약학 조성물은 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 상기안드로겐 수용체 경로 조절제, 상기 다른 치료제 및 하나 또는 복수의 약용 보조재료를 포함할 수 있다.
상기 약용 보조재료는 약물 생산 분야에서 널리 사용되는 것일 수 있다. 보조재료는 주로 안전하고 안정적이며 기능적인 약학 조성물을 제공하는데 사용되며, 또한 피험자가 투여 후 활성 성분이 원하는 속도로 스트리핑되도록 하거나, 피험자가 조성물 투여 후에 활성 성분이 효과적으로 흡수되는 방법도 제공할 수 있다. 상기 약용 보조재료는 불활성 충전제일 수 있거나 또는 조성물의 전체 pH값을 안정화시키거나 조성물의 활성 성분의 분해를 방지하는 것과 같은 기능을 제공할 수 있다. 상기 약용 보조재료는 접착제, 서스펜션화제, 유화제, 희석제, 충진제, 과립제, 점착제, 붕해제, 윤활제, 점착 방지제, 활택제(Glidant), 습윤제, 겔화제, 흡수 지연제, 용해 억제제, 증강제, 흡착제, 완충제, 킬레이트, 방부제, 착색제, 방취제 및 감미료와 같은 보조재료 중에서 한 가지 또는 여러 가지를 포함할 수 있다.
본 분야에서 공지된 약학 조성물을 제조하는 방법은 일반적인 혼합, 용해, 제립, 유화, 분쇄, 밀봉, 포매 또는 동결 건조 공정을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약학 조성물은 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 안드로겐 수용체 경로 조절제, 및 약용 보조재료를 혼합하여 제조될 수 있다. 또는, 본 발명에 따른 약학 조성물은 일반식(I) 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 안드로겐 수용체 경로 조절제, 다른 치료제, 및 약용 보조재료를 혼합하는 것을 통해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 투여를 위해 임의의 형태로 조제될 수있으며, 주사(정맥 내), 점막, 경구(고체와 액체 제제), 흡입, 눈, 직장, 국소 또는 위장 외(주입, 주사, 이식, 피하, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내) 투여를 포함한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 방출 제어 또는 지연 방출 투여 형태일 수 있다. 고체 경구 제제의 예로는 분말, 캡슐, 캐플렛, 연질 캡슐, 알약과 정제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 경구 또는 점막 투여를 위한 액체 제제의 예로, 현탁액, 유액, 엘릭서와 용액을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 국소 투여용 제제의 예로 유제, 겔, 연고제, 크림, 패치, 페이스트, 포말제, 세제, 적제 또는 혈청 제제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 비경구 투여를 위한 제제의 예로 주사 용액, 약학적으로 허용되는 담체에 용해 또는 현탁될 수 있는 건조 제제, 주사용 현탁액과 주사용 유제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 약학 조성물의 다른 적합한 제제의 예로, 점안제와 다른 안과 제제, 비강 스프레이 또는 흡입제와 같은 에어로졸, 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태, 좌제 및 정제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 약학 조성물 A와 약학 조성물 B를 포함하는 조합 약물키트를 더 제공한다.
상기 약학 조성물 A는 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 및 하나 또는 복수의 약용 보조재료를 포함한다. 상기 약학 조성물 B는 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제와 하나 또는 복수의 약용 보조재료를 포함한다.
상기 조합 약물키트는 약학 조성물 C를 더 포함할 수 있으며, 상기 약학 조성물 C는 상기 다른 치료제와 하나 또는 복수의 약용 보조재료를 포함한다.
바람직하게, 상기 약학 조성물 A에서 서술된 "일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나", 상기 약학 조성물 B에서 서술된 "안드로겐 수용체 경로 조절제", 상기 약학 조성물 C에서 서술된 "다른 치료제" 및 그들로 형성된 조합은 위에서 설명한 바와 같다.
상기 조합 약물키트 중의 각 약학 조성물은 동시에 사용되거나 또는 분리되어 사용(예를 들어, 순차적으로 사용)될 수 있다.
상기 조합 약물키트에서, 상기 "약용 보조재료"의 정의는 위와 동일하다.
본 발명에서, 용어 "활성 성분"은 본 발명의 약학 조성물 또는 조합 약물키트중의 활성 성분, 즉, 일반식(I) 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 안드로겐 수용체 경로 조절제, 다른 치료제, 또는 그들로 형성된 상기 조합을 의미한다.
상기 조합, 상기 약학 조성물, 또는 상기 조합 약물키트는 전립선암의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 상기 전립선암은 바람직하게는 거세 저항성 전립선암이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제와 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조에서의 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나와 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조에서의 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제의 용도를 더 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제, 및 상기 다른 치료제와 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조에서의 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 및 상기 다른 치료제와 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조에서의 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제의 용도를 더 제공한다.
본 발명은 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 및 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제와 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료기 위한 약물 제조에서의 상기 다른 치료제의 용를 더 제공한다.
본 발명에 따른 용도에 있어서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 및 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제, 및 상기 다른 치료제는 동시 또는 분리 투여(예를 들어, 순차적으로 투여)될 수 있다.
상기 용도에 있어서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제, 상기 다른 치료제 및 이들로 형성된 조합은 상기와 같다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 상기 조합을 투여하는 단계를 포함하는 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 전립선암은 거세 저항성 전립선암일 수 있다.
하나의 실시예에 있어서, 상기 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법은 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 및 치료 또는 예방 유효량의 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제를 투여하는 단계를 포함한다.
여기서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 및 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제는 동시 또는 분리 투여(예를 들어 순차적으로 투여)될 수 있다.
본 발명의 일부 실시예에 있어서, 바람직하게, 상기 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법은 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물 중의 하나, 치료 또는 예방 유효량의 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제 및 치료 또는 예방 유효량의 상기 다른 치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
여기서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제 및 상기 다른 치료제는 동시 또는 분리 투여(예를 들어, 순차적으로 투여)될 수 있다.
상기 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법에 있어서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제, 상기 다른 치료제 및 이들로 형성된 조합은 상기와 같다.
본 발명에 따른 조합, 약학 조성물, 조합 약물키트, 용도, 또는 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법에 있어서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물과 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제의 몰 비는 본 분야의 통상적인 수행에 따라 선택되며, 예를 들어, 1: 0.1 내지 1: 100, 예를 들어, 1: 1 내지 1: 50, 예를 들어1: 1 내지 1: 10이다.
본 발명에 따른 조합, 약학 조성물, 조합 약물키트, 용도, 또는 전립선암의 예방 및/또는 치료 방법에 있어서, 다른 치료제를 더 포함하는 경우, 상기 다른 치료제의 양은 특별한 제한을 받지 않으며, 예를 들어, 상기 다른 치료제와 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제의 몰 비는 1: 0.1 내지 1: 100, 예를 들어, 1: 0.5 내지 1: 50, 예를 들어, 1: 1 내지 1: 10일 수 있다.
본 발명에 따른 조합, 약학 조성물, 조합 약물키트, 용도, 또는 전립선암의 예방 및/또는 치료 방법에 있어서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물과 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제의 양은 본 기술분야의 통상적인 방법에 따라 선택될 수 있으며, 예를 들어, 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물의 물질의 양은 1 내지 100 μM, 예를 들어, 1 내지 50 μM, 예를 들어1 내지 10 μM일 수 있다. 안드로겐 수용체 경로 조절제의 물질의 양은 1 내지 300 μM, 예를 들어, 1 내지 100 μM, 예를 들어, 1 내지 10 μM일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조합, 약학 조성물, 조합 약물키트, 용도, 또는 전립선암의 예방 및/또는 치료 방법에 있어서, 다른 치료제를 더 포함하는 경우, 상기 다른 치료제의 양은 특별한 제한을 받지 않으며, 예를 들어, 상기 다른 치료제의 물질의 양은 1 내지 300 μM, 예를 들어, 1 내지 100 μM, 예를 들어, 1 내지 10 μM일 수 있다.
본 발명의 조합 중의 각 성분이 질병, 병증 또는 질병 상태를 치료 또는 예방하기 위해 피험자에게 투여되는 경우, 조합 중의 각 성분은 동일한 경로를 통해 투여되거나 상이한 경로를 통해 투여된다. 경구 투여, 흡입, 주사, 눈, 점막, 직장, 유제, 리포솜, 장기적 효력이 있는 이식 또는 지속 방출 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는 본원에 기된 어느 하나의 경로에 의해 투여될 수 있다. 구체적인 투여 경로는 치료제 자체 및 제제, 및 예방 또는 치료가 필요한 질병, 병증 또는 질병 상태에 의존할 것이다. 본 개시 내용에 따르면, 본 기술 분야의 통상의 기술자의 기능 수준은 투여 경로를 결정하기에 충분하다. 본 발명의 조합 중의 각 성분을 일정 기간(투여 주기) 내에 피험자에게 투여할 수 있으며, 그 다음 일정 기간은 화합물을 투여하지 않는 기간이다(비투여 주기). 필요한 횟수의 투여 주기와 비투여 주기를 반복할 수 있다. 투여 주기 또는 비투여 주기의 필요한 길이와 횟수는 현재 치료 또는 예방 중인 질병, 병증 또는 질병 상태의 유형 및/또는 중증도, 및 피험자 개체의 성별, 나이, 체중 및 다른 매개 변수(예를 들어, 피험자 개체의 생물학적 신체와 생리적 조건 등)에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 조합 중의 각 성분은 일정 기간 동안 피험자에게 동시에 투여될 수 있고, 또한 일정 기간 동안 순차적으로 피험자에게 투여될 수 있다. 본원의 개시 내용에 따르면, 본 기술 분야의 통상의 기술자의 기술 수준은 투여 주기 및/또는 비투여 주기의 적절한 길이 및 횟수를 결정하기에 충분하다.
본문에 기술된 치료 방법은 본 발명의 조합 중의 각 성분을 주사, 점막, 경구 투여, 흡입, 눈, 직장, 장기적 효력이 있는 장기 이식, 리포솜, 유제 또는 지속 방출 방법을 포함하는 임의의 적절한 방법으로 피험자에게 투여할 수 있다.
본 기술 분야의 기술자는 본 발명의 조합, 약학 조성물 또는 조합 약물키트 중의 각 성분 또는 활성 성분의 치료 또는 예방 유효량은 요인에 따라 다를 수 있다는 것을 인식하고, 특정 피험자 즉 나이, 음식, 건강에 따라 치료 또는 예방되는 증상 또는 질병, 병증 또는 질병 상태의 중증도 및 합병증과 유형, 사용된 제제 등을 모색하였다. 본 발명에 개시된 내용에 따르면, 본 기술분야의 통상의 기술자는 피험자에게 투여되는 치료 또는 예방 유효량을 용이하게 결정할 수 있어, 피험자 중에서 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 수 있을 것이다.
또 다른 실시예에 따른 본 발명의 상기 조합, 약학 조성물, 조합 약물키트, 용도 또는 전립선암의 예방 및/또는 치료 방법에 있어서, 안드로겐 수용체 경로 조절제 또는 다른 치료제의 치료 또는 예방 유효량은 본 발명의 일반식(I) 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물을 투여하지 않은 경우보다 낮을 수 있다.
본 발명에서 언급된 투여된 화합물의 양, 치료 또는 예방 유효량, 조제량, 초기 조제량 등은 모두 구체적인 특정 화합물의 양이고, 예를 들어, 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물, 구체적인 특정 안드로겐 수용체 경로 조절제 또는 구체적인 특정된 다른 치료제이며, 여러 화합물의 조합은 아니다.
본 발명의 방법에 따른 안드로겐 수용체 경로 조절제 또는 다른 치료제의 치료 또는 예방 유효량과 투여 지침은 본문에서 인용된 특허 및 공개된 특허 출원 및 Wells et al, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.(2000)과 다른 의학 문헌을 참조할 수 있다.
일부 실시형태에 있어서, 각 피험자에게 투여되는 화합물(여기서는 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 안드로겐 수용체 경로 조절제 또는 다른 치료제를 의미함)의 치료 또는 예방 유효량은 약 0.005 내지 1000 mg/일, 약 0.0l 내지 500 mg/일, 약 0.0l 내지 250 mg/일, 약 0.0l 내지 100 mg/일, 약 0.1 내지 100 mg/일, 약 0.5 내지 100 mg/일, 약 1 내지 100 mg/일, 약 0.0l 내지 50 mg/일, 약 0.1 내지 50 mg/일, 약 0.5 내지 50 mg/일, 약 1 내지 50 mg/일, 약 0.02 내지 25 mg/일 또는 약 0.05 내지 l0 mg/일이다.
일부 실시형태에 있어서, 치료 또는 예방 유효량(여기서는 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 안드로겐 수용체 경로 조절제 또는 다른 치료제의 예방 또는 치료 유효량을 의미함)은 약 0.01 mg, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.8 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg 또는 약 1000 mg/일/피시험자이다.
본문에 서술된 어느 하나의 방법에 있어서, 전술된 치료 방법, 용도를 포함하나 이에 한정되지 않고, 본 발명의 조합, 약학 조성물 또는 조합 약물 키트는 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 초음파 요법, 방사선 요법 또는 방사 면역 요법 등과 병행하여 사용될 수 있으며, 하나 또는 복수의 다른 약리학적 활성 치료제(아래에 간단히"다른 활성제"라 칭함)와 병용하여 사용될 수 있다. 다른 활성제의 양과 유형은 치료 또는 예방하려는 질병, 병증, 질병 상태 및 질병, 병증 또는 질병 상태의 중증도 및 조성물을 투여받는 피험자의 나이, 체중, 신체 조건 등 요인 및 투여 경로 등에 따라 결정된다. 본 발명의 실시예에 따른 다른 활성제는 천연적으로 존재하는 것, 반 합성 화합물 또는 합성 화합물일 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 다른 활성제는 합성 유기 또는 무기 분자와 같은 소분자; 또는 약리학적 활성 단백질, 핵산과 같은 비교적 큰 분자 또는 생체 분자일 수 있으며, 예를 들어, 약리학적 활성을 갖는 단백질 또는 핵산이다. 또 다른 실시예에 있어서, 다른 활성제는 화학 요법제, 항혈관 생성 약물(또는 혈관 생성 억제제), 면역 조절제, 면역 치료제, 모노 클론 항체, 폴리 클론 항체과 키니아제 억제제 중의 하나 또는 복수일 수 있다.
화학 요법제(화학 치료제), 즉, 화학 합성 약물이다. 화학 요법제는 현재 종양 및 일부 자가 면역성 질병의 주요 약물로, 일반적으로 사용되는 것은 에피루비신(Epirubicin), 아드리아마이신(Adriamycin), 다우노루비신(Daunorubicin), 마이토마이신(Mitomycin), 플루오로우라실데옥시뉴클레오티드(Fluorouracil deoxynucleotide) 등이 있다.
항혈관 생성 약물은 혈관 생성 촉진을 억제하는 성장 인자, 성장 인자 수용체 및 다운스트림(Downstream) 신호 경로 등을 억제하는 것을 통해 신생 혈관 생성을 억제함으로써, 종양의 성장과 전이의 발생을 억제하며, 주로 혈관 내피 성장 억제제, 수용체 티로신 키니아제 억제제, PI3K/AKT/mTOR 경로 억제제, VEGF-A, VEGF-B와 태반 성장 인자에 작용하는 재조합 융합 단백질(예를 들어, 애플리버셉트), 재조합 인간 엔도스타틴 등을 포함한다.
면역 조절제는 면역 기능을 강화, 촉진 및 조절하는 약물로, 면역 기능 저하, 특정 속발성 면역 부전증과 특정 악성 종양을 치료하는데 일정한 작용이 있다. 면역 조절제의 기능에 따라, 주로 면역 억제제와 면역 강화제로 나뉜다. 전자는 항염증, 항자가 면역 반응, 항과민, 항이식 거부 반응 및 항종양에 사용되고, 후자는 항감염, 항과민 및 항종양에 사용된다. 면역 억제제에 속하는 약물의 종류는 다양하며, 항대사성 물질(시클로스포린A(Cyclosporin A), 아자티오프린(Azathioprine), 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 메토트렉세이트(Methotrexate), 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil), 타크로리무스(Tacrolimus) 및 미조리빈(Mizoribine) 등), 글루코코르티코이드(Glucocorticoid), 모노 클론 항체(항TNF-alpha/수용체, 항IFN-γ 및 항CD25 단일 항체 등), 사이토카인 IFN-β, ,IL-10과 TGF-β, 화학 제제(레플루노마이드(Leflunomide)와 5-HT3 수용체 길항제), 비스테로이드 항염증제, 핵산, 스타틴(statins) 항지질약물, HMG 코엔자임 A 환원 효소 억제제, 식물(뇌공등(Tripterygium wilfordii Hook. f.), 동충하초 추출물 FTY720, 아르테미시닌(Artemisinin)과 파브린(Pavlin) 등)과 다른 생물학적 제제(콜레라독소 B서브 유닛(Cholera toxin B subunit), sNTB-A-Fc융합 단백질, CMV-IkappaBa 담체 억제제와 B7-HI억제제 등)를 포함한다. 면역 강화제의 종류도 다양하며, 사이토카인(인터페론α, 인터페론γ, 티모신(Thymosin)과 티모펜틴(Thymopentin), G-CSF/GM-CSF, IL-2, IL-12, 재조합 인간 에리스로포이에틴(Recombinant human erythropoietin), 표피 세포 성장 인자, 케모킨 세포 간 부착 분자 -1(Chemokine intercellular adhesion molecule-1), 혈관 세포 부착 분자-1, P-셀렌틴(P-selectin) 및 다른 세포 간 부착 분자 등), 생물학적 제제[IVIG, 전달 인자, 면역 리보 핵산, 세균 및 이의 추출물(BCG 및 그 추출물, 탈지 탈당지질 마이코박테륨 박카에(Mycobacterium vaccae) 백신, 다른 세균 추출물, 저칼슘 반응V 또는 V 항원 LcrV, 콜레라균(Vibrio cholerae) 산물 Zot 미코박테륨 등)], 식물성 약물(다당, 사포닌 및 다른 식물 성분 등), 화학 제제(레바미졸(Levamisole), 시메티딘(Cimetidine), 피도티모드(Pidotimod), NS-398 이미키모드(Imiquimod), 프로파게르마늄(Propagermanium)과 리포솜 등), 미량 영양소(비타민 A/C/D, 미량원소 철, 아연, 셀렌)과 다른(마크롤라이드(Macrolide)계 항생제, 아미노필린(Aminophylline))를 포함한다.
면역 치료는 피험자의 면역 반응을 조절하여, 원하는 치료 효과를 발생시키는 것을 의미하며, 면역치료제는 피험자에게 투여할 경우, 피험자의 면역 체계를 조절하여, 불리한 면역 반응과 관련된 증상을 최종적으로 감소시키거나 또는 최종적으로 필요한 면역 반응을 증가시킴으로 하여 초래된 증상을 감소시키는 약물을 의미한다.
모노 클론 항체는 단일 B세포 클론에 의해 생성된 고도로 균일하며, 어느 특정 항원 에피토프에 대한 항체를 의미한다.
폴리 클론 항체는 복수의 항원 결정자를 포함한 항원 면역 수용체를 말하며, 생체를 자극하여 복수의 B 세포 클론에서 다양한 항원 에피토프에 대응하는 상이한 항체를 생성할 수 있다.
생물 화학에서, 키나아제는 고에너지 공여체 분자(예컨대, ATP)에서 특정 표적 분자(기질)로 인산기를 전이시키는 효소이다. 이 과정을 인산화라고 하며, 키니아제 억제제는 키나아제에 결합하여 그 활성을 저하시킬 수 있는 분자를 말한다.
다른 활성제는 다라투무맙(daratumumab), 엘로투주맙(elotuzumab), 팔보시클립(palbociclib), 파노비노스태트(panobinostat), 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 페메트랙시드(pemetrexed), 토포테칸(topotecan), 독소루비신(doxorubicin), 보테조밉(bortezomib), 젬시타빈(gemcitabine), 다카바진(dacarbazine), 비악신(biaxin), 빈크리스틴(vincristine), 아자시티딘(azacitidine), CAR-T, 리투시맵(rituximab), 트라스투주맙(trastuzumab), PD-1 억제제, PD-L1 억제제, HDAC 억제제, 전술한 안드로겐 수용체 경로 조절제를 제외한 안드로겐 수용체 경로 조절제, 도세탁셀(docetaxel), 클로파라빈주사액, 유블리툭시맙(Ublituximab), 로미뎁신(romidepsin), BTK 억제제, 적혈구 성장호르몬, 엘트롬보팍(eltrombopag), 미노싸이클린과 멜팔란(melphalan) 중의 하나 또는 복수를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용되는 용어 "안드로겐 수용체 경로 조절제"는 안드로겐억제제, 안드로겐 수용체억제제, 안드로겐 생물 합성 억제제 및 안드로겐 수용체 경로에 영향을 미치는 다른 약물을 포함한다.
용어 "호르몬"은 정상적인 신체의 특정 조직에 의해 생성된 후, 혈액으로 확산되고 혈액순환에 의해 신체의 다른 조직으로 운반되는 특수한 생리적 역할을 하는 일종의 화학 물질이다. 호르몬 화합물에는 인공적으로 합성된 화학 물질 또는 천연적인 호르몬 화학물질이 포함된다.
본문에서 사용된 바와 같이, 구체적으로 염, 조성물, 부형제 등 "약학적으로 허용 가능한 염"을 언급할 경우, 해당 염, 조성물, 부형제 등은 일반적으로 독이 없고 안전하며, 피험자에게 적합함을 의미하며 바람직하게 피험자는 포유동물이고 더 바람직하게 피험자는 사람이다.
본문에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 유기염 또는 뮤기염을 가리킨다. 예시적인 염으로, 황산염, 구연산염, 아세테이트, 옥살레이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산수소염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 산성 구연산염, 타르타르산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 타르타르산수소염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레인산염, 겐티시네이트(gentisinate), 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 파모에이트(즉, 1-메틸렌-비스(2-히드록시-3-나프토에이트))를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 사용되는 화합물은 다양한 아미노산과 함께 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기성 염은 알루미늄염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염, 비스무트염 및 디에탄올아민염을 포함 하나 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염의 종합적 설명은 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)를 참조한다.
본문에 사용된 용어 "대사 산물"은 약물 분자가 체 내에서 경험한 화학 구조의 변화에 의해 생성된 물질을 의미하며, 이 활성 물질은 일반적으로 전술된 약물 분자의 유도체로서 화학적으로 변형될 수 있다.
본문에 사용된 용어 "결정형(polymorph)"은 결정 시, 격자 공간에서 분자의 상이한 배열에 의해 형성된 하나 또는 복수의 결정 구조를 의미한다.
본문에 사용된 용어 "공결정"은 하나 또는 복수 개의 API(활성 약물 성분) 분자와 하나 또는 복수의 객체(또는 조형물) 분자가 존재하는 폴리 성분 체계를 의미한다. 공결정에서, 홀로 순수품 형식(공결정을 용매화물 또는 수화물과 구별하기 위해)일 경우, API 분자와 객체(또는 조형물) 분자는 실온에서도 고체로 존재할 수 있다. 여기서 API 분자와 객체 분자 사이에 현저하거나 완전한 양성자 교환이 일어나는 염은 이러한 특정한 정의로부터 배제된다. 공결정에서, API와 조형물은 수소 결합과 다른 비공유 상호 작용을 통해 상호 작용한다. 공결정 자체는 수화물을 포함하는 용매화물을 형성할 수 있음을 알 수 있다. 객체(또는 조형물)는 다른 생리적으로 허용 가능한 산, 염기 및 비이온성 화합물을 의미한다.
본문에 사용된 용어 "용매화물"은 일반식(I) 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물의 결정 형태를 의미하며, 또한 하나 또는 복수의 결정 구조에 포함된 결정 구조 중의 용매 분자를 포함한다. 용매화물은 화학량론 또는 비화학량론의 용매를 포함할 수 있으며, 용매 중의 용매 분자는 규칙적 또는 비규칙적 배열로 존재할 수 있다. 비화학량론 용매 분자를 포함하는 용매화물은 용매화물의 적어도 일부(그러나, 전부는 아님)가 손실되어 얻은 용매분자일 수 있다. 하나의 특정 실시예에서, 용매화물은 수화물이며, 화합물의 결정 형태가 물 분자를 더 포함한다는 것을 의미한다.
본문에 사용된 용어 "전구약물"은 생물 반응 관능기을 포함하는 화합물의 유도체를 의미하며, 생물 조건 하에서(체외 또는 체내), 생물 반응 관능기가 화합물로부터 분해되거나 다른 형태로 반응하여 상기 화합물을 제공할 수 있다 . 통상적으로, 전구약물은 활성이 없거나, 적어도 화합물 자체보다 활성이 낮아, 상기 화합물이 생물 반응 관능기으로부터 분해된 후에야 그 활성을 발휘할 수 있다. 생물 반응 관능기는 생물학적 조건 하에서 가수 분해되거나 산화되어 상기 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 생물 가수 분해성 라디칼을 포함할 수 있고, 생물 가수 분해성 라디칼은 생물 가수 분해 가능한 인산염, 생물 가수 분해 가능한 에스테르, 생물 가수 분해 가능한 아미드, 생물 가수 분해 가능한 탄산 에스테르, 생물 가수 분해 가능한 카바메이트와 생물 가수 분해 가능한 아실우레아(acylurea)를 포함할 수 있다. 전구약물의 종합적 서술은, 예를 들어, J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270 및 Prodrugs: Challenges과 Rewards (V. Stella et al. ed., Springer, 2007)를 참조한다.
본 발명의 조합 중의 일반식(I) 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사 산물 또는 전구약물은 하나 또는 복수의 비대칭 중심("입체 이성질체")을 포함할 수 있다. 본문에 사용된 용어 "입체 이성질체"는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 에피머 이성질체(epimers), 엔도-엑소 이성질체(endo-exo isomers), 회전장애 이성질체(atropisomers), 위치 이성질체(regioisomers), 시스-트랜스-이성질체 등을 포함한 모든 입체 이성질체를 의미한다. 본문의 "입체 이성질체"도 전술한 다양한 입체 이성질체의 "순수 입체 이성질체" 및 "인리취 입체 이성질체" 또는 "라세미체"를 포함한다. 이러한 입체 이성질체는 비대칭 합성 방법 또는 키랄(Chiral) 분리법(박층 크로마토그래피, 회전 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 고압 액상 크로마토그래피등을 포함하나 이에 제한되지는 않음)에 의해 분리, 정제 및 농축될 수 있으며, 또한 다른 키랄 화합물과의 결합(화학 결합 등) 또는 염 형성(물리적 결합 등) 등 방식에 의해 키랄 분리로 수득될 수 있다. 본문의 "순수 입체 이성질체"는 언급된 화합물의 입체 이성질체가 그 화합물의 다른 입체 이성질체와 비교하여 95 % 또는 그 이상의 질량 함량을 갖는 것을 의미한다. 본문의 "인리취 입체 이성질체"는 언급된 화합물의 입체 이성질체가 그 화합물의 다른 입체 이성질체와 비교하여 50% 또는 그이상의 질량 함량을 갖는 것을 의미한다. 본문의 "라세미체"는 언급된 화합물의 입체 이성질체의 질량 함량과 이 화합물의 다른 입체 이성질체의 질량 함량이 같음을 의미한다.
본문에 사용된 바와 같이, D는 중수소가 인리취한 수소를 나타내고, H는 중수소가 인리취하지 않는 수소를 나타낸다. "중수소 인리취" 화합물은 일반식(I) 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물 화합물 중의 임의의 관련 위치에서의 중수소의 존재량은 그것의 그 위치에서의 천연 존재량(0.0156 %)보다 많다는 것을 의미한다. 따라서, "중수소 인리취" 화합물에서, 관련 위치에서의 임의의 위치에서의 중수소 존재량은 모두 0.0156 % 초과 내지 100 %의 범위일 수 있다. 중수소 인리취 화합물을 얻는 방법의 실례는 중수소로 수소를 치환하든지, 또는 중수소 인리취 출발 물질을 이용하여 화합물을 합성하는 것이다.
본 기술분야의 통상의 기술 지식에 따라, 비중수소가 인리취한 위치는 기호 H를 생략할 수 있다. 비중수소 인린취는 자연계에서의 수소, 즉 H(수소 또는 프로튬), D(2H 또는 듀테륨)와 T(3H 또는 트리튬)의 동위원소 혼합물 형태로 존재하는 수소를 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "동위원소 화합물"은 본 발명의 일반식(I) 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 대사산물 또는 전구약물 중의 하나 또는 복수의 자연적 또는 비자연적 존재의 원자 동위원소를 의미한다. 비 자연적 존재의 원자 동위원소는 듀테륨(2H 또는 D), 트리튬(3H 또는 T), 요오드-125(125I), 인-32(32P), 탄소-13(13C) 또는 탄소-14(14C)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 전술한 동위원소 화합물은 또한 치료 또는 진단 제제(즉, 체내 현상액), 또는 연구 도구로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성이든 아니든간에 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본문에 사용된 용어 "동위원소 인리취"는 일반식(I) 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물, 전구약물 중 하나 또는 복수의 비 자연적 존재의 원자의 동위원소를 포함하는것을 의미한다. "동위원소 인리취" 역시 일반식(I) 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물, 또는 전구약물 화합물 중 적어도 하나의 비 자연적 존재 동위원소의 원자를 포함하는 것을 의미한다.
본문에 사용된 용어 "피험자" 또는 "환자"는 본 발명의 실시예에 따라, 화합물 또는 조성물을 곧 투여받거나 이미 투여받은 임의의 동물을 의미하고, 바람직하게는 포유동물이며, 가장 바람직하겐는 인간이다. 포유동물의 구현예로 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 집토끼, 기니피그, 원숭이, 사람 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 가장 바람직하게는 사람이다. 용어 "피험자"와 "환자"는 본문에서 호환 사용될 수 있다. 하나의 실시예에 있어서, "치료" 또는 "치료 중"은 질병 또는 병증 또는 적어도 하나의 식별 가능한 증상의 개선, 예방 또는 역전을 의미하며, 예를 들어, 암 또는 병증 증상을 감소 또는 안정화시키거나 암을 치료하는 것이다. 또 다른 실시예에 따른 "치료" 또는 "치료 중"은 치료 중인 질병 또는 병증의 적어도 하나의 측정 가능한 신체 함수의 개선, 예방 또는 역전을 의미하며, 포유동물에서 식별되지 않을 수 있는 상기 질병 또는 병증일 수 있다. 그러나, 또 다른 실시예에 따른 "치료" 또는 "치료 중"은 질병 또는 병증의 진전을 늦추거나, 증상의 안정을 식별하는 것과 같은 신체적, 또는 신체 매개 변수의 안정화와 같은 생리학적, 또는 양자 모두를 의미한다. 또 다른 실시예에 따른 "치료" 또는 "치료 중"은 질병 또는 병증의 발병을 지연시키는 것을 의미한다.
일부 실시예에 있어서, 조합, 약학 조성물 또는 조합 약물키트는 예방 조치로써 투여된다. 본문에서 사용된 바와 같이, "예방" 또는 "예방 중"은 주어진 질병 또는 병증의 위험을 감소시키는 것을 의미한다. 바람직한 실시예에 있어서, 지정 조합, 약학 조성물 또는 조합 약물키트는 예방 조치로써 피험자에게 투여되며, 예를 들어, 암이나 자가 면역성 질병 가족력이나 또는 이러한 경향이 있는 피험자에게 투여된다.
본문에 사용된 "치료 유효량"은 조직 계통, 동물 또는 사람이 생물학적 또는 의학적 반응(연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상 의사가 찾고 있는)을 생성하는 화합물 또는 조성물의 양을 의미하며, 치료 중의 질병 또는 병증 증상을 완화시키는 것을 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 실시예에 있어서, 치료 유효량은 암, 병증 또는 바람직하기 않은 혈관에 대한 효과적인 치료, 개선 치료 또는 예방하기 위한 양이다.
용어 "예방 유효량"은 피험자 중 병증의 발병을 억제(연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상 의사가 찾고 있는)할 수 있는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 화합물의 예방 유효량은 치료제를 단독으로 사용하거나 또는 다른 치료 활성 화합물을 병용하여 사용하는 양을 의미하며, 질병, 병증 또는 질병 상태에서 치료상 유익한 효과를 제공할 수 있다.
본 기술 분야의 상식을 벗어나지 않는 기초에서, 상기 각 바람직한 조건을 임의로 조합할 수 있고, 즉 본 발명의 바람직한 예를 얻는다.
달리 설명되지 않는 한, 본문에 사용된 용어의 단수 형식 "하나" 또는 "한 가지"는 복수 의미도 포함한다.
달리 설명되지 않는 한, 본문에 사용된 "또는" 또는 "및"은 "및/또는"을 의미한다.
본문에서는 다양한 간행물, 문장과 특허를 인용 또는 기재하였으며, 이러한 참고 문헌을 인용 또는 기술하거나 이를 전체적으로 본문에 통합하거나 이에 대한 논의는 본 발명의 배경을 설명하기 위한 것이지, 그 내용들이 본 발명의 기존 기술의 일부를 구성함을 의미하는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 여기에서 사용되는 일부 용어의 의미는 본 명세서에서 설정한 의미를 갖는다.
본 발명에 있어서, 상기 다른 치료제의 구조는 다음과 같다.
Figure pct00211
본 발명에 사용된 시약은 모두 시중에서 얻을 수 있고, 본 발명에 따른 일반식(I) 화합물과 안드로겐 수용체 경로 조절제는 본 기술 분야의 기술자가 본 영역에 잘 알려진 합성 방법을 사용할 수 있으며, 또는 이미 공개된 문헌이나 특허를 합성해 얻을 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 일반식(I) 화합물은 WO9803502, WO2008039489 또는 WO2011100380등에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제는 WO2013087004, WO2014190895 , WO2011029392, CN201010120494.9, WO2011029392 또는 WO2014036897 등 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 조합이 각 성분을 단독으로 사용하는 것보다 전립선암 더욱 효과적으로 억제할 수 있는 긍정적인 진보적 효과가 있다.
아래, 실시예에 의해 본 발명을 더 설명하지만, 이로 인해 본 발명은 상기 실시예의 범위로 한정되지는 않는다. 하기 실시예에서 구체적인 조건이 명시되지 않은 실험 방법은 통상적인 방법과 조건에 따라 또는 제품 설명서에 따라 선택된다.
효과 실시예 1 CTG세포 증식 실험:
일반식(I) 화합물이 안드로겐 수용체 경로 조절제와 병용되거나, 일반식(I) 화합물이 안드로겐 수용체 경로 조절제와 다른 치료제와 병용되어 전립선암 세포 증식에 대한 억제 작용을 체외에서 테스트하여 평가하였다.
Vcap세포(안드로겐 수용체 양성 전립선암 세포)(ATCC, 제품 목록 번호 CRL-2876)에서 B001, 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제, 상기 다른 치료제를 단독으로 사용하거나 서로 병용하여 사용할 시 전립선암 세포 증식에 대한 억제 작용을 테스트하였다. 구체적인 실험방법은 하기와 같다 웰당 5x103 개의 Vcap 세포를 특정 배지가 들어있는 바닥이 투명하고 벽이 하얀 96-웰 배양 플레이트(Corning, 제품 목록 번호 CLS3903)에 접종하여 37 ℃, 5 % CO2인 인큐베이터에서 24 시간 동안 배양하였다. 테스트 화합물은 DMSO(Sigma, 제품 목록 번호 276855)로 150 mM의 저장 용액을 배합하고, 배지로 원하는 농도(DMSO 최종 농도는 0.2 %)까지 희석한 후 2웰/농도로 각 웰에 추가하며, 37 ℃, 5 % CO2인 인큐베이터에서 5 일간 배양하였다. 테스트 화합물은 세포를 단독으로 또는 병용하여 처리하였다. 다른 치료제는 아비라테론 아세테이트(Selleck, 제품 목록 번호S2246), 갈레테론(Selleck, 제품 목록 번호S2803), ODM-201(Kangpu Biomedical Technology (Shanghai) Co., Ltd.)과 프레드니손(Selleck, 제품 목록 번호S1622)으로부터 얻는다. 각 테스트 화합물의 농도 설정은 다음 실험 결과 표를 참조한다. 그 후, 웰당 100 μl의 CellTiter-Glo® 세포 활성 검사 시약(Promega, 제품 목록 번호G7570)을 넣고, 셰이커에서 10분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도한다. 96 웰 플레이트에 10분 동안 방치하여 발광 신호를 안정화시킨다. EnSpire 테스트 플레이트를 사용하여 흰색 바탕 필름을 배지의 저부에 부착하였다. Graphpad/Prism과 Calcusyn 소프트웨를 통해 데이터를 처리하고, 각 화합물의 평균 세포 증식 억제율 또는 생존율을 계산하며, 구체적인 실험 결과는 표 1(표 1 Part I.과 표 1 Part II. 두 부분 포함)과 표 2(표 2 Part I.과 표 2 Part II. 두 부분 포함)를 참조하였다.
표 1(표 1 Part I.과 표 1 Part II. 두 부분 포함)은 테스트 화합물을 단독으로 또는 별도로 B001 또는 다른 치료제(프레드니손, 갈레테론, 아비라테론 아세테이트, ODM-201 포함)와 병용함으로써 Vcap 세포 생존율에 대한 영향을 나타낸다. 표 1 의 내용이 많으므로, 표 1 Part I.과 표 1 Part II. 두 부분으로 나눈다.
표 2(표 2 Part I.과 표 2 Part II. 두 부분 포함)는 테스트 화합물이 각각 B001과 다른 치료제(프레드니손, 갈레테론, 아비라테론 아세테이트, ODM-201 포함)와 병용함으로써 Vcap 세포 생존율에 대한 영향을 나타낸다. 표 2의 내용이 많으므로, 표 2 Part I.과 표 2 Part II. 두 부분으로 나눈다.
표 1 Part I. Vcap 세포 생존율: 테스트 화합물은 단독으로 또는 별도로 B001 또는 다른 치료제(프레드니손, 갈레테론, 아비라테론 아세테이트, ODM-201 포함)와 병용하여 사용된다.
Figure pct00212
표 1 Part II. Vcap 세포 생존율: 테스트 화합물은 단독으로 또는 별도로 B001 또는 다른 치료제(프레드니손, 갈레테론, 아비라테론 아세테이트, ODM-201 포함)와 병용하여 사용된다.
Figure pct00213
주해: 표 1 Part I.과 표 1 Part II.의 결과로부터 알 수 있듯이, 테스트 화합물(AR2-2, AR2-1, AR2-3, AR2-4, AR3-1, AR3-4, AR3-2, AR3-3, AR2-5, AR1-1, AR1-2)은 B001과 병용하여 사용될 때 효과가 탁월하며, 예를 들어, 표 1 Part I., 1 μM의 AR2-2 를 단독으로 사용할 경우, Vcap 세포 생존율은 65.7 %이며, 1 μM의 AR2-2과 1 μM의 B001을 병용할 경우, Vcap 세포 생존율은 49.536 %로 낮출 수 있다. 그러나, 테스트 화합물(AR2-2, AR2-1, AR2-3, AR2-4, AR3-1, AR3-4, AR3-2, AR3-3, AR2-5, AR1-1, AR1-2)은 다른 치료제(프레드니손, 갈레테론, 아비라테론 아세테이트, ODM-201 포함)와 병용될 경우, 효과는 선명하지 않다.
표 2 Part I. Vcap 세포 생존율: 테스트 화합물은 B001과 다른 치료제(프레드니손, 갈레테론, 아비라테론 아세테이트, ODM-201 포함)와 각각 병용하여 사용된다.
Figure pct00214
표 2 Part II. Vcap 세포 생존율: 테스트 화합물은 각각 B001과 다른 치료제(프레드니손, 갈레테론, 아비라테론 아세테이트, ODM-201 포함)를 병용하여 사용된다.
Figure pct00215
주해: 표 2 Part I.과 표 2 Part II.의 결과로부터 알 수 있듯이, 테스트 화합물(AR2-2, AR2-1, AR2-3, AR2-4, AR3-1, AR3-4, AR3-2, AR3-3, AR2-5, AR1-1, AR1-2)은 B001과 병용될 경우 효과가 탁월하다. 테스트 화합물이 B001과 다른 치료제(프레드니손, 갈레테론, 아비라테론 아세테이트, ODM-201 포함)와 병용될 경우, 다른 치료제의 존재는 테스트 화합물과 B001 사이의 병용 효과에 영향을 주지 않는다. 예를 들어, 1 μM의 AR2-2 을 단독으로 사용할 경우, Vcap 세포 생존율은 65.7 %(표 1 Part I. 참조), 1 μM의 AR2-2을 1 μM의 B001과 병용할 경우 Vcap 세포 생존율은 49.536 %(표 1 Part I. 참조), 1 μM의 AR2-2를 1 μM의 B001과 1 μM의 프레드니손과 병용할 경우 Vcap 세포 생존율은 50.5 %, 1 μM의 AR2-2를 1 μM의 B001과 1 μM의 갈레테론과 병용할 경우 Vcap 세포 생존율은 43.6 %, 1 μM의 AR2-2를 1 μM의 B001과 1 μM의 아비라테론 아세테이트와 병용할 경우 Vcap 세포 생존율은 47.4 %, 1 μM의 AR2-2을 1 μM의 B001과 1 μM의 ODM-201과 병용할 경우 Vcap 세포 생존율은 47.4 %, 1μM의 AR2-2을 1 μM의 B001과 1 μM의 프레드니손과 1 μM의 갈레테론과 병용할 경우 Vcap 세포 생존율은 46.2 %, 1μM의 AR2-2을 1 μM의 B001과 1 μM의 프레드니손과 1 μM의 아비라테론 아세테이트와 병용할 경우 Vcap 세포 생존율은 46.4 %, 1 μM의 AR2-2를 1 μM의 B001과 1 μM의 프레드니손과 1 μM의 ODM-201과 병용할 경우 Vcap 세포 생존율은 46.9 %이다.
상기에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 기술하였지만, 본 기술 분야의 기술자는 이들은 단지 예를 들어 설명하는 것으로, 본 발명의 원리와 본질을 벗어나지 않는 전제 하에서 이러한 실시형태에 대해 다양한 변경이나 수정을 할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구 범위에 의해 한정된다.

Claims (15)

  1. 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 및 안드로겐 수용체 경로 조절제를 포함하는 전립선암 치료용 조합:
    Figure pct00216

    일반식(I)에서,
    n1은 0 또는 1이고;
    L1과 L3은 독립적으로
    Figure pct00217
    , CH2, CHD, CD2,
    Figure pct00218
    ,
    Figure pct00219
    ,
    Figure pct00220
    또는
    Figure pct00221
    이고;
    L2는 CD2, CHD 또는 CH2이고;
    X는 NH, ND 또는 O이고;
    R1, R2와 R3은 독립적으로 H 또는 D이고;
    Z는
    Figure pct00222
    이고;
    R4는 H, D, CH3, CH2D, CHD2 또는 CD3이고;
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 H 또는 D이고;
    *로 표시되는 탄소는 비대칭 중심이고;
    R10은 H, D 또는
    Figure pct00223
    이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'는 독립적으로 H, D, 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기로부터 선택되고;
    상기 치환된 (C1-C12)알킬기 중의 치환기는 D, (C2-C20)헤테로시클로알킬기, 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, (C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 중수소화(C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기에서 선택되는 하나 또는 복수 개이고;
    상기 치환된 (C1-C12)알킬기 중의 치환기가 복수 개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고;
    상기 (C2-C20)헤테로시클로알킬기, 상기 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, 상기 (C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 상기 중수소화(C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중 상기 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 중의 헤테로 원자는 O, N과 S에서 선택되는 하나 또는 복수 개이고;
    일반식(I)에서, n1이 0이고, X가 NH 또는 ND이고, L1이
    Figure pct00224
    , CH2, CHD 또는 CD2이고, L3이
    Figure pct00225
    일 경우, R10은 H 또는 D이고;
    일반식(I)에서, n1이 0이고, X가 NH 또는 ND이고, L1이
    Figure pct00226
    이고, L3이
    Figure pct00227
    ,
    Figure pct00228
    ,
    Figure pct00229
    또는
    Figure pct00230
    일 경우, R10은 H 또는 D이고;
    일반식(I)에서, n1이 1이고, L1이 CH2, CHD 또는 CD2이고, L3이
    Figure pct00231
    일 경우, R10은 상기
    Figure pct00232
    이고;
    D는 중수소가 풍부한 수소를 나타내고, H는 중수소가 풍부하지 않은 수소를 나타내고;
    상기 안드로겐 수용체 경로 조절제는
    Figure pct00233
    Figure pct00234
    Figure pct00235
    Figure pct00236
    Figure pct00237
    Figure pct00238
    Figure pct00239
    Figure pct00240
    Figure pct00241
    Figure pct00242
    Figure pct00243
    Figure pct00244
    Figure pct00245
    Figure pct00246
    Figure pct00247
    Figure pct00248
    Figure pct00249
    Figure pct00250
    Figure pct00251
    Figure pct00252
    Figure pct00253
    Figure pct00254
    Figure pct00255
    Figure pct00256
    Figure pct00257
    Figure pct00258
    Figure pct00259
    Figure pct00260
    Figure pct00261
    Figure pct00262
    Figure pct00263
    Figure pct00264
    Figure pct00265
    Figure pct00266
    Figure pct00267
    Figure pct00268
    Figure pct00269
    Figure pct00270
    Figure pct00271
    및
    Figure pct00272
    로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    일반식(I)에서, 상기 Z는
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    ,
    Figure pct00277
    ,
    Figure pct00278
    ,
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280
    ,
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    ,
    Figure pct00283
    ,
    Figure pct00284
    ,
    Figure pct00285
    ,
    Figure pct00286
    ,
    Figure pct00287
    ,
    Figure pct00288
    ,
    Figure pct00289
    ,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293
    ,
    Figure pct00294
    ,
    Figure pct00295
    ,
    Figure pct00296
    ,
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    ,
    Figure pct00302
    ,
    Figure pct00303
    ,
    Figure pct00304
    ,
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    ,
    Figure pct00307
    ,
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    ,
    Figure pct00311
    ,
    Figure pct00312
    ,
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    ,
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    ,
    Figure pct00319
    ,
    Figure pct00320
    ,
    Figure pct00321
    ,
    Figure pct00322
    ,
    Figure pct00323
    ,
    Figure pct00324
    ,
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    ,
    Figure pct00330
    ,
    Figure pct00331
    ,
    Figure pct00332
    ,
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    ,
    Figure pct00337
    ,
    Figure pct00338
    ,
    Figure pct00339
    ,
    Figure pct00340
    ,
    Figure pct00341
    ,
    Figure pct00342
    ,
    Figure pct00343
    ,
    Figure pct00344
    ,
    Figure pct00345
    ,
    Figure pct00346
    ,
    Figure pct00347
    ,
    Figure pct00348
    ,
    Figure pct00349
    ,
    Figure pct00350
    ,
    Figure pct00351
    ,
    Figure pct00352
    ,
    Figure pct00353
    ,
    Figure pct00354
    ,
    Figure pct00355
    ,
    Figure pct00356
    ,
    Figure pct00357
    ,
    Figure pct00358
    ,
    Figure pct00359
    ,
    Figure pct00360
    ,
    Figure pct00361
    ,
    Figure pct00362
    ,
    Figure pct00363
    ,
    Figure pct00364
    ,
    Figure pct00365
    ,
    Figure pct00366
    ,
    Figure pct00367
    ,
    Figure pct00368
    ,
    Figure pct00369
    ,
    Figure pct00370
    ,
    Figure pct00371
    ,
    Figure pct00372
    ,
    Figure pct00373
    ,
    Figure pct00374
    ,
    Figure pct00375
    및
    Figure pct00376
    구조 중의 하나이고, *, H 및 D는 제1항에 정의된 바와 같고/거나;
    일반식(I)에서, 상기 (C2-C20)헤테로시클로알킬기, 상기 중수소화(C2-C20)헤테로시클로알킬기, 상기 (C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 상기 중수소화(C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기에서, 상기 (C2-C20)헤테로시클로알킬기는 헤테로 원자가 N 또는 O이고, 헤테로 원자수가 1 내지 2 개인 (C2-C6)헤테로시클로알킬기를 지칭하고; 상기 (C2-C6)헤테로시클로알킬기는 바람직하게 모르폴리닐기이고; 상기 (C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기 또는 상기 중수소화(C1-C12)알킬기에 의해 치환된 (C2-C20)헤테로시클로알킬기에서, 상기 (C1-C12)알킬기는 (C1-C4)알킬기이고; 상기 (C1-C4)알킬기는 바람직하게 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 t-부틸기이고/거나;
    일반식(I)에서, 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기는 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬기이고; 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬기는 바람직하게 치환 또는 비치환된 메틸기, 치환 또는 비치환된 에틸기, 치환 또는 비치환된 n-프로필기, 치환 또는 비치환된 이소프로필기, 치환 또는 비치환된 n-부틸기, 치환 또는 비치환된 이소부틸기 또는 치환 또는 비치환된 t-부틸기이고; 상기 치환된 (C1-C4)알킬기는 바람직하게
    Figure pct00377
    ,
    Figure pct00378
    ,
    Figure pct00379
    또는
    Figure pct00380
    이고/거나;
    일반식(I)에서, 상기
    Figure pct00381
    는
    Figure pct00382
    ,
    Figure pct00383
    ,
    Figure pct00384
    ,
    Figure pct00385
    또는
    Figure pct00386
    인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 조합.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물은
    Figure pct00387
    Figure pct00388
    Figure pct00389
    Figure pct00390
    Figure pct00391
    Figure pct00392
    Figure pct00393
    Figure pct00394
    Figure pct00395
    Figure pct00396
    Figure pct00397
    Figure pct00398
    Figure pct00399
    Figure pct00400
    Figure pct00401
    Figure pct00402
    Figure pct00403
    Figure pct00404
    Figure pct00405
    Figure pct00406
    Figure pct00407
    Figure pct00408
    Figure pct00409
    Figure pct00410
    Figure pct00411
    Figure pct00412
    Figure pct00413
    Figure pct00414
    Figure pct00415
    Figure pct00416
    Figure pct00417
    Figure pct00418
    Figure pct00419
    Figure pct00420
    Figure pct00421
    및
    Figure pct00422
    중의 어느 하나의 화합물이고; 바람직하게는 B001, F001, K001 또는 D108인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 조합.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안드로겐 수용체 경로 조절제는 AR1-1, AR1-2, AR2-1, AR2-2, AR2-3, AR2-4, AR2-5, AR3-1, AR3-2, AR3-3 및 AR3-4 중의 하나인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 조합.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물과 상기 안드로겐 수용체 경로 조절의 조합은 B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-1의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-2의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-3의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-4의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-1의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-2의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-3의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-4의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-5의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-6의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-7의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-8의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-9의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-10의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-11의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-12의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-13의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-14의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-15의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-16의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-17의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-18의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-19의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-20의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-21의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-22의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-23의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-24의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-25의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-26의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-27의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-1의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-2의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-3의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-4의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-5의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-6의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-7의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-8의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-9의 조합 중의 하나의 조합인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 조합.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물과 상기 안드로겐 수용체 경로 조절의 조합은 B001과 AR1-1, B001과 AR1-2, B001과 AR2-1, B001과 AR2-2, B001과 AR2-3, B001과 AR2-4, B001과 AR2-5, B001과 AR3-1, B001과 AR3-2, B001과 AR3-3, B001과 AR3-4, F001과 AR1-1, F001과 AR1-2, F001과 AR2-1, F001과 AR2-2, F001과 AR2-3, F001과 AR2-4, F001과 AR2-5, F001과 AR3-1, F001과 AR3-2, F001과 AR3-3, F001과 AR3-4, K001과 AR1-1, K001과 AR1-2, K001과 AR2-1, K001과 AR2-2, K001과 AR2-3, K001과 AR2-4, K001과 AR2-5, K001과 AR3-1, K001과 AR3-2, K001과 AR3-3, K001과 AR3-4, D108과 AR1-1, D108과 AR1-2, D108과 AR2-1, D108과 AR2-2, D108과 AR2-3, D108과 AR2-4, D108과 AR2-5, D108과 AR3-1, D108과 AR3-2, D108과 AR3-3, 및 D108과 AR3-4 중의 하나의 조합인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 조합.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전립선암 치료용 조합은 다른 치료제를 더 포함하고, 상기 다른 치료제는 아비라테론(Abiraterone), 아비라테론 아세테이트(Abiraterone acetate), 갈레테론(Galeterone), ODM201, 프레드니손(Prednisone), 아비라테론과 프레드니손, 아비라테론 아세테이트와 프레드니손, 갈레테론과 프레드니손, 및 ODM201과 프레드니손으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 조합.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제와 상기 다른 치료제의 조합은
    B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-1과 아비라테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-2와 아비라테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-1과 아비라테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-2와 아비라테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-3과 아비라테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-4와 아비라테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-5와 아비라테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-1과 아비라테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-2와 아비라테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-3과 아비라테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-4와 아비라테론의 조합;
    B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-1과 아비라테론 에스테르의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-2와 아비라테론 에스테르의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-1과 아비라테론 에스테르의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-2와 아비라테론 에스테르의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-3과 아비라테론 에스테르의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-4와 아비라테론 에스테르의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-5와 아비라테론 에스테르의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-1과 아비라테론 에스테르의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-2와 아비라테론 에스테르의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-3과 아비라테론 에스테르의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-4와 아비라테론 에스테르의 조합;
    B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-1과 갈레테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-2와 갈레테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-1과 갈레테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-2와 갈레테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-3과 갈레테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-4와 갈레테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-5와 갈레테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-1과 갈레테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-2와 갈레테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-3과 갈레테론의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-4와 갈레테론의 조합;
    B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-1과 ODM201의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-2와 ODM201의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-1과 ODM201의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-2와 ODM201의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-3과 ODM201의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-4와 ODM201의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-5와 ODM201의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-1과 ODM201의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-2와 ODM201의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-3과 ODM201의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-4와 ODM201의 조합;
    B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-1과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-2와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-1과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-2와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-3과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-4와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-5와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-1과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-2와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-3과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-4와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-1과 아비라테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-2와 아비라테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-1과 아비라테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-2와 아비라테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-3과 아비라테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-4와 아비라테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-5와 아비라테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-1과 아비라테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-2와 아비라테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-3과 아비라테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-4와 아비라테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-1과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-2와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-1과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-2와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-3과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-4와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-5와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-1과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-2와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-3과 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-4와 아비라테론 아세테이트와 프레드니손의 조합;
    B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-1과 갈레테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-2와 갈레테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-1과 갈레테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-2와 갈레테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-3과 갈레테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-4와 갈레테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-5와 갈레테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-1과 갈레테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-2와 갈레테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-3과 갈레테론과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-4와 갈레테론과 프레드니손의 조합;
    B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-1과 ODM201과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR1-2와 ODM201과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-1과 ODM201과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-2와 ODM201과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-3과 ODM201과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-4와 ODM201과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR2-5와 ODM201과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-1과 ODM201과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-2와 ODM201과 프레드니손의 조합, B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-3과 ODM201과 프레드니손의 조합, 및 B001 또는 F001 또는 K001 또는 D108과 AR3-4와 ODM201과 프레드니손의 조합 중의 하나의 조합인 것을 특징으로 하는 전립선암 치료용 조합.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 조합과 한 가지 또는 여러 가지의 약용 보조재료를 포함하는 약학 조성물.
  10. 약학 조성물 A와 약학 조성물 B를 포함하고,
    상기 약학 조성물 A는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 및 한 가지 또는 여러 가지의 약용 보조재료를 포함하고; 상기 약학 조성물 B는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 안드로겐 수용체 경로 조절제와 한 가지 또는 여러 가지의 약용 보조재료를 포함하고;
    바람직하게 약학 조성물 C를 더 포함하고, 상기 약학 조성물 C는 제7항 또는 제8항에 정의된 다른 치료제와 한 가지 또는 여러 가지의 약용 보조재료를 포함하는 조합 약물키트.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 안드로겐 수용체 경로 조절제와 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나의 용도; 또는
    제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나와 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조에서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 안드로겐 수용체 경로 조절제의 용도.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 안드로겐 수용체 경로 조절제 및 제7항 또는 제8항에 정의된 다른 치료제와 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나의 용도; 또는
    제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 및 제7항 또는 제8항에 정의된 다른 치료제와 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조에서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 안드로겐 수용체 경로 조절제의 용도; 또는
    제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 및 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 안드로겐 수용체 경로 조절제와 병용하여 전립선암을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물 제조에서의 제7항 또는 제8항에 따른 다른 치료제의 용도.
  13. 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 조합을 투여하는 단계를 포함하는 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 및 치료 또는 예방 유효량의 제1항 내지 제6항에 정의된 안드로겐 수용체 경로 조절제를 투여하는 단계를 포함하거나;
    필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물 또는 전구약물, 치료 또는 예방 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 안드로겐 수용체 경로 조절제, 및 치료 또는 예방 유효량의 제7항 또는 제8항에 정의된 다른 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 및 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제는 동시 또는 분리 투여되고/거나;
    상기 일반식(I)으로 표시되는 벤조헤테로시클릭 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정형, 공결정, 입체이성질체, 동위원소 화합물, 대사산물과 전구약물 중의 하나, 상기 안드로겐 수용체 경로 조절제, 및 상기 다른 치료제는 동시 또는 분리 투여되고/거나;
    상기 전립선암은 거세 저항성 전립선암인 것을 특징으로 하는 전립선암을 예방 및/또는 치료하는 방법.
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