CZ20002351A3 - Inhibice rafkinasy použitím symetrických a nesymetrických substituovaných difenylmočovin - Google Patents

Inhibice rafkinasy použitím symetrických a nesymetrických substituovaných difenylmočovin Download PDF

Info

Publication number
CZ20002351A3
CZ20002351A3 CZ20002351A CZ20002351A CZ20002351A3 CZ 20002351 A3 CZ20002351 A3 CZ 20002351A3 CZ 20002351 A CZ20002351 A CZ 20002351A CZ 20002351 A CZ20002351 A CZ 20002351A CZ 20002351 A3 CZ20002351 A3 CZ 20002351A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
halogen
substituted
optionally substituted
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
CZ20002351A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301102B6 (cs
Inventor
Scott Miller
Martin Osterhout
Jacques Dumas
Uday Khire
Timothy B. Lowinger
Bernd Riedl
William J. Scott
Roger A. Smith
Jill E. Wood
David Gunn
Mareli Rodriguez
Ming Wang
Tiffany Turner
Catherine Brennan
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of CZ20002351A3 publication Critical patent/CZ20002351A3/cs
Publication of CZ301102B6 publication Critical patent/CZ301102B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje na použití skupiny arylmočovin při ošetření onemocnění zprostředkovaných raf a na farmaceutické přípravky pro použití při těchto terapiích.
Dosavadní stav techniky
Onkogen p21ras je hlavní přispěvatel vzniku a progrese pevných karcinomů u lidských subjektů a je mutován ve 30% všech lidských karcinomů (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem., 1994, 29, 165 - 74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682 - 9). Ve své normální, nezmutované formě je protein ras klíčová část kaskády signální transdukce řízené růstovým faktorem receptorů v téměř všech tkáních (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279
- 83). Biochemicky je ras guaninový nukleotid vázající protein a cyklizování mezi GTPvázanou aktivovanou formou a GDP-vázanou klidovou formou je přísně regulováno aktivitou endogenní GTPasy ras a dalšími regulačními proteiny . V mutantech ras v rakovinových buňkách je aktivita endogenní GTPasy zmírněna, a proto protein doručí konstitutivní růstové signály k usměrnění efektorů po proudu, takových, jako enzym raťkinasa. To vede ke rakovinovému růstu buněk, které nesou tyto mutanty (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247 - 53). Bylo ukázáno, že inhibiční účinek aktivní ras provedený inhibováním signalizační dráhy rafkinasy aplikováním dezaktivovaných protilátek proti rafkinase nebo koexpresí převažující negativní rafkinasy nebo převažující negativní MEK, substrát rafkinasy, vede k reverzi transformovaných buněk na normální růstový fenotyp (k nahlédnutí: Daum et al., Trends Biochem. Sci., 1994,19,474 - 80; Fridman et al., J. Biol. Chem., 1994,269, 30105
- 8. Kolch et al. (Nátuře 1991, 349, 426 - 28) dále naznačoval, že inhibice exprese raf pomocí antimediátorové RNA blokuje proliferaci buněk v onkogenech přidružených k membránám. Podobně byla inhibice rafkinasy (antimediátorovými oligodeoxynukleotidy) korelována in vitro a in vivo inhibici růstu různých lidských nádorových typů (Monia et al., Nat. Med., 1996, 2, 668 - 75).
• · ·· · ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje sloučeniny, které jsou inhibitory enzymu rafkinasa. Poněvadž enzym je efektor směřující po proudu p21f8S , jsou běžné inhibitory účinné ve farmaceutických přípravcích pro použití u lidských nebo veterinárních subjektů, kde je indikována inhibice dráhy rafkinasy, např. při ošetření nádorů a/nebo rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafkinasou. Zejména účinné jsou sloučeniny při ošetření lidských nebo zvířecích karcinomů, např. myších, pevných karcinomů, poněvadž progrese těchto karcinomů je závislá na kaskádě signální transdukce proteinu ras, a proto je citlivá k ošetření přerušením kaskády, tj. inhibici rafkinasy. Tudíž jsou sloučeniny vynálezu účinné při ošetřeni pevných nádorů , takových jako např. karcinomů (např. karcinomu plic, slinivky, štítné žlázy, močového měchýře nebo tlustého střeva), myeloidnich onemocnění (např. myeloidní leukemie) nebo adenomu (např. vilózního adenomu tlustého střeva).
Proto předložený vynález poskytuje sloučeniny všeobecně označované jako arylmočoviny, zahrnující jak arylová, tak i heteroarylová analoga, která inhibují dráhu raf. Vynález také poskytuje způsob ošetření stavů onemocnění zprostředkovaných raf u lidských nebo zvířecích subjektů. Tím je vynález zaměřen na sloučeniny a způsoby pro ošetření rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafkinasou, zahrnující aplikování sloučeniny vzorce I
kde
Aje nebo
R ,4’ ···· » ·· ·©·· ·· ·· ··· ·· · « * · · • · · · · 9 9 9 9 substituenty R3, R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle H, halogen, NO2, Ci_io-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl,
Ci-io-alkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu, C6-i2-aryl popřípadě substitovaný Cj-io-alkylem nebo Ci-io-alkoxy skupinou nebo C5-i2-hetaryl popřípadě substituován Cm o- alkylem nebo Ci-io-alkoxy skupinou, a jeden ze substituentů R3 - R6 může být -X-Y;
nebo dva přilehlé substituenty R3 - R6 mohou spojeny dohromady být arylový nebo hetarylový kruh mající 5-12 atomů popřípadě substituovaný Ci-io-alkylem, CMo-alkoxy skupinou, C3.io-cykloalkylem, C2-io-alkenylem, Ci-io-alkanoylem, Có-12-arylem, C5.12hetarylem; C6-i2-aralkylem, C6-i2-alkarylem, halogenem; NR^1; -NO2; -CF3; -COOR1; NHCOR1; -CN; -CONRlR!; -SO2R2; -SOR2; -SR2; ve kterých substituent R1 je H nebo Choalkyl a substituent R2 je Cm o-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen s S(O)2- popřípadě integrovanou v arylovém nebo hetarylovém kruhu;
substituenty R4, R5 a R6 jsou nezávisle H, halogen, Ci-Cioalkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl nebo
Ci-Cioalkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu nebo -X-Y a buď jeden ze substituentů R4, R5 nebo R6 je -X-Y anebo dva přilehlé substituenty R4, R5 nebo R6 spojeny dohromady jsou hetarylový kruh mající 5-12 atomů popřípadě substituovaný CMoalkylem, Cmo-alkoxy skupinou, C3.10cykloalkylem, C2-io-alkenylem, CMO-alkanoylem, C6.i2-arylem, C5-i2-hetarylem nebo Cg.^aralkylem;
substituent R6 je dodatečně -NHCOR1, -NR^OR1 nebo NO2;
substituent R1 je Cmoalkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen; substituent R3 je H, halogen, Ci-Cioalkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl, Ci-Cioalkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu;
X je -CH2-, -S- -N(CH3)-, -NHC(O)- -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)- nebo -O-; a
X je dodatečně jednoduchá vazba, kde Y je pyridyl; a
Y je fenyl, pyridyl, naftyl, pyridon, pyrazin, pyrimidin, benzodioxan, benzopyridin nebo benzothiazol, každý popřípadě substituovaný Ci-io-alkylem, Ci„io-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, NO2 nebo kde Y je fenyl nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že pokud X je -O- nebo -S-, substituenty R3 a R6 jsou H a Y je fenyl nesubstituovaný OH, pak substituent R6 je alkoxy skupina.
Výhodně je substituent R3 halogen nebo Ci_io-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl; substituent R4 je H, halogen nebo NO2; substituent R5 je H, halogen nebo Ci-io-alkyl; a substituent R6 je H nebo Ci-io-alkoxy skupina. Výhodněji je substituent R3 C4.10alkyl, Cl, F nebo CF3; substituent R4 je H, Cl, F nebo NO2; substituent R5 je H, Cl, F nebo C4-io-alkyl; a substituent R6 je H nebo OCH3. Ještě výhodněji substituent R3 nebo R4 t-butyl. X je výhodně -CH2- nebo -S- a Y je fenyl nebo pyridyl nebo X je -O- a Y je výhodně fenyl, pyridyl nebo benzothiazol.
Vynález je také zaměřen na sloučeninu vzorce
Vynález se také týká způsobu ošetření rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafkinasou zahrnující aplikování sloučeniny vzorce II:
kde
A je • · · ·
• · ft ft
B je substituováno nebo nesubstituováno až na tricyklický aryl nebo heteroarylovou část mající až 30 atomů uhlíku s alespoň jednou 6-člennou aromatickou strukturou obsahující 0-4 členy skupiny sestávající se z dusíku, kyslíku nebo síry, kde pokud B je substituováno, pak je substituováno jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z halogenu až na perhalogen a Wn, kde index n je 0 - 3 a každé W je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, Ci.io-alkylu, C2-CiOalkenylu, Ci-Ci0alkoxy skupiny, C3Cwcykloalkylu, Có-Cuarylu, C7-C24alkarylu, C3-Ci3heteroarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného Ci-Cioalkylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C2Cioalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a QAr;
kde pokud W je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)R7, C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7 a halogenem až na perhalogen;
kde každé R7 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z H, C2-Cioalkenylu, CiCioalkylu, C3-Ciocykloalkylu, Có-Ci4arylu, C3-Ci3hetarylu, C7-C24alkarylu, C4C23alkheteroarylu, až na perhalogensubstituo váného Ci-Cioalkylu, až na perhalogensubstituovaného C2-Cioalkenylu, až na perhalogensubstituovaného C3Ciocykloalkylu, až na perhalogensubstituovaného Có-Ci4arylu a až na perhalogensubstituovaného C3-C13hetarylu, kde Q je -0-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR7C(O)NR7R7, -NR7C(O), -C(O)NR7-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- aN(R7)(CH2)m-, index m=l-3aXaje halogen; a
Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající se z dusíku, kyslíku a síry, která je nesubstituované nebo substituovaná halogenem až na perhalogen a popřípadě substituovaná Zni, kde dolní index ni je 0 až 3 a každé Z je ·· 9· • * · ·
nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)NR7, -NO2, OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -C(O)R7, -NR7C(O)R7, Cuo-alkylu, C3-Ci0cykloalkylu, C6-C)4arylu, C3-Ci3hetarylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného CiCioalkylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C7-C24alkarylu a substituovaného C4-C23alkheteroarylu; kde jeden nebo více substituentů Z je vybráno ze skupiny sestávající se z
-CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7 a -NR7C(O)OR7, substituenty R4, Rs a R6 jsou každý nezávisle H, halogen, Cj-Cio-alkyl popřípadě substitovaný halogenem až na perhalogenalkyl,
Ci-Cwalkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu nebo -X-Y a buď jeden ze substituentů R4, R5 nebo R6 je -X-Y anebo dva přilehlé substituenty R4, R5 nebo R6 spojeny dohromady jsou hetarylový kruh mající 5-12 atomů popřípadě substituovaný Ci-ioalkylem, Ci-10-alkoxy skupinou, C3.10cykloalkylem, C2-io-alkenylem, Cuo-alkanoylem, C6_i2-arylem, C5-i2-hetarylem nebo C6-i2-aralkylem;
substituent R6 je dodatečně -NHCOR1, -NR^OR1 nebo NO2;
substituent R1 je Ci-ioalkyl popřípadě substituovaný halogenem na perhalogen;
substituent R3 je nezávisle H, halogen, Cj-Cioalkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl, Cj-Cioalkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu;
X je -CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)- -CH2-S-, -C(O)- nebo -O-;
X je dodatečně jednoduchá vazba, kde Yje pyridyl; a
ΦΦ • · • · • φ
φ φ φ φ
Υ je fenyl, pyridyl, naftyl, pyridon, pyrazin, pyrimidin, benzodioxan, benzopyridin nebo benzothiazol, každý popřípadě substituovaný Ci.i0-alkylem, Ci.jo-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, NO2 nebo kde Y je fenyl
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny vzorce II jsou sloučeniny vzorce Ha:
kde substituenty R3, R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle H, halogen, NO2, Ci.10-alkyl popřípadě substituovány halogenem až na perhalogenalkyl nebo C μ 10-alkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu; a jeden ze substituentů R3 - R6 může být -X-Y; nebo dva přilehlé substituenty R3 - R6 spojeny dohromady mohou být arylový nebo hetarylový kruh mající 5-12 atomů popřípadě substituovaný Cj-io-alkylem, Cj. 10-alkoxy skupinou, C3„io-cykloalkylem, C2-io-alkenylem, Ci-io-alkanoylem, C6.i2-arylem, C5. 12-hetarylem; Cé-12-alkarylem, halogenem; NR1; -NO2; -CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; CONR^1; -SO2R2; -SOR2; -SR2; ve kterých substituent R1 je H nebo Cj.io-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen a substituent R2 je Ci.io-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen.
Ve vzorci I zahrnují vhodné hetarylové skupiny B, ale není to nikterak limitováno, aromatické kruhy mající 5-12 atomů uhlíku nebo kruhové systémy mající 1 - 3 kruhy, ze kterých alespoň jeden je aromatický, ve kterých jeden nebo více např. 1-4 atomy uhlíku v jednom nebo více kruzích mohou být nahrazeny atomy kyslíku, dusíku nebo síry. Každý kruh má typicky 3-7 atomů. Například B může být 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 4triazinyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 444 9 4
4444 44 44
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 9 4 nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-izothiazolyl,
2- , 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-yl, 1,2,4triazol-1-, -3- nebo -5-yl, 1- nebo 5-tetrazolyl, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol3- nebo -5-yl, l,3,4-thiadiazol-2-nebo -5-yl, l,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-yl, l,3,4-thiadiazol-2nebo -5-yl, l,3,4-thiadiazol-3-nebo-5-yl, l,2,3-thiadiazol-4- nebo-5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 62H-thiopyranyl, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- nebo 7-benzoťuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7indolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazoly 1, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5- 6- nebo 7-benzizoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzizothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-l,3oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- izochinolinyl, 1-, 2-,
3-, 4- nebo 9-karbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridinyl, nebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-chinazolinyl nebo dodatečně volitelně substituovaný fenyl, 2- nebo 3-thienyl, 1,3,4thiadiazolyl, 3-pyrryl, 3-pyrazolyl, 2-thiazolyl nebo 5-thiazolyl, atd. Například B může být 4methyl-fenyl, 5-methyl-2-thienyl, 4-methyl-2-thienyl, l-methyl-3-pyrryl, l-methyl-3pyrazolyl, 5-methyl-2-thiazolyl nebo 5-methyl-l,2,4-thiadiazol-2-yl.
Vhodné alkylové skupiny a alkylové části skupin, např. alkoxy skupina, atd., v celém textu zahrnují methyl, ethyl, propyl, butyl, atd., včetně všech rozvětvených nebo nerozvětvených izomerů, takových jako izopropyl, izobutyl, xec-butyl, terř-butyl, atd.
Vhodné arylové skupiny zahrnují např. fenyl a 1- a 2- naftyl.
Vhodné cykloalkylové skupiny zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl, atd. Termín „cykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na cyklickou strukturu s alkylovými nebo bez alkylových substituentů tak, že např. „C4 cykloalkyl“ zahrnuje methylem substituované cyklopropylové skupiny, jakož i cyklobutylové skupiny. Termín „cykloalkyl“ také zahrnuje nasycené heterocyklické skupiny.
Vhodné halogenové skupiny zahrnují F, Cl, Br a/nebo I, je možná jedna až persubstituce (všechny atomy H ve skupině nahrazené atomy halogenu), kde alkylová skupina je substituována halogenem, na příslušnou část je možná smíšená substituce typů atomu halogenu.
• 9 9 9
9
9999 ·
9 •9 99
9 9 ·
9 9 9
9 9 9
Předložený vynález je také zaměřen na farmaceuticky přijatelné soli vzorce (I). Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou dobře známy odborné veřejnosti a zahrnují bazické soli anorganických a organických kyselin, takové jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, kyselina orthofosforečná, methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina trifluorctová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina sukcinová, kyselina fomarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina fenylglykolová. Navíc, farmaceuticky přijatelné soli zahrnují kyselé soli anorganických bází, takové jako soli obsahující kationty alkalických kovů (např. Li+, Na+ nebo K+), kationty kovů alkalických zemin (např. Mg2+, Ca2+ nebo Ba2+), amonný kationt, jakož i kyselé soli organických bází zahrnující alifatické a aromatické substituované amonium a kvartemí amonné kationty, takové jako ty, které vznikají zprotonace nebo peralkylace triethylaminu, VV-diethylaminu, VV-dicyklohexylaminu, pyridinu, W-dimethylaminopyridinu (DMAP), l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (DABCO), l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-enu (DBN) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-enu (DBU).
Mnoho sloučenin vzorce (I) má asymetrické atomy uhlíku a může proto existovat v racemických a opticky aktivních formách. Způsoby separace enantiomerních a diastereomemích směsí jsou dobře známy odborné veřejnosti. Předložený vynález zahrnuje jakoukoliv izolovanou racemickou nebo opticky aktivní formu sloučenin popsaných ve vzorci (I), které mají inhibiční aktivitu proti rafkinase.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny použitím známých chemických reakcí a postupů. Nicméně následující obecné způsoby přípravy jsou prezentovány jako pomůcka odborné veřejnosti při syntetizování inhibitorů. Jsou uvedeny s detailnějšími příklady, které jsou prezentovány v experimentální části popisující přípravu sloučenin.
Obecné způsoby přípravy
Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny použitím známých chemických reakcí a postupů, některé z výchozích látek, které jsou komerčně dostupné. Nicméně následující obecné způsoby přípravy jsou uvedeny níže a mají sloužit jako pomůcka odborné veřejnosti při syntetizování těchto sloučenin. Jsou uvedeny s detailnějšími příklady, které jsou popsány v experimentální část, která následuje.
I» » · * • · • β • ·
Substituované aniliny mohou být připraveny použitím standardních způsobů (March.
Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock.
Comprehensive Organic Transformations·, VCH Publishers: New York (1989)). Jak je uvedeno ve schéma I, jsou arylaminy obecně syntetizovány redukcí nitroarylů použitím kovových katalyzátorů, takových jako Ni, Pd nebo Pt a H2 nebo hydrid transferující agens, takový jako formiát, cyklohexadien nebo hydridoboritan (Rylander. Hydrogenation Methods; Academie Press: London, UK (1985)). Nitroaryly mohou také být přímo redukovány použitím silného hydridového zdroje, takového jako LiAlEL (Seyden-Penne. Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis·, VCH Publishers: New York (1991)) nebo použitím kovu o nulovém náboji, takové jako Fe, Sn, nebo Ca, často v kyselém mediu. Existuje mnoho method pro syntézu nitroarylů (March. Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)).
H2/katalyzátor //{např.Ni. Pd. Pt)
- ArNH2
(např.Fe, Sn, Ca)
Schéma I Redukce nitroarylů na arylaminy
Nitraryly jsou běžně formovány elektrofilní aromatickou nitrací použitím HNO3 nebo alternativního zdroje NO2 +. Nitroaryly mohou být dále zpracovávány před redukcí. Tím nitroaryly substituované
Ar-H hno3
ArNO2 silnou odstupující skupinou (např. F, Cl, Br, atd.) mohou podléhat substitučním reakcím při reagování s nukleofíly, takovými jako thiolát (znároněné na příkladech ve schéma II) nebo fenoxid. Nitroaryly mohou také podléhat kuplovacím reakcím Ullmanova typu (Schéma II).
·*·· * ·<► «»·« ί» ♦
• · « > « ·♦ *·· 99 4
• · « « · · • « · • * · *♦ ♦·
Schéma II Vybraná nukleofilní aromatická substituce použitím nitroarylů
Nitroaryly mohou také podléhat tranzičním kovem zprostředkovaným, křížovým kopulačním reakcím. Například nitroarylové elektrofily, takové jako nitroarylbromidy, jodidy nebo trifláty, podléhají palladiem zprostředkovaným křížovým kopulačním reakcím s arylovými nukleofíly, takové jako arylborité kyseliny (Suzukiho reakce, znázorněné příkladem níže), arylcíny (Stilleovy reakce) nebo arylzinky (Negishiho reakce) k získání biarylů (5).
ArBfOlTfe
Pd(O)
Buď nitroaryly anebo aniliny mohou být konvertovány na korespondující arensulfonylchlorid (7) reakcí s chlorsulfonovou kyselinou. Reakce sulfonylchloridu se zdrojem fluoridu, takovým jako KF, poskytne sulfonylfluorid (8). Reakce sulfonylfluoridu 8 s trimethylsilyltrifluormethanem za přítomnosti zdroje fluoridu, takového jako tris(dimethylamino)sulfonium difluortrimethylsilikonát (TASF), vede ke korespondujícímu trifluormethylsulfonu (9). Jiným způsobem může být sulfonylchlorid 7 redukován na arenthiol (10) např. amalgamem zinku. Reakce thiolu 10 s CHC1F2 za přítomnosti báze poskytne difluormethylmerkaptan (11), který může být oxidován na sulfon (12) jakýmikoliv různými oxidanty, včetně CrCh-anhydridu kyseliny octové (Sedova et al., Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568).
ι · · · · · ·· · · • · · · · I fc · · · · «
(OJ
SO2CHF2 π-R 12
Schéma III Vybrané způsoby syntézy fluorovaných arylsulfonů
Jak je uvedeno ve schéma IV, nesymetrický vznik močoviny může zahrnovat reakci arylizokyanátu (14) s arylaminem (13). Heteroarylizokyanát může být syntetizován z heteroarylaminu reakcí s fosgenem nebo s ekvivalentem fosgenu, takovým jako trichlormethylchlorformiát (difosgen), bis(trichlormethyl)uhličitan (trifosgen) nebo N,N'karbonyldiimidazol (CDI). Izokyanát může být také odvozen od derivátu heterocyklické karboxylové kyseliny, takový jako například ester, od halogenidů kyseliny nebo od anhydridu pomocí Curtiova přesmyku. Tím reakce derivátu kyseliny 16 se zdrojem azidu a následným přesmykem poskytne izokyanát. Korespondující karboxylová kyselina (17) může být podrobena Curtiovým přesmykům použitím difenylfosforylazidu (DPPA) nebo podobného reagens.
• · ··· · ·· ·· > · · · ♦ · ·
Ark Λ a^
Η H
Ar1—NH2 13 | COCI2 « Η2Ν~Ar2
Ari-NCO -►
N3*/X \\DPPA o
A
O
Ar1x^OH
Schéma IV Vybrané způsoby nesymetrické močoviny
Při konečném kroku mohou být močoviny dále zpracovávány použitím způsobů známých odborné veřejnosti.
Vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky zahrnující sloučeninu vzorce I a fyziologicky přijatelný nosič.
Sloučeniny mohou být aplikovány perorálně, dermálně, parenterálně, injekcí, inhalací nebo sprejem nebo sublifjválně, rektálně nebo vaginálně v dávkovačích jednotkách formulací. Termín „aplikace injekcí“ zahrnuje intravenózní, intraartikulární, intramuskulární, subkutánní a parenterální injekce, jakož i použití infuzních technik. Dermální aplikace může zahrnovat místní podání nebo transdermální podání. Jedna nebo více sloučenin může být přítomna dohromady s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči a pokud je požadováno, tak i s dalšími aktivními složkami.
Přípravky určené pro perorální použití mohou být připraveny podle jakýchkoliv vhodných způsobů pro vytvoření farmaceutických přípravků známých odborné veřejnosti. Takové přípravky mohou obsahovat jeden nebo více agens vybrané ze skupiny sestávající se z ředících roztoků, sladidel, ochucovadel, barvicích látek a konzervačních látek k získání stravitelných přípravků. Tablety obsahují aktivní složku v příměsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými excipienty, které jsou vhodné pro přípravu tablet. Tyto excipienty
mohou být např. inertní ředící roztoky, takové jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulující agens a látky zajišťující rozpad tablety, např. kukuřičný škrob nebo kyselina alginová; a pojivá, např. stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo talek. Tablety mohou být nepovlečené nebo povlečené známými technikami k zajištění zpoždění dezintegrace a adsorpce v gastrointestinálním traktu a tím zajištění prodlouženého účinku po delší dobu. Například mohou být použity zpomalující látky, takové jako glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát. Tyto sloučeniny mohou také být připraveny v tuhé, rychle se uvolňující formě.
Formulace pro perorální použitím mohou být pevné želatinové kapsule, kde aktivní složka je přimíchána s inertním pevným ředícím roztokem, např. uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem nebo mohou být měkké želatinové kapsule, kde aktivní složka je přimíchána s vodou nebo olejovým mediem, např. podzemnicový olej, minerální olej nebo olivový olej.
Mohou být také používány vodné suspenze obsahující aktivní složky v příměsi s excipienty vhodnými pro připravení vodných suspenzí. Takové excipienty jsou suspendační prostředky , např. karboxymethylcelulosa sodná, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská klovatina; dispergátory nebo detergenty mohou být přírodní fosfatidy, např. lecithin nebo kondenzační produkty alkenoxidu s mastnými kyselinami, např. polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy o dlouhém řetězci, např. heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, takové jako polyoxyethylensorbitol monooleát nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. polyethylensorbitan monooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více konzervačních látek, např. ethyl nebo w-propyl-(/?-hydroxybenzoát), jeden nebo více barvicích látek, jeden nebo více chuťových přísad a jeden nebo více sladidel, takových jako sacharóza nebo sacharin.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodné suspenze přidáním vody poskytují aktivní složku v příměsi s dispergátorem nebo detergentem, suspendačnim prostředkem a jedním nebo více konzervačními látkami. Vhodné dispergátory nebo ···· · ·· ···· ·· ·· • · · · © · · * · · • · · © · · · · · • · · · · · ····· ··· · · · ···· ·· · · · · · · ·· ·· detergenty a suspendační prostředky jsou znázorněny na výše uvedených příkladech. Mohou být také přítomny další excipienty, např. sladidla, chuťové přísady a barvicí látky.
Sloučeniny mohou být také ve formě bezvodých tekutých formulací, např. olejovité suspenze, které mohou být formulovány suspendováním aktivních složek v rostlinném oleji, např. podzemnicovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo arašídovém oleji nebo v minerálním oleji, takovém jako parafínový olej. Olejovité suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, např. včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Sladidla, taková jako uvedená výše, a chuťové přísady mohou být přidány k obdržení stravitelných perorálních přípravků. Tyto přípravky mohou být chráněny přidáním antioxidačního prostředku, takového jako kyselina askorbová.
Farmaceutické přípravky vynálezu mohou být také ve formě emulzí typu olej ve vodě.
Olejová fáze může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo podzemnicový olej nebo minerální olej, např. parafínový olej nebo jejich směsi. Vhodné emulgátory mohou být přírodní gumovité látky, např. arabská klovatina nebo tragant, přírodní fosfatidy, např. sojové boby, lecithin, a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. sorbitan monooleát a kondenzační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, např. polyoxyethylensorbitan monooleát. Emulze mohou také obsahovat sladidla a chuťové přísady.
Sirupy a léčebné nápoje mohou být formulovány se sladidly, např. glycerolem, propylenglykolem, sorbitolem nebo sacharózou. Takové formulace mohou obsahovat uklidňující látku, konzervační látku a chuťovou přísadu a barvicí látku.
Sloučeniny mohou být také aplikovány ve formě čípků pro rektální nebo vaginální aplikaci léčiva. Tyto přípravky mohou být připraveny směšováním léčiva s vhodným nedráždivým excipientem, který je pevný za normální teploty, ale tekutý při rektální nebo vaginální teplotě, a proto se rozpustí v konečníku nebo vagíně za uvolnění léčiva. Takové látky zahrnují kakaový olej a polyethylenglykoly.
Sloučeniny vynálezu mohou být také aplikovány transdermálně použitím způsobů známých odborné veřejnosti (k nahlédnutí např. :Chien; „Transdermal Controlled Systemic Medications“; Marcel Dekker, lne.; 1987. Lipp et al. WO94/04157 3Mar94). Například • · • · · · · · ···· 000 00 9 ·0 09 roztok nebo suspenze sloučeniny vzorce I ve vhodném těkavém rozpouštědle popřípadě obsahující penetraci zvyšující agens může být kombinován s dodatečnými přísadami známými odborné veřejnosti, takové jako látky matrice nebo bakteriocidy. Po sterilizaci může být výsledná směs formulována následujícími známými postupy do dávkovačích forem.
Navíc při reakci s emulgátory a vodou může být roztok nebo suspenze sloučeniny vzorce I formulována do tekuté lékové formy k zevnímu použití nebo do masti.
Vhodná rozpouštědla pro vyvolání transdermálního systému dodání jsou známa odborné veřejnosti a zahrnují nižší alkoholy, takové jako ethanol nebo isopropylalkohol, nižší ketony, takové jako aceton, estery nižších karboxylových kyselin, takové jako ethylacetát, polární ethery, takové jako tetrahydrofuran, nižší uhlovodíky, takové jako hexan, cyklohexan nebo benzen nebo halogenované uhlovodíky, takové jako dichlormethan, chloroform, trichlortrifluorethan nebo trichlorfluorethan. Vhodná rozpouštědla mohou také zahrnovat směsi jedné nebo více látek vybraných z nižších alkoholů, nižších ketonů, esterů nižších karboxylových kyselin, polárních etherů, nižších uhlovodíků, halogenovaných uhlovodíků.
Vhodné látky zvyšující penetraci pro transdermální systém dodání jsou známy odborné veřejnosti a zahrnují např. monohydroxyalkoholy nebo polyhydroxyalkoholy, takové jako ethanol, propylenglykol nebo benzylalkohol, nasycené nebo nenasycené C8-C]8 alifatické alkoholy, takové jako laurylalkohol nebo cetylalkohol, nasycené nebo nenasycené C8-Ci8 mastné kyseliny, takové jako kyselina stearová, nasycené nebo nenasycené alifatické estery mající až 24 atomů uhlíku, takové jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, sekbutyl, izobutyl, tertbutyl nebo monoglycerinestery kyseliny octové, kyselina kapronová, kyselina laurová, kyselina myristová, kyselina stearová nebo kyselina palmitová nebo diestery nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin s celkovým počtem atomů uhlíku 24, takové jako diisopropylfumarát. Další látky zvyšující penetraci zahrnují deriváty fosfatidylu, takové jako lecithin nebo kefalin, terpeny, amidy, ketony, močoviny a jejich deriváty a ethery, takové jako dimethylizosorbid a diethylenglykolmonoethylether. Vhodné formulace zvyšující penetraci mohou také zahrnovat směsi jedné nebo více látek vybraných z monohydroxyalkoholů nebo polyhydroxyalkoholů, nasycených nebo nenasycených C8-Ci8 alifatických alkoholů, nasycených nebo nenasycených C8-Ci8 mastných kyselin, nasycených nebo nenasycených alifatických esterů majících až 24 atomů uhlíku, diesterů nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin majících celkový počet atomů uhlíku 24, derivátů fosfatidylu, terpenů, amidů, ketonů, močovin a jejich derivátů a etherů.
φφ φφφφ φφ φφ • φ · φφφφ φ φ φ φφφφ
Vhodná pojivá pro transdermální systémy dodání jsou známa odborné veřejnosti a zahrnují polyakryláty, silikony, polyuretany, blokové polymery, butadien-styrenové kopolymery a přírodní a syntetické kaučuky. Ethery celulosy, derivatizované polyethyleny a silikáty mohou také být používány jako složky matrice. Další přísady, takové jako viskózní pryskyřice nebo oleje mohou být přidány ke zvýšení viskozity matrice.
Pro všechny používané léčebné režimy uvedené zde pro sloučeniny vzorce I bude denní perorální dávkovači schéma výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávka aplikovaná injekcí zahrnující intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a parenterální injekce a použití infúzních technik bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávkovači schéma pro vaginální aplikaci bude výhodně od 0,01 do 200 mg/kg celkové tělesné váhy. Denní dávkovači schéma pro místní aplikaci bude výhodně od 0,01 do 200 mg aplikované jednou až čtyřikrát denně. Transdermální koncentrace bude výhodně taková, aby se denní dávka udržela v rozmezí od 0,01 do 200 mg/kg. Denní dávkovači schéma pro inhalaci bude výhodně od 0,01 do 10 mg/kg celkové tělesné váhy.
Nicméně odborné veřejnosti bude jasné, že jednotlivé způsoby podání budou záviset na různých faktorech, tzn. na všech, které jsou běžně brány v úvahu, pokud se aplikují terapeutika. Nicméně je zřejmé, že specifická hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících aktivitu používané specifické sloučeniny, věku pacienta, tělesné váze pacienta, celkovém zdraví pacienta, pohlaví a životosprávě pacienta, době podání, způsobu podání a míře exkrece, léků používaných v kombinaci a vážnosti stavu probíhající terapie. Nicméně odborné veřejnosti bude dále jasné, že optimální průběh ošetření, tzn. způsob ošetření a denní počet dávek sloučenin vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávané po stanovený počet dnů může být zjištěn osobami kvalifikovanými v oboru použitím konvenčních testů ošetření.
Sloučeniny obrázku I je možné připravit ze známých sloučenin (nebo z výchozích látek, které je možné připravit ze známých sloučenin), např. pomocí obecných způsobů přípravy uvedených výše. Aktivita poskytnuté sloučeniny kinhibování rafkinasy může být běžně stanovena, např. postupy uvedenými níže. Následující příklady jsou zde pouze pro ilustraci a nemají nikterak limitovat předložený vynález.
···· ·· ···· ·· ·© * ♦ · · · · © • · · · · © © • ·· ·· ·· · • · · · © · · ·· 9 ·· ©·
Veškeré údaje všech přihlášek, patentů a publikací citovaných výše a níže jsou zde doplněny jako odkaz, včetně prozatímní přihlášky (Attomey Docket Number Bayer 6 VI), podané 22 prosince 1997 jako SN 08/966,344 a upravené 22 prosince 1998.
Příklady provedení vynálezu
Všechny reakce jsou provedeny v plamenem vysušených nebo v sušárně vysušených skleněných nádobách za přetlaku suchého argonu nebo suchého dusíku. Míchání bylo prováděno magneticky, pokud není uvedeno jinak. Citlivé kapalné látky a roztoky byly transferovány injekční stříkačkou nebo kanylou a zavedeny do reakčních nádob přes gumovou septu. Není-li uvedeno jinak, pak termín „koncentrace za redukovaného tlaku“ se vztahuje na použití rotační odparky Buchi při zhruba 15 mm Hg.
Všechny teploty jsou uvedeny nekorigované ve stupních Celsia (°C). Není-li uvedeno jinak, pak všechny podíly a procentní množství jsou uvedeny ve svých hmotnostních podílech a množstvích.
Technicky čistá reagens a rozpouštědla byla používána bez další purifikace. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla prováděna použitím Whatmanova® předem pokrytého pozadí skla desek silikagelem 60A F-254 s tloušťkou 250 pm . Vizualizace desek byla provedena jednou nebo více z následujících technik: (a) ultrafialovým ozářením , (b) expozicí parami jódu, (c) imerzí desky roztoku kyseliny molybdatofosforečné v ethanolu následované zahříváním, (d) imerzí desky v roztoku sulfátu ceru následované zahříváním a/nebo (e) imerzí desky v kyselém ethanolovém roztoku 2,4-dinitrofenylhydrazinu následované zahříváním. Sloupcová chromatografie (mžiková chromatografie („flash chromatography“)) byla provedena použitím EM Science® silikagelu o 230 - 400 mesh.
Teploty tání (angl. zkratka mp) byly stanoveny použitím přístroje Thomas-Hoover nebo přístroje Mettler FP 66 automatizovaného pro stanovení teploty tání a tyto teploty tání nejsou korigovány. Fourierova transformace infračerveného spektra byla obdržena použitím spektrofotometru Mattson 4020 Galaxy Series. *H NMR spektra byla měřena spektrometrem General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) se standardem buď Me4Si (d 0,00) anebo reziduálním protonovaným rozpouštědlem (CHCfr δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49). 13C NMR spektra byla měřena spektrometrem General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) fcfc ·· • ·· I s rozpouštědlem (CDCI3 δ 77,0; MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) jako standardem. Hmotnostní spektra s nízkým rozlišením (MS) a hmotnostní spektra s vysokým rozlišením byla obdržena buď jako hmotnostní spektra nárazem elektronů (El) anebo jako hmotnostní spektra ostřelováním rychlými atomy (FAB). Hmotnostní spektra nárazy elektronů (EI-MS) byla obdržena pomocí hmotnostního spektrometru Hewlett Packard 5989A vybaveného desorpčním chemickým ionizačním čidlem Vacumetrics pro vnášení vzorků. Iontový zdroj byl udržován při teplotě 250°C. Ionizační nárazy elektronů byly prováděny s energií elektronu o velikosti 70 eV a jímačem toku o velikosti 300 μΑ. Sekundární iontová hmotnostní spektra s tekutého cesia (FAB-MS), nejnovější verze hmotnostních spekter s ostřelováním rychlými atomy byla obdržena použitím spektrometru Kratos Concept 1-H. Hmotnostní spektra chemické ionizace (CI-MS) byla obdržena použitím spektrometru Hewlett Packard MSEngine (5989A) s methanem nebo amoniakem jako plynným reagens (1 χ 10’4 torru až 2,5 x 10‘4 torru). Čidlo přímé inzerční desorpční chemické ionizace (DCI) (Vaccumetrics, lne.) bylo přemísťováno od 0 - 1,5 amps v 10 s a podrženo při 10 amps dokud všechny stopy vzorků nezanikly ( ~ 1 - 2 min). Spektra se snímala od 50 -800 amu při 2 s na snímek. HPLC elektrorozprašovací hmotnostní spektra (HPLC ES-MS) byla obdržena použitím přístroje Hewlett-Packard 1100 HPLC vybaveného kvarterní pumpou, měnitelným detektorem vlnové délky, sloupcem C-l8 a hmotnostním spektrometrem Finnigan LCQ s iontovou pastí a s elektrorozprašovací ionizací. Spektra byla snímána od 120 - 800 amu použitím měnitelného iontového času podle počtu iontů ve zdroji. Plynová chromatografie - iontově selektivní hmotnostní spektra (GC-MS) byla obdržena pomocí plynového chromatografií Hewlett Packard 5890 vybaveného sloupcem HP-1 methylsilikonu (povrchová vrstva 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) a hmotnostně selektivního detektoru Hewlett Packard 5971 (ionizační energie 70 eV). Elementární analýza byla provedena u Robertson Microlit Labs, Madison NJ.
Všechny sloučeniny zobrazené NMR spektry, LRMS a buď elementární analýzou anebo HRMS se shodují s určenou strukturou.
Seznam zkratek a akronymů
AcOH anh
BOC kyselina octová bezvodý tert-butoxykarbonyl φφφφ φ ·· φφφφ φφ φφ φφφ φ * · φ φ · φ φ φ φφφ φφφφ φ φφφ φφ φφ φφ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φ φφ φφ
conc koncentrovaný
dec rozklad
DMPU l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon
DMF N,N-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
DPPA difenylfosforylazid
EtOAc ethylacetát
EtOH ethanol (100%)
Et2O diethylether
Et3N triethylamin
w-CPBA 3-chlorperoxybenzoová kyselina
MeOH methanol
pet. ether petrolether (rozmezí varu 30-60°C)
THF tetrahydrofuran
TFA trifluorctová kyselina
Tf trifluormethansulfonyl
A. Obecné způsoby syntézy substituovaných anilinů
Al. Syntéza 2,5-dioxopyrrolidinylanilinů
Krok 1. 4-tert-Buty 1-1 -(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)-2-nitrobenzen: Do roztoku 4-tertbutyl-2-nitroanilinu (1,04 g, 5,35 mmol) v xylenu (25 ml) se přidá anhydrid kyseliny sukcinové (0,0535 g, 5,35 mmol) a triethylamin (0,75 ml, 5,35 mmol). Reakční směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 24 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a zředí Et2O (25 ml). Výsledná směs se postupně promyje roztokem 10% HC1 (50 ml) a nasyceným roztokem NH4C1 (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSCE) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií („flash chromatography“)
0000 > 00 0000 00 00
00 00 0 0000 · 0 · 0 0000
000 00 00 00 0
000 000 0000 00 000 00 0 00 00 (60% EtOAc/40% hexan) k získání sukcinimidu ve formě žluté tuhé látky (1,2 g, 86%): Teplota tání 135-138°C; ‘H NMR (CHC13) δ 1,38 (s, 9H), 2,94-2,96 (m, 4H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 8,18-8,19 (m, 1H).
Krok 2. 5-te/7-Butyl-2-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)anilin: Do roztoku 4-ter/-butyl-l(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)-2-nitrobenzenu (1,1 g, 4,2 mmol) v EtOAc (25 ml) se přidá 10% Pd/C (0,1 g). Výsledná kašovitá směs se umístní pod atmosféru H2 použitím 3 cyklů přerušení odplyňováním a míchá pod atmosférou H2 po dobu 8 hodin. Reakční směs se filtruje přes vrstvu Celitu® a zbytek se promyje CHCI3. Spojené filtráty se koncentrují za redukovaného tlaku k získání požadovaného anilinu ve formě bělavé tuhé látky (0,75 g, 78%): Teplota tání 208-211°C; ‘H NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 2,62-2,76 (m, 4H), 5,10 (br s, 2H), 6,52-6,56 (m, 1H), 6,67-6,70 (m, 2H).
A2. Obecný způsob syntézy tetrahydrofuranyloxyanilinů
no2
Krokl. 4-tert-Butyl-l-(3-tetrahydrofurany loxy )-2-nit rob enzen. Do roztoku 4-tertbutyl-2-nítrofenolu (1,05 g, 5,4 mmol) v bezvodém THF (25 ml) se přidá 3hydroxytetrahydrofuran (0,47 g, 5,4 mmol) a trifenylfosfin (1,55 g, 5,9 mmol) a následně diethylazodikarboxylát (0,93 ml, 5,9 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Výsledná směs se zředí Et2O (50 ml) a promyje nasyceným roztokem NH4CI (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku.
• fcfc· fc ·· ···· ·· fcfc fcfcfc fcfc · fcfcfcfc • « fcfcfc fcfcfcfc • fcfcfcfc* fcfc fcfcfc • fcfc fcfcfc fcfcfcfc • fc fcfcfc fcfc · fcfc fcfc
Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného etheru (1,3 g, 91 %): fó NMR (CHCfi) δ 1,30 (s, 9H), 2,18-2,24 (m, 2H), 3,914,09 (m, 4H), 5,00-5,02 (m, 1H), 6,93 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, >2,6, 8,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, ,F=2,6 Hz, 1 H).
nh2
Krok 2. 5-/c/7-Butyl-2-(3-tetrahydrofuranyloxy)anilin. Do roztoku 4-fért-butyl-l-(3tetrahydrofuranyloxy)-2-nitrobenzenu (1,17 g, 4,4 mmol) v EtOAc (25 ml) se přidá 10% Pd/C (0,1 g). Výsledná kašovitá směs se umístní pod atmosféru H2 použitím 3 cyklů odplyňování zhášením a míchání pod atmosférou H2 po dobu 8 hodin. Reakční směs se filtruje přes vrstvu Celitu® a promyje CHCfi. Spojené filtráty se koncentrují za redukovaného tlaku k získání požadovaného anilinu ve formě žluté tuhé látky (0,89 g, 86%): Teplota tání 79-82°C; fó NMR (CHCb) δ 1,30 (s, 9H), 2,16-2,20 (m, 2H), 3,78 (br s, 2H), 3,85-4,10 (m, 4H), 4,90 (m, 1H), 6,65-6,82 (m, 3H).
A3. Obecný způsob syntézy trifluormethansulfonylanilinů
Krok 1. 2-Methoxy-5-(fluorsulfonyI)acetaniIid: Anhydrid kyseliny octové (0,90 ml,
9,6 mmol) se přidá do roztoku 4-methoxymetanilylfluoridu (1,0 g, 4,8 mmol) v pyridinu (15 ml), /po 4 hodinovém míchání při pokojové teplotě se reakční směs koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná směs se rozpustí v CH2C12 (25 ml), promyje nasyceným roztokem NaHCCL (25 ml), suší (Na2SC>4) a koncentruje za redukovaného tlaku k obdržení pěny, která se trituruje roztokem Et2O/hexanu k získání požadované sloučeniny (0,85 g): fó
00 • * 1111 1 0 9 1 09 9 1 • · 11
• • ·· • 9 0 • • 0
• Φ • • 9 0 • · 9 •
·· ··· 11 1 «« 00
NMR (CDC13) δ 2,13 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,36 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,62 (br s,lH).
Krok 2. 2-Methoxy-5-(trifluormethansuIfonyI)acetanilid: Do ledem chlazené suspenze tris(dimethylamino)sulfonium difluortrimethylsilikonátu (0,094 g, 0,34 mmol) v THF (4 ml) se přidá roztok (trifluormethyl)trimethylsilanu (1,0 ml, 6,88 mmol) v THF (3 ml) a poté roztok 2-methoxy-5-(fluorsulfonyl)acetanilidu (0,85 g, 3,44 mmol) v THF (3 ml). Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin v ledové lázni, pak se nechá ohřát na pokojovou teplotu a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledný zbytek se rozpustí v CH2CI2 (25 ml), promyje vodou (25 ml), suší (Na^SCL) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná látka se purifikuje mžikovou chromatografií (3% MeOH/97% CH2CI2) k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (0,62 g): ‘H NMR (CDCI3) δ 2,13 (s, 3H) 4,00 (s, 3H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,64 (br s, 1H); FAB-MS m/z 298 ((M+l)+).
MeO
Krok 3. 2-Methoxy-5-(trifluormethansulfonyl)anilin: Roztok 2-methoxy-5(trifluormethansulfonyl)acetanilidu (0,517 g, 1,74 mmol) v EtOH (5 ml) a 1 N roztok HCI (5 ml) se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 4 hodin a výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 (30 ml), promyje vodou (30 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání požadované sloučeniny ve formě gumy. (0,33 g): 3H NMR (CDC13) δ 3,90 (s, 3H) 5,57 (br s, 2H), 7,11-7,27 (m, 3H); FAB-MS m/z 256 ((M+l)+). Tato látka se používá pro vznik močoviny bez další purifikace.
Α4. Obecný způsob vzniku arylaminu přes nitraci fenolu následovanou tvorbou etheru a redukcí φφφφ • » ·· • ·· 9··· φ · φφ ·· 9 9 · φ φ φ φ • · · · φφφφ • 9 · · · 9 · 9 » φ · 9 · φφφφ ♦9· ♦ · Φ φφ φφ
J NO2 OH
Krok 1. 2-Nitro-5-/er/-butylfenoI: Směs dýmavé kyseliny dusičné (3,24 g, 77,1 mmol) v glaciální HOAc (10 ml) se přidá po kapkách do roztoku m-ter/-butylfenolu (11,58 g, 77,1 mmol) v glaciální HOAc (15 ml) při teplotě 0°C. Smě se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 min, poté se zahřeje na pokojovou teplotu. Po 1 hodině se směs nalije do ledové vody (100 ml) a extrahuje Et2O (2 x 50 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného fenolu (4,60 g, 31%): ’H NMR (DMSO-dg) δ 1,23 (s, 9H), 7,00 (dd, J=l,84, 8,83 Hz, 1 H), 7,07 (d, J=l,84 Hz, IH), 7,82 (d, J=8,83 Hz, IH), 10,74 (s, IH).
Krok 2. 2-Nitro-5-fer/-butyIanisol: Kašovitá směs 2-nitro-5-řerř-butylfenolu (3,68 g, 18,9 mmol) a K2CO3 (3,26 g, 23,6 mmol) v bezvodém DMF (100 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 min, poté se nechá pomocí injekční stříkačky reagovat sjodmethanem (2,80 g,l 9,8 mmol). Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, pak se nechá reagovat s vodou (100 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu k získání požadovaného etheru (3,95 g, 100%): 'H NMR (DMSO-dg) δ 1,29 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,10 (dd, J=l,84, 8,46 Hz, IH), 7,22 (d, J=l,84 Hz, IH), 7,79 (d, J=8,46 Hz, IH). Tato látka se použije v příštím kroku bez další purifikace.
*©»· © ·♦ • · · · © © · · · • « · · · • © · · · ©« ··· ·· ©©·· ·· ·· • » · · · • · · · · * © · · © · © · · · · • ·· ··
Krok 3. 4-Á?/Ý-Butyl-2-methoxyanilin: Roztok 2-nitro-5-/er/-butylanisolu (3,95 g, 18,9 mmol) v MeOH (65 ml) se přidá do baňky obsahující 10% Pd/C v MeOH (0,400 g), poté se umístní pod atmosféru H2 (balónek). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, pak se filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě tmavě lepkavé tuhé látky (3,40 g, 99%): !H NMR (DMSO-d6) δ 1,20 (s, 9H), 3,72 (s, 3H), 4,43 (br s, 2H), 6,51 (d, >8,09 Hz, 1 H), 6,64 (dd, >2,21, 8,09 Hz, 1 H), 6,76 (d, >2,21 Hz, 1 H).
A5. Obecný způsob vzniku arylaminu přes esterifikaci karboxylové kyseliny a následnou redukci.
F«
NO2 co2h
Krok 1. Methyl 2-Nitro-4-(trifluormethyl)benzoát: Do roztoku 2-nitro-4(trifluormethyl)benzoové kyseliny (4,0 g, 17,0 mmol) v MeOH (150 ml) se při pokojové teplotě přidá koncentrovaná H2SO4 (2,5 ml). Směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 24 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje ve vakuu. Zbytek se zředí vodou (100 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4), koncentrují ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (14% EtOAc/86% hexan) k získání požadovaného esteru ve formě nejasného žlutého oleje (4,17 g, 98%): *H NMR (DMSO-d6) δ 3,87 (s, 3H), 8,09 (d, >7,72 Hz, 1H), 8,25 (dd, >1,11, 8,09 Hz, 1H), 8,48 (d, >1,11 Hz, 1H).
γ nh2
CO2Me ©·»· * ·· ©«t· ·-» ·· • · · · · © · · · • · · · ©·©· • ·· ·· ·· ·· · • ©·· ···· «©· ·· © ·· ·»
Krok 2. Methyl 2-Amino-4-(trifluormethyl)benzoát: Roztok methyl-[2-nitro-4(trifluormethyl)benzoátu] (3,90 g, 15,7 mmol) v EtOAc (100 ml) se přidá do baňky obsahující 10% Pd/C (0,400 mg) v EtOAc (10 ml), pak se umístní pod atmosféru H2 (balónek). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při pokojové teplotě, pak se filtruje přes Celíte® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě bílé krystalické tuhé látky (3,20 g, 93%): *H NMR (DMSO-dg) δ 3,79 (s, 3H), 6,75 (dd, >1,84, 8,46 Hz, 1 H), 6,96 (br s, 2H), 7,11 (d, >73 Hz, 1 H), 7,83 (d, >8,09 Hz, 1H).
A6. Obecný způsob vzniku arylaminu přes vytváření etheru následované saponifikací esteru, Curtiovým přesmykem a sejmutím chránící skupiny karbamátu.
Krokl. Methyl 3-Methoxy-2-naftoát: Kašovitá směs methyl-(3-hydroxy-2-naftoátu) (10,1 g, 50,1 mmol) a K2CO3 (7,96 g, 57,6 mmol) v DMF (200 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, pak se nechá reagovat s jodmethanem (3,43 ml, 55,1 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, poté se nechá reagovat s vodou (200 ml). Výsledná směs se extrahuje EtOAc (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSOY koncentrují ve vakuu (přibližně 0,4 mm Hg přes noc) k získání požadovaného etheru ve formě jantarového oleje (10,30 g): !H NMR (DMSO-dg) δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (app t, >8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (app t, >8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, >8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s,lH).
4444 »4 «·«<
•1 4 4
4 4
9 4 4
4 4
494 44
44 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44
Krok 2. 3-Methoxy-2-naftoová kyselina: Roztok methyl-(3-methoxy-2-naftoátu) (6,28 g, 29,10 mmol) a voda (10 ml) v MeOH (100 ml) se nechají při pokojové teplotě míchat s 1 N roztokem NaOH (33,4 ml, 33,4 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 3 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a okyselí se 10% roztokem citrónové kyseliny. Výsledný roztok se extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se trituruje hexany a promyje několikrát hexany k získání požadované karboxylové kyseliny ve formě bílé krystalické tuhé látky (5,40 g, 92%); *H NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, >8,09 Hz, 1H), 7,91 (d, >8,09 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (br s, 1 H).
Krok 3. 2-(A-(Karbobenzyloxy)amino-3-methoxynaftalen: Roztok 3-methoxy-2naftoové kyseliny (3,36 g, 16,6 mmol) a EtaN (2,59 ml, 18,6 mmol) v bezvodém toluenu (70 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, poté se nechá pomocí pipety reagovat s roztokem difenylfosforylazidu (5,12 g, 18,6 mmol) v toluenu (10 ml). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin. Po ochlazení směsi na pokojovou teplotu se přidá poClocí injekční stříkačky benzylalkohol (2,06 ml, 20 mmol). Směs se pak zahřívá při teplotě 80°C přes noc. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zháší 10% roztokem citrónové kyseliny a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografu (14% EtOAc/86% hexan) k získání benzylkarbamátu ve formě nejasného žlutého roztoku (5,1 g, 100%): Ή NMR (DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s,l H), 8,76 (s, 1 H).
·«·· · • ·· ·* ···· • · · • * · · « • · · · · · * · · · β · ·« ··* ·· « *· ·· • · · • · · • · · • β · *4
Krok 4. 2-Amino-3-methoxynaftalen: Kašovitá směs of 2-(2V-(karbobenzyloxy)amino3-methoxynaftalenu (5,0 g, 16,3 mmol) a 10% Pd/C (0,5 g) v EtOAc (70ml) se udržuje pod atmosférou EE (balónek) při pokojové teplotě přes noc. Výsledná směs se filtruje přes Celite® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného aminu ve formě nejasného růžového prášku (2,40 g, 85%); *H NMR (DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43 ,(d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (M+).
A7. Obecný způsob syntézy arylaminů přes kovem zprostředkované křížové kopulační reakce, následované redukcí
OTf
Krokl. 5-ferZ-Butyl-2-(trifluormethansulfonyI)oxy-l-nitrobenzen: Do ledem ochlazeného roztoku 4-ř<?r/-butyl-2-nitrofenolu (6,14 g, 31,5 mmol) a pyridinu (10 ml, 125 mmol) v CH2CI2 (50 ml) se pomalu pomocí injekční stříkačky přidává anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (10 g, 35,5 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 minut a ohřeje na pokojovou teplotu a zředí CH2CI2 (100 ml). Výsledná směs se postupně promyje 1M roztokem NaOH (3 x 100 ml), 1M roztokem HC1 (3 x 100 ml), suší (MgSCb) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání požadované sloučeniny (8,68 g, 84%): !H NMR (CDCI3) δ 1,39 (s, 9H), 7,30-8,20 (m, 3H).
• · · · • • • • · • • · • • • ·· · • · • · ·· • · • 4 • 4
• • • •
• · • • • · • • • ·
·· • · · • · 4 • · • 4
Krok 2. 5-Zer/-ButyI-2-(3-fluorfenyl)-l-nitrobenzen: Směs 3-fluorbenzenborité kyseliny (3,80 g, 27,5 mmol), KBr (2,43 g, 20,4 mmol), K3PO4 (6,1 g, 28,8 mmol) a Pd(PPh3)4 (1,0 g, 0,9 mmol) se přidá do roztoku 5-fór/-butyl-2-(trifluormethansulfonyl)oxy-lnitrobenzenu (6,0 g, 18,4 mmol) v dioxanu (100 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 24 hodin a současně se provádí kontrola průběhu reakce pomocí TLC. Reakční směs se nechá reagovat s nasyceným roztokem NH4CI (50 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (3% EtOAc/97% hexan) k získání požadované sloučeniny (4,07 g, 81 %): Ή NMR (CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 6,90-7,90 (m, 7H).
nh2
Krok 3. 5-/erř-Butyl-2-(3-ťluorfenyl)anilm: Do roztoku 5-řerNbutyl-2-(3-fluorfenyl)1-nitrobenzenu (3,5 g, 12,8 mmol) a EtOH (24 ml) v EtOAc (96 ml) se přidá 5% Pd/C (0,350 g) a výsledná kašovitá směs se míchá pod atmosférou H2 po dobu 24 hodin, v průběhu kterých TLC indikuje kompletní spotřebování výchozí látky. Výsledná směs se filtruje přes vrstvu Celitu® k získání požadovaného produktu (2,2 g, 72%): *H NMR (CDC13) δ 1,35 (s, 9H), 3,80 (br s, 2H), 6,90-7,50 (m, 7H).
A8. Obecný způsob syntézy nitroanilinů • · · · · · 9 · 9 ·· ·· • · · 9 9 · · » 9 · • · 999 9999
Krok 1. 4-(4-(2-Propoxy karbony lamino)fenyl)methylanilin: Roztok di-tertbutyldikarbonátu (2,0 g, 9,2 mmol) a 4,4'-methylendianilinu (l,8g, 9,2 mmol) v DMF (100 ml) se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 2 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Tato směs se zředí EtOAc (200 ml) a postupně promyje nasyceným roztokem NH4C1 (200 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml) a suší (MgSO4). Zbytek se purifíkuje mžikovou chromatografíí (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného karbamátů (1,3 g, 48%): *H NMR (CDCb) δ 1,51 (s, 9H), 3,82 (s, 2H), 6,60-7,20 (m, 8H).
O2N
Krok 2. 4-(4-(2-PropoxykarbonyIamino)fenyl)methyl-l-nitrobenzen: Do ledem ochlazeného roztoku 4-(4-(2-propoxykarbonylamino)fenyl)methylanilinu (1,05 g, 3,5 mmol) v CH2CI2 (15 ml) se přidá m-CPBA (1,2 g, 7,0 mmol). Reakční směs se pomalu zahřeje na pokojovou teplotu a míchá po dobu 45 minut, v průběhu kterých TLC indikuje kompletní spotřebování výchozí látky. Výsledná směs se zředí EtOAc (50 ml), postupně promyje ÍM roztokem NaOH (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml) a suší (MgSO4). Zbytek se purifíkuje mžikovou chromatografíí (20% EtOAc/80% hexan) k získání požadovaného nitrobenzenu (0,920 g): FAB-MS m/z 328 (M+).
Krok 3. 4-(4-Nitrofenyl)methylanilin: Do roztoku 4-(4-(2propoxykarbonylamino)fenyl)methyl-l -nitrobenzenu (0,920 g, 2,8 mmol) v dioxanu (10 ml) se přidá koncentrovaný roztok HCI (4,0 ml) a výsledná směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 1 hodiny, v průběhu které TLC indikuje kompletní spotřebování výchozí látky. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se zředí EtOAc (50 ml), pak promyje ÍM roztokem NaOH (3 x 50 ml), suší (MgSO4) k získání požadovaného anilinu (0,570 mg,
89%): 'H NMR (CDCI3) δ 3,70 (br s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,65 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, >8,8 Hz, 2H), 8,10 (d, >8,8 Hz, 2H).
A9. Obecný způsob syntézy arylanilinů přes alkylaci nitrofenolu následovanou redukcí
O °,A
Krok 1. 4-(a-Bromacetyl)morfolin: Do ledem ochlazeného roztoku morfolinu (2,17 g,
24,9 mmol) a diizopropylethylaminu (3,21 g, 24,9 mmol) v CH2CI2 (70 ml) se přidá pomocí injekční stříkačky roztok bromacetylbromidu (5,05 g, 25 mmol) v CH2CI2 (8 ml). Výsledný roztok se udržuje po dobu 45 minut při teplotě 0°C, pak se ohřeje na pokojovou teplotu. Reakční směs se zředí EtOAc (500 ml), postupně promyje 1M roztokem HCI (250 ml) a nasyceným roztokem NaCl (250 ml), suší (MgSO4) k získání požadovaného produktu (3,2 g, 62%): *H NMR (DMSO-dg) δ 3,40-3,50 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 4H), 4,11 (s, 2H).
Krok 2. 2-(Ar-MorfolinyIkarbonyl)inethoxy-5-rcr/-butyl-l-nitrobenzen: Kašovitá směs 4-/erř-butyl-2-nitrofenolu (3,9 g, 20 mmol) a K2CO3 (3,31 g, 24 mmol) v DMF (75 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, pak se přidá roztok 4-(abromacetyl)morfolinu (4,16 g, 20 mmol) v DMF (10 ml). Reakce se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se zředí EtOAc (500 ml) a postupně promyje nasyceným roztokem NaCl (4 x 200 ml) a 1M roztokem NaOH (400 ml). Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (75% EtOAc/25% hexan) k získání nitrobenzenu (2,13 g, 33%): ’H NMR (DMSO-dg) δ 1,25 (s, 9H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,50-3,58 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 7,12 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,50-7,80 (m, 2H).
• · ···· ·· ·· • *· · · 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 ·· · ··
Krok 3. 2-(/V-MorfoIinylkarbonyl)methoxy-5-fóz‘/I-butylanilm: Do roztoku 2-(Nmorfolinylkarbonyl)methoxy-5-řerZ-butyl-l-nitrobenzenu (2,13 g, 6,6 mmol) a EtOH (10 ml) v EtOAc (40 ml) se přidá 5% Pd/C (0,215 g). Výsledná kašovitá směs se míchá pod atmosférou H2 po dobu 6 hodin, v průběhu kterých TLC indikuje kompletní spotřebování výchozí látky. Reakční směs se filtruje přes vrstvu Celitu® k získání požadovaného produktu (1,9 g, 98%); *H NMR (DMSO-d6) 8 1,18 (s, 9H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 4H), 4,67 (br s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,40-6,70 (m, 3H).
A10. Obecný způsob vzniku arylaminů přes alkylaci nitrofenolu následovanou redukcí
NO2
HO
Krok 1. 5-ferř-Butyl-2-(2-hydroxyethoxy)-l-nitrobenzen: Roztok 4-/er/-butyl-2nitrofenolu (30 g, 0,15 mol) a tetra-n-butylamoniumfluoridu (0,771 g, 3,0 mmol) v ethylenkarbonátu (10,24 ml, 0,15 mol) se zahřívá po dobu 18 hodin při teplotě 150°C, pak se ochladí na pokojovou teplotu a separuje mezi vodnou (50 ml) a CH2C12(5O ml) vrstvu. Organická vrstva se suší (MgSOzQ a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu (20% EtOAc/80% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě hnědého oleje (35,1 g, 90%): lH NMR (DMSO-dó) 8 1,25 (s, 9H), 3,663,69 (m, 2H) 4,10-4,14 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,85 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,60-7,64 (m, 1 H), 7,75 (d, J=2,6 Hz, 1 H).
Krok 2. 5-ZerZ-Butyl-2-(2-Ze/Z butoxykarbonyloxy)ethoxy-l-nitrobenzen: Roztok 5ZerZ-butyl-2-(2-hydroxyethoxy)-l-nitrobenzenu (0,401 g, 1,68 mmol), ái-tertbutyldikarbonátu (0,46 ml, 2,0 mmol) a dimethylaminopyridinu (0,006 g, 0,05 mmol) v CH2 CI2 (15 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut, v průběhu kterých TLC indikuje kompletní spotřebování výchozí látky. Výsledná směs se promyje vodou (20 ml), suší (MgSCfl) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikageiu (3% MeOH/97% CH2CI2) k získání požadovaného žlutého oleje (0,291 g, 51%): 'H NMR (DMSO-dó) δ 1,25 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 4,31 (br s, 4H), 7,27 (d, J=9,2 Hz, 1H) 7,64 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1) 7,77 (d, J=2,6 Hz, 1H).
NH2
Krok 3. 5-ZerZ-Butyl-2-(2-ZerZ-butoxykarbonyloxy)ethoxy)anilin: Do směsi 5-ZerZbutyl-2-(2-ZerZ-butoxykarbonyloxy)ethoxy)-l-nitrobenzenu (0,290 g, 0,86 mmol) a 5% Pd/C (0,058 g) v MeOH (2 ml) se přidá formiát amonný (0,216 g, 3,42 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin, pak se filtruje za pomoci EtOH přes vrstvu Celitu®. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikageiu (2% MeOH/98% CH2CI2) tp k získání požadovaného produktu ve formě nejasného žlutého oleje (0,232 g, 87%): TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf0,63; !H NMR (DMSO-dó) δ 1,17 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 4,03-4,06 (m, 2H), 4,30-4,31 (m, 2H), 4,54 (br s, 2H), 6,47 (dd, J=2,2, 8,1 Hz, 1H) 6,64-6,67 (m, 2H).
Al 1. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes hydrogenaci nitroarenů • © · ·
···· ·· ·· • · © · · • · · © · • · · · · · • · · · · © ·· ·· k2n
4-(4-PyridinyImethyl)anilin: Do roztoku 4-(4-nitrobenzyl)pyridinu (7,0 g, 32,68 mmol) v EtOH (200 ml) se přidá 10% Pd/C (0,7 g) a výsledná kašovitá směs se protřepává za atmosféry H2 (50 psi) použitím Parrova třepacího stroje. Po 1 hodině, TLC a !H NMR alikvotního podílu indikují konec reakce. Směs se filtruje přes tenkou vrstvu Celitu®. Filtrát se koncentruje ve vakuu k získání bílé tuhé látky (5,4 g, 90%): NMR (DMSO-d6) δ 3,74 (s, 2H), 4,91 (br s, 2H), 6,48 (d, >8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, >8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, >5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, >5,88 Hz, 2H); EI-MS m/z 184 (M+). Tato látka se použije bez další purifikace při reakcích vedoucích ke vzniku močoviny.
A12. Obecný způsob vzniku substituovaného anilinu přes rozpouštěcí redukci nitroarenu pomocí kovu
4-(2-Pyridinylthio)anilin: Do roztoku 4-(2-pyridinylthio)-l-nitrobenzenu (Menai ST 3355A; 0,220 g, 0,95 mmol) a H2O (0,5 ml) v AcOH ( 5 ml) se přidá železný prášek (0,317 g, 5,68 mmol) a výlsedná kašovitá směs se míchá po dobu 16 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zředí EtOAc (75 ml) a H2O (50 ml), alkalizuje na hodnotu pH 10 přidáním po částech pevného K2CO3 (pozor: pění!). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl, suší (MgSO4), koncentruje ve vakuu. Zbylá pevná látka se purifikuje MPLC (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě hustého oleje (0,135 g, 70%): TLC (30% EtOAc/70% hexany) Rf 0,20.
A13a. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí, následovanou redukcí ···· ft ·« ftftftft ftft ftft • ·* ftft · ftftftft ♦ · ftftft ···· • ftft ftft · ····· • · · ftftft ftftftft ·· ··· ft* 4 ft« ··
Krokl. l-Methoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzen: Do suspenze NaH (95%, 1,50 g, 59 mmol) v DMF (100 ml) při pokojové teplotě se přidá po kapkách roztok 4-methoxyfenolu (7,39 g, 59 mmol) v DMF (50 ml). Reakce se míchá po dobu 1 hodiny, pak se po kapkách přidá roztok l-fluor-4-nitrobenzenu (7,0 g, 49 mmol) v DMF (50 ml), čímž vznikne tmavě zelený roztok. Reakce se zahřívá při teplotě 95°C přes noc, pak se ochladí na pokojovou teplotu, utlumí H2O a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vrsty EtOAc (200 ml) a H2O (200 ml). Organická vrstva se postupně promyje H2O (2 x 200 ml), nasyceným roztokem NaHCO3 (200 ml) a nasyceným roztokem NaCl (200 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje ve vakuu. Zbytek se trituruje (Et2O/hexan) k získání l-methoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzenu (12,2 g, 100%): ’H NMR (CDC13) δ 3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J=9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M+).
h2n
OMe
Krok 2. 4-(4-Methoxyfenoxy)anilin: Do roztoku l-methoxy-4-(4-nitrofenoxy)benzenu (12,0 g, 49 mmol) v EtOAc (250 ml) se přidá 5% Pt/C (1,5 g) a výsledná kašovitá směs se protřepává po dobu 18 hodin za atmosféry H2 (50 psi). Reakční směs se filtruje za pomoci EtOAc přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání oleje, který pomalu tuhne (10,6 g, 100%): ‘H NMR (CDC13) δ 3,54 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,79-6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M+).
Al3b. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí • fcfcfc •fc fcfcfcfc ·· ·· • · · fc * · · • · · · · · fc fc ·· fcfc ·· · fcfcfc fcfcfcfc ·· ··· ·· fc fcfc fcfc
Krok 1. 3-(Trífluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)nitrobenzen: Roztok 4merkaptopyridinu (2,8 g, 24 mmol), 2-fluor-5-nitrobenzotrifluoridu (5 g, 23,5 mmol) a uhličitanu draselného (6,1 g, 44,3 mmol) v bezvodém DMF (80 ml) se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou argonu přes noc, v průběhu které TLC indikuje kompletní spotřebování výchozí látky. Směs se zředí Et2O (100 ml) a vodou (100 ml) a vodná vrstva se znovu extrahuje Et2O (2 x 100 ml). Organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku. Tuhý zbytek se trituruje Et2O k získání požadovaného produktu ve formě činící tuhé látky (3,8 g, 54%); TLC (30% EtOAc/70% hexan) Rf 0,06; *H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (dd, >1,2, 4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, >8,7 Hz, IH), 8,46 (dd, >2,4, 8,7Hz, IH), 8,54-8,56 (m, 3H).
Krok 2. 3-(Trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)anilin: Kašovitá směs 3trifluormethyl-4-(4-pyridinylthio)nitrobenzenu (3,8 g, 12,7 mmol), železného prášku (4,0 g,
71,6 mmol), kyseliny octové (100 ml) a vody (1 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Směs se zředí Et2O (100 ml) a vodou (100 ml). Vodná fáze se upraví na hodnotu pH 4 4N roztokem NaOH. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu (gradient 50% EtOAc/50% hexan až 60% EtOAc/40% hexan) k získání požadovaného produktu (3,3 g): TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf 0,10; Ή NMR (DMSO-d6) δ 6,21 (s, 2H), 6,84-6,87 (m, 3H), 7,10 (d, >2,4 Hz, IH), 7,39 (d, >8,4 Hz, IH), 8,29 (d, >6,3 Hz, 2H).
A13c. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí, následovanou redukcí
• · · 0 ·* 4 44 4 00 00 * · 0 4 4 0 0 • 0 0 0 0 0 0 • 00 00 00 0 • 0 0 0 0 0 0 •0 · 00 40
Krokl. 4-(2-(4-Fenyl)thiazolyl)thio-l-nitrobenzen: Roztok 2-merkapto-4fenylthiazolu (4,0 g, 20,7 mmol) v DMF (40 ml) se nechá reagovat s l-fluor-4-nitrobenzenem (2,3 ml, 21,7 mmol) a následně s K2CO3 (3,18 g, 23 mmol) a pak se směs zahřívá při teplotě 65°C přes noc. Reakční směs se pak zředí EtOAc (100 ml), postupně promyje vodou (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku.
Tuhé zbytek se trituruje roztokem Et2O/hexanu k získání požadovaného produktu (6,1 g):
TLC (25% EtOAc/75% hexan) Rf 0,49; *H NMR (CDC13) δ 7,35-7,47 (m, 3H), 7,58-7,63 (m,
3H), 7,90 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J=9,0 Hz, 2H).
(/ Λ
Krok 2. 4-(2-(4-FenyI)thiazoIyl)thioanilin: 4-(2-(4-Fenyl)thiazolyl)thio-l-nitrobenzen se redukuje stejným způsobem jako 3-(trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)anilin: TLC (25% EtOAc/75% hexan) Rf 0,18; ’H NMR (CDC13) δ 3,89 (br s, 2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,26-7,53 (m, 6H), 7,85-7,89 (m, 2H).
Al 3d. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
O2N
Krokl. 4-(6-Methyl-3-pyridinyIoxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 5-hydroxy-2methylpyridinu (5,0 g, 45,8 mmol) a 1 -fluor-4-nitrobenzenu (6,5 g, 45,8 mmol) v bezvodém DMF (50 ml) se přidá najednou K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin a pak se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu k získání požadovaného produktu (8,7 g, 83%). Tato látka se použije v příštím kroku bez další purifikace.
• ftftft
Krok 2. 4-(6-Methyl-3-pyridinyloxy)anilin: Roztok 4-(6-methyl-3-pyridinyloxy)-lnitrobenzenu (4,0 g, 17,3 mmol) v EtOAc (150 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,500 g, 0,47 mmol) a výsledná směs se umístní pod atmosféru H2 (balónek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě činící tuhé látky. (3,2 g, 92%): EI-MS m/z 200 (M+).
*« ftftftft ftft ftft ftft· ♦♦ ♦ ftftftft • · ftftft ftftftft • ftftftft· ft···· • * ftftft ftftftft ftft ftftft ftft ft ftft ftft h2n ^s.
Al 3e. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krokl. 4-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 3,4-dimethoxyfenolu (1,0 g, 6,4 mmol) a 1 -fluor-4-nitrobenzenu (700 μΐ, 6,4 mmol) v bezvodém DMF (20 ml) se najednou přidá K2CO3 (1,8 g, 12,9 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin, poté se ochladí na pokojovou teplotu. Směs se pak nalije do vody (100 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 50 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu k získání požadovaného produktu (0,8 g, 54%). Surový produkt se použije v příštím kroku bez další purifikace.
Krok 2. 4-(3,4-Dimethoxyfenoxy)anilin: Roztok 4-(3,4-dimethoxy-fenoxy)-lnitrobenzenu (0,8 g, 3,2 mmol) v EtOAc (50 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,100 g) a výsledná směs se umístní pod atmosféru H2 (balónek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,6 g, 75%): EI-MS m/z 245 (M+).
9 4 4
4« #♦ • 4 4 9
4 4 9 • 4 4 9
11
Al3f. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí, následovanou redukcí
Krok 1. 3-(3-Pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 3-hydroxypyridinu (2,8 g, 29,0 mmol), l-brom-3-nitrobenzenu (5,9 g, 29,0 mmol) a bromidu měďného (5,0 g, 34,8 mmol) v bezvodém DMF (50 ml) se přidá najednou K2CO3 (8,0 g, 58,1 mmol). Výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin, poté se ochladí na pokojovou teplotu. Směs se pak nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (NU2SO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se purifikuje mžikovou chromatografu (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu (2,0 g, 32 %). Tato látka se použije v následujícím kroku bez další purifikace.
H2N
Krok 2. 3-(3-Pyridinyloxy)anilin: Roztok 3-(3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzenu (2,0 g,
9,2 mmol) v EtOAc (100 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,200 g) a výsledná směs se umístní pod atmosféru H2(balonek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu ve formě červeného oleje (1,6 g, 94%): EI-MS m/z 186 (M+).
A13g. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
····
Krok 1. 3-(5-Methyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzen; Do roztoku 3-hydroxy-5methylpyridinu (5,0 g, 45,8 mmol), l-brom-3-nitrobenzenu (12,0 g, 59,6 mmol) a jodidu měďného (10,0 g, 73,3 mmol) v bezvodém DMF (50 ml) se najednou přidá K2CO3 (13,0 g,
91,6 mmol). Směs se zahřívá při refluxní teplotě za stálého míchání po dobu 18 hodin a pak se ochladí na pokojovou teplotu. Směs se pak nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se purifikuje mžikovou chromatografií (30% EtOAc/70% hexan) k získání požadovaného produktu (1,2 g, 13%).
Krok 2. 3-(5-Methyl-3-pyridinyloxy)-l-nitrobenzen: Roztok 3-(5-methyl-3pyridinyloxy)-l-nitrobenzenu (1,2 g, 5,2 mmol) v EtOAc (50 ml) se přidá do 10% Pd/C (0,100 g) a výsledná směs se umístní pod atmosféru H2(balonek) a míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se pak filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vaku k získání požadovaného produktu ve formě červeného oleje (0,9 g, 86%): CI-MS m/z 201 ((M+H)+)·
Al3h. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí, následovanou redukcí
Krok 1. 5-Nitro-2-(4-methyIfenoxy)pyridin: Do roztoku 2-chlor-5-nitropyridinu (6,34 g, 40 mmol) v DMF (200 ml) se přidá 4-methylfenol (5,4 g, 50 mmol, 1,25 ekviv.) a K2CO3 (8,28 g, 60 mmol, 1,5 ekviv.). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Výsledná směs se nechá reagovat s vodou (600 ml) k vytvoření precipitátu. Tato směs se míchá po dobu 1 hodiny a tuhé látky se separují a postupně promyjí IN roztokem NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a petroletherem (25 ml) k získání požadovaného produktu (7,05 g, 76%): Teplota tání 8082°C; TLC (30% EtOAc/70% petrolether) Rf0,79; *H NMR (DMSO-dó) δ 2,31 (s, 3H), 7,08 • fcfcfc • fc • fc «
fcfcfc • fc fcfcfcfc fc fc • · • · • ·
I:
(d, >8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J=9,20 Hz, 1H), 7,24 (d, >8,09 Hz, 2H), 8,58 (dd, >2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 231 ((M+H)+), 100%).
Krok 2. 5-Amino-2-(4-methylfenoxy)pyridindihydrochlorid: Roztok 5-nitro-2-(4methylfenoxy)pyridinu (6,94 g, 30 mmol, 1 ekviv) a EtOH (10 ml) v EtOAc (190 ml) se promývá argonem, pak se nechá reagovat 10% Pd/C (0,60 g). Reakční směs se pak umístní pod atmosférou H2 a silně míchá po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se filtruje přes vrstvu Celitu®. Roztok HCI vEt2O se přidá po kapkách do filtrátu. K získání požadovaného produktu (7,56 g, 92%) se výsledný precipitát separuje a promyje EtOAc: Teplota tání 208210°C (rozkl.); TLC (50% EtOAc/50% petrolether) Rf 0,42; fó NMR (DMSO-d6) 8 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, >8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, >8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, >8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, >2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, >=2,57 Hz, 1H); EI-MS m/z (rel. výskyt) (M+, 100%).
A13i. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krok 1. 4-(3-Thienylthio)-l-nitrobenzen: Do roztoku 4-nitrothiofenolu (80% čistý;
1,2 g, 6,1 mmol), 3-bromthiofenu (1,0 g, 6,1 mmol) a oxidu měďnatého (0,5 g, 3,7 mmol) v bezvodém DMF (20 ml) se přidá KOH (0,3 g, 6,1 mmol) a výsledná směs se zahřívá při teplotě 130°C za stálého míchání po dobu 42 hodin, poté se ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se pak nalije do směsi ledu a 6N roztoku HCI (200 ml) a výsledná vodná směs se extrahuje EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí 1M roztokem NaOH (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (MgSOfó a koncentrují ve
···· « © • ©· • ©* © • ···· © » • « ·· ·· • · • ·
« • © ©
• « © » • · • • • ·
·· ♦ · · ©· • ·· ··
vakuu. Zbylý olej se purifikuje MPLC (silikagel; gradient 10% EtOAc/90% hexan až 5% EtOAc/95% hexan) k dosažení požadovaného produktu (0,5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (M+).
Krok 2. 4-(3-Thienylthio)anilin: 4-(3-Thienylthio)-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem ke způsobu Bl.
Al 3j. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
H2N
4-(5-Pyrimininyloxy)anilin: 4-Aminofenol (1,0 g, 9,2 mmol) se rozpustí v DMF (20 ml), pak v 5-brompyrimidinu (1,46 g, 9,2 mmol) a přidá se K2CO3 (1,9 g, 13,7 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 100°C po dobu 18 hodin a při teplotě 130°C po dobu 48 hodin. Reakce se sleduje GC-MS analýzou, která indikuje zbývající výchozí látku. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí vodou (50 ml). Výsledný roztok se extrahuje EtOAc (100 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (2 x 50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje ve vakuu. Zbylá tuhá látka se purifikuje MPLC (50% EtOAc/SO% hexany) k získání požadovaného aminu (0,650 g, 38%).
A13k. Obecný způsob vzniku substituovaných anilinů přes tvorbu nitroarenu nukleofilní aromatickou substitucí následovanou redukcí
Krok 1. 5-Brom-2-methoxypyridin: Směs 2,5-dibrompyridinu (5,5 g, 23,2 mmol) a NaOMe (3,76g, 69,6 mmol) v MeOH (60 ml) se zahřívá při teplotě 70°C v uzavřené reakční ···· ·· ···© ·· ·· • ♦ © © · • « « · © • · · · · © • * · · © * ©· ·· « ♦ · ♦ » « · · · • · · · · • · · · ·* ♦·· ·♦ baňce po dobu 42 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se nechá reagovat s vodou (50 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (Na2SO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání bledě žlutého, těkavého oleje (4,lg, 95% výtěžek): TLC (10% EtOAc / 90% hexan) Rf 0,57.
HO //Λ
OMe
Krok 2. 5-Hydroxy-2-methoxypyridin: Do míchaného roztoku 5-brom-2methoxypyridinu (8,9 g, 47,9 mmol) v THF (175 ml) při teplotě -78°C se přidá po kapkách roztok n-butyllithia (2,5 M v hexanu; 28,7 ml, 71,8 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 45 min. Pomocí injekční stříkačky se přidá trimethylborát (7,06 ml,
62,2 mmol) a výsledná směs se míchá po další 2 hodiny. Jasně oranžová reakční směs se zahřeje na teplotu 0°C a nechá reagovat se směsí 3N roztoku NaOH (25 ml, 71,77 mmol) a hydrogenperoxidového roztoku (30%; přibližně 50 ml). Výsledná žlutá a lehce zakalená reakční směs se zahřívá na pokojovou teplotu po dobu 30 minut, pak se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se poté ochladí na pokojovou teplotu. Vodná vrstva se neutralizuje IN roztokem HCI, pak extrahuje Et2O (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se suší (Na2SC>4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání viskózního žlutého oleje (3,5 g, 60%).
Krok 3. 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxy-l-nitrobenzen: Do míchané kašovité směsi NaH (97%, 1,0 g, 42 mmol) v bezvodém DMF (100 ml) se přidá roztok 5-hydroxy-2methoxypyridinu (3,5 g, 28 mmol) v DMF (100 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a pomocí injekční stříkačky se přidá 4-fluornitrobenzen (3 ml, 28 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 95°C přes noc, pak se nechá reagovat s vodou (25 ml) a extrahuje EtOAc (2 x 75 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbylý hnědý olej se krystalizuje z EtOAc/hexanů k získání žlutých krystalů (5,23 g, 75%).
ftftftft
Krok 4. 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxyanilin: 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxy-lnitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem ke způsobu B3d, krok 2.
» ftft • ftftft • ft ftft
• • · • * « ·
• • · • · • fl
• ft · • ft • ·
• · • ft « ftft • ft
A 14a. Obecný způsob syntézy substituovaných anilinů přes nukleofilní aromatickou
3-(4-Pyridinylthio)anilin: Do roztoku 3-aminothiofenolu (3,8 ml, 34 mmol) v bezvodém DMF (90 ml) se přidá 4-chlorpyridinhydrochlorid (5,4 g, 35,6 mmol) a následně K2CO3 (16,7 g, 121 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny, pak se zředí EtOAc (100 ml) a vodou (100 ml). Vodná vrstva se znovu extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (100 ml), suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu (gradient 50% EtOAc/50%hexan až 70% EtOAc/30% hexan) výsledná látka se trituruje roztokem Et2O/hexanů k získání požadovaného produktu (4,6 g, 66%): TLC (100 % ethylacetát) Rf 0,29; *H NMR (DMSO-d6) δ 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J=4,8, 2H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, IH), 8,32 (d, J=4,8,2H).
A 14b. Obecný způsob syntézy substituovaných anilinů přes nukleofilní aromatickou substituci použitím halogenpyridinu
4-(2-Methyl-4-pyridinyloxy)aniIin: Do roztoku 4-aminofenolu (3,6 g, 32,8 mmol) a 4chlorpikolinu (5,0 g, 39,3 mmol) v bezvodém DMPU (50 ml) se najednou přidá íerř-butoxid
9 • 9 ···· 99 99
9 9 9 9 « • 9 · 9 ·
• • • 9 • 9 9 9 9
* · • • « 9 9 9 9 9
99 99 9 99 9 99 99
draselný (7,4 g, 65,6 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 100°C za stálého míchání po dobu 18 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se nalije do vody (200 ml) a extrahuje EtOAc (3 x 150 ml). Spojené extrakty se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Výsledný olej se purifikuje mžikovou chromatografií (50 % EtOAc/50% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě žlutého oleje (0,7 g, 9%): CI-MS m/z 201 ((M+H+)·
A 14c. Obecný způsob pro syntézu anilinu přes nukleofilní aromatickou substituci použitím halogenpyridinu
02N =\ Me N //
Krok 1. Methy l(4-nitrofeny l)-4-pyridy lamin: Do suspenze V-methyl-4-nitroanilinu (2,0 g, 13,2 mmol) a K2CO3 (7,2 g, 52,2 mmol) vDMPU (30 ml) se přidá 4chlorpyridinhydrochlorid (2,36 g, 15,77 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 90°C po dobu 20 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se zředí vodou (100 ml) a extrahuje EtOAc (100 ml). Organická vrstva se promyje vodou (100 ml), suší (Na2SO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu(gradient 80% EtOAc /20% hexany do 100% EtOAc) k získání methyl(4nitrofenyl)-4-pyridylaminu (0,42 g).
H,N
-N
Me
Krok 2. Methyl(4-aminofenyi)-4-pyridylamin: Methyl(4-nitrofenyl)-4-pyridylamin se redukuje analogickým způsobem ke způsobu Bl.
Al 5. Obecný způsob syntézy substituovaného anilinu přes alkylaci fenolu následovanou redukcí nitroarenu
Krok 1. 4-(4-Butoxyfenyl)thio-l-nitrobenzen: Do roztoku 4-(4-nitrofenylthio)fenolu (1,50 g, 6,07 mmol) v bezvodém DMF (75 ml) při teplotě 0°C se přidá NaH (60% v minerálním oleji, 0,267 g, 6,67 mmol). Hnědá suspenze se míchá při teplotě 0°C dokud se nezastaví uvolňování plynu (15 min), pak se po kapkách při teplotě 0°C po dobu 15 minut přidává roztok jodbutanu (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) v bezvodém DMF (20 ml). Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Průběh reakce se sleduje TLC. Při nezreagovaném fenolu se přidá další jodbutan (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmol, 0,05 ekviv.) a NaH (13 mg, 0,334 mmol). Reakce se míchá po dalších 6 hodin při pokojové teplotě, pak se zháší přidáním vody (400 ml). Výsledná směs se extrahuje Et2O (2 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 400 ml), suší (MgSO^ a koncentrují za redukovaného tlaku k získání čirého žlutého oleje, který se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 20% EtOAc/84% hexan až 54% EtOAc/50% hexan) k získání produktu ve formě žluté tuhé látky (1,24 g, 67%): TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,75; !H NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, >7,5 Hz, 3H), 1,42 (app hex, >7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, > 6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, >8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, >9 Hz, 2H), 7,51 (d, >8,7 Hz, 2H) 8,09 (d, >9 Hz, 2H).
Krok 2. 4-(4-ButoxyfenyI)thioanilin: 4-(4-Butoxyfenyl)thio-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem kjiž použitému při přípravě 3-(trifluormethyl)-4-(4pyridinylthio)anilinu (způsob B3b, Krok 2): TLC (33% EtOAc/77% hexan) Rf 0,38.
A16. Obecný způsob syntézy substituovaných anilinů acylací diaminoarenů
H2N
·*·· •Φ ··«· ► φφ • φ φ φ φ φ φφ
4-(4-/ťr/-Butoxykarbamoylbenzyl)anilin: Do roztoku 4,4'-methylendianilinu (3,00 g, 15,1 mmol) v bezvodém THF (50 ml) při pokojové teplotě se přidá roztok di-/e/7-butyldikarbonátu (3,30 g, 15,1 mmol) v bezvodém THF (10 ml). Reakční směs se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 3 hodin. Průběh reakce se sleduje TLC. Při nezreagování veškerého methylendianilinu se přidá další di-fórř-butyldikarbonát (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02 ekviv.) a reakce se míchá při refluxní teplotě po dobu 16 hodin. Výsledná směs se zředí Et2O (200 ml), postupně promyje nasyceným roztokem NaHCCE (100 ml), vodou (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSCV) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná bílá tuhá látka se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 33% EtOAc/67% hexany až 50% EtOAc/50% hexany) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky ( 2,09 g, 46%): TLC (50% EtOAc/50% hexany) Rf 0,45; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,1 Hz, 2H), 9,18 (br s, 1 H); FAB-MS m/z 298 (M+).
Al 7. Obecný způsob syntézy arylaminů přes elektrofílní nitraci následovanou redukcí
O2N
Krok 1. 3-(4-Nitrobenzyl)pyridin: Roztok 3-benzylpyridinu (4,0 g, 23,6 mmol) a 70% kyseliny dusičné (30 ml) se zahřívá při teplotě 50 °C. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, pak se nalije do ledové vody (350 ml). Vodná směs se poté alkalizuje IN roztokem NaOH, poté extrahuje Et2O (4 x 100 ml). Spojené extrakty se postupně promyjí vodou (3 x 100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 100 ml), suší (Na2SO4) a koncentrují ve vakuu. Zbylý olej se purifikuje MPLC (silikagel; 50% EtOAc/50% hexan), pak se rekrystalizuje (EtOAc/hexan) k získání požadovaného produktu (1,0 g, 22%); GC-MS m/z 214 (M+).
H2N
···· «
• · 99 ··· ·· ·«·« • · 9
9 9
9 9
9 9
4
9 9
9·
9 · • 9 9
9 9
9 9
Krok 2. 3-(4-PyridinyI)methylanilin: 3-(4-Nitrobenzyl)pyridin se redukuje na anilin analogickým způsobem ke způsobu Bl.
Al 8. Obecný způsob syntézy arylaminů přes substituci nitrobenzylhalogenidů následovanou redukcí
O2N
Krokl. 4-(l-Imidazolylmethyl)-l-nitrobenzen: Do roztoku imidazolu (0,5 g, 7,3 mmol) a 4-nitrobenzylbromidu (1,6 g, 7,3 mmol) v bezvodém acetonitrilu (30 ml) se přidá K2CO3 (1,0 g, 7,3 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a pak se nalije do vody (200 ml) a výsledný vodný roztok se extrahuje EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se postupně promyjí vodou (3 x 50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (2 x 50 ml), suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbylý olej se purifikuje MPLC ((silikagel; 25% EtOAc/75% hexan) k získání požadovaného produktu (1,0 g, 91 %): EI-MS m/z 203 (M+).
H2N
Krok 2. 4-(l-Imidazolylmethyl)anilin: 4-(l-Imidazolylmethyl)-l-nitrobenzen se redukuje analogickým způsobem k způsobu B2.
A19. Vznik substituovaných hydroxymethylanilinů oxidací sloučenin nitrobenzylů následovanou redukcí
Krok 1. 4-(l-Hydroxy-l-(4-pyridyl)methyl-l-nitrobenzen: Do míchaného roztoku 3(4-nitrobenzyl)pyridinu (6,0 g, 28 mmol) v CH2CI2 (90 ml) se přidá m-CPBA (5,80 g, 33,6
mmol) při teplotě 10 °C a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční smě se postupně promyje 10% roztokem NaHSO3 (50 ml), nasyceným roztokem K2CO3 (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná žlutá tuhá látka (2,68 g) se rozpustí v bezvodém anhydridu kyseliny octové (30 ml) zahřívá při refluxní teplotě přes noc. Směs se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v MeOH (25 ml) a nechá reagovat s 20% vodným roztokem NH3 (30 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se nalije do směsi vody (50 ml) a CH2CI2 (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4), koncentruje za redukovaného tlaku a purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (80% EtOAc/20% hexan) k získání požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky (0,53 g, 8%): Teplota tání 110-118°C; TLC (80% EtOAc/20% hexan) Rf 0,12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)+, 100%).
Krok 2. 4-(l-Hydroxy-l-(4-pyridyl)methylaniIin: 4-(l-Hydroxy-l-(4-pyridyl)methyl-l-nitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem ke způsobu B3d, krok 2.
A20. V znik 2-(A-methylkarbamoyl)pyridinů podle Menisciovy reakce
Cl
Krok 1. 2-fV-methylkarbamoyI)-4-chlorpyridin. (Pozor: tento krok je velmi nebezbečný, jde o silně explozivní reakci) Do roztoku 4-chlorpyridinu (10,0 g) vJVmethylformamidu (250 ml) pod atmosférou argonu při pokojové teplotě se přidá koncentrovaná Η28Ο4 (3,55 ml)(exoterm.). Do této směsi se přidá H2O2 (17 ml, 30% hm.v H2O) a následně FeSO4'7H2O (0,55 g) k vytvoření exotermní reakce. Reakce se míchá za nepřístupu světla při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se zahřívá při teplotě 45°C po dobu 4 hodin. Pokud probublávání přestane, reakce se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 16 hodin. Neprůzračný hnědý roztok se zředí H2O (700 ml) a následně 10% roztokem NaOH
(250 ml). Vodná směs se extrahuje EtOAc (3 x 500 ml) a organické vrstvy se postupně promyjí nasyceným roztokem NaCl (3 x 150 ml). Spojené organické vrsvy se suší (MgSO4) a filtrují přes vrstvu silikagelu mobilní fází EtOAc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a hnědý zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 50% EtOAc / 50% hexan až 80% EtOAc / 20% hexan). Výsledný žlutý olej krystalizuje při teplotě 0°C po dobu 72 hodin k získání 2-(V-methylkarbamoyl)-4-chlorpyridinu (0,61 g, 5,3%): TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf 0,50; MS; *H NMR (CDC13): δ 8,44 (d, 1 H, J = 5,1 Hz, CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (b s, 1H, NH), 7,43 (dd, 1H, J = 2,4, 5,4 Hz, C1CHCN), 3,04 (d, 3H, J = 5,1 Hz, methyl); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
A21. Obecný způsob syntézy ω-sulfonylfenylanilinů
Krok 1. 4-(4-Methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku 4-(4methylthiofenoxy)-l-nitrobenzen (2 g, 7,66 mmol) vCH2C12 (75 ml) při teplotě 0°C se pomalu přidá zwCPBA (57-86%, 4 g) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Reakční směs se poté nechá reagovat s IN roztokem NaOH (25 ml). Organická vrstva se postupně promyje IN roztokem NaOH (25 ml), vodou (25 ml) a nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání 4-(4methylsulfonylfenoxy)-l-nitrobenzenu ve formě tuhé látky (2,1 g).
Krok 2. 4-(4-Methylsulfonylfenoxy)-l-anilin: 4-(4-Methylsulfonylfenoxy)-lnitrobenzen se redukuje na anilin analogickým způsobem ke způsobu B3d, krok 2.
A22. Obecný způsob syntézy ω-alkoxy-co-karboxyfenyl anilinů • · o o2n
Krok 1. 4-(3-(Methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzen: Do roztoku -(3karboxy-4-hydroxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (připraveného analogickým způsobem ke způsobu B3a, krok 1, 12 mmol) v acetonu (50 ml) se přidá K2CO3 (5 g) a dimethylsulfát (3,5 ml). Výsledná směs se zahřívá při refluxní teplotě přes noc, pak se ochladí na pokojovou teplotu a filtruje přes vrstvu Celitu®. Výsledný roztok se koncentruje za redukovaného tlaku, absorbuje na silikagel a purifíkuje chromatografíí na sloupci silikagelu (50% EtOAc / 50% hexan) k získání 4-(3-methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)-l -nitrobenzenu ve formě žlutého prášku (3 g): Teplota tání 115-118°C.
o2n
Krok 2. 4-(3-Karboxy-4-methoxyfenoxy)-l-mtrobenzen: Směs 4-(3methoxykarbonyl-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (1,2 g), KOH (0,33 g)a voda (5 ml) v MeOH (45 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc, poté při refluxní teplotě po dobu 4 hodin. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml) a vodná směs se okyselí IN roztokem HCI. Výsledná směs se extrahuje EtOAc (50 ml). Organická vrstva se suší (MgSO4) a koncentruje za redukovaného tlaku k získání 4-(3-karboxy-4-methoxyfenoxy)-l-nitrobenzenu (1,04 g).
B. Obecné způsoby vzniku močoviny
Bia. Obecný způsob reakce arylaminu s arylizokyanátem
N-(5-/erř-Butyl-2-(3-tetrahydrofuranyloxy)fenyl-2V7-(4-methylfenyl)močovina: Do roztoku
5-fé/7-butyl-2-(3-tetrahydrofuranyloxy)anilinu (0,078 g, 0,33 mmol) v toluenu (2,0 ml) se přidáp-tolylizokyanát (0,048 g, 0,36 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin k vytvoření precipitátu. Reakční směs filtruje a zbytek se postupně promyje toluenem a hexany k získání požadované močoviny ve formě bílé tuhé látky (0,091 g, 75%): Teplota tání 229-231°C; Ή NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 1,99-2,03 (m, IH), 2,19-2,23 (m, 4H), 3,69-3,76 (m, IH), 3,86-3,93 (m, 3H), 4,98-5,01 (m,lH), 6,81-6,90 (m, 2H), 7,06 (d, >8,09 Hz, 2H) 7,32 (d, >8,09 Hz, 2H), 7,84 (s, IH), 8,22 (d, >2,21 Ηζ,ΙΗ), 9,26 (s,lH).
Blb. Obecný způsob reakce arylaminu s arylizokyanátem
CH3 /V-(2-Methoxy-5-(trifluormethansuIfonyl)fenyI-jV'(4-methylfenyl)močovina: pTolylizokyanát (0,19 ml, 1,55 mmol) se přidá do roztoku 2-methoxy-5(trifluormethansulfonyl)anilinu (0,330 g, 1,29 mmol) v EtOAc (5 ml) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Výsledný precipitát se spojí filtrací a promyje Et2O k získání bílé tuhé látky (0,28 g). Tato látka se pak purifikuje HPLC (sloupec C-l8, 50% CH3CN/50% H2O) a výsledné tuhé látky se triturují Et2O k získání požadované sloučeniny (0,198 g): *H NMR (CDC13) δ 7,08 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, >8,8 Hz, 1 H), 7,71 (dd, >2,6, 8,8 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,90 (d, >2,6 Hz, 1 H), 9,36 (s, 1 H); FAB-MS m/z 389 ((M+l)+).
• · · · ····
1 · • · · •1 11
1 1 1 • ·· ·
Β1 c. Obecný způsob reakce arylaminu s arylizokyanátem
11
CH3
A-(2-Methoxv-5-(diflu o rmcthansulfonyl)fenyI)-V'-(4-meth\ifenyl) močovina: pTolylizokyanát (0,058 ml, 0,46 mmol) se přidá do roztoku 2-methoxy-5(difluormethansulfonyl)anilinu (0,100 g, 0,42 mmol) v EtOAc (0,5 ml) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 dnů. Výsledný precipitát se filtruje a promyje Et2O k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (0,092 g): NMR (CDCI3) δ 2,22 (s, 3H) 4,01 (s, 3H), 7,02-7,36 (m, 6H), 7,54 (dd, >2,4, 8,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,79 (d, >2,6 Ηζ,ΙΗ), 9,33 (s, 1H); EI-MS m/z 370 (M+).
Β1 d. Obecný způsob reakce arylaminu s arylizokyanátem
iV-(2,4-Dimethoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-Vř-(4-methylfenyI)močovina: p-Tolylizokyanát (0,16 ml, 1,24 mmol) se přidá do roztoku 2,4-dimethoxy-5-(trifluormethyl)anilinu (0,25 g, 1,13 mmol) v EtOAc (3 ml) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Výsledný precipitát se promyje Et2O k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (0,36 g): ’H NMR (CDC13) δ 2,21 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,05 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, >8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); FAB-MS m/z 355 ((M+l)+).
0 ·♦·· ·· 0 0 » · · · · 0 0 0 0 0 • · ··· 9*0« • · · · 0 0 0 0 0 0 0 • · · 0 0 0 *000 «9 0*9 *9 · 09 00
Ble. Obecný způsob reakce arylaminu s arylizokyanátem
A-(3~Methoxy~2-naftyl)-A'-(l-naftyl)močovina: Do roztoku 2-amino-3-methoxynaftalenu (0,253 g, 1,50 mmol) v CH2CI2 (3 ml) při pokojové teplotě se přidá roztok 1-naftylizokyanátu (0,247 g, 1,50 mmol) v CH2CI2 (2 ml) a výsledná směs se míchá přes noc. Výsledný precipitát se separuje a promyje CH2CI2 k získání požadované močoviny ve formě bílého prášku (0,450 g, 90%); Teplota tání 235-236°C; [H NMR (DMSO-d6) δ 4,04 (s, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,44-7,72 (m, 6H), 7,90-7,93 (m, 1H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H); FAB-MS m/z 343 ((M+H)+).
Β1 f. Obecný způsob reakce arylaminu s arylizokyanátem
/V-(5-terZ-Butyl-2-(2-terZ-butoxykarbonyluxy)ethoxy)fenyI)-A'-(4-methylfenyl)močovina:
Směs 5-ter/-butyl-2-(2-ter/-butoxykarbonyloxy)ethoxy)anilinu (Způsob A10, 0,232 g, 0,75 mmol) a p-tolylizokyanátu (0,099 ml, 0,79 mmol) v EtOAc (1 ml) se míchají při pokojové teplotě po dobu 3 dnů za vytvoření tuhé látky, která se separuje. Filtrát se purifikuje na sloupci silikagelu (100 %CH2Cl2) a zbytek se trituruje (EtaO/hexany) k získání požadovaného produktu (0,262 g, 79%): Teplota tání 155-156°C; TLC (20% EtOAc/80% hexan) Rf 0,49; *H NMR (DMSO-de) δ 1,22 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 4,22-4,23 (m, 2H), 4,33-4,35 (m, 2H), 6,89-7,00 (m, 4H), 7,06 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,96 (s, 1 H); 8,22 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 9,22 (s, 1 H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 443 ((M+H)+, 6%).
•••9 · 99 ···· ·9 99 • 4 · 0 4 9 *099 • 9 094 499«
090 04 90 40 0
044 444 9404
040 04 9 40 04
B2a. Obecný způsob reakce arylaminů s fosgenem s následnou adicí sekundárního arylaminů
A'-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl)-A'-(3-(4-pyridinylthio)fenyl)močovina.
Do roztoku pyridinu (0,61 ml, 7,5 mmol, 3,0 ekviv.) a fosgenu (20% v toluenu; 2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 ekviv.) v CH2CI2 (20 ml) se přidá 2-methoxy-5-(trifluormethyl)anilin (0,48 g, 2,5 mmol) při teplotě 0°C. Výsledná směs se zahřívá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, poté se nechá reagovat bezvodým toluenem (100 ml) a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se suspenduje ve směsi CH2C12 (10 ml) a bezvodém pyridinu (10 ml) a nechá reagovat 3-(4pyridinylthio)anilinem (0,61 g, 2,5 mmol, 1,0 ekviv.). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě, pak se nalije do vody (50 ml) a extrahuje CH2CI2 (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSCU) a koncentrují za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v minimálním množství CH2C12 a nechá reagovat s petroletherem k získání požadovaného produktu ve formě bílého precipitátu (0,74 g, 70%): Teplota tání 202°C; TLC (5% aceton/95% CH2C12) Rf 0,09; *H NMR (DMSO-d6) δ 7,06 (d, J=5,5 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=2,4,
4,6 Hz, 2H), 7,31 (dd, J= 2,2, 9,2 Ηζ,ΙΗ), 7,44 (d, J=5,7 Ηζ,ΙΗ), 7,45 (s, 1H), 7,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,50 (dd, >2,2, 9,2 Hz, 2H), 9,63 (s, 1H), 9,84 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+, 70%).
B2b. Obecný způsob reakce arylaminů s fosgenem a následná adice sekundárního arylaminů
MeO «••4
0» 0000 40 44 • « · · · 4 00*0
4 · · · *00« ··· *0* 000* 0* ··· ·· · *0 04 ;Y-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)fenyI)~A'-(4-(4-pyridinyhhio)fenyI)močovÍiia: Do roztoku pyridinu (0,61 ml, 7,5 mmol, 3,0 ekviv.) a fosgenu (20% v toluenu; 2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 ekviv.) v CH2CI2 (20 ml) se přidá 4-(4-pyridinylthio)anilin (0,506 g, 2,5 mmol) při teplotě 0°C. Po 3 hodinách míchání při pokojové teplotě se směs nechá reagovat se bezvodým toluenem (100 ml), pak koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se suspenduje ve směsi CH2CI2 (10 ml) a bezvodém pyridinu (10 ml) a nechá reagovat s 2-methoxy-5(trifluormethyl)anilinem (0,50 g, 25 mmol, 1,0 ekviv.). Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě, pak nalije do IN roztoku NaOH (50 ml) a extrahuje CH2C12 (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO4) a koncentrují za redukovaného tlaku k získání požadované močoviny (0,74 g, 71%): Teplota tání 215°C; TLC (5% aceton/95% CH2C12) Rf 0,08; ’Η NMR (DMSO-de) δ 3,96 (s, 3H), 6,94 (dd, J=l,l, 4,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=2,2, 9,3 Hz, 1H), 7,50 (d, >8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,32 (d, J=5,l Hz,
2H), 8,53 (d, >7 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,70 (s, 1 H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+).
B3a. Obecný způsob reakce arylaminu s fosgenem s izolací izokyanátu a následná reakce se sekundárním arylaminem
SO2CHF2
MeO
NCO
Krok 1. 5-(Difluormethansulfonyl)-2-methoxyfenyIizokyanát: Do roztoku fosgenu (1,95 M v toluenu; 3,0 ml, 5,9 mmol) v CH2C12 (40 ml) při teplotě 0°C se přidává po kapkách roztok 5-(difluormethansulfonyl)-2-methoxyanilinu (0,70 g, 2,95 mmol) a pyridinu (0,44 ml, 8,85 mmol) vCH2Cl2 (10 ml). Po 30 minutovém míchání při teplotě 0°C a při pokojové teplotě po dobu 3 hodin se reakční směs koncentruje za redukovaného tlaku, pak se nechá reagovat s toluenem (50 ml). Výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku, poté se nechá reagovat s Et2O (50 ml) za tvorby precipitátu (pyridiniumhydrochlorid). Výsledný filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (0,33 g). Tato látka se použije v příštím kroku bez další purifikace.
φφ φφ φ ·- « φ • · φ *
··♦·
• · φ φ • Φ φφ
Krok 2. /V-(2-Methoxy-5-(difluormethansulfonyl)fenyl)-/V'-(2-fluor-4methylfenyl)močovina: 2-Fluor-4-methylanilin (0,022 ml, 0,19 mmol) se přidá do roztoku 5(difluormethansulfonyl)-2-methoxyfenylizokyanátu (0,046 g, 0,17 mmol) v EtOAc (1 ml). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 dnů. Výsledný precipitát se promyje Et2O k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (0,055 g): *H NMR (CDCI3) δ 2,24 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,93 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,01-7,36 (m, 3H), 7,56 (dd, J=2,4, 8,6 Hz, 1H), 7,98 (app t, J=8,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H); FAB-MS m/z 389 ((M+l)+).
B3b. Obecný způsob reakce arylaminu s fosgenem s izolací izokyanátu a následná reakce se sekundárním arylaminem
CF3
A/
MeO
NCO
Krok 1. 2-Methoxy-5-trifluormethylfenylizokyanát: Do roztoku fosgenu (1,93 M v toluenu; 16 ml, 31,4 mmol) v CH2CI2 (120 ml) při teplotě 0°C se přidává po kapkách roztok 2-methoxy-5-(triftuormethyl)anilinu (3,0 g, 15,7 mmol) a pyridinu (2,3 ml, 47,1 mmol) v CH2CI2 (30 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 30 minut a při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, pak se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se zředí toluenem (30 ml), koncentruje za redukovaného tlaku a nechá reagovat s Et2O. Výsledný precipitát (pyridiniumhydrochlorid) se odstraní a filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získání požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje (3,0 g), který po několika dnech stání za pokojové teploty krystalizuje.
• fcfcfc • • fc fc fc* fc • * fc • fcfcfc fc fc • fc • • fc fc • fc fc • fc 4
• •
4
• • • • • • • fc • «
fc* • fcfc fc fc • fcfc fcfc
CF3
MeO
Krok 2. 7V-(2-Methoxy-5-(trifluormethyI)fenyl)-7V -(4-fluorfenyI)močovina: 4Fluoranilin (0,24 ml, 2,53 mmol) se přidá do roztoku 2-methoxy-5(trifluormethyl)fenylizokyanátu (0,50 g, 2,30 mmol) v EtOAc (6 ml) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 dnů. Výsledný precipitát se promyje Et2O k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (0,60 g): fó NMR: 3,94 (s, 3H), 7,13-7,18 (m, 3H), 7,30 (dd, >1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H); FAB-MS m/z 329 ((M+l)+).
B4. Obecný způsob vzniku močoviny via Curtiův přesmyk a následné zachycování aminem
A'-(3-Methoxy-2-naftyl)-A '-(4-methylfcnyI)močovina: Do roztoku 3-methoxy-2-naftoové kyseliny (Způsob A6, krok 2; 0,762 g, 3,80 mmol) a ΕΐβΝ (0,588 ml, 4,2 mmol) v bezvodém toluenu (20 ml) při pokojové teplotě se přidá roztok difenylfosforylazidu (1,16 g, 4,2 mmol) v toluenu (5 ml). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a přidá se p-toluidin (0,455 g, 4,1 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 80°C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu, přeruší 10% roztokem kyseliny citrónové a extrahuje EtOAc (2 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem NaCl (25 ml), suší (MgSO4) a koncentrují ve vakuu. Zbytek se trituruje CH2C12 k získání požadované močoviny ve formě bílého prášku (0,700 g, 61 %): Teplota tání 171-172°C; fó NMR (DMSOd6) δ 2,22 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,07 (d, >8,49 Hz, 2H), 7,27-7,36 (m, 5H), 7,67-7,72 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,57 (s,lH), 9,33 (s, 1H); FAB-MS m/z 307 ((M+H)+).
ftft·· · ftft ftftftft ftft ftft • ftft ·« ft ftftftft • · ftftft ftftftft • ftftftft· ftft ftftft • ftft ftftft ftftftft ·· ftftft ftft 9 ftft ftft
B5. Obecný způsob reakce substituovaného anilinu s ΛζΤ/'-karbonyldiimidazolem a následná reakce se sekundárním aminem
A-(5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrofenyl)-yV'-(4-(4-pyridinylmethyI)fenyl)mocovina. Roztok 4(4-pyridinylmethyl)anilinu (0,300 g, 1,63 mmol) a W,yV'-karbonyldiimidazolu (0,268 g, 1,65 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, v průběhu které TLC analýza indikuje spotřebu veškerého výchozího anilinu. Po zreagování veškerého anilinu se reakční směs nechá reagovat s 2-amino-4-chlor-5-nitrofenolem (0,318 g, 1,65 mmol) a míchá při teplotě 40-45°C po dobu 48 h. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu a zředí EtOAc (25 ml). Výsledný precipitát se separuje k získání požadovaného produktu (0,416 g, 64%); TLC (50% aceton/50% CH2C12) Rf 0,40; 'H NMR (DMSO-d6) δ 3,90 (s, 2H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J=6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,43-8,45 (m, 3H), 8,78 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 399 ((M+H)+, 10%).
B6. Obecný způsob syntézy symetrických difenylmočovin jako vedlejších produktů při reakcích vytvářejících močoviny
Bis(4-chIor-3-(trifluormethyl)fenyI)močovina: Do roztoku 5-amino-3-fer/-butylizoxazolu (0,100 g) v bezvodém toluenu (5 ml) se přidá 4-chlor-3-(trifluormethyl)fenylizokyanát (0,395 g). Reakční baňka se uzavře, zahřívá při teplotě 85°C po dobu 24 hodin a ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se přidá do kašovité směsi ionexu Dowex® 50WX2-100 (0,5 g) v CH2C12 (40 ml) a výsledná směs se energicky míchá po dobu 72 hodin. Směs se filtruje a filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (gradient 100% CH2C12 až 5% MeOH/95% CH2C12) k získání bis(4-chlor60
9999 9 9 9 • 9 9 • · 9 9 • 999 • 9 9 » 99 99
9 9 4 9 9 9 9 • 9
9 9 • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 • 99 99 • 99 99
3-(trifluormethyl)fenyl)močoviny a následně N-(3-řer/-butyl-5-izoxazolyl)-V-(4-chlor-3(trifluormethyl)fenyl)moěoviny. Zbytek z frakce symetrických močovin se trituruje (EtjO/hexan) k získání močoviny ve formě bílé tuhé látky (0,110 g): TLC (3% MeOH/97% CH2C12) Rf 0,55; FAB-MS m/z 417 ((M+H)+).
B. Kombinační způsoby pro syntézu difenylmočovin použitím trifosgenu
Jeden z anilínů, který se má kuplovat, se rozpustí v dichlorethanu (0,10 M). Tento roztok se přidá do 8 ml tuby (0,5 ml) obsahující dichlorethan (1 ml). K tomuto se přidá roztok trifosgenu (0,12 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 0,4 ekviv.) a následně diizopropylethylamin (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Tuba se uzavře zátkou a zahřívá při teplotě 80°C po dobu 5 hodin, pak se chladí při pokojové teplotě po dobu zhruba 10 hodin. Přidá se sekundární anilin (0,10 M v dichlorethanu, 0,5 ml, 1,0 ekviv.) a následně diizopropylethylamin (0,35 M v dichlorethanu, 0,2 ml, 1,2 ekviv.). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 4 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nechá reagovat s MeOH (0,5 ml). Výsledná směs se koncentruje za redukovaného tlaku a produkty se purifikují HPLC s reverzní fází.
C. Interkonverzní a mísitelné reakce močoviny C1. Obecný způsob alkylace hydroxyfenylmočovin
Krok 1. N-(2-Hydroxy-5-(tritluorm ethyl th io)fenyI)-7V'-(4-methylfenyl) močovin a: pTolylizokyanát (0,066 ml, 0,52 mmol) se přidá do roztoku 2-hydroxy-5(trifluormethylthio)anilinu (0,100 g, 0,48 mmol) v EtOAc (2 ml) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 dnů. Výsledný precipitát se promyje EtOAc k získání požadované sloučeniny (0,13 g): ‘H NMR (CDC13) δ 2,24 (s, 3H), 7,44-7,03 (m, 6H), 8,46 (s, 1 H), 8,60 *··· · ·© »·♦♦ ·· ·· «©· · · · · ♦ · t • t 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 · 99 99 (d, >1,8 Hz, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H); FAB-MS m/z 343 ((M+l)+). Tato látka se použije v příštím kroku bez další purifikace.
Krok 2. 7V-(2-Methoxy-5-(trifluormethylthio)fenyl)-7V-(4-methylfenyl)močovina: Roztok jV-(2-hydroxy-5-(trifluormethylthio)fenyl)-A'-(4-methylfenyl)močoviny (0,125 g, 0,36 mmol), jodmethanu (0,045 ml, 0,73 mmol) a K2CO3 (100 mg, 0,73 mmol) v acetonu (2 ml) se zahřívá při refluxní teplotě po dobu 6 hodin, pak se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v minimálním množství MeOH, absorbuje na silikagelu, poté purifikuje mžikovou chromatografiií (3% Et2O/97% CH2CI2) k získání požadované sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (68 mg): JH NMR (CDC13) δ 2,22 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,05-7,32 (m, 6H), 8,37 (s, 1H), 8,52 (d, >2,2 Hz, 1H), 9,27 (s,lH); FAB-MS m/z 357 ((M+l)+).
C2. Obecný způsob redukce močovin obsahujících nitro skupiny
/V-(5-/eH-Butyl-2-methoxyfenyl)-/V-(2-amino-4-methyIfenyl)močovina: Roztok N-(5-tertbutyl-2-methoxyfenyl)-jV'-(2-nitro-4-methylfenyl)moČoviny (připravený analogickým způsobem k způsobu Bia; 4,0 g, 11,2 mmol) v EtOH (100 ml) se přidá do kašovité směsi 10% Pd/C (0,40 g) v EtOH (10 ml) a výsledná směs se míchá za atmosféry H2 (balónek) při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu k získání požadovaného produktu (3,42 g, 94%) ve formě prášku: Teplota tání 165166°C; *H NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,50 (br s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,39 (br s, 1H), 6,62 (s, 1 H), 6,73 (d, >8,46 Hz, 1 H), 6,99 (dd, >2,21, 8,46 Hz, 1 H), 7,05 (d, >8,46 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 8,22 (d, >2,57 Hz, 1H); FAB-MS m/z 328 ((M+H)+)·
ftftft· • • ft ftftftft • ft ftft
ft ft ft • • ft • ft • 1
ft • • • ft ft • • «
♦ · ft • ft ft • • ft •
• ft • ftft ft ft ft ftft • ft
C3. Obecný způsob vzniku thiomočovin reakcí s thioizokyanátem
N-(5-tert-R uty1-2-meth oxy fenyl)-V'-(l-naí'tyl) thio močovina: Do roztoku 5-/ď/7-butyl-2methoxyanilinu (0,372 g, 2,07 mmol) v toluenu (5 ml) se přidá 1-naftylthioizokyanát (0,384 g, 2,07 mmol) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin za tvorby precipitátu. Tuhé látky se separují a postupně promyjí toluenem a hexanem k získání požadované sloučeniny ve formě bělavého prášku (0,364 g, 48%): Teplota tání 158-160°C; 'ti NMR (DMSO-dé) δ 1,31 (s, 9H), 3,59 (s, 3H), 6,74 (d, J=8,46 Hz, IH), 7,13 (dd, J=2,21, 8,46 Hz, IH), 7,53-7,62 (m, 4H), 7,88-7,95 (m, 4H), 8,06-8,08 (m, IH), 8,09 (br s, IH); FAB-MS m/z 365 ((M+H)+).
C4.
Obecný způsob k sejmutí chránící skupiny močovin obsahujících fórř-butylkarbonát
V-(5-/cr/-Butyl-2-(2-hydroxyethoxy)fenyl-Ař'-(4-inethyIfenyl)niočovina: Roztok V-(5-ferřbutyl-2-(2-tert-butoxykarbonyloxy)ethoxy)fenyl)-yV -(4-methylfenyl)močoviny (Způsob Β1 f; 0,237 g, 0,54 mmol) a TFA (0,21 ml, 2,7 mmol) v CH2CI2 (2 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, pak se promyje nasyceným roztokem NaHCOa (2 ml). Organická vrstva se suší přefiltrováním přes 1PS filtrovací papír (Whatman®) a koncentruje za redukovaného tlaku. Výsledná bílá pěna se trituruje (Et2O/hexan), pak rekrystalizuje (Et2O) k získání požadovaného produktu (3,7 mg): TLC (50% EtOAc/50% hexan) Rf 0,62; 'H NMR
4444
4 4 «4 4
44 : :s :
4 4 4
4 4 4
4» (DMSO-d6) δ 1,22 (s, 9H), 3,75-3,76 (m, 2H), 4,00-4,03 (m, 2H), 4,80 (t, >5,0 Hz, 1H), 6,88-6,89 (m, 4H), 7,06 (d, >8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, >8,1 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,20 br s, 1H), 9,14 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel. výskyt) 343 ((M+H)4) 100%).
Následující sloučeniny byly syntetizovány podle obecných způsobů uvedených výše:
Tabulka 1.
2-substituované-5-ZerZ-butylfenylmočoviny
v
H *··· · ·♦ ♦ ·« · · ♦ · · · * · · · · ·· ··· *· •··· ·· ·· • ♦ · · « • · · · · • · · · · · • · · · · • · ♦ «·
Číslo R' R1 Teplota tání pq OCR Rozp. systém Hmota. Spektrom. Zdroj Způsob syntézy
1 OMe -0^0 192- 194 189 m+h>+ FAB Bld
2 OMe -O-0 201- 202 190 M+H)+ FAB B2a
3 OMe -0^0 199- 200 190 M+H)+ FAB B2a
4 OMe -OO 110 3.07 5% aceton i 95% CH2C12 108 (M+H)+ FAB B2b
5 OMe ~Qj^ °VQ 207 3.56 S% aceton 95% CH2C12 448 M+H)+ FAB B2a
6 OMe -Q-o-Q-om. 180 3.56 5% aceton / 95% CH2C12 121 M+H)+ FAB B2a
7 OMe -Q-s-Q-om. 138 M+h>+ FAB B5
8 OMe ~Q“°O Me 406 M+H)+ FAB B5
9 OMe -OO 3.54 50% EtOAc i 50% hexan 192 M+H}+ HPLC ES-MS B5
10 OMe ”O~ŇO’°Me 132- 133 3.39 30% EtOAc i hexan 434 >f+H)+ HPLC ES-MS A14c,B5
11 OMe O 1121- 125 108 M+H>+ FAB B5
12 C? -O°O 134- 136 143 (M+) El A7, Bia
·· · * · • ·
13 Ό s~CN 185- 186 A7, Bia
14 Ό -0^0 145- 147 A7, Bia
15 Η -Ο S-^Jn HC1 ).77 (volný amin) 50% EtOAc 50% petrolethei 578 (M+H)+ FAB Bia
16 Η “C^o-Q Me 576 (M+H)+ FAB B5
17 Η ~C^o’CZ'N 562 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
18 Η -Ο-°-0-θ ).80 50% EtOAc i 50% petrolethei 405 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
19 Η -Q °Λ Ζ HCI 210 3.13 (volný amin ) 30% EtOAc i 70% petrolethei 576 (M+H)+ FAB B5
20 Η o-CN 3.94 50% EtOAc t 50% hexan 362 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
21 Η -O-Q Me' 3.41 75% EtOAc J 25% hexan 376 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
22 Η —O^OoMe 114- 117 0.38 30% EtOAc i 70% hexan 404 (M+H)+ HPLC ES-MS A14c,
23 Η -OQ U6 £M+H)+ HPLC ES-MS B5
24 Η -Q-o-Q-Me 0.14 50% EtOAc i 50% hexan 576 HPLC ES-MS B5
25 Me ~řA> μΓ -O-°-Cn 190- 195 0.56 75% EtOAc > 25% hexan 455 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
26 Me Με' Me -o°o 194- 197 0.55 75% EtOAc i 25% hexan 469 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
* φ φ » φ φ · φφφφ φ φ φ φφφ φφ
Tabulka 2
2-substituované-5-(trifluormethyl)fenylmočoviny
Číslo R' Rl Teplota tání Γ9 TLC Rf Rozp. systém Hmotn. Spektrom. Zdroj Způsob syntézy
27 OMe 184- 185 401 (M+H)+ FAB B2a
28 OMe ”8 231- 233 361 (M+H)+ FAB Bia
29 OMe 198 417 (M+H)+ FAB Ble
30 OMe -G-o-Q-a 206 0.58 5% aceton i 95% CH2C12 437 (M+H)+ FAB B2a
31 OMe 98-99 0.50 5% aceton l 95% CH2C12 B2a
32 OMe o XO 226 0.49 5% aceton i 95% CH2C12 460 (M+H)+ FAB B2a
33 OMe 190 0.65 5% aceton i 95% CH2C12 B2a
34 OMe -0-s-Q-no, 194 0.76 5% aceton i 95% CH2C12 464 (M+H)+ FAB B2a
35 OMe -O-^O 210- 211 0.07 5% aceton i 95% CH2C12 402 (M+H)+ FAB B2a
36 OMe Q« s-CN 202 0.09 5% aceton i 95% CH2C12 420 (M+HH- FAB B2a
37 OMe -Q-SO 215 0.08 5% aceton i 95% CH2CI2 420 (M+H)+ FAB B2a
38 OMe -O·0-©* 206 0.05 5% aceton i 95% CH2&2 404 (M+H)+ FAB B2a
·»*· *
• 9 ··
9 « • 9 9
9 9 9 • 9 9
999 ·« •
39 OMe Me -c5 s“O 60-62 0.86 5% aceton 95% CH2C12 433 (M+H)+ FAB Bia
40 OMe Me -oo 173- 176 0.83 5% aceton 95% CH2C12 417 (M+HH FAB Bia
41 OMe TV 426 (M+H)+ FAB B5
42 OMe Me -OO Me 198- 200 0.75 5% aceton t 95% CH2C12 431 (M+H)+ FAB B3b
43 OMe -Oq 169- 171 0.03 50% EtOAc i 50% hexan 402 (M+H)+ FAB B5
44 OMe a 0.18 5% aceton i 95% CH2C12 456 (M+H)+ FAB B3b
45 OMe -O-oO Me' 161- 162 0.73 5% aceton t 95% CH2C12 417 (M+H)+ FAB B3b
46 OMe Me 0.44 5% aceton i 95% CH2C12 418 (M+H)+ FAB B3b
47 OMe ΌΟ f3c 487 (M+H)+ FAB B3b
48 OMe -Q°-Q cf3 0.35 5% aceton i 95% CH2C12 472 (M+H)+ FAB B3b
49 OMe F 0.91 5% aceton i 95% CH2C12 455 (M+H)+ FAB B3b
50 OMe OsO F 0.78 5% aceton i 95% CH2C12 437 (M+H)+ FAB B3b
51 OMe -Oo CFj 0.82 5% aceton i 95% CH2C12 471 (M+H)+ FAB B3b
52 OMe F3C 189- 190 0.76 5% aceton i 95% CH2C12 471 (M+H)+ FAB B3b
ί»···
9 9 ·
• 9 • « • 99 •
· • 9 9 • 9 999
53 OMe ~Q~°“®-SMe 186- 188 0.30 20% EtOAc 80% CH2C12 449 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
54 OMe 0.53 100% EtOAc 434 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
55 OMc 223- 224 0.22 5% MeOH i 45% EtOAc j 50% petrolethei 427 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
56 OMc Me 202- 204 0.21 5% MeOH i 45% EtOAc i 50% petrolethei 418 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
57 OMe 166 0.40 5% MeOH i 95% CH2C12 454 (M+H)+ FAB B5
58 OMe 0.67 50% EtOAc i 50% Detrolethei 434 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
59 OMe —^~^~Me o-CN 210- 212 0.19 100% EtOAc 418 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
60 OMe •V 203- 205 0.80 50% EtOAc > 50% hexao 404 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
61 OMe O-s-^-a 235- 236 0.51 10% MeOH i 90% CH2C12 488 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
62 OMe “CŠ^“O~CJASMe 205- 207 0.59 10% MeOH i 90% CH2C12 450 (M+H)+ HPLC ES-MS BS
63 OMe -Q-oO-m. 214- 216 0.59 10% MeOH i 90% CH2C12 418 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
64 OMe -Q-o-Q-f 0.56 10% MeOH i 90% CH2CÍ2 422 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
65 OMe -Qo-<>-C1 209- 211 0.63 10% MeOH ) 90% CH2C12 B5
66 OMe -^Q-O-Q-Me 196- 198 0.54 10% MeOH 90% CH2C12 418 (M+) Cl B5
67 OMe -Q-o-O-0“' 215- 217 0.11 2% MeOH 98% CH2CI2 434 (M+H)+ FAB B5
68 OMe —(Ά-ο-θ-α 226- 228 0.13 MeOH i 98% CH2C12 438 (M+H)+ FAB B5
69 OMe -Q-°-G 211- 213 0.08 2% MeOH i 98% CH2C12 404 (M+H>+ FAB B5
70 OMe 216- 217 0.53 100% EtOAc 488 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
71 OMe -Q-ířQ-OMe 147 0.20 30% EtOAc i 70% hexan 446 (M+H)+ HPLC ES-MS BS
72 OMe 0 215- 220 420 (M+H)+ FAB B5
73 OMe PH -O-°-O 0.14 50% EtOAc 1 50% hexan 419 (M+H)+ FAB B5
74 OMe 0.07 50% EtOAc i 50% hexan 402 FAB B5
75 OMe ~~*^~~V~Q-*^~^~Me 0.08 50% EtOAc i 50% hexan 418 HPLC ES-MS B5
76 OMe -0-°-Q 165- 169 0.05 50% EtOAc i 50% hexan 404 FAB B5
77 OMe ho 016 50% EtOAc 1 50% aetrolethei 419 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
78 OMe O-*-Q 0.20 50% EtOAc l 50% uetrolether 421 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
79 OMe -Q-o-Oo- 125- 127 0.18 5% MeOH i 95% CH2C12 420 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
0 0 0
80 OMe ~Q /-N o-O 197- 198 BS
81 Η -~0“°“CN 142- 143 0.30 100% EtOAc 374 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
82 α ~Q-°O 149- 152 0.48 100% EtOAc 408 (M+H)+ HPLC ES-MS BS
83 F -0-°-O· 185- 186 0.28 100% EtOAc 392 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
.....
Tabulka 3
2-substituované-5-(trifluormethyl)fenylmočoviny
Číslo R’ R* Teplota táni R TLC Rozp systém Hmotn. Spektrom. Zdroj Způsob syntézy
84 Cl 199- 201 0.66 20% MeOH / 80% CH2C12 423 (M+H)+ FAB B5
85 Cl Aa 430 (M+H)+ FAB B5
86 Cl Me -Ó-°-Q 422 (M+H}+ FAB B5
87 a 454 (M+H)+ FAB B5
88 Cl ~O~°O 423 (M+H)+ FAB B5
89 Cl “Ο’θΌ’14* 422 (M+H)+ FAB B5
90 a '“O_oOsMc 168- 170 0.30 20% EtOAc / 80% CH2C12 453 (M+H)+ HPLC ESMS
91 a MeZ 0.38 100% EtOAc 422 (M+H)+ HPLC ESMS B5
92 a 209- 212 0.24 5% MeOH i 45% EtOAc / 50% petrolether 431 (M+H)+ HPLC ESMS Ble
93 a -QO» 0.44 50% EtOAc / 50% petrolether 438 (M+H)+ HPLC ESMS B5
94 a 0.43 50% EtOAc i 50% petrolether 458 (M+H)+ HPLC ESMS B5
95 Cl —ζν°-Ο~α 0.33 50% EtOAc / 50% petrolether 442 (M+H)+ HPLC ESMS B5
96 a -Ó-o-O 0.56 50% EtOAc ! 50% petrolether 440 (M+H)+ HPLC ESMS B5
···· • ·
97 Cl xAq 0J1 50% EtOAc / 50% petrolether 419 (M+H)+ HPLC ESMS B5
98 Cl 0.24 50% EtOAc / 50% petrolether 425 (M+H)+ HPLC ESMS B5
99 Cl -O°O HO 0.35 50% EtOAc / 50% petrolether 423 (M+H)+ HPLC ESMS B5
100 a SO 169- 171 0.14 100% EtOAc 424 (M+H)+ FAB B5
101 Cl ~Q> °λ_^ν 179- 180 0J6 100% EtOAc 422 (M+H)+ HPLC ESMS B5
102 Cl -O-o-Q 181- 183 0J2 5% MeOH / 95% CH2C12 408 (M+H)+ FAB B5
103 Cl -Q-o-Q-om. 142- 144 0.27 70% EtOAc / 30% hexan 437 (M+H)+ HPLC ESMS B5
104 Cl “0-o~C^ 118- 120 0.17 5% MeOH / 95% CH2C12 458 (M+H)+ HPLC ESMS B5
105 a 0J1 30% EtOAc / 70% petrolether 420 (M+H)+ HPLC ESMS B5
106 Cl -Q _<* o-o· 172- 173 0.17 10% MeOH / 90% CH2C12 422 (M+H)+ FAB B5
107 Cl -Q ~ °-CN 184- 185 0.11 10% MeOH ) 90% CH2C12 408 (M+H)+ FAB B5
108 Cl 126- 128 0.70 20% MeOH / 80% CH2C12 408 (M+H)+ FAB B5
109 Cl -Q-K> 0J4 50% EtOAc / 50% hexan 424 (M+H)+ HPLC ES- MS B5
110 Cl Me Me -O-°^Q 0.11 50% EtOAc / 50% hexan 436 (M+H)+ HPLC ES- MS B5
111 Cl -Q-o-Q 191- 193 0.17 5% MeOH Z 95% CH2C12 B5
112 Cl -ó-°-Q3 207- 209 0.43 100% EtOAc 492 (M+H)+ HPLC ESMS B5
113 Cl 0J8 100% EtOAc 435 (M+H)+ HPLC ESMS B5
114 Cl 163- 166 0.58 40% EtOAc / ¢0% hexan 450 (M+H)+ HPLC ESMS A14c,B5
115 Cl -Q-o-Qh 205- 207 0.69 5% aceton Z 95% CH2C12 424 (M+H)+ FAB B5
116 a 0.06 50% EtOAc Z 50% hexan 406 FAB B5
117 Cl -Q-°-Q f3c 476 (M+H)+ FAB B5
118 Br -o°-o 115- 117 0.28 100% EtOAc 452 (M+H)+ HPLC ESMS
119 F -G-°-O 171- 172 031 100% EtOAc 392 (M+H)+ HPLC ESMS
Tabulka 4
-substituované-2-naftylmočoviny
Číslo R' R* Teplota tání Γ9 TLC Rf Rozp, systém Hmotn. Spektrom. Zdroj Způsob syntézy
120 OMe -00 238- 239 0.25 25% EtOAc i 75% hexan 402 (M+H)+ FAB B4
121 OMe 199- 200 0.20 25% EtOAc , 75% hexan 384 (M+H)+ FAB B4
122 OMe -0-O-Q-OMe 209- 211 0.40 25% EtOAc i 75% hexan 414 <M+) El B4
123 OMe -C0 OH 401 (M+H)+ FAB B5
124 OMe 0.05 50% EtOAc l 50% hexan 384 (M+H)+ FAB B5
125 OMe -q p 0.86 50% EtOAc i 50% petrolether 415 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
126 OMe -Q ~ 0.76 50% EtOAc I 50% petrolether 402 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
127 OMe -0CS 0.39 50% EtOAc i 50% hexan 386 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
128 OMe Me 0.30 75% EtOAc i 25% hexan 400 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
129 OMe —^^-N-H^jÉ-OMe 130 0.28 30% EtOAc i 70% hexan 428 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
130 OMe Me -Ó-o-Q 0.14 50% EtOAc i 50% hexan 400 (M+H)+ FAB B5
Tabulka 5
Další sloučeniny močoviny
Číslo Močovina Teplota taní TLC fy Rozp. systém Hmoto. Spektrom. Zdroj Způsob syntézy
131 CF3 CFj ΜβΟ Η H oMe 0.57 5% MeOH 45% EtOAc t 50% petrolether 477 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
132 cf3 MeO Η H 0.21 5% MeOH i 45% EtOAc t 50% petrolether 438 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
133 Η H 0.34 100% EtOAc 404 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
134 a^H<ro 0.11 100% EtOAc 374 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
135 Br Η H 0J6 100% EtOAc 418 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
136 OCT3 ÓLNíNja°o Η H 0.33 100% EtOAc 390 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
137 MeO Η H 0.26 100% EtOAc 381 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
138 óLA<m MeO H A 0.13 100% EtOAc 381 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
139 ^x>NsN-a°O Η H 0.42 100% EtOAc 385 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
140 apA<r°TO MeO Η H 0.43 100% EtOAc 370 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
141 CFj 3 Η H OJI 30% EtOAc/ 70% petrolether 420 (M+H)+ HPLC ES-MS Ble
·· ·« ♦ » * · • · · f • · * · • · · · ♦ · * *
142 HO Η H 0.40 50% aceton / 50% CH2C12 399 (M+H)+ FAB B5
143 Η H 224 0.87 5% aceton / 95% CH2C12 465 (M+H)+ FAB B6
144 O Η H 0.10 50% EtOAc/ petrolethei 394 (M+H)+ HPLC ES-MS B5
Biologické testy
Stanovení rafkinasy in vitro
Při in vitro stanovení rafkinasy se raf inkubovala MEK ve 20 mM Tris-HCl, pH 8,2 obsahujícím 2 mM 2-merkaptoethanolu a 100 mM NaCl. Tento roztok proteinu (20 μΐ) se smíchal s vodou (5 μΐ) nebo se sloučeninami zředěnými destilovanou vodou z 10 mM matečného roztoku sloučenin rozpouštěných v DMSO. Reakce kinasy se iniciovala přidáním 25 μΐ [γ-33Ρ]ΑΤΡ (1000 - 3000 dpm/pmol) v 80 mM Tris-HCl, pH 7,5, 120 mM NaCl, 1,6 mM DTT, 16 mM MgCl2. Reakční směsi se inkubovaly při teplotě 32°C, obvykle po dobu 22 minut. Inkorporace P do proteinu se stanovila zachytáváním reakce na fosfocelulosové chomáče, vymytím volných sedimentů 1% roztokem kyseliny orthofosforečné a kvantitativním vyjádřením fosforylace pomocí scintilačního měření tekutiny. Pro vyšší výkonnost třídění se použil 10 μΜ ATP a 0,4 μΜ MEK. V některých experimentech byla reakce kinasy zastavena přidáním rovnoměrného množství Laemmliho pufru vzorku. Vzorky se vařily 3 minuty a proteiny byly rozlišeny elektroforézou v 7,5% Laemmliho gelu. Gel byl fixován, sušen a exponován na zobrazovací desku (Fuji). Fosforylace se analyzovala použitím systému zobrazovacího analyzátoru Fujix Bio.
Všechny sloučeniny uvedené v příkladech vykazovaly hodnotu IC50 mezi 1 nM a 10 μΜ.
Celulární stanovení
04
0 0 · * 0 · * 0 *
0 0 0 ·· 00
0*··
0 0 0
0 0
0» 4000
Pro stanovení růstu in vitro, buněčné linie lidského nádoru, včetně, ale není to limitováno, HCT116 a DLD-1, obsahující mutované K-ras geny bylo používáno standardního stanovení proliferace pro adhezi závislého růstu na plast nebo adhezi nezávislého růstu v měkkém agaru. Buněčné linie lidského nádoru byly obdrženy z ATCC (Rockville MD) a udržovány v RPMI pomocí 10% ohřevem inaktivovaného fetálního hovězího séra a 200 mM glutaminu. Medium buněčné kultury a aditiva byla obdržena z Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) s výjimkou fetálního hovězího séra (JRH Biosciences, Lenexa, KS). Při stanovení standardní proliferace pro adhezi závislého růstu bylo 3 X 103 buněk naočkováno do 96 kultivačních misek se zdrojem tkáně a nechalo se v inkubátoru při teplotě 37 °C o 5% CO2 pevně připojovat po celou noc. Sloučeniny se titrovaly v mediu posloupným zředěním a přidaly do 96 zkumavek s buněčnými kulturami. Buňky se nechaly růst 5 dnů typicky splněním nové sloučeniny obsahující medium v třetím dnu. Proliferace se monitorovala měřením metabolické aktivity standardním kolorimetrickým stanovením XTT (Boehringer Mannheim) měřeným standardním snímačem plátu ELISA při OD 490/560 nebo měřením inkorporace 3H-thymidinu na DNA následované 8 hodinovou kultivací s 1 pCu 3H-thymidinu, odběrem buněk na chomáče skelného vlákna použitím buněčného sběrače a měřením inkorporace 3H-thymidinu scintilačním měřením tekutiny.
Pro adhezi nezávislého buněčného růstu byly buňky potaženy v množství 1 x 103 až 3 o
x 10 na 0,4% Seaplaque agarózu v dokonalém mediu RPMI, překrytím spodní vrstvy obsahující pouze 0,64% agaru v dokonalém mediu RPMI ve 24 kultivačních miskách se zdrojem tkáně. Dokonalé medium plus postupná řada zředění se přidala do zkumavek a inkubovala při teplotě 37 °C v inkubátoru o 5% CO2 po dobu 10-14 dnů s opakovaným dávkováním čerstvého média obsahujícího sloučeninu v 3 - 4 denních intervalech. Vytváření kolonie se monitorovalo a celková buněčná hmota, průměrná velikost kolonie a počet kolonií se kvantifikovaly použitím technologie zachycení zobrazení a softwaru analýzy zobrazení (Image Pro Plus, media Cybemetics).
Stanovení in vivo
In vivo stanovení inhibičního účinku sloučenin na nádory (např. pevné karcinomy) zprostředkované rafkinasou mohou být prováděny následovně:
fcfc·· ·· fc ·· fc
CDI nu/nu myši (6-8 týdnů staré) jsou subkutánně injektovány do kůže v množství 1 x 106 buněk s lidskou buněčnou linií adenokarcinomu tlustého střeva. Myším byla podávána dávka intraperitoneálně, intravenózně nebo peritoneálně v 10, 30, 100 nebo 300 mg/kg se začátkem podávání přibližně v 10 den, kdy velikost nádoru je v rozmezí 50 - 100 mg. Zvířatům byla podávána dávka po 14 po sobě jdoucích dnů jednou denně; velikost nádoru se monitorovala pomocí hmatadla 2 x denně.
Inhibiční účinek sloučenin na rafkinasu, a proto také na nádory (např. pevné karcinomy) zprostředkované rafkinasou, může být dále demonstrován in vivo technikami Monia et al. (Nat. Med. 1996, 2, 668 - 75).
Předchozí příklady mohou být připraveny s podobným úspěchem nahrazením obecně nebo specificky popsaných reaktantů a/nebo provozních podmínek tohoto vynálezu, které se používaly v předchozích příkladech.
Z následujících popisů jsou odborné veřejnosti jasné podstatné znaky tohoto vynálezu a bez odchýlení se od jeho podstaty a rozsahu, mohou být proveden různé změny a modifikace vynálezu k jeho přizpůsobení se použití a podmínkám.

Claims (19)

  1. substituenty R3, R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle H, halogen, NO2, Ci_io-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl,
    Ci-io-alkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu, Cé-iž-aryl popřípadě substitovaný Ci.io-alkylem nebo Cuo-alkoxy skupinou nebo C5.i2-hetaryl popřípadě substituovaný Cm o-alkyl em nebo CMo-alkoxy skupinou, a jeden ze substituentů R3 - R6 může být -X-Y;
    nebo dva přilehlé substituenty R3 - R6 mohou být spojeny dohromady a být arylový nebo hetarylový kruh mající 5-12 atomů popřípadě substituovaný CM0-alkylem, Ci-io-alkoxy skupinou, C3.io-cykloalkylem, C2„io-alkenylem, CMo-alkanoylem, C6.i2-arylem, Cs-nhetarylem; C6-i2-aralkylem, C6-i2-alkarylem, halogenem; NR^1; -NO2; -CF3; -COOR1; NHCOR1; -CN; -CON^R1; -SO2R2; -SOR2; -SR2; ve kterých substituent R1 je H nebo Cmoalkyl a substituent R2 je Cm o-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen s S(O)2- popřípadě integrovanou v arylovém nebo hetarylovém kruhu;
    substituenty R4, R5 a R6 jsou nezávisle H, halogen, Ci-Cioalkyl popřípadě substituovaný fcfcfc fc fcfcfcfc fc halogenem až na perhalogenalkyl, fcfc fc fc • · fcfcfc • · fc * fcfcfc fcfc ♦ • fc fcfc fc fcfc · • fcfc ♦ • fcfc fc • fcfc « • fc fcfc nebo
    Ci-Cioalkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu nebo -X-Y a buď jeden ze substituentů R4, R5 nebo R6 je -X-Y anebo dva přilehlé substituenty R4, R5 nebo R6 spojeny dohromady jsou hetarylový kruh mající 5-12 atomů popřípadě substituovaných Cuoalkylem, Cuo-alkoxy skupinou, C3-10cykloalkylem, C2-io-alkenylem, Cuo-alkanoylem, C6.i2-arylem, C5.i2-hetarylem nebo C6-12aralkylem;
    substituent R6 je dodatečně -NHCOR1, -NRfóOR1 nebo NO2;
    substituent R1 je Cuoalkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen; substituent R3 je H, halogen, Ci-Cioalkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl, Ci-Cioalkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu;
    X je -CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)- -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)- nebo -O-; a
    X je dodatečně jednoduchá vazba, kde Y je pyridyl; a
    Y je fenyl, pyridyl, naftyl, pyridon, pyrazin, pyrimidin, benzodiaxan, benzopyridin nebo benzothiazol, každý popřípadě substituovaný Ci„io-alkylem, Ci-i0-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3, NO2 nebo kde Y je fenyl nebo její farmaceuticky přijatelné soli, s výhradou spočívající v tom, že pokud X je -O- nebo -S-, substituenty R3 a R6 jsou H, a Y je fenyl nesubstituovaný OH, pak substituent R6 je alkoxy skupina.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 mající pKa větší než 10.
    Sloučenina podle nároku 1, kde • ι 9999
    9 9
    9999
    999
    99 99
    9 9 9 ·
    9 9 9 » • · * 2
    9 9 9 9
    99 99 substituent R je halogen nebo Ci-io-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl;
    substituent R4 je H, halogen nebo NO2;
    substituent R5 je H, halogen nebo Cm o-alkyl;
    substituent R6 je H, CMO-alkoxy skupina, thiofen, pyrol nebo methylem substituovaný pyrol, • V » substituent R je H, halogen, CH
  3. 3 nebo CF3 a substituent R6 je H, halogen, CH3, CF3 nebo -OCH3.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde substituent R3 je CzMo-alkyl, Cl, F nebo CF3; substituent R4 je H, Cl, F nebo NO2; substituent R5 je H, Cl, F nebo C4-io-alkyl; a substituent R6 je H nebo OCH3.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde substituent R3 nebo R5 je Z-butyl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde Xje -CH2, -N(CH3)- nebo -NHC(O)-.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde Y je fenyl nebo pyridyl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde Xje -O-.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde Y je fenyl, pyridyl, pyridon nebo benzothiazol.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde Xje -S-.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde Y je fenyl nebo pyridyl.
  12. 12. Sloučenina vzorce
    Cl »0 00
    0 4 0 ·
    0 0 0 *
    0 4 0 4 ·
    0 0 0 4
    40 00 >« 0000
    0·»· *
    ť'
    4 0
    0 0 0
    0 ·
    00 000
    0 0 0 0 0 0 0 0 0
    0 0 0
    04 ·
  13. 13. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a fyziologicky přijatelný nosič.
  14. 14. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 12 a fyziologicky přijatelný nosič.
  15. 15. Způsob ošetření rakovinového růstu buněk zprostředkovaného rafkinasou, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci sloučeniny vzorce II:
    B je substituováno nebo nesubstituováno až na tricyklický aryl nebo heteroarylovou část mající až 30 atomů uhlíku s alespoň jednou 6-člennou aromatickou strukturou obsahující 0-4 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku nebo síry, kde pokud B je substituováno, pak je substituováno jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z halogenu až na perhalogen a Wn, kde index n je 0 - 3 a každé W je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)R7, -NO2, -OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)R7, Ci-io-alkylu, C2-Cioalkenylu, Ci-Cwalkoxy skupiny, C3-Ci0cykloalkylu, CéCi4arylu, C7-C24alkarylu, C3-Ci3heteroarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného CiCioalkylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C2-Cioalkenylu, substituované Ci-Cioalkoxy skupiny, substituovaného C4-C23alkheteroarylu a Q-Ar;
    ··© ©· ·· © · · © · • · © « · • · · · · · • · · · · © ·« ·· *
    v ϊ>
    ···· ·· ·» • * • © • · · • · ©· kde pokud W je substituovaná skupina, pak je substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R7, -C(O)R7, C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NR7R7, NO2, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7 a halogenem až na perhalogen;
    kde každé R7 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z H, C2-Cioalkenylu, CiCioalkylu, C3-Ciocykloalkylu, C6-Ci4arylu, C3-Ci3hetarylu, C7-C24alkarylu, C4C23alkheteroarylu, až na perhalogensubstituovaného Ci-Cioalkylu, až na perhalogensubstituovaného C2-Cioalkenylu, až na perhalogensubstituovaného C3Ciocykloalkylu, až na perhalogensubstituovaného C6-Ci4arylu a až na perhalogensubstituovaného Cs-Cnhetarylu, kde Q je -0-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR7C(O)NR7R7, -NR7C(0), -C(0)NR7-, -(CH2)raS-, -(CH2)mN(R7)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R7)(CH2)m-, index m = 1 - 3 a Xa je halogen; a
    Ar je 5-členná až 10-členná aromatická struktura obsahující 0-2 členy skupiny sestávající z dusíku, kyslíku a síry, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem až na perhalogen a popřípadě substituovaná Z„i, kde dolní index „i je 0 až 3 a každé Zje nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -C(O)NR7, -NO2, OR7, -SR7, -NR7R7, -NR7C(O)OR7, -C(O)R7, -NR7C(O)R7, Cmo-alkylu, C3-Ci0cykloalkylu, Có-Cuarylu, C3-Ci3hetarylu, C7-C24alkarylu, C4-C23alkheteroarylu, substituovaného CiCioalkylu, substituovaného C3-Ciocykloalkylu, substituovaného C7-C24alkarylu a substituovaného C4-C23alkheteroarylu; kde jeden nebo více substituentů Zje vybrán ze skupiny sestávající z -CN, -CO2R7, -C(O)NR7R7, -OR7, -SR7, -NO2, -NR7R7, -NR7C(O)R7 a NR7C(O)OR7, substituenty R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle H, halogen, C,-Cio-alkyl popřípadě substitovaný halogenem na perhalogenalkyl,
    Ci-Cioalkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu nebo -X-Y a buď jeden ze substituentů R4, R5 nebo R6 je -X-Y anebo dva >
    v • ftft* « ♦· ···· «· ··· • · » · ·· • ··· *·· ·· · ·· ·· • ·· · • ·· * • *· · • ·· · ·« ·· přilehlé substituenty R4, R5 nebo R6 spojeny dohromady jsou hetarylový kruh mající
    5-12 atomů popřípadě substituovaných Ci-ioalkylem, Ci-i0-alkoxy skupinou, C3.10cykloalkylem, C2-io-alkenylem, Ci-io-alkanoylem, C6-i2-arylem, Cs-12-hetarylem nebo Có.i2-aralkylem;
    substituent R6 je dodatečně -NHCOR1, -NRAOR1 nebo NO2;
    substituent R1 je Ci.ioalkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen;
    substituent R3 je nezávisle H, halogen, Cj-Cioalkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl, Ci-Cioalkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu;
    X je -CH2-, -S- -N(CH3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -C(O)- nebo -O-;
    X je dodatečně jednoduchá vazba, kde Y je pyridyl; a
    Y je fenyl, pyridyl, naftyl, pyridon, pyrazin, pyrimidin, benzodioxan, benzopyridin nebo benzothiazol, každý popřípadě substituovaný Ci-io-alkylem, Ci.io-alkoxy skupinou, halogenem, OH, -SCH3 nebo NO2 nebo kde Y je fenyl nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikaci sloučeniny vzorce lla:
    kde
    V
    4*4
    4 4
    9 9
    4 9 4
    49 »44
    49 9994
    9 4 9 • 9 ·
    4 4 4
    9· ·
    44 ··
    4 9 4 4
    4 4 4 «
    4 4 4 ·
    4 4 4 4
    49 44
    A je substituenty R3, R4, R5 a R6 jsou každý nezávisle H, halogen, NO2, Ci-io-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl nebo Ci.io-alkoxy skupina popřípadě substituovaná halogenem až na perhalogenalkoxy skupinu, C6-i2aryl popřípadě substituovaný Ci-ioalkylem nebo Ci-ioalkoxy skupinou nebo C5.i2hetarylem popřípadě substituovaný Cj. íoalkylem nebo Ci.ioalkoxy skupinou a jeden ze substituentů R3 - R6 může být -X-Y; nebou dva přilehlé substituenty R3 - R6 mohou být spojeny dohromady a být arylový nebo hetarylový kruh mající 5-12 atomů popřípadě substituovaný Ci-io-alkylem, Ci-io-alkoxy skupinou, C3-io-cykloalkylem, C2_io-alkenylem, Ci-io-alkanoylem; C6-i2-arylem, Cs-i2hetarylem, C6-i2-alkarylem, halogenem; -NR^1; -NO2; -CF3; -COOR1; -NHCOR1; -CN; CONR^1; -SO2R2; -SOR2; -SR2; ve kterých substituent R1 je H nebo Cuo-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen a substituent R2 je Ci.io-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogen s -SO2- popřípadě integrovanou v arylovém nebo hetarylovém kruhu a substituenty R3 - R6 jsou definovány v nároku 15 výše.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že substituent R3 je halogen nebo Cuo-alkyl popřípadě substituovaný halogenem až na perhalogenalkyl;
    substituent R4 je H, halogen nebo NO2;
    substituent R5 je H, halogen nebo Cuo-alkyl;
    substituent R6 je H [nebo] Ci.io-alkoxy, thiofen, pyrol nebo methylem substituovaný pyrol substituent R3 je H, halogen, CH3 nebo CF3 a substituent R6 je H, halogen, CH3, CF3 nebo OCH3.
  18. 18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že X je -CH2-, [nebo] -S-, N(CH3)- nebo -NHC(O)- a Y je fenyl nebo pyridyl.
    • t- *·*· ·»*· • · · · ·
  19. 19. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím že X je -O- a Y je fenyl, pyridon, pyrimidin, pyridyl nebo benzothiazol.
CZ20002351A 1997-12-22 1998-12-22 Substituované arylmocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití CZ301102B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99634497A 1997-12-22 1997-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002351A3 true CZ20002351A3 (cs) 2000-12-13
CZ301102B6 CZ301102B6 (cs) 2009-11-04

Family

ID=25542802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002351A CZ301102B6 (cs) 1997-12-22 1998-12-22 Substituované arylmocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1449834A3 (cs)
JP (1) JP4607318B2 (cs)
KR (1) KR100704977B1 (cs)
CN (1) CN1213022C (cs)
AT (1) ATE291011T1 (cs)
AU (1) AU763024B2 (cs)
BG (1) BG64594B1 (cs)
BR (1) BR9814375A (cs)
CA (1) CA2315646C (cs)
CU (1) CU23393A3 (cs)
CZ (1) CZ301102B6 (cs)
DE (2) DE69829412T2 (cs)
ES (1) ES2153809T3 (cs)
GR (1) GR20010300006T1 (cs)
HU (1) HU227711B1 (cs)
ID (1) ID26956A (cs)
IL (2) IL136690A0 (cs)
MX (1) MXPA00006231A (cs)
NO (1) NO329181B1 (cs)
NZ (1) NZ505843A (cs)
PL (1) PL195808B1 (cs)
RU (1) RU2247109C9 (cs)
SK (1) SK286564B6 (cs)
TR (2) TR200100874T2 (cs)
WO (1) WO1999032436A1 (cs)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
DE60044004D1 (de) * 1999-01-13 2010-04-22 Bayer Healthcare Llc Verwendung von Omega-Carboxyaryl-substituierten Diphenylharnstoffen als raf-Kinase-Inhibitoren
CA2549558C (en) * 1999-01-13 2010-08-31 Bayer Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ES2377847T3 (es) 1999-01-13 2012-04-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
ATE382044T1 (de) 1999-11-22 2008-01-15 Smithkline Beecham Plc Imidazol- derivate
DE60103136T2 (de) 2000-03-06 2004-10-28 Smithkline Beecham Plc, Brentford Imidazolderivate als Raf-Kinase Inhibitoren
GB0005357D0 (en) * 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
ES2282299T3 (es) 2000-10-20 2007-10-16 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos.
JP2004517080A (ja) 2000-11-29 2004-06-10 グラクソ グループ リミテッド Ｔｉｅ−２および／またはｖｅｇｆｒ−２の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
JP2004528311A (ja) * 2001-03-07 2004-09-16 テリック，インコーポレイテッド Ｆａｓ媒介アポトーシスの刺激剤としての置換ジアリールウレア
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
CA2443950C (en) * 2001-04-20 2011-10-18 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
GB0112348D0 (en) 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2002317377A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
US20030216396A1 (en) * 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
CA2475818C (en) * 2002-02-11 2011-07-19 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
TW200406374A (en) * 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
US20060058395A1 (en) * 2002-08-01 2006-03-16 Neurosearch A/S Compounds useful for the treatment of diseases responsive to antiangiogenetic therapy
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
US20040034038A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Goaquan Li Urea kinase inhibitors
US7399866B2 (en) 2003-01-14 2008-07-15 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
CA2516931C (en) 2003-02-28 2014-09-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
CA2516627A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
ATE534649T1 (de) 2003-05-15 2011-12-15 Arqule Inc Imidazothiazole und imidazoxazolderivative als inhibitoren von p38
EP1626714B1 (en) 2003-05-20 2007-07-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas for diseases mediated by pdgfr
ES2258760T3 (es) 2003-07-22 2006-09-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de diaril y de la urea de arileteroaril usados como moduladores del receptor de la serotonina 5-ht2a utiles para la profilaxis y el tratamiento de desordenes a ellos asociados.
RS52625B (en) 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc FLUORO SUBSTITUTED OMEGA-CARBOXYARYL DIPHENYL UREA FOR TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES AND DISEASES
DE10334663A1 (de) * 2003-07-30 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
CN1972925A (zh) * 2004-01-30 2007-05-30 默克专利有限公司 双芳基脲类衍生物
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
CN1926114B (zh) 2004-03-23 2011-08-24 艾尼纳制药公司 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法
US7838524B2 (en) 2004-04-30 2010-11-23 Bayer Healthcare Llc Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
MY144470A (en) 2004-06-17 2011-09-30 Cytokinetics Inc Compounds, compositions and methods
ES2656017T3 (es) 2004-06-24 2018-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2005270102A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Icos Corporation Compounds useful for inhibiting Chk1
WO2006010082A1 (en) 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
BRPI0514466A (pt) * 2004-08-19 2008-06-10 Icos Corp composto, composição, e, métodos de inibir a quinase 1 do ponto de controle em uma célula, de sensibilizar células, e de inibir a proliferação celular aberrante
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
KR20070053205A (ko) 2004-09-17 2007-05-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 의약 조성물
MX2007004248A (es) * 2004-10-13 2007-06-12 Merck Patent Gmbh Derivados heterociclicos de bisarilurea sustituidos como inhibidores de cinasa.
EP1809636A1 (en) 2004-10-19 2007-07-25 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
SA05260357B1 (ar) 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
CN102267978A (zh) * 2005-01-14 2011-12-07 Cgi药学股份有限公司 作为激酶活性调节剂的1,3-二芳基取代的脲
PT1858877E (pt) 2005-01-14 2014-06-05 Gilead Connecticut Inc Ureias substituídas 1,3 diarilo, moduladoras da atividade de quinase
JP5304241B2 (ja) 2005-03-07 2013-10-02 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 癌の処置用のオメガ−カルボキシアリール置換ジフェニルウレアを含む医薬組成物
WO2007024294A2 (en) 2005-05-03 2007-03-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
JP4989476B2 (ja) 2005-08-02 2012-08-01 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を検定する方法
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2007018137A1 (ja) 2005-08-05 2007-02-15 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha マルチキナーゼ阻害剤
US20070161617A1 (en) 2005-12-15 2007-07-12 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
EP1959962A2 (en) 2005-12-16 2008-08-27 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5178526B2 (ja) 2005-12-19 2013-04-10 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
EP1993360B1 (en) 2005-12-28 2017-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP5406018B2 (ja) 2006-05-18 2014-02-05 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての１級アミン、およびその誘導体
JP5389642B2 (ja) 2006-05-18 2014-01-15 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターに関連する障害の処置に有用な５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしての３−ピラゾリル−ベンズアミド−４−エーテル、二級アミンおよびその誘導体
CN102827081A (zh) 2006-05-18 2012-12-19 艾尼纳制药公司 用作5-ht2a 血清素受体调节剂的苯基-吡唑的晶型和其制备方法
ES2556173T3 (es) 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
WO2007139930A2 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
ES2371723T3 (es) 2006-12-20 2012-01-09 Bayer Healthcare, Llc 4-{4-[({3-terc-butil-1-[3-(hidroximetil)fenil]-1h-pirazol-5-il}carbamoil)amino]-3-clorofenoxi}-n-metilpiridina-2-carboxamida como un inhibidor de vegfr cinasa para el tratamiento contra el cáncer.
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
US20080234332A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Xiong Cai Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
WO2009035949A2 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
EP2218712B1 (en) 2007-11-09 2015-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
JP5511680B2 (ja) * 2007-12-19 2014-06-04 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−８−置換化合物及びその使用
US8338452B2 (en) 2008-02-29 2012-12-25 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
ES2400202T3 (es) 2008-02-29 2013-04-08 Array Biopharma, Inc. Inhibidores de RAF de pirazol[3,4-B]piridina
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
HRP20180589T1 (hr) 2008-10-28 2018-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pripravci modulatora serotoninskog receptora 5-ht2a koji su korisni za liječenje s njim povezanih poremećaja
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
SI3330255T1 (sl) 2009-03-20 2021-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek izdelave regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi
WO2011025798A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
AU2011270165B2 (en) 2010-06-25 2015-12-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
JP2013531067A (ja) 2010-07-19 2013-08-01 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 疾病及び状態の処置及び予防のためのフルオロ置換オメガ−カルボキシアリールジフェニル尿素を用いた組み合わせ薬
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN102134207B (zh) * 2011-01-14 2013-04-17 厦门大学 一种脲化合物及其制备方法和用途
CN103402519B (zh) 2011-04-18 2015-11-25 卫材R&D管理有限公司 肿瘤治疗剂
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
MY175797A (en) * 2011-08-03 2020-07-09 Univ Nat Taiwan Agonists of src homology-2 containing protein tyrosine phosphatase-1 and treatment methods using the same
NZ629199A (en) 2012-02-27 2017-01-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
BR112015009004A8 (pt) 2012-12-21 2021-07-20 Eisai R&D Man Co Ltd forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma
SG11201509278XA (en) 2013-05-14 2015-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
EP3046557A1 (en) 2013-09-20 2016-07-27 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
KR102633122B1 (ko) 2014-08-01 2024-02-05 누에볼루션 에이/에스 브로모도메인에 대하여 활성을 갖는 화합물
SG10202100272RA (en) 2014-08-28 2021-02-25 Eisai R&D Man Co Ltd High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
WO2016057730A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Strohmeier Mark Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
DK3263106T3 (da) 2015-02-25 2024-01-08 Eisai R&D Man Co Ltd Fremgangsmåde til undertrykkelse af bitterhed af quinolinderivat
KR20240064733A (ko) 2015-03-04 2024-05-13 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
CN104744350A (zh) * 2015-03-11 2015-07-01 西安交通大学 一种吡啶取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
CN104817493A (zh) * 2015-03-11 2015-08-05 西安交通大学 一种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
EP4119141A1 (en) 2015-06-12 2023-01-18 Axovant Sciences GmbH Nelotanserin for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
WO2017011767A2 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
CN107922375B (zh) * 2015-07-30 2020-05-22 正大天晴药业集团股份有限公司 靶向idh2突变的抗肿瘤化合物及其使用方法
RU2718048C2 (ru) 2015-08-20 2020-03-30 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
KR102539920B1 (ko) 2017-02-08 2023-06-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양-치료용 약제학적 조성물
SG11201910100PA (en) 2017-05-16 2019-11-28 Eisai R&D Man Co Ltd Treatment of hepatocellular carcinoma
CN108997209B (zh) * 2018-06-11 2020-08-04 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种瑞戈非尼的制备方法
UA128888C2 (uk) * 2018-06-21 2024-11-20 Селлестія Біотек Аг Спосіб одержання аміно-діарилових ефірів і гідрохлоридних солей аміно-діарилових ефірів
CN110128299B (zh) * 2019-05-13 2020-11-10 浙江大学 一种二苯基脲类抗肿瘤小分子抑制剂及其制备方法
CN113121484A (zh) 2019-12-31 2021-07-16 复星弘创(苏州)医药科技有限公司 一种制备3-位被酰胺基烷基取代的香豆素类化合物的方法及其产物和相关中间体
KR102770474B1 (ko) * 2021-03-23 2025-02-21 한국과학기술연구원 신규한 화합물 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2140495A (en) * 1932-03-26 1938-12-20 Ici Ltd Bis (2, 3-hydroxy-naphthoyl-maminophenyl) urea
US3284433A (en) * 1963-07-17 1966-11-08 Merck & Co Inc 4-phenoxy-carbanilides
GB8827152D0 (en) * 1988-11-21 1988-12-29 Wellcome Found Anti-atherosclerotic diaryl compounds
JP2717481B2 (ja) * 1992-08-25 1998-02-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5470882A (en) * 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
JP4009681B2 (ja) * 1995-11-07 2007-11-21 キリンファーマ株式会社 血小板由来成長因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体ならびにキナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
ES2205472T3 (es) * 1997-04-22 2004-05-01 Neurosearch A/S Derivados de fenilo sustituidos, su preparacion y uso.
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
JP3887769B2 (ja) * 1997-12-22 2007-02-28 バイエル コーポレイション 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害
TR200002618T2 (tr) * 1997-12-22 2001-04-20 Bayer Corporation Sübstitüe edilmiş heterosiklik üreler kullanılarak raf kinazın inhibe edilmesi

Also Published As

Publication number Publication date
EP1049664A1 (en) 2000-11-08
BG64594B1 (bg) 2005-08-31
DE69829412T2 (de) 2005-07-28
KR100704977B1 (ko) 2007-04-09
HU227711B1 (en) 2011-12-28
ATE291011T1 (de) 2005-04-15
NZ505843A (en) 2003-06-30
SK286564B6 (sk) 2009-01-07
EP1049664A4 (en) 2001-05-16
GR20010300006T1 (en) 2001-02-28
PL342078A1 (en) 2001-05-21
EP1049664B1 (en) 2005-03-16
JP2001526258A (ja) 2001-12-18
NO20003230L (no) 2000-08-21
DE69829412D1 (de) 2005-04-21
EP1449834A3 (en) 2004-12-22
CZ301102B6 (cs) 2009-11-04
ES2153809T3 (es) 2005-07-16
EP1449834A2 (en) 2004-08-25
RU2247109C9 (ru) 2005-06-20
IL136690A (en) 2006-12-31
HUP0004437A3 (en) 2002-10-28
CN1283180A (zh) 2001-02-07
BG104599A (en) 2001-03-30
CU23393A3 (es) 2009-07-16
CA2315646C (en) 2010-02-09
HUP0004437A2 (hu) 2001-06-28
ES2153809T1 (es) 2001-03-16
AU763024B2 (en) 2003-07-10
WO1999032436A1 (en) 1999-07-01
IL136690A0 (en) 2001-06-14
PL195808B1 (pl) 2007-10-31
JP4607318B2 (ja) 2011-01-05
DE1049664T1 (de) 2001-05-03
KR20010033514A (ko) 2001-04-25
CA2315646A1 (en) 1999-07-01
TR200002616T2 (tr) 2000-11-21
TR200100874T2 (tr) 2001-06-21
CN1213022C (zh) 2005-08-03
AU1905499A (en) 1999-07-12
NO329181B1 (no) 2010-09-06
ID26956A (id) 2001-02-22
RU2247109C2 (ru) 2005-02-27
NO20003230D0 (no) 2000-06-21
MXPA00006231A (es) 2002-09-18
SK9612000A3 (en) 2001-03-12
BR9814375A (pt) 2002-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20002351A3 (cs) Inhibice rafkinasy použitím symetrických a nesymetrických substituovaných difenylmočovin
JP4366936B2 (ja) キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するｒａｆキナーゼの阻害
US20080269265A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
US7625915B2 (en) Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
RU2265597C2 (ru) Арил- и гетероарилзамещенные гетероциклические производные мочевины, способ ингибирования киназы raf и фармацевтическая композиция
CZ299156B6 (cs) Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
SK9882001A3 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ZA200105751B (en) omega-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors.
US20080194580A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Quinolyl, Isoquinolyl Or Pyridyl Ureas
US20030207914A1 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20121222