DE69829412T2 - Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen - Google Patents

Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen Download PDF

Info

Publication number
DE69829412T2
DE69829412T2 DE69829412T DE69829412T DE69829412T2 DE 69829412 T2 DE69829412 T2 DE 69829412T2 DE 69829412 T DE69829412 T DE 69829412T DE 69829412 T DE69829412 T DE 69829412T DE 69829412 T2 DE69829412 T2 DE 69829412T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
mmol
alkyl
halogen
optionally substituted
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69829412T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69829412D1 (de
Inventor
Scott Miller
Martin Osterhout
Jacques Dumas
Uday Khire
Bruno Timothy Nishinomiya LOWINGER
Bernd Riedl
J. William SCOTT
A. Roger SMITH
E. Jill WOOD
David Gunn
Mareli Rodriguez
Ming Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Healthcare LLC
Original Assignee
Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharmaceuticals Corp filed Critical Bayer Pharmaceuticals Corp
Application granted granted Critical
Publication of DE69829412D1 publication Critical patent/DE69829412D1/de
Publication of DE69829412T2 publication Critical patent/DE69829412T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Separation Of Suspended Particles By Flocculating Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Gruppe von Arylharnstoffen bei der Behandlung von Raf-vermittelten Krankheiten sowie pharmazeutische Zusammensetzungen für die Therapie dieser Krankheiten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das p21ras-Oncogen stellt einen wichtigen Faktor bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von menschlichen soliden Krebsarten dar und ist in 30 % aller menschlichen Krebsarten mutiert (Bolton et al., Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-174; Bos, Cancer Res. 1989, 49, 4682-4689). In seiner normalen, nicht mutierten Form stellt das Ras-Protein ein Schlüsselelement der in nahezu allen Geweben durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren vermittelten Signaltransduktionskaskade dar (Avruch et al., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-283). Biochemisch ist Ras ein Guaninnukleotid-bindendes Protein, wobei das Wechseln zwischen einer GTP-gebundenen, aktivierten Form und einer GDP-gebundenen, ruhenden Form ausschließlich durch die endogene GTPase-Aktivität von Ras und durch andere regulatorische Proteine kontrolliert wird. Bei den Ras-Mutanten in Krebszellen ist die endogene GTPase-Aktivität abgeschwächt und das Protein liefert daher konstitutiv Wachstumssignale an stromabwärts gelegene Effektoren, wie das Enzym Raf-Kinase. Dies führt zu einem Krebswachstum der Zellen, die diese Mutanten tragen (Magnuson et al., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-253). Es hat sich gezeigt, dass eine Inhibierung der Wirkung von aktivem Ras, dem Substrat der Raf-Kinase, beispielsweise durch Inhibierung des Raf-Kinase-Signalwegs durch Verabreichung von deaktivierenden Raf-Kinase-Antikörpern oder durch Coexpression von dominant negativer Raf-Kinase oder dominant negativem MEK, zur Umwandlung von transformierten Zellen in Zellen mit normal wachsendem Phänotyp führt (siehe: Daum et al., Tends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-480; Fridman et al., J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-30108). Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-428) haben ferner festgestellt, dass eine Inhibierung der Raf-Expression durch Antisense-RNA die Zellproliferation in Membran-assoziierten Oncogenen blockiert. Ähnlich steht die Inhibierung der Raf-Kinase (durch Antisense-Oligodesoxynukleotide) in vitro und in vivo mit der Inhibierung des Wachstums einer Vielzahl menschlicher Tumorarten in Wechselbeziehung (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-675).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die Inhibitoren des Enzyms Raf-Kinase sind. Da das Enzym ein stromabwärts gelegener Effektor von p21ras ist, sind die vorliegenden Inhibitoren für pharmazeutische Zusammensetzungen für den human- oder tiermedizinischen Gebrauch, wenn eine Inhibierung des Raf-Kinase-Wegs erforderlich ist, z.B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder durch Raf-Kinase vermitteltem Krebszellwachstum, geeignet. Insbesondere sind die Verbindungen zur Behandlung von humanen oder tierischen Krebsarten, z.B. murinen soliden Krebsarten, geeignet, da das Fortschreiten dieser Krebsarten von der Ras-Protein-Signaltransduktionskaskade abhängt und diese daher für eine Behandlung durch Unterbrechung der Kaskade, d.h. durch Inhibieren der Raf-Kinase, zugänglich sind. Folglich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von soliden Krebsarten, wie beispielsweise von Karzinomen (z.B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüsen, der Blase oder des Dickdarms), Knochenmarkfehlstörungen (z.B. myeloide Leukämie) oder Adenomen (z.B. zottiges Dickdarmadenom).
  • Die vorliegende Erfindung stellt demnach Verbindungen bereit, die im Allgemeinen als Arylharnstoffe bezeichnet werden, umfassend sowohl Aryl- als auch Heteroarylanaloga, die den Raf-Weg inhibieren. Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung eines Raf-vermittelten Krankheitszustands in Menschen oder Säugetieren bereit. Demzufolge betrifft die Erfindung Verbindungen und Verfahren zur Behandlung von durch Raf-Kinase vermitteltem krebsartigem Zellwachstum, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel I
    Figure 00030001
    ist;
    R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, NO2, C1-10-Alkyl, ggf. substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkyl, C1-10-Alkoxy, ggf. substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkoxy, C6-12-Aryl, ggf. substituiert mit C1-10-Alkyl oder C1- 10-Alkoxy, oder C5-12-Hetaryl. ggf. substituiert mit C1-10-Alkyl oder C1-10-Alkoxy, sind;
    und einer von R3-R6 -X-Y sein kann;
    oder zwei benachbarte R3-R6 zusammen ein Aryl- oder Hetarylring mit 5-12 Atomen sind, ggf. substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, C3-10-Cycloalkyl umfassend eine Ringstruktur mit oder ohne Alkylsubstituenten, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkanoyl, C6-12-Aryl, C5-12-Hetaryl, C6-12-Aralkyl, C6-12-Alkaryl, Halogen, NR'R', -NO2, -CF3, -COOR', -NHCOR', -CN, -CONR'R', -SO2R2, -SOR2, -SR2, wobei R' H oder C1- 10-Alkyl ist und R2 C1-10-Alkyl, ggf. substituiert mit Halogen bis zu Perhalo, ist, wobei ggf. -S(O2)- in dem Aryl- oder Hetarylring inkorporiert ist;
    R4', R5' und R6' unabhängig voneinander H, Halogen, C1-10-Alkyl, ggf. substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkyl oder mit
    Figure 00040001
    C1-10-Alkoxy, ggf. substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkoxy, oder -X-Y- sind, und entweder einer von R4', R5' oder R6' -X-Y- ist oder zwei benachbarte R4', R5' und R6' zusammen ein Hetarylring mit 5-12 Atomen sind, ggf. substituiert mit C1- 10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, C3-10-Cycloalkyl umfassend eine Ringstruktur mit oder ohne Alkylsubstituenten, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkanoyl, C6-12-Aryl, C5-12-Hetaryl, oder C6-12-Aralkyl;
    R6' zusätzlich -NHCOR'-, -NR'COR' oder NO2 ist;
    R' C1-10-Alkyl, ggf. substituiert mit Halogen bis zu Perhalo, ist;
    R3' H, Halogen, C1-10-Alkyl, ggf. substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkyl, C1-10-Alkoxy, ggf. substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkoxy, ist;
    X -CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)- oder -O- ist; und
    X zusätzlich eine Einfachbindung ist, wenn Y Pyridyl ist; und
    Y Phenyl, ggf. substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3, -NO2 oder
    Figure 00050001
    Pyridyl, ggf. substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2,
    Naphthyl, ggf. substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2,
    Pyridon, ggf. substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2,
    Pyrazin, ggf. substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2,
    Pyrimidin, ggf. substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2,
    Benzodioxan, ggf. substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2,
    Benzopyridin, ggf. substituiert mit C1-10-Alkyl, Halogen, -SCH3 oder -NO2, oder
    Benzothiazol, ggf. substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2, ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Maßgabe, dass R3' und R6' H sind, wenn X -O- oder -S- ist, und R6 Alkoxy ist, wenn Y nicht durch OH substituiertes Phenyl ist.
  • Vorzugsweise weist die erfindungsgemäße Verbindung einen pKa größer als 10 auf.
  • Vorzugsweise ist R3 Halogen oder C1-10-Alkyl, ggf. substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkyl; R4 H, Halogen oder NO2; R5 H, Halogen oder C1-10-Alkyl; und R6 H oder C1-10-Alkoxy. Mehr bevorzugt ist R3 C4-10-Alkyl, Cl, F oder CF3; R4 H, Cl, F oder NO2; R5 H, Cl, F oder C4-10-Alkyl; und R6 H oder OCH3. Noch mehr bevorzugt sind R3 und R5 t-Butyl. X ist vorzugsweise -CH2, -N(CH3)-, -NHC(O)- oder -S- und Y ist Phenyl oder Pyridyl, oder X ist -O- und Y ist vorzugsweise Phenyl, Pyridyl, Pyridon oder Benzothiazol.
  • Die Erfindung ist auch auf eine Verbindung der Formel
    Figure 00060001
    gerichtet.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind Verbindungen der Formel IIa:
    Figure 00060002
    wobei
    R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, NO2, C1-10-Alkyl, ggf. substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkyl, oder C1-10-Alkoxy, ggf. substituiert mit Halogen bis zu Perhalo, sind; und wobei einer von R3-R6 -X-Y sein kann; oder wobei zwei benachbarte R3-R6 zusammen ein Aryl- oder Hetarylring mit 5-12 Atomen sind, ggf. substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, C3-10-Cycloalkyl umfassend eine Ringstruktur mit oder ohne Alkylsubstituenten, C2-10-Alkenyl, C1-10-Alkanoyl, C6-12-Aryl, C5-12-Hetaryl, C6-12-Alkaryl, Halogen, -NR'R', -NO2, -CF3, -COOR', -NHCOR', -CN, -CONR'R', -SO2R2, -SOR2, -SR2, worin R' H oder C1-10-Alkyl, ggf. substituiert mit Halogen bis zu Perhalo, ist und R2 C1-10-Alkyl, ggf. substituiert mit Halogen bis zu Perhalo, ist.
  • Geeignete Alkylgruppen und Alkylanteile von Gruppen, z.B. Alkoxy etc., umfassen u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, etc., was alle geradkettigen und verzweigten Isomere einschließt, wie Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, etc.
  • Geeignete Arylgruppen umfassen beispielsweise Phenyl und 1- und 2-Naphthyl.
  • Geeignete Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, etc. Die Bezeichnung "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Ringstrukturen, die ggf. mit Alkylsubstituenten substituiert sind, um Alkylcycloalkylgruppen zu bilden, und/oder auch ein Heteroatom enthalten können. Daher umfasst beispielsweise die Bezeichnung "C4-Cycloalkyl" Methyl-substituierte Cyclopropylgruppen als auch Cyclobutylgruppen.
  • Geeignete Halogengruppen umfassen F, Cl, Br und/oder I, wobei eine Substitution bis zu einer Persubstitution (d.h. alle H-Atome einer Gruppe sind durch ein Halogenatom ersetzt) möglich ist, wenn eine Alkylgruppe durch Halogen substituiert ist, wobei auf einem gegebenen Anteil auch Mischsubstitutionen mit verschiedenen Halogenatomtypen möglich sind.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel I gerichtet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze sind dem Fachmann gut bekannt und umfassen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Sulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure. Außerdem umfassen pharmazeutisch verträgliche Salze saure Salze von anorganischen Basen, wie Salze, die Alkalimetallkationen (z.B. Li+, Na+ oder K+), Erdalkalimetallkationen (z.B. Mg2+, Ca2+ oder Ba2+) oder das Ammoniumkation enthalten, als auch saure Salze von organischen Basen, umfassend aliphatisch und aromatisch substituierte Ammoniumkationen und quaternäre Ammoniumkationen, wie diejenigen, die durch Protonierung oder Peralkylierung von Triethylamin, N,N-Diethylamin, N,N-Dicyclohexylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP), 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) entstehen.
  • Eine Anzahl von Verbindungen der Formel 1 besitzt asymmetrische Kohlenstoffatome und kann daher in racemischer und optisch aktiver Form vorliegen. Verfahren zur Auftrennung von enantiomeren und diastereomeren Mischungen sind dem Fachmann gut bekannt. Die vorliegende Erfindung schließt jede isolierte racemische oder optisch aktive Form von Verbindungen der Formel I ein, die eine Raf-Kinase-Inhibitoraktivität aufweisen.
  • Die Verbindungen der Formel I können durch bekannte chemische Reaktionen und Verfahren hergestellt werden. Dennoch werden die folgenden allgemeinen Herstellungsverfahren dargestellt, um dem Fachmann bei der Synthese der Inhibitoren zu helfen, wobei detailliertere Beispiele in dem die Arbeitsbeispiele beschreibenden experimentellen Teil dargestellt werden.
  • Allgemeine Herstellungsverfahren
  • Die Verbindungen der Formel I können durch bekannte chemische Reaktionen und Verfahren hergestellt werden, einige aus Ausgangsverbindungen, die kommerziell verfügbar sind. Dennoch werden unten allgemeine Herstellungsverfahren bereitgestellt, die dem Fachmann bei der Synthese dieser Verbindungen helfen sollen, wobei detailliertere Beispiele in dem folgenden experimentellen Teil bereitgestellt werden.
  • Substituierte Aniline können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden (March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley: New York (1985); Larock, Compehensive Organic Transformations, VCH Publishers: New York (1989)). Wie in Schema I gezeigt, werden Arylamine gewöhnlich durch Reduktion von Nitroarylen unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie Ni, Pd oder Pt, und H2 oder eines Hydridüberträgers, wie Formiat, Cyclohexadien oder Borhydrid, synthetisiert (Rylander, Hydrogenation Methods, Academic press: London, UK (1985)). Nitroaryle können auch unter Verwendung einer starken Hydridquelle, wie LiAlH4 (Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, VCH Publishers: New York (1991)) oder unter Verwendung eines nullwertigen Metalls, wie Fe, Sn oder Ca, häufig in einem sauren Medium, direkt reduziert werden. Für die Synthese von Nitroarylen existieren viele Verfahren (March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley: New York (1985); Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers: New York (1989)).
  • Figure 00090001
    Schema I Reduktion von Nitroarylen zu Arylaminen
  • Nitroaryle werden gewöhnlich durch elektrophile aromatische Nitrierung unter Verwendung von HNO3 oder einer alternativen NO2+-Quelle erzeugt.
  • Figure 00090002
  • Nitroaryle können vor ihrer Reduktion ferner weiterentwickelt werden. So können Nitroaryle, die mit potenziellen Abgangsgruppen (z.B. F, Cl, Br, etc.) substituiert sind, Substitutionsreaktionen in Folge einer Behandlung mit Nukleophilen, wie Thiolat (veranschaulicht in Schema II) oder Phenoxid eingehen. Nitroaryle können auch Ullmann-artige Kupplungsreaktionen (Schema II) eingehen.
  • Figure 00090003
    Schema II Ausgewählte nukleophile aromatische Substitutionen bei Verwendung von Nitroarylen
  • Nitroaryle können auch Übergangsmetall-vermittelte Kreuzkupplungsreaktionen eingehen. Beispielsweise gehen elektrophile Nitroaryle, wie Nitroarylbromide, -iodide oder -triflate, Palladium-vermittelte Kreuzkupplungsreaktionen mit nukleophilen Arylen, wie Arylboronsäuren (Suzuki-Reaktionen, wie unten veranschaulicht), Arylzinn (Stille-Reaktionen) oder Arylzink (Negishi-Reaktion), ein, wodurch das Biaryl (5) erzeugt wird.
  • Figure 00100001
  • Nitroaryle oder Aniline können durch Behandlung mit Chlorsulfonsäure in die entsprechenden Arensulfonylchloride (7) überführt werden. Die Reaktion des Sulfonylchlorids mit einer Fluoridquelle, wie KF, liefert dann ein Sulfonylfluorid (8). Die Reaktion des Sulfonylfluorids (8) mit Trimethylsilyltrifluormethan in Gegenwart einer Fluoridquelle, wie Tris(dimethylamino)sulfoniumdifluortrimethylsiliconat (TASF), führt zu dem entsprechenden Trifluormethylsulfon (9). Hilfsweise kann das Sulfonylchlorid (7) auch beispielsweise mit Zinkamalgum zu dem Arenthiol (10) reduziert werden. Die Reaktion des Thiols (10) mit CHClF2 in Gegenwart einer Base erzeugt das Difluormethylmercaptan (11), das mit jedem einer Reihe von Oxidationsmitteln, umfassend CrO3-Essigsäureanhydrid, zu dem Sulfon (12) oxidiert werden kann (Sedova et al., Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568)).
  • Figure 00110001
    Schema III Ausgewählte Verfahren zur Synthese von fluorierten Arylsulfonen
  • Wie in Schema IV gezeigt, kann die unsymmetrische Harnstoffherstellung die Umsetzung eines Arylisocyanats (14) mit einem Arylamin (13) einschließen. Das Heteroarylisocyanat kann aus einem Heteroarylamin durch Behandlung mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent, wie Trichlormethylchlorformiat (Diphosgen), Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen) oder N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), synthetisiert werden. Das Isocyanat kann auch aus einem heterozyklischen Carbonsäurederivat, wie einem Ester, einem Säurehalogenid oder einem -anhydrid, durch eine Curtis-artige Umlagerung abgeleitet werden. Demzufolge liefert die Reaktion eines Säurederivats (16) mit einer Azidquelle, gefolgt von einer Umlagerung das Isocyanat. Die entsprechende Carbonsäure (17) kann auch unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder einem ähnlichen Reagenz einer Curtis-artigen Umlagerung unterzogen werden.
  • Figure 00120001
    Schema IV Ausgewählte Verfahren zur unsymmetrischen Harnstoffherstellung
  • Schließlich können Harnstoffe des Weiteren auch durch dem Fachmann bekannte Verfahren behandelt werden.
  • Die Erfindung umfasst auch pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend eine Verbindung der Formel I und einen physiologisch verträglichen Träger.
  • Die Verbindungen können oral, dermal, parenteral, durch Injektion, durch Inhalation oder mittels eines Sprays oder sublingual, rektal oder vaginal mithilfe von eine entsprechende Dosierungseinheit umfassenden Formulierungen verabreicht werden. Die Bezeichnung "Verabreichung durch Injektion" umfasst intravenöse, intraartikuläre, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektionen als auch die Verwendung von Infusionstechniken. Eine dermale Verabreichung kann eine topische Applikation oder eine transdermale Verabreichung umfassen. Ein oder mehrere Verbindungen können zusammen mit einem oder mehreren ungiftigen pharmazeutisch verträglichen Trägern und falls erforderlich anderen Wirkstoffen vorliegen.
  • Zusammensetzungen, die für eine orale Verwendung gedacht sind, können durch jedes im Stand der Technik bekannte Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Agenzien ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lösungsmitteln, Süßmitteln, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsmitteln enthalten, um wohlschmeckende Zusammensetzungen bereitzustellen. Tabletten enthalten den Wirkstoff in Beimischung mit ungiftigen pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die für die Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Arzneimittelträger können beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungsmittel und Aufschlussmittel, beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure; und Bindemittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können durch bekannte Verfahren beschichtet sein, um den Aufschluss und die Adsorption im Magen-Darm-Trakt zu verlangsamen und dadurch einen Depoteffekt über einen längeren Zeitraum bereitzustellen. Ein zeitverzögerndes Material, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, kann beispielsweise verwendet werden. Diese Verbindungen können auch in fester, schnell freisetzender Form hergestellt werden.
  • Formulierungen für die orale Verwendung können auch in Form von harten Gelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin gemischt ist, oder in Form von weichen Gelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, wie beispielsweise Erdnussöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl gemischt ist, hergestellt werden.
  • Wässrige Suspensionen, die den Wirkstoff zusammen mit für die Herstellung von wässrigen Suspensionen geeigneten Arzneimittelträgern enthalten, können auch verwendet werden. Solche Arzneimittelträger sind Suspensionsmittel, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Gummiarabikum; Dispersions- oder Benetzungsmittel, wie ein natürlich vorkommendes Phosphatid, wie beispielsweise Lecithin, oder Kondensationsprodukte aus einem Alkylenoxid mit Fettsäuren, wie beispielsweise Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, wie beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid mit aus Fettsäuren und Hexanhexolen abgeleiteten Partialestern, wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat, oder Kondensationsprodukte aus Ethylenoxid und aus Fettsäuren und Hexanhexolanhydriden abgeleiteten Partialestern, wie beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel, wie beispielsweise Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßmittel, wie Sucrose oder Saccharin, enthalten.
  • Dispergierbare Pulver und Körnchen geeignet für die Herstellung von wässrigen Suspensionen durch Zugabe von Wasser stellen den Wirkstoff zusammen mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, einem Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel werden durch die bereits oben genannten Beispiele erläutert. Zusätzliche Arzneimittelträger, wie beispielsweise Süßmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe können auch vorliegen.
  • Die Verbindungen können auch in Form von nicht wässrigen flüssigen Formulierungen, z.B. öligen Suspensionen, die durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem pflanzlichen Öl, wie beispielsweise Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Erdnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden, vorliegen. Die öligen Suspensionen können Verdickungsmittel, wie beispielsweise Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßmittel, wie die zuvor erwähnten, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um wohlschmeckende orale Zusammensetzungen bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein pflanzliches Öl, wie beispielsweise Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, wie beispielsweise flüssiges Paraffin, oder eine Mischung derselben sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis, wie z.B. Gummiarabikum oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, wie beispielsweise Sojabohnenlecithin, und Ester oder Partialester abgeleitet aus Fettsäuren und Hexanhexolanhydriden, wie beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte aus diesen Partialestern mit Ethylenoxid, wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßmittel und Geschmacksstoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßmitteln, wie beispielsweise Glycerol, Propylenglycol, Sorbitol oder Sucrose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Geschmacksstoffe und Farbstoffe enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können auch in der Form von Zäpfchen für eine rektale oder vaginale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Mischen des Arzneimittels mit einem geeigneten nicht reizenden Arzneimittelträger, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, jedoch bei rektaler Temperatur oder vaginaler Temperatur flüssig ist, und der im Rektum oder der Vagina schmilzt, wodurch das Arzneimittel freigesetzt wird, hergestellt werden. Solche Materialien umfassen Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch transdermal unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren verabreicht werden (siehe beispielsweise: Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc., 1987; Lipp et al., WO 94/O4157, 3. März 1994). Eine Lösung oder eine – Suspension einer Verbindung der Formel I in einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel, das ggf. die Penetration verstärkende Agenzien enthält, kann beispielweise mit zusätzlichen, dem Fachmann bekannten Additiven, wie Matrixmaterialien und Bakteriziden, kombiniert werden. Nach dem Sterilisieren kann die resultierende Mischung nach bekannten Verfahren zu der entsprechenden Verabreichungsform formuliert werden. Zudem kann eine Lösung oder Suspension einer Verbindung der Formel I durch Behandlung mit Emulgatoren und Wasser zu einer Lotion oder Salbe formuliert werden.
  • Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung von transdermalen Zuführsystemen sind dem Fachmann bekannt und umfassen niedrige Alkohole, wie Ethanol oder Isopropylalkohol, niedrige Ketone, wie Aceton, niedrige Carbonsäureester, wie Ethylacetat, polare Ether, wie Tetrahydrofuran, niedrige Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Trichlortrifluorethan oder Trichlorfluorethan. Geeignete Lösungsmittel können auch Mischungen aus einem oder mehreren Materialen ausgewählt aus niedrigen Alkoholen, niedrigen Ketonen, niedrigen Carbonsäureestern, polaren Ethern, niedrigen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen umfassen.
  • Geeignete, die Penetration verstärkende Materialien für transdermale Zuführsysteme sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkohole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Benzylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C8-C18-Fettalkohole, wie Laurylalkohol oder Cetylalkohol, gesättigte oder ungesättigte C8-C18-Fettsäuren, wie Stearinsäure, gesättigte oder ungesättigte Fettester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, oder Monoglycerinester der Essigsäure, n-Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Stearinsäure oder Palmitinsäure, oder Diester von gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie Diisopropyladipat, Diisobutyladipat, Diisopropylsebacat, Diisopropylmaleat oder Diisopropylfumarat. Zusätzliche die Penetration verstärkende Materialien umfassen Phosphatidylderivate, wie Lecithin oder Cephalin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoffe und deren Derivate, und Ether, wie Dimethylisosorbid und Diethylenglycolmonoethylether. Geeignete die Penetration verstärkende Formulierungen können auch Mischungen aus einem oder mehreren Materialien ausgewählt aus Monhydroxy- oder Polyhydroxyalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C8-C18-Fettalkoholen, gesättigten oder ungesättigten C8-C18-Fettsäuren, gesättigten oder ungesättigten Fettestern mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, Diestern von gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, Phosphatidylderivaten, Terpenen, Amiden, Ketonen, Harnstoffen und deren Derivaten, und Ethern umfassen.
  • Geeignete Bindemittel für transdermale Zuführsysteme sind dem Fachmann bekannt und umfassen Polyacrylate, Silicone, Polyurethane, Blockpolymere, Styrolbutadiencopolymere und natürliche und synthetische Gummis. Celluloseether, derivatisierte Polyethylene und Silicate können ebenfalls als Matrixkomponenten verwendet werden. Zusätzliche Additive, wie viskose Harze und Öle, können zugegeben werden, um die Viskosität der Matrix zu erhöhen.
  • Für alle für die Verbindungen der Formel I hierin beschriebenen Verabreichungsformen beträgt die tägliche orale Verabreichungsmenge vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg des Gesamtkörpergewichts. Die tägliche Verabreichungsmenge für eine Verabreichung durch Injektion, umfassend intravenöse, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektionen, sowie für die Verwendung von Infusionstechniken beträgt vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Die tägliche vaginale Verabreichungsmenge beträgt vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Die tägliche topische Verabreichungsmenge beträgt vorzugsweise von 0,1 bis 200 mg, die in ein bis vier täglichen Dosen verabreicht werden. Die transdermale Konzentration entspricht vorzugsweise derjenigen Konzentration, die benötigt wird, um eine tägliche Dosis von 0,01 bis 200 mg/kg aufrechtzuerhalten. Die tägliche Inhalationsmenge beträgt vorzugsweise von 0,01 bis 10 mg/kg Gesamtkörpergewicht. Der Fachmann wird klar erkennen, dass die bestimmte Methode zur Verabreichung von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, die alle routinemäßig bei der Verabreichung von Therapeutika berücksichtigt werden. Es versteht sich jedoch von selbst, dass die spezifische Verabreichungsmenge für jeden Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, umfassend die Wirksamkeit der verwendeten spezifischen Verbindung, das Alter des Patienten, das Körpergewicht des Patienten, der Gesundheitszustand des Patienten, das Geschlecht des Patienten, die Ernährungsweise des Patienten, die Verabreichungsdauer, die Art der Verabreichung, die Ausscheidungsrate, Arzneimittelkombinationen und die Schwere der zu behandelnden Krankheit. Der Fachmann wird ferner klar erkennen, dass der optimale Behandlungsverlauf, d.h. die Art der Behandlung und die tägliche Anzahl der Verabreichungen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon über eine definierte Anzahl von Tagen unter Verwendung von herkömmlichen Behandlungstests durch den Fachmann ermittelt werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel I sind aus bekannten Verbindungen (oder aus Ausgangsmaterialien, die wiederum aus bekannten Verbindungen herstellbar sind), d.h. durch die oben gezeigten allgemeinen Herstellungsverfahren herstellbar. Die Wirksamkeit einer Verbindung bei der Inhibierung von Raf-Kinase kann routinemäßig analysiert werden, z.B. gemäß den oben beschriebenen Verfahren. Die folgenden Beispiele sind lediglich zur Veranschaulichung gedacht.
  • Beispiele
  • Alle Reaktionen wurden in flammgetrockneten oder ofengetrockneten Glaswaren unter einem Überdruck aus trockenem Argon oder trockenem Stickstoff durchgeführt und wurden, sofern nicht anders angegeben, mit Hilfe eines Magnetrührers gerührt. Empfindliche Flüssigkeiten und Lösungen wurden über eine Spritze oder Kanüle überführt und über ein Gummiseptum in die Reaktionsgefäße eingebracht. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich die Bezeichnung "Einengen unter vermindertem Druck" auf die Verwendung eines Buchi-Rotationsverdampfers bei etwa 1999,83 Pa (15 mm Hg).
  • Alle Temperaturen werden nicht korrigiert in Grad Celsius (°C) angegeben. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Anteile und Prozentanteile auf das Gewicht.
  • Alle Reagenzien und Lösungsmittel in Handelsqualität wurden ohne weitere Aufreinigung verwendet. Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde unter Verwendung von Whatman® vorbeschichteten, glasverstärkten Kieselgelplatten 60A F-254 (250 μm) durchgeführt. Die Visualisierung der Platten erfolgte durch ein oder mehrere der folgenden Verfahren: (a) ultraviolette Bestrahlung, (b) Einwirkenlassen von Ioddampf, (c) Eintauchen der Platte in ein 10 %-Lösung aus Phosphormolybdänsäure in Ethanol gefolgt von Erhitzen, (d) Eintauchen der Platte in eine Ceriumsulfatlösung gefolgt von Erhitzen, und/oder (e) Eintauchen der Platte in eine saure Ethanollösung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin gefolgt von Erhitzen. Säulenchromatographie (Flash-Chromatographie) wurde unter Verwendung von 230-400 Mesh EM Science® Kieselgel durchgeführt.
  • Schmelzpunkte (Schmp.) wurden unter Verwendung eines Thomas-Hoover-Schmelzpunktbestimmungsapparates oder eines automatisierten Mettler FP66-Schmelzpunktbestimmungsapparates bestimmt und sind nicht korrigiert. Fourier-Transformierte-Infrarotspektren wurden unter Verwendung eines Mattson 4020 Galaxy Series Spektrophotometers erhalten. Protonen(1H)-Kernspinresonanz(NMR)-Spektren wurden mit einem General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) Spektrometer entweder mit Me4Si (d 0,00) oder mit restprotoniertem Lösungsmittel (CHCl3 δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) als Standard gemessen. Kohlenstoff(13C)-NMR-Spektren wurden mit einem General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) Spektrometer mit Lösungsmittel (CDCl3 δ 77,0; MeOD-d3 δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) als Standard gemessen. Niedrigauflösende Massenspektren (MS) und hochauflösende Massenspektren (HRMS) wurden entweder als Elektronenstoßionisations-(EI)-Massenspektren oder als Massenspektren unter schnellem Atombeschuss (FAB) erhalten. Elektronenstoßionisations-Massenspektren (EI-MS) wurden mit einem Hewlett Packard 5989A-Massenspektrometer, das mit einer Vacumetrics Desorptionschemische Ionisations-Vorrichtung (desorption chemical ionization probe) für die Probeneinbringung ausgestattet war, erhalten. Die Ionenquelle wurde bei 250 °C gehalten. Die Elektronenstoßionisation wurde bei einer Elektronenenergie von 70 eV und einem Fallenstrom von 300 μA durchgeführt. Sekundärionen-Massenspektren mittels flüssigem Cäsium (FAB-MS), eine weiterentwickelte Version des schnellen Atombeschusses, wurden unter Verwendung eines Kratos Concept 1-H Spektrometers erhalten. Chemische Ionsiationsmassenspektren (CI-MS) wurden unter Verwendung eines Hewlett Packard MS-Engine (5989A) mit Methanol oder Ammoniak als Reaktionsgas (1,34 × 10-5 kPa bis 3,34 × 10-5 kPa (1 × 10-4 Torr bis 2,5 × 10-4 Torr)) erhalten.
  • Die Desorptions-chemische Ionisations-Vorrichtung zur direkten Probeneinbringung (Vaccumetrics, Inc.; direction insertion desorption chemical ionization (DCI) probe) wurde linear ansteigend mit 0 bis 1,5 As pro 10 sek betrieben und so lange bei 10 As gehalten, bis alle Spuren der Probe verschwunden waren (ca. 1-2 min). Die Spektren wurden von 50 bis 800 amu bei 2 sek pro Scan gescannt. HPLC-Elektronenspray-Massenspektren (HPLC-ES-MS) wurden unter Verwendung eines Hewlett-Packard 1100 HPLC, das mit einer quaternären Pumpe, einem variablen Wellenlängendetektor, einer C-18-Säule ausgestattet war, und eines Finnigan LCQ-Ionenfallenmassenspektrometers mit Elektronensprayionisation erhalten. Die Spektren wurden von 120-800 amu bei einer variablen Ionenzeit in Abhängigkeit der Anzahl der Ionen in der Quelle gescannt. Gaschromatographie-ionenselektive Massenspektren (GC-MS) wurden mit einem Hewlett Packard 5890-Gaschromatographen, der mit einer HP-1-Methylsiliconsäule (0,33 mM Beschichtung; 25 m × 0,2 mm) ausgestattet war, und einem Hewlett Packard 5971 massenselektiven Detektor (Ionisationsenergie 70 eV) erhalten. Elementaranalysen wurden durch Robertson Micolit Labs, Madison NJ, durchgeführt.
  • Alle Verbindungen zeigten NMR-Spektren, LRMS und Elementaranalysen oder HRMS, die mit den zugewiesenen Strukturen im Einklang standen.
  • Liste der Abkürzungen und Akronyme:
    • Ac
      OH Essigsäure
      anh
      wasserfrei (anhydrisch)
      B
      OC tert-Butoxycarbonyl
      conc
      konzentriert
      dec
      Zersetzung
      DMPU
      1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      DPPA
      Diphenylphosphorylazid
      EtOAc
      Ethylacetat
      EtOH
      Ethanol (100 %)
      Et2O
      Diethylether
      Et3N
      Triethylamin
      m-CPBA
      3-Chlorperoxybenzoesäure
      MeOH
      Methanol
      Pet.-Ether
      Petrolether (Siedebereich 30-60 °C)
      THF
      Tetrahydrofuran
      TFA
      Trifluoressigsäure
      Tf
      Trifluormethansulfonyl
  • A. Allgemeine Verfahren zur Synthese von substituierten Anilinen
  • A1. Synthese von 2,5-Dioxopyrrolidinylanilinen
    Figure 00210001
  • Schritt 1. 4-tert-Butyl-l-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)-2-nitrobenzol: Zu einer Lösung aus 4-tert-Butyl-2-nitroanilin (1,04 g, 5,35 mmol) in Xylen (25 ml) wurden Bernsteinsäureanhydrid (0,0535 g, 5,35 mmol) und Triethylamin (0,75 ml, 5,35 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei der Rückflusstemperatur für 24 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Et2O (25 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde aufeinanderfolgend mit einer 10 % HCl-Lösung (50 ml), einer gesättigten NH4Cl-Lösung (50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (60 % EtOAc/4O % Hexan) aufgereinigt, wodurch das Succinimid als gelber Feststoff (1,2 g, 86 %) erhalten wurde: Schmp. 135-138 °C; 1H-NMR (CHCl3) δ 1,38 (s, 9H), 2,94-2,96 (m, 4H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 8,18-8,19 (m, 1H).
  • Figure 00210002
  • Schritt 2. 5-tert-Butyl-2-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)anilin: Zu einer Lösung aus 4-tert-Butyl-l-(2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl)-2-nitrobenzol (1,1 g, 4,2 mmol) in EtOAc (25 ml) wurde 10 % Pd/C (0,1 g) gegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde unter Anwendung von 3 Zyklen eines Evakuierungs-Quench-Protokolls in eine H2- Atmosphäre eingebracht und für 8 h unter einer H2-Atmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Celite®-Bausch filtriert und der Rückstand wurde mit CHCl3 gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das gewünschte Anilin als gebrochen weißer Feststoff (0,75 g, 78 %) erhalten wurde: Schmp. 208-211 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 2,62-2,76 (m, 4H), 5,10 (br s, 2H), 6,52-6,56 (m, 1H), 6,67-6,70 (m, 2H).
  • A2. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Tetrahydrofuranyloxyanilinen
    Figure 00220001
  • Schritt 1. 4-tert-Butyl-1-(3-tetrahydrofuranyloxy)-2-nitrobenzol: Zu einer Lösung aus 4-tert-Butyl-2-nitrophenol (1,05 g, 5,4 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wurden 3-Hydroxytetrahydrofuran (0,47 g, 5,4 mmol) und Triphenylphosphin (1,55 g, 5,9 mmol) gefolgt von Diethylazodicarboxylat (0,93 ml, 5,9 mmol) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Et2O (50 ml) verdünnt und mit einer gesättigten NH4Cl-Lösung (50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (30 % EtOAc/70 % Hexan) aufgereinigt, wodurch der gewünschte Ether als gelber Feststoff (1,3 g, 91 %) erhalten wurde: 1H-NMR (CHCl3) δ 1,30 (s, 9H), 2,18-2,24 (m, 2H), 3,91-4,09 (m, 4H), 5,00-5,02 (m, 1H), 6,93 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J=2,6 Hz, 1H).
  • Figure 00220002
  • Schritt 2. 5-tert-Butyl-2-(3-tetrahydrofuranyloxy)anilin: Zu einer Lösung aus 4-tert-Butyl-1-(3-tetrahydrofuranyloxy)-2-nitrobenzol (1,17 g, 4,4 mmol) in EtOAc (25 ml) wurde 10 % Pd/C (0,1 g) gegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde unter Anwendung von 3 Zyklen eines Evakuierungs-Quench-Protokolls in eine H2-Atmosphäre eingebracht und für 8 h unter einer H2-Atmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Celite®-Bausch filtriert und mit CHCl3 gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das gewünschte Anilin als gelber Feststoff (0,89 g, 86 %) erhalten wurde: Schmp. 79-82 °C; 1H-NMR (CHCl3) δ 1,30 (s, 9H), 2,16-2,20 (m, 2H), 3,78 (br s, 2H), 3,85-4,10 (m, 4H), 4,90 (m, 1H), 6,65-6,82 (m, 3H).
  • A3. Allgemeines Verfahren für die Synthese von Trifluormethansulfonylanilinen
    Figure 00230001
  • Schritt 1. 2-Methoxy-5-(fluorsulfonyl)acetanilid: Essigsäureanhydrid (0,90 ml, 9,6 mmol) wurde zu einer Lösung aus 4-Methoxymetanilylfluorid (1,0 g, 4,8 mmol) in Pyridin (15 ml) gegeben. Nachdem für 4 h bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in CH2Cl2 (25 ml) aufgelöst, mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein Schaum erhalten wurde, der mit einer Et2O/Hexan-Lösung trituriert wurde, um die Titelverbindung (0,85 g) bereitzustellen: 1H-NMR (CDCl3) δ 2,13 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,36 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,62 (br s, 1H).
  • Figure 00240001
  • Schritt 2. 2-Methoxy-5-(trifluormethansulfonyl)acetanilid: Zu einer eisgekühlten Suspension aus Tris(dimethylamino)sulfoniumdifluortrimethylsiliconat (0,094 g, 0,34 mmol) in THF (4 ml) wurde eine Lösung aus (Trifluormethyl)trimethylsilan (1 ,0 ml, 6,88 mmol) in THF (3 ml) gefolgt von einer Lösung aus 2-Methoxy-5-(fluorsulfonyl)acetanilid (0,85 g, 3,44 mmol) in THF (3 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h in einem Eisbad gekühlt, auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde in CH2Cl2 (25 ml) aufgelöst, mit Wasser (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende Material wurde durch Flash-Chromatographie (3 % MeOH/97 % CH2Cl2) aufgereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,62 g) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 2,13 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,64 (br s, 1H); FAB-MS m/z 298 ((M+1)+).
    Figure 00240002
  • Schritt 3. 2-Methoxy-5-(trifluormethansulfonyl)anilin: Eine Lösung aus 2-Methoxy-5-(trifluormethansulfonyl)acetanilid (0,517 g, 1,74 mmol) in EtOH (5 ml) und eine 1 N HCl-Lösung (5 ml) wurden bei der Rückflusstemperatur für 4 h erhitzt und die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 (30 ml) aufgelöst, mit Wasser (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als Gummi (0,33 g) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 5,57 (br s, 2H), 7,11- 7,27 (m, 3H); FAB-MS m/z 256 ((M+1)+). Dieses Material wurde für die Harnstoffherstellung ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • A4. Allgemeines Verfahren zur Arylaminherstellung durch Phenolnitrierung gefolgt von einer Etherbildung und einer Reduktion
    Figure 00250001
  • Schritt 1. 2-Nitro-5-tert-butylphenol: Eine Mischung aus rauchender Salpetersäure (3,24 g, 77,1 mmol) in Eisessig (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus m-tert-Butylphenol (11,58 g, 77,1 mmol) in Eisessig (15 ml) bei 0 °C gegeben. Die Mischung wurde für 15 min bei 0 °C gerührt und dann auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach 1 h wurde die Mischung in Eiswasser (100 ml) geschüttet und mit Et2O (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (30 % EtOAc/70 % Hexan) gewaschen, wodurch das gewünschte Phenol (4,60 g, 31 %) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H), 7,00 (dd, J=1,84, 8,83 Hz, 1H), 7,07 (d, J=1,84 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,83 Hz, 1H), 10,74 (s, 1H).
  • Figure 00250002
  • Schritt 2. 2-Nitro-5-tert-butylanisol: Eine Aufschlämmung aus 2-Nitro-5-tert-butylphenol (3,68 g, 18,9 mmol) und K2CO3 (3,26 g, 23,6 mmol) in wasserfreiem DMF (100 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt und dann über eine Spritze mit Iodmethan (2,80 g, 19,8 mmol) versetzt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, dann mit Wasser (100 ml) versetzt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch der gewünschte Ether (3,95 g, 100 %) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,10 (dd, J=1,84, 8,46 Hz, 1H), 7,22 (d, J=1,84 Hz, 1H), 7,79 (d, J=8,46 Hz, 1H). Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung eingesetzt.
  • Figure 00260001
  • Schritt 3. 4-tert-Butyl-2-methoxyanilin: Eine Lösung aus 2-Nitro-5-tert-butylanisol (3,95 g, 18,9 mmol) in MeOH (65 ml) wurde in einen Kolben, der 1.0 % Pd/C in MeOH (0,400 g) enthielt, gegeben und dann in eine H2-Atmosphäre (Ballon) eingebracht. Die Reaktion wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann durch einen Celite®-Bausch filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das gewünschte Produkt als dunkler klebriger Feststoff (3,40 g, 99 %) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,20 (s, 9H), 3,72 (s, 3H), 4,43 (br s, 2H), 6,51 (d, J=8,09 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=2,21, 8,09 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,21 Hz, 1H).
  • A5. Allgemeines Verfahren zur Arylaminherstellung durch Carbonsäureveresterung gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00260002
  • Schritt 1. Methyl-2-nitro-4-(trifluormethyl)benzoat: Zu einer Lösung aus 2-Nitro-4-(trifluormethyl)benzoesäure (4,0 g, 17,0 mmol) in MeOH (150 ml) wurde bei Raumtemperatur konzentrierte H2SO4 (2,5 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei der Rückflusstemperatur für 24 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (14 % EtOAc/86 % Hexan) aufgereinigt, wodurch der gewünschte Ester als blassgelbliches Öl (4,17 g, 98 %) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,87 (s, 3H), 8,09 (d, J=7,72 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=1,11, 8,09 Hz, 1H), 8,48 (d, J=1,11 Hz, 1H).
  • Figure 00270001
  • Schritt 2. Methyl-2-amino-4-(trifluormethyl)benzoat: Eine Lösung aus Methyl-2-nitro-4-(trifluormethyl)benzoat (3,90 g, 15,7 mmol) in EtOAc (100 ml) wurde in einen Kolben, der 10 % Pd/C (0,400 mg) in EtOAc (10 ml) enthielt, gegeben und dann in eine H2-Atmosphäre (Ballon) eingebracht. Die Reaktion wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt, dann durch einen Celite®-Bausch filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das gewünschte Produkt als weißer kristalliner Feststoff (3,20 g, 93 %) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 6,75 (dd, J=1,84, 8,46 Hz, 1H), 6,96 (br s, 2H), 7,11 (d, J=0,73 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1H).
  • A6. Allgemeines Verfahren zur Arylaminherstellung durch Etherbildung gefolgt von einer Esterverseifung, einer Curtius-Umlagerung und einer Carbamatentschützung
    Figure 00280001
  • Schritt 1. Methyl-3-methoxy-2-naphthoat: Eine Aufschlämmung aus Methyl-3-hydroxy-2-naphthoat (10,1 g, 50,1 mmol) und K2CO3 (7,96 g, 57,6 mmol) in DMF (200 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt und dann mit Iodmethan (3,43 ml, 55,1 mmol) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Wasser (200 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), im Vakuum eingeengt (etwa 53,33 Pa (0,4 mm Hg), über Nacht), wodurch der gewünschte Ether als bernsteinfarbenes Öl (10,30 g) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (app t, J=8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (app t, J=8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1 H).
  • Figure 00280002
  • Schritt 2. 3-Methoxy-2-naphthoesäure: Eine Lösung aus Methyl-3-methoxy-2-naphthoat (6,28 g, 29,10 mmol) und Wasser (10 ml) in MeOH (100 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer 1 N NaOH-Lösung (33,4 ml, 33,4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde bei der Rückflusstemperatur für 3 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10 % Zitronensäurelösung angesäuert. Die resultierende Lösung wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan trituriert und mehrere Male mit Hexan gewaschen, wodurch die gewünschte Carbonsäure als weißer kristalliner Feststoff (5,40 g, 92 %) erhalten wurde:: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,88 (s, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J=8,09 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,09 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (br s, 1H).
  • Figure 00290001
  • Schritt 3. 2-(N-(Carbobenzyloxy)amino-3-methoxynaphthalen: Eine Lösung aus 3-Methoxy-2-naphthoesäure (3,36 g, 16,6 mmol) und Et3N (2,59 ml, 18,6 mmol) in wasserfreiem Toluol (70 ml) wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt und dann über eine Pipette mit einer Lösung aus Diphenylphosphorylazid (5,12 g, 18,6 mmol) in Toluol (10 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde für 2 h bei 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurde Benzylalkohol (2,06 ml, 20 mmol) über eine Spritze zugegeben. Die Mischung wurde dann auf 80 °C über Nacht erwärmt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 10 % Zitronensäurelösung gequencht und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (14 % EtOAc/86 % Hexan) aufgereinigt, wodurch das Benzylcarbamat als blassgelbes Öl (5,1 g, 100 %) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
  • Figure 00290002
  • Schritt 4. 2-Amino-3-methoxynaphthalen: Eine Aufschlämmung aus 2-(N-(Carbobenzyloxy)amino-3-methoxynaphthalen (5,0 g, 16,3 mmol) und 10 % Pd/C (0,5 g) in EtOAc (70 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) gehalten. Die resultierende Mischung wurde durch einen Celite®-Bausch filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das gewünschte Amin als blasspinkes Pulver (2,40 g, 85 %) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 M+).
  • A7. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Arylaminen durch Metallvermittelte Kreuzkupplung gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00300001
  • Schritt 1. 5-tert-Butyl-2-(trifluormethansulfonyl)oxy-1-nitrobenzol: Zu einer eiskalten Lösung aus 4-tert-Butyl-2-nitrophenol (6,14 g, 31,5 mmol) und Pyrimidin (10 ml, 125 mmol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (10 g, 35,5 mmol) langsam über eine Spritze zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 15 min gerührt, dann auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt. Die resultierende Mischung wurde aufeinanderfolgend mit einer 1 M NaOH-Lösung (3 × 100 ml) und einer 1 M HCl-Lösung (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung (8,68 g, 84 %) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 1,39 (s, 9H), 7,30-8,20 (m, 3H).
  • Figure 00310001
  • Schritt 2. 5-tert-Butyl-2-(3-fluorphenyl)-1-nitrobenzol: Eine Mischung aus 3-Fluorbenzolboronsäure (3,80 g, 27,5 mmol), KBr (2,43 g, 20,4 mmol), K3PO4 (6,1 g, 28,8 mmol) und Pd(PPh3)4 (1,0 g, 0,9 mmol) wurde zu einer Lösung aus 5-tert-Butyl-2-(trifluormethansulfonyl)oxy-1-nitrobenzol (6,0 g, 18,4 mmol) in Dioxan (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 80 °C für 24 h erhitzt, wobei eine TLC zu diesem Zeitpunkt anzeigte, dass die Reaktion vollständig abgelaufen war. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten NH4Cl-Lösung (50 ml) versetzt und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (3 % EtOAc/97 % Hexan) aufgereinigt, wodurch die Titelverbindung (4,07 g, 81 %) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 1,40 (s, 9H), 6,90-7,90 (m, 7H).
  • Figure 00310002
  • Schritt 3. 5-tert-Butyl-2-(3-fluorphenyl)anilin: Zu einer Lösung aus 5-tert-Butyl-2-(3-fluorphenyl)-1-nitrobenzol (3,5 g, 12,8 mmol) und EtOH (24 ml) in EtOAc (96 ml) wurden 5 % Pd/C (0,350 g) gegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde unter einer H2-Atmosphäre für 24 h gerührt, wobei eine TLC zu diesem Zeitpunkt anzeigte, dass das Ausgangsmaterial vollständig aufgebraucht war. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Celite®-Bausch filtriert, wodurch das gewünschte Produkt (2,2 g, 72 %) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 1,35 (s, 9H), 3,80 (br s, 2H), 6,90-7,50 (m, 7H).
  • A8. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Nitroanilinen
    Figure 00320001
  • Schritt 1. 4-(4-(2-Propoxycarbonylamino)phenyl)methylanilin: Eine Lösung aus Di-tert-butyldicarbonat (2,0 g, 9,2 mmol) und 4,4'-Methylendianilin (1,8 g, 9,2 mmol) in DMF (100 ml) wurde bei der Rückflusstemperatur für 2 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde mit EtOAc (200 ml) verdünnt und aufeinanderfolgend mit einer gesättigten NH4Cl-Lösung (200 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (30 % EtOAc/70 % Hexan) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Carbamat (1,3 g, 48 %) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 1,51 (s, 9H), 3,82 (s, 2H), 6,60-7,20 (m, 8H).
  • Figure 00320002
  • Schritt 2. 4-(4-(2-Propoxycarbonylamino)phenyl)methyl-1-nitrobenzol: Zu einer eiskalten Lösung aus 4-(4-(2-Propoxycarbonylamino)phenyl)methylanilin (1,05 g, 3,5 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde m-CPBA (1 ,2 g, 7,0 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und für 45 min gerührt, wobei eine TLC zu diesem Zeitpunkt anzeigte, dass das Ausgangsmaterial vollständig verschwunden war. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt, nacheinanderfolgend mit einer 1 M NaOH-Lösung (50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (20 % EtOAc/80 % Hexan) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Nitrobenzol (0,920 g) erhalten wurde: FAB-MS m/z 328 (M+).
  • Figure 00330001
  • Schritt 3. 4-(4-Nitrophenyl)methylanilin: Zu einer Lösung aus 4-(4-(2-Propoxycarbonylamino)phenyl)methyl-1-nitrobenzol (0,920 g, 2,8 mmol) in Dioxan (10 ml) wurde konzentrierte HCl-Lösung (4,0 ml) gegeben und die resultierende Mischung wurde für 1 h bei 80 °C erwärmt, wobei eine TLC zu diesem Zeitpunkt anzeigte, dass das Ausgangsmaterial vollständig verschwunden war. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt, dann mit einer 1 M NaOH-Lösung (3 × 50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4), wodurch das gewünschte Anilin (0,570 mg, 89 %) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 3,70 (br s, 2H), 3,97 (s, 2H), 6,65 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,95 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,8 Hz, 2H).
  • A9. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Arylanilinen durch Alkylierung eines Nitrophenols gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00330002
  • Schritt 1. 4-(α-Bromacetyl)morpholin: Zu einer eiskalten Lösung aus Morpholin (2,17 g, 24,9 mmol) und Diisopropylethylamin (3,21 g, 24,9 mmol) in CH2Cl2 (70 ml) wurde eine Lösung aus Bromacetylbromid (5,05 g, 25 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) über eine Spritze gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0 °C für 45 min gehalten und dann auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (500 ml) verdünnt, aufeinanderfolgend mit einer 1 M HCl-Lösung (250 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (250 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4), wodurch das gewünschte Produkt (3,2 g, 62 %) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,40-3,50 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 4H), 4,11 (s, 2H).
  • Figure 00340001
  • Schritt 2. 2-(N-Morpholinylcarbonyl)methoxy-5-tert-butyl-1-nitrobenzol: Eine Aufschlämmung aus 4-tert-Butyl-2-nitrophenol (3,9 g, 20 mmol) und K2CO3 (3,31 g, 24 mmol) in DMF (75 ml) wurde für 15 min bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde eine Lösung aus 4-(α-Bromacetyl)morpholin (4,16 g, 20 mmol) in DMF (10 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit EtOAc (500 ml) verdünnt und aufeinanderfolgend mit einer gesättigten NaCl-Lösung (4 × 200 ml) und einer 1 M NaOH-Lösung (400 ml) gewaschen. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (75 % EtOAc/25 % Hexan) aufgereinigt, wodurch das Nitrobenzol (2,13 g, 33 %) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,25 (s, 9H), 3,35-3,45 (m, 4H), 3,50-3,58 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,50-7,80 (m, 2H).
  • Figure 00340002
  • Schritt 3. 2-(N-Morpholinylcarbonyl)methoxy-5-tert-butylanilin: Zu einer Lösung aus 2-(N-Morpholinylcarbonyl)methoxy-5-tert-butyl-1-nitrobenzol (2,13 g, 6,6 mmol) und EtOH (10 ml) in EtOAc (40 ml) wurden 5 % Pd/C (0,215 g) gegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde unter einer H2-Atmosphäre für 6 h gerührt, wobei eine TLC zu diesem Zeitpunkt anzeigte, dass das Ausgangsmaterial vollständig aufgebraucht war. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Celite®-Bausch filtriert, wodurch das gewünschte Produkt (1,9 g, 98 %) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H), 3,40-3,50 (m, 4H), 3,50-3,60 (m, 4H), 4,67 (br s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,40-6,70 (m, 3H).
  • A10. Allgemeines Verfahren zur Arylaminherstellung durch Nitrophenolalkylierung gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00350001
  • Schritt 1. 5-tert-Butyl-2-(2-hydroxyethoxy)-1-nitrobenzol: Eine Lösung aus 4-tert-Butyl-2-nitrophenol (30 g, 0,15 mol) und Tetra-n-butylammoniumfluorid (0,771 g, 3,0 mmol) in Ethylencarbonat (10,24 ml, 0,15 mol) wurde bei 150 °C für 18 h erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Wasser (50 ml) und CH2Cl2 (50 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (20 % EtOAc/80 % Hexan) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als braunes Öl (35,1 g, 90 %) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,25 (s, 9H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,10-4,14 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,85 (t, J=5,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,75 (d, J=2,6 Hz, 1H).
  • Figure 00350002
  • Schritt 2. 5-tert-Butyl-2-(2-tert-butoxycarbonyloxy)ethoxy)-1-nitrobenzol: Eine Lösung aus 5-tert-Butyl-2-(2-hydroxyethoxy)-1-nitrobenzol (0,401 g, 1,68 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (0,46 ml, 2,0 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,006 g, 0,05 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt, wobei eine TLC zu diesem Zeitpunkt anzeigte, dass das Ausgangsmaterial vollständig aufgebraucht war. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (3 % MeOH/97 % CH2Cl2) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als gelbes Öl (0,291 g, 51 %) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,25 (s, 9H), 1,38 (s, 9H), 4,31 (br s, 4H), 7,27 (d, J=9,2 Hz, 1H) 7,64 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H) 7,77 (d, J=2,6 Hz, 1H).
  • Figure 00360001
  • Schritt 3. 5-tert-Butyl-2-(2-tert-butoxycarbonyloxy)ethoxy)anilin: Zu einer Mischung aus 5-tert-Butyl-2-(2-tert-butoxycarbonyloxy)ethoxy)-1-nitrobenzol (0,290 g, 0,86 mmol) und 5 % Pd/C (0,058 g) in MeOH (2 ml) wurde Ammoniumformiat (0,216 g, 3,42 mmol) gegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 12 h gerührt und dann mit Hilfe von EtOH durch einen Celite®-Bausch filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (2 % MeOH/98 % CH2Cl2) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als blassgelbes Öl (0,232 g, 87 %) erhalten wurde: TLC (20 EtOAc/80 % Hexan) Rf 0,63; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,17 (s, 9H), 1,39 (s, 9H), 4,03-4,06 (m, 2H), 4,30-4,31 (m, 2H), 4,54 (br s, 2H), 6,47 (dd, J=2,2, 8,1 Hz, 1 H) 6,64-6,67 (m, 2H).
  • A11. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituiertem Anilin durch Hydrierung eines Nitroarens
    Figure 00370001
  • 4-(4-Pyridinylmethyl)anilin: Zu einer Lösung aus 4-(4-Nitrobenzyl)pyridin (7,0 g, 32,68 mmol) in EtOH (200 ml) wurden 10 % Pd/C (0,7 g) gegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde unter einer H2-Atmosphäre (344,75 kPa (50 psi)) unter Verwendung einer Parr-Schüttelvorrichtung geschüttelt. Nach 1 h zeigte eine TLC und ein 1H-NMR eines Aliquots an, dass die Reaktion vollständig abgeschlossen war. Die Mischung wurde durch einen kurzen Celite®-Bausch filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wodurch ein weißer Feststoff (5,4 g, 90 %) erhalten wurde: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,74 (s, 2H), 4,91 (br s, 2H), 6,48 (d, J=8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, J=5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, J=5,88 Hz, 2H); EI-MS m/z 184 (M+). Dieses Material wurde in den Harnstoffherstellungsreaktionen ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • A12. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituiertem Anilin durch Reduktion eines Nitroarens mittels Auflösen eines Metalls
    Figure 00370002
  • 4-(2-Pyridinylthio)anilin: Zu einer Lösung aus 4-(2-Pyridinylthio)-1-nitrobenzol (Menai ST 3355A; 0,220 g, 0,95 mmol) und H2O (0,5 ml) in AcOH (5 ml) wurde Eisenpulver (0,317 g, 5,68 mmol) gegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc (25 ml) und H2O (50 ml) verdünnt und durch portionsweise Zugabe von festem K2CO3 (Achtung: Schaumbildung) auf einen pH von 10 basisch gemacht. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Feststoff wurde durch MPLC (30 % EtOAc/70 % Hexan) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als dickes Öl (0,135 g, 70 %) erhalten wurde: TLC (30 % EtOAc/70 % Hexan) Rf 0,20.
  • A13a. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung mittels nukleophiler aromatischer Substitution gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00380001
  • Schritt 1. 1-Methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzol: Zu einer Suspension aus NaH (95 %, 1,50 g, 59 mmol) in DMF (100 ml) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise eine Lösung aus 4-Methoxyphenol (7,39 g, 59 mmol) in DMF (50 ml) gegeben. Die Reaktion wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde eine Lösung aus 1-Fluor-4-nitrobenzol (7,0 g, 49 mmol) in DMF (50 ml) tropfenweise zugegeben, wodurch sich eine dunkelgrüne Lösung bildete. Die Reaktion wurde bei 95 °C über Nacht erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H2O gequencht und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc (200 ml) und H2O (200 ml) aufgetrennt. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit H2O (2 × 200 ml), einer gesättigten NaHCO3-Lösung (200 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde trituriert (Et2O/Hexan), wodurch 1-Methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzol (12,2 g, 100 %) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J=9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M+).
  • Figure 00390001
  • Schritt 2. 4-(4-Methoxyphenoxy)anilin: Zu einer Lösung aus 1-Methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzol (12,0 g, 49 mmol) in EtOAc (250 ml) wurden 5 % Pt/C (1,5 g) gegeben und die resultierende Aufschlämmung wurde unter einer H2-Atmosphäre (344,75 kPa (50 psi)) für 18 h geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Hilfe von EtOAc durch einen Celite®-Bausch filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch ein Öl (10,6 g, 100 %), das sich langsam verfestigte, erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 3,54 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,79-6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M+).
  • A13b. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung mittels nukleophiler aromatischer Substitution gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00390002
  • Schritt 1. 3-(Trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)nitrobenzol: Eine Lösung aus 4-Mercaptopyridin (2,8 g, 24 mmol), 2-Fluor-5-nitrobenzotrifluorid (5 g, 23,5 mmol) und Kaliumcarbonat (6,1 g, 44,3 mmol) in wasserfreiem DMF (80 ml) wurde bei Raumtemperatur und unter Argon über Nacht gerührt. Eine TLC zeigte das Ende der Reaktion an. Die Mischung wurde mit Et2O (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt und die wässrige Schicht wurde mit Et2O (2 × 100 ml) rückextrahiert. Die organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit Et2O trituriert, wodurch das gewünschte Produkt als lohfarbener Feststoff (3,8 g, 54 %) erhalten wurde: TLC (30 % EtOAc/70 % Hexan) Rf 0,06; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (dd, J=1,2, 4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,54-8,56 (m, 3H).
  • Figure 00400001
  • Schritt 2. 3-(Trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)anilin: Eine Aufschlämmung aus 3-Trifluormethyl-4-(4-pyridinylthio)nitrobenzol (3,8 g, 12,7 mmol), Eisenpulver (4,0 g, 71,6 mmol), Essigsäure (100 ml) und Wasser (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die Mischung wurde mit Et2O (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit einer 4 N NaOH-Lösung auf einen pH von 4 eingestellt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch einen Silica-Bausch (Gradient von 50 % EtOAc/50 % Hexan bis 60 % EtOAc/40 % Hexan) filtriert, wodurch das gewünschte Produkt (3,3 g) erhalten wurde: TLC (50 % EtOAc/50 % Hexan) Rf 0,10; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,21 (s, 2H), 6,84-6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J=6,3 Hz, 2H).
  • A13c. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung mittels nukleophiler aromatischer Substitution gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00400002
  • Schritt 1. 4-(2-(4-Phenyl)thiazolyl)thio-1-nitrobenzol: Eine Lösung aus 2-Mercapto-4-phenylthiazol (4,0 g, 20,7 mmol) in DMF (40 ml) wurde mit 1-Fluor-4-nitrobenzol (2,3 ml, 21,7 mmol) gefolgt von K2CO3 (3,18 g, 23 mmol) versetzt und die Mischung wurde bei etwa 65 °C über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dannmit EtOAc (100 ml) verdünnt, aufeinanderfolgend mit Wasser (100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit einer Et2O/Hexan-Lösung trituriert, wodurch das gewünschte Produkt (6,1 g) erhalten wurde: TLC (25 % EtOAc/75 % Hexan) Rf 0,49; 1H-NMR (CDCl3) δ 7,35-7,47 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 3H), 7,90 (d, J=6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J=9,0 Hz, 2H).
  • Figure 00410001
  • Schritt 2. 4-(2-(4-Phenyl)thioazolyl)thioanilin: 4-(2-(4-Phenyl)thiazolyl)thio-1-nitrobenzol wurde auf eine analoge Art und Weise reduziert, wie dies bei der Herstellung von 3-(Trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)anilin durchgeführt wurde: TLC (25 % EtOAc/75 Hexan) Rf 0,18; 1H-NMR (CDCl3) δ 3,89 (br s, 2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,26-7,53 (m, 6H), 7,85-7,89 (m, 2H).
  • A13d. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung mittels nukleophiler aromatischer Substitution gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00410002
  • Schritt 1. 4-(6-Methyl-3-pyridinyloxy)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung aus 5-Hydroxy-2-methylpyridin (5,0 g, 45,8 mmol) und 1-Fluor-4-nitrobenzol (6,5 g, 45,8 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wurde K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde bei der Rückflusstemperatur unter Rühren für 18 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (200 ml) geschüttet und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend mit Wasser (3 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch das gewünschte Produkt (8,7 g, 83 %) erhalten wurde. Dieses Material wurde ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt überführt.
  • Figure 00420001
  • Schritt 2. 4-(6-Methyl-3-pyridinyloxy)anilin: Eine Lösung aus 4-(6-Methyl-3-pyridinyloxy)-1-nitrobenzol (4,0 g, 17,3 mmol) in EtOAc (150 ml) wurde zu 10 % Pd/C (0,500 g, 0,47 mmol) gegeben und die resultierende Mischung wurde in eine H2-Atmosphäre (Ballon) eingebracht und für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann durch einen Celite®-Bausch filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das gewünschte Produkt als lohfarbener Feststoff (3,2 g, 92 %) erhalten wurde: EI-MS m/z 200 (M+).
  • A13e. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung mittels nukleophiler aromatischer Substitution gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00420002
  • Schritt 1. 4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung aus 3,4-Dimethoxyphenol (1,0 g, 6,4 mmol) und 1-Fluor-4-nitrobenzol (700 μl, 6,4 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde K2CO3 (1 ,8 g, 12,9 mmol) in einer Portion gegeben. Die Mischung wurde bei der Rückflusstemperatur unter Rühren für 18 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde dann in Wasser (100 ml) geschüttet und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend mit Wasser (3 × 50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, wodurch das gewünschte Produkt (0,8 g, 54 %) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in den nächsten Schritt überführt.
  • Figure 00430001
  • Schritt 2. 4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)anilin: Eine Lösung aus 4-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (0,8 g, 3,2 mmol) in EtOAc (50 ml) wurde zu 10 Pd/C (0,100 g) gegeben und die resultierende Mischung wurde in eine H2-Atmosphäre (Ballon) eingebracht und für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann durch einen Celite®-Bausch filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (0,6 g, 75 %) erhalten wurde: EI-MS m/z 245 (M+).
  • A13f. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung mittels nukleophiler aromatischer Substitution gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00430002
  • Schritt 1. 3-(3-Pyridinyloxy)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung aus 3-Hydroxypyridin (2,8 g, 29,0 mmol), 1-Brom-3-nitrobenzol (5,9 g, 29,0 mmol) und Kupfer(I)bromid (5,0 g, 34,8 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wurde K2CO3 (8,0 g, 58,1 mmol) in einer Portion gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei der Rückflusstemperatur unter Rühren für 18 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Mischung wurde dann in Wasser (200 ml) geschüttet und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend mit Wasser (3 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wurde durch Flash-Chromatographie (30 % EtOAc/70 % Hexan) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (2,0 g, 32 %) erhalten wurde. Das Material wurde ohne weitere Aufreinigung in dem nächsten Schritt eingesetzt.
  • Figure 00440001
  • Schritt 2. 3-(3-Pyridinyloxy)anilin: Eine Lösung aus 3-(3-Pyridinyloxy)-1-nitrobenzol (2,0 g, 9,2 mmol) in EtOAc (100 ml) wurde zu 10 % Pd/C (0,200 g) gegeben und die resultierende Mischung wurde in eine H2-Atmosphäre (Ballon) eingebracht und für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann durch einen Celite®-Bausch filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das gewünschte Produkt als rotes Öl (1,6 g, 94 %) erhalten wurde: EI-MS m/z 186 (M+).
  • A13g. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung mittels nukleophiler aromatischer Substitution gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00440002
  • Schritt 1. 3-(5-Methyl-3-pyridinyloxy)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung aus 3-Hydroxy-5-methylpyridin (5,0 g, 45,8 mmol), 1-Brom-3-nitrobenzol (12,0 g, 59,6 mmol) und Kupfer(I)iodid (10,0 g, 73,3 mmol) in wasserfreiem DMF (50 ml) wurde K2CO3 (13,0 g, 91,6 mmol) in einer Portion gegeben. Die Mischung wurde bei der Rückflusstemperatur unter Rühren für 18 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Mischung wurde dann in Wasser (200 ml) geschüttet und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinanderfolgend mit Wasser (3 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wurde durch Flash-Chromatographie (30 % EtOAc/70 % Hexan) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (1,2 g, 13 %) erhalten wurde.
  • Figure 00450001
  • Schritt 2. 3-(5-Methyl-3-pyridinyloxy)-1-nitrobenzol: Eine Lösung aus 3-(5-Methyl-3-pyridinyloxy)-1-nitrobenzol (1,2 g, 5,2 mmol) in EtOAc (50 ml) wurde zu 10 % Pd/C (0,100 g) gegeben und die resultierende Mischung wurde in eine H2-Atmosphäre (Ballon) eingebracht und für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann durch einen Celite®-Bausch filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das gewünschte Produkt als rotes Öl (0,9 g, 86 %) erhalten wurde: CI-MS m/z 201 ((M+H)+).
  • A13h. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung mittels nukleophiler aromatischer Substitution gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00460001
  • Schritt 1. 5-Nitro-2-(4-methylphenoxy)pyridin: Zu einer Lösung aus 2-Chlor-5-nitropyridin (6,34 g, 40 mmol) in DMF (200 ml) wurden 4-Methylphenol (5,4 g, 50 mmol, 1,25 Äquivalente) und K2CO3 (8,28 g, 60 mmol, 1,5 Äquivalente) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser (600 ml) versetzt, wodurch sich ein Präzipitat bildete. Diese Mischung wurde für 1 h gerührt und die Feststoffe wurden abgetrennt und aufeinanderfolgend mit einer 1 N NaOH-Lösung (25 ml), Wasser (25 ml) und Petrolether (25 ml) gewaschen, wodurch das gewünschte Produkt (7,05 g, 76 %) erhalten wurde: Schmp. 80-82 ° C; TLC (30 % EtOAc/70 % Petrolether) Rf 0,79; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 7,08 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J=9,20 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,58 (dd, J=2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (rel. prozentuale Häufigkeit) 231 ((M+H)+), 100 %).
  • Figure 00460002
  • Schritt 2. 5-Amino-2-(4-methylphenoxy)pyridindihydrochlorid: Eine Lösung aus 5-Nitro-2-(4-methylphenoxy)pyridin (6,94 g, 30 mmol, 1 Äquivalente) und EtOH (10 ml) in EtOAc (190 ml) wurde mit Argon gespült und dann mit 10 % Pd/C (0,60 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine H2-Atmosphäre eingebracht und für 2,5 h kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch einen Celite®-Bausch filtriert. Eine Lösung aus HCl in Et2O wurde zu dem Filtrat tropfenweise zugegeben. Das resultierende Präzipitat wurde abgetrennt und mit EtOAc gewaschen, wodurch das gewünschte Produkt (7,56 g, 92 %) erhalten wurde: Schmp. 208-210 °C (dec); TLC (50 % EtOAc/50 % Petrolether) Rf 0,42; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, J=8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, J=2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,57 Hz, 1H); EI-MS m/z (rel. prozentuale Häufigkeit) (M+, 100 %).
  • A13i. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung mittels nukleophiler aromatischer Substitution gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00470001
  • Schritt 1. 4-(3-Thienylthio)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung aus 4-Nitrothiophenol (80 rein; 1,2 g, 6,1 mmol), 3-Bromthiophen (1 ,0 g, 6,1 mmol) und Kupfer(II)oxid (0,5 g, 3,7 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde KOH (0,3 g, 6,1 mmol) gegeben und die resultierende Mischung wurde bei 130 °C unter Rühren für 42 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine Mischung aus Eis und einer 6 N HCl-Lösung (200 ml) geschüttet und die resultierende wässrige Mischung wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden aufeinanderfolgend mit einer 1 M NaOH-Lösung (2 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wurde durch MPLC (Kieselgel; Gradient von 10 % EtOAc/90 % Hexan bis 5 % EtOAc/95 % Hexan) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (0,5 g, 34 %) erhalten wurde. GC-MS m/z 237 (M+).
  • Figure 00470002
  • Schritt 2. 4-(3-Thienylthio)anilin: 4-(3-Thienylthio)-1-nitrobenzol wurde auf eine analoge Art und Weise wie diejenige, die für Verfahren B1 beschrieben ist, zu Anilin reduziert.
  • A13j. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung mittels nukleophiler aromatischer Substitution gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00480001
  • 4-(5-Pyrimininyloxy)anilin: 4-Aminophenol (1,0 g, 9,2 mmol) wurde in DMF (20 ml) gelöst und dann wurde 5-Brompyrimidin (1,46 g, 9,2 mmol) und K2CO3 (1,9 g, 13,7 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei 100 °C für 18 h und bei 130 °C für 48 h erhitzt, wobei zu diesem Zeitpunkt eine GC-MS-Analyse einiges übriggebliebenes Ausgangsmaterial anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (50 ml) verdünnt. Die resultierende Lösung wurde mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Feststoff wurde durch MPLC (50 % EtOAc/50 % Hexan) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Amin (0,650 g, 38 %) erhalten wurde.
  • A13k. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von substituiertem Anilin durch Nitroarenbildung mittels nukleophiler aromatischer Substitution gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00480002
  • Schritt 1. 5-Brom-2-methoxypyridin: Eine Mischung aus 2,5-Dibrompyridin (5,5 g, 23,2 mmol) und NaOMe (3,76 g, 69,6 mmol) in MeOH (60 ml) wurde bei 70 °C in einem verschlossenen Reaktionsgefäß für 42 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) versetzt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein blassgelbes, flüchtiges Öl (4,1 g, 95 % Ausbeute) erhalten wurde: TLC (10 EtOAc/90 % Hexan) Rf 0,57.
  • Figure 00490001
  • Schritt 2. 5-Hydroxy-2-methoxypyridin: Zu einer gerührten Lösung aus 5-Brom-2-methoxypyridin (8,9 g, 47,9 mmol) in THF (175 ml) wurde bei -78 °C eine N-Butyllithiumlösung (2,5 M in Hexan; 28,7 ml, 71,7 mmol) tropfenweise zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei -78 °C für 45 min gerührt. Trimethylborat (7,06 ml, 62,2 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben und die resultierende Mischung wurde für zusätzliche 2 h gerührt. Die leuchtend orange Reaktionsmischung wurde auf 0 °C aufgewärmt und mit einer Mischung aus einer 3 N NaOH-Lösung (25 ml, 71,77 mmol) und einer Wasserstoffperoxidlösung (30 %; etwa 50 ml) versetzt. Die resultierende gelbe und leicht trübe Reaktionsmischung wurde für 30 min auf Raumtemperatur aufgewärmt und dann bei der Rückflusstemperatur für 1 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die wässrige Schicht wurde mit einer 1 N HCl-Lösung neutralisiert und dann mit Et2O (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein viskoses gelbes Öl (3,5 g, 60 %) erhalten wurde.
  • Figure 00500001
  • Schritt 3. 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxy-1-nitrobenzol: Zu einer gerührten Aufschlämmung aus NaH (97 %, 1,0 g, 42 mmol) in wasserfreiem DMF (100 ml) wurde eine Lösung aus 5-Hydroxy-2-methoxypyridin (3,5 g, 28 mmol) in DMF (100 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und 4-Fluornitrobenzol (3 ml, 28 mmol) wurde über eine Spritze zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 95 °C über Nacht erhitzt, mit Wasser (25 ml) versetzt und mit EtOAc (2 × 75 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbleibende braune Öl wurde auskristallisiert (EtOAc/Hexan), wodurch gelbe Kristalle (5,23 g, 75 %) erhalten wurden.
  • Figure 00500002
  • Schritt 4. 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxyanilin: 4-(5-(2-Methoxy)pyridyl)oxy-1-nitrobenzol wurde auf eine analoge Art und Weise wie diejenige, die in Verfahren Bad, Schritt 2 beschrieben ist, zu Anilin reduziert.
  • A14a. Allgemeines Verfahren zur Synthese von substituiertem Anilin durch nukleophile aromatische Substitution unter Verwendung eines Halopyridins
    Figure 00510001
  • 3-(4-Pyridinylthio)anilin: Zu einer Lösung aus 3-Aminothiophenol (3,8 ml, 34 mmol) in wasserfreiem DMF (90 ml) wurde 4-Chlorpyridinhydrochlorid (5,4 g, 35,6 mmol) gefolgt von K2CO3 (16,7 g, 121 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt und dann mit EtOAc (100 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch einen Silica-Bausch (Gradient von 50 % EtOAc/50 % Hexan bis 70 % EtOAc/30 % Hexan) filtriert und das verbleibende Material wurde mit einer Et2O/Hexan-Lösung trituriert, wodurch das gewünschte Produkt (4,6 g, 66 %) erhalten wurde: TLC (100 % Ethylacetat) Rf 0,29; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J=4,8, 2H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=4,8, 2H).
  • A14b. Allgemeines Verfahren zur Synthese von substituiertem Anilin durch nukleophile aromatische Substitution unter Verwendung eines Halopyridins
    Figure 00510002
  • 4-(2-Methyl-4-pyridinyloxy)anilin: Zu einer Lösung aus 4-Aminophenol (3,6 g, 32,8 mmol) und 4-Chlorpicolin (5,0 g, 39,3 mmol) in wasserfreiem DMPU (50 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (7,4 g, 65,6 mmol) in einer Portion gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 100 °C unter Rühren für 18 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die resultierende Mischung wurde in Wasser (200 ml) geschüttet und mit EtOAc (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit Wasser (3 × 100 ml) unter einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (NaSO4) und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wurde durch Flash-Chromatographie (50 % EtOAc/50 % Hexan) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als gelbes Öl (0,7 g, 9 %) erhalten wurde: CI-MS m/z 201 ((M+H)+).
  • A14c. Allgemeines Verfahren zur Synthese von substituiertem Anilin durch nukleophile aromatische Substitution unter Verwendung eines Halopyridins
    Figure 00520001
  • Schritt 1. Methyl(4-nitrophenyl)-4-pyridylamin: Zu einer Suspension aus N-Methyl-4-nitroanilin (2,0 g, 13,2 mmol) und K2CO3 (7,2 g, 52,2 mmol) in DMPU (30 ml) wurde 4-Chlorpyridinhydrochlorid (2,36 g, 15,77 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 90 °C für 20 h erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient von 80 % EtOAc/20 % Hexan bis 100 EtOAc) aufgereinigt, wodurch Methyl(4-nitrophenyl)-4-pyridylamin (0,42 g) erhalten wurde.
  • Figure 00520002
  • Schritt 2. Methyl(4-aminophenyl)-4-pyridylamin: Methyl(4-nitrophenyl)-4-pyridylamin wurde auf eine analoge Art und Weise wie diejenige, die in Verfahren B1 beschrieben ist, reduziert.
  • A15. Allgemeines Verfahren zur Synthese von substituiertem Anilin durch Phenolalkylierung gefolgt von der Reduktion eines Nitroarens
    Figure 00530001
  • Schritt 1. 4-(4-Butoxyphenyl)thio-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung aus 4-(4-Nitrophenylthio)phenol (1,50 g, 6,07 mmol) in wasserfreiem DMF (75 ml) wurde bei 0 °C NaH (60 % in Mineralöl, 0,267 g, 6,67 mmol) gegeben. Die braune Suspension wurde bei 0 °C so lange gerührt, bis die Gasentwicklung beendet war (15 min) und dann wurde eine Lösung aus Iodbutan (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 15 min bei 0 °C zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, wobei eine TLC zu diesem Zeitpunkt die Gegenwart von nicht umgesetztem Phenol anzeigte, und zusätzliches Iodbutan (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmol, 0,05 Äquivalente) und NaH (13 mg, 0,334 mmol) wurden zugegeben. Die Reaktion wurde zusätzliche 6 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde durch Zugabe von Wasser (400 ml) gequencht. Die resultierende Mischung wurde mit Et2O (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 400 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein klares gelbes Öl erhalten wurde, das durch Kieselgelchromatographie (Gradient von 20 % EtOAc/80 Hexan bis 50 % EtOAc/50 % Hexan) aufgereinigt wurde, wodurch das Produkt als gelber Feststoff (1,24 g, 67 %) erhalten wurde: TLC (20 % EtOAc/80 % Hexan) Rf 0,75; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,42 (app hex, J=7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J=6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,09 (d, J=9 Hz, 2H).
  • Figure 00540001
  • Schritt 2. 4-(4-Butoxyphenyl)thioanilin: 4-(4-Butoxyphenyl)thio-1-nitrobenzol wurde auf eine analoge Art und Weise wie diejenige, die bei der Herstellung von 3-(Trifluormethyl)-4-(4-pyridinylthio)anilin (Verfahren B3b, Schritt 2) verwendet wurde, zu Anilin reduziert: TLC (33 % EtOAc/77 % Hexan) Rf 0,38.
  • A16. Allgemeines Verfahren zur Synthese von substituierten Anilinen durch Acylierung von Diaminoarenen
    Figure 00540002
  • 4-(4-tert-Butoxycarbamoylbenzyl)anilin: Zu einer Lösung von 4,4'-Methylendianilin (3,00 g, 15,1 mmol) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung aus Di-tert-butyldicarbonat (3,30 g, 15,1 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei der Rückflusstemperatur für 3 h erhitzt, wobei eine TLC bei dieser Temperatur die Gegenwart von nicht umgesetztem Methylendianilin anzeigte. Zusätzliches Di-tert-butyldicarbonat (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02 Äquivalente) wurde zugegeben und die Reaktion wurde bei der Rückflusstemperatur für 16 h erhitzt. Die resultierende Mischung wurde mit Et2O (200 ml) verdünnt, aufeinanderfolgend mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (100 ml), Wasser (100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende weiße Feststoff wurde durch Kieselgelchromatographie (Gradient von 33 % EtOAc/67 % Hexan bis 50 EtOAc/50 % Hexan) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (2,09 g, 46 %) erhalten wurde: TLC (50 % EtOAc/50 % Hexan) Rf 0,45; 1H- NMR (DMSO-d6) δ 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (br s, 2H), 6,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,1 Hz, 2H), 9,18 (br s, 1H); FAB-MS m/z 298 (M+).
  • A17. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Arylaminen durch elektrophile Nitrierung gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00550001
  • Schritt 1. 3-(4-Nitrobenzyl)pyridin: Eine Lösung aus 3-Benzylpyridin (4,0 g, 23,6 mmol) und 70 % Salpetersäure (30 ml) wurde über Nacht auf 50 °C erhitzt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (350 ml) geschüttet. Die wässrige Mischung wurde dann mit einer 1 N NaOH-Lösung basisch gemacht und mit Et2O (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden aufeinanderfolgend mit Wasser (3 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wurde durch MPLC (Kieselgel; 50 % EtOAc/50 % Hexan) aufgereinigt und dann umkristallisiert (EtOAc/Hexan), wodurch das gewünschte Produkt (1 ,0 g, 22 %) erhalten wurde: GC-MS m/z 214 (M+).
  • Figure 00550002
  • Schritt 2. 3-(4-Pyridinyl)methylanilin: 3-(4-Nitrobenzyl)pyridin wurde auf eine analoge Art und Weise wie diejenige, die in Verfahren B1 beschrieben ist, zu Anilin reduziert.
  • A18. Allgemeines Verfahren zur Synthese von Arylaminen durch Substitution mit Nitrobenzylhalogeniden gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00560001
  • Schritt 1. 4-(1-Imidazolylmethyl)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung aus Imidazol (0,5 g, 7,3 mmol) und 4-Nitrobenzylbromid (1,6 g, 7,3 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (30 ml) wurde K2CO3 (1,0 g, 7,3 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann in Wasser (200 ml) geschüttet und die resultierende wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden aufeinanderfolgend mit Wasser (350 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das verbleibende Öl wurde durch MPLC (Kieselgel; 25 % EtOAc/75 Hexan) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Produkt (1 ,0 g, 91 %) erhalten wurde: EI-MS m/z 203 (M+).
  • Figure 00560002
  • Schritt 2. 4-(1-Imidazolylmethyl)anilin: 4-(1-Imidazolylmethyl)-1-nitrobenzol wurde auf eine analoge Art und Weise wie diejenige, die in Verfahren B2 beschrieben ist, zu Anilin reduziert.
  • A19. Herstellung von substituierten Hydroxymethylanilinen durch Oxidation von Nitrobenzylverbindungen gefolgt von einer Reduktion
    Figure 00570001
  • Schritt 1. 4-(1-Hydroxy-1-(4-pyridyl)methy-1-nitrobenzol: Zu einer gerührten Lösung aus 3-(4-Nitrobenzyl)pyridin (6,0 g, 28 mmol) in CH2Cl2 (90 ml) wurde m-CPBA (5,80 g, 33,6 mmol) bei 10 °C gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit einer 10 NaHSO3-Lösung (50 ml), einer gesättigten K2CO3-Lösung (50 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende gelbe Feststoff (2,68 g) wurde in wasserfreiem Essigsäureanhydrid (30 ml) aufgelöst und bei der Rückflusstemperatur über Nacht erhitzt. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in MeOH (25 ml) aufgelöst und mit einer 20 % wässrigen NH3-Lösung (30 ml) versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in eine Mischung aus Wasser (50 ml) und CH2Cl2 (50 ml) geschüttet. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), unter vermindertem Druck eingeengt und durch Säulenchromatographie (80 % EtOAc/20 % Hexan) aufgereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als weißer Feststoff (0,53 g, 8 %) erhalten wurde: Schmp. 110-118 °C; TLC (80 % EtOAc/20 % Hexan) R 0,12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)+, 100 %).
  • Figure 00570002
  • Schritt 2. 4-(1-Hydroxy-1-(4-pyridyl)methylanilin: 4-(1-Hydroxy-1-(4-pyridyl)-methyl-1-nitrobenzol wurde auf eine analoge Art und Weise wie diejenige, die in Verfahren Bad, Schritt 2 beschrieben ist, zu Anilin reduziert.
  • A20. Herstellung von 2-(N-Methylcarbamoyl)pyridinen durch die Menisci-Reaktion
    Figure 00580001
  • Schritt 1. 2-(N-Methylcarbamoyl)-4-chlorpyridin: (Achtung: Dies ist eine extrem gefährliche, möglicherweise explosive Reaktion.) Zu einer Lösung aus 4-Chlorpyridin (10,0 g) in N-Methylformamid (250 ml) unter Argon wurde bei Umgebungstemperatur konzentrierte H2SO4 (3,55 ml) (exotherm) gegeben. Dazu wurde H2O2 (17 ml, 30 Gew. % in H2O) gefolgt von FeSO4·7H2O (0,55 g) gegeben, wodurch eine exotherme Reaktion entstand. Die Reaktion wurde im Dunkeln bei Umgebungstemperatur für 1 h gerührt und dann langsam über 4 h bei 45 °C erhitzt. Als die Blasenbildung nachließ, wurde die Reaktion für 16 h auf 60 °C erhitzt. Die opake braune Lösung wurde mit H2O (700 ml) gefolgt von einer 10 % NaOH-Lösung (250 ml) verdünnt. Die wässrige Mischung wurde mit EtOAc (3 × 500 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden nacheinander mit einer gesättigten NaCl-Lösung (3 × 150 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und durch einen Kieselgelbausch filtriert, wobei mit EtOAc eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der braune Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Gradient von 50 % EtOAc/50 % Hexan bis 80 % EtOAc/20 % Hexan) aufgereinigt. Das resultierende gelbe Öl kristallisierte bei 0 °C über 42 h, wodurch 2-(N-Methylcarbamoyl)-4-chlorpyridin (0,61 g, 5,3 %) erhalten wurde: TLC (50 % EtOAc/50 Hexan) Rf 0,50; MS; 1H-NMR (CDCl3): δ 8,44 (d, 1H, J=5,1 Hz, CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (b s, 1H, NH), 7,43 (dd, 1H, J=2,4, 5,4 Hz, ClCHCN), 3,04 (d, 3H, J=5,1 Hz, Methyl); CI-MS m/z 171 ((M+H)+).
  • A21. Allgemeines Verfahren zur Synthese von ω-Sulfonylphenylanilinen
    Figure 00590001
  • Schritt 1. 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung aus 4-(4-Methylthiophenoxy)-1-nitrobenzol (2 g, 7,66 mmol) in CH2Cl2 (75 ml) wurde bei 0 °C m-CPBA (57-86 %, 4 g) langsam gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1 N NaOH-Lösung (25 ml) versetzt. Die organische Schicht wurde aufeinanderfolgend mit einer 1 N NaOH-Lösung (25 ml), Wasser (25 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol als Feststoff (2,1 g) erhalten wurde.
  • Schritt 2. 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-anilin: 4-(4-Methylsulfonylphenoxy)-1-nitrobenzol wurde auf eine analoge Art und Weise wie diejenige, die in Verfahren Bad, Schritt 2 beschrieben ist, zu Anilin reduziert.
  • A22. Allgemeines Verfahren zur Synthese von ω-Alkoxy-ω-carboxyphenylanilinen
    Figure 00590002
  • Schritt 1. 4-(3-Methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol: Zu einer Lösung aus 4-(3-Carboxy-4-hydroxyphenoxy)-1-nitrobenzol (hergestellt auf eine analoge Art und Weise, wie diejenige, die in Verfahren B3a, Schritt 1 beschrieben ist, 12 mmol) in Aceton (50 ml) wurden K2CO3 (5 g) und Dimethylsulfat (3,5 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei der Rückflusstemperatur über Nacht erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch einen Celite®-Bausch filtriert. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, auf Kieselgel absorbiert und durch Säulenchromatographie (50 % EtOAc/50 % Hexan) aufgereinigt, wodurch 4-(3-Methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol als gelbes Pulver (3 g) erhalten wurde: Schmp. 115-118 °C.
  • Figure 00600001
  • Schritt 2. 4-(3-Carboxy-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol: Eine Mischung aus 4-(3-Methoxycarbonyl-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (1 ,2 g), KOH (0,33 g) und Wasser (5 ml) in MeOH (45 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann bei der Rückflusstemperatur für 4 h erhitzt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgelöst und die wässrige Mischung wurde mit einer 1 N HCl-Lösung angesäuert. Die resultierende Mischung wurde mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch 4-(3-Carboxy-4-methoxyphenoxy)-1-nitrobenzol (1,04 g) erhalten wurde.
  • B. Allgemeine Verfahren zur Harnstoffherstellung
  • B1a. Allgemeines Verfahren für die Reaktion eines Arylamins mit einem Arylisocyanat
    Figure 00610001
  • N-(5-tert-Butyl-2-(3-tetrahydrofuranyloxy)phenyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff: Zu einer Lösung aus 5-tert-Butyl-2-(3-tetrahydrofuranyloxy)anilin (0,078 g, 0,33 mmol) in Toluol (2,0 ml) wurde p-Tolylisocyanat (0,048 g, 0,36 mmol) gegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 8 h gerührt, woraufhin sich ein Präzipitat bildete. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der Rückstand wurde aufeinanderfolgend mit Toluol und Hexan gewaschen, wodurch der gewünschte Harnstoff als weißer Feststoff (0,091 g, 75 %) erhalten wurde: Schmp. 229-231 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 1,99-2,03 (m, 1H), 2,19-2,23 (m, 4H), 3,69-3,76 (m, 1H), 3,86-3,93 (m, 3H), 4,98-5,01 (m, 1H), 6,81-6,90 (m, 2H), 7,06 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,84 (s, 1 h), 8,22 (d, J=2,21 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H).
  • B1b. Allgemeines Verfahren zur Reaktion eines Arylamins mit einem Arylisocyanat
    Figure 00610002
  • N-(2-Methoxy-5-(trifluormethansulfonyl)phenyl)-N'(4-methylphenyl)harnstoff: p-Tolylisocyanat (0,19 ml, 1,55 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2-Methoxy-5-(trifluormethansulfonyl)anilin (0,330 g, 1,29 mmol) in EtOAc (5 ml) gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit Et2O gewaschen, wodurch ein weißer Feststoff (0,28 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde dann durch HPLC (C- 18-Säule, 50 % CH3CN/50 % H2O) aufgereinigt und der resultierende Feststoff wurde mit Et2O trituriert, wodurch die Titelverbindung (0,198 g) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 7,08 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,90 (d, J=2,6 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+1)+).
  • B1c. Allgemeines Verfahren zur Reaktion eines Arylamins mit einem Arylisocyanat
    Figure 00620001
  • N-(2-Methoxy-5-(difluormethansulfonyl)phenyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff: p-Tolylisocyanat (0,058 ml, 0,46 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2-Methoxy-5-(difluormethansulfonyl)anilin (0,100 g, 0,42 mmol) in EtOAc (0,5 ml) gegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert und mit Et2O gewaschen, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,092 g) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 2,22 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,02-7,36 (m, 6H), 7,54 (dd, J=2,4, 8,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,79 (d, J=2,6 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H); EI-MS m/z 370 (M+).
  • B1d. Allgemeines Verfahren zur Umsetzung eines Arylamins mit einem Arylisocyanat
    Figure 00620002
  • N-(2,4-Dimethoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff: p-Tolylisocyanat (0,16 ml, 1,24 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2,4-Dimethoxy-5-(trifluormethyl)anilin (0,25 g, 1,13 mmol) in EtOAc (3 ml) gegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde mit Et2O gewaschen, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,36 g) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 2,21 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); FAB-MS m/z 355 ((M+1)+).
  • B1e. Allgemeines Verfahren zur Umsetzung eines Arylamins mit einem Arylisocyanat
    Figure 00630001
  • N(3-Methoxy-2-naphthyl)-N'-(1-naphthyl)harnstoff: Zu einer Lösung aus 2-Amino-3-methoxynaphthalen (0,253 g, 1,50 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung aus 1-Naphthylisocyanat (0,247 g, 1,50 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) gegeben und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde abgetrennt und mit CH2Cl2 gewaschen, wodurch der gewünschte Harnstoff als weißes Pulver (0,450 g, 90 %) erhalten wurde: Schmp. 235-236 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 4,04 (s, 3H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,44-7,72 (m, 6H), 7,90-7,93 (m, 1H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); FAB-MS m/z 343 ((M+H)+).
  • B1f. Allgemeines Verfahren zur Umsetzung eines Arylamins mit einem Arylisocyanat
    Figure 00640001
  • N-(5-tert-Butyl-2-(2-tert-butoxycarbonyloxy)ethoxy)phenyl)-N'-(4-methylphenyl)-harnstoff: Eine Mischung aus 5-tert-Butyl-2-(2-tert-butoxycarbonyloxy)ethoxy)anilin (Verfahren A10, 0,232 g, 0,75 mmol) und p-Tolylisocyanat (0,099 ml, 0,79 mmol) in EtOAc (1 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt, wodurch ein Feststoff erzeugt wurde, der abgetrennt wurde. Das Filtrat wurde durch Säulenchromatographie (100 % CH2Cl2) gewaschen und der Rückstand wurde trituriert (Et2O/Hexan), wodurch das gewünschte Produkt (0,262 g, 79 %) erhalten wurde: Schmp. 155-156 °C; TLC (20 EtOAc/80 % Hexan) Rf 0,49; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 4,22-4,23 (m, 2H), 4,33-4,35 (m, 2H), 6,89-7,00 (m, 4H), 7,06 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,22 (d, J=1,5 Hz, 1H), 9,22 (s, 1 H); FAB-MS m/z (rel. prozentuale Häufigkeit) 443 ((M+H)+, 6 %).
  • B2a. Allgemeines Verfahren zur Umsetzung eines Arylamins mit Phosgen gefolgt von der Zugabe eines zweiten Arylamins
    Figure 00640002
  • N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(3-(4-pyridinylthio)phenyl)harnstoff: Zu einer Lösung aus Pyridin (0,61 ml, 7,5 mmol, 3,0 Äquivalente) und Phosgen (20 % in Toluol; 2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 Äquivalente) in CH2Cl2 (20 ml) wurde 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin (0,48 g, 2,5 mmol) bei 0 °C gegeben. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur unter Rühren für 3 h aufwärmen gelassen, dann mit wasserfreiem Toluol (100 ml) versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus CH2Cl2 (10 ml) und wasserfreiem Pyridin (10 ml) suspendiert und mit 3-(4-Pyridinylthio)anilin (0,61 g, 2,5 mmol, 1,0 Äquivalente) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser (50 ml) geschüttet und mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge CH2Cl2 aufgelöst und mit Petrolether versetzt, wodurch das gewünschte Produkt als weißes Präzipitat (0,74 g, 70 %) erhalten wurde: Schmp. 202 ° C; TLC (5 % Aceton/95 % CH2Cl2) Rf 0,09; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,06 (d, J=5,5 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=2,4, 4,6 Hz, 2H), 7,31 (dd, J=2,2, 9,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J=5,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1 h), 7,79 (d, J=2,2 Hz, 1 h), 8,37 (s, 2H), 8,50 (dd, J=2,2, 9,2 HZ, 2H), 9,63 (s, 1 h), 9,84 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+, 70 %).
  • B2b. Allgemeines Verfahren zur Umsetzung eines Arylamins mit Phosgen gefolgt von der Zugabe eines zweiten Arylamins
    Figure 00650001
  • N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-(4-pyridinylthio)phenyl)harnstoff: Zu einer Lösung aus Pyridin (0,61 ml, 7,5 mmol, 3,0 Äquivalente) und Phosgen (20 % in Toluol; 2,65 ml, 5,0 mmol, 2,0 Äquivalente) in CH2Cl2 (20 ml) wurde bei 0 °C 4(4-Pyridinylthio)anilin (0,506 g, 2,5 mmol) gegeben. Nach Rühren für 3 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit wasserfreiem Toluol (100 ml) versetzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus CH2Cl2 (10 ml) und wasserfreiem Pyridin (10 ml) suspendiert und mit 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin (0,50 g, 2,5 mmol, 1,0 Äquivalente) versetzt. Nach Rühren der Mischung bei Raumtemperatur über Nacht wurde diese in eine 1 N NaOH-Lösung (50 ml) geschüttet und mit CH2Cl2 (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch der gewünschte Harnstoff (0,74 g, 71 %) erhalten wurde: Schmp. 215 °C; TLC (5 % Aceton/95 % CH2Cl2) Rf 0,08; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,96 (s, 3H), 6,94 (dd, J=1,1, 4,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=2,2, 9,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,32 (d, J=5,1 Hz, 2H), 8,53 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,70 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((M+H)+).
  • B3a. Allgemeines Verfahren zur Umsetzung eines Arylamins mit Phosgen und Isolierung des Isocyanats gefolgt von der Umsetzung mit einem zweiten Arylamin
    Figure 00660001
  • Schritt 1. 5-(Difluormethansulfonyl)-2-methoxyphenylisocyanat: Zu einer Lösung aus Phosgen (1,95 M in Toluol; 3,0 ml, 5,9 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) wurde bei 0 °C eine Lösung aus 5-(Difluormethansulfonyl)-2-methoxyanilin (0,70 g, 2,95 mmol) und Pyridin (0,44 ml, 8,85 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei 0 °C für 30 min und bei Raumtemperatur für 3 h wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit Toluol (50 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit Et2O (50 ml) versetzt, wodurch ein Präzipitat (Pyridiniumhydrochlorid) gebildet wurde. Das resultierende Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,33 g) erhalten wurde. Das Material wurde ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
  • Figure 00670001
  • Schritt 2. N-(2-Methoxy-5-(difluormethansulfonyl)phenyl)-N'-(2-fluor-4-methylphenyl)harnstoff: 2-Fluor-4-methylanilin (0,022 ml, 0,19 mmol) wurde zu einer Lösung aus 5-(Difluormethansulfonyl)-2-methoxyphenylisocyanat (0,046 g, 0,17 mmol) in EtOAc (1 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde mit Et2O gewaschen, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,055 g) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 2,24 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 6,93 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,01-7,36 (m, 3H), 7,56 (dd, J=2,4, 8,6 Hz, 1H), 7,98 (app t, J=8,6 Hz, 1H), 8,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,26 (s, 1H); FAB-MS m/z 389 ((M+1)+).
  • B3b. Allgemeines Verfahren zur Umsetzung eines Arylamins mit Phosgen und Isolierung des Isocyanats gefolgt von einer Umsetzung mit einem zweiten Arylamin
    Figure 00670002
  • Schritt 1. 2-Methoxy-5-trifluormethylphenylisocyanat: Zu einer Lösung aus Phosgen (1,93 M in Toluol; 16 ml, 31,4 mmol) in CH2Cl2 (120 ml) bei 0 °C wurde eine Lösung aus 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin (3,0 g, 15,7 mmol) und Pyridin (2,3 ml, 47,1 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) tropfenweise gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 0 °C für 30 min und bei Raumtemperatur für 3 h gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluol (30 ml) verdünnt, unter vermindertem Druck eingeengt und mit Et2O versetzt. Das resultierende Präzipitat (Pyridiniumhydrochlorid) wurde entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (3,0 g), das durch Stehenlassen bei Raumtemperatur für einige Tage auskristallisierte, erhalten wurde.
  • Figure 00680001
  • Schritt 2. N-(2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff: 4-Fluoranilin (0,24 ml, 2,53 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenylisocyanat (0,50 g, 2,30 mmol) in EtOAc (6 ml) gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde mit Et2O gewaschen, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,60 g) erhalten wurde: NMR: 3,94 (s, 3H), 7,13-7,18 (m, 3H), 7,30 (dd, J=1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,42 (s, 1H); FAB-MS m/z 329 ((M+1)+).
  • B4. Allgemeines Verfahren zur Harnstoffherstellung durch Curtis-Umlagerung gefolgt von Abfangen mit einem Amin
    Figure 00680002
  • N-(3-Methoxy-2-naphthyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff: Zu einer Lösung aus 3-Methoxy-2-naphthoesäure (Verfahren A6, Schritt 2; 0,762 g, 3,80 mmol) und Et3N (0,588 ml, 4,2 mmol) in wasserfreiem Toluol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung aus Diphenylphosphorylazid (1,16 g, 4,2 mmol) in Toluol (5 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 80 °C für 2 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit p-Toluidin (0,455 g, 4,1 mmol) versetzt. Die Mischung wurde bei 80 °C über Nacht erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit einer 10 % Zitronensäurelösung gequencht und mit EtOAc (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 trituriert, wodurch der gewünschte Harnstoff als weißes Pulver (0,700 g, 61 %) erhalten wurde: Schmp. 171-172 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,07 (d, J=8,49 Hz, 2H), 7,27-7,36 (m, 5H), 7,67-7,72 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,33 (s, 1H); FAB-MS m/z 307 ((M+H)+).
  • B5. Allgemeines Verfahren zur Umsetzung eines substituierten Anilins mit N,N'-Carbonyldiimidazol gefolgt von einer Umsetzung mit einem zweiten Amin
    Figure 00690001
  • N-(5-Chlor-2-hydroxy-4-nitrophenyl)-N'-(4-(4-pyridinylmethyl)phenyl)harnstoff: Eine Lösung aus 4-(4-Pyridinylmethyl)anilin (0,300 g, 1,63 mmol) und N,N'-Carbonyldiimidazol (0,268 g, 1,65 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, wobei eine TLC-Analyse zu diesem Zeitpunkt kein Ausgangsanilin anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 2-Amino-4-chlor-5-nitrophenol (0,318 g, 1,65 mmol) versetzt und bei 40-45 °C für 48 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (25 ml) verdünnt. Das resultierende Präzipitat wurde abgetrennt, wodurch das gewünschte Produkt (0,416 g, 64 %) erhalten wurde: TLC (50 % Aceton/50 % CH2Cl2) Rf 0,40; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3,90 (s, 2H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,21 (d, J=6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,43-8,45 (m, 3H), 8,78 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 11,8 (br s, 1H); FAB-MS m/z (rel. prozentuale Häufigkeit) 399 ((M+H)+, 10 %).
  • B6. Allgemeines Verfahren zur Synthese von symmetrischen Diphenylharnstoffen als Nebenprodukte der Harnstoffherstellungsreaktionen
    Figure 00700001
  • Bis(4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff: Zu einer Lösung aus 5-Amino-3-tert-butylisoxazol (0,100 g) in wasserfreiem Toluol (5 ml) wurde 4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenylisocyanat (0,395 g) gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen, auf 65 °C für 24 h erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Aufschlämmung aus Dowex® 50WX2-100 Harz (0,5 g) in CH2Cl2 (40 ml) gegeben und die resultierende Mischung wurde heftig für 72 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Gradient von 100 CH2Cl2 bis 5 % MeOH/95 % CH2Cl2) aufgereinigt, wodurch Bis(4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff gefolgt von N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff erhalten wurde. Der Rückstand aus den symmetrischen Harnstofffraktionen wurde trituriert (Et2O/Nexan), wodurch der Harnstoff als weißer Feststoff (0,110 g) erhalten wurde: TLC (3 % MeOH/97 % CH2Cl2) Rf 0,55; FAB-MS m/z 417 ((M+H)+).
  • B. Kombinatorisches Verfahren für die Synthese von Diphenylharnstoffen unter Verwendung von Triphosgen
  • Eines der zu kuppelnden Aniline wurde in Dichlorethan (0,10 M) gelöst. Diese Lösung wurde in ein 8 ml-Vial (0,5 ml), welches Dichlorethan (1 ml) enthielt, gegeben. Dazu wurde eine Triphosgenlösung (0,12 M in Dichlorethan, 0,2 ml, 0,4 Äquivalente) gefolgt von Diisopropylethylamin (0,35 M in Dichlorethan, 0,2 ml, 1,2 Äquivalente) gegeben. Das Vial wurde verschlossen und bei 80 °C für 5 h erhitzt und dann für etwa 10 h auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das zweite Anilin (0,10 M in Dichlorethan, 0,5 ml, 1,0 Äquivalente) wurde gefolgt von Diisopropylethylamin (0,35 M in Dichlorethan, 0,2 ml, 1,2 Äquivalente) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 80 °C für 4 h erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit MeOH (0,5 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und die Produkte wurden durch Umkehrphasen-HPLC aufgereinigt.
  • C. Harnstoffumwandlungen und diverse Reaktionen
  • C1. Allgemeines Verfahren zur Alkylierung von Hydroxyphenylharnstoffen
    Figure 00710001
  • Schritt 1. N-(2-Hydroxy-5-(trifluormethylthio)phenyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff: p-Tolylisocyanat (0,066 ml, 0,52 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2-Hydroxy-5-(trifluormethylthio)anilin (0,100 g, 0,48 mmol) in EtOAc (2 ml) gegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde mit EtOAc gewaschen, wodurch die Titelverbindung (0.13 g) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 2,24 (s, 3H), 7,44-7,03 (m, 6H), 8,46 (s, 1H), 8,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,41 (s, 1 H); FAB-MS m/z 343 ((M+1)+). Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Figure 00710002
  • Schritt 2. N-(2-Methoxy-5-(trifluormethylthio)phenyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff: Eine Lösung aus N-(2-Hydroxy-5-(trifluormethylthio)phenyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,125 g, 0,36 mmol), Iodmethan (0,045 ml, 0,73 mmol) und K2CO3 (100 mg; 0,73 mmol) in Aceton (2 ml) wurde bei der Rückflusstemperatur für 6 h erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge MeOH gelöst, auf Kieselgel absorbiert und dann durch Flash-Chromatographie (3 % Et2O/97 % CH2Cl2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (68 mg) erhalten wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ 2,22 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,05-7,32 (m, 6H), 8,37 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,2 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H); FAB-MS m/z 357 ((M+1)+).
  • C2. Allgemeines Verfahren zur Reduktion von Nitro-enthaltenden Harnstoffen
    Figure 00720001
  • N-(5-tert-Butyl-2-methoxyphenyl)-N'-(2-amino-4-methylphenyl)harnstoff: Eine Lösung aus N-(5-tert-Butyl-2-methoxyphenyl)-N'-(2-nitro-4-methylphenyl)harnstoff (hergestellt auf eine zu Verfahren B1a analoge Art und Weise; 4;0 g, 11,2 mmol) in EtOH (100 ml) wurde zu einer Aufschlämmung aus 10 % Pd/C (0,40 g) in EtOH (10 ml) gegeben und die resultierende Mischung wurde unter einer H2-Atmosphäre (Ballon) bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Die Mischung wurde durch einen Celite®-Bausch filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch das gewünschte Produkt (3,42 g, 94 %) als Pulver erhalten wurde: Schmp. 165-166 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,50 (br s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,39 (br s, 1H), 6,62 (s, 1 h), 6,73 (d, J=8,46 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=2,21, 8,46 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,46 Hz, 1 h), 7,29 (s, 1H), 8,22 (d, J=2,57 Hz, 1H); FAB-MS m/z 328 ((M+H)+).
  • C3. Allgemeines Verfahren zur Thioharnstoffherstellung durch Umsetzung mit einem Thioisocyanat
    Figure 00730001
  • N-(5-tert-Butyl-2-methoxyphenyl)-N'-(1-naphthyl)thioharnstoff: Zu einer Lösung aus 5-tert-Butyl-2-methoxyanilin (0,372 g, 2,07 mmol) in Toluol (5 ml) wurde 1-Naphthylthioisocyanat (0,384 g, 2,07 mmol) gegeben und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur für 8 h gerührt, woraufhin sich ein Präzipitat bildete. Die Feststoffe wurden abgetrennt und aufeinanderfolgend mit Toluol und Hexan gewaschen, wodurch das gewünschte Produkt als gebrochen weißes Pulver (0,364 g, 48 %) erhalten wurde: Schmp. 158-160 ° C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9H), 3,59 (s, 3H), 6,74 (d, J=8,46 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=2,21, 8,46 Hz, 1H), 7,53-7,62 (m, 4H), 7,88-7,95 (m, 4H), 8,06-8,08 (m, 1H), 8,09 (br s, 1H); FAB-MS m/z 365 ((M+H)+).
  • C4. Allgemeines Verfahren zur Entschützung von tert-Butyl-Carbonatenthaltenden Harnstoffen
    Figure 00730002
  • N-(5-tert-Butyl-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff: Eine Lösung aus N-(5-tert-Butyl-2-(2-tert-butoxycarbonyloxy)ethoxy)phenyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Verfahren B1f; 0,237 g, 0,54 mmol) und TFA (0,21 ml, 2,7 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und dann mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung (2 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde durch Durchleiten durch ein 1PS-Filterpapier (Whatman®) getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende weiße Schaum wurde trituriert (Et2O/Hexan) und dann umkristallisiert (Et2O), wodurch das gewünschte Produkt (3,7 mg) erhalten wurde: TLC (50 % EtOAc/50 % Hexan) Rf 0,62; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (s, 9H), 3,75-3,76 (m, 2H), 4,00-4,03 (m, 2H), 4,80 (t, J=5,0 Hz, 1H), 6,88-6,89 (m, 4H), 7,06 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,33 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 9,14 (s, 1H); FAB-MS m/z (rel. prozentuale Häufigkeit) 343 ((M+H)+, 100 %).
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach den oben aufgelisteten allgemeinen Verfahren synthetisiert: Tabelle 1. 2-Substituierte 5-tert-Butylphenylharnstoffe
    Figure 00750001
    Figure 00760001
    Tabelle 2. 2-Substituierte 5-(Trifluormethyl)phenylharnstoffe
    Figure 00770001
    Figure 00780001
    Figure 00790001
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Tabelle 3. 2-Substituierte 5-(Trifluormethyl)phenylharnstoffe
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    Figure 00840001
    Tabelle 4. 3-Substituierte 2-Naphthylharnstoffe
    Figure 00850001
    Tabelle 5. Zusätzliche Harnstoffe
    Figure 00860001
    Figure 00870001
  • Biologische Beispiele
  • In vitro-Raf-Kinase-Assay:
  • In einem in vitro-Kinase-Assay wurde Raf mit MEK in 20 mM Tris-HCl, pH 8,2, enthaltend 2 mM 2-Mercaptoethanol und 100 mM NaCl, inkubiert. Diese Proteinlösung (20 μl) wurde mit Wasser (5 μl) oder mit Verbindungen gemischt, welche ausgehend von 10 mM Stammlösungen der in DMSO gelösten Verbindungen durch Verdünnen mit destilliertem Wasser hergestellt wurden. Die Kinasereaktion wurde durch Zugabe von 25 μl [γ-33P]ATP (1000-3000 dpm/pmol) in 80 mM Tris-HCl, pH 7,5, 120 mM NaCl, 1,6 mM DTT, 16 mM MgCl2 gestartet. Die Reaktionsmischungen wurden bei 32 °C üblicherweise für 22 min inkubiert. Der Einbau von 33P in das Protein wurde durch Ausbringen der Reaktion auf Phosphocellulosematten, Auswaschen von freien radioaktiven Zählimpulsen mit eine 1 % Phosphorsäurelösung und Quantifizieren der Phosphorylierung durch Flüssigszintillationszählen untersucht. Für High-Throughput-Screenings wurden 10 μM ATP und 0,4 μM MEK verwendet. In einigen Experimenten wurde die Kinasereaktion durch Zugabe einer gleichen Menge Laemmli-Probenpuffer abgestoppt. Die Proben wurden 3 min gekocht und die Proteine durch Elektrophorese auf 7,5 % Laemmli-Gelen aufgetrennt. Die Gele wurden fixiert, getrocknet und einer Aufzeichnungsplatte (Fuji) ausgesetzt. Die Phosphorylierung wurde unter Verwendung eines Fujix Bio-Imaging-Analyzer-Systems analysiert.
  • Alle als Beispiele dienenden Verbindungen zeigten IC50-Werte zwischen 1 nM und 10 μM.
  • Zellassay:
  • Für einen in vitro-Wachstumsassay wurden menschliche Tumorzelllinien, umfassend, jedoch nicht beschränkt auf HCT116 und DLD-1, die mutierte K-Ras-Gene enthielten, in Standardproliferationsassays für verankerungsabhängiges Wachstum auf Plastik oder verankerungsunabhängiges Wachstum in weichem Agar verwendet. Menschliche Tumorzelllinien wurden von ATCC (Rockville, MD) erhalten und in RPMI mit 10 hitzeinaktiviertem fötalem Rinderserum und 200 mM Glutamin gehalten. Das Zellkulturmedium sowie die Additive wurden von Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) erhalten, mit Ausnahme des fötalen Rinderserums (JRH Biosciences, Lenexa, KS). In einem Standardproliferationsassay für verankerungsabhängiges Wachstum wurden 3 × 103 Zellen in 96-Well-Gewebekulturplaten überführt und es wurde ihnen über Nacht bei 37 °C in einem 5 % CO2-Inkubator ermöglicht, an die Gewebekulturplatten anzulagern. Die Verbindungen wurden in Verdünnungsreihen in Medium titriert und zu 96-Well-Gewebekulturplatten gegeben. Die Zellen wurden für 5 Tage kultiviert, üblicherweise mit einer Zufuhr von frischem, die Verbindungen enthaltenden Medium an Tag 3. Die Proliferation wurde durch Messen der metabolischen Aktivität mit einem XTT kolorimetrischen Standardassay (Boehringer Mannheim), der mit Hilfe eines Standard-ELISA-Plattenlesegeräts bei OD 490/560 ausgelesen wurde, oder durch Messen des 3H-Thymidin-Einbaus in die DNA nach einer 8-stündigen Kultivierung mit 1 μCu 3H-Thymidin, Ernten der Zellen auf Glasfasermatten unter Verwendung einer Zellerntevorrichtung und Messen des 3H-Thymidin-Einbaus durch Flüssigszintillationszählen überwacht.
  • Für das verankerungsunabhängige Zellwachstum wurden 1 × 103 bis 3 × 103 Zellen auf 0,4 % Seaplaque-Agarose in RPMI-Vollkulturmedium, welche eine Bodenschicht, die nur 0,64 % Agar in RPMI-Vollkulturmedium enthält, in 24-Well-Gewebekulturplatten überlagert, ausplattiert. Das Vollkulturmedium mit Verdünnungsreihen der Verbindungen wurde in die Wells gegeben und bei 37 °C in einem 5% CO2-Inkubator für 10-14 Tage inkubiert, wobei frisches, die Verbindungen enthaltendes Medium in 3-4 Tagesintervallen wiederholt zugegeben wurde. Die Koloniebildung wurde überwacht und die Gesamtzellmasse, die durchschnittliche Koloniegröße und die Anzahl der Kolonien wurden unter Verwendung der Image-Capture-Technologie und der Image-Analysis-Software (Image Pro Plus, media Cybernetics) quantifiziert.
  • In vivo-Assay:
  • Ein in vivo-Assay betreffend die inhibitorische Wirkung der Verbindung auf Tumoren (z.B. solide Krebsarten), welche durch Raf-Kinase vermittelt werden, kann wie folgt durchgeführt werden: CDI nu/nu-Mäuse (6-8 Wochen alt) erhalten subkutane Injektionen mit 1 × 106 Zellen einer menschlichen Kolonadenokarzinomazellline in die Flanke. Die Mäuse erhalten Arzneimittelmengen (i.p., i.v. oder p.o.) von 10, 30, 100 oder 300 mg/kg beginnend etwa an Tag 10, wenn die Tumorgröße zwischen 50-100 mg liegt. Die Tiere erhalten die Arzneimittelmenge einmal pro Tag für 14 aufeinanderfolgende Tage. Die Tumorgröße wird mit Tastzirkeln zweimal pro Woche überwacht.
  • Die inhibitorische Wirkung der Verbindungen auf Raf-Kinase und daher auf Tumore (z.B. solide Krebsarten), welche durch Raf-Kinase vermittelt werden, kann ferner in vivo durch das Verfahren von Monia et al. (Nat. Med. 1996, 2, 668-675) nachgewiesen werden.
  • Die vorangehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg durch Ersetzen der allgemein oder spezifisch beschriebenen Reaktanden und/oder Versuchsbedingungen dieser Erfindung gegen diejenige, die in den vorangehenden Beispielen verwendet wurden, wiederholt werden.

Claims (14)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00900001
    R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, Halogen, NO2, C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkyl, C1-10-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkoxy, C6-12-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit C1-10-Alkyl oder C1-10-Alkoxy, oder C5-12-Hetaryl, gegebenenfalls substituiert mit C1-10-Alkyl oder C1-10-Alkoxy, sind; und einer von R3-R6 -X-Y sein kann; oder zwei benachbarte R3-R6 zusammen ein Aryl- oder Hetarylring mit 5-12 Atomen sind, gegebenenfalls substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, C3- 10-Cycloalkyl umfassend eine Ringstruktur mit oder ohne Alkylsubstituenten, C3-10-Alkenyl, C1-10-Alkanoyl, C6-12-Aryl, C5-12-Hetaryl, C6-12-Aralkyl, C6-12-Alkaryl, Halogen, NR'R', -NO2, -CF3, -COOR', -NHCOR', -CN, -CONR'R', -SO2R2, -SOR2, -SR2, worin R' H oder C1-10-Alkyl ist und R2 C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen bis zu Perhalo, ist, wobei gegebenenfalls -S(O2)- in dem Aryl- oder Hetarylring inkorporiert ist; R4', R5' und R6' unabhängig voneinander H, Halogen, C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkyl,
    Figure 00910001
    C1-10-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkoxy, oder -X-Y- sind, und entweder einer von R4', R5' oder R6' -X-Y- ist oder zwei benachbarte R4', R5' und R6' zusammen ein Hetarylring mit 5-12 Atomen sind, gegebenenfalls substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, C3-10-Cycloalkyl umfassend eine. Ringstruktur mit oder ohne Alkylsubstituenten, C2-10-Alkenyl; C1-10-Alkanoyl, C6-12-Aryl, C5-12-Hetaryl, oder C6-12-Aralkyl; R6' zusätzlich -NHCOR', -NR'COR' oder NO2 ist; R' C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen bis zu Perhalo, ist; R3' H, Halogen, C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkyl, C1-10-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkoxy, ist; X -CH2-, -S-, -N(CH3)-, -NHC(O)-, -CH2-S-, -S-CH2-, -C(O)- oder -O- ist; und X zusätzlich eine Einfachbindung ist, wenn Y Pyridyl ist; und Y Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3, -NO2 oder
    Figure 00920001
    Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2, Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2, Pyridon, gegebenenfalls substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2, Pyrazin, gegebenenfalls substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2, Pyrimidin, gegebenenfalls substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2, Benzodioxan, gegebenenfalls substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2, Benzopyridin, gegebenenfalls substituiert mit C1-10-Alkyl, Halogen, -SCH3 oder -NO2, oder Benzothiazol, gegebenenfalls substituiert mit C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Halogen, -OH, -SCH3 oder -NO2, ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Maßgabe, dass R3' und R6' H sind, wenn X -O- oder -S- ist, und R6 Alkoxy ist, wenn Y nicht durch OH substituiertes Phenyl ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit einem pKa größer als 10.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 Halogen oder C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen bis zu Perhaloalkyl, ist; R4 H, Halogen oder NO2 ist; R5 H, Halogen oder C1-10-Alkyl ist; R6 H, C1-10-Alkoxy, Thiophen, Pyrrol oder Methyl-substituiertes Pyrrol ist; R3' H, Halogen, CH3 oder CF3 ist; und R6' H, Halogen, CH3, CF3 oder -OCH3 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 C4-10-Alkyl, Cl, F oder CF3 ist; R4 H, Cl, F oder NO2 ist; R5 H, Cl, F oder C4-10-Alkyl ist; und R6 H oder OCH3 ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R3 oder R5 t-Butyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X -CH2-, -N(CH3)- oder -NHC(O)- ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei Y Phenyl oder Pyridyl ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X -O- ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Y Phenyl, Pyridyl, Pyridon oder Benzothiazol ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X -S- ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei Y Phenyl oder Pyridyl ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, wobei sie die Formel
    Figure 00940001
    aufweist.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen physiologisch verträglichen Träger.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 12.
DE69829412T 1997-12-22 1998-12-22 Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen Expired - Lifetime DE69829412T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US996344 1992-12-23
US99634497A 1997-12-22 1997-12-22
PCT/US1998/026081 WO1999032436A1 (en) 1997-12-22 1998-12-22 Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69829412D1 DE69829412D1 (de) 2005-04-21
DE69829412T2 true DE69829412T2 (de) 2005-07-28

Family

ID=25542802

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1049664T Pending DE1049664T1 (de) 1997-12-22 1998-12-22 Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen
DE69829412T Expired - Lifetime DE69829412T2 (de) 1997-12-22 1998-12-22 Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1049664T Pending DE1049664T1 (de) 1997-12-22 1998-12-22 Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen

Country Status (25)

Country Link
EP (2) EP1449834A3 (de)
JP (1) JP4607318B2 (de)
KR (1) KR100704977B1 (de)
CN (1) CN1213022C (de)
AT (1) ATE291011T1 (de)
AU (1) AU763024B2 (de)
BG (1) BG64594B1 (de)
BR (1) BR9814375A (de)
CA (1) CA2315646C (de)
CU (1) CU23393A3 (de)
CZ (1) CZ301102B6 (de)
DE (2) DE1049664T1 (de)
ES (1) ES2153809T3 (de)
GR (1) GR20010300006T1 (de)
HU (1) HU227711B1 (de)
ID (1) ID26956A (de)
IL (2) IL136690A0 (de)
MX (1) MXPA00006231A (de)
NO (1) NO329181B1 (de)
NZ (1) NZ505843A (de)
PL (1) PL195808B1 (de)
RU (1) RU2247109C9 (de)
SK (1) SK286564B6 (de)
TR (2) TR200002616T2 (de)
WO (1) WO1999032436A1 (de)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291425B1 (en) * 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
CA2359244C (en) * 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
SI1690853T1 (sl) * 1999-01-13 2010-07-30 Bayer Healthcare Llc Uporaba omega-karboksiarilno substituiranih difenilsečnin kot inhibitorjev raf-kinaze
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
GT200000002AA (es) * 1999-01-13 2007-06-15 Ureas difenilicias x-carboxiaril sustituidas como inhibidores de raf quinasa
EP1140840B1 (de) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituierte diphenyl harnstoffe als raf kinase inhibitoren
WO2001037835A1 (en) * 1999-11-22 2001-05-31 Smithkline Beecham Plc. Novel compounds
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE60103136T2 (de) 2000-03-06 2004-10-28 Smithkline Beecham Plc, Brentford Imidazolderivate als Raf-Kinase Inhibitoren
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
KR100600550B1 (ko) 2000-10-20 2006-07-13 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
EP1341771A2 (de) 2000-11-29 2003-09-10 Glaxo Group Limited Benzimidazolderivate und ihre verwendung als tie-2 und/oder vegfr-2 hemmer
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
UA76977C2 (en) 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
DE60221104T2 (de) * 2001-03-07 2008-03-13 TELIK, INC., Palo Alto Substituierte diarylharnstoffe als stimulatoren der fas-vermittelten apoptose
JP4366936B2 (ja) * 2001-04-20 2009-11-18 バイエル コーポレイション キノリル、イソキノリルまたはピリジル尿素を使用するｒａｆキナーゼの阻害
AU2002317377A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
WO2003068229A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
WO2003068746A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
IL166040A0 (en) * 2002-08-01 2006-01-15 Neurosearch As Compounds useful for the treatment of diseases responsive to antiangiogenetic therapy
US7056925B2 (en) 2002-08-13 2006-06-06 Abbott Laboratories Urea kinase inhibitors
US20040034038A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Goaquan Li Urea kinase inhibitors
KR20050100615A (ko) 2003-01-14 2005-10-19 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 화합물, 조성물 및 방법
JP5229853B2 (ja) 2003-02-28 2013-07-03 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌その他の疾患の治療に有用な新規な二環尿素誘導体
EP1603879A2 (de) * 2003-02-28 2005-12-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Zur behandlung von krebs und anderen erkrankungen geeignete substituierte pyridinderivate
EP1633758B1 (de) 2003-05-15 2011-11-23 Arqule, Inc. Imidazothiazole und imidazoxazolderivative als inhibitoren von p38
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
PT1558582E (pt) 2003-07-22 2006-05-31 Arena Pharm Inc Derivados de diaril- e aril-heteroaril-ureia como moduladores do receptor de serotonina 5-ht2a uteis para a profilaxia e tratamento de desordens relacionadas com o mesmo
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
DE10334663A1 (de) * 2003-07-30 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Harnstoffderivate
US7683172B2 (en) 2003-11-11 2010-03-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Urea derivative and process for preparing the same
BRPI0507198A (pt) * 2004-01-30 2007-06-26 Merck Patent Gmbh derivados de bisariluréia
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
ATE548353T1 (de) 2004-03-23 2012-03-15 Arena Pharm Inc Verfahren zur herstellung von substituierte n- aryl-n'-ä3-(1h-pyrazol-5-yl)phenylü-harnstoffe and intermediate davon.
ATE517885T1 (de) 2004-04-30 2011-08-15 Bayer Healthcare Llc Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs
MXPA06014495A (es) 2004-06-17 2007-03-01 Cytokinetics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
BR122018075478B8 (pt) 2004-06-24 2023-10-31 Vertex Pharma moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101010316A (zh) * 2004-07-02 2007-08-01 艾科斯有限公司 用于抑制chk1的化合物
WO2006010082A1 (en) 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
CN101115727A (zh) * 2004-08-19 2008-01-30 艾科斯有限公司 用于抑制chk1的化合物
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
CA2584185C (en) * 2004-10-13 2014-07-15 Frank Stieber Heterocyclic substituted bisarylurea derivates as kinase inhibitors
CA2584368A1 (en) 2004-10-19 2006-04-27 Arqule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
SA05260357B1 (ar) 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
PL1858877T3 (pl) 2005-01-14 2014-08-29 Gilead Connecticut Inc 1,3 podstawione diarylem moczniki jako modulatory aktywności kinazy
ES2393741T3 (es) * 2005-01-14 2012-12-27 Gilead Connecticut, Inc. Ureas 1,3-diarilsustituidas como moduladores de la actividad quinasa
JP5304241B2 (ja) 2005-03-07 2013-10-02 バイエル・ヘルスケア・エルエルシー 癌の処置用のオメガ−カルボキシアリール置換ジフェニルウレアを含む医薬組成物
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
EP1925676A4 (de) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd Testverfahren für die wirkung eines vaskularisierungsinhibitors
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US8299252B2 (en) 2005-08-05 2012-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pyrazolopyridine and pyrrolopyridine multikinase inhibitors
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
US20070161617A1 (en) 2005-12-15 2007-07-12 Morgan Bradley P Certain chemical entities, compositions and methods
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007078839A2 (en) 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
USRE45337E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CA2646081C (en) 2006-05-18 2017-06-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
USRE45336E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2007136103A1 (ja) 2006-05-18 2007-11-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤
MX2008014953A (es) 2006-05-26 2009-03-05 Bayer Healthcare Llc Combinaciones de medicamentos con diarilureas sustituidas para el tratamiento de cancer.
WO2008026748A1 (fr) 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
WO2008079972A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Bayer Healthcare Llc 4-{4- [ ({3-tert-butyl-1- [3- (hydroxymethyl) phenyl] - 1h- pyrazol- 5 -yl } carbamoyl) -amin o] -3-chlorophenoxy} -n-methylpyridine-2-carboxamide as an inhibitor of the vegfr kinase for the treatment of cancer
CN101600694A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 卫材R&D管理有限公司 未分化型胃癌治疗用组合物
CA2680398A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Curis, Inc. Raf kinase inhibitors containing a zinc binding moiety
ES2421237T7 (es) 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2009035949A2 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
AU2008337286B2 (en) * 2007-12-19 2014-08-07 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-b]pyrazine-8-substituted compounds and their use
PE20091561A1 (es) 2008-02-29 2009-10-30 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
AR072657A1 (es) 2008-02-29 2010-09-15 Genentech Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos para su uso
CN101372475B (zh) * 2008-03-19 2012-01-04 南京工业大学 芳杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
PT2364142T (pt) 2008-10-28 2018-04-23 Arena Pharm Inc Composições de um modulador do recetor da serotonina 5-ht2a para o tratamento de distúrbios com ele relacionados
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011025798A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
MX2012014776A (es) 2010-06-25 2013-01-29 Eisai R&D Man Co Ltd Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados.
US20130183268A1 (en) 2010-07-19 2013-07-18 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN102134207B (zh) * 2011-01-14 2013-04-17 厦门大学 一种脲化合物及其制备方法和用途
AU2012246490B2 (en) 2011-04-18 2016-08-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
EP2714937B1 (de) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarker zur vorhersage und beurteilung des ansprechens von schilddrüsen- und nierenkrebspatienten auf lenvatinibverbindungen
CN104010501B (zh) * 2011-08-03 2016-05-04 萧崇玮 含src同源区2蛋白酪胺酸磷酸酶-1增效剂及其治疗方法
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
JP6411379B2 (ja) 2013-05-14 2018-10-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
ES2896400T3 (es) 2014-08-01 2022-02-24 Nuevolution As Compuestos activos frente a bromdominios
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN104817493A (zh) * 2015-03-11 2015-08-05 西安交通大学 一种芳杂环酰胺取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
CN104744350A (zh) * 2015-03-11 2015-07-01 西安交通大学 一种吡啶取代的二芳基脲化合物及其制备方法和应用
RU2017145976A (ru) 2015-06-12 2019-07-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины, применимые для профилактики и лечения нарушения поведения во время REM-фазы сна
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
KR20180064373A (ko) 2015-07-15 2018-06-14 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 신경퇴행성 질환과 관련된 환각의 예방 및 치료에 유용한 5-ht2a 세로토닌 수용체의 조절자로서의 다이아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체
CN107922375B (zh) * 2015-07-30 2020-05-22 正大天晴药业集团股份有限公司 靶向idh2突变的抗肿瘤化合物及其使用方法
CN108997209B (zh) * 2018-06-11 2020-08-04 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种瑞戈非尼的制备方法
CA3102129A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 Cellestia Biotech Ag Process for making amino diaryl ethers and amino diaryl ethers hydrochloride salts
CN110128299B (zh) * 2019-05-13 2020-11-10 浙江大学 一种二苯基脲类抗肿瘤小分子抑制剂及其制备方法
CN113121484A (zh) 2019-12-31 2021-07-16 复星弘创(苏州)医药科技有限公司 一种制备3-位被酰胺基烷基取代的香豆素类化合物的方法及其产物和相关中间体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2140495A (en) * 1932-03-26 1938-12-20 Ici Ltd Bis (2, 3-hydroxy-naphthoyl-maminophenyl) urea
JP2717481B2 (ja) * 1992-08-25 1998-02-18 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
US5470882A (en) * 1994-06-02 1995-11-28 Smithkline Beecham Corp. Anti-inflammatory compounds
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
DE69622183D1 (de) * 1995-11-07 2002-08-08 Kirin Brewery Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US6011029A (en) * 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
DK0977741T3 (da) * 1997-04-22 2003-12-01 Neurosearch As Substituerede phenylderivater, deres fremstilling og anvendelse
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
CZ299156B6 (cs) * 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
EP1616865A1 (de) * 1997-12-22 2006-01-18 Bayer Pharmaceuticals Corporation Hemmung der p38 Kinase unter Verwendung von symmetrischen und asymmetrischen Diphenylharnstoffen

Also Published As

Publication number Publication date
BG64594B1 (bg) 2005-08-31
ID26956A (id) 2001-02-22
JP2001526258A (ja) 2001-12-18
EP1049664B1 (de) 2005-03-16
HUP0004437A3 (en) 2002-10-28
WO1999032436A1 (en) 1999-07-01
IL136690A0 (en) 2001-06-14
RU2247109C9 (ru) 2005-06-20
EP1049664A4 (de) 2001-05-16
AU1905499A (en) 1999-07-12
SK9612000A3 (en) 2001-03-12
TR200002616T2 (tr) 2000-11-21
NO20003230L (no) 2000-08-21
GR20010300006T1 (en) 2001-02-28
NO329181B1 (no) 2010-09-06
AU763024B2 (en) 2003-07-10
CA2315646A1 (en) 1999-07-01
CA2315646C (en) 2010-02-09
CN1283180A (zh) 2001-02-07
RU2247109C2 (ru) 2005-02-27
DE1049664T1 (de) 2001-05-03
PL342078A1 (en) 2001-05-21
EP1049664A1 (de) 2000-11-08
EP1449834A3 (de) 2004-12-22
EP1449834A2 (de) 2004-08-25
SK286564B6 (sk) 2009-01-07
HUP0004437A2 (hu) 2001-06-28
NZ505843A (en) 2003-06-30
CZ20002351A3 (cs) 2000-12-13
ES2153809T3 (es) 2005-07-16
MXPA00006231A (es) 2002-09-18
CZ301102B6 (cs) 2009-11-04
IL136690A (en) 2006-12-31
KR20010033514A (ko) 2001-04-25
CU23393A3 (es) 2009-07-16
TR200100874T2 (tr) 2001-06-21
PL195808B1 (pl) 2007-10-31
BG104599A (en) 2001-03-30
CN1213022C (zh) 2005-08-03
ATE291011T1 (de) 2005-04-15
NO20003230D0 (no) 2000-06-21
DE69829412D1 (de) 2005-04-21
ES2153809T1 (es) 2001-03-16
BR9814375A (pt) 2002-05-21
JP4607318B2 (ja) 2011-01-05
KR100704977B1 (ko) 2007-04-09
HU227711B1 (en) 2011-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69829412T2 (de) Hemmung der raf-kinase unter verwendung von symmetrisch und unsymmetrisch substituierten harnstoffen
DE69834842T2 (de) Hemmung von raf-kinase unter verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten heterocyclischen harnstoffen
DE60218445T2 (de) Inhibierung der raf-kinase durch chinolin-, isochinolin- oder pyridin-harnstoffe
DE69831013T2 (de) Inhibierung der raf-kinase durch substituierte heterocyclische harnstoffverbindungen
DE60026822T2 (de) -g(v)-carboxyaryl substituierte diphenyl harnstoffe als raf kinase inhibitoren
US20080269265A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
US7371763B2 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20030207914A1 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
DE68924221T2 (de) Imidazolderivate.
DE69521745T2 (de) Diazacycloalkanalkylsulfonamid-derivat
EP0013408B1 (de) 4-Aminopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DD296913A5 (de) Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-n,n'-sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0025489B1 (de) Neue vinyloge Carboxamide, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung
EP0427161B1 (de) Picolylselenobenzamide von Aminopyridinen, Anilinen und Picolylaminen
DE69805596T2 (de) Imidazol-Derivat und dieses als aktiven Bestandteil enthaltendes Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: BAYER HEALTHCARE LLC, TARRYTOWN, N.Y., US