MXPA05009102A - Derivados de piridina sustituida utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos. - Google Patents

Derivados de piridina sustituida utiles en el tratamiento del cancer y otros trastornos.

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Abstract

Esta invencion se relaciona con diaril ureas novedosas, las composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y el uso de aquellos compuestos o composiciones para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos y por angiogenesis, como un agente unico o en combinacion con terapias citotoxicas.

Description

DERIVADOS DE PIRIDINA SUSTITUIDA UTILES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER Y OTROS TRASTORNOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos novedosos, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y el uso de aquellos compuestos o composiciones para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos y por angiogénesis , como un agente único o en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo, terapias citotóxicas .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La activación de la trayectoria de transducción de señal ras indica una cascada de eventos que tienen un impacto profundo en la proliferación, diferenciación, y transformación celular. La cinasa Raf, un efector en dirección 3' de ras, se reconoce como un mediador clave de estas señales provenientes de los receptores superficiales celulares al núcleo de la célula (Lowy, D. R.; Willumsen, B. M. Ann . Rev . Biochem. 1993, 62, 851; Bos, J. L. Cáncer Res. 1989, 49, 4682) . Se ha mostrado que inhibir el efecto de ras activo al inhibir la trayectoria de señalización de la cinasa raf mediante la administración de anticuerpos desactivantes de la cinasa raf o mediante la coexpresión de la cinasa raf negativa dominante o la MEK negativa dominante, el substrato de la cinasa raf, conduce a la reversión de células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-28) han indicado adicionalmente que la inhibición de la expresión de raf mediante ARN antisentido bloquea la proliferación celular en los oncogenes asociados con membranas. De manera similar, la inhibición de la cinasa raf (mediante los oligodesoxinucleót idos antisentido) se ha correlacionado in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de tipos de tumores humanos (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75 ) . Algunos ejemplos de inhibidores de molécula pequeña de la actividad de la cinasa raf son agentes importantes para el tratamiento del cáncer. (Naumann, U . ; Eisenmann-Tappe , I.; Rapp, U. R. Recent Results Cáncer Res. 1997, 143, 237; Monia, B. P.; Johnston, J. F . ; Geiger, T . ; Muller, M . ; Fabbro, D., Nature Medicine 1996, 2, 668) .
Para resistir el crecimiento tumoral progresivo más allá del tamaño de 1-2 mm3, se reconoce que las células tumorales requieren de un estroma funcional, una estructura de apoyo que consiste de fibroblastos, células de músculo liso, células endot eliales , proteínas de matriz extracelular , y factores solubles (Folkman, J . , Semin Oncol, 2002. 29(6 Suppl 16), 15-8) . "Los tumores inducen la formación de tejidos estromales a través de la secreción de factores de crecimiento solubles tales como por ejemplo, PDGF y el factor-beta de crecimiento transformante (TGF-beta), que a su vez estimula la secreción de factores complementarios mediante células hospederas tales como por ejemplo, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Estos factores estimuladores inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos, o la angiogénesis que conducen oxígeno y nutrientes al tumor y le permiten crecer y proporcionar una ruta para la metástasis. Se cree que algunas terapias dirigidas a inhibir la formación de estromas inhibirán el crecimiento de tumores epiteliales a partir de una amplia variedad de tipos histológicos. (George, D. Semin Oncol, 2001. 28(5 Suppl 17 ), 27-33; Shaheen, R.M., et al . , Cáncer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et al. Cáncer Res, 1999. 55(21) , 5412-6) . Sin embargo, debido a la naturaleza compleja y los múltiples factores de crecimiento implicados en el proceso de la angiogénesis y la progresión de tumores, un agente que se dirige a una trayectoria única puede tener eficacia limitada. Es conveniente proporcionar un tratamiento contra diversas trayectorias de señalización clave utilizadas por los tumores para inducir la angiogénesis en los estromas hospederos. Estos incluyen PDGF, un potente estimulador de la formación de estromas (Ostman, A. y C.H. Heldin, Adv Cáncer Resr 2001, 80, 1-38), FGF, un quimio-atrayent e y un mitógeno para fibroblastos y células endot eliales , y VEGF, un potente regulador de vascularización. El PDGF es otro regulador clave de la formación estromal que se secreta por muchos tumores en forma de paracrina y se cree que estimula el crecimiento de fibroblastos, células de músculo liso y endoteliales , estimulando la formación de estromas y angiogénesis. El PDGF se identificó originalmente como el producto del oncogén v-sis del virus de sarcoma de simio (Heldin, C.H., et al., J Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76) . El factor de crecimiento se constituye de dos cadenas peptidicas, denominadas como las cadenas A o B cadenas que comparten el 60% de homología en su secuencia primaria de aminoácidos. Las cadenas son disulfuro reticulado para formar la proteína madura de 30 kDa compuesta de ya sea AA, BB o AB homo- o heterodímeros . El PDGF se encuentra a niveles altos en plaquetas, y se expresa mediante células endoteliales y células de músculo liso vasculares. Además, la producción de PDGF se sobre-regula bajo condiciones de bajo contenido de oxígeno tales como aquellas encontradas en tejido tumoral vascularizado deficientemente ( Kourembanas , S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43) . El PDGF se une con alta afinidad al receptor de PDGF, un receptor de tirosina cinasa transmembrana 124 kDa con 1106 aminoácidos (Heldin, C.H., A. Ostman, y L. Ronnstrand, Biochim Biophys Acta, 1998. 1378(1), 79-113) . El PDGFR se encuentra como cadenas homo- o heterodiméricas que tienen 30% de homología global en su secuencia de aminoácidos y 64% de homología entre sus dominios de cinasa (Heldin, C.H., et al. Embo J, 1988, 7(5), 1387-93) . El PDGFR es un miembro de una familia de receptores de tirosina cinasa con dominios de cinasa distontinuos que incluyen VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit, y FLT3. -El receptor de PDGF se expresa principalmente en fibroblastos, células de músculo liso, y pericitos y en menor grado en neuronas, mesangial renal, células Leydig, y Schwann del sistema nervioso central. Al momento de la unión al receptor, el PDGF induce la dimerización del receptor y experimenta auto- y t rans-fosforilación de los residuos de tirosina que aumentan la actividad cinasa del receptor y estimulan la reunión de efectores en dirección 3'. a través de la activación de los dominios de unión con la proteina SH2. Diversas moléculas de señalización forman complejos con el PDGFR activado incluyendo la ??-3-cinasa, fosfolipasa C-gamma, src y GAP (la proteina de activación GTPasa para p21-ras) (Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64) . A través de la activación de la ??-3-cinasa, el PDGF activa la trayectoria de señalización Rho induciendo la movilidad y migración celular, y a través de la activación de GAP, induce la mitogénesis a través de la activación de p21-ras y la trayectoria de señalización MAPK. En adultos, se cree que la función principal del PDGF es facilitar y aumentar la velocidad de curación de heridas y mantener la homeostasia de los vasos sanguíneos (Baker, E.A. y D.J. Leaper, Nound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8; Yu, J.A. Moon, y H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001. 282(3), 697-700) . El PDGF se encuentra a altas concentraciones en plaquetas y es un potente quimioatrayente para fibroblastos, células de músculo liso, neutrófilos y macrófagos . Además de su función para curar heridas, se sabe que el PDGF ayuda a mantener la horneostasia vascular. Durante el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, el PDGF reúne los pericitos y las células de músculo liso que sean necesarios para la integridad estructural de los vasos. Se piensa que el PDGF desempeña una función similar durante la neova s cul ari z aci ón tumoral . Como parte de su función en la angiogénesis , el PDGF controla la presión de fluidos intersticiales, regulando la permeabilidad de los vasos a través de su regulación de la interacción entre las células de tejido conjuntivo y la matriz extracelular . La inhibición de la actividad del PDGFR pueden disminuir la presión intersticial y puede facilitar la entrada de citotóxicos en tumores mejorando la eficacia anti-tumoral de estos agentes (Pietras, K., et al. Cáncer Res, 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K., et al. Cáncer Res, 2001. 61(7), 2929-34) .
El PDGF puede estimular el crecimiento tumoral a través de la estimulación ya sea por paracrina o autocrina de los receptores del PDGFR sobre las células estromales o las células tumorales directamente, o a través de la amplificación del receptor o la activación del receptor mediante recombinación. El PDGF sobre-expresado puede transformar células de melanoma humano y queratinocitos (Forsberg, K., et al. Proc Nati Acad Sci U S A . , 1993. 90(2), 393-7 ; Skobe, M . y N.E. Fusenig, Proc Nati Acad Sci U S A, 1998. 95(3), 1050-5), dos tipos celulares que no expresan los receptores del PDGF, probablemente por el efecto directo del PDGF sobre la formación de estromas y la inducción de angiogénesis . Esta estimulación paracrina del estroma tumoral también se observa en carcinomas del colon, pulmón, pecho, y próstata (Bhardwaj, B., et al. Clin Cáncer Res, 1996, 2(4 ), 773-82; Nakanishí, K., et al. Mod Pathol, 1997, 10(4), 341-7; Sundberg, C., et al. A J Pathol, 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G., et al. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M., et al, Cáncer Res, 1994, 54(20), 5455-63) donde los tumores expresan el PDGF, pero no el receptor. La estimulación autocrina del crecimiento celular tumoral, donde una gran fracción de tumores analizados expresan tanto el ligando PDGF como el receptor, se ha reportado en glioblastomas (Fleming, T.P., et al. Cáncer Res, 1992, 52 (16), 4550-3), sarcomas de tejido suave (Wang, J., M.D. Coltrera, y A.M. Gown, Cáncer Res, 1994, 54(2), 560-4) y cánceres ováricos (Henriksen, R., et al. Cáncer Res, 1993, 53(19) , 4550-4), prostéticos (Fudge, K., C.Y. Wang, y M.E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5), 549-54), pancreáticos (Fuña, K., et al. Cáncer Res, 1990, 50(3), 748-53) y pulmonares (Antoniades, H.N., et al., Proc Nati Acad Sci U S A, 1992, 89(9), 3942-6) . La activación independiente de ligandos del receptor se encuentra en menor grado aunque se ha reportado en leucemia mi el omonocit ica crónica (CMML) donde un evento de translocación cromosómica forma una proteina de fusión entre el factor de transcripción TEL similar a Ets y el receptor del PDGF. Además, se han encontrado mutaciones de activación en el PDGFR en el interior de tumores estromales gastrointestinales en los cuales no está implicada la activación de c-Kit (Heinrich, M.C., et al., Science, 2003, 9, 9) . Ciertos inhibidores del PDGFR interferirán con el desarrollo estromal de tumores y se cree que inhiben el crecimiento tumoral y la metástasis .
Otro regulador principal de la angiogénesis y asculogénesis tanto en el desarrollo embricnico como en algunas enfermedades angiogénico-dependient es es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; también denominado factor de permeabilidad vascular, VPF) . El VEGF representa una familia de isoformas de mitógenos que existen en formas homodiméricas debidas al empalme alternativo del ARN . Se reporta que las isoformas del VEGF son muy especificas para las células endoteliales vasculares (para exámenes, véase: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13, 18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9) . Se reporta que la expresión del VEGF se inducirá por hipoxia (Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843), asi como también por una variedad de citocinas y factores de crecimiento, tales como por ejemplo, interleucina-1 , int erleucina- 6 , factor de crecimiento epidérmico y factor de crecimiento transformante. A la fecha, se ha reportado que el VEGF y los miembros de la familia del VEGF se unen a una o más de tres tirosina cinasas del receptor transmembrana (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), el receptor-1 del VEGF (también conocido como flt-1 (tirosina cinasa-1 similar a fms ) ) , VEGFR-2 (también conocido como el receptor que contiene el dominio del inserto de cinasa (KDR); análogo murino de KDR se conoce como la cinasa-1 hepática fetal (flk-1) ), y el VEGFR-3 (también conocido como flt-4) . Se ha mostrado que el KDR y el flt-1 tienen diferentes propiedades para transducción de señal (Waltenberger et al. J. Biol. Phem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135) . De esta forma, el KDR experimenta una fuerte fosforilación de tirosina ligando-dependiente en células intactas, mientras que flt-1 exhibe una respuesta débil. De esta forma, se cree que la unión a KDR es un requisito decisivo para la inducción del espectro total de ¦ respuestas biológicas suministradas por el VEGF . In vivo, el VEGF desempeña una función central en la vasculogénesis , e induce angiogénesis y permeabili zación de los vasos sanguíneos. La expresión del VEGF desregulado contribuye al desarrollo de diversas enfermedades que se caracterizan por procesos anormales de angiogénesis y/o hiperpermeabilidad. Se cree que la regulación de la cascada de transducción de señal suministrada por el VEGF por algunos agentes puede proporcionar un modo útil para controlar los procesos anormales de angiogénesis y/o hiperpermeabilidad.
La angiogénesis se considera como un requisito previo importante para el crecimiento de tumores más allá de aproximadamente 1-2 mm . El oxigeno y los nutrientes se pueden suministrar a las células en tumores menores" de este limite a través de la difusión. Sin embargo, se cree que cada tumor depende de la angiogénesis para' el crecimiento continuo después de que ha alcanzado un cierto tamaño. Las células tumorigénicas dentro de las regiones hipóxicas de tumores responden mediante la estimulación de la producción del VEGF, que provoca la activación de células endoteliales en estado de reposo para estimular la formación de vasos sanguíneos nuevos. (Shweiki et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1995, 92, 768) . Además, la producción del VEGF en regiones tumorales donde no existe angiogénesis puede proceder a través de la trayectoria para transducción de señal ras (Grugel et al. J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915 ; Rak et al. Cáncer Res. 1995, 55, 4575) . Los estudios de hibridación in sítu han demostrado que el ARNm del VEGF se sobre-regula bastante en una amplia variedad de tumores humanos, incluyendo pulmón (Mattern et al. Br. J. Cáncer 1996, 73, 931), tiroides (Viglietto et al. Oncogene 1995, 11, 1569), mama (Brown et al.
Human Pathol. 1995, 26, 86), tracto gastrointestinal (Brown et al. Cáncer Res. 1993, 53, 4727 ; Suzuki et al. Cáncer Res. 1996, 56, 3004), riñon y vejiga (Brown et al. Am . J. Pathol. 1993, 1431, 1255), ovario (Olson et al. Cáncer Res. 1994, 54, 1255), y cervical (Guidi et al. J. Na t ' 1 Cáncer Inst. 1995, 87, 12137) carcinomas, asi como también angiosarcoma (Hashimoto et al. Lab. Invest. 1995, 73, 859) y diversos tumores intracraneales (Píate et ' al. Nature 1992, 359, 845; Philips et al. Int. J. Oncol. 1993, 2, 913; ' Berkman et al. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153) . Se ha mostrado que los anticuerpos monoclonales neutralizantes para KDR serán eficaces para bloquear la angiogénesis. tumoral (Kim et al. Nature 1993, 362, 841; Rockwell et al. Mol. Cell. Differ. 1995, 3, 315) . La sobre-expresión del VEGF, por ejemplo bajo condiciones de hipoxia extrema, puede conducir a angiogénesis intraocular, dando por resultado en la hiperproliferación de vasos sanguíneos, conducendo finalmente a ceguera. Esta cascada de eventos se ha observado para diversas retinopatí as , incluyendo retinopatía diabética, oclusión retinal isquémica-venosa, y retinopatía de premadurez (Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab.
Invest. 1995, 72, 638), y degeneración macular relacionada con la edad (AMD; véase, López et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855) . En la artritis reumatoide (RA), el crecimiento interno del pannus vascular se puede producir por la producción de factores angiogénicos . Los niveles del VEGF inmunorreactivo son altos en el fluido sinovial de pacientes con RA, mientras que los niveles de VEGF son bajos en el fluido sinovial de pacientes con otras formas de artritis con enfermedad degenerativa de articulaciones (Koch et al. J. Immunol . 1994, 152, 4149) . Se ha mostrado que el inhibidor · de angiogénesis AGM-170 evita la neovasculari zación de la articulación en el modelo de artritis con colágeno de rata (Peacock et al. J. Exper. Med. 1992, 175, 1135) . También se ha mostrado la expresión aumentada del VEGF en piel psoriática, asi como también en trastornos bulosos asociados con la formación de vejigas subepidérmicas , tales como por ejemplo, penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpetiformis (Brown et al. J. Invest. Dermatol. 1995, 104 , 744 ) . Los factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) y sus receptores ( VEGFR2 , VEGFR3) no sólo son reguladores clave de la angiogénesis tumoral, aunque también de la linfangiogénesis . VEGF, VEGF-C y VEGF-D se expresan en la mayoría de tumores, principalmente durante los períodos de crecimiento tumoral y,, a. menudo a niveles sust ancialmente aumentados. La expresión del VEGF se estimula por hipoxia, citocinas, oncogenes tales como por ejemplo, ras, o mediante la inactivación de los genes supresores de tumores (McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendr ickson , W.A. Cell 1993, 73, 421-424) . Las actividades biológicas de los VEGF se suministran a través de la unión a sus receptores. VEGFR3 (también denominado Flt-4) se expresa predominantemente en el endotelio linfático en tejidos adultos' normales. La función del VEGFR3 se necesita para la formación de nuevos vasos linfáticos, aunque no para el mantenimiento de los linfáticos existentes previamente. El VEGFR3 también se sobre-regula en el endotelio de los vasos sanguíneos en tumores. Recientemente el VEGF-C y el VEGF-D, ligandos para el VEGFR3 se han identificado como reguladores de linf angiogénesis en mamíferos. La linfangiogénesi s inducida por factores Ixnfangiogénicos asociados con tumores podrían estimular el crecimiento de nuevos vasos en el tumor, proporcionando el acceso dé células tumorales a la circulación sistémica. Las células que invaden los linfáticos podrían encontrar su camino en el torrente sanguíneo vía el conducto torácico. Los estudios para la expresión de tumores han permitido una comparación directa de la expresión de VEGF-C, VEGF-D y VEGFR3 con factores el inicopat ológicos que se relacionan directamente con la capacidad de los tumores primarios para diseminarse (por ejemplo, participación del ganglio linfático, invasión linfática, metástasis secundarias, y la supervivencia libre de enfermedades) . En muchos casos, estos estudios demuestra-n una correlación estadística entre la expresión de factores linfangiogénicos y la capacidad de un tumor sólido primario para realizar la metástasis (Skobe, M . , et al. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. et al. Cáncer Res. 2001, 61(5)·, 1786-90 ; Kubo, H . , et al. Blood 2000, 96(2), 546-53) . La hipoxia parece ser un estímulo importante para la producción del VEGF en células malignas. La activación de la p38 MAP cinasa se requiere para la inducción del VEGF por las células tumorales en respuesta a la hipoxia (Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. . Oral Oncology 2002, 38 oral, 251-257) . Además de su participación en la angiogénesis a través de la regulación de la secreción del VEGF, la p38 MAP cinasa estimula la invasión de células malignas, y la migración de diferentes tipos de tumor a través de la regulación de la actividad de colagenasa y la expresión del activador del plasminógeno de urocinasa (Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. et al. Cáncer Res. 2000, 60, 7156-7162; Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275, 12266-12272; Simón, C. et al. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355) . Se ha descrito que algunas diarilureas tienen actividad como serina-t reonina cinasa y/o como inhibidores de tirosina cinasa. Se ha demostrado la utilidad de estas diarilureas como un ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas para el tratamiento del cáncer, trastornos por angiogénesis, y trastornos inflamatorios. Véase Redman et al., Bíoorg. Med. Chem. Lett . 2001, 11, 9-12; Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778; Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2047-2050 ; Dumas et al. , Bioorg. Med . Chem . Lett . 2000, 10, 2051-2054; Ranges et al., Book of Abstracts , 220ava ACS National Meeting, Washington , DC, USA, MEDI 149y- Dumas et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1559-1562; Lowinger et al., Clin. Cáncer Res. 2000, 6(supl.), 335; Lyons et al., Endocr . -Relat . Cáncer 2001, 8, 219-225; Riedl et al., Book of Abstracts , 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, extracto 4956; Khire et al., Book of Abstracts, 93xd AACR Meeting, San Francisco, CA, USA, extracto 4211; Lowinger et al., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110; Regan et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008; Pargellis et al., Nature Struct. Biol. 2002, 9(4), 268-272; Cárter et al., Book of Abstracts, 92nd AACR Meeting, New Orleans, LA, USA, extracto 4954; Vincent et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL , USA, extracto 1900; Hilger et al., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL , USA, extracto 1916; Moore et al'., Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL , USA, extracto 1816; Strumberg et al., Book of Abstracts , 38th ASCO Meeting, Orlando, FL , USA, extracto 121; Madwed JB : Book of abstracts , Protein Kinases: Novel Target Identification and Validation for Therapeutic Development , San Diego, CA, USA, marzo de 2002; Roberts et ai.,- Book of Abstracts, 38th ASCO Meeting, Orlando, FL , USA, extracto 473; Tolcher et al., Book of Abstracts , 38th ASCO Meeting, Orlando, FL , USA, extracto 334; y Karp et al., Book of abstracts, 38th AACR Meeting, San Francisco , CA, USA, extracto 2753. ? pesar de los avances en la técnica, - sigue habiendo una necesidad por tratamientos para el cáncer y compuestos anti-cáncer.
DESCRIPCIÓN DE I.A INVENCIÓN La presente invención pertenece a: (i) los compuestos novedosos, sales, metabolitos y profármacos de los mismos, incluyendo las formas diastereoi somér ica s , (ii) las composiciones farmacéuticas que contienen cualesquiera de estos compuestos, y (iii) el uso de aquellos compuestos o composiciones para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, trastornos hiper-prol iterativos y por angiogénesis , como un agente único o en combinación con otros ingredientes activos, por ejemplo, terapias citotóxicas . Los compuestos de la fórmula (I), las sales, metabolitos y profármacos de los mismos, incluyendo las formas diastereoisoméricas (tanto los estereoisómeros como las mezclas de estereoisómeros ) se denominan colectivamente en la presente como los "compuestos de la invención". La fórmula I es como sigue : A es fenilo, naftilo, o heteroarilo mono- o bi-cíclico, o un grupo de la fórmula sustituido opcionalment e con 1-4 sustituyentes que son independientemente R1, OR1, SfOpR1, CCOJR1, CÍOJOR1, C(0)NR1R2, halógeno, hidroxi, amino, ciano, o nitro; B es fenilo, naftilo, o piridilo, sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, C1-C5 haloalquilo lineal o ramificado, C1-C3 alcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci-C6 dialquilamino , halógeno, ciano, o nitro.
B de preferencia es fenilo o piridilo, sustituido opcionalmentes con 1-4 sust ituyent es que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, C1-C5 haloalquilo lineal o ramificado, C1-C3 alcoxi, hidroxi, amino , C :. - C alquilamino, Ci-C6 dialqui lamino , halógeno, ciano, o nitro. L es un grupo de puente que es: (a) - (CH2) m-0- (CH2)i-, (b) - (CH2) n-'(CH2) 1-, (c) - (CH2)m-C(0) - (CH2) 1-, (d) - (CH2) m-NR3- (CH2) x-, (e) - (CH2) m-NR3C (O) - (CH2) i-, (f) - (CH2) m-S- (CH2) 1-, (g) - (CH2) m-C (O) NR3- (CH2) 1-, o (h) un enlace individual. Los enteros m y 1 se seleccionan independientemente de 0-4 y se seleccionan típicamente de 0-2. L de mayor preferencia es -O- o -S-. M es un anillo de piridina, sustituido opcionalmente con 1-3 susti tuyent es que son independientemente C 1 - C5 alquilo lineal o ramificado, C1-C5 haloalquilo lineal o ramificado, C1-C3 alcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci-C6 dialquilamino, halógeno, o nitro. Q es : (1) C(S)NR4R5; (2) C (O) NR7-NR4R5; (3) tetrazolilo; (4) imidazolilo ; (5) imidazolin-2-ilo ; (6) 1, 3, 4~oxadiazolin-2-ilo; (7) 1, 3-tiazolin-2-ilo; (8) 5~tioxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-tiazolin-2-ilo; (9) 5 - oxc - 4 , 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazolin-2-ilo; o (10) un grupo de la fórmula y de preferencia es (1) , (2) o (10) . Cada R1, R2, R3 , R4 y R5 es independientemente (a) hidrógeno, (b) Cx-Cs alquilo lineal, ramificado, o cíclico, ( c ) f en ilo , (d) Ci~C3 f enil-alqui lo , (e) hasta Ci-C5 alquilo lineal o ramificado per-halo sustituido, o (f) -(CH2)q-X. El sustituyente X es un anillo heterocí clico de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un átomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre que está saturado, parcialmente saturado, o aromático, o un heteroarilo bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. Además, R4 y R5 tomados juntos pueden formar un anillo alifático de 5 ó 6 miembros que se puede interrumpir por un átomo seleccionado de N, O o S. Esto se sustituye opcionalment e con 1-3 sust ituyentes que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado perhalo sustituido, Ci -C3 alcoxi, hidroxi, oxo, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci-C6 dialquilamino , halógeno, ciano, o nitro. R6 es independientemente: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, (c) ciano, (d) nitro, (e) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado per-halo sustituido, o (f) -C(0)R7, donde R7 es C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico. R6 de preferencia es independientemente: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, o (c) ciano o (d) nitro, y de mayor preferencia, R6 es independientemente: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, o ( c ) ciano . R7 es hidrógeno, o C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico . La variable q es un entero de 0, 1, 2, 3, o 4. La variable p es un entero 0, 1, o 2. Un grupo de compuestos de interés son los compuestos de la fórmula (I), sales, metabolitos y profármacos de los mismos, incluyendo las formas diastereoi soméricas (tanto est ereoisómeros aislados como mezclas de estereoisómeros ) en donde ? es en donde A se sustituye en cualquier átomo de carbono por 0-4 sustituyentes independientemente R1, OR1, SfOJpR1, CfOJR1, CfOJOR1, C(0)NR1R2 halógeno, hidroxi, amino, ciano, o nitro; y B, L, M y Q de la fórmula I son como se definieron anteriormente. Para estos compuestos, B de preferencia es fenilo o piridilo, sustituido opcionalment es con 1-4 sustituyentes que son independientemente alquilo Ci-C5 lineal o ramificado, C i. - C 5 haloalquilo lineal o ramificado, Ci -C3 alcoxi, hidroxi, amino, Cj-C3 alquilamino, Ci-C6 dialquilamino , halógeno, ciano, o nitro. L de preferencia es -O-, M de preferencia es un anillo de piridina sustituido únicamente por Q, y Q de preferencia es C(S)NR R5; C (O) NR -NR R5; o un grupo de la fórmula en donde cada R1, R2 , R4 y R5 de preferencia es, independien emente : (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, (c) fenilo, (d) C1-C3 fenil-alquilo, (e) hasta C1-C5 alquilo lineal -o ramificado per-halo sustituido, o (f) - (CÜ2)q-X donde el sustituyente X es piridinilo y la variable q de preferencia es un entero 0 ó 1, R6 de preferencia es independientemente: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, o ( c ) ciano . Otro grupo de los compuestos de interés son los compuestos de la fórmula (I) / las sales, metabolitos y profármacos de los mismos, incluyendo formas diastereoisoméricas (tanto es tereoisómeros aislados como mezclas de estereoisómeros ) en donde A es y B, L, M y Q de la fórmula I son como se definieron anteriormente, y los valores preferidos para B, L, M y Q de la fórmula I son como se definieron anteriormente. Cuando cualquier entidad está "sustituida", ésta puede tener hasta el número más alto de sustxtuyentes indicados, y cada sustituyente se puede localizar en cualquier posición disponible sobre la entidad y se puede unir a través de cualquier átomo disponible en el sustituyente. "Cualquier posición disponible" siqnifica cualquier posición disponible sobre la entidad que esté químicamente accesible a través de los medios conocidos en la técnica o mostrados en la presente y que no cree una molécula indebidamente inestable. Cuando hay dos o más sustxtuyentes sobre cualquier entidad, cada sustituyente se define independientemente de cualquier otro sustituyente y puede, por consiguiente, ser el mismo o diferente. El término "sustituido opcionalmente" significa que la entidad así modificada puede estar ya sea sin sustituir, o sustituida con los sustituyentes identificados. Se entiende que debido a que M es piridina, el término "hidroxi" como un sustituyente de piridina incluye 2-, 3-, y 4-hidroxipiridina, aunque también incluye aquellas estructuras denominadas en la técnica como 1-oxo-piridina , 1-hidroxi-piridina y N-óxido de piridina. Cuando se utiliza en la presente la forma plural de la palabra compuestos, sales, y lo semejante, también debe significar un compuesto individual, sal, o lo semejante. El término Ci-C5alquilo significa grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen de uno a cinco átomos de carbono, que pueden ser lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple. Estos grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tez-butilo, y lo semejante. El término halo C1-C5 alquilo significa un radical hidrocarburo saturado que tiene hasta cinco átomos de carbono que se sustituye con al menos un átomo de halógeno hasta perhalo. El radical puede ser lineal o ramificado con ramificación individual o múltiple. Los sust ituyentes halo incluyen flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo, y se prefieren en mayor medida flúor y cloro. Los sust ituyentes de halógeno se pueden localizar en cualquier átomo, de carbono disponible. Cuando está presente más de un sustituyente de halógeno en esta entidad, los mismos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de estos sustituyentes de alquilo halogenado incluyen de manera enunciativa clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, f luoromet ilo , dif luorometilo , trifluorometilo, 2,2,2-trif luoroet ilo , y 1,1,2, 2-tetrafluoroetilo, y lo seme j ante . El término C1-C3 alcoxi significa un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de uno a tres átomos de carbono saturados que pueden ser lineales o ramificados con ramificación individual o múltiple, e incluye estos grupos como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y lo semejante. También incluye grupos halogenados tales como por ejemplo, 2 , 2-dicloroet oxi , t r i f luorometoxi , y lo semejante. Halo o halógeno significa flúor, cloro, bromo, o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo, se prefieren en mayor medida flúor y cloro. Ci-C3alquilamino significa metilamino, etilamino, propilamino o i sopropilamino . Los ejemplos de Ci-C¿ dialquilamino incluyen de manera enunciativa dietilamino, etil-isopropilamino , metil-isobutilamino y dihexilamino .
El término heteroarilo se refiere a anillos de heteroarilo tanto monociclico como biciclico. Heteroarilo monociclico significa un anillo monociclico aromático que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un hetero átomo seleccionado de N, O y S, los átomos restantes serán carbono. Cuando más de un hetero átomo está presente en la entidad, los mismos se seleccionan independientemente de los otros de tal forma que puedan ser. iguales o diferentes. Los anillos de heteroarilo monociclico incluyen de manera enunciativa: pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxadiazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, y triazina. Heteroarilo biciclico significa entidades biciclicas fusionadas donde uno de los anillos se selecciona de los anillos de heteroarilo monociclico descritos anteriormente y el segundo anillo es benceno u otro anillo de heteroarilo monociclico descrito anteriormente. Cuando ambos anillos en la entidad biciclica son anillos de heteroarilo, los mismos pueden ser iguales o diferentes, siempre y cuando sean químicamente accesibles por medios conocidos en la técnica. Los anillos de heteroarilo bicíclico incluyen estructuras aromáticas biciclicas fusionadas 5-5, 5-6, o 6-6 accesibles sintéticamente incluyendo, por ejemplo aunque sin limitación, benzoxazol (benceno y oxazol fusionados), indazol (benceno y pirazol fusionados), quinolina (fenilo y piridina fusionados) , quinazolina (pirimidina y benceno fusionados), imida zopirimidina (imidazol y pirimidina fusionados) , naftiridina (piridinas fusionadas), y lo semejante. El término "anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un átomo seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre que está saturado, parcialmente saturado, o aromático" incluye sin limitación, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, morfolina, t iomorf olina , piperacina, piperidina, piper idinona , tetrahidropirimidona, sulfuro de pent ame t i 1 eno , sulfuro de tetrametileno , dihidropirano , dihidrofu ano , dihidrotiofeno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, triazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, y lo semejante. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes Q donde 4 y R5 tomados juntos pueden formar un anillo alifático de 5 ó 6 miembros que se puede interrumpir por un átomo seleccionado de N, 0 que se sustituye opcionalmente incluyen: El término "C1-C3 f enil-alquilo" incluye sin limitación, 3-f enil-propilo , 2-f enil-l-metil-etilo . Los e j em.pl os sustituidos incluyen 2 - [ 2 -clorofenil ] etilo , 3 , 4-dimetilf enil-metilo, y lo seme ante . Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos, que dependan de la ubicación y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S) o la configuración (i?,S) . En ciertos casos, la. ' asimetría también puede estar presente debido a la rotación restringida sobre un enlace determinado, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Los sustituyentes sobre un anillo también pueden estar presentes en la forma ya sea cis o trans. Se pretende que todas estas configuraciones (incluyendo enantiómeros y diast ereómeros ) , se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos son aquellos con la configuración absoluta del compuesto de la fórmula I que produce la actividad biológica más conveniente. Los isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los compuestos de esta invención también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La purificación de isómeros y la separación de las mezclas isoméricas se puede llevar a cabo mediante técnicas estándar conocidas en este campo. Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante la resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con los procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diast ereoisoméricas utilizando un ácido o base ópticamente activo o formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos adecuados son ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoil tartárico y canforsulfónico . Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastómeros individuales con base en sus diferencias físicas y/o químicas mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. Las bases o ácidos ópticamente activos luego se liberan a partir de las sales diastoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivación convencional, seleccionada óptimamente para aumentar al máximo la separación de los enantiómeros . Las columnas de HPLC quiral adecuadas se producen por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchos otros, todos se pueden seleccionar rutinariamente. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivación. Los compuestos ópticamente activos de la fórmula I se pueden obtener igualmente mediante síntesis quirales utilizando materiales de partida ópticamente activos. La presente invención también se relaciona con formas útiles de los compuestos según se expone en la presente,, tales como por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos y profármacos de todos los compuestos de la fórmula (I) . El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánico u orgánico, relativamente no tóxicas de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, et al. " Pharmaceut i cal Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas al hacer reaccionar el compuesto principal, que funciona como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo, las sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metan sulfónico, ácido canfor sulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succinico y ácido cítrico. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en las cuales el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base adecuada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, y colina. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán adicionalment e que las sales de adición de ácido de los compuestos reivindicados se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico adecuado vía cualquiera de diversos métodos . conocidos.
Alternativamente, las sales alcalinas y de metal alcalinot érreo se preparan al hacer reaccionar los compuestos de la invención con la base adecuada vía una variedad de métodos conocidos.
Las sales representati as de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos por medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, estas sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencensulfonat o , bisulfato, butirato, citrato, · canforato, canfor sul f onat o , cinamato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecil sulfato , etansulfonato , fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato , hemisulfato , heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato , itaconato, lactato, maleato, mandelato, met ansul fonat o , 2-naftalensulf onato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-feni 1-propi onat o , picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Las sales de base incluyen sales de metal alcalino tales como por ejemplo, sales de potasio y sodio, sales de metal alcalinotérreo tales como por ejemplo, sales de calcio y magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas tales como por ejemplo, diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina .
Adicionalment e , los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con estos agentes como haluros de alquilo inferior tales como por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; dialquil sulfatos como sulfato de dimetilo, dietilo, y dibutilo; y diamil sulfatos, haluros de cadena larga tales como por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Ciertos compuestos de esta invención se pueden modificar adicionalmente con grupos funcionales lábiles que se escinden después de la administración in vivo para suministrar el agente activo precursor y el grupo derivador (funcional) farmacológicamente inactivo. - Estos derivados, normalmente denominadas como profármacos, se pueden utilizar, por ejemplo, para alterar las propiedades fisicoquímicas del agente activo, para dirigir el agente activo hacia un tejido específico, para alterar las propiedades farraacocinéticas y farmacodinámicas del agente activo, y para reducir los efectos secundarios indeseables. Los profármacos de la invención incluyen, por ejemplo, los ésteres de compuestos adecuados de esta invención son bien tolerados, los ésteres farmacéuticamente aceptables' tales como por ejemplo, los alquil ésteres incluyendo metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil o pentil ésteres. Se pueden utilizar ésteres adicionales tales como por ejemplo, fenil-Ci-C5 alquilo, aunque se prefiere el metil éster. Los métodos para sintetizar profármacos se describen en las siguientes reseñas sobre el tema, que se incorporan en la presente como referencia para la descripción de estos métodos: Higuchi, T . ; Stella, V. eds . Prodrugs As Novel Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. American Chemical Society: Washington, DC (1975) . · Roche, E. B. Design ofBiopharmaceutical Properfies through Prodrugs and Analogs. American Pharmaceutical Association: Washington, DC (1977) . Sinkula, A. A.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. 1975, 64, 181-210. · Stella, V. J . ; Charman, W. N. Naringrekar, V. H. Drugs 1985, 29, 455-473. • Bundgaard, H., ed. Design of Prodrugs . Elsevier: New York (1985 ) . • Stella, V. J . ; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. 1980, 23, 127.5-1282.
• Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, 2, 1- 11. • Denny, W. A. Eur . J. Med. Chem. 2001, 36, 577-595, Wermuth, C. G. in Wermuth, C. G. ed. The Practice of Medicinal Chemístry Academic Press: San Diego (1996), 697-715. • Balant, L. P . ; Doelker, E. in Wolff, M . E. ed. Burgers Medicinal Chemístry And Drug Díscovery John iley & Sons: New York (1997), 949-982. Los metabolitos de los compuestos de esta invención incluyen derivados oxidados de los compuestos de la fórmula I, en donde uno o más de los átomos de nitrógeno se sustituyen con un .grupo hidroxi; que incluye los derivados donde .el átomo de nitrógeno del grupo de piridina está en la forma de óxido, se denomina en la técnica como 1-oxo-piridina o tiene un · sustituyente hidroxi, denominado en la técnica como 1-hidroxi-piridina .
Métodos preparativos generales ¦ El proceso particular que se utilizará en la preparación de los compuestos utilizados en esta modalidad de la invención depende del compuesto específico deseado. Los factores como la selección del sustituyente específico desempeña una función en la ' trayectoria que se seguirá en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Aquellos factores se reconocerán fácilmente por alguien con experiencia normal en la técnica. Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante el uso de reacciones químicas y procedimientos conocidos. No obstante, se presentan los siguientes métodos preparativos generales para ayudar al lector a sintetizar los compuestos de la presente invención, con los ejemplos particulares más detallados que se presentan más adelante en la sección experimental que describe los ejemplos de trabajo. Todos los grupos variables de estos métodos son como se describen en la descripción genérica si no se definen específicamente más adelante. Cuando se utilizan un grupo variable o- sustituyente con un símbolo determinado más de una vez en una estructura determinada, se debe entender que cada uno de estos grupos o sustituyent es se puede variar independientemente dentro de la gama de definiciones para ese símbolo. Se reconoce que los compuestos de la invención con cada grupo funcional opcional reivindicado no se pueden preparar con cada uno de los métodos listados más adelante. Dentro del alcance de cada método opcional se utilizan sustituyentes que sean estables a las condiciones de reacción, o los grupos funcionales- que pueden participar en las reacciones están presentes en la forma protegida cuando sea necesario, y la eliminación de estos grupos protectores se completa en las fases adecuadas mediante métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los . compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con métodos químicos convencionales, y/o como -se expone más adelante, a partir de materiales de partida que estén ya sea disponibles comercialmente o que se puedan producir de acuerdo con los métodos químicos convencionales de rutina. Los métodos generales para la preparación de los compuestos -se proporcionan más adelante, y la preparación de los compuestos representativos se ilustra específicamente en los ejemplos.
Método general )] 111 I Los compuestos (I) se pueden sintetizar de acuerdo con la secuencia de reacción mostrada en el Método General anterior. De esta forma, los compuestos (I) se pueden sintetizar al hacer reaccionar los compuestos amino (III) con los compuestos isocianato (II) . Los compuestos (II) están disponibles comer cialmente o se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos normalmente conocidos por aquellos con experiencia en la técnica [por ejemplo a partir del tratamiento de una amina con fosgeno o un equivalente de fosgeno tal como por ejemplo, cloroformiat o de triclorometilo (difosgeno), bis (triclorometil ) carbonato ( trifosgeno ) , o N,N-carbonildiimidazol (CDI); o, alternativamente por una reestructuración tipo Curtius de una amida, o un derivado de ácido carboxilico, tal como por ejemplo, un éster, un haluro ácido o un anhídrido] . Los compuestos (III) están disponibles comercialment e o se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos normalmente conocidos por aquellos con experiencia en la técnica . Además, las preparaciones específicas de diaril ureas ya se describen en la literatura de patentes, y se pueden adaptar a los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, Miller S. et al, "Inhibition of p38 Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Diphenyl Ureas" PCT Int. Appl . WO 99 32463, Miller , S et al . "Irihibition of raf Kinase using Symmetrical and Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas" PCT Int. Appl . , WO 99 32436, Dumas, J. et al., " Inhibit ion of p38 Kinase Act ivity using Substituted Heterocyclic Ureas" PCT Int. Appl . r WO 99 32111, Dumas, J. et al., "Method for the Treatment of Neoplasm by Inhibition of raf Kinase using N-Heteroaryl-N ' - (hetero) arylureas" PCT Int. Appl., WO 99 32106, Dumas, J. et al., "Inhibition of p38 Kinase Activity using Aryl- and Heteroaryl-Substituted Heterocyclic Ureas" PCT Int. Appl., WO 99 32110, Dumas, J., et al., "Inhibition of raf Kinase using Aryl- and Heteroaryl- Substituted Heterocyclic Ureas" PCT Int Appl., WO 99 32455, Riedl, B., et al., "0-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as raf Kinase Inhibitors" PCT Inf. Appl., WO 00 42012, Riedl, B. , et al., "O-Carboxy Aryl Substituted Diphenyl Ureas as p38 Kinase Inhibitors" PCT Int. Appl., WO 00 41698, Dumas, J. et al. "Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors" U.S. Pat. Appl. Puhl.f US 20020065296, Dumas, J. et al. "Preparation of N-aryl- '-[( acylphenoxy ) phenyl ] ureas as raf kinase inhibitors" PCT Int. Appl., WO 02 62763, Dumas, J. et al. "Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas" PCT Int. Appl., WO 02 85'857 , Dumas, J. et al. " Preparat ion of quinolyl, isoquinolyl or pyridyl-ureas as inhibitors of raf kinase for the treatment of tumors and/or cancerous cell growth" U.5. Pat. Appl. Publ., US 20020165394. Todas las solicitudes de patente anteriores se incorporan en la presente como referencia. La reacción de los compuestos (II) con (III) se lleva a cabo de preferencia en un solvente. Los solventes adecuados comprenden los solventes orgánicos de costumbre que son inertes bajo las condiciones de reacción. Los ejemplos no limitantes incluyen éteres tales como por ejemplo, dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxi etano; hidrocarburos tales como p.or ejemplo, benceno, tolueno, xileno, hexano, hexamet ileno , fracciones oleosas minerales; hidrocarburos halogenados tales como por ejemplo, diclorometano , triclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroet ano , t i el o et i 1 eno , clorobenceno; alcoholes tales como por ejemplo, metanol, etanol, n -propanol , isopropanol; ésteres tales . como por ejemplo, acetato de etilo; cetonas tales como por ejemplo, acetona; nitrilos tales como por ejemplo, acetonitrilo; het eroaromát icos tales como por ejemplo, piridina; solventes polares tales como por ejemplo, dimetil formamida y tris-amida del ácido hexametil fosfórico; y las mezclas de los solventes mencionados ante iormente. Se prefieren tolueno, benceno, y diclorometano. Los compuestos (III) se emplean en general en una cantidad de 1 a 3 mol- por mol de los compuestos (II); se prefiere una cantidad equimolar o exceso ligero de los compuestos (III) . La reacción de los compuestos (II) con (III) en general se lleva a cabo dentro de una gama de temperaturas relativamente amplia. En general, se lleva a cabo en una variación de -20 hasta 200 °C, de preferencia de 0 hasta 100°C, y con la máxima preferencia de 25 hasta 50°C. Los pasos de esta reacción en general se llevan a cabo bajo presión atmosférica. Sin embargo, también es posible llevarlos a cabo bajo presión superatmos férrea o bajo presión reducida (por ejemplo, en una variación de 0.5 a 5 barias) . El tiempo de reacción se puede variar en general dentro de una gama relativamente amplia. En general, la reacción se termina después de un período de 2 hasta 24 horas, de preferencia de 6 hasta 12 horas.
Las transformaciones sintéticas que se pueden emplear en la síntesis de los compuestos de la fórmula I y en la síntesis de los intermediarios implicados en la síntesis de los compuestos de la fórmula I se conocen o están accesibles para alguien con experiencia en la técnica. Las recolecciones de transformaciones sintéticas se pueden encontrar en compilaciones, tales como por ejemplo: • J. March, Advanced Organic Chemistryr 4th ed. ; John Wiley: New York (1992) R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH : New York (1999) F.A. Carey; R.J. Sundberg. "Advanced Organic Chemistry, 2nd'ed.; Plenum Press: New York (1984) · T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999) L.S. Hegedus . Transition Metals in the Synthesis of Compl ex Organic Molecules , 2nd ed.; University Science Books: Mili Valley, CA (1994) L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis ; John Wiley: New York (1994) . • A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds . Comprehensive Organic Functional Gr'oup Transformations ; Pergamon Press: Oxford, UK (1995) .
• G . Wilkinson ; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds . Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982) . • B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press : Oxford, UK (1991) A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984 ) • A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996) C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry : Pergamon Press: Oxford, UK (1990) . Además, las reseñas recurrentes de la metodología sintética y los temas relacionados incluyen Organic Reactions John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis : John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis ; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesi s ; Academic Press: San Diego CA; and Methoden der Organischen Chemie ( Houben-Weyl ) ; Thieme: Stuttgart, Alemania. Además, las bases de datos de transformaciones sintéticas incluyen Chemical Abstracts, que se pueden investigar utilizando ya sea CAS OnLine o SciFinder, Handbuch der Organ i s chen Chemie (Beilstein), que se puede investigar utilizando SpotFire, and REACCS.
Composiciones de los compuestos de esta invención Esta invención también se relaciona con las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones se pueden utilizar para lograr el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un paciente que necesita de las mismas. Un paciente, para los fines de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesita de tratamiento para la condición o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, o sal del mismo, de la presente invención. Un portador farmacéuticamente aceptable de preferencia es un portador que sea relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones consistentes con la actividad eficaz del ingrediente activo de tal forma que cualesquiera efectos secundarios atribuibles al portador no vicien los efectos benéficos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto d_e preferencia es aquella cantidad que produzca un resultado o ejerza una influencia sobre la condición particular que será tratada. Los compuestos de la presente invención Se' pueden administrar con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica utilizando cualesquiera formas unitarias de dosificación convencionales eficaces, incluyendo preparaciones de liberación inmediata, lenta .y por tiempo, oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginalment e , y lo semejante. Para administración oral, los compuestos se pueden preparar en preparaciones sólidas o líquidas tales como por ejemplo cápsulas, pildoras, tabletas, pastillas, grageas, fusiones, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones, y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para la fabricación de las composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitaria sólida pueden ser una cápsula que puede ser de tipo de gelatina con protección suave o dura normal que contiene, por ejemplo, surf actantes , lubricantes, y materiales de relleno inertes tales como por ejemplo, lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almidón de maiz. En otra modalidad, los compuestos de esta invención se pueden formar en tabletas con bases para tableta convencionales tales como por ejemplo, lactosa, sacarosa y almidón de maiz en combinación con aglutinantes tales como por ejemplo, acacia, almidón de maiz, o gelatina, agentes desintegrantes destinados a ayudar a la descomposición y disolución de · la tableta después de la administración tal como por ejemplo, almidón de papa, ácido alginico, almidón de maiz, y goma guar, goma de tragacanto, acacia, lubricantes destinados a mejorar el flujo de la granulación de la tableta y evitar la adhesión del material de la tableta a las superficies de los troqueles y perforadores de tabletas, por ejemplo talco, ácido esteárico, o magnesio, calcio o estearato de cinc, tintes, agentes colorantes, y agentes saborizantes tales como por ejemplo, menta, aceite de gaulteria, o saborizante de cereza, destinado a reforzar las calidades estéticas de las tabletas y hacerlas más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para utilizarse en formas de dosificación oral liquida incluyen fosfato dicálcico y diluyentes tales como por. ejemplo, agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y alcoholes de polietileno, ya sea con o sin la adición de un surfaotante farmacéuticamente aceptable, un agente de suspensión o un agente emulsionante. Pueden estar presentes otros materiales distintos como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, pildoras o cápsulas se pueden recubrir con goma laca, azúcar o ambos. Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Los mismos proporcionan el ingrediente activo en combinación con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y .uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes convenientes y los' agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos anteriormente. Las composiciones . farmacéuticas de esta invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceit e-en-agua . La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como por ejemplo, parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas que se presentan en la naturaleza tales como por ejemplo, goma de acacia y goma de tragacanto, (2) fosfátidos que se presentan en la naturaleza tales como por ejemplo, frijol de soya' y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, (4) productos de condensación de ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato- de polioxiet ilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes . Se pueden preparar suspensiones oleosas al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como por ejemplo, parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como por ejemplo, cera de abeja, parafina dura, o alcohol cetílico. La suspensión también puede contener uno o más conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes sabori zant es ; y "uno o más agentes edulcorantes tales como por ejemplo, sacarosa o sacarina. Se pueden preparar jarabes y elíxires con agentes edulcorantes, tales como por ejemplo, glicerol, propilenglicol , sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, tal como por ejemplo, metil y ¦ propil parabenos y agentes sabcri zantes y colorantes. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar parent eralmente , es decir, subcutánea, intravenosa, infraocular, intra s inovi al , intramuscular, o intraperitonealmente, como dosificaciones inyectables del compuesto de preferencia en un diluyente fisiológicamente aceptable con un portador farmacéutico que pueda ser un líquido estéril o una mezcla de líquidos tal como por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, un alcohol tal como por ejemplo, etanol, isopropanol, o alcohol hexadecí lico , glicoles tales como por ejemplo, propilenglicol o polietilenglicol, glicerol cetales tales como por ejemplo, 2 , 2-dimetil-l , l-dioxolan- -metanol, éteres tales como por ejemplo, poli ( etilenglicol ) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicerido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un surfactante farmacéuticamente aceptable tal como por ejemplo, un jabón o un detergente, un agente de suspensión tal como por ejemplo, pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmet il-celulosa, o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos. Ilustrativos de los aceites que se pueden utilizar en las formulaciones parenterales de esta invención son aquellos derivados de petróleo, animales, vegetales, o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, petrolato y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isosteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácido graso adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen metal alcalino de ácido graso, amonio, y sales de triet anolamina y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio, y acetatos de alquilamina ; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquilo, arilo, y · sulfonatos de olefina, alquilo, olefina, éter, y sulfatos de monoglicérido , y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa-, al canol amida s de ácido graso, y poli (oxietileno-oxipropileno) s u óxido de etileno o copolimeros de óxido de propileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionat o s , sales de amonio cuaternario con 2-alquilimidazolina , asi como también las mezclas. Las composiciones parenterales de esta invención típicamente contendrán entre aproximadamente 0.5% y 25% en peso del ingrediente activo en solución. También se pueden utilizar ventajosamente conservadores y amortiguadores. Con el fin de reducir al mínimo o eliminar la irritación en el sitio de inyección, estas composiciones pueden contener un surfactante no iónico que tenga un equilibrio hidrof í 1 i co- 1 ipof í li co (HLB) de preferencia entre aproximadamente 12 y 17. La cantidad de surfactante en esta formulación de preferencia varía entre aproximadamente 5% y 15% en peso. Los surfactantes pueden ser un componente individual que tenga el HLB anterior o pueden ser una mezcla de dos o más los componentes que tengan el HLB de s eado .
Los surfactantes ilustrativos utilizados en las formulaciones parenterales son la clase de ésteres de ácido graso y polietilen sorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrofóbica, formados mediante la condensación de óxido de propileno con propilenglicol . Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de suspensiones acuosas inyectables estériles . Estas suspensiones se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agente de suspensión - tales como por ejemplo, de carboximetilcelulosa de sodio, met ilcelulosa , hidroxipropilmetil-metilcelulosa, 'alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido que se presenta en la naturaleza tal como por ejemplo, lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxiet ileno , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadeca-etilenooxicetanol , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como por ejemplo, itionooleato de polioxietilen sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico. Los diluyentes y solventes que se pueden emplear son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas con cloruro de sodio y soluciones isotónicas con glucosa. Además, se emplean convencionalment e aceites fijos estériles como los solventes o el medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de soluciones inyectables se pueden utilizar ácidos grasos tales como por ejemplo, ácido oleico. Una composición de la invención también se puede administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente adecuado que no produzca irritación que sea sólido que sea sólido a temperaturas normales pero liquido a la temperatura rectal y por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Otra formulación empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos para suministro transdérmico ("parches") . Estos parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de los parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,023,252, presentada el 11 de junio de 1991, incorporada en la presente como referencia) . Estos parches se pueden construir para el suministro continuo, pulsátil, o a la demanda de los agentes farmacéuticos. Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen formulaciones en gel liposomales, en microesferas poliméricas y poliméricas que se conocen en la técnica. Puede ser conveniente o necesario administrar la composición farmacéutic al paciente mediante un dispositivo de suministro mecánico. La construcción y uso del dispositivo para suministro mecánico para el suministro de los agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, las técnicas directas para administrar un fármaco directamente al cerebro implican la colocación de un catéter para suministro de fármacos en el sistema ventricular del paciente para desviar la barrera hemoencefálica . Uno de estos sistemas implantables para suministro, utilizados para el transporte de agentes a las regiones anatómicas especificas del cuerpo, se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5,011,472, presentada el 30 de abril de 1991. Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composición farmacéuticamente aceptables convencionales, en general denominados como portadores o diluyentes, como necesarios o convenientes. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar estas composiciones en formas de dosificación adecuadas. Estos ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes' referencias cada una de las mismas se incorporan en la presente como referencia: Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations " PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulat ions of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999) -Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; and Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171. Los ingredientes farmacéuticos normalmente utilizados que se pueden utilizar como adecuados preparar la composición para su via destinada de administración incluyen: agentes acidificantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico) ; agentes alcalini zantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: solución de amoniaco, carbonato de amonio, diet anolamina , monoetanolamina , hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina , trolamina ) ; adsorbentes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: celulosa pulverizada y carbón vegetal activado ) ; propulsantes de aerosol (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: dióxido de carbono, CC12F2, F2C1C-CC1F2 y CC1F3) agentes para desplazamiento de aire (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: nitrógeno y argón) ; conservadores antihongos (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: ácido benzoico, butilparabeno , eti lparabeno , met ilparabeno , propilparabeno, benzoato de sodio); conservadores antimicrobianos (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, ' alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio , clorobutanol , fenol, alcohol feniletilico , nitrato fenilmercúr ico y thimerosal ) ; antioxidantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxiani sol butilado, hidroxi olueno butilado, ácido hidrofosforoso , monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de sodio-f ormaldehido, metasulfito de sodio) ; materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: polímeros en bloque, caucho natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos , siliconas, polisiloxanos y copoliraeros de estireno-butadieno ) ; agentes amortiguadores (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: metafosfato de potasio, fosfato dipotásico, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado) agentes portadores (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, inyección bacteriostática de cloruro de sodio y agua para inyección bacteriostática) agentes quelantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: . edetato disódico y ácido edético) colorantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, rojo de caramelo y óxido férrico) ; agentes clarifica tes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: bentonita); agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: acacia, cetomacrogol, alcohol cetílico, monost earato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbítán, mcnostearato de polioxietileno 50) ; agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: gelatina y ftalato de acetato de celulosa) saborizantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: esencia de anís, aceite volátil de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, esencia de menta y vainillina); humectantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: glicerol, propilenglicol y sorbitol) ; agentes para levigación (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: aceite mineral y glicerina) ; aceites (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: aceite de cacahuate, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí y aceite vegetal); bases para ungüentos (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: lanolina, ungüento hidrofílico, ungüento de polietilen glicol, petrolato, petrolato hidrofílico, ungüento blanco, ungüento amarillo, y ungüento de agua de rosas); intensificadores de penetración (suministro transdérmico ) (los ejemplos' incluyen de manera enunciativa: monohidroxi polihidroxi alcoholes, alcoholes mono- o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ásteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxilicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas) plastificantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: ftalato de dietilo y glicerol); solventes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: etanol, aceite de maíz, aceite de semilla del algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuate, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación); agentes para impartir rigidez (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: alcohol cetilico, cera de cetil ásteres, cera microcristalina, parafina, alcohol estearilico, cera blanca y cera amarilla ) ; base para supositorios (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: mantequilla de cacao y polietilen glicoles (mezclas)); surfactantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbate 80, sulfato de sodio-laurilo y monopalmit at o de sorbitán) ; agentes de suspensión (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sodio, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa , caolín, metilcelulosa, goma de tragacanto y vegetal) ; agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: aspartame, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol , sacarina sodio, sorbitol y sacarosa) ; anti-adhesivos para tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: estearato de magnesio y talco); aglutinantes para tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa. sodio, azúcar comprimible, etilcelulosa , gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinil pirrolidona sin reticular, y almidón pregelatinizado) ; diluyentes para tabletas y cápsulas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: fosfato de calcio dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, carbonato del calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón) ; agentes para recubrimiento de tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: glucosa liquida, hidroxietil celulosa, hidroxipropi 1 celulosa, hidroxipropil me t i 1 cel ul osa , metilcelulosa , etilcelulosa , acetato ftalato de celulosa y goma laca ) ; excipientes para la compresión directa de tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: fosfato de calcio dibásico); desintegrantes de tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: ácido alginico, carboximetilcelulosa calcio, celulosa microcristalina, polacrilina potasio, polivinil pirrolidona reticulada, alginato de sodio, glicolato de almidón y sodio); deslizadores de tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: silice coloidal, almidón de maíz y talco); lubricantes para tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc); opacantes para tabletas/cápsulas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: dióxido de titanio) ; agentes pulidores de tabletas (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: aceite de carnauba y cera blanca) ; agentes espesantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: cera de abeja, alcohol cetílico y parafina) ; agentes para impartir tonicidad (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: dextrosa y cloruro de sodio ) ; agentes para aumentar la viscosidad (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: ácido alginico, . bentonita, carbómeros, carboximet ilcelulosa sodio, metilcelulosa, polivinil pirrolidona, alginato de sodio y tragacanto); y agentes humectantes (los ejemplos incluyen de manera enunciativa: hept adecaetilen oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilen sorbitol, y estearato de pol i oxi et i 1 eno ) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se pueden ilustrar como sigue : Solución IV Estéril: Una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención se puede preparar utilizando agua inyectable estéril, y el pH se ajusta si es necesario. La solución se diluye para administración a l-2mg/ml con dextrosa estéril al 5% y se administra como una infusión IV durante 60 minutos . Polvo liofilizado para administración IV: Una preparación estéril se puede proporcionar con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 300-3000 mg de Dextran 40.
La formulación se reconstituye con solución salina inyectable, estéril o dextrosa al 5% a una concentración de 10 a 20 mg/ml que se diluye adicionalmente con solución salina o dextrosa al 5% a 0.2-0.4 mg/ml, y se administra ya sea mediante bolo IV o infusión IV durante 15-60 minutes. Suspensión intramuscular: se puede preparar la siguiente solución o suspensión, para inyección intramus cular : 50mg/ml del compuesto insoluble en agua, deseado, de esta invención, 5mg/ml- de carboximetilcelulosa de sodio 4mg/ml de TWEEN 80 9mg/ml de cloruro de sodio 9mg/ml de alcohol bencílico Cápsulas con envoltura dura: Muchas cápsulas unitarias se preparan al llenar cápsulas de gelatina dura de dos piezas cada una con 100 mg del ingrediente activo pulverizado, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio. Cápsulas de gelatina suave: Una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible tal como por ejemplo, aceite de soya, aceite de semilla del algodón o aceite de oliva se prepara y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar las cápsulas de gelatina suave que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo se puede disolver en una mezcla de polietilen glicol, glicerina y sorbitol para preparar la mezcla de medicamento miscible en agua. Tabletas: Muchas tabletas se prepara mediante procedimientos convencionales de tal forma que la unidad de dosificación sea 100 mg del ingrediente activo, 0.2 mg . de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcri stalina , 11 mg . de almidón, y 98.8 mg de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos acuosos y no acuosos adecuados para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad o retraso de absorción . Tabletas/cápsulas para liberación inmediata: Estas son formas de dosificación orales sólidas preparadas mediante procesos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman oralmente sin agua para disolución inmediata y suministro del medicamento. El ingrediente activo se mezcla en un ingrediente que contiene liquido tal como por ejemplo, azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en las tabletas o comprimidos sólidos mediante liofilización y técnicas de extracción en estado sólido. Los compuestos del fármaco se pueden comprimir con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelásticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas para liberación inmediata, -sin necesidad de agua .
Método para el tratamiento de trastornos hiper-proliferati os La presente invención se relaciona con un método para utilizar los compuestos descritos anteriormente (los compuestos de la fórmula I), incluyendo las sales y ésteres de los mismos y las composiciones de los mismos, para tratar trastornos hiper-prolif erativos en mamíferos. Este método comprende administrar a un mamífero que necesita del mismo, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo que sea eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiper-proliferativos incluyen de manera enunciativa: tumores sólidos, tales como por ejemplo, cánceres de mama, de las vías respiratorias, cerebrales, de órganos reproductores, del tracto digestivo, del tracto urinario, del ojo, hepáticos, cutáneos, de la cabeza y cuello, de la tiroides, parat iroideos y sus metástasis distantes. Aquellos trastornos también incluyen linfornas, sarcomas, y leucemias. Los ejemplos de cáncer de mama incluyen de manera enunciativa: carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in sí tu, y carcinoma lobular in situ. Los ejemplos de cánceres de las vías respiratorias incluyen de manera enunciativa: carcinoma pulmonar de célula pequeña y célula no pequeña, así como también adenoma bronquial y blastoma pleuropulmona .
Los ejemplos de cánceres del cerebro incluyen de manera enunciativa: glioma del tronco cerebral e hipoft álmico , astrocitoma del cerebelo y cerebral, meduloblas toma , · ependimoma, asi como también tumor neuroectodérmico y pineal. Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen de manera enunciativa: cáncer testicular y prostético. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen de manera enunciativa: cáncer endometrial, cervical, ovárico, vaginal, y vulvar, asi como también, sarcoma del útero. Los tumores del tracto digestivo incluyen, de manera enunciativa: cánceres anales, de colon, colorrectales , esofágicos, de la vesícula biliar, gástricos, pancreáticos, rectales, del intestino delgado, y de las glándulas salivales. Los tumores del tracto urinario incluyen de manera enunciativa: cánceres de la vejiga, del pene, renal, de la pelvis renal, de la uretra; y uretral. Los cánceres oculares incluyen de manera enunciativa: melanoma y retinoblastoma intraocular. Los ejemplos de cánceres hepáticos incluyen de manera enunciativa: carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante f ibrolamelar ) , colangiocarcinoma (carcinoma del ducto biliar int ahepático) , y colangiocarcinoma hepat ocelular mezclado. Los cánceres cutáneos incluyen de manera enuncia iva: carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer cutáneo celular Merkel, y cáncer cutáneo sin melanoma. Los cánceres de cabeza-y-cuello incluyen de manera enunciativa: cáncer laríngeo / hipofaríngeo / nasofaríngeo / orofaríngeo, y cáncer labial y de la cavidad oral . Los linfomas incluyen de manera enunciativa: linfoma relacionado con SIDA, linfoma que no es de Hodgkin, linfoma cutáneo de linfocitos T, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema' nervioso central. Los sarcomas incluyen de manera enunciativa: sarcoma del tejido suave, o s t eo s arcoma , histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma , y rabdomiosa coma . Las leucemias incluyen de manera enunciativa: leucemia mieloidea aguda, leucemia linfoblást ica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, y leucemia celular pilosa. Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, aunque también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y se pueden tratar al administrar las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Con base en técnicas de laboratorio estándar conocidas para evaluar los compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos, mediante pruebas de toxicidad estándar y mediante ensayos farmacológicos estándar para la determinación del tratamiento de las condiciones identificadas anteriormente en mamíferos ·, y mediante la comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se utilizan para tratar estas condiciones, la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención se pueden determinar fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo que se administrará en el tratamiento de una de estas condiciones se puede variar ampliamente de acuerdo con estas consideraciones según el compuesto y la unidad de dosificación particulares empleados, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y magnitud de la condición tratada. La cantidad total del ingrediente activo que se administrará variará en general entre aproximadamente 0.001 mg/kg y 200 mg/kg de peso corporal por día, y de preferencia entre aproximadamente 0.01 mg/kg y 20 mg/kg de peso corporal por día. Se debe observar que la elección de los horarios de dosificación es particularmente importante para aumentar al máximo la eficacia y seguridad de los fármacos para el tratamiento de trastornos prolif erat ivos tales como por ejemplo, cáncer. Los horarios de dosificación clínicamente útiles variarán de tres veces al día a una dosificación una vez cada cuatro semanas. Además, los "días de descanso del fármaco" en los cuales un paciente no se dosifica con un fármaco durante un cierto período de tiempo, pueden ser benéficos para el equilibrio total entre el efecto f rmacológico y la tolerabilidad . Una dosificación unitaria puede contener entre aproximadamente 0.5 mg y 1500 mg del ingrediente activo, y se puede administrar una o más veces al día o menos de una vez al día. La dosificación diaria promedio para administración mediante inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales , y el uso de técnicas de infusión de preferencia serán de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diaria promedio de preferencia ser de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria promedio de preferencia será de 0.01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria promedio de preferencia será de 0.1 a 200 mg administrado entre una a cuatro veces al dia. La concentración transdérmica de preferencia será aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0.01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación promedio diario de preferencia será de 0.01 a 100 mg/kg de peso corporal total. Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y continuo especifico para cada paciente variará de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la condición según se determine por el diagnos icador que está atendiendo, la actividad del compuesto especifico empleado, la edad y condición general del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del fármaco, combinaciones de fármacos, y lo semejante. El modo deseado de tratamiento y el número de dosis de un compuesto de la presente invención o una sal o éster o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, se pueden determinar por aquellos con experiencia en la técnica utilizando- las pruebas de tratamiento convencionales. Los compuestos de esta invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos, donde la combinación no causa efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden combinar con agentes anti-hiper-proliferativos conocidos o para otras indicaciones, y lo semejante, asi como también, con las mezclas y combinaciones de los mismos. Los agentes · anti-hiper-proliferati os opcionales que se pueden agregar a la composición incluyen de manera enunciativa: los compuestos listados sobre los regímenes de fármacos en la quimioterapia del cáncer en la lia. Edición del Merck Index, (1996), que se incorpora en la presente como referencia, tales como por ejemplo, asparaginasa , bleomicina, carboplatina , carmustina, clorambucilo , cisplatina, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dact inomicina , daunorubicina , doxorubicina ( ad iamicina ) , epirubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina , hidroxiurea , ifosfamida, irinotecano, leucovorina, lomustina, mecloret amina , 6-mercaptopur ina , mesna, metotrexato, mitomicina C, mit oxantrona , predni s olona , prednisona, procarba zina , raloxifeno, e st repto z ocina , tamoxifeno, tioguanina, topotecano, vinblastina, vincristina, y vindesina . Otros agentes anti-hiper-proliferat ivos convenientes para utilizarse con la composición de la invención incluyen de manera enunciativa aquellos compuestos reconocidos para ser utilizados en el tratamiento' de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edición), editor Molinoff et al., publ. por cGraw-Hill , páginas 1225-1287, (1996) que se incorpora en la presente como referencia, tal como por ejemplo, aminoglut et imida , L-asparaginasa , azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfan, dietiles ilbes t rol , 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eri t rohidroxinoniladenina , etinil estradiol, 5-fluorodesoxiuridina , monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, f luoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megest rol , melfalán, mitotano, paclitaxel, pentost atina , N-fosfonoacet il-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, t rimet ilmelamina, uridina, y vinorelbina. Otros agentes anti-hiper-proliferativos convenientes para utilizarse con la composición de la invención incluyen de manera enunciativa: otros agentes anti-cáncer tales como por ejemplo, epotilona y sus derivados, irinotecano, topotecano y raloxif eno . En general, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto "o composición de la presente invención servirá para: (1) proporcionar una mejor eficacia reduciendo el crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo, (2) proporcionar la administración de cantidades menores de los agentes quimiot erapéuticos administrados , (3) proporcionar un tratamiento , quimiot erapéut ico que sea bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas dañinas que las observadas con las quimioterapias de agentes individuales y otras ciertas terapias combinadas , (4) proporcionar el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, en especial en seres humanos, (5) proporcionar una velocidad de respuesta superior entre los pacientes tratados, (6) proporcionar un tiempo de supervivencia mayor entre los pacientes tratados en comparación con los tratamientos de quimioterapia estándar, (7) proporcinar un tiempo mayor para la progresión tumoral, y /o (8) proporcionar resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como aquellos de los agentes utilizados solos, en comparación con los • casos conocidos donde otras combinaciones de agentes cancerígenos producen efectos antagónicos.
Preparación de intermediarios sintéticos Abreviaturas utilizadas en esta especificación DBU 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno DMF W,W-dimetil formamida DCM Diclorometano DCE 1, 2-dicloroetano DMSO Dimetil sulfóxido HPLC Cromatografía de líquidos de alta eficacia PLC Cromatografía de líquidos de media eficacia LC- S Espectroscopia másica acoplada a cromatografía de líquidos RT Tiempo de retención P Punto de fusión NMR Espectroscopia de resonancia nuclear TLC Cromatografía de capa fina ES Electro-rocío DMA ?/,?-dimetilacetamida, HRMS Espectroscopia másica de alta resolución CDI 1, 1' -carbonildiimidazol HOBT 1-hidroxibenzotriazol EDCI clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil]-3- etilcarbodiimida TMSCI Cloruro de trimetilsililo m-CPBA Ácido 3-cloroperbenzoico HEPES N- (2-hidroxietil]-piperacin- ' - (ácido 2-etan sulfónico) Ácido tris/clorhídrico clorhidrato de tris (hidroximetil ) -aminometano 'Tritón X-1000® ter-octil-fenoxipolietoxietanol, Rohm & Haas, USA Los porcentajes de rendimiento de los siguientes ejemplos se refieren al componente de partida que se utilizó en la cantidad molar más baja. Condiciones LC-MS: los espectros másicos mediante HPLC-elect ro-rocio (HPLC ES-MS) ' se obtuvieron utilizando un sistema Gilson HPLC equipado con dos bombas Gilson 306, un Aut omue streador Gilson 215, un detector con arreglo de diodos Gilson, una columna YMC Pro C-18 (2 x 23mm, 120 A) , y un espectrómetro másico de cuatro polos individuales Micromass LCZ con ionización de electro-rocío z-rocío. Los espectros se examinaron a partir de 120-1000 amu durante 2 segundos. ELSD (Detector para dispersión luz evaporativa) los datos también se adquirieron como un canal analógico. Se utilizó elución de gradientes con Amortiguador A como acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0.02% y Amortiguador B como Acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0.02% a 1.5 mL/min. Las muestras se eluyeron como sigue: 90% de A durante 0.5 minutos con rampa a 95% de B durante 3.5 minutos y mantenido a 95% de B durante 0.5 minutos y entonces la columna se regresó a las condiciones iniciales durante 0.1 minutos. El tiempo de corrida total fue de .8 minutos . HPLC preparativa: Se obtuvo la HPLC preparativa utilizando un sistema de HPLC Gilson equipado con dos bombas Gilson 322, un Automuest eador Gilson 215, un detector con arreglo de- diodos Gilson, una columna YMC Pro C-18 (20 x 150 mm, 120 A) . La elución de gradientes se utilizó con un Amortiguador A como agua con TFA al 0.1% y UN Amortiguador B como acetonitrilo con TFA al 0.1%. La muestra se disolvió en MeOH o MeOH/DMSO con una concentración de aproximadamente 50 mg/mL. El volumen de inyección fue de aproximadamente 2-3 mL/inyección . La muestra se eluyó como sigue: 10-90% de B durante 15 minutos con velocidad de flujo de 25 mL/min, mantenido 2 minutos, de regreso al 10% de B. La fracción deseada se recolectó con UV a 254 ó 220 nm y se evaporó con vacio GeneVac speed.
Preparación de metil éster del ácido 4- (-4-amino- enoxi ) piridin-2 -carboxilico Paso 1 : Preparación del cloruro de 4-cloropiridin-2-carbonilo clorhidratado Se agregó lentamente DMF anhidro (6.0 mL) a S0C12 (180 mL) entre 40°C y 50°C. La solución se agitó esa variación de temperaturas durante 10 min. , entonces se agregó en porciones ácido picolinico (60.0 g, 487 mmol) durante 30 min. La solución resultante se calentó a 72 °C durante 16h para generar un precipitado sólido amarillo. La mezcla resultante se enfrió a RT, se diluyó con tolueno (500 mL ) y se concentró a la mitad su volumen. El residuo resultante se filtró y los sólidos se lavaron con tolueno y se secaron bajo alto vacio durante 4h para producir sal de cloruro de 4 - cl oropiri din-2 - carboni 1 o HC1 como un sólido amarillo (92.0 g, 89%) .
Paso 2 : Preparación de metilamida del ácido 4-cloropiridin-2 -carboxílico Una suspensión de sal de 4-cloropiridin-2-carboxilato de metilo HCl (89.0 g, 428 mmol) en MeOH (75 mL ) a 0°C se trató con una solución de metilamina 2.0 M en THF (1 L) . La mezcla resultante se almacenó a 3°C durante 5h, entonces se concentró bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se suspendieron en EtOAc (1L) y se filtraron. El filtrado se lavó con una solución saturada de NaCl (500 mL) , se secó sobre a2S04, y se concentró bajo presión reducida para producir - cl oro -N- et i 1 - 2 -pi idinacarboxamida como cristales amarillo pálido (71.2 g, 97%) . 1H-NMR (DMSO-de) d 2.81 (s, 3H), 7.74 (dd, J = 5.1, 2.2 Hz, 1H) , 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.85 (br d, 1H); Cl- S m/z 171 ( H+); p.f. 41-43°C .
Paso 3: Preparación de metilamida del ácido 4 - ( -aminofenoxi) piridin-2-carboxílico Una solución de 4-amlnofenol (9.60 g, 88.0 mmol) en D F anhidro (150 mL) se trató con ter-butóxido de potasio (10.29 g, 91.7 mmol), y la mezcla roj i zo-castaño se agitó a RT durante 2h. Los contenidos se trataron con metilamida del ácido 4-cloropiridin-2-carboxilico (15.0 g, 87.9 mmol) y K2CO3 (6.50 g, 47.0 mmol) y entonces se calentó a 80°C durante 8h. La mezcla* se enfrió a RT y se dividió entre EtOAc (500 mL) y una solución saturada de NaCl (500 mL) . La fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (300 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04, y se concentraron bajo presión reducida. Los sólidos resultantes se secaron bajo presión reducida a 35°C durante 3h para producir él compuesto de titulo (17.9 g, 84%) como un sólido café claro. 1H-NMR (D SO-d6)52.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 5.17 (br s, 2H) , 6.64, 6.86 (??'??' cuarteto, J = 8.4 Hz, 4H), 7.06 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 ??, . ??), 8.73 (br d, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ( H+) .
Paso 4 : Preparación del compuesto del titulo metiléster del ácido 4- (4-amino-fenoxi) iridin-2-carboxilico Una mezcla de metilamida del ácido 4- (4-arainofenoxi ) piridin-2-carboxilico (15.0 g, 61.7 mmol) e hidróxido de potasio (34.6 g, 617 mmol) en etanol ( 400 mL) y agua (40 mL ) se agitó a 90°C durante 48h. Después de enfriar a R , se agregó lentamente ácido clorhídrico 2.0 N a la mezcla de la reacción hasta pH = 5. El solvente se eliminó completamente y el residuo se volvió a disolver en MeOH (400 mL) . Después de la adición lenta de cloruro de trimetilsililo (178 mL, 140 mmol, 2.27 eq) a 0 °C, la mezcla de la reacción se agitó a reflujo durante 24h y se enfrió a R . La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida y entonces se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó entonces con solución acuosa de bicarbonato de sodiol M, se secó sobre Na2S04 seco, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se lavó adicionalmente con H2O y se volvió a extraer con EtOAc/Hex (1:2 v/ ) para producir el éster deseado (6.27 g, 42%) como un sólido café claro. 1H-NMR (DMSO-d6) 68.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.10 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 9.0, 2.4 Hz, 2H) , 6.63 (dt, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 5.18 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H); MS LC-MS[M+H]+ = 245, RT = 1.04 min; TLC (75% EtOAc/hex) , Rf = 0.20.
Preparación de ácido 4- (3-aminofenoxi) iridin-2-carboxilico Paso 1: Preparación de metilamida del ácido 4 - ( 3 -aminofenoxi ) piridin-2 -carbox lico El compuesto de titulo se preparó de la misma forma descrita para metilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi ) pi ridin-2 - carboxilico , sustituyendo 4-aminofenol por 3 - amino fenol . 1H-NMR ( DMSO-d6) d 8.75 (br q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.15 a 7.07 (m, 2H), 5.51 a 6.47 (m, 1H) , 6.31 a 6.24 (m, 2H), 5.40 (s, 2H) , 2.77 (d, J = 5.1 Hz, 3H] .
Paso 2: Preparación del compuesto del titulo ácido 4-( 3 -aminofeno i ) piridin-2 -carboxilico Una mezcla de metilamida del ácido 4- (3-aminofenoxi ) pi r i din- 2 - carboxilico (5.64 g, 23.81 mmol) e hidróxido de potasio (13.01 g, 232 mmol) en EtOH/H20 (55 mL, 10:1) se agitó a 90°C durante 48 h. La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo crudo se disolvió en H20 (100 mL ) . La solución se ajustó cuidadosamente a pH = 6-7 con HC1 1N acuoso, y el precipitado resultante se filtró. El filtrado luego se concentró in vacuo, y el material crudo se diluyó con MeOH (150 mL) , y el sólido se recolectó. Los sólidos filtrados combinados se lavaron con CH2C12 para proporcionar 5.25 g (98%) de ácido 4-(3-amino-fenoxi) piridin-2-carboxilico . ' 1H-NMR (CD3OD) 58.45 (d,lH), 7.60 (d, 1H) , 7.17 (t, 1H), 7.09 (d,lH), 6.64 (dd, 1H), 6.47-6.45 (m, 1H), 6.40 (dd, 1H) MS LC-MS [ +H]+ = 231.
Preparación de metil éster del ácido - ( 3-aminofenoxi) iridin-2 -carboxílico A una solución de MeOH a 0°C (100 mL) que contenía TMSCI (4.72 g, 43.4 mmol) se agregó len amente ácido 4- ( 3-aminof enoxi ) piridin-2-carboxílico (0.5 g, 2.17 mmol) en MeOH (5 mL), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se dividió entre CH2CI2 y H2O . La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de silicio eluyendo con hexanos /Et OAc (gradiente-3/7 a 2/3) para obtener el producto deseado, 0.25 g (48%) . 1H-NMR (CD3OD)88.49 (d, 1H), 7.20 (d,lH), 7.14 (dd, 1H) , 6.64 (dd, 1H), 6.45 (t, 1H) , 6.40 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 245.1, RT = 0.52 min.
Preparación de 4 - ( 2 - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2 -il -piridin- 4 -iloxi) fenilamina Paso 1: Preparación de metil éster del ácido 4-cloropiridin -2 -carboxilico Una mezcla de cloruro de 4 -cloropiridin-2-carbonilo HC1 (1.75 g, 8.22 mmol) y trietilamina (3.8 mL, 24.14 mmol, 3.3 eq) en THF (16 mL) y MeOH (4 mL) se agitó a 0°C durante 2h hasta que todo de SM se haya consumido. El solvente se concentró bajo presión reducida, y el material crudo resultante se purificó mediante MPLC (biotage) eluido con 25 a 50% de EtOAc-hexano para producir 878 mg (60.7%) del metil éster como un sólido cristalino color canela claro. 1H-NMR ( DMSO-d6 ) d 8.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.82 (dd, J = 5.4, 2.1 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) ; TLC (50% de EtOAc/Hex ) , Rf = 0.40.
Paso 2: Preparación de hidrazida del ácido 4-cloropiridin-2 -carboxílico Al metilo del ácido 4-cloro-piridin-2-carboxilico ( 850 mg , 4.95 mmol ) . en MeOH anhidro (50 mL) se agregó hídracina hidratada (2.48 g, 49.5 mmol) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó bajo argón a RT durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL) , y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 seco, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. La recrist allización a partir de MeOH produjo 500 mg (59%) de hidrazida del ácido 4-cloropiridin-2-carboxilico. 1H-NMR ( Acet ona -d6) d 9.38 (s, 1H) , 8.60 (d,lH), 8.08 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 4.46 (s, 2H); MS LC-MS [M+H]+ = -172, RT = 0.86 min; TLC (100% de EtOAc) , Rf = 0.35.
Paso 3 : Preparación de 4 -cloro-2 - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol -2 -il-piridina Una mezcla de hidrazida del ácido 4-cloro-pixidin-2-carboxí lico (550 mg, 2.91 mmol) en ortoformiato de. trietilo (10 mL ) se llevó a reflujo bajo argón durante 48 h . La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL) , y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 seco, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía instantánea eluida con 50% de EtOAc/Hex para proporcionar 360 mg (68%) de 4-cloro-2- [ 1 , 3 , ] oxadiazol-2-il-piridina . XH-NMR (Acetona-dg) d 9.16 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.26 (d, 1H) , 7.74 (dd, 1H); MS LC-MS [M+H]+ = 182, RT = 1.36 min; TLC(100% de EtOAc), Rf = 0.70 Paso 4: Preparación del compuesto del título 4 - ( 2 -[1,3,4] oxadiazol-2-il-piridin-4-iloxi) fenilamina El compuesto de titulo se preparó de la misma forma que la metilamida del ácido 4- (4-aminofenoxi) piridin-2 -carboxilico mencionada anteriormente, sustituyendo el ácido 4-cloropiridin-2 - carboxil i co por 4 -cloro-2- [ 1 , 3 , 4 ] oxadia z ol- 2-i 1 -piridina 1H-NMR (Acetona-d6) d 9.04 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 2.4 Hz, 5.7 Hz, 1H), 6.96 ( d , J = 6.9 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 255, RT = 0.95 min; TLC (100% de EtOAc) = 0.55.
Preparación de - [ 4 -cloro- 3- (trifluorometil) fenil] - N' -{4 - [ (2-cianopiridin-4-il) oxi] fenil} urea Paso 1: Preparación de 2V- [4-Cloro-3- ( trifluorometil) fenil] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] -urea A_ una solución de 4- ( - arainofenoxi ) piridina (2 g, 10.74 mmol) en DCM (10 mL) se agregó isocianato de 4 -cloro-3-t rifluorometilo (2.4 g, 10.74 mmol) . La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó mediante destilación, y el sólido resultante se lavó con EtOAc para proporcionar 3.6 g (82%) del producto de titulo; MS LC-MS [M+H]+ = 408.
Paso 2: Preparación de N- [4-Cloro-3- (trifluorometil) fenil] -N' -{4- [ ( l-oxidopiridin-4 -il ) oxi] -fenil}urea A una solución de N- [ 4-cloro-3- ( trifluorometil) fenil] -N' - [4- (piridin-4-iloxi) fenil] -urea (3.1 g, 7.6 mmol) en DCM (40 mL) y acetona (10 mL) se agregó m-CPBA (1.5 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, seguida por la adición de otra porción de m-CPBA (1.5 g) y la solución se agitó durante otras 12 h a RT . La solución entonces se lavó con 10% de carbonato de sodio acuoso. El solvente se eliminó para proporcionar el producto de titulo, 2.9 g (90%); MS LC-MS [M+H]+ = 424.
Paso 3: Preparación del compuesto del titulo N- [ 4 - cloro- 3- (tri luorometil) f nil] -N' - { 4- [ (2- cianopiridin-4 -il) oxi]fenil}urea A una solución de ?7- [ 4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil]-N'-4-[ (l-oxidopiridin-4- il ) oxi ] -fenil } urea (2 g, 4.72 mmol) en D F anhidra (50 mL) se agregó cianuro de trimet ilsililo (0.7 g, 7.1 mmol) a temperatura ambiente, seguido por la adición gota a gota de cloruro de dimetil carbamilo (1.27 g, 11.8 mmol) en DMF (10 mL) durante 30 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Una solución de 10% carbonato de sodio acuoso (50 •mL) se agregó gota a gota y se agitó durante 10 min, seguido por extracción con EtOAc (3x) . Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgS04, y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc : Hexano : MeOH 45:45:10) para producir 1.8 g (88%) del producto del título. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.20 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 a 7.56 (m, 5H), 7.19 a 7.14 (m, 3H); MS LC-MS [M+H]+ = 433, RT = 3.56 min; TLC (75% de EtOAc /Hex ) , Rf = 0.53.
Preparación de iV- { 4 - [ ( 2 -cianopiridin-4 -il ) oxi ] fenil } -N' - (2 , 2 , 4 , 4- e rafluoro-4H-l , 3-benzodioxin- 6-il ) urea Una solución de 4-aminofenol (1.0 g, 9.16 mmol) en DMF anhidra (9.2 mL) se trató con ter-butóxido de potasio (1.08 g, 9.62 mmol, 1.05 eq) , y la mezcla de reacción naranja-castaño se agitó a RT durante lh. Los contenidos se trataron con 2-ciano-4-cloropiridina (1.27 g, 9.16 mmol, 1.0 eq) y K2CO3 (497 mg, 5.04 mmol, 0.55 eq) y entonces se calentó a 90°C durante 17h. La mezcla se enfrió a RT y se dividió entre EtOAc (250 mL) y una solución saturada de NaCl (100 mL) . La fase acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (300 mL ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación sobre PLC (biotage) eluida con 30% de EtOAc-hexanos produjo 1.83 g (94.6%) de 4-(4-aminofenoxi ) piridin-2-carbonitrilo como un sólido amarillo. 1H-NMR (DMSO-ds) d 8.52 (d, J = 6.3Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H)r 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 5.21 (s, 2H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 212, RT = 0.98 min; TLC (50% de EtOAc/Hex), Rf = 0.28.
Paso 2: Preparación del compuesto del título JW-{4-[( 2-cianopiridin-4-il) oxi] fenil }-.??' -(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) urea Una solución de 4- ( 4-aminofenoxi ) piridin-2-carbonitrilo (300 mg, 1.42 ramol) y 2,2,4,4-tetrafluoro- 6-isocianato-l , 3-benzodioxeno (389.2 mg, 1.56 mmol, 1.1 eq) en 1 , 2-dicloroetano anhidro (7.1 mL) se agitó a 80°C bajo argón durante 17h, hasta que se produjo un sólido blanco precipitado durante el curso de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a RT, y el precipitado se recolectó y se lavó con DC (3.0 mL ) y éter (3 5 mL) para proporcionar 355 mg (54.3%) del compuesto del titulo. 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.14 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66 a 7.57 (m, 4H), 7.43 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 a 7.14 (m, 3H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 461, RT - 3.59 min; TLC (75% de EtOAc/He ) , Rf = 0.29.
Preparación de N-[ 4- [ ( 2 -cianopiridin-4 -il ) oxi] fenil } -N' ~ (l-metil-lH-indazol-5-il) urea ? una solución de l-metil-5-aminoinda zol (230 mg, 1.56 mmol) en DCE anhidro (2.4 mL ) se . agregó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (281.5 mg, 1.70 mmol, 1.2 eq) , y la mezcla de reacción se agitó a 65°C bajo argón. Después de 16h se agregó a temperatura ambiente una solución de 5- ( 4-aminofenoxi ) piridin-2-carbonitrilo (300 mg, 1.42 mmol, 0.91 eq) en THF anhidro (4.0 mL) , y la mezcla de reacción se agitó a 65°C bajo argón durante 7h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 seco, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se trituró en DCM (10 mL) para producir 382.4 mg (70%) del compuesto de titulo como un sólido. 1H-NM.R blanco ( DMSO-d6) d 8.84 (s, 1H) , 8.70 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 a 7.54 (m, 4H) , 7.36 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 7.18 a 7.14 (m, 3H) , 4.01 (s, 3H); MS LC-MS [ +H]+ = 385, RT = 2.64 min; TLC (100% de EtOAc ) , Rf = 0.22.
Preparación de N~{ 4- [ ( 2 -cianopiridin-4 -il) oxi] fenil } -N' -quinolin-6-ilurea El compuesto de titulo se preparó de la misma forma descrita para N- { 4 - [ ( 2 - ci anopi idin- 4 -i 1 ) oxi ] fenil } -N' - (l-metil-lH-indazol-5-il) urea, sustituyendo l-metil-5-aminoinda zol por 6-aminoquinolina . 1H-NMR (DMSO-d6) d 8.76 (dd, J = 2.7, 7.2 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 0.6, 5.7 Hz, 1H) , 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 8.21 (dd, J = 0.6, 7.8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 3H) , 7.49-7.42 (m, 2H) , 7.22-7.17 (m, 3H); MS LC-MS [M+H] + = 382, RT = 2.03 min; TLC(100% de EtOAc), Rf = 0.38.
Preparación de 4 - [ 3 - ( { [ ( 1 -me il- lH-indazol-5-il) amino] carbóni1 } amino) fe oxi ] -p ridin-2 -carboxilato de me ilo ? una solución de metil éster del ácido 4- (3-amino-f enoxi ) -piridin-2-carboxí lico (0.79 g, 5.35 mmol) en DCM (3 niL ) se agregó 1 , 1 ' - carboni ldiimida z o 1 (0.87 g, 5.35 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se agregó una solución de l-metil-5-aminoindazol (1.02 g, 6.96 mmol) en DCM (4 mL ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente aproximadamente 8 h adicionales. La mezcla se concentró in vacuo. La purificación del producto crudo mediante cromatografía en columna eluida con 5% de MeOH-DCM proporcionó 850 mg (38%) del compuesto del título. 1H-NMR (CD3OD ) 58.57 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.'47-7.32 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H) , 6.86 (dd, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96 (s, 3H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 418, RT = 2.91 min.
Preparación de 4 - [.3- ( { [ ( 2 , 2 , 4 , 4- 1 et raf luoro- 4H- 1 , 3-benzodioxin-6-il) amino ] -carboni 1} amino ) fenoxi ] piridin-2-carboxilato de metilo A una solución agitándose de 2,2,4,4-t e t rafluoro - 6-i s ocianat o- 1 , 3 -ben zodioxeno (0.816 g, 3.28 mmol) se agregó en porciones metil éster del ácido 4- ( 3-aminofenoxi ) piridin-2-carboxílico (0.800 g, 3.28 mmol) en DCM (13 mL) . Los contenidos homogéneos se tornaron blancos y opacos dentro de 1 min. de adición, y se dejaron agitar a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla heterogénea se filtró, y el producto sólido se lavó repetidamente con DCM para retirar el material de partida residual. El producto deseado se recolectó como un polvo blanco, 1.36 g (83%) . 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.08 (d, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.37 (m, 4H) , 7.25 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.82 (s, 3H) ; MS LC MS [M+H]+ = 494.1, RT = 3.23 min.
Preparación de 4- [ 4- ( { [ (4-cloro-3-tri luorometilfenil ) amino] carbonil } amino ) -fenoxi] piridin-2 -carboxilato de metilo El compuesto de titulo se preparó de la misma forma descrita para el 4 - [ 3 - ( { [ ( 2 , 2 , 4 , 4 -tet raf luoro-4H-1, 3-benzodioxin-6-il) amino] -carbonil } amino) fenoxi] iridin-2-carboxilato de metilo, sustituyendo 2, 2, 4, 4-tetrafluoro-6-i soci anat o-l , 3 -ben z odioxeno por isocianato de 4-cloro-3- (trif luoromet il ) f enilo, y metilester del ácido 4 - ( 3-aminofenoxi ) piridin-2-carboxilico por metil éster del ácido 4 - ( 4 -aminofenoxi ) piridin-2 -carboxilico. 1H-NMR (DMSO-ds) 59.21 (s, 1H), 9.00 (s, 1H) , 8.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.64 a 7.56 (m, 4H) , 7.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.19 a 7.15 (m, 3H), 3.83 (s, 3H); MS LC-MS [M+H]+ .= 466.
Preparación de 4 - [ 4 - ( { (2 , 2 , 4 , 4 - tetrafluoro-4H- 1 , 3 -benzodioxin- 6-il ) amino ] carbonil } amino) fenoxi ] pi idin-2 -carboxilato de metilo El compuesto de titulo se preparó de la misma forma descrita para el 4- [ 3- ( { [ ( 2 , 2 , , 4-tetrafluoro- 4H-1, 3~benzodioxin-6-il) amino] -carbonil }.amino ) fenoxi ] piridin-2-carboxilato de metilo, sustituyendo metil éstér del ácido 4 -( 3 -aminofenoxi-) piri din-2 - carboxilico por metilester ácido 4- (4- aminofenoxi ) piridin- 2 -carboxi lico . 1H-NMR (ñcetona- d6)58.85 (s amplio, 1H), 8.73 (s amplio, 1H), 8.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.75 (dd, J ·= 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 9.0, 3.6 Hz, 2H) , 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H) , 7.15 a 7.08 (m, 3H), 3.90 (s, 3H); MS LC-'MS [M+H] + = 49 .
Preparación de ácido 4- [ 3- ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5- il) amino] carbonil } amino) f noxi] piridin-2 -carboxilico Una mezcla de 4- [ 3- ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5- il ) amino ] carbonil} amino) -fenoxi] piridi?-2-carboxi lato de metilo (0.08 g, 0.19 mmol) e hidróxido de potasio (0.03 g, 0.56 mmol) en MeOH/H20 (4 mL, 3:1) se calentó a 40 °C durante 3 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo crudo se disolvió en H2O (5 mL) . La solución acuosa se neutralizó con HC1 IN acuoso. El sólido precipitado se lavó entonces con agua seguido por DCM para proporcionar 0.-55 g (70%) del compuesto del titulo. ^"H-NMR (DMS0-d6) d 9.97 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.43-7.34 (m, 5H) r 7.07 (dd, 1H) , 6.73 (dd, 1H),- 3.97 (s, 3H); MS LC-MS [M+H] + = 404.
Preparación de ácido { 4- [3- (2 , 2 , 4 , 4-tetrafluoro-4H-benzo [1 , 3] dioxin- 6 - il ) fenoxi] fenil } acético El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para el ácido 4- [ 3- ( { [ ( 1-metil-lH-indazol-5-il) amino ] carbonil} amino ) fenoxi] piridin-2-carboxí lico, sustituyendo - [ 3- ( { [ ( 1 -met il-lH-indazol-5-il) amino] carbonil} amino) -fenoxi] -piridin-2-carboxilato de metilo por 4 - [ 3 - ( { [ ( 2 , 2 , , 4 -tetraf luoro-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) amino] -car onil} amino) fenoxi] -piridin-2-carboxilato de metilo. 1H-NMR(DMSO-d6) d 9.58 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.58 (d, 1H) , 8.08 (d, ·1?)', 7.62 (dd, 1H) , 7.38-7.47 (m, 4H) , 7.32 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H) MS LC-MS [M+H]+ = 480.
Preparación de ácido 4- [3 ( { [ (4-cloro-3-trifluorometil-fenil ) amino] carbonil } amino) fenoxi] piridin-2 -carboxilico El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para metiléster del ácido 4 — [ 4 — ({ [ (4-cloro-3-trifluororaetilfenil) amino ] carbonil} amino) fenoxi ] piridin- 2 - carboxi 1 ato , sustituyendo metiléster del ácido 4 -( 4 -aminofenoxi ) piridin-2 -carboxilico por ácido 4 - ( 3 -aminofenoxi ) piridin- 2 -carboxilico. 1H-NMR (CD3OD)58.66 (d, J = 4.2 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J = 1.8, 5.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 a 7.49 (m, 2H), 7.41 a 7.37 (m, 2H), 6.06 (dd, J = 2.4 Hz, 1 Hz, 1H); MS LC-MS [M+H]+ = 452, RT = 2.54 min . La presente invención proporciona, aunque no se limita, a las modalidades definidas en los siguiente párrafos,: E emplos EJEMPLO 1 Preparación de - { 4 - [ ( { [ -cloro- 3-( rifluorome til ) fenil ] amino }carbonil) amino] f noxi } -piridin-2 -carboximidamida A una mezcla de cloruro de amonio (1.73 mraol) en tolueno a 0°C se agregó t rímetilaluminio (1.73 mmol, 0.87 mL de 2 M en tolueno) , y la mezcla se agitó a RT hasta que la reacción se tornó clara. Se agregó entonces N- [ 4 -cloro- 3- ( t r if luor omet i.l ) f enil ] -N' - { - [ ( 2-cianopir idin- 4 -il ) oxi ] f enil } urea (0.35 mmol, 150 mg) y la mezcla se calentó a 90°C durante i 18 h. El solvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (35:9:5:1 v/v Et OAc : MeOH : hexano : NH4OH ) para proporcionar 18 mg (17%) del producto del título como un sólido blanco. 1H-NMR (CD3OD) 6 8.61 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.58 (m, 3H) , 7.52 (m, 3H) , 7.10 (m, 3H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 450, RT = 3.13 min.
EJEMPLO 2 Preparación de 4- { 4- [ ( { [ -cloro-3 - ( trifluorornetil ) fenil] amino } carbonil) amino] fenoxi } -N-metilpiridin-2 -carboximidamida ? una mezcla de clorhidrato de met i lamina (117 mg, 1.73 mmol) en tolueno anhidro a 0°C se agregó t rimet ilaluminio (1.73 mmol, 0.87 mL de 2 M en tolueno) , y la mezcla de reacción se agitó a RT hasta que la reacción se tornó clara. Se agregó entonces N-[4-cloro-3- ( t ri f luorornetil ) fenil]-iV'-{4-[(2-cianopiridín-4 -il ) oxi ] fenil } urea (0.35 mmol, 150 mg), y la mezcla se calentó a 90°C durante 17 h. El solvente entonces se retiró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (35:10:4:1 v/v EtOAc : MeOH : Hexano : NH40H) para proporcionar 79 mg (49%) del producto del titulo como un sólido amarillo. 1H-NMR (DMSO-d6) d 10.14 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 10.05 a 9.20 (s amplio, 2H), 8.62 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 2.4.HZ, 1H), 7.62 a 7.52 (m, 4H), 7.19 a 7.15 (m, 3H), 3.02 (s, 3H) ; S LC-MS [M+H]+ = 464, RT = 2.54 min .
EJEMPLO 3 Preparación de iV-metil-4- [4- ( { [ (2 , 2 , 4 , 4-tetrafluoro-4H-1 , 3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil } -amino ) fenoxi ] piridin-2 -carboximidamida El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para - { 4 - [ ( { [ -cío ro- 3 -( tri flúororneti 1 ) fenil ] amino } carbonil) amino ] fenoxi } -N-metilpiridin- 2 - carboximid-amida , sustituyendo N-[4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -N' - { 4- [ (2-cianopiridin- - il ) -oxi ] f enil } urea por N-{4-[(2-cianopixidin-4-il) oxi] fenil } - N' - (2, 2, 4., 4-tetraf luoro-4H-1, 3-benzodioxin-6-il) urea. 1H-NMR ( DMSO-d6) d 9.84 (s, 1H), 9.59 (sr 1H) , 8.64 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 a 7.58 (m, 3H) , 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 a 7.16 (m, 3H) , 3.01 (s, 3H); MS LC-MS [M+H]+ = 492, RT = 2.57 min .
EJEMPLO 4 Preparación de Jf-metil-4- (4- { [ (quinolin-6- ilamino) carbonil ] amino }fenoxi )piridin-2- carboximidamida El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para 4- { 4- [ ( { [4~cloro-3- (trifluorometil ) fenil ] amino } carbonil) amino] fenoxi } -N- met ilpiridin-2-carboximidamida , sustituyendo N-[4- cloro-3- (trifluorometil) fenil] - N' - { 4-[ (2- cianopiridin-4-il ) -oxi ] fenil } urea por 2V-{4-[(2- cíanopiridin-4-il ) oxi] fenil ) -U' -quinolin-6-ilurea . XH-NMR (DMS0-d6) 59.68 (s, 1H) , 9.60 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 1.2, 3.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.71H, 1H) , 8.25 (d, J = 0.69 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7..66 a 7.62 (m, 2H) , 7.46 a 7.42 (m, 1H) , 7.21 a 7.17 (m, 3H), 3.02 (s, 3H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 413, RT = 1.58 min; TLC (EtOAc: MeOH: Hexanos :NH4OH v/v 35:10:4:1), Rf = 0.22.
EJEMPLO 5 Preparación de 4- { 4- [ ( { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino } carbonil) amino] fenoxi}-piridin-2 -carbotioamida Se burbujeó gas de ácido sulfhídrico en una solución de N- [ -cloro-3- ( trif luorometil ) fenil ] -N ' -{ - [ (2-cianopiridin-4-il) -oxi] fenil }urea (230 mg, 0.53, mmol) en DMF anhidra (30 mL) a R . Después de 10 minutos se agregó dietilamina (58 mg, 0.80 mmol) , y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1H. La mezcla se vació en EtOAc (200 mL) , y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 200 mL) , salmuera (1 x 200 mL ) , se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea eluida con 50% de EtOAc/hexano para proporcionar 180 mg (73%) del producto del título como un sólido amarillo. 1H-NMR , ( DMS0-ds ) d 10.2 (s amplio, 1H) , 9.93 (s amplio, 1H) , 9.23 (s, 1H) , 9.02 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.67 a 7.57 (m, 4H) , 7.19 a 7.11 (m, 3H); MS LC-MS [M+H]+ = 467, RT = 3.47 min .
EJEMPLO 6 Preparación de 4 - ( 4 - { [ (quinolin- 6-ilamino) carbonil] amino } fenoxi) piridin-2 -carbotioamida El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para 4- { 4- ['( { [4-cloro-3- ( trif luoromet il ) fenil ] amino } carbonil ) amino ] feno i } piridin-2-carbotioamida , sustituyendo N- [ -cloro- 3 - (trifluoromet il ) fenil] -N' -4- [ ( 2-cianopiridin- 4 - i 1 ) -oxi ] fenil } urea por N- { 4 - [ ( 2 -cianopi r idin- 4 -il) oxi] fenil } -N' -quinolin- 6-ilurea . 1H-NMR (DMSO-d6) 510.19 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H) , 8.73 (dd, J = 2.4, 4.5 Hz, 1H)', 8.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 8.24 (dd, J = 0.9, 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 a 7.92 (m, 2H) , 7.71 (dd, J =' 2.7, 9.0 Hz, 1H) , 7.64 a 7.59 (m, 2H), 7.47 a 7.43 (m, 1H), 7.20 a 7.11 (m, 3H); MS LC-MS [M+H]+ = 416, RT = 2.08 min; TLC ( EtOAc : MeOH : Hexano s : NH4OH v/v 35 : 10 : 4 : 1) , Rf = 0.75.
EJEMPLO 7 Preparación de 4 - [ 4 - ( { [ ( 1 -metil- lH-indazol-5-il) amino] carbonil } amino) fenoxi3piridin-2-carbotioamida El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para 4 - { - [ ( { [ 4-cloro-3-( tri fluorometil ) fenil] amino} carbonil) amino ] fenoxi } piridin-2-carbot ioamida , sustituyendo N- [4-cloro-3-( trifluorornet i i ) fenil] -N- { 4- [ (2-cianopiridin-4-il) -oxi ] fenil } urea por N- { 4 - [ ( 2 -cianopiridin- 4 -il) oxi] fenil }-#' - ( l-metil-lH-indazol-5-íl ) urea. 1H-NMR (DMSO-de) d 10.18 (s, 1H) , 9.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H) , 8.68 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.96 a 7.89 (m, 3H) , 7.60 a 7.54 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 1.8, 9.0 Hz, 1H), 7.18 a 7.10 (m, 3H), 4.00 (s, 3H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 419, RT = 2.62 min.
EJEMPLO 8 Preparación de ff-[4-Cloro-3- (trifluorometil) fenil] -N' - (4-{ [2- (hidrazinocarbonil) piridin-4-il] oxi}fenil)iirea Una mezcla de 4- [4- ( { [ (4-cloro-3-trif luorometil -fenil ) amino] carbonil} amino ) -f enoxi ] iridin-2-carboxilato de metilo (600 mg, 1.29 mmol) e hidracina hidratada (645 mg , 12.9 mmol) -en MeOH anhidro (50 mL) se agitó a RT bajo argón durante 18h. La mezcla de reacción se diluyó con EtO/Ac (200 mL) , se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea eluida con 100% de EtOAc para proporcionar 580 mg (97%) del compuesto del titulo. 1H-NMR ( DMS0-d6) d 9.88 (s, 1H) , 9.26 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 7.66-7.58 (i, 4H) , 7.36 (d, 1H) , 7.18-7.08 (m, 3H) , 4.50 (s, 2H) ; S LC-MS [ +H.]+ = 466, RT = 2.83 min; TLC (100% de EtOAc ) , Rf = 0.15.
EJEMPLO- 9 Preparación de N- ( 4 -{ [ 2 - (hidrazinocarbonil ) piridin- 4 -il] oxi } f nil) -N' - (2 , 2 , 4 ,4-tetrafluoro-4H-l , 3-benzodioxi - 6-il) urea El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para N- [ 4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil]-N'-(4-{ [2- (hidrazinoca bonil) piridin-4-il] oxi}fenil) urea, sustituyendo 4- [4- ( { [ (4-cloro-3-trifluorometilfenil) -amino] -carboníljamino) fenoxi] piridin-2-carboxilato de metilo por 4 - [ 4 - ( { [ ( 2 , 2 , , -1etrafluoro- H- 1 , 3 -benzodioxin- 6-il ) amino] carbonil } -amino ) fenoxi] piridin-2-carboxilato de metilo. 1H-NMR (DMSO-d6)59.89 a 9.86 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H) , 7.60 a 7.56 (m, 2H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 a 7.09 (m, 3H), 4.52 (d, J = 4.5 Hz, 2H); MS LC- S [M+H]+ = 494, RT = 2.88 rain; TLC(100% de EtOAc), Rr = 0.15.
EJEMPLO 10 Preparación de N- [4-cloro-3- ( ri luorometil) enil] -?'-[3-({2-[(2, 2 -dime ilh d azino) - carbonil jpiridin- 4-il}oxi) feniljurea A una solución de ácido - [ 3- ( { [ ( 4 -el oro-3-trifluorometilfenil ) amino] carbonil } amino ) -fenoxi] piridin-2 -carboxílico (120 mg , 0.27 mmol) en DMF anhidra (3 mL) se agregó 1 , 1-dimetilhidrazina (20 mg, 0.27 mmol), HOBT (80 mg, 0.58 mmol) , EDCI (80 mg , 0.40 mmol) y N-met ilmorfina (60 mg, 0.58 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso (1 N) para proporcionar 100 mg (75.5%) del compuesto del titulo. 1H-NMR (CD3OD) 58.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 7.97 (d, 'J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.48 a 7.39 (m, 3H) , 7.32 a 7.31 (m, 1H), 7.13 (dd,J = 5.7, 3.0 Hz, 1H) , 6.84 (dd,J = 7.2, 1.5 Hz, 1H) , 2.68 (s, 6H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 494, RT = 3.46 min.
EJEMPLO 11 Preparación de 4- [3- [ ( { [4-cloro-3- ( t ifluorornetil ) fenil ] amino } carbonil) amino] -fenoxi ~N-[2- (dimeti lamino) etil] piridin-2 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para N- [ 4 - el oro- 3 -( trifluorometil) fenil ] -N' - [-3- ( { 2 - [ (2,2-dimetilhidrazino) -carbonil] piridin-4-il}oxi) fenil] -urea, sustituyendo 1 , 1 -dimet ilhidra z ina por N-aminopiperidina . 1H-NMR (DMS0-d6) d 9.53 (s, 1H), 9.22 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 HZ, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 a 7.58 (m, 2H) , 7.47 a 7.17 (m, 4H), 6.82 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 2.78 a 2.74 (m, 4H) , 1.57 a 1.54 (m, 4H), 1.32 a 1.30 (m, 2H) ; MS LC- S [M+H]+ = 534, RT = 3.28 min .
EJEMPLO 12 Preparación de 4 - { 3 - [ ( { [ 4 -cloro- 3 - ( trifluororne il) fenil ] amino } carbonil ) amino ] -fenoxi}-g-morfolin-4 -ilpiridin-2 -carboxamida El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para N- [ 4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -N' [ 3- ( { 2- [ ( 2 , 2-dimetilhidrazino ) -carbonil]piridin-4-il}oxi) fenil ] -urea, sustituyendo 1 , 1-dimetiihidrazina por n-aminopiperidina . 1H-NMR (CD3OD) d 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.65 a 7.57 (m, 2H) , 7.48 a 7.30 (m, 4H), 7.11 a 7.09 (m,' 1H) , 6.82 (dd,J = 2.1, 1.0 Hz, 1H), 3.81 a 3.78 (m, 4H) , 2.92 a 2.89 (m, 4H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 536, RT = 3.10 rain.
EJEMPLO 13 Preparación de -V-piperidin-l-il-4- [3- ( { [ (2 , 2 , 4 , 4-tetrafluoro- 4H- 1 , 3-benzodioxin-6-il) amino] -carbonil } amino ) fenoxi] piridin-2-carboxamida A una mezcla de ácido { - [ 3- ( 2 , 2 , 4 , 4 -tetrafluoro-4H-benzo [1, 3] dioxin-6-il) fenoxi] f eni 1 } -acético (100 mg, 0.21 mmol) en DMF (3 mL) a RT se agregó 1-aminopiperidina (20 mg, 0.21 mmol), HOBT (60 mg, 0.46 mmol), EDCI (60 mg, 0.31 mmol), y N-meti lmorfolina (50 mg, 0.46 mmol) . La mezcla se agitó durante la noche a RT . El solvente se eliminó y el residuo se diluyó con DCM (10 mL) , y entonces se lavó con H20 (3 mL) . El producto crudo se purificó mediante HPLC y se neutralizó el con NaHC03 para proporcionar 56 mg (45%) del producto del titulo. -"-H-NMR (DMSO-d6) d 9.65 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.14 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H) , 7.38 a 7.49 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H) , 7.21 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H) , 2.72 a 2.79 (mf 4H), 1.55 a 1.59 (m, 4H), 1.34 (m, 2H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 562, RT = 3.28 min.
EJEMPLO 14 Preparación de 27-mor£olin-4-il-4- [3- ( { [ (2 , 2 , , 4-tetrafluoro-4H-l , 3 -benzodioxin- 6 -il ) amino] -carbonil } amino ) fenoxi' ] piridin-2 -carboxamida El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para W-piperidin-l-il-4- [ 3-({ [ (2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin-6-il ) amino] -carbonil } amino) fenoxi] piridin-2-carboxamida, sustituyendo JV-aminopiperidina por 4-aminomorfolina . 1H-NMR ( DMSO-d6 ) d 9.81 (s, 1H) , 9.17 (s, 1H) , 9.12 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.37-7.48 (m, 4H) , 7.29 (dd, 1H) , 7.21 (dd, 1H) , 6.83 (dd, 1H) , 3.61-3.64 (m, 4H) , 2.71-2.87 (m, 4H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 564, RT = 3.20 min.
EJEMPLO 15 Preparación de 4- [3- ( { [ (l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil } amino) fenoxi] -N-morfolin-4-ilpiridin-2-carboxamida ? una mezcla de ácido 4- [3- ( { [ (1-metil-lH-indazol-5-il) amino ] carbonil } amino ) fenoxi] - iridin-2-carboxílico (70 mg, 0.17 mmol) en DMF (3 mL) en RT se agregó 4 -aminomorf olina (20 mg, 0.17 mmol) , HOBT (50 mg, 0.38 mmol) , EDCI (50 mg, 0.26 mmol) , y N-met ilmorfolina (40 mg, 0.38 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a R . El solvente se eliminó y el residuo se diluyó con metileno DC (10 mL) y entonces se lavó . con H20 (3 mL) . El producto crudo se purificó mediante HPLC y se neutralizó el con NaHCC>3 para proporcionar 38 mg (44%) del producto del titulo. 1H-NMR (CD3OD) 58.46 (d, 1H) , 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H) , 7.57 (d, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H) , 7.35-740 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H) , 6.76 (dd, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.76-3.79 (m, 4H) , 2.84-2.91 (m, 4H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 488 , RT = 2.86 min .
EJEMPLO 16 Preparación de N- [ 4 -cloro-3- ( trifluorometil ) fenil ] -N' ~ (4- { [2- (lH-tetrazol-5-il) piridin-4-il] -oxi }fenil)urea H H Una mezcla del N- [ 4-cloro-3- (trifluorometil) fenil]-i\J'-{4-[ ( 2-cianopiridin- 4 -il ) oxi ] fenil } urea (300 mg,. 0.23 mmol], azida de sodio (1-5 mmol, 67.6 mg), y clorhidrato de trietilamina (143 mg, 1.5 mmol) en tolueno (20 mL ) se calentó a 80 ° C durante 2 días. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (40:30:28:2 v/v EtOAc : hexano : MeOH : H4OH ) para proporcionar 210 mg (63%) del producto deseado. ^-NMR (D SO-d6) d 9.55 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.95 (s, 1H); MS LC-MS [M+H]+ = 476, RT = 3.11 min .
EJEMPLO 17 Preparación de 1N- [ 4 -oloro-3 -( trifluorometil) fenil] -?'-(4-{ [ (2-(4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il) piridin-4-il] ox } fenil) urea . · Una mezcla de N- [ 4 -cloro-3- ( tri fluorometil ) fenil] -Nr - { 4- [ (2-cianopiridin~4-il ) oxi ] -fenil } urea (100 mg, 0.23 mmol), etilendiamina (42 mg, 0.69 mmol), y azufre (22 mg, -0.69 mmol) en DMF (3 mL ) se calentó a 80°C durante la noche. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 81 mg (73%) del producto deseado. 1H-NMR (DMSO-d6) d 9.22 (s, 1H), 9.05 (s, 1H) , 8.50 (d, 1H), 7.60 (m, 5H), 7.39 (s, 1H) , 7.19 (m, 3H), 3.65 (s, 4H); MS LC-MS [M+H]÷ = 476, RT = 2.74 min.
EJEMPLO 18 Preparación de N- [ -cloro-3- ( ri luorometil) fenil] -3f'-(4-{[(2-(l,3, 4-oxadiazol-2-il)piridin-4-il] oxi}£enil) urea El compuesto del título se preparó de la misma forma descrita para 4 - [ 4 - ( { [ ( 4 ~ el oro- 3 -trifluorometilfenil) amino] carbonil } amino ) fenoxi] pirid in-2 -carboxilat o, sustituyendo metiléster del ácido - ( -aminofenoxi ) piridin-2-carboxí lico por 4-(2- [1, 3, 4] oxadiazol-2~il-piridin-4-iloxi) fenilamina. ^"H-NMR (Acetona-d5) 59.06 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 a 7.58 (m,' 4H), 7.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.24 a 7.20 (m, 2H), 7.14 a 7.10 (m, 1H); MS LC-MS [M+H]+ = 476, RT = 3.37 min; TLC (100% de EtOAc) , Rf = 0.45.
EJEMPLO 19 Preparación de N- [ 4-cloro-3- ( trifluorometil) fenil ] -N' - (4- { [2- ( 4 -m til- 1 , 3-tiazol-2-il) piridin-4-il] oxi}fenil) urea ? 4- { - [ ( { [4 -cloro- 3- (trifluorometil ) fenil] aminojcarbonil) amino] fenoxi } -piridin-2-carbotioamida (150 mg, 0.32 ramol) en EtOH anhidro (20 mL) se agregó cloruro de cloroacetilo (30.6 L, 0.38 mmol, 1.2 eq) , y la mezcla de reacción se llevó a reflujo bajo argón durante 18h. La mezcla se vació en dietil éter (100 mL ) , y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró a •presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante MPLC (biotage) eluida con 50% de acetato de et i lo-hexano para producir 145 mg (89%) del producto del -titulo, 1H-NMR (Acetona-d6) 58.60 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.79 a 7.68 (m, 3H), 7.58 a 7.55 (m, 2H), 7.26 a 7.18 (m, 3H), 7.01 a 6.99 (m, 1H), 2.40 (s, 3H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 505, RT = 3.79 min TLC(50% EtOAc/Hexano ) , Rf = 0.25.
EJEMPLO 20 Preparación de -quinolin- 6 - i.l-Nr - ( 4- { [ 2- ( 5- tioxo-4 , 5-dihidro-l , 3, 4-tiadiazol-2-.il) piridin-4- . il ] ox } fenil ) urea A ' 4 - ( 4 - { [ (quinolin-6-ilamino) carbonil] amíno } fenoxi ) piridin-2-carbotloamida (50 mg, 0.12 mmol) en MeOH anhidro (20 iriL) se agregó hidracina hidratada (60 mg, 1.20 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó bajo Ar durante 18h a RT . La mezcla se vació en dietil éter (100 mL) , y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre a2S04/ se filtró, y se concentró a presión reducida. A la amida de hidracina cruda se agregó MeOH anhidro (30 mL) seguido por disulfuro de carbono (55 mg, 0.73 mmol) . La mezcla de reacción se agitó bajo Ar a temperatura ambiente durante 18h y entonces se extrajo en acetato de etilo (100 mL) . La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04l se filtró, y se concentró a presión, reducida. La purificación del residuo utilizando TLC preparativa (100% de EtOAc) produjo 2 mg (6%) del producto del titulo. 1H-NMR (Acetona-d6) d 8.74 (d, 1H) , 8.44 (d, 1H), 8.40 (s, 1H) , 7.96 a 7.84 (m, 4H), 7.44 a 7.38 (m, 2H), 7.18 a 7.14 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.08 a 7.00 (m, 2H) ; MS LG-MS [M+H]+ = 473 , RT = 3.16 min; TLC (100% de EtOAc), Rf = 0. 15.
EJEMPLO 21 Preparación de N- [ 4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] -N' - (4- { [2- (5-OXQ-4 , 5-dihidro-l , 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) piridin-4-il] oxi} fenil) urea El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para N-quinolin- 6-il -N' - ( 4 - { [2-(5-tioxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) piridin-4-il] oxi } fenil ) urea , .sustituyendo 4 - ( 4 - { [ ( quinolin- 6-i lamino ) carbóni 1 ] amino } fenoxi) piridin-2 - carbot i oamida por 4- { 4- [ ( { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino} carbóni 1 ) ami o ] fenoxi } -piridin-2-carbo-t ioamida , y sustituyendo disulfuro de carbono por fosgeno. 1H-NMR ( DMSO-d6) d 12.75 (s, 1H), 9.21 (s, 1H) , 8.99 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.66 a 7.55 (m, 4H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.20 a 7.16 (m, 2H), 7.11 a 7.08 (m, " 1H) ; MS LC-MS [ +H]+ = 492, RT = 3.16 rain; TLC (10% de MeOH/DCM) , Rf = 0.84.
EJEMPLO 22 Preparación de N- ( 4 - { [2-(5-oxo-4, 5-dihidro-l ,3,4-oxadiazol-2-il) piridin-4 -il ] oxi } fenil) -N' -(2,2,4,4-tetrafInoro-4H-1 , 3-benzodioxin-6-il) urea El compuesto del titulo se preparó de la misma forma descrita para JV- [4-cloro-3- ( t rifluorometil ) fenil] -Nr - (4 [ { [2- (5-oxo-4, 5-dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) iridin-4-il] oxi} -fenil) urea, sustituyendo 4-{4-[({ [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fe il ] amino } -carbonil) amino] fen oxi }piridin-2-carbot i oamida por 4 - [ 3 - ( { [ (2,2,4, 4-tetrafluoro-4H-1, 3-benzodioxin- 6-il ) amino] carbonil } -amino) fenoxi] piridin-2-carboxamida . 1H-NMR (DMSO-d6) d 12.75 (s, 1?) , 9.15 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.55 (d, J=6.0Hz, 1H) , 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 a 7.57 (m, 3H) , 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 7.19 a 7.16 (m, 2H) , 7.11 a 7.08 (m, 1H) ; MS LC-MS [M+H]+ = 520, RT = 3.20 min; TLC (10% de MeOH/DCM) , Rf = 0.72. Se cree que alguien con experiencia en la técnica, utilizando la información anterior y la información disponible en la técnica, puede utilizar la presente invención a su grado más amplio. Será evidente para alguien con capacidad normal en la técnica que se pueden realizar cambios y modificaciones a esta invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como se establece en la presente. Los títulos temáticos establecidos anteriormente y más adelante significan una guía donde se pueda encontrar cierta información en la solicitud, aunque no pretenden ser la única fuente en donde se pueda encontrar información sobre este' tema. Todas las publicaciones y patentes citadas anteriormente se incorporan en la presente como referencia

Claims (25)

  1. RE IVINDICACIONE S 1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, profármaco o metabolito farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde A es fenilo, naftilo, heteroarilo mono- o bi-ciclico, o un grupo de la fórmula sustituido opcionalment e con 1-4 sustituyentes que son independientemente R1, OR1, SCOJpR1, CCC^R1, C(0)OR1, C(0)NR1R2, halógeno, hidroxi, amino, ciano, o nitro; B es fenilo, naftilo, o piridilo, sustituido opcionalment e con 1-4 sustituyentes que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, C1-C5 haloalquilo lineal o ramificado, C1-C3 alcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, o nitro; L es (a) - (CH2)m-0- (CH2) a-, (b) - (CH2) m- (CH2) i-, (c) - (CH2)m-C (O) - (CH2) i-, (d) - (CH2)m-NR3- ( CH2 ) j. - , (e) - (CH2) m-NR3C (O) - (CH2) i-, (f) - (CH2)m-S- (CH2) i-, (g) - (CH2)m-C(0)NR3- (CH2)X-, o (h) un enlace individual; m y 1 son enteros seleccionados independientemente de 0-4; M es un anillo de piridina, sustituido opcionalmente con 1-3 sustit uyent es que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, C1-C5 haloalquilo lineal o ramificado, C1-C3 alcoxi, hidroxi, amino , C1-C3 alquilamino, Ci-C6 dialquilamino, halógeno, o nitro; Q es : (1) C(S)NR R5; (2) C (O) NR7-NR R5; (3) tetrazolilo; (4) imidazcl ilo ; (5) imidazolin-2-ilo ; (6) 1 , 3 , -oxadiazolin-2-ilo ; (7) l,3-tiazolin-2-ilo; (8) 5-tioxo- , 5 -dihidro- 1 , 3 , - i a z olin-2 -ilo ; ' (9) 5-oxo-4,5-dihidro-l,3,4-oxadiazolin-2-ilo; o (10) un grupo de la fórmula en donde cada R1, R2 , R3 , R4 y R5 es independientemente ( a ) hidrógeno , " (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, ( c ) feni lo , (d) C1-C3 fenil-alquilo, (e) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado per-halo sustituido, o (f) - ( CH2 ) q-X , donde X es un anillo het erocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un átomo seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre que está saturado, parcialmente saturado, o aromático, o un heteroariio bicíclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; R4 y R5 tomados juntos pueden formar un anillo alifático de 5 ó 6 miembros que se puede interrumpir por un átomo seleccionado de N, O o S, sustituido opcionalment e con 1-3 sus tituyent es que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, hasta C1- C 5 alquilo lineal o ramificado perhalo sustituido, C1-C3 alcoxi, hidroxi, oxo, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino , Ci-C6 dialquilamino , halógeno, ciano, o nitro; R6 es independientemente: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, (c) ciano, (d) nitro, (e) hasta C1- C 5 alquilo lineal o ramificado per-halo sustituido, o (f) -C(0)R7, donde R7 es C1- C 5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico; R7 es hidrógeno, o C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico; q es un entero 0, 1, 2, 3, o 4 y p es un entero 0, 1, o 2. 2. El compuesto según la reivindicación 1 en donde B es fenilo o piridinilo, sustituido opcionalmente con 1-4 átomos de halógeno. 3. El compuesto según la reivindicación 1 en donde L es -O- y B es fenilo o piridinilo, sustituido "opcionalmente con 1-4 átomos de halógeno. . El compuesto según la reivindicación 1 en donde A es fenilo, naftilo, . indazolilo, quinolinilo, piridilo, ben zo [ 1 , 3 ] dioxolan- 5-il o , 2,3-dihidro-benzo [ 1 , ] dioxin- 6-ilo o 4H-benzo [ 1 , 3 ] dioxin-6-ilo, sustituido opcionalmente con 1-4 sustituyentes que son independientemente R1 y halógeno, L es -O- y B es fenilo, sustituido opcionalmente con 1-4 átomos de halógeno . 5. Él compuesto según la reivindicación 1 en donde A y B siguen una de las siguientes combinaciones : A = fenilo y B = fenilo, A = indazolilo y B = fenilo, A = quinolinilo y B = fenilo, A = 4H-benzo [ 1 , 3 ] dioxin- 6- i lo y B = fenilo; A = fenilo y B = piridilo, A = indazolilo y B = piridilo, A = quinolinilo y .B = piridilo, o A = 4H-benzo [ 1 , 3 ] dioxin- 6-il o y B = piridilo. 6. Un compuesto que es N-[4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil]-N'-(4-{ [2- (hidrazinocarbonil)piridin-4-il] oxi}fenil) urea N- ( 4 - { [2-(hidrazinocarbonil)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(2,2,4,4-tetrafluoro-4H~l,3-benzodioxin-6-il) urea N-[4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil]-N'-[3-({2-[ (2, 2-dimetilhidrazino) carbonil] iridin-4-iljoxi) fenil] urea 4 - { 3 - [ ( { [4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil ] amino } carbonil) amino] fenoxi } -N-piperidin-l-ilpiridin-2-carboxamida N-piperidin~l-il-4-[3-({ [ (2, 2, 4, 4-tetrafluoro-4H-1, 3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil lamino) fenoxi] piridin-2-carboxamida 4 - { 3 - [ ({ [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino} carbonil) amino] fenoxi } -N-morfolin-4-ilpidirin-2-ca boxamida N-morfolin- 4 -i 1-4- [3- ( { [ (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1, 3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino) fenoxi] iridin-2-ca boxamida -· { 3- [ ( { [l-metil-lH-indazol-5-il) amino] carbonil } amino) fenoxi] -N-morfolin-4 -ilpidirin-2 -carboxamida N-[4-cloro-3 - ( trifluorometil ) fenil ] -IV ~ ( 4 - { [ 2 - ( 1H-tetrazol-5-il) piridin-4-il] oxi}fenil) urea N-[4-cloro-3- ( trifluorometil ) fenil] -N' - ( 4- { [2-(1, 3, 4-oxadiazol-2-il)piridin-4-il] oxi)fenil) urea N-[4-cloro-3- (trifluorometil )fenil]-N'-(4-{ [2-(4-met il~l , 3~tiazol-2-il)piridin-4~il] oxi}fenil) urea N-quinolin-6-il-N'- (4-{ [2- (5-tioxo-4, 5-dihidro-1, 3, -tiadiazol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil) urea N-[4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] ~?\G-(4-{ [2-(5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2~il)piridin-4-il] oxi} fenil) urea N-(4-{ [2-(5-oxo-4,5-dihidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-4-il] oxi}fenil) -N '-(2, 2,4,4-tetrafluoro-4H-l, 3-benzodioxin-6-il) urea 4- { 4- [ ( { [4-cloro-3- ( t i fluorometil ) fenil ] amino } carbonil) amino] fenoxi} -N-met ilpiridin-2-carbóximidamida 4 - { 4 - [ ({ [4-cloro-3- ( trifluoromet i 1 ) fenil ] amino } carbonil) amino] fenoxi )piridin-2-carboximidamida N-met i 1-4- [4 - ( { [ (2,2,4,4-tetrafluoro~4H-l,3-benzodioxin-6-il) amino] carbonil} amino ) fenoxi ] i ri din- 2 - carboximidamida Jff-met il - 4 - ( - { [ (quinolin-6-ilamino) carbonil] amino} fenoxi) iridin-2-carboximidamida 4 - { 4 - [ ( { [4-cloro-3 - (trifluorometi'l) fenil] amino } carbonil) amino] fenoxi }piridin-2-carbotioamida 4 - ( 4 - { [ ( quinolin- 6-i lamino ) carbonil] amino } fenoxi) piridin-2-carbotioamida ? 4 - [4 - ( { [ ( l-metil-lH-indazol-5- il) amino] carbonil} amino ) fenoxi]piridin-2- carbot i oamida . 7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto según la reivindicación 1 y un portador fisiológicamente aceptable. 8. Un método para tratar o prevenir un trastorno hiper-proliferativo en un ser humano u otro mamífero que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1. 9. Un método para tratar o prevenir un trastorno hiper-proliferativo en un ser humano u otro mamífero que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1 y un agente anti-proliferativo adicional. 10. Un método para tratar o prevenir cáncer en un ser humano u otro mamífero que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1 y un agente citotóxico o agente quimot erapéut ico citostático. 11. Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero regulado por tirosina cinasa, asociada con una aberración en la trayectoria de transducción de señal de la tirosina cinasa, que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1. 12. Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero provocada por la trayectoria de transducción de señal de VEGF-inducida, q.ue comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1. 13. Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero caracterizado por angiogénesis anormal o procesos de hiperpermeabilidad, que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1. 14. Un método para tratar o prevenir una enfermedad en un ser humano u otro mamífero caracterizado angi o génesis anormal o procesos hiperpermeabil idad , que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo, un compuesto según la reivindicación 1 simultáneamente con otro agente inhibidor de angiogénesis en la misma formulación o en formulaciones por separado. 15. Un método para tratar o prevenir una o más de las siguientes condiciones en seres humanos y/u otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatía, oclusión ret inal -veno s a isquémica, retinopatía de la premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, trastorno de bolos asociado con formación de vejigas subepidérmicas , incluyendo penfigoide buloso, eritema multiforme, o dermatitis herpetiformis , que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero que necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1. 16. Un método para tratar o prevenir una o más de las siguientes condiciones en seres humanos y/o otros mamíferos: crecimiento tumoral, retinopatia, retinopatí a diabética, oclusión retinal-venosa isquémica, retinopatia de la premadurez, degeneración macular relacionada con la edad; artritis reumatoide, psoriasis, trastorno buloso asociado con formación de vejigas subepidérmicas , penfigoide buloso, eritema multiforme, y dermatitis herpet i formi s , en combinación con una enfermedad infecciosa seleccionada del grupo que consiste de: tuberculosis, infección por Helicobacter pilori durante la enfermedad por úlcera péptica, enfermedad de Chaga que es el resultado de la infección por Trypanosoma cruzi, efectos de la toxina similar a Shiga que es resultado de la infección por E. coli, efectos de la enterotoxina A, que es el resultado de la infección por St philococcus , infección por meningococcal , y las infecciones provocadas por Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegaloviru's , virus de la influenza, virus de encefalomielitis de Teiler, y el virus de la inunodef iciencia humana (VIH), el método comprende . administrar a un ser humano u otro mamífero que. necesita del mismo un compuesto según la reivindicación 1. 17. Un método para tratar o prevenir las enfermedades producidas por la trayectoria de transducción de señal VEGF-inducida que comprende administrar un compuesto seleccionado del grupo que cons i st e de : Amida del ácido 4 - { 4 - [ 3- ( 4 -cloro-3 -1rifluo omet il - fenil) -ureido] -fenoxi}-piridin-2-carbotioico; (1-Piperidil) -amida del ácido 4 - { 3- [ 3- ( 2 , 2 , , - tetrafluoro-4H-benzo [1, 3]dioxin-6-il) -ureido] - fenoxi}-piridin-2-carboxilico; ( 4-morfolino ) -amida del ácido 4 - { 3 - [ 3- ( 2 , 2 , , - tetrafluoro-4H-benzo [1, 3] dioxin-6-il) -ureido] - fenoxi}-piridin-2-carboxilico; ( 4-Morfolino) -amida del ácido 4 - { 3 - [ 3 - ( 1-met il- 1H- indazol-5-il) -ureido] -fenoxi } -piridin-2- carboxi lico ; • · 4 - { 4 - [ 3 - ( 4 -Cloro- 3 -trif luorornet i 1 -f eni 1 ) -urei do ] - fenoxi } -piridin-2-carboxamidina ; • 1- ( 4 -el oro- 3 -trifluoromet i 1-fenil ) -3-{4-[2-(lH- tetrazol-5-il) -piridinil-4-oxi] -fenil } -urea; • 1- ( -Cl oro-3-trifluorometil -fenil) -3-{4-[2-(4,5- dihidro-lH-imidazol-2-il) -piridinil-4-oxi] -fenil } - urea; 4- { 4- [ 3- ( 4 -Cloro- 3-trifluorometil-f enil ) -ureido] - fenoxi } -W-met il-piridin-2-carboxamidina ; o una forma de sal, profármaco o metabolito de los mismos . 18. Un método para tratar o prevenir cáncer que comprende administrar un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: • N- [4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] - ' - (4-{ [2- ( hidra zino carbonil ) piridin-4-il] oxi } fenil) urea ·. W-(4-{ [ 2- ( hidrazinocarbonil ) piridin- 4 - il] oxi} fenil) -N -(2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3- benzodioxin-6-il) urea • i\7-[4-cloro-3- (trifluorometil ) fenil] -N' - [3- { {2- [ (2, 2-dimetilhidrazino) carbonil] piridin-4- ' i 1 } oxi ) fenil] urea · 4- { 3- [({ [ 4-cloro-3 - (trifluorometil ) fenil ] amino } carbonil) amino ] feno i } -N-piperidin- l-ilpiridin-2- carboxamida • -piperidin-l-il-4- [3- ( { [ (2,2,4, 4-tetrafluoro-4H- 1, 3-benzodioxin-6-il) amino ] carbonil } amino ) fenoxi ] piridin-2-carboxamida • 4-[3-[({ [4-cloro-3- ( rifluorometil ) fenil] amino} carbonil) amino] fenoxi } -fí raor fo 1 in- 4-ilpiridin-2- carboxamida • iV-morfolin-4-il-4- [3- ( { [ (2,2,4, 4 -tetrafluoro-4H- 1, 3-benzodioxin-6-il) amino ] carbonil} amino ) fenoxi ] piridin-2-carboxarrtida 4 - [3 - ( { [ (l-metil-lH-indazol-5-il) amino ] carbonil} amino) fenoxi] -Jí-morfolin- 4 - ilpi ridin- 2 - carboxamida • W-[4-cloro-3- (trifluoromet il ) fenil] -N'- (4-{ [2- (1H- tetrazol-5-il) iridin-4-il] oxi } fenil) urea • N-[4-cloro-3- (trifluoromet il ) fenil] -N' -(4-{ [2- (4, 5- dihidro-lH-imidazol-2-il)piridin-4- il] oxi } fenil ) urea • N-[4-cloro-3~ (trif luoromet il) fenil] -I\J'-(4-{ [2- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il)piridin-4-il] oxi}fenil) urea • N-[4-cloro-3- (trifluoromet il ) fenil] -N'-(4-{ [2 - (4- metil-1, 3~tiazol-2-il)piridin-4-il] oxi}fenil) urea · N-quinolin-6-il-.V - (4- { [ 2- ( S-tioxo- , 5-dihidro- lr3,4-tiadiazol-2-il)piridin-4-il]oxi}fenil)urea • A7-f4-cloro-3 - ( tri fluoromet i 1 ) fenil] -_V'-(4-{ [2 - ( 5- oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) piridin-4- il] oxi}fenil) urea · iV-(4-{ [2- (5-oxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4 -oxadia zo 1-2 - il) piridin-4-il]oxi}fenil) - ' - (2, 2, , -tetraf luoro- 4H-1, 3-benzodioxin-6-il) urea • 4 - { 4 - [ ( { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino } carbonil) amino] fenoxi } --V-metilpiridin-2- carboximidamida 4 - { 4 - [ ({ [4-cloro-3- ( t r if luor omet il ) fenil ] amino } carbonil) amino ] fenoxi } piridin-2-carboximidarnida • N-metil-4- [4- ( { [ (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-l,3- benzodioxin-6-il) amino] carbonil } amino) fenoxi] piridin-2-carboximidamida -V-metil-4- (4-{ [ (quinolin-6- i lamino) carbonil] ami o } fenoxi) iridin-2- car oximidamida 4-{ - [ ( { [4-cloro-3- (trifluorometil) fenil] amino } carbonil) amino ] feno i } piri din- 2 - carboti o amida 4 - ( 4 - { [ ( quinolin- 6 -i 1 amino ) carbonil] amino } fenoxi ) pi idi -2-carbotioamida 4 - [ 4 - ( { [ ( 1 -metil-lH- inda z ol - 5 - il ) amino ] carbonil} amino ) fenoxi ] piridin-2 -carbot ioamida , o un forma sal, profármaco o metabolito de los mismos. Un compuesto de la fórmula o una sal, profármaco o metabolito farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde A es en donde A se sustituye opcionalment e con 1-4 sus tituyente s que son independientemente R1, OR1, StOípR1, C(0)R1, CÍOJOR1, CtONR1.*2, halógeno, hidroxi, amino, ciano, o nitro; B es fenilo, naftilo, o piridilo, sustituido opcionalment e con 1-4 sustituyen es que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, C1-C5 haloalquilo lineal o ramificado, C1-C3 alcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci-C6 dialquilamino , halógeno, ciano, o nitro; L es (a) - (CH2) m-0- (CH2) i-, (b) - (CH2) m- (CH2) 1-, (c) -(CH2) m-C (O) - (CH2) i-r (d) - (CH2 -NR3- (CH2)i-, (e) - (CH2)ro-NR3C (0) - (CH2)i-, (f) - (CH2) m-S- (CH2) i-, (g) - (CH2)m-C (0)NR3- (CH2)i-, o (h) un enlace individual; m y 1 son enteros seleccionados independientemente de 0-4 ; M es un anillo de piridina, sustituido opcionalmente con 1-3 sust ituyentes que son independientemente C1- C 5 alquilo lineal o ramificado, C1- C 5 haloalquilo lineal o ramificado, C1-C3 alcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci-C6 dialquilamino , halógeno, o nitro; Q es : (1) C(S)NR4R5; (2) C (0) NR7-NR4R5; (3) tetrazolilo; (4) imidazolilo; (5) imidazolin-2-ilo ; (6) 1 , 3 , 4- oxadia zo 1 in- 2 -ilo ; (7) 1 , 3 -tia z ol in-2 - i 1 o ; (8) 5-tioxo-4, 5-dihidro-l, 3, 4-tiazolin-2~ilo; (9) 5-???- , 5-dihidro-l , 3 , -oxadiazolin-2-ilo; o (10) un grupo de la fórmula en donde cada R1, R2, R3, R4 y R5 es independientemente (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, ( c ) f en i lo , (d) C1-C3 fenil-alquilo , (e) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado per-halo sustituido , o (f) - ( CH2 ) q- , donde X es un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un átomo seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre que está saturado, parcialmente saturado, o aromático, o un heteroa ilo biciclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O , N y S ; R4 y R5 tomados juntos pueden formar un anillo alifático de 5 ó 6 miembros que se puede interrumpir por un átomo seleccionado de N, O o S, sustituido opcionalment e con 1-3 sust ituyent es que son independientemente C1-C5 alquilo lineal o ramificado, hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado perhalo sustituido, C1-C3 a i c ox i , hidroxi, oxo, carboxi, amino, C1-C3 alquilamino, C1-C6 dialqui 1 amino , halógeno, ciano, o nitro; R6 es independientemente ( a ) hidrógeno , (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, ( c ) ciano , (d) nitro, (e) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado per-halo sustituido, o (f) -C(0)R7, donde R7 es C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico; R7 es hidrógeno o C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico; q es un entero 0, 1, 2, 3, o 4 y p es un entero 0, 1, o 2. 20. El compuesto según la reivindicación 19 en donde B es fenilo o piridinilo, sustituido opcionalmen e con 1-4 átomos de halógeno. 21. El compuesto según la reivindicación en. donde L es -O- y B es fenilo o piridini sustituido opcionalmente con 1-4 átomos de halógeno 22. El compuesto según la reivindicación 19 en donde B es fenilo o piridilo, L es -0-, M es un anillo de piridina sustituido únicamente por Q, y Q es C(S)NR R5; C (0) NR7-NR R5; o un grupo de la fórmula con cada R4 y R5, independientemente: (a) hidrógeno, (b) C3.-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, ( c ) fenilo , (d) C1-C3 fenil-alquilo, (e) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado per-halo sustituido, o (f) - (CH2)q-X donde el sustituyente X es piridinilo y la variable q de preferencia es un entero 0 ó 1 y R6 es: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, o ( c ) ciano . 23 Un compuesto de la fórmula (I o una sal, profármaco o metabolit mismo , farmacéuticamente aceptable, en donde A en donde A se sustituye opcionalment e con 1-4 sust ituyente s que son independientemente R1, OR1, o halógeno; B es fenilo o piridilo, sustituido opcionalment e con 1-4 sustituyentes que son independientemente Ci~C5 alquilo lineal o ramificado, Ci-C5 haloalquilo lineal o ramificado, C1-C3 alcoxi, hidroxi, amino, C1-C3 alquilamino, Ci-C6 dialquilamino, halógeno, ciano, o nitro , L es -O-, M es un anillo de piridina, Q es : (1) C(S)NR R5; (2) C (O) NR7-NR4R5; (3) tetrazolilo; (4) imidazolilo; (5) imida z ol in-2 - i lo ; (6) l,3,4-oxadiazolin-2-ilo; (7) 1 , 3-tiazolin-2-ilo ; (8) 5-tioxo-4 , 5-dihidro-l, 3, 4-tiazolin-2-ilo; (9) 5-oxo-4,5-dihidro-l,3,4-oxadiazolin-2-ilo; o (10) un grupo de la fórmula en donde cada R1, R4 y R5 es independientemente (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, (c) fenilo, (d) C1-C3 f enil-alquilo , (e) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado per-halo sustituido, o (f) -(CH2)q-'X, donde X es un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un átomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre que está saturado, parcialmente saturado, o aromático, o un heteroarilo biciclico de 8-10 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O , N y S R4 y R5 tomados juntos pueden formar un anillo alifático de 5 ó 6 miembros que se puede interrumpir por un átomo seleccionado de N, 0 o S, sustituido opcionalment e con 1-3 sust it uyentes que son independientemente C 1-C5 alquilo lineal o ramificado, hasta C 1-C5 alquilo lineal o ramificado perhalo sustituido, C 1-C3 alcoxi, hidroxi, . 0 x 0 , carboxi, amino, C 1-C3 alquilamino , . C i - C e dialquilamino , halógeno, ciano, o nitro; R6 es independientemente: (a) hidrógeno, (b) C 1-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, ( c ) ciano , ( d ) nitro , (e) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado per-halo sustituido, o (f) -C(0)R7, donde R7 es C 1-C5 alquilo' lineal, ramificado, o cíclico; -R7 es hidrógeno, o C 1-C5 alquilo lirieal, ramificado, o cíclico; q es un entero 0, 1, 2, 3, o 4 y p es un entero 0, 1, o 2. 24. El compuesto según la reivindicación 23 en donde B es fenilo o piridinilo , sustituido con 1-4 átomos de halógeno. 25. El compuesto según la reivindicación 23 en donde M es un anillo de piridina sustituido únicamente por Q, y Q es C (S) NR4R5;. C (O) NR7-NR4R5; o un grupo de la fórmula con cada R4 y R5, independientemente: (a) hidrógeno, (b) Ci-C5 alquilo lineal, ramificado, o cíclico, ( c ) fenilo , (d) C2.-C3 fenil-alquilo, (e) hasta C1-C5 alquilo lineal o ramificado per-halo sustituido, o (f) -(CH2)q-X, donde el sustituyente X es piridinilo y la variable q de preferencia es un entero 0 ó 1 y R6 es: (a) hidrógeno, (b) C1-C5 alquilo lineal, ramificado, o ciclico, o ( c ) ci ano . RE SUMEN DE IJA INVENCION Esta invención se relaciona con diaril ureas novedosas, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y el uso de aquellos compuestos o composiciones para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos y por angiogénesis , como un agente único o en combinación con terapias citotóxicas .
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