CZ295822B6 - Substituované fenylderiváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem - Google Patents

Substituované fenylderiváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ295822B6
CZ295822B6 CZ19993699A CZ369999A CZ295822B6 CZ 295822 B6 CZ295822 B6 CZ 295822B6 CZ 19993699 A CZ19993699 A CZ 19993699A CZ 369999 A CZ369999 A CZ 369999A CZ 295822 B6 CZ295822 B6 CZ 295822B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrazolyl
trifluoromethylphenyl
phenyl
phenyl urea
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ19993699A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ369999A3 (cs
Inventor
Palle Christophersen
Ove Pedersen
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of CZ369999A3 publication Critical patent/CZ369999A3/cs
Publication of CZ295822B6 publication Critical patent/CZ295822B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/55—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/51—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/60—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups

Abstract

Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, v níž jeden z R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. je cyklická nebo heterocyklická kyselá funkční skupina s hodnotou pKa pod 8; R.sup.4.n., R.sup.5.n. a dva další substituenty R.sup.1.n., R.sup.2.n. a R.sup.3.n. jsou nezávisle vybrány z vodíku, alkylu, alkoxy, hydroxy, halogenu, trifluormethylu, kyano, nitro, amino, alkylamino, -COOR.sup.7.n., -NHSO.sub.2.n.-alkyl, SO.sub.2.n.N(R.sup.7.n.).sub.2.n., -SO.sub.2.n.OR.sup.7.n., -CO-R.sup.7.n., arylu, bifenylu, fenylamino, fenoxy a heteroarylu, nebo R.sup.3.n. a R.sup.4.n. nebo R.sup.4.n. a R.sup.5.n. společně tvoří cyklickou strukturu a ostatní substituenty R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., R.sup.4.n. a R.sup.5.n. mají výše uvedený význam; R.sup.7.n. je vodík, alkyl, amino nebo fenyl; Y je -CO-, -CS-, -SO.sub.2.n.- nebo -C(=N-R.sup.8.n.)-, kde R.sup.8.n. je vodík, alkyl nebo kyano; X je -NH-, -CH.sub.2.n.-NH- nebo -SO.sub.2.n.-NH-; Z je NR.sup.6.n., O, -CH=CH-, -N=CH- nebo -CH=N-; R.sup.6.n. je vodík nebo alkyl; R.sup.11.n., R.sup.12.n., R.sup.13.n., R.sup.14.n. a R.sup.15.n. jsou každý nezávisle vybrány ze substituentů vodík, alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, kyano, nitro, amino, alkylamino; -COOR.sup.7.n., -NH-SO.sub.2.n.-alkyl, -SO.sub.2.n.N(R.sup.7.n.).sub.2.n., -SO.sub.2.n.OR.sup.7.n., -CO-R.sup.7.n., aryl, bifenyl, fenylamino, fenoxy nebo heteroaryl, nebo jeden z dvojic R.sup.11.n. a R.sup.12.n., R.sup.12.n. a R.sup.13.n., R.sup.13.n. a R.sup.14.n., R.sup.14.n. a R.sup.15.n. společně tvoří cyklickou strukturu a ostatní substituenty R.sup.11.n., R.sup.12.n., R.sup.13.n., R.sup.14.n. a R.sup.15.n., jakož i R.sup

Description

(57) Anotace:
Sloučenina vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, v níž jeden z R1, R2 a R3 je cyklická nebo heterocyklická kyselá funkční skupina s hodnotou pKa pod 8; R4, R5 a dva další substituenty R1, R2 a R3 jsou nezávisle vybrány z vodíku, alkylu, alkoxy, hydroxy, halogenu, trifluormethylu, kyano, nitro, amino, alkylamino, -COOR7, -NHSO2-alkyl, SO2N(R7)2, -SO2OR7, -CO-R7, arylu, bifenylu, fenylamino, fenoxy a heteroarylu, nebo R3 a R4 nebo R4 a R5 společně tvoří cyklickou strukturu a ostatní substituenty R1, R2, R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam; R7 je vodík, alkyl, amino nebo fenyl; Y je -CO-, -CS-, -SO2- nebo -C(=N-R8)-, kde R8 je vodík, alkyl nebo kyano; X je -NH-, -CH2-NH- nebo -SO2NH-; Z je NR6, O, -CH=CH-, -N=CH- nebo -CH=N-; Rs je vodík nebo alkyl; R11, R12, R13, R14 a R15 jsou každý nezávisle vybrány ze substituentů vodík, alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, kyano, nitro, amino, alkylamino; -COOR7, -NH-SO2-alkyl, -SO2N(R7)2, -SO2OR7, -CO-R7, aryl, bifenyl, fenylamino, fenoxy nebo heteroaryl, nebo jeden z dvojic R11 a R12, R12 a R13, R13 a R14, R14 a R15 společně tvoří cyklickou strukturu a ostatní substituenty R11, R12, R13, R14 a R15, jakož i R7 mají výše uvedený význam; tyto sloučeniny jsou zvláště vhodné pro léčbu srpkovité anémie.
Substituované fenylderiváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových substituovaných fenylových derivátů, které jsou účinnými blokátory chloridových kanálů a proto jsou užitečné při léčbě srpkovité anémie, edému mozku v důsledku ischemie nebo tumoru, průjmu, hypertenze (diuretické), osteoporózy a pro snížení intraokulárního tlaku při léčbě poruch jako je glaukom.
Dosavadní stav techniky
Chloridové kanály mají v buňkách řadu různých specifických funkcí. Chloridové kanály přispívají k normální funkci buněk hladkého a kosterního svalstva. Je známo, že blokátory chloridových kanálů jsou použitelné při léčbě edému mozku v důsledku ischemie nebo tumoru, průjmu, hypertenze (diuretické), osteoporózy a pro snížení intraokulárního tlaku při léčbě poruch jako je glaukom. Sloučeniny podle vynálezu mohou být též užitečné při léčbě alergických a zánětlivých stavů a na podporu hojení ran.
Užití blokátorů chloridových kanálů při léčbě srpkovité anémie představuje nový terapeutický přístup.
Srpkovitá anémie a existence srpkovitého hemoglobinu byla první genetickou chorobou, jež byla pochopena na molekulární úrovni. Genetický defekt, který je příčinou srpkovité anémie, má za následek náhradu jediné aminokyseliny, což vede ke vzniku mutantního, srpkovitého hemoglobinu.
Srpkovitost se fyzicky manifestuje jako chudokrevnost a bolestivé ischemické krize v důsledku okluze (závěru) mikrocirkulace deformovanými erythrocyty (srpkovitými krvinkami). Primární příčinou srpkovité deformace a distorze erythrocytů (nabývání srpkovitého tvaru krvinek) je reverzibilní polymerace a gelace srpkovitého hemoglobinu, k nimž dochází při nízké tenzi kyslíku vyskytující se vmetabolicky aktivních tkáních. Srpkovité buňky se také vyznačují snazší permeabilitou pro kationty, jež vede ke kationtové depleci (vyprázdnění) a dehydrataci buněk. Protože bylo zjištěno, že doba zpoždění polymerace je extrémně strmou funkcí samotné koncentrace srpkovitého hemoglobinu, jakékoliv zmenšení objemu krvinek zvýší pravděpodobnost vzniku srpkovitost a tím i okluze oběhové soustavy. Sloučeniny, které blokují ztrátu soli a objemu (vody) vyvolané deoxygenací, mohou dostatečně zdržet proces vzniku srpkovitosti, aby zabránily okluzi při průchodu srpkovitých erythrocytů metabolicky aktivních tkání. Bylo odhadnuto, že k tomu může stačit doba zdržení pouhých 10 sekund.
Soudí se, že některé iontové kanály a přenašeče buněčných membrán přítomné v normálních erythrocytech se podílejí na změněné permeabilitě srpkovitých buněk přes membrány. Oblíbenou hypotézou byla stimulace draslíkového kanálu aktivovaného vápenatými ionty a jako terapeutické působky pro léčbu srpkovité anémie se navrhovalo několik blokátorů tohoto kanálu (Effects of Cetiedil on Monovalent Cation Permeability in the Erythrocyte: An explanation for the Effícacy of Cetiedil in the treatment of Sickle Cell Anaemia, Berkowitz, L. R., Orringer, E. P., Blood cells, (s. 283-288, (1982) a patent US 5 273 992).
Poněvadž průtok K+ draslíkovým kanálem musí být v zájmu zachování elektroneutrality následován průtokem Cl“ ve stejném rozsahu, musí být blokáda chloridových kanálů erythrocytů stejně účinná jako blokáda samotného draslíkového kanálu. Výhoda použití blokátorů chloridového kanálu spočívá v tom, že je rovněž zablokován úbytek soli, k němuž by mohlo dojít v důsledku aktivace neznámých typů draslíkových kanálů.
-1 CZ 295822 B6
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými blokátory chloridových kanálů, jak bylo zjištěno souběžnými měřeními toků chloridových iontů na základě konduktivity a membránových potenciálů v suspenzních erythrocytů, a tyto sloučeniny jsou proto předurčeny pro použití při léčbě srpkovitosti.
Bylo již popsáno několik blokátorů chloridových kanálů včetně jejich použití.
Několik sloučenin s aktivitou blokátorů chloridových kanálů popisuje Pflůgers Arch (1986), 407 (dodatek 2) ss. 128-141. Ze zde uvedených sloučenin je velmi účinná 5-nitro-2-(3-fenylpropylamino)benzoová kyselina. Zde však není uvedeno použití blokátorů chloridových kanálů pro léčbu srpkovité anémie.
Patent US 4 889 612 popisuje deriváty kalixarenu a jejich použití jako blokátorů chloridových kanálů.
Patent US 4 994 493 popisuje některé deriváty 5-nitrobenzoové kyseliny a jejich použití při léčbě mozkového edému.
Přihláška WO 96/16647 popisuje použití blokátorů chloridového kanálu pro snížení nitroočního tlaku a specificky použití blokátorů chloridových kanálů pro léčbu glaukomu.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká řady substituovaných fenylových derivátů, jež jsou účinnými blokátory chloridového kanálu, a jejich použití pro výrobu léků, například při léčbě srpkovité anémie.
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout nové substituované fenylové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli, použitelné při výrobě léků pro léčbu poruch a chorob citlivých na blokádu chloridových kanálů.
Cílem tohoto vynálezu je dále poskytnout léčiva pro léčbu poruch a chorob reagujících na blokádu chloridových kanálů, jako je například edém mozku po ischemii nebo nádoru, průjem, diuretická hypertenze, osteoporóza, glaukom a zvláště srpkovitá anémie.
Předmětem vynálezu jsou substituované fenyl-deriváty obecného vzorce
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde jeden ze symbolů R1, R2 a R3 je vybrán ze skupiny zahrnující 3-hydroxy-4-oxo-pyranyl, 2-hydroxy-4-oxo-pynmidyl, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinyl, 2,4-dioxo-imidazolidinyl, 2,5-dioxo-3-hydroxy-pyrrolyl, 2,5-dioxo-pyrrolidinyl,
2,4-dioxo-l,3-thiazolidinyl, 3-hydroxy-izoxazolyl, 5-hydroxy-izoxazolyl, 3-hydroxy-izothiazolyl, 3-hydroxy-l,2,5-thiadiazolyl, tetrazolyl, 3-hydroxy-triazolyl, 3-hydroxy-pyrazolyl,
2-hydroxy-l,3,4—oxadiazolyl, 4-hydroxy-l,2,4-triazolyl, 3-oxo-l,2-dihydro-l,2,4-triazolyl, 2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazolyl, 3-oxo-l,2-dihydro-l,2,4-triazolyl a 2-hydroxy-3,4-dioxocyklobutenyl;
-2CZ 295822 B6
R4, R5 a dva další substituenty R1, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující: vodík, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, kyano, nitro, amino, Ci-Cs-alkylaminoskupinu, -COOR7, -NHSOz-Cj-C^alkyl, -SO2N(R7)2, -SO2OR7, -CO-R7; fenyl, naftyl, bifenyl, fenylamino, fenoxyskupinu nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou monocyklickou skupinu, přičemž fenyl, naftyl, bifenyl, fenylamino, fenoxy nebo 5- nebo 6-členná heterocyklická monocyklická skupina mohou být substituovány jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6-alkyl, hydroxy, Ci-C6~alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyano, nitro, amino a Ci-C6-alkylaminoskupinu, fenyl, naftyl a 5- nebo 6-člennou heterocyklickou monocyklickou skupinu;
a R7 je vodík, Ci-C6-alkyl, amino nebo fenyl;
Y je —CO—, —CS—, —SO2— nebo -C(=N-R8)-, kde R8 je vodík, Cj-Cé-alkyl nebo kyanoskupina;
X je-ΝΗ-, -CH2-NH-nebo-SO2-NH-;
Z je NR6, O, -CH=CH-, -N=CH- nebo -CH=N-;
R6 je vodík nebo Cj-Ce-alkyl;
R11, R12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, C]-C6-alkyl, C]-C6-alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, kyano, nitro, amino, Ci-C6-alkylamino, -COOR7, -NHSO2-Ci-C(r-alkyl, -SO2N(R7)2, -SO2OR7, -CO-R7, fenyl, naftyl, bifenyl, fenylamino, fenoxy nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou monocyklickou skupinu, přičemž fenyl, naftyl, bifenyl, fenylamino, fenoxy nebo 5- nebo 6-členná heterocyklická monocyklická skupina mohou být substituovány jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-Ce-alkyl, hydroxy, Cj-C6-alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyano, nitro, amino a Ci-C6-alkylamino, fenyl, naftyl a 5- nebo 6-člennou heterocyklickou monocyklickou skupinu, přičemž 5- nebo 6-členná heterocyklická monocyklická skupina je vždy vybrána ze skupiny, kterou tvoří oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, izoxazol-3-yl, izoxazol-4-yl, izoxazol-5yl, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, izothiazol-3-yl, izothiazol-4-yl, izothiazol-5-yl,
1.2.4- oxadiazol-3-yl, l,2,4-oxadiazol-5-yl, l,2,4-thiadiazol-3-yl, l,2,4-thiadiazol-5-yl,
1.2.5- oxadiazol-3-yl, l,2,5-oxadiazol-4—yl, l,2,5-thiadiazol-3-yl, l,2,5-thiadiazol-4-yl,
1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-furanyl,3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 4-furyl a 5-furyl, a
R7 má výše uvedený význam.
Zvlášť výhodné jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, vněmž Z je NR6 a Y je CO.
Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou:
3-trifluormethylfenyl-4-nitro-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-(2-naftyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-(3-pyridyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-(l-naftyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-(3-fuiyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-4-(3-thienyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-(3-nitrofenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-4-(4-ethoxykarbonylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
-3CZ 295822 B6
3-trifluormethylfenyl-4-(4-diethylaminokarbonylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-4—(4—aminokarbonylfenyl)-2-(5-tetrazolyl))fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-2-(4-hydroxy-l,2,4-triazol-3-yl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-2-(3-oxo-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-1 -y l)fenylmočovina 3-trifluormethylfenyl-2-(2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazol-5-yl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-4-bifenylyl-2-(3-oxo-l,2-dihydro-l,2,4-triazol-l-yl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-amino-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-4-acetylamino-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-4-benzoylamino-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-4-(4-karboxyfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3- trifluormethylfenyl-4-(4-anilinokarbonylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
4- bifenylyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-bifenylyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
5- indanyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-bromfenyl-4-bromo-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-acetylfenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-bifenylyl-4-bromo-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-(3-pyridyl)fenyl-4-bromo-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek obsahující terapeuticky aktivní množství sloučeniny podle kteréhokoliv z výše uvedených příkladů nebo její farmaceuticky přijatelné soli společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Dále je předmětem vynálezu použití jedné z výše uvedených sloučenin pro přípravu léku pro léčbu poruchy nebo choroby živého živočicha včetně člověka, přičemž tato porucha nebo choroba reaguje na blokádu chloridového kanálu.
Předmětem vynálezu je rovněž použití jedné z výše uvedených sloučenin pro přípravu léku pro léčbu srpkovité anémie, edému mozku jako následku ischemie nebo nádorů, průjmu, diuretické hypertenze, osteoporózy, glaukomu, alergických nebo zánětlivých stavů a pro hojení vředů.
Takto získané léky jsou použitelné při léčbě poruchy nebo choroby živého živočicha včetně člověka, přičemž tato porucha nebo choroba reaguje na blokádu chloridových kanálů, který zahrnuje podávání živému živočichovi potřebné terapeuticky účinné množství jedné z výše uvedených sloučenin.
Jsou rovněž použitelné při léčbě poruchy nebo choroby živého živočicha včetně člověka, přičemž tato porucha nebo choroba je srpkovitá anémie, edém mozku jako následek ischemie nebo nádorů, průjem, diuretická hypertenze, osteoporóza, glaukom, alergické nebo zánětlivé stavy nebo vředy, který zahrnuje podávání živému živočichovi potřebné terapeuticky účinné množství jedné z výše uvedených sloučenin.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy jedné z výše uvedených sloučenin, který zahrnuje:
a) reakci sloučeniny vzorce
-4CZ 295822 B6
v níž W je O, nebo S a R11, R12, R13, R14 a R15 odpovídají výše uvedeným definicím, se sloučeninou vzorce
kde R1, R2, R3, R4, R5 a R6 odpovídají výše uvedeným definicím, nebo
b) reakci sloučeniny vzorce
Y-NHR6 kde X, Y, R6, R11, R12, R13, R14 a R15 odpovídají výše uvedeným definicím, se sloučeninou vzorce
v níž Hal je halogen a R1, R2, R3, R4 a R5 odpovídají výše uvedeným definicím, načež se získaná sloučenina podle přání může konvertovat na jinou sloučeninu podle vynálezu a/nebo se běžnými způsoby vytvoří její farmaceuticky přijatelná sůl.
Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin podle vynálezu zahrnují adiční soli anorganických a organických kyselin jako hydrochlorid, hydrobromid, fosforečnan, dusičnan, chloristan, síran, citrát, laktát, tartrát, maleát, fumarát, mandelát (sůl kys. mandlové), benzoát, askorbát, cinnamát (sůl kys. skořicové), benzensulfonát, methansulfonát, stearát, sukcinát, glutamát, glykolát, toluen-p-sulfonát, mravenčan, malonát, naftalen-2-sulfonát, salicylát a acetát. Tyto soli se připravují v oboru dobře známými způsoby.
Ostatní kyseliny jako kyselina šťavelová, jež sama o sobě není farmaceuticky přijatelná, může být při syntéze sloučenin podle vynálezu užitečná pro přípravu solí použitelných jako meziprodukty syntézy těchto sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí.
Halogen je fluor, chlór, brom a jód.
-5CZ 295822 B6
Alkyl znamená přímý nebo rozvětvený řetězec o jednom až šesti uhlíkových atomech včetně skupin jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terc.butyl, pentyl a hexyl, aniž by se na ně výčet možných alkylů omezoval; výhodnými skupinami jsou methyl, ethyl, propyl a izopropyl.
Alkoxyskupina je O-alkyl, přičemž alkyl odpovídá výše uvedené definici.
Aminoskupina je NH2 nebo NH-alkyl nebo N-(alkyl)2, kde alkyl odpovídá výše uvedené definici.
Cyklická nebo heterocyklická kyselá skupina s pKa pod 8 nebo skupina in vivo konvertovaná na takovou skupinu jsou skupiny jako 3-hydroxy-4—oxopyranyl, 2-hydroxy—4-oxopyrimidyl, 3,5dioxo-l,2,4-oxadiazolidinyl, 2,4-dioxoimidazolinyl, 2,5-dioxo-3-hydroxypyrrolyl, 2,5-dioxopyrrolidinyl, 2,4-dioxo-l,3-thiazolidinyl, 3-hydroxyizoxazolyl, 5-hydroxyizoxazolyl, 3hydroxyizothiazolyl, 3-hydroxy-l,2,5-thiadiazolyl, tetrazolyl, 3-hydroxytriazolyl, 3-hydroxypyrazolyl, 2-hydroxy-l,3,4~oxadiazolyl, 4-hydroxy-l,2,4-triazolyl, 3-oxo-l,2-dihydro-l,2,4triazolyl, 2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazolyl, 3-oxo-l,2-dihydro-l,2,4-triazolyl a 2-hydroxy-3,4dioxocyklobutenyl.
Heteroaryl je pěti- nebo šestičlenná heterocyklická monocyklická skupina. Tato monocyklická heteroarylová skupina zahrnuje například oxazol-2-yl, oxazol-4—yl, oxazol-5-yl, izoxazol-3-yl, izoxazol-4—yl, izoxazol-5-yl, thiazol-2-yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, izothiazol-3-yl, izothiazol-4-yl, izothiazol-5-yl, l,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, l,2,4-thiadiazol-3yl, l,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,5-oxadiazol-3-yl, l,2,5-oxadiazol-4-yl, l,2,5-thiadiazol-3-yl, l,2,5-thiadiazol-4-yl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,
2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 4-furyl, 5-furyl.
Aryl je aromatický uhlovodík jako fenyl nebo naftyl.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat stejně v nesolvatované jako vsolvatované formě s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly jako je voda, ethanol a podobně. Solvatované formy jsou pro účely tohoto vynálezu všeobecně považovány za rovnocenné nesolvatovaným formám.
Odborníci jsou si jistě vědomi toho, že sloučeniny podle vynálezu obsahují několik chirálních center a že takové sloučeniny existují ve formě izomerů (enantiomerů). Vynález pokrývá všechny tyto izomery a jakékoliv jejich směsi včetně racemických.
Některé ze sloučenin podle vynálezu existují v (+) i (-) formách i v racemických formách. Racemické formy se mohou známými způsoby rozložit do svých optických antipodů, například jejich diastereoizomerních solí, pomocí opticky aktivní kyseliny a uvolněním opticky aktivního aminu reakcí s bází. Jiný způsob rozložení racemátů do optických antipodů se zakládá na chromatografii na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny podle tohoto vynálezu se takto mohou rozložit na optické antipody například frakční krystalizací pravotočivých nebo levotočivých solí (tartrátů, mandelátů nebo kamforsulfonátů). Sloučeniny podle tohoto vynálezu se též mohou rozložit tvorbou diastereoizomerních amidů reakcí sloučenin podle vynálezu s opticky aktivní aktivovanou karboxylovou kyselinou jako je kyselina odvozená od (+) nebo (-) fenylalaninu, (+) nebo (-) fenylglycinu, (+) nebo (-) kamfanové kyseliny nebo tvorbou diasteroizomemích karbamátů reakcí sloučenin podle tohoto vynálezu s opticky aktivním chlorformiátem a podobně.
Lze použít i další způsoby rozkladu optických izomerů známé odborníkům, a průměrně zkušeným pracovníkům oboru jistě jsou zřejmé. Takové způsoby zahrnují způsoby, jež popisuje J.
-6CZ 295822 B6
Jaques, A. Collet a S. Wilen v „Enantiomers, Racemates, and Resolutions“, John Wiley and Sons, New York (1981).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit různými způsoby. Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty se proto mohou připravit kterýmkoliv ze způsobů známých v oboru pro přípravu sloučenin analogické struktury, jak je zřejmé z následujících typických příkladů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinnými blokátory chloridových kanálů v normálních erythrocytech i v srpkovitých erythrocytech. Schopnost sloučenin blokovat chloridové kanály erythrocytů se nemůže demonstrovat klasickými elektrofyziologickými měřeními jako je například „patch clamping“, protože vodivost kanálu je pod detekčním limitem této techniky.
Pokusné zjišťování závislosti účinnosti na podávaných dávkách se proto dělo souběžným měřením vodivých toků chloridových iontů (Jci) a membránových potenciálů (Vm) v suspenzích erythrocytů (Bennekou, P. a Christopersen, P. (1986), Flux ratio of Valinomycin-Mediated K+ Fluxes across the Human Red Cell Membrane in the presence of the Protronophore CCCP. J. Membrane Biol., 93, s. 221-227.) Membránové CF vodivosti (Gci) se vypočítaly pomocí následující rovnice (Hodgkin, A. L. a Huxley, A. F. (1952) The components of membrane conductance in the giant axon of Loligo. J. Physiol. Lond. 116, s. 449^472):
F * Jci
GCi= --------------(Vm - EC1) kde F je Faradayova konstanta a Ec] je Nernstův potenciál pro chloridový ion.
Podání 3-trifluormethylfenyl-2-karboxyfenylmočoviny k suspenzi normálních erythrocytů blokovalo Gci z více než 95 % při hodnotě KD 1,3 μΜ. Tato sloučenina blokovala stejně Gci okysličených jako odkysličených homozygotních srpkovitých červených krvinek.
Hodnota KD pro 3-trifluormethyl-4-brom-2-(5-tetrazolyl)-fenylmočovinu při tomto testu byla 1,9 μΜ.
Experimentálně vyvolané ztráty objemu buněk se měřily jako změny relativního objemu shluků buněk. Přidání K+ ionoforu valinomycinu k suspenzi na 5 minut vedlo k velké ztrátě vody a soli (KC1) a zmenšilo objem o 26 %. 3-Trifluormethylfenyl-2-karboxyfenylmočovina zmenšila v závislosti na použité dávce (IC50 1,2 μΜ) objemovou ztrátu na 7 %.
Zvýšení permeability červených krvinek vyvolané deoxygenací se hodnotilo měřením extracelulámí koncentrace K+ v čase. Normální erythrocyty vykazovaly velmi malé toky K+, a to nezávisle na deoxygenací a dávce 10 μΜ 3-trifluormethylfenyl-2-karboxyfenylmočoviny. Tok K+ z oxygenovaných srpkovitých erythrocytů byl 2 až 3x větší než z normálních erythrocytů a tyto toky se doexygenací zrychlily 4 až 8x. V případě přidání 3-trifluormethylfenyl-2-karboxyfenylmočoviny (10 μΜ) se základní tok K+ ze srpkovitých erythrocytů znormalizoval a deoxygenací vyvolaná složka toku se téměř zrušila.
3-Trifluormethylfenyl-2-karboxyfenylmočovina je netoxická pro myši a krysy až do koncentrací 250 mg/kg intraperitoneálně a intravenózně.
I když je možné pro terapeutické účely podávat sloučeninu podle vynálezu jako chemikálii, je výhodnější aktivní složku prezentovat v podobě farmaceutické formulace.
-7CZ 295822 B6
Vynález proto nabízí farmaceutické formulace obsahující sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo derivát společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a, podle přání, s ostatními terapeutickými nebo profylaktickými přísadami. Nosiče musí být „přijatelné“ ve smyslu kompatibility s ostatními přísadami formulace a nesmí být škodlivé pro samotného pacienta.
Farmaceutické formulace zahrnují formulace, která jsou vhodné pro orální, nazální, zevní (včetně bukální a sublingvální), vaginální nebo parenterální (včetně intramuskulámí, subkutánní a intravenózní) administraci, nebo ve formě vhodné pro podávání inhalací nebo insuflací.
Sloučeniny podle vynálezu lze takto společně s běžným adjuvantem, nosičem nebo rozpouštědlem zpracovat na farmaceutické kompozice a jejich jednotkové dávkovači formy a v této formě se mohou použít v pevném skupenství jako tablety nebo plněné tobolky, nebo v kapalném skupenství jako roztoky, suspenze, emulze, léčebné nápoje nebo jimi naplněné tobolky pro orální aplikaci, i ve formě čípků pro rektální podávání; nebo ve formě sterilních injikovatelných roztoků pro parenterální (včetně subkutánního) použití. Takové farmaceutické kompozice a jejich jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat obvyklé složky v obvyklých poměrech s dalšími aktivními sloučeninami nebo látkami nebo bez nich, a takové jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat jakékoliv vhodné účinné množství aktivní složky úměrné zamýšlenému rozpětí denního dávkování. Formulace obsahující deset (10) miligramů aktivní složky, nebo v širším vyjádření 0,1 až 100 miligramů aktivní složky na tabletu, proto představují vhodné typické jednotkové dávkovači formy.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v širokém spektru orálních a parenterálních dávkovačích forem. Odborníkům musí být zřejmé, že následující dávkovači formy mohou obsahovat jako aktivní složku buď sloučeninu podle vynálezu, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle vynálezu.
Pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin podle vynálezu mohou být použity farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Přípravky v pevné formě zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, tobolky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být jedna látka nebo více látek, které také mohou působit jako rozpouštědla, ochucovadla, solubilizátory, maziva, suspenzní činidla, pojivá, konzervační látky, činidla pro dezintegraci tablety, nebo opouzdřovací materiály.
V prášcích je nosič jemně mletá pevná látka smíšená s jemně mletou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka ve vhodném poměru smíšena s nosičem, který má potřebnou schopnost být pojidlem, a lisována v požadovaném rozměru a tvaru.
Je výhodné, když prášky a tablety obsahují od pěti nebo deseti do asi sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragakant, methylcelulóza, sodiumkarboxymethylcelulóza, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobně. Termín „přípravek“ má zahrnovat formulaci aktivní složky s opouzdřujícím materiálem jako nosičem poskytujícím kapsli, v níž je aktivní složka s nosiči nebo bez nosičů obklopena nosičem, který je s ní takto spojen. Podobně jsou v tomto pojmu zahrnuty tobolky a ochucené pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilulky, tobolky a ochucené pastilky se mohou použít v pevných formách vhodných pro orální administraci.
Při přípravě čípků se nejprve roztaví nízkotající vosk jako směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo a aktivní složka se s ním spojí v podobě homogenní disperze, například mícháním. Roztavená homogenní směs se pak vlije do běžně vytvarovaných forem, nechá se vychladnout a tím ztuhnout.
-8CZ 295822 B6
Formulace určené pro vaginální administraci se mohou prezentovat jako pesary, tampony, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje obsahující vedle aktivní přísady i nosiče, jež jsou v oboru známy jako vhodné k tomuto účelu.
Preparáty v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například roztoky ve vodě nebo ve směsi voda- propylenglykol. Například kapalné přípravky pro parenterální injekce se mohou formulovat jako roztoky ve vodném roztoku polyethylenglykolu.
Sloučeniny podle vynálezu proto lze formulovat pro parenterální administrace (například injekční jako bolusová injekce nebo kontinuální infúze) a prezentovat se mohou v jednotkové dávkovači formě ampulí, předem naplněných injekčních stříkaček, maloobjemových infúzí nebo vícedávkových kontejnerů s přidaným konzervačním prostředkem. Kompozice mohou nabývat forem suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulí a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou suspenzí, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může být aktivní ingredience ve formě prášku získaného aseptickou izolací ze sterilní pevné fáze nebo lyofílizace z roztoku pro kombinaci před použitím s vhodným vehikulem, například sterilní vodou bez pyrogenních příměsí.
Vodné roztoky vhodné pro ústní použití lze připravit rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, ochucovadel (příchutí), stabilizačních a zahušťovacích činidel podle přání.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití se mohou vyrobit dispergaci jemně mletých aktivních složek ve vodě s viskózním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, sodiumkarboxymethylcelulóza nebo jiná dobře známá suspenzní činidla.
Zahrnuty jsou i přípravky v pevné formě, jež mají být konvertovány těsně před použitím na přípravky v kapalné formě pro orální administraci. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě aktivních složek barviva, příchutě, stabilizátory, ústoje, umělá a přírodní sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla a podobně.
Pro zevní podávání na pokožku mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány jako masti, krémy a pleťové vody (lotion), nebo jako transdermální náplast. Masti a krémy se například mohou formulovat s vodným nebo olejovým základem s přídavkem vhodných zahušťovacích nebo gelačních činidel. Pleťové vody se mohou formulovat s vodným nebo olejovým základem a vesměs obsahují také jedno nebo více emulgačních činidel, stabilizačních činidel, dispergačních činidel, suspenzních činidel, zahušťovadel a barviv.
Formulace vhodné pro zevní použití v ústech zahrnují ochucené pastilky (lozenges) obsahující aktivní činidlo v ochuceném základě, obvykle sacharózu a klovatinu nebo tragakant; pastilky obsahující aktivní složku v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a klovatina; a ústní vody obsahující aktivní složku ve vhodném kapalném nosiči.
Roztoky a suspenze se aplikují přímo do nosní dutiny běžnými prostředky, například kapátkem, pipetou nebo sprejem. Formulace se mohou nabízet vjednotlivé dávce nebo ve vícedávkové formě. V případě vícedávkové formy a použití kapátka nebo pipety lze toho dosáhnout podáváním vhodného předem stanoveného objemu roztoku nebo suspenze. V případě spreje lze toho dosáhnout například pomocí dávkovacího atomizačního čerpadla.
Podávání do dýchacího ústrojí lze též dosáhnout aerosolovou formulací, při níž je aktivní složka v tlakovém obalu společně s vhodným propelentem (hnací kapalinou nebo plynem) typu chlorfluoralkanu (CFC), například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. Tento aerosol může též vhodně obsahovat
-9CZ 295822 B6 povrchově aktivní prostředek jako je lecithin. Dávka léku se může regulovat dávkovacím ventilem.
Alternativně se aktivní přísady mohou nabízet ve formě suchého prášku, například práškové směsi sloučeniny s vhodným práškovým základem jako je laktóza, škrob, deriváty škrobu jako je hydroxypropylmethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon (PVP). Je vhodné, když prášek vytvoří v nosní dutině gel. Práškové kompozice se mohou prezentovat i v jednotkové dávkovači formě, na příklad v kapslích nebo v nosičích s protrahovaným uvolňováním (cartridges) například z želatiny, nebo jako blistrová balení, z nichž se prášek podává pomocí inhalátoru.
Ve formulaci určené pro administraci do dýchacího traktu včetně nazálních formulací má sloučenina obvykle malý rozměr částic řádu například 5 mikronů nebo méně. Takové velikosti částic lze docílit prostředky v oboru známými, například mikromletím.
Podle přání lze formulace použít v systému trvalého a řízeného uvolňování aktivní složky.
Je výhodné, když jsou farmaceutické přípravky v jednotkové dávkovači formě. V takovéto formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodná množství aktivní složky. Jednotkovou dávkovači formou může být balený preparát, když obal obsahuje oddělená množství přípravku, jako například balené tablety, kapsle a prášky v lékovkách a ampulích. Jednotkovou dávkovači formou může též být samotná kapsle, tableta, tobolka nebo ochucená pastilka, anebo vhodný počet kterékoliv z nich v balené formě.
Preferovanými kompozicemi pro orální podávání jsou tablety a kapsle a pro intravenózní podávání kapaliny.
Sloučeniny podle vynálezu jsou velmi užitečné při léčbě srpkovité anémie, edému mozku v důsledku ischemie nebo nádoru, průjmu, diuretické hypertenze, osteoporózy a glaukomu, ato vlivem jejich značné blokační aktivity chloridového kanálu. Tyto vlastnosti činí sloučeniny podle vynálezu krajně užitečnými při léčbě srpkovité anémie, edému mozku v důsledku ischemie nebo nádoru, průjmu, diuretické hypertenze, osteoporózy a glaukomu, stejně jako při dalších poruchách citlivých na blokační aktivitu sloučenin podle vynálezu vůči periferním chloridovým kanálům. Sloučeniny podle vynálezu se proto mohou podávat živým živočichům, včetně lidí, potřebujícím léčbu, úlevu nebo odstranění indikace spojené s blokační aktivitou vůči chloridovému kanálu nebo na ni reagující. Ta zahrnuje zvláště srpkovitou anémii, edém mozku v důsledku ischemie nebo nádoru, průjem, diuretickou hypertenzi, osteoporózu a glaukom.
Vhodné dávkování je v rozmezí 0,1 až 500 miligramů denně a zvláště 10 až 70 miligramů denně, podávaných jednou nebo dvakrát denně, v závislosti jako obvykle na přesném způsobu podávání, formě v níž je sloučenina podávána, indikaci proti níž je podávání léku zaměřeno, léčeném pacientu a jeho tělesné hmotnosti a dále na preferencích a zkušenosti pověřeného lékaře nebo veterináře.
Následující příklady budou vynález ilustrovat podrobněji, ale není na místě je považovat za limitující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-Trifluormethylfenyl-4-bromo-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina
- 10CZ 295822 B6
3-Trifluormethylfenylizokyanát (0,41 ml, 3,0 mmol) a 5-(2-amino-5-bromfenyl)tetrazol (0,6 g, 2,5 mmol) se přidaly k toluenu (10 ml). Reakční směs se přes noc míchala při teplotě místnosti. Sraženina se zfiltrovala a promyla toluenem a potom petrolétherem za vzniku 0,53 g sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 269 až 270 °C.
Podobně byly připraveny následující sloučeniny:
3-Trifluormethylfenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 257 až 258 °C.
3-Trifluormethylfenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylthiomočovina. Teplota tání > 200 °C (rozklad).
3- Trifluormethylfenyl-4-fenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 260 °C.
4- Trifluormethylfenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 240 °C (rozklad). 3-Chlorfenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 243 °C (rozklad). Fenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 239 °C (rozklad). 3-Trifluormethylfenyl-4-nitro-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 204-205 °C. 3-Trifluormethyl-4-(2-naftyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 257 až 258 °C. 3-Trifluormethylfenyl-4-(3-pyridyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 148 až 152 °C.
3-Trifluormethylfenyl-4-(l-naftyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 207 až 208 °C. 3-Trifluormethylfenyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 135 až 140 °C.
3-Trifluormethylfenyl-4-(3-furyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 260 až 261 °C. 3-Trifluormethylfenyl-4-(3-thienyl)-2-(5-tetrazoIyl)fenylmočovina. Teplota tání 259 až 260 °C.
3-Trifluormethylfenyl-4-(3-nitrofenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 135 až 140 °C.
3-Trifluormethylfenyl-4-(4-ethoxykarbonylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 262 až 263 °C.
3-Trifluormethylfenyl-4-(4—diethylaminokarbonylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina Teplota tání 264 až 264 °C.
3-Trifluormethylfenyl-4-(4-aminokarbonylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 252 až 253 °C.
3-Trifluormethylfenyl-2-(4—hydroxy-l,2,4-triazol-3-yl)fenylmočovina. Teplota tání 220 až 221 °C.
3-Trifluormethylfenyl-2-(3-oxo-l ,2-dihydro-l,2,4-triazol-l-yl)fenylmočovina. Teplota tání > 300 °C.
3-Trifluormethylfenyl-2-(2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazol-5-yl)fenylmočovina. Teplota tání > 300 °C. 3-Triíluormethylfenyl-4-bifenylyl-2-(3-oxo-l,2-dihydro-l,2,4-triazol-l-yl)fenylmočovina. Teplota tání 166 °C.
3-Bromfenyl-4-bromo-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 142 °C.
Příklad 2
5- (2-Aminofenyl)tetrazol
2-Aminobenzonitril (9,44 g, 80 mmol), azid sodný (6,24 g, 0,1 mol), chlorid amonný (5,12 g, 0,1 mol) a dimethylformamid (50 ml) se smísily a zahřívaly přes noc při 120 °C. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se extrahoval vodou. Surový produkt se oddělil filtrací a překrystaloval z vody. Získal se výtěžek 8,4 g čistého produktu.
-11 CZ 295822 B6
Obdobně se připravily:
5-(2-Amino-5-bromfenyl)tetrazol
5-(4-Amino-3-bifenyl)tetrazol
5-(2-Amino-5-nitrofenyl)tetrazol
5-(2-Amino^4-(2-naftyl)fenyl)tetrazol
5-(2-Amino-4-(3-pyridyl)fenyl)tetrazol
5-(2-Amino-4-( 1 -naftyl)fenyl)tetrazol
5-(2-Amino-4-(4-trifluormethylfenyl)fenyl)tetrazol
5-(2-Amino-4-(3-furyl)fenyl)tetrazol
5-(2-Amino-4-(3-thienyl)fenyl)tetrazol
5-(2-Amino-4-(4—trifluormethylfenyl)fenyl)tetrazol
5-(2-Amino-4-(3-nitrofenyl)fenyl)tetrazol 5-(2-Amino-4-(4-ethoxykarbonylfenyl)fenyl)tetrazol 5-(2-Amino-4-(4-diethylaminokarbonylfenyl)fenyl)tetrazol 5-(2-Amino-4-(4-aminokarbonylfenyl)fenyl)tetrazol
Příklad 3
2-Amino-4-fenylbenzonitril
Směs 2-amino-5-brombenzonitrilu (1,0 g, 5 mmol), fenylboronová kyselina (0,92 g, 7,5 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)palladium (50 mg) a uhličitan draselný (3,5 g, 25 mmol) ve směsi dimethoxyethan/voda 2:1 (60 ml) se zahřívala pod zpětným chladičem 4 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředila vodou a extrahovala ethylacetátem. Organická fáze se vysušila a rozpouštědlo se odpařilo. Rozetřením s petrolétherem se získalo 0,89 g sloučeniny uvedené v titulku.
Obdobně se připravily:
2-Amino-4-(2-naftyl)benzonitril
2-Amino-4-(3-pyridyl)benzonitril
2-Amino—4—(1 -naftyl)benzonitril
2-Amino-4-(4-trifluormethylfenyl)benzonitril
2-Amino~4-(3-~furyl)benzonitril
2-Amino-4-(3-thienyl)benzonitril
2-Amino-4-(3-nitrofenyl)benzonitril
2-Amino-4-(4-ethoxykarbonylfenyl)benzonitril
2-Amino-4-(4-diethylaminokarbonylfenyl)benzonitril
2- Amino-4-(4~aminokarbonylfenyl)benzonitril l-(3-Nitro-4-bifenylyl)-l ,2-dihydro-l ,2,4-triazol-3-on
Příklad 4
3- Trifluormethylfenyl-4-amino-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina
Roztok 3-trifluormethylfenyM—nitro-2-(5-tetrazolyl)fenylmočoviny (0,8 g, 2,0 mmol) v 96% ethanolu se hydrogenoval 3 hodiny při pokojové teplotě na 5% palladiu na aktivním uhlí.
-12CZ 295822 B6
Reakční směs se zfíltrovala přes vrstvu celitu a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku 0,75 g produktu uvedeného v titulku. Teplota tání 175 až 180 °C.
Příklad 5
3-Trifluormethylfenyl-4-acetylamino-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina
K roztoku 3-trifluormethylfenyl-4-amino-2-(5-tetrazolyl)fenylmočoviny (0,22 g, 0,6 mmol) v 17% vodném roztoku octanu sodného (5 ml) ochlazeném v ledové lázni se přidal acetanhydrid (1 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchala při 0 °C. Sraženina se zfíltrovala a rekrystalizovala z 96% ethanolu za vzniku 0,12 g látky uvedené v titulku. Teplota tání 280 až 282 °C.
Příklad 6
3-Trifluormethylfenyl~4-benzylamino-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina
K roztoku 3-trifluormethylfenyl-4-amino-2-(5-tetrazolyl)fenylmočoviny (0,36 g, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidal triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol). Roztok se ochladil v ledové lázni a přidal se benzoylachlorid (0,14 ml, 1,2 mmol). Reakční směs se pak míchala 30 minut při 0 °Č. Reakční směs se vlila do vody. Sraženina se zfíltrovala a překrystalovala z -96% ethanolu za vzniku 0,28 g látky uvedené v titulku. Teplota tání 271 až 272 °C.
Příklad 7
4-Methylfenylboronová kyselina
K roztoku 4-jódtoluenu (35 g, 160,5 mmol) v diethyletheru (400 ml) se při 0 °C přidalo n-butyllithium (2 M vpentanu, 88,3 ml, 176,6 mmol). Po míchání dalších 15 minut při 0 °C se roztok ochladil na -60 °C a přidal se tributylborát (60,6 ml, 224,7 mmol). Odstranila se chladicí lázeň a reakční směs se nechala zvýšit na teplotu místnosti. Roztok se okyselil chlorovodíkovou kyselinou (2 N, 280 ml) a organická fáze se oddělila. Vodná fáze se extrahovala diethyletherem 2 x 125 ml). Spojené organické fáze se extrahovaly hydroxidem sodným (1 N, 5 x 50 ml). Spojené vodné extrakty se okyselily a získalo se 18,6 g látky uvedené v titulku.
Příklad 8
4-Karboxyfenylboronová kyselina
K roztoku 4-methylfenylboronové kyseliny (34 g, 0,25 mol) ve vodném hydroxidu sodném (0,5 N, 1000 ml) se přidal manganistan draselný (83 g, 0,53 mmol), přičemž se teplota udržovala na 35 až 40 °C. Potom se reakční směs zfíltrovala a filtrát se okyselil koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou (65 ml). Produkt se zfiltroval s výtěžkem 29,6 g. Teplota tání 228 °C.
Příklad 9
4-Ethoxykarbonylfenylboronová kyselina
Roztok 4-karboxyfenylboronové kyseliny (15 g, 0,09 mol), 99% ethanolu (150 ml) a koncentrované kyseliny sírové (0,5 ml) se zahříval dva dny pod zpětným chladičem. Objem se zmenšil na asi 20 ml. Zbytek se rozetřel s petroletherem a poskytl 13,4 g sloučeniny uvedené v titulku.
-13 CZ 295822 B6
Příklad 10
4-Aminokarbonylfenylboronová kyselina
Roztok 4-karboxyfenylboronové kyseliny (10 g, 0,06 mol) a thionylchloridu (875 ml) se zahříval přes noc na 50 až 60 °C. Thionylchlorid se odpařil. Polovina zbytku se přidala ke koncentrovanému čpavku (30 ml). Reakční směs se zahřála pod zpětným chladičem. Filtrací za horka a následným okyselením se získal surový produkt. Surový produkt se přečistil suspendováním ve zředěném hydrogenuhličitanu sodném s výtěžkem 1,09 g produktu uvedeného v titulku. Obdobně se připravila:
4-Dimethylaminokarbonylfenylboronová kyselina.
Příklad 11
3-Trifluormethylfenyl-4-(4-karboxyfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina
K suspenzi 3-trifluormethylfenyl-4-(4-ethoxykarbonylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočoviny (4,5 g, 9 mmol) v 96% ethanolu se přidal hydroxid sodný (4 N, 25 ml). Reakční směs se 30 minut zahřívala pod zpětným chladičem, potom se ochladila na pokojovou teplotu a okyselila chlorovodíkovou kyselinou. Sraženina se zfiltrovala s výtěžkem 3,8 g látky uvedené v titulku. Teplota tání 300 °C (rozklad).
Příklad 12
3-Trifluormethylfenyl-4-(4-anilinokarbonylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina
Směs 3-trifluormethylfenyl-4-(4-karboxyfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočoviny (1,9 g, 4 mmol) a thionylchlorid (10 ml) se 6 hodin zahřívala na 50 °C. Nadbytečný thionylchlorid se odpařil. Ke zbytku se přidal diethylether za vzniku 2,2 g pevného meziproduktu. Polovina tohoto materiálu se suspendovala v tetrahydrofuranu. Přidal se anilin (0,2 ml, 2,2 mmol) a triethylamin (0,5 ml, 3,6 mmol). Po míchání po dobu 30 minut se rozpouštědlo odpařilo. Zbytek se suspendoval ve vodě a přidalo se malé množství zředěné kyseliny chlorovodíkové. Pevný produkt se zfíltroval a překrystalizoval z 96% ethanolu s výtěžkem 0,2 g sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání > 300 °C.
Příklad 13
4- Bifenylyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina
K roztoku N,N-karbonyldiimidazolu (0,96 g, 5 mmol) a imidazolu (0,68 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při 0 °C přidal 4-aminobifenyl (1,0 g, 5,9 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Následovalo míchání při 0 °C po dobu 10 minut a přidal se 5-(2-aminofenyl)tetrazol (1,14 g, 7,1 mmol). Další 4 hodiny se reakční směs míchala a potom zfiltrovala. Filtrát se odpařil do sucha a surový produkt se přečistil sloupcovou chromatografíí s výtěžkem 0,28 g. Teplota tání 224 až 226 °C.
Obdobně se připravily:
3-Bifenylyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 189 až 191 °C.
5- Indanyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 154 až 157 °C.
3-Acetylfenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina. Teplota tání 115 °C.
-14CZ 295822 B6
3-Bifenylyl—4-bromo-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina.
3-(3-Pyridyl)fenyl-A-bromo-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina.
Příklad 14
4-Hydroxy-3-(2-aminofenyl)-[1,2,4] triazol
Roztok 4-hydroxy-3-(2-nitrofenyl)-l,2,4~triazolu (0,38 g, 1,8 mmol) připraveného podle H. G. O. Becker, J. Prakt. Chem., 1970, s. 312, 610, v 96% ethanolu se 1 hodinu hydrogenoval nad 5%> palladiem na aktivním uhlí při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltrovala přes vrstvu celitu a po odpaření rozpouštědla poskytla produkt uvedený v titulku.
Příklad 15 l—(4-Bromfenyl)-l ,2-dihydro-[1,2,4] triazol-3-on
Směs 4-bromfenylhydrazinhydrochloridu (5,0 g, 22,4 mmol) a močoviny (8,1 g, 134 mmol) se přes noc zahřívala na 80 °C v l-methyl-2-pyrrolidinonu (25 ml). Reakční směs se vlila do vody (250 ml) a přidal se koncentrovaný čpavek do zásadité reakce. Roztok se ochladil v ledové lázni a semikarbazon se zfíltroval. Semikarbazon (1,0 g, 4,4 mmol) se tři dny míchal při 90 °C v triethylortomravenčanu (8 ml). Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a surový produkt se zfíltroval. Překrystalování z methanolu poskytlo produkt uvedený v titulku.
Příklad 16 l-(4-Bromo-2-aminofenyl)-l ,2-dihydro-l ,2,4-triazol-3~on
K roztoku l-(4-bromfenyl)-l,2-dihydro-[l,2,4]triazol-3-onu (0,25 g, 1,0 mmol) v koncentrované kyselině sírové (10 ml) se při 0 °C přidal dusičnan draselný (0,13 g, 1,2 mmol). Reakční směs se míchala příští hodinu při 0 °C a pak přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlila do vody a sraženina se zfiltrovala s výtěžkem 0,28 g požadované sloučeniny. Nitrosloučenina (0,28 g, 1,0 mmol) suspendovaná v 96% ethanolu se hydrogenovala na 5% palladiu na aktivním uhlí za vzniku sloučeniny uvedené v titulku.
Příklad 17
5-(2-aminofenyl)-3H-l, 3,4-oxadiazol-2-on
Roztok 2-nitrobenzoylhydrazinu (9,05 g, 0,05 mol) v dioxanu (30 ml) se při teplotě místnosti pomalu přidával k roztoku trichlormethylchloroformátu (4,6 ml, 0,04 mol) v dioxanu (30 ml). Po dokončení tohoto přidávání se reakční směs zahřívala 4 hodiny pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpařilo a zbytek se překrystaloval z 96% ethanolu (50 ml) s výtěžkem 7,15 g 5-(2nitrofenyl)-3H-[l,3,4]-oxadiazol-2-onu. Teplota tání 157 až 158 °C. Roztok nitrosloučeniny (2 g, 9,7 mmol) v 96% ethanolu (25 ml) se hydrogenoval na 5% palladiu na aktivním uhlí s výtěžkem 1,6 g aminosloučeniny uvedené v titulku.
-15CZ 295822 B6
Příklad 18 l—(3-Amino-4-bifenylyl)-l ,2-dihydro-l ,2,4-triazol-3-on
Roztok l-(3-nitro-4-bifenylyl)-l,2-dihydro-l,2,4-triazol-3-onu v 96% ethanolu (25 ml) se hydrogenoval na 5 % palladiu na aktivním uhlí a poskytl výsledný amin.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

1. Substituovaný fenyl-derivát obecného vzorce nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde jeden ze symbolů R1, R2 a R3 je vybrán ze skupiny zahrnující 3-hydroxy-4-oxo-pyranyl, 2hydroxy-4-oxo-pyrimidyl, 3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazolidinyl, 2,4-dioxo-imidazolidinyl, 2,5dioxo~3-hydroxy-pyrrolyl, 2,5-dioxo-pyrrolidinyl, 2,4-dioxo-l,3-thiazolidinyl, 3-hydroxyizoxazolyl, 5-hydroxy-izoxazolyl, 3-hydroxy-izothiazolyl, 3-hydroxy-l,2,5-thiadiazolyl, tetrazolyl, 3-hydroxy-triazolyl, 3-hydroxy-pyrazolyl, 2-hydroxy-l,3,4-oxadiazolyl, 4-hydroxy-1,2,4-triazolyl, 3-oxo-l,2-dihydro-l,2,4-triazolyl, 2-oxo-3H-l,3,4-oxadiazolyl, 3-oxol,2-dihydro-l,2,4-triazolyl a 2-hydroxy-3,4-dioxo-cyklobutenyl;
R4, R5 a dva další substituenty R1, R2 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující: vodík, C]-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, kyano, nitro, amino, Cj-Cer-alkylaminoskupinu, -COOR7, -NHSOr-Ci-C^alkyl, -SO2N(R7)2, -SO2OR7, -CO-R7; fenyl, naftyl, bifenyl, fenylamino, fenoxyskupinu nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou monocyklickou skupinu, přičemž fenyl, naftyl, bifenyl, fenylamino, fenoxy nebo 5- nebo
6-členná heterocyklická monocyklická skupina mohou být substituovány jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6-alkyl, hydroxy, Cj-C6-alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyano, nitro, amino a Ci-C6-alkylaminoskupinu, fenyl, naftyl a 5- nebo
6-člennou heterocyklickou monocyklickou skupinu;
a R7 je vodík, Ci-CValkyl, amino nebo fenyl;
Y je —CO—, —CS—, -SO2- nebo -C(=N-R8)-, kde R8 je vodík, Ci-C6-alkyl nebo kyanoskupina;
X je-NH-,-CH2-NH-nebo-SO2-NH-;
Z j e NR6, O, -CH=CH-, -N=CH- nebo -CH=N-;
R6 je vodík nebo Ci-C6-alkyl;
R11, R12, R13, R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, kyano, nitro, amino, Ci-C6-alkylamino,
-16CZ 295822 B6
-COOR7, -NHSOj-C^Ce-alkyl, -SO2N(R7)2, -SO2OR7, -CO-R7, fenyl, naftyl, bifenyl, fenylamino, fenoxy nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou monocyklickou skupinu, přičemž fenyl, naftyl, bifenyl, fenylamino, fenoxy nebo 5- nebo 6-členná heterocyklická monocyklická skupina mohou být substituovány jednou nebo vícekrát substituenty vybranými ze skupiny zahrnující Ci-C6-alkyl, hydroxy, Ci-C6-alkoxy, halogen, trifluormethyl, kyano, nitro, amino a Ci-C6alkylamino, fenyl, naftyl a 5- nebo 6-člennou heterocyklickou monocyklickou skupinu, přičemž
5- nebo 6-členná heterocyklická monocyklická skupina je vždy vybrána ze skupiny, kterou tvoří oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, izoxazol-3-yl, izoxazol—4—yl, izoxazol-5-yl, thiazol-2yl, thiazol-4-yl, thiazol-5-yl, izothiazol-3-yl, izothiazol-4-yl, izothiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-
3— yl, l,2,4-oxadiazol-5-yl, l,2,4-thiadiazol-3-yl, l,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,5-oxadiazol-3-yl, l,2,5-oxadiazol-4-yl, l,2,5-thiadiazol-3-yl, l,2,5-thiadiazol-4-yl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl,
4- imidazolyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 4-furyl a 5furyl, a
R7 má výše uvedený význam.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je NR6 a Y je CO.
3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je: 3-trifluormethylfenyl-4-nitro-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-triíluormethylfenyl-4-(2-naftyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluoimethylfenyl-4-(3-pyridyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-(l-naftyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-(3-furyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-4-(3-thienyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-(3-nitrofenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-(4-ethoxykarbonylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-4—(4-diethylaminokarbonylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-(4-aminokarbonylfenyl)-2-(5-tetrazolyl))fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-2-(4-hydroxy-l,2,4-triazol-3-yl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-2-(3-oxo-l,2-dihydro-l,2,4-triazol-l-yl)fenylmočovina 3-trifluormethylfenyl-2-(2-oxo-3H-l,3,4—oxadiazol-5-yl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-bifenylyl-2-(3-oxo-l,2-dihydro-l,2,4-triazol-l-yl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-amino-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-4-acetylamino-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-benzoylamino-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyl-4-(4-karboxyfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3- trifluormethylfenyl-4-(4-anilinokarbonylfenyl)-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
4- bifenylyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-bifenylyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
5- indanyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-bromfenyl-4-brom-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-acetylfenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-bifenylyl-4-brom-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-(3-pyridyl)fenyl-4-bromo-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
- 17CZ 295822 B6
3-trifluormethylfenyI-4-brom-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3-trifluormethylfenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
3- trifluormethylfenyl-4-fenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
4- trifluormethylfenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-chlorfenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina;
fenyl-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina; 3-trifluormethylfenyM-amino-2-(5-tetrazolyl)fenylmočovina.
4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 nebo její farmaceuticky přijatelné soli společně s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
5. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 3 pro přípravu léku pro léčbu poruchy nebo nemoci žijícího živočicha včetně člověka, přičemž tato porucha nebo choroba reaguje na blokádu chloridových kanálů.
6. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léku pro léčbu srpkovité anémie, edému mozku po ischemii nebo nádorech, průjmu, diuretické hypertenze, osteoporózy, glaukomu, alergických nebo zánětlivých stavů nebo vředů.
7. Způsob přípravy sloučeniny podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) reakci sloučeniny vzorce v níž W je O, nebo S a R11, R12, R13, R14 a R15 odpovídají výše uvedeným definicím, se sloučeninou vzorce kde R1, R2, R3, R4, R5 a R6 odpovídají výše uvedeným definicím, nebo
b) reakci sloučeniny vzorce kde X, Y, R6, R11, R12, R13, R14 a R15 odpovídají výše uvedeným definicím, se sloučeninou vzorce
- 18CZ 295822 B6 v níž Hal je halogen a R1, R2, R3, R4 a R5 odpovídají výše uvedeným definicím, načež se získaná sloučenina podle přání může konvertovat na jinou sloučeninu podle vynálezu 5 a/nebo se běžnými způsoby vytvoří její farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ19993699A 1997-04-22 1998-04-21 Substituované fenylderiváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem CZ295822B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK45297 1997-04-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ369999A3 CZ369999A3 (cs) 2000-02-16
CZ295822B6 true CZ295822B6 (cs) 2005-11-16

Family

ID=8093724

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993699A CZ295822B6 (cs) 1997-04-22 1998-04-21 Substituované fenylderiváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6297261B1 (cs)
EP (1) EP0977741B1 (cs)
JP (1) JP2001521532A (cs)
CN (1) CN1118462C (cs)
AT (1) ATE248824T1 (cs)
AU (1) AU728520B2 (cs)
BR (1) BR9808938A (cs)
CA (1) CA2285424A1 (cs)
CZ (1) CZ295822B6 (cs)
DE (1) DE69817802T2 (cs)
DK (1) DK0977741T3 (cs)
ES (1) ES2205472T3 (cs)
HK (1) HK1026909A1 (cs)
IL (1) IL132107A (cs)
NZ (1) NZ337976A (cs)
PT (1) PT977741E (cs)
RU (1) RU2197482C2 (cs)
SK (1) SK282818B6 (cs)
TR (1) TR199902593T2 (cs)
WO (1) WO1998047879A1 (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6696475B2 (en) 1997-04-22 2004-02-24 Neurosearch A/S Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
ID26956A (id) * 1997-12-22 2001-02-22 Bayer Ag Pencegahan raf kinase menggunakan simetris dan nonsimetris yang digantikan diphenil urea
TR200101126T2 (tr) 1998-10-22 2001-09-21 Neurosearch A/S İkameli fenil türevleri, hazırlanma ve kullanımları
WO2003000245A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Poseidon Pharmaceuticals A/S Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil activity
US7087631B2 (en) * 2002-07-18 2006-08-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Aryltetrazole compounds, and compositions thereof
US7078423B2 (en) * 2002-07-18 2006-07-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor
PL375318A1 (en) * 2002-08-01 2005-11-28 Neurosearch A/S Compounds useful for the treatment of diseases responsive to antiangiogenetic therapy
WO2004022525A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
CA2495284A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-18 Neurosearch A/S Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers
AU2003282920A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace)
CN1714076A (zh) 2002-11-21 2005-12-28 神经研究公司 芳基脲基衍生物及其医药用途
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
UA81664C2 (ru) * 2003-06-17 2008-01-25 Ньюросерч А/С Производные дифенилмочевины и их применение, как блокаторов хлоридных каналов
TW200523253A (en) * 2003-07-22 2005-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
US7202363B2 (en) 2003-07-24 2007-04-10 Abbott Laboratories Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
WO2005023238A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Poseidon Pharmaceuticals A/S Erg channel openers for the treatment of hyperexcitability-related neuronal diseases
MXPA06002315A (es) * 2003-09-04 2006-05-22 Poseidon Pharmaceuticals As Abridores de canal erg para el tratamiento de arritmias cardiacas.
CA2542494A1 (en) * 2003-10-15 2005-05-06 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
US20090253908A1 (en) * 2004-03-11 2009-10-08 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists
CN1926114B (zh) * 2004-03-23 2011-08-24 艾尼纳制药公司 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法
SA05260357B1 (ar) * 2004-11-19 2008-09-08 ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به
EP2942349A1 (en) 2004-12-23 2015-11-11 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Enzyme modulators and treatments
USRE45336E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
SG171681A1 (en) 2006-05-18 2011-06-29 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
AU2007254244C1 (en) * 2006-05-18 2014-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
TWI415845B (zh) 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
US7790756B2 (en) * 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008135447A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Neurosearch A/S Acetamide derivatives as potassium channel modulators
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062323A2 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
MY179042A (en) 2008-12-05 2020-10-26 Abbvie Bahamas Ltd Kinase inhibitors with improved cyp safety profile
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2013012909A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitor with improved aqueous solubility
CN103709185A (zh) * 2013-12-30 2014-04-09 大连联化医药技术有限公司 一种4-(n-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法
MX2017016413A (es) 2015-06-12 2018-08-01 Axovant Sciences Gmbh Derivados de diaril y arilheteroaril urea como moduladores del receptor 5ht2a de serotonina útiles para la profilaxis y el tratamineto de un trastorno conductual del sueño rem.
CA2992518A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease
PL3622953T3 (pl) 2016-05-17 2021-08-16 Scandion Oncology A/S Leczenie skojarzone nowotworu
TW201920081A (zh) 2017-07-11 2019-06-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑的羧醯胺
CN117229258A (zh) * 2022-06-07 2023-12-15 杭州壹瑞医药科技有限公司 N-四唑基芳基脲类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE68785T1 (de) 1985-07-31 1991-11-15 Hoechst Ag N-substituierte 5-nitroanthranilsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
US4889612A (en) 1987-05-22 1989-12-26 Abbott Laboratories Ion-selective electrode having a non-metal sensing element
US5489612A (en) 1991-08-23 1996-02-06 The University Of Alabama At Birmingham Research Foundation Calixarene chloride-channel blockers
US5273992A (en) 1992-11-02 1993-12-28 Beth Israel Hospital Assoc. Inc. Method for reducing sickle erythrocyte dehydration and delaying the occurrence of erythrocyte sickling in-situ
DK41193D0 (da) 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
US5362744A (en) 1993-11-22 1994-11-08 Warner-Lambert Company Tetrazole-substituted urea acat inhibitors
US5559151A (en) 1994-11-30 1996-09-24 Allergan Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of chloride channel blockers
AU2962297A (en) * 1996-05-24 1998-01-05 Neurosearch A/S Phenyl derivatives useful as blockers of chloride channels
US6417393B1 (en) 1996-05-24 2002-07-09 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers

Also Published As

Publication number Publication date
CN1253553A (zh) 2000-05-17
PT977741E (pt) 2004-01-30
EP0977741A1 (en) 2000-02-09
DE69817802D1 (de) 2003-10-09
RU2197482C2 (ru) 2003-01-27
DE69817802T2 (de) 2004-04-08
HK1026909A1 (en) 2000-12-29
ATE248824T1 (de) 2003-09-15
TR199902593T2 (xx) 2000-03-21
SK144799A3 (en) 2000-05-16
NZ337976A (en) 2001-05-25
WO1998047879A1 (en) 1998-10-29
CA2285424A1 (en) 1998-10-29
AU6919698A (en) 1998-11-13
ES2205472T3 (es) 2004-05-01
AU728520B2 (en) 2001-01-11
CZ369999A3 (cs) 2000-02-16
JP2001521532A (ja) 2001-11-06
DK0977741T3 (da) 2003-12-01
SK282818B6 (sk) 2002-12-03
IL132107A0 (en) 2001-03-19
US6297261B1 (en) 2001-10-02
CN1118462C (zh) 2003-08-20
BR9808938A (pt) 2000-08-01
IL132107A (en) 2004-09-27
EP0977741B1 (en) 2003-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295822B6 (cs) Substituované fenylderiváty, způsob jejich přípravy a použití a farmaceutické přípravky s jejich obsahem
JP4073489B2 (ja) 酸性基を有するフエニル誘導体、その製造方法及びそれをクロライドチャンネル遮断剤として使用する方法
JP3040485B2 (ja) ベンズイミダゾール化合物、およびｇａｂａａレセプター複合体モジュレーターとしてのその使用
JP3960754B2 (ja) 置換されたフェニル誘導体、その製造方法及びその使用方法
US6696475B2 (en) Substituted phenyl derivatives, their preparation and use
JP3466265B2 (ja) ベンゾイミダゾール化合物及び中枢神経系疾患治療薬
WO1997045111A1 (en) Phenyl derivatives useful as blockers of chloride channels
EP1117633B1 (en) Diaminocyclobutene-3,4-dione derivatives, their preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090421