MXPA05002493A - Derivados de diarilurea y su uso como bloqueadores del canal del cloro. - Google Patents
Derivados de diarilurea y su uso como bloqueadores del canal del cloro.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona con derivados novedosos de diarilurea utiles como bloqueadores del canal del cloro; en otros aspectos, la invencion se relaciona con el uso de estos compuestos en un metodo para terapia, tal como el tratamiento de enfermedades metabolicas oseas, enfermedades sensibles a la modulacion de la actividad de los mastocitos o los basofilos, enfermedades sensibles a la inhibicion de al angiogenesis, o anemia drepanocitica, y con composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion.
Description
DERIVADOS DE DIARILUREA Y SU USO COMO BLOQUEADORES DEL CANAL DEL CLORO
CAMPO TECNICO
La presente invención se relaciona con derivados novedosos de diarilurea útiles como bloqueadores del canal del cloro. En otros aspectos, la invención se relaciona con el uso de estos compuestos en un método para terapia, tales como para el tratamiento de enfermedades metabólicas óseas, enfermedades sensibles a la modulación de la actividad de los mastocitos o los basófilos, enfermedades sensibles a la inhibición de la angiogénesis o anemia drepanocítica y a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Los canales del cloro sirven a una amplia variedad de funciones celulares específicas y contribuyen a la función normal de i. a., el esqueleto y las células del músculo liso. Los canales del cloro se encuentran probablemente en muchas células, de bacterias a mamíferos. Sus tareas fisiológicas varían de la regulación del volumen celular a la estabilización del potencial membranal, transepitelial o el transporte transcelular y la acidificación de organelos intracelulares.
La WO 97/45400, WO 98/47879, WO 00/20378 y la WO 00/24707 (todas de NeuroSearch A/S), describen compuestos, tales como derivados de fenilo sustituidos, activos como bloqueadores del canal del cloro. Sin embargo, existe un gran interés en la provisión de compuestos más efectivos y selectivos con menos efectos laterales, para el tratamiento de pacientes con una enfermedad ósea relacionada con los osteoclastos, tal como la osteoporosis. También, existe un gran interés en la provisión de compuestos más efectivos y selectivos con menos efectos laterales, para el tratamiento de pacientes con enfermedades sensibles a la modulación de la actividad de los mastocitos o los basófilos, enfermedades sensibles a la inhibición de la angiogénesis o anemia drepanocítica.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Es un objeto de la invención proporcionar compuestos novedosos que actúan como bloqueadores del canal del cloro. Un objeto adicional de la invención es la provisión de compuestos con una mejor selectividad. Es todavía un objeto adicional la provisión de compuestos con una mejor potencia. Un objeto adicional de la invención es la provisión de compuestos que actúan sobre los canales del cloro específicos para las células o tejidos, tales como los canales del cloro de los osteoclastos. Aún otro objeto de la invención, es la provisión de compuestos que actúan sobre los canales del cloro específicos para las células o tejidos, tales como canales del cloro de los mastocitos o los basófilos. Un objeto adicional es la provisión de compuestos que actúan sobre grupos o subtipos específicos de canales del cloro. Un objeto adicional, es la provisión de un compuesto con propiedades farmacodinámicas más óptimas, tales como comportamiento cinético, biodisponibilidad, solubilidad y eficacia. En este primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A, R1 y D son como se definen a continuación. En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, enfermedad, trastorno o condición que es sensible al bloqueo de los canales del cloro. En todavía un aspecto adicional, la invención se relaciona con un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un cuerpo animal viviente, incluyendo un humano, trastorno, enfermedad o condiciones que es sensible al bloqueo de los canales del cloro, método el cual comprende el paso de administrar a tal cuerpo animal viviente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros objetos de la invención serán evidentes para una persona con experiencia en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y los ejemplos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Derivados de diarilurea En este primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A representa un sistema anular seleccionado del grupo que consiste de: ciclohexanilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, indolilo, pirazolilo y oxo-pirrolidinilo; sistema anular el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo; y
en donde uno de R2, R3 y R4 se selecciona del grupo que consiste de: tetrazolilo, -COORa, -B(OH)2, -PO(ORa)2, -CH2-PO(ORa)2 y -CONH; en donde Ra es hidrógeno o alquilo; o R2 y R3 o R3 y R4 juntos representan flúor; y R5, R6 y uno o dos de los restantes R2, R3 y R4 representan de manera independiente uno del otro: hidrógeno, halo, trifluorometilo, -CH=CH-COORb, -CH2-CH2-COOR , -CO-NRb-CH2-COORc; -CO-NRbRc, -CH=CH-CO-NRbRc; -CH2-CH2-CO-NRbRc, piperidilcarbonilo, -NH-CO-Rd o -NH-CO-NH-Rd; en donde Rd es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo o trifluorometilo; o fenilo sustituido opcionalmente con -S02-NRbRc, -CO-NRbRc, -CO-NRb-CH2-COORc o piperidilcarbonilo; en donde Rb y Rc son, de manera independiente hidrógeno o alquilo; o R1 representa -H; y D representa
en donde R2 , R3 , R4', R5 , R6 representan de manera independiente uno del otro hidrógeno, halo o trifluorometilo: o R1 junto con D forma -CHRe-CH2-CHRf-CH2-; en donde Re representa -COOH; Rf representa hidrógeno o hidroxi. En una modalidad del compuesto de fórmula general I, uno de R2, R3 y R4 representa tetrazolilo, tal como 1 H-tetrazol-5-ilo. En una modalidad especial, R2 representa tetrazolilo, tal como 1 H-tetrazol-5-ilo. En una modalidad especial adicional, R3 representa tetrazolilo, tal como 1 H-tetrazol-5-ilo. En una modalidad especial adicional, R4 representa tetrazolilo, tal como 1 H-tetrazol-5-ilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I, R2 representa halo, tal como bromo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I, R2 y R3 ambos representan halo, tal como bromo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I,
A se selecciona del grupo que consiste de: 1 /-/-indol-2-ilo, ciclohexilo, naftilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-3-ilo, 2H-1 -tiazol-2-ilo, 3,6-dicloro-piridin-4-ilo, 2,6-dicloro-piridin-4-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 5-fenil-2H-pirazol-3-ilo y 5-oxo-1-fenil-pirrolidin-3-ilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I,
A se selecciona del grupo que consiste de: fenilo, 2-cloro-fenilo, 2-fluoro-fenilo, 2-bromo-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4,6-tricloro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 3-cloro-fenilo, 3-yodo- fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3-nitro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3-fluoro-4-cloro-fenilo, 3-nitro-4-cloro-fenilo, 3-trifluorometil-4-cloro-fenilo, 3-trifluorometil-4-fluoro-fenilo, 3,5-dicloro-fenilo, 3,5-difluoro-fenilo, 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 3,5-dimetoxi-fenilo, 3,5-bis-trifluorometil-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-butoxi-fenilo y 4-fenil-fenilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I, el compuesto es un compuesto de fórmula general (II)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3, R4, R5 y R6 representan de manera independiente uno del otro: hidrógeno, halo, trifluorometilo, -CH=CH-COORb, -CH2-CH2-COORb, -CO-NRb-CH2-COORc; -CO-NRbRc, -CH=CH-CO-NRbRc; -CH2-CH2-CO-NRbRc, piperidilcarbonilo, -NH-CO-Rd o -NH-CO-NH-Rd;
en donde Rd es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo o trifluorometilo; o fenilo sustituido opcionalmente con -S02-NRbRc, -CO-NRbRc, -CO-NR -CH2-COORc o piperidilcarbonilo; en donde Rb y Rc son, de manera independiente hidrógeno o alquilo; y R12, R13, R14, R15 y R16 representan de manera independiente uno del otro hidrógeno, halo, trifluorometilo, nitro, alquilo o alcoxi. En una modalidad del compuesto de fórmula general II, R12 representa hidrógeno. En una modalidad adicional, R12 representa halo, tal como cloro, flúor o bromo. En una modalidad adicional, R12 representa alcoxi, tal como metoxi. En una modalidad adicional, R12 representa trifluorometilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R13 representa halo, tal como cloro, flúor, bromo o yodo. En una modalidad adicional, R13 representa trifluorometilo. En una modalidad adicional, R13 representa alcoxi, tal como metoxi. En una modalidad adicional, R13 representa nitro. En una modalidad adicional, R13 representa alquilo, tal como metilo. En una modalidad adicional, R13 representa hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R14 representa halo, tal como cloro. En una modalidad adicional, R14 representa hidrógeno. En una modalidad adicional, R14 representa alcoxi, tal como metoxi o butoxi. En una modalidad adicional, R14 representa fenilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R15 representa halo, tal como flúor o cloro. En una modalidad adicional, R15 representa trifluorometilo. En una modalidad adicional, R15 representa hidrógeno. En una modalidad adicional, R15 representa trifluorometilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R16 representa hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R16 representa halo, tal como cloro. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II,
R12, R14 y R16 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R12, R15 y R16 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R5 representa halo, tal como cloro y R2, R3, R4 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En aún una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R4 y R6 representan cada uno, halo, tal como bromo o cloro y R2, R3 y R5 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad especial, R4 y R6 representan cada uno, bromo. En una modalidad especial adicional, R4 y R6 representan cada uno, cloro. En aún una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R4 y R6 representan cada uno halo, tal como bromo o cloro; R2, R3 y R5 representan cada uno, hidrógeno; dos o tres de R 2, R13, R14, R15 y R16 representan de manera independiente uno del otro halo, tal como cloro o flúor; y los tres o dos restantes de R12, R13, R14, R 5 y R16 representan hidrógeno.
En una modalidad especial, R 2 y R 6 representan de manera independiente cloro o flúor; y R13, R14 y R 5 representan hidrógeno. En una modalidad especial adicional, R13 y R15 representan de manera independiente cloro o flúor; y R12, R14 y R16 representan hidrógeno. En aún una modalidad especial adicional, R13 y R14 representan de manera independiente cloro o flúor; y R12,
R12 y R15 representan hidrógeno. En una modalidad especial adicional, R12, R 4 y R16 representan de manera independiente cloro o flúor; y R13 y R15 representan hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II,
R4 representa -CO-NRbRc, tal como -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2 o -CO- N(CH2CH3)2 y R2, R3, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II,
R4 representa -CO-NRb-CH2-COORQ, tal como -CO-NH-CH2-COOH y R2, R3,
R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II,
R4 representa -CH=CH-COORb, tal como -CH=CH-COOH y R2, R3, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II,
R4 representa -CH2-CH2-COORb, tal como -CH2-CH2-COOH y R2, R3, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno.
En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R4 representa -CH2-CH2-CO-NR Rc, tal como -CH2-CH2-CO-NHCH3 y R2, R3, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R4 representa -CH=CH-CO-NRbR°, tal como -CH=CH-CO-N(CH3)2 o -CH=CH-CO-NHCH3 y R2, R3, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R4 representa piperídilcarbonilo, tal como 1-piperidilcarbonilo y R2, R3, R5 y R5 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II,
R4 representa fenilo sustituido con -S02-NRbRc, tal como -S02N(CH3)2 y R2, R3, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad especial, R4 representa 4-(/V,A/-dimetil-sulfamoil)-fenilo. En aún una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R4 representa fenilo sustituido con -CO-NRbRc, tal como -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3 o -CO-NH2 y R2, R3, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad especial, R4 representa 4-(/V,/V-dimetil-carbamoil)-fenilo, 4-(/V-metil-carbamoil)-fenilo o 4-carbamoil-fenilo. En aún una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R4 representa fenilo sustituido con -CO-NRb-CH2-COORc, tal como -CO-NH-CH2-COOH o -CO-N(CH3)-CH2-COOH y R2, R3, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno.
En aún una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R4 representa fenilo sustituido con piperidllcarbonilo, tal como 1-piperidilcarbonilo y R2, R3, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En aún una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R4 representa -NH-CO-Rd, tal como -NH-CO-fenilo y R2, R3, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En aún una modalidad adicional del compuesto de fórmula general II, R4 representa -NH-CO-NH-Rd; tal como -NH-CO-NH-(3,5-bis-trifluorometilfenilo) y R2, R3, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I, el compuesto es un compuesto de fórmula general (III)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 representa -CO-NRbRc, -CO-NRb-CH2-COORc piperidllcarbonilo; en donde R y Rc son, de manera independiente hidrógeno alquilo;
dos de R12, R13, R14, R15 y R 6 representan de manera independiente uno del otro halo, trifluorometilo, nitro, alquilo o alcoxi; y los tres restantes de R12, R13, R14, R15 y R16 representan hidrógeno. En una modalidad del compuesto de fórmula general III, R13 y R15 representa trifluorometilo y R12, R 4 y R16 representan cada uno, hidrógeno. En una segunda modalidad del compuesto de fórmula general III, R13 y R15 representan halo, tal como cloro o flúor y R12, R 4 y R16 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general III, R13 y R14 representan halo, tal como cloro o trifluorometilo y R12, R15 y R 6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad especial, R13 representa trifluorometilo y R14 representa cloro. En una modalidad especial adicional, R13 representa cloro y R14 representa trifluorometilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general III, R9 representa -CO-NRbR°, tal como -CO-NH2 o -CO-N(CH3)2. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general III, R9 representa -CO-NRb-CH2-COORc, tal como -CO-NH2-CH2-COOH o En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general III, R9 representa piperidilcarbonilo, tal como 1 -piperidilcarbonilo.
En aún una modalidad adicional del compuesto de fórmula general III, R9 representa -CO-NRbRc, tal como -CO-N(CH3)2; R13 y R15 representa halo, tal como cloro o flúor; y R12, R14 y R16 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I,
A representa un sistema anular seleccionado del grupo que consiste de: ciclohexanilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo y pirazolilo; sistema anular el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo; y R1 representa -H; y D representa
en donde R2 representa -COORa; en donde Ra es hidrógeno o alquilo;
R3, R4, R5 y R6 representan de manera independiente uno del otro: hidrógeno, halo, trifluorometilo, -NH-CO-Rd o -NH-CO-NH-Rd; en donde Rd es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo o trifluorometilo; o fenilo sustituido opcionalmente con -S02-NRbRc, -CO-NRbRc, -CO-NRb-CH2-COORc o piperidilcarbonilo; en donde Rb y Rc son, de manera independiente hidrógeno o alquilo. En una modalidad de D, R5 representa halo, tal como cloro, bromo o yodo y R3, R4 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una segunda modalidad de D, R4 representa halo, tal como bromo o cloro y R3, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional de D, R3, R4, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional de D, R4 y R6 representan halo, tal como bromo o cloro y R3 y R5 representan hidrógeno. En una modalidad adicional de D, R2 representa -COOH o
-COOCH3.
En una modalidad adicional de D, R4 representa fenilo y R3, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional de D, R5 representa fenilo y R3, R4 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional de D, R2 representa -COOH; R4 y R6 representan halo, tal como bromo o cloro y R3 y R5 representan hidrógeno. En una modalidad especial, D representa 2-carboxifenilo, 2-carboxi-4-bromofenilo, 2-carboxi-4-clorofenilo, 2-carboxi-4-fenilfenilo, 2-carboxi-4,6-diclorofenilo, 2-carboxi-5-clorofenilo, 2-carboxi-5-yodofenilo, 2-carboxi-5-fenilfenilo, 2-carbox¡ciclohexilo, 3-carboxipiridin-2-ilo, 3-carboxi-5-bromopiridin-2-ilo, 2-metoxicarbonil-5-clorofenilo o 2-metoxicarbonil-4-bromofenilo. En una modalidad especial del compuesto de fórmula general I, A representa un fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustiíuyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo y trifluorometilo; y D representa
en donde R2 representa -COOH; R4 y R6 representan halo, tal como bromo o cloro y R3 y R5 representan hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I, A representa un fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de halo y trifluorometilo; y D representa
en donde R3 representa -COORa; en donde Ra es hidrógeno o alquilo; R2, R4, R5 y R6 representan de manera independiente uno del otro hidrógeno, halo o trifluorometilo; o -NH-CO-NH-Rd; en donde Rd es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo o trifluorometilo.
En una modalidad especial, D representa 2,5-cloro-3-carboxifenilo, 3-carboxi-5-trifluorometilfenilo, 3-carboxi-5-(3-bromo-fenilureido)-fenilo o 3-carboxi-5-(3,5-dicloro-fenilureido)-fenilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I, A representa
en donde R 2, R13, R14, R 5 y R16 representan de manera independiente uno del otro: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo, alcoxi o fenilo. En una modalidad especial R 3 y R15 representan trifluorometilo y R12, R14 y R16 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I, A representa un sistema anular seleccionado del grupo que consiste de: ciclohexanilo, fenilo y piridilo; sistema anular el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo y alcoxi; y R1 representa -H; y D representa
en donde R2 representa -B(OH)2> -PO(ORa)2, -CH2-PO(ORa)2 o -CONH; en donde Ra es hidrógeno o alquilo (hidrógeno, metilo, etilo); R2, R3, R4, R5 y R6 representan de manera independiente uno del otro: hidrógeno, halo, trifluorometilo o fenilo. En una modalidad de D, R2 representa -B(OH)2. En una segunda modalidad de D, R2 representa -PO(ORa)2. En una modalidad adicional de D, R2 representa -CH2-PO(ORa)2. En una modalidad adicional de D, R2 representa -CONH. En una modalidad adicional de D, R3, R4, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad especial, D representa 2-dihidroborilfenilo, 2-fosfonofenilo, 2-fosfonometilfenilo, 2-fosfono-4-bromofenilo, 2-fosfonometil-4-bromofenilo, 2-fosfonometil-4-clorofenilo, 2-dietilfosfonofenilo, 2- dimetilfosfonometilfenilo, 2-dimetilfosfonometil-4-clorofenilo o 2-d¡etilfosfono-4-bromofenilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I, A representa fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo y alcoxi; R1 representa -H; y D representa
en donde R2 , R3', R4 , R5 , R6 representan de manera independiente uno del otro, hidrógeno, halo o trifluorometilo. En una modalidad especial, D representa a-carboxi-4-fluorobencilo o a-carbox¡-4-trifluorometilbencilo. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I,
A representa un sistema anular seleccionado del grupo que consiste de: ciclohexanilo, fenilo y piridilo;
sistema anular el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo y alcoxi; y R1 junto con D forma -CHRe-CH2-CHRf-CH2-; en donde Re representa -COOH; Rf representa hidrógeno o hidroxi. En una modalidad, Rf representa hidrógeno. En una segunda modalidad, R representa hidroxi. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I, A representa un sistema anular seleccionado del grupo que consiste de: ciclohexanilo, fenilo y piridilo; sistema anular el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo y alcoxi; R representa -H; y D representa
en donde R2 y R3 o R3 y R4 juntos representan flúor; y R5, R6 y uno o dos de los restantes R2, R3 y R4 representan de manera independiente uno del otro hidrógeno, halo o trifluorometilo. En una modalidad de D, R2 y R3 juntos representan flúor. En una segunda modalidad, R4, R5 y R6 representan cada uno, hidrógeno. En una modalidad adicional, R4 representa trifluorometilo y R5 y R6 representan hidrógeno. En una modalidad especial, D representa 2,3-difluorofenilo o 2,3-difluoro-4-trifluorometilfenilo. En aún una modalidad adicional del compuesto de fórmula general I, A representa un sistema anular seleccionado del grupo que consiste de: ciclohexanilo, piridilo y naftilo; sistema anular el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo y alcoxi; R1 representa -H; y D representa
en donde R2 representa tetrazolilo; R3, R4, R5 y R6 representan de manera independiente uno del otro: hidrógeno, halo, trifluorometilo; o fenilo sustituido con -S02-NRbRc, -CO-NRbRc, -CO-NRb-CH2-COORc o piperidilcarbonilo; en donde Rb y Rc son, de manera independiente hidrógeno o alquilo, tal como metilo. En una modalidad especial, A se selecciona de ciclohexanilo, 2,6-dicloro-piridin-4-ilo, piridin-3-ilo y 3-naftalen-1-ilo; y D se selecciona de 3-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)fenilo, 4-bromo-2-1 H-tetrazol-5-il)fenilo y 4'-(N,N-dimetil-1 -carbonil)-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilo. En una modalidad especial, el compuesto de la invención es /V-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-A/'-[2-bromo-4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
A/-(3,5-B¡s-trifluorometil-fen¡l)-/\/'-[2,6-cl¡bromo-3-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fenil]urea; A/-(3,5-B¡s-trifIuorometil-fenil)-/V'-[2-bromo-5-(1H-tetrazol-5-il)-feniljurea; Acido 5-cloro-2-[3-(1 H-¡ndol-2-il)-ure¡do]-benzo¡co; Acido 5-bromo-2-[3-(1 H-indol-2-il)-ureido]-benzoico; A/-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fen¡l)-/\/'-[ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-sulfónico-dimetilamida]urea; A/-(4-Cloro-3-trifIuorometil-fenil)-/V'-[ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-sulfónico-dimet¡lamida]urea; /V-(3,5-Difluoro-fenil)-/V'-[ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-sulfónico-dimetilamidajurea; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-/V'-[3-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/V'-[3-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-feniljurea; N-(3-Bromo-fenil)-A/'-[3-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-[3-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(3-Cloro-fenil)-/V'-[3-cloro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-A '-[2,4-dibromo-6-(1 H-tetrazol- 5-il)-fenil]urea; A/-(3,4-Dicloro-fenil)-A/'-[2,4-dibromo-6-(1 H-tetrazol-5-il)-feniljurea;
/V-(3-Metoxi-fenil)-A/'-[4'-(/V' ',A/"-dimetil-1-carbonil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(2-Metoxi-fenil)-/V'-[4'-(/V' 'I/V''-dimetil-1 -carbonil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; /V-(4-Metoxi-fenil)-/ 4'-(/V' A/"-dimetil-1-carbonil)-3-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(2-Trifluorometil-fenil)-/\/'-[4'-(/V' ',/ /' '-dimetil-1 -carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-/\/'-[4'-(/V",A/"-dimetil-1-carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-[2,4-dibromo-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(2-Cloro-fenil)- '-[4'-(piperidin-1-carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-[2,4-dicloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-A/'-[2,4-dicloro-6-(1/-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[2,4-dicloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V^.S-Bis-trifluorometi -N'-^^-dicloro-S-ÍI H-tetrazol-S-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-/\/'-[4-( \/' '-metil-carboxamida)-2-(1 -/-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
/V-(3,5-Difluoro-fenil)-/V'-[4-(/V"-metil-carboxamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-/V'-[4-(ác¡do carbonil-amino acético )-2-(1/-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(4-Cloro-3-trifIuorometil-fenil)-A/'-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-A/'-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(2-Cloro-fenil)-A/'-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1 /- -tetrazol-5-il )-fen il] u rea ; A/-(4-Cloro-3-trifluoro-fenil)-A '-[4-(éster metílico del ácido propiónico)-2-(1 -/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-[4-(éster metílico del ácido propiónico)-2-(1 -/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/ /'-[4-(éster metílico del ácido propiónico)-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[4-(éster metílico del ácido propión ico)-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
A/-(2-Cloro-fenil)-N'-[4-(éster metílico del ácido propiónico)-2-(1 -/-tetrazol-5-i I )-f en i I] u rea ; /\/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-[4-(/V"-ácido malonámico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-A/'-[4-(A/-ácido malonámico)-2-(1 H-tetrazo l-5-il )-f e n i I] u rea ; /V-(3,5-Difluoro-fenil)-/V'-[4-(N"-ác¡do malonámico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; N-(2-Cloro-fenil)-/V'-[4-(A/ "-ácido malonám¡co)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; / -(3,5-Bis-trifluorometil·fenil)-W,-{4-[(?/",^/"-dimetil)-acrilamida]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil}urea; W-(3,5-Difluoro-fenil)-W'-{4-[( ",W"-dimetil)-acrilarnida]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil}urea; /7-(2-Cloro-fenil)-NH4-[(N' ',^' '-dimetil)-acrilamida]-2-(1 AV-tetrazol-5-il)-fenil}urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-{4-[(N"-metil)-acrilamida]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil}urea; /V-(3,5-Difluoro-fenil)-/V'-{4-[(/V"-metil)-acnlamida]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil}urea; A/-(2-Cloro-fenil)-A/'-[4-(piperidin-1 -carbonil)-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-feniljurea;
A/-(3,5-Dicloro-fen¡l)-A/'-[4-(A/",A/"-d¡et¡l-carboxamida)-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(3,5-Bis-tr¡fluoromet¡l-fenil)-A/'-[4-(/V' ',A/' '-d¡etil-carboxamida)-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fenil]urea; A/-(3,5-D¡fluoro-fenil)-/V'-[4-(/V",/V"-d¡et¡l-carboxamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; /V-(2-Cloro-fen¡l)-A/'-[4-(A/", "-diet¡l-carboxam¡da)-2-(1W-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(4-Cloro-3-trifluoromet¡l-fen¡l)-A/'-[4-(piperidin-1-carbon¡l)-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fenil]urea; A -(3,5-dicloro-fenil)-A/'-[4-(p¡per¡d¡n-1 -carbonil)-2-(1/-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/V'-[4-(piperidin-1-carbonil)-2-(1H-tetrazol-5-¡l)-fen¡l]urea; /V-(3,5-Difluoro-fen¡l)-/S/'-[4-(p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-[4 '-(ácido carbonil-(N"-metil)amino-acético)-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-4-bifen¡l]urea; /V-(3,5-D¡cloro-fen¡l)-/V'-[4-(A/",/V"-d¡met¡l-carboxam¡da)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Difluoro-fen¡l)-/\/'-[4-(/V",A/"-d¡met¡l-carboxamida)-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
W-(4-Cloro-3-tnfluorometil)-A/'-[4-(A/' ',A/' '-dietil-carboxamida)-2-(1H-tetrazol-5-¡l)-fen¡l]urea; A/-(2-Cloro-fenil)-A/'-[4'-(ácido carbonil-amino acét¡co)-2-(1/-/-tetrazol-5-il)-4-b¡fenil]urea; /V-(4-Cloro-3-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)- V'-[4-(A/ '-metil-propilam¡da)-2-(1/-/-tetrazol-5-¡l)-fenil]urea; A -(3,5-Dicloro-fen¡l)-/\/'-[4-(A ' '-met¡l-propilamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-A/H4-(/V' '-metil-propilamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; A/-(3,5-D¡fluoro-fenil)-/\/'-[4-(/V"-met¡l-prop¡lamida)-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fen¡l]urea; A/-(2-cloro-fenil)-A/'-[4-(A/"-met¡l-propilam¡da)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-feniljurea; A/-(2,6-D¡cloro-fen¡l)-/V'-[2,4-dicloro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(2,4,6-tricloro-fenil)-A/'-[2,4-d¡cloro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Dicloro-fen¡l)-A/'-[4-benzamida-2-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; A -(3,5-Difluoro-fenil)-/\/'-[4-benzam¡da-2-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fenil]urea; A/-(3,5-Bis-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-/\/'-[4-benzam¡da-2-cloro-6-(1 /- -tetrazol-5-¡l)-fenil]urea;
/V-(4-Cloro-3-tnfluorometil-fenil)-/V'-[4-benzamida-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fen¡l)urea; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-A/'-[4-(A/ ',A/' '-dimetil acrilamida)-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-dicloro-fenil)-A/'-[4-(A/",A/"-dimetil acrilamida)-2-(1 -H-tetrazol-5-il)fenil]urea; /V-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-/V'-[ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-sulfónico-d¡metilamida]urea; /V-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-/V'-[ác¡do 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifen¡l-4-¡l-4'-sulfónico-d¡metilam¡da]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/\/'-[d¡met¡lam¡da del ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-carboxílico]urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-[d¡met¡lam¡da del ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4 -carboxílicojurea; V-(4-Cloro-3-trifluorometil-feriil)-W'-[4'-(p¡peridin-1-carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-[4'-(piperidin-1-carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; /V-(3,5-B¡s-trifluorometil-fen¡l)-/V'-[4'-(piperidin-1-carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-/V'-[4'-(piperidin-1 -carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea;
A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-/S/'-[4'-carboxamida-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifen¡l]urea; W-(3,5-D¡cloro-fenil)-/\/'-[4'-carboxam¡da-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-4-bifeniljurea; A/-(3,5-B¡s-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-A/'-[4'-carboxam¡da-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-b¡fenil]urea; /V-(3,5-D¡fluoro-fenil)-N'-[4'-carboxamida-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifen¡l]urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-[4 '-(ácido carbonil-amino acético )-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[4 '-(ácido carbonil-amino acético )-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-A/'-{4 '-[ácido carbonil-(N "-metil)-amino-acético]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil}urea; A/-(3,5-Dicloro-fen¡l)-/V'-{4 '-[ácido carbonil-(N"-metil)-amino-acético]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil}urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-A/'-{4 '-[ácido carbonil-(N"-metil)-amino-acético]-2-(1 - -tetrazol-5-il)-4-bifenil}urea; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-/ /'-[4 '-(ácido carbonil-amino acético)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; /V-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-A/'-[4 '-(ácido N "-acético )-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea;
/V-(4-Cloro-3-trifluoromet¡l-fenil)-/V '-[4 '-(ácido ' '-acético )-2-( 1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; Acido 4-cloro-2-(3-ciclohex¡l-ureido)-benzo¡co; Acido S-bromo^-P-ÍS.S-bis-trifluorometil-fenilJ-ureidoJ-benzoico; Acido 2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-cicloh exa nca rbox íl i co ; Acido 5-bromo-2-[3-(4-cloro-3-tr¡fluoromet¡l-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]-benzo¡co; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-¡l)-ureido]-benzoico; A/-(3,5-Bis-trifIuorometil-fenil)-A/'-(ácido fenil-2-borónico)urea; /V-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-/V'-(ácido fenil-2-borónico)urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-(ácido fenil-2-borón¡co)urea; /V-Ciclohexil-/V'-(ácido fenil-2-borónico)urea; Acido 5-cloro-2-[3-(piridin-3-il)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(piridin-3-il)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-dicloro-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-dicloro-2-[3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-dicloro-2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fen¡l)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-dicloro-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-benzoico;
Acido 3,5-dicloro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-ure¡do]-benzoico; Acido 3,5-dicloro-2-[3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-dicloro-2-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ure¡do]-benzoico; Acido 2-[3-(tiofen-2-il)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(pirid¡n-4-il)-ureido]-benzoico; Acido 4-cloro-2-[3-(piridin-4-il)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(piridin-4-il)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(piridin-3-il)-ureido]-nicotínico; Acido 2-[(3-(3-cloro-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Acido 2-[(3-(3-bromo-fenil)-ureido]-c¡clohexancarboxílico; Acido 2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Acido 2-(3-ciclohexil-ureido)-ciclohexancarboxílico; Acido 2-[3-(2,6-dicloro-p¡ridin-4-il)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Acido 4-cloro-2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-nicotínico; Acido 5-bromo-2-(3-ciclohexil-ureido)-benzoico; Acido 2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-ciclohexan-carboxílico; Acido 2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxíl¡co; Acido 2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico;
Acido 2-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Acido 2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Ester metílico del ácido 4-cloro-2-[3-(tiazol-2-il)-ureido]-benzoico; Ester metílico del ácido 5-bromo-2-[3-(piridin-2-il)-ureido]-benzoico; Acido 4-cloro-2-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-ureido]benzoico; Ester metílico del ácido 5-bromo-2-(3-tiazol-2-il-ureido)-benzoico; Acido 2-[3-(5-bromo-piridin-3-il)-ureido]-4-cloro-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(piridin-2-il)-ureido]-benzoico; Acido 3-bromo-2-[3-(2 -/-1 ? -tiazol-2-il)-ureido]-benzoico; Amida del ácido 3-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-bifenil- 4-carboxílico; Acido 4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-bifenil-3-carboxílico; Acido 4-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-bifenil-3-carboxílico; Acido 4-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-bifenil-3-carboxílico; Acido 4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-bifenil-3-carboxílico; Acido 4-cloro-2-[3-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(2-cloro-piridin-3-il)-ureido]-n¡cotínico; Acido 4-cloro-2-[3-(2-cloro-piridin-3-il)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-5-yodo-benzoico; Acido 5-cloro-2-[3-(5-oxo-1 -fenil-pirrolidin-3-il)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-(3-fenil-ureido)-benzoico;
Acido 5-bromo-2-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-benzo¡co; Acido 5-bromo-2-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-benzo¡co; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-d¡metil-fenil)-ure¡do]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(2-bromo-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(4-butóxido-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-cloro-2-[3-(2-cloro-feníl)-ureido]-benzoico; Acido 5-cloro-2-[3-(3,5-dimetil-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(4-bifenil)-ureido]-5-bromo-benzoico; Acido 5-cloro-2-[3-(3-yodo-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-cloro-2-(3-fenil-ureido)-benzoico; Acido 5-cloro-2-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-nicotínico; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-nicotínico; Acido 5-cloro-2-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-cloro-2-[3-(3,5-dimetox¡-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-cloro-2-[3,4-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(4-butoxi-fenil)-ureido]-5-cloro-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-nicotínico;
Acido 3,5-bis-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-nicotínico; Acido 5-bromo-2-[3-(2,4,6-tricloro-fenil)-ureido]-nicotínico; Acido 5-cloro-2-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 2,5-dicloro-3-[3-(3-bromo-fenil)-ure¡do]-benzoico; Acido 2,5-dicloro-3-[3-(3,5-dicloro-fen¡l)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-bis-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]-benzoico Acido 3,5-bis-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 3-[3-(3-bromo-fen¡l)-ureido]-5-trifluoro-benzoico; Acido 3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-5-trifluoro-benzoico; Acido 3,5-bis-[3-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-ureido]-benzoico¡ Acido 2-[3-(piridin-3-il)-ureido]-fenil-borónico; Acido 2-[3-(2,6-dicloro-pindin-4-il)-ureido]-fenil-borónico¡ 2-[3-(3-Bromo-fenil)-ureido]-fenil]-dihidroxi-borano; Ester dietílico del ácido {2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosf0nico; Ester dietílico del ácido {2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico Ester dietílico del ácido {2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-fosfónico; Acido {2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico;
Ester dietílico del ácido {2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Ester dietílico del ácido {2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Ester dietílico del ácido {5-bromo-2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {5-bromo-2-[3-(3,5 bis-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Ester dietílico del ácido {5-bromo-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {5-bromo-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Ester dietílico del ácido {5-bromo-2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {5-bromo-2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Ester dietílico del ácido {5-bromo-2-[3-(3-bromo-fenil)-ureído]fenil}-fosfónico; Acido {5-bromo-2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Ester dietílico del ácido {5-bromo-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {5-bromo-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]fen¡l}-fosfónico;
Ester dietílico del ácido {5-bromo-2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {5-bromo-2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-íl)-ureido]fenil}-fosfónico; Ester dimetilico del ácido 2-{[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Acido 2-{[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Ester dimetilico del ácido 2-{[3-(3,5-dicloro-fenii)-ureido]-bencil}-fosfónico; Acido 2-{[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Ester dimetilico del ácido 2-[(3-fen¡l-u reído )-bencil]-fosfón ico; Acido 2-[(3-fenil-ureido)-bencil]-fosfónico; Ester dimetilico del ácido 2-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Acido 2-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Ester dimetilico del ácido 2-{[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Acido 2-{[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Ester dimetilico del ácido {5-cloro-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Acido {5-cloro-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico;
Ester dimetílico del ácido {5-cloro-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Acido {5-cloro-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-benc¡l}-fosfónico; Ester dimetílico del ácido [5-cloro-2-(3-fenil-ureido)-bencil]-fosfónico; Acido [5-cloro-2-(3-fenil-ureido)-bencil]-fosfónico; Ester dimetílico del ácido {5-cloro-2-[3-(3,4-dícloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Acido {5-cloro-2-[3-(4-cloro-feníl)-ureido]-bencil}-fosfónico; Ester dimetílico del ácido {5-cloro-2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-bencilj-fosfónico; Acido {5-cloro-2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Ester dietílico del ácido {2-[3-(2,6-dicloro-pirid¡n-4-il)-ureido]-fenil}-fosfóníco; Ester dietílico del ácido {2-[3-(2-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-fosfónico; Acido {2-[3-(2-trifluorometíl-fenil)-ureido]-fenil}-fosfónico; Amida del ácido 3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-bifen¡l-4-carboxílico; Amida del ácido 3-[3-(2,3-dicloro-fenil)-ureido]-bifen¡l-4-carboxílico; Amida del ácido 3-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-bifenil-4-carboxílico;
Acido {2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]-fenil}-fosfónico; Acido [3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-(4-fluoro-fenil)-acético; Acido [3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-(5-trifluorometil-feni!)-acético; Acido [3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-ureido]-(4-fluoro-fenil)-acético; Acido [3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-(4-fluoro-fenil)-acético; Acido [3-(3-cloro-fenil)-ureido]-(4-fluoro-fenil)-acético; Acido 1-(3,5-bis-trifluorometil-fenilcarbamoil)-pirrolin-2-carboxílico; Acido 1-(3,5-bis-trifluorometil-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolin-2-carboxílico; Acido 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1-(3-cloro-fenilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1 -(3-bromo-fenilcarbamoil)-pirrolidin-2 -carboxílico; Acido 1-(3,5-dicloro-fenilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1 -(ciclohexil-carbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1-(2,6-dicloro-pir¡din-4-ilcarbamoil)-pirrolid¡n-2-carboxílico; Acido 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1-(3-cloro-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico;
Acido 1-(3-bromo-fenilcarbamo¡l)-4-hidrox¡-pirrol¡din-2-carboxílico; Acido 1 -(pir¡din-3-ilcarbamo¡l)-pirrol¡din-2-carboxílico; A/-Ciclohexil-A '-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)urea; /V-Ciclohexil-A/'-(2,3-difluoro-fenil)urea; A -(2,3-Difluoro-4-trifluorometil-fenil)-/\/'-(piridin-3-il)urea; A/-(Piridin-3-il)-/V'-(2,3-difluoro-fenil)urea; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-A/'-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)urea; A/-(2(6-Dicloro-piridin-4-¡l)-A '-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)urea; -(2,3-Difluoro-4-trifluorometil-fenil)-/V'-(piridin-4-il)urea; A/-(2,3-Difluoro-fenil)-/V'-(piridin-4-il)urea; /V-(Ciclohexil)-/V'-[3-cloro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-/V'-[3-cloro-6-(1/-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-C¡clohexil-/V 4 /V';/V' -dimetil-1-carbonil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(2,6-Didoro-pir¡din-4-il)-/V 4'-(A/' /V''-dimetil-1-carbonil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifen¡l-4-il]urea; A/-Ciclohexil-/V'-[4-bromo-2-(1/-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(2,6-D¡cloro-pir¡din-4-il)-A/'-[4-bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea;
/V-[5-Cloro-2-(1/-/-tetrazol-5-il)-fen¡l]-A/'-(piridin-3-il)urea; /V-[4-Bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-A/'-(p¡rid¡n-3-¡l)urea; A/-(Naftalen-1-il)-/V'-[4'-(A/'',A/"-dimet¡l-1-carbonil)-3-(1H-tetrazol-5-¡l)-bifenil-4-il]urea; A/-[2,4-Dibromo-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-/N/'-(2,6-dicloro-piridin-4-il)urea; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Cualquier combinación de dos o más de las modalidades descritas aquí se consideran dentro del alcance de la presente invención.
Definición de los sustituventes En el contexto de esta invención, halo representa flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo significa una cadena lineal o una cadena ramificada de uno a seis átomos de carbono, incluyendo, de manera no exclusiva, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo; metilo, etilo, propilo e isopropilo son los grupos preferidos. Alcoxi es O-alquilo, en donde alquilo es como se definió anteriormente. Amino es NH2 o NH-alquilo o N-(alquilo)2, en donde alquilo es como se definió anteriormente.
Isómeros estéricos Los compuestos químicos de la presente invención pueden existir en las formas (+) y (-), así como en formas racémicas. Los racematos de estos isómeros y los isómeros individuales mismos, están dentro del alcance de la presente invención. Las formas racémicas pueden resolverse en los antípodas ópticos mediante métodos y técnicas conocidos. Una manera de separar las sales diastereoméricas es mediante el uso de un ácido ópticamente activo y liberar el compuesto de la amina ópticamente activa mediante el tratamiento con una base. Otro medio para resolver los racematos en los antípodas ópticos se basa en la cromatografía sobre una matriz óptica activa. Los compuestos racémicos de la presente invención pueden resolverse así en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccional de las sales d- o I- (tartratos, mandelatos o alcanforsulfonatos), por ejemplo. Los compuestos químicos de la presente invención pueden resolverse también por la formación de las amidas diastereoméricas mediante la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo, tal como aquél derivado de la (+) o (-) fenilalanína, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido camfánico o mediante la formación de carbamatos diastereoméricos por la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformiato ópticamente activo o lo similar.
Los métodos adicionales para resolver los isómeros ópticos son conocidos en la técnica. Tales métodos incluyen aquéllos descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en "Enantiomers, Racemates y Resolutions". John Wiley and Sons, New York (1981 ). Los compuestos ópticos activos también pueden prepararse a partir de materias primas ópticas activas.
Sales farmacéuticamente aceptables El compuesto químico de la invención puede proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración pretendida. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente (es decir, fisiológicamente) aceptables y formas de pre o profármacos del compuesto químico de la invención. Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, de manera no exclusiva, las sales de adición no tóxicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el clorhidrato derivado del ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado del ácido bromhídrico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el formiato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencensulfonato derivado del ácido bencensulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinamato derivado del ácido cinámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido masónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metansulfonato derivado del ácido metansulfónico, el naftalen-2-sulfonato derivado del ácido naftalen-2-sulfónico, el ftalato derivado del ácido ftálico, el salicilato derivado del ácido salicilico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el toluen-p-sulfonato derivado del ácido p-toluen sulfónico y lo similar. Tales sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos descritos en la técnica. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, el cual puede no ser considerado farmacéuticamente aceptable, puede ser útil en la preparación de sales útiles como intermediarios en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, de manera no exclusiva, la sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc, aluminio, litio, colina, lisina y de amonio y lo similar, de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la técnica.
En el contexto de esta invención, las "sales de onio", de compuestos que contienen N, también están contempladas como sales farmacéuticamente aceptables (sales de aza-onio). Las sales de aza-onio preferidas incluyen las sales de alquil-onio, en particular, las sales de metil y etil-onio; las sales de cicloalquil-onio, en particular las sales de ciclopropil-onio; y las sales de cicloalquilalquil-onio, en particular las sales de ciclopropil-metil-onio.
Métodos de preparación Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales para la síntesis química, por ejemplo, aquéllos descritos en los ejemplos de trabajo. Las materias primas para los procedimientos descritos en la presente solicitud, son conocidas o pueden prepararse fácilmente mediante métodos convencionales a partir de compuestos químicos comercialmente disponibles. También, un compuesto de la invención puede convertirse a otro compuesto de la invención, utilizando métodos convencionales. Los productos finales de las reacciones descritas aquí, pueden aislarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc.
Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Mientras que un compuesto de la invención para utilizarse en la terapia puede administrarse en la forma de compuesto químico sin purificar, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en la composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portadores, amortiguadores, diluyentes y/u otros auxiliares farmacéuticos acostumbrados. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en la técnica. El portador debe ser "aceptable", en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañino para el receptor de la misma. En una modalidad adicional, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden más que un compuesto/profármaco de la invención, tal como dos compuestos/profármacos diferentes de la invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquéllas adecuadas para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo inyección o infusión cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular), o aquéllas en una forma adecuada de administración mediante inhalación o insuflado, incluyendo administración de polvos y aerosol líquido, o por sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos adecuados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, matrices las cuales pueden estar en la forma de artículos conformados, por ejemplo, películas o microcápsulas. El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante, portador o diluyente convencional, puede colocarse así en forma de composiciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas. Tales formas incluyen sólidos y en particular tabletas, cápsulas rellenas, formas en polvo y gránulos y líquidos, en particular soluciones, suspensiones, emulsiones acuosas y no acuosas, elíxires y cápsulas llenas con los mismos, todas para uso oral, supositorios para administración rectal y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas, pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o si compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo, acorde con el intervalo pretendido de dosificación diaria a ser empleada. El compuesto químico de la presente invención puede administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para aquellos con experiencia en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente invención, los portadores farmacéuticamente pueden ser ya sean sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, cachets, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegrantes de la tableta o un material encapsulante. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene la capacidad aglutinante necesaria, en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y tabletas, contienen de manera preferida de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera con bajo punto de fusión, manteca de cacao y lo similar. El término "preparación", pretende incluir la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como el portador, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, está rodeado por un portador, el cual está por lo tanto, en asociación con el mismo. De manera similar, están incluidos los cachéis y pastillas, Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, cachets y pastillas pueden utilizarse como formas sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, una cera con bajo punto de fusión, tal como una mezcla de un glicéndo de ácido graso o manteca de cacao, se funde primero, y el componente activo se dispersa de manera homogénea en la misma, mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y por lo tanto, solidificar. Las composiciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además del ingrediente activo, tales portadores apropiados, como es conocido en la técnica.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para la inyección parenteral pueden formularse como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol. El compuesto químico de acuerdo con la presente invención puede formularse así para la administración parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección de un bolo o infusión continua), y puede presentarse en una forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas prellenadas, infusión de volumen pequeño o recipientes con múltiples dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. De manera alterna, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por el aislamiento aséptico de un sólido estéril o por la liofilización a partir de una solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes del uso. Las soluciones acuosas para el uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua, y agregando agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, conforme se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral, pueden hacerse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos. También están incluidas las preparaciones en forma sólida, pretendidas para la conversión poco antes del uso a preparaciones en forma líquida para la administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Además del componente activo, tales preparaciones pueden comprender colorantes, saborizante, estabilizantes, amortiguadores, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y lo similar. Para la administración tópica a la epidermis, el compuesto químico de la invención puede formularse como ungüentos, cremas o lociones o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa, y en general, también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca, incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y lavados bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal mediante medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o rocío. Las composiciones pueden proporcionarse en una forma de una sola dosis o de múltiples dosis. La administración al tracto respiratorio también puede lograrse por medios de una formulación en aerosol, en la cual el ingrediente activo se proporciona en un empaque presurizado con un propelente adecuado tal como clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. El aerosol puede contener también, de manera conveniente, un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse por la provisión de una válvula de dosificación. De manera alterna, los ingredientes activos pueden proporcionarse en la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada, tal como lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). De manera conveniente, el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o empaques vesiculares a partir de los cuales el polvo puede administrarse por medio de un inhalador. En las composiciones pretendidas para la administración al tracto respiratorio, incluyendo composiciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 5 mieras o menos. Tal tamaño de partícula puede obtenerse por medios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante micronización. Cuando se desee, pueden emplearse composiciones adaptadas para dar una liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas están de manera preferida, en formas de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de preparación, tales como tabletas, cápsulas empacadas y polvos en frascos o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, cachet o pastilla misma, o pueden ser un número apropiado de cualquiera de éstos en una forma empacada. Las tabletas o cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa y la infusión continua son las composiciones preferidas. Los detalles adicionales sobre las técnicas para la formulación y administración, pueden encontrarse en la última edición de Reminqton's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA). Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a aquella cantidad de ingrediente activo, que aminore los síntomas o condición. La eficacia y toxicidad terapéutica, por ejemplo la ED50 y LD50, pueden determinarse mediante procedimientos farmacológicos estándar en cultivos celulares o en animales experimentales. La proporción de la dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede expresarse mediante la proporción de la LD5o/ED50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que exhiban índices terapéuticos grandes. La dosis administradas debe, por supuesto, ajustarse cuidadosamente a la edad, peso y condición del individuo siendo tratado, así como la ruta de administración, forma de dosificación y régimen, y el resultado deseado y la dosificación exacta deben, por supuesto, determinarse por el practicante. La dosificación real depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad siendo tratada, y está dentro de la discreción del médico, y puede variarse mediante la titulación de la dosificación a las circunstancias particulares de esta invención, para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se contempla actualmente que las composiciones farmacéuticas que contienen de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por dosis individual, de manera preferida, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, de manera más preferida, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapéuticos. El ingrediente activo puede administrarse en una o varias dosis por día. Puede obtenerse un resultado satisfactorio en ciertos casos, a una dosificación tan baja como 0.1 µg/kg i.v. y 1 g kg p.o. El límite superior del intervalo de dosificación se considera actualmente que es de aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son de aproximadamente 0.1 µg/kg a aproximadamente 10 mg/kg/día i.v. y de aproximadamente 1 µg/kg a aproximadamente 100 mg/kg/día p.o.
Actividad biológica Los compuestos de la presente invención son útiles como bloqueadores de los canales del cloro, tales como los canales del cloro de los osteoclastos. En una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención son útiles como bloqueadores de los canales del cloro de los mastocitos y los basófilos. Para medir la actividad de los compuestos, pueden utilizarse varios métodos in vitro e in vivo, tales como varios ensayos de inhibición de los osteoclastos conocidos en la técnica.
Métodos de terapia Los compuestos que son activos como bloqueadores de los canales del cloro probablemente serán útiles en el tratamiento de varias enfermedades, trastornos y condiciones, incluyendo las enfermedades metabólicas óseas. Además, los compuestos que son activos como bloqueadores del canal del cloro probablemente serán enfermedades sensibles a la modulación de la actividad de los mastocitos o los basófilos, enfermedades sensibles a la inhibición de la angiogénesis o anemia drepanocítica.
Así, en un aspecto adicional, los compuestos de la invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición sensible al bloqueo de los canales del cloro. En una modalidad especial, la enfermedad o trastorno o condición, es una enfermedad metabólica ósea, tal como la enfermedad ósea relacionada con los osteoclastos. En una modalidad adicional, la enfermedad o trastorno o condición, es una enfermedad ósea relacionada con los osteoclastos, tales como osteoporosis, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis secundaria, metástasis ósea osteolítica por cáncer de mama, invasión osteolítica por cáncer y enfermedad de Paget del hueso. En una modalidad especial adicional, la enfermedad o trastorno o condición es sensible a la modulación de la actividad de los mastocitos o los basófilos. En aún otra modalidad, la enfermedad o trastorno o condición es sensible a la modulación de la producción de mastocitos o basófilos o a la secreción de histamina, proteasas o triptasas neutras (tales como quimiotriptasas y carboxipeptidasas), leucotrienos (tales como LTC4 y LTB4), prostaglandinas (tales como PGD2), TXA2, PAF o citocinas (tales como IL-4 y TNF-a). En una modalidad adicional, el trastorno o enfermedad que es sensible a la modulación de los mastocitos o basófilos, es un trastorno o enfermedad que es sensible a la modulación de la producción de mastocitos o basófilos o a la secreción de histamina. En aún otra modalidad, el trastorno o enfermedad que es sensible a la modulación de los mastocitos o basófilos, es aspergilosis bronquiopulmonar alérgica (ABPA), rinitis alérgica, enfermedad alérgica de la piel, reacción alérgica de la piel, reacción alérgica de la piel inducida por fármacos, anafilaxis, asma, aterosclerosis, dermatitis atópica (AD), asma bronquial, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad de Chrohn, dermatitis por contacto, cardiomiopatía dilatada, asma fatal, rechazo de injerto, neumonitis por hipersensibilidad, enfermedad cardiaca isquémica, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, esclerosis sistémica, urticaria o uveorretinitis. En una modalidad especial, el trastorno o enfermedad que es sensible a la modulación de los mastocitos o basófilos, es aspergilosis bronquiopulmonar alérgica (ABPA), rinitis alérgica, enfermedad alérgica de la piel, reacción alérgica de la piel, reacción alérgica de la piel inducida por fármacos, asma, asma bronquial, asma fatal o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). En una modalidad especial adicional, el trastorno o enfermedad es asma, asma bronquial, asma fatal o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). En una modalidad especial adicional, el trastorno o enfermedad es COPD. En aún otra modalidad especial, el trastorno o enfermedad es asma. En una modalidad especial adicional, la enfermedad o trastorno o condición es sensible a la inhibición de la angiogénesis. En una modalidad especial, las enfermedades, trastornos o condiciones que son sensibles a la inhibición de la angiogénesis, se seleccionan de: enfermedades, trastornos o condiciones que involucran la proliferación de células tumorales, tales como cáncer, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de ovario, melanoma, hepatoma, sarcoma y linfoma; enfermedades, trastornos o condiciones relacionados con la angiogénesis oftálmica, tales como degeneración macular exudativa, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía, retinopatía diabética, retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético (DME), retinopatía isquémica (por ejemplo, oclusión de la vena o la arteria de la retina), retinopatía por premadurez, glaucoma neovascular y neovascularización de la córnea; y artritis reumatoide y soriasis. En una modalidad especial, la enfermedad, trastorno o condición a ser tratado, es un estado de enfermedad preneoplásico. En una modalidad adicional, el tratamiento es un tratamiento antimetastásico. En aún otra modalidad, la enfermedad, trastorno o condición a ser prevenido es un cáncer metastásico. En una modalidad adicional, la enfermedad, trastorno o condición a ser prevenido o aliviado es el DME. En el contexto de esta invención, "degeneración macular relacionada con la edad" (AMD), incluye AMD seca (AMD no exudativa) y
AMD húmeda (AMD exudativa). En aún una modalidad adicional, la enfermedad, trastorno o condición sensible al bloqueo de los canales del cloro es la anemia drepanocítica, el edema cerebral después de isquemia o tumores, diarrea, hipertensión, hipertensión diurética, glaucoma o úlceras.
Está contemplado actualmente que los intervalos de dosificación adecuados son de 0.1 a 1000 miligramos diariamente, 10-500 miligramos diariamente y especialmente 30-100 miligramos diariamente, dependiendo como es usual, del modo exacto de administración, la forma en la cual se administra, la indicación hacia la cual está dirigida la administración, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado, y además, la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo. Cuando se administra en combinación con compuestos conocidos en la técnica para el tratamiento de las enfermedades, el régimen de la dosis puede reducirse. El uso de los compuestos de la invención puede combinarse con el uso de uno o más fármacos adicionales. El uso de los compuestos de la invención puede combinarse con el uso de otros compuestos que controlen el metabolismo óseo para el tratamiento de la enfermedad metabólica ósea. Tales compuestos conocidos que controlan el metabolismo óseo, incluyen bisfosfonatos, tales como etidronato, pamidronato o clodronato, combinados opcionalmente con calcio; compuestos activos del receptor del estrógeno, tales como estrógeno, es decir, estradiol y etilestradiol, calcitonina, 1 ,25-dihidroxivitamina D y metabolitos de la misma, flúor, hormona del crecimiento, hormona paratiroides, triyodo-tirosina, enzimas que degradan el colágeno tales como inhibidores de la proteasa o agentes terapéuticos para el cáncer. Además, el uso de los compuestos de la invención puede combinarse con el uso de uno o más fármacos adicionales útiles para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad sensible a la inhibición de la angiogénesis, tales como compuestos útiles para el tratamiento antimetastásico. Tales fármacos adicionales incluyen compuestos citotóxicos, compuestos antimitóticos y antimetabolitos. Los ejemplos de compuestos citotóxicos (incluyendo agentes alquilantes citotóxicos), incluyen la carmustina (BCNU), fotemustina, temozolomida (temodal), ifosfamida y ciclofosfamida. Los ejemplos de compuestos antimitóticos incluyen al paclitaxel (taxol) y al docetaxel. Un ejemplo de antimetabolitos incluye el metotrexato. Además, los compuestos de la invención pueden combinarse o administrarse en combinación con otros tratamientos o terapias. Los ejemplos de otros tratamientos o terapias incluyen radioterapia y cirugía. El tratamiento de las enfermedades y trastornos puede ser en un tratamiento crónico o a largo plazo, así como un tratamiento de crisis súbitas en la enfermedad y trastorno.
EJEMPLOS
La invención se ilustra además con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de la invención como se reclama.
EJEMPLO 1 Ester dietílico del ácido (2-amino-fenil)-fosfónico
A dietilfosfito (1.5 g, 1 1 mmoles) en amoniaco líquido (aproximadamente 100 mi) se le agregó ter-butóxido de potasio (1.23 g, 1 1 mmoles), la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, antes de agregar 2-yodoanilina. La mezcla de reacción se irradió (lámpara de Hg) durante una hora. El amoniaco se evaporó y se agregó cloruro de amonio con algo de amoniaco, el amoniaco se evaporó. Se agregó agua al residuo, y se extrajo con diclorometano. El compuesto del título se purificó mediante cromatografía en columna. Rendimiento de 1.7 g (aceite amarillo).
EJEMPLO 2 Ester dietílico del ácido (2-amino-5-bromo-fenil)-fosfón¡co
Al éster dietílico del ácido (2-amino-fenil)-fosfónico (0.23 g, 1 mmol) en ácido acético glacial (2 mi) bajo agitación, se le agregó bromuro (0.16 g, 1 mmol, 1 equivalente) en ácido acético glacial (2 mi) durante 20 minutos. Después de que se completó la reacción, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso. El compuesto del título se extrajo con diclorometano y se purificó mediante cromatografía en columna. Rendimiento 0.23 g EJEMPLO 3 Ester dimetílico del ácido f dimetoxi-fosforil)-hidroxi-(2-nitro-fenin-metin- fosfónico
Se enfrió fosfito de trimetilo (5.7 g, 45.7 mmoles) a -10°C bajo una atmósfera de argón y se le agregó ácido acético glacial (1.44 mi), mientras se mantenía a temperatura por debajo de 0°C, se agregó gota a gota 2-cloruro de nitrobenzoilo, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. A una presión de 10 mmHg, la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante una hora y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó acetato de etilo, y la solución se lavó con bicarbonato de sodio al 5% (ac), la fase orgánica se secó y se evaporó, el compuesto del título se purificó mediante cromatografía en columna. El siguiente compuesto se hizo de manera análoga; Ester dimetílico del ácido [(dimetoxi-fosforil)-hidroxi-(3-cloro-6-nitro-fenil)-metil]-fosfónico.
EJEMPLO 4 Acido 5-amino-furan-2-carboxílico
Al éster metílico el ácido 5-nitro-2-furoico (14.3 g, 84 mmoles) en acetato de etilo (1 10 mi), se le agregó paladio sobre carbono (0.75 g, 5%), la solución se agitó a 40°C bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, el compuesto del título se aisló mediante evaporación, y se utilizó tal cual en la siguiente reacción.
EJEMPLO 5 Ester metílico del ácido 4-amino-1-hidroxi-ciclohexa-2,4-diencarboxílico
Se disolvió el ácido 5-amino-furan-2-carboxílico (el producto crudo del ejemplo 4) en benceno (0.5 L), y se le agregó acrilonitrilo (200 mi), la mezcla de reacción se calentó a reflujo, se agitó durante 16 horas y se evaporó, al residuo se le agregó tolueno y se evaporó. El compuesto del título se cristalizó a partir de acetato de etilo y se utilizó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
EJEMPLO 6 Ester metílico del ácido 4-amino-3-ciano-benzoico
Se disolvió el éster metílico del ácido 4-amino-1-hidroxi-ciclohexa-2,4-diencarboxílico (el producto crudo del ejemplo 5) en tolueno (600 mi), y se le agregó dietil eterato de trifluoruro de boro (20 mi de 40% en éter dietílico), se agregó tetrahídrofurano a la mezcla de reacción (100 mi) y se agitó a 85°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua, la mezcla se neutralizó con hidróxido de sodio (1 M), y se basificó con bicarbonato de sodio saturado. La capa se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se secaron y evaporaron. El compuesto del título se aisló del residuo medíante cromatografía en columna. Rendimiento 3.2 g.
EJEMPLO 7 Acido 4-amino-3-ciano-benzoico
Al éster metílico del ácido 4-amino-3-ciano-benzoico (3.2 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano/agua (1 10 mi, 1 :1 ), se le agregó hidrato de hidróxido de litio (2.3 g, 30 mmoles), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y se agregó ácido clorhídrico (1 M) a pH = 3. Se destiló el tetrahidrofurano de la mezcla, y el compuesto del título se precipitó de la solución.
EJEMPLO 8 4-Amino-3-ciano-/V-metil-benzamida
Al ácido 4-amino-3-ciano-benzoico (0.97 g, 6 mmoles), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -íloxitr¡s-(pirrolidino)fosfonio (3.3 g, 6.3 mmoles) y diisopropiletilamina (6 mi, 12 mmoles) en dimetil formamida anhidra (25 mi), se les agregó dimetilamina (6 mi de 2 M en tetrahidrofurano), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Algo de la dimetil formamida se evaporó, el producto crudo se disolvió en acetato de etilo (25 mi), se lavó con sulfato ácido de potasio (dos veces con 0.5 M (25 mi)), hidróxido de sodio (dos veces con 1 M (25 mi)), agua (10 mi) y salmuera (25 mi). La capa orgánica se secó y se evaporó, el compuesto del título se aisló mediante cromatografía en columna. Rendimiento 0.39 g. Los siguientes compuestos se hicieron de manera análoga: 4-Amino-3-ciano- V,/V-dimetil-benzamida; Ester metílico del ácido (4-amino-3-ciano-benzoilamino)-acético; 2-Amino-5-(piperidin-1-carbonil)-benzonitrilo; 4-Amino-3-ciano-/V,/V-dietil-benzamida; Acido [(4-amino-3-ciano-benzoil)-metil-amino]-acético.
EJEMPLO 9 Ester dimetílico del ácido (2-amino-bencil)-fosfónico
Al éster dimetílico del ácido [(dimetoxi-fosforil)-hidroxi-(2-nitro-fenil)-metil]-fosfónico (4.7 g, 17.7 mmoles) en alcohol etílico al 99% (40 mi), se le agregó dihidrato de cloruro de Estaño (II) (14.4 g, 64 mmoles, 5 equivalentes), la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 20 minutos, y se vertió en hielo (250 mi), el pH se ajustó a 7 con hidróxido de sodio (1 M) y se le agregó acetato de etilo, la emulsión se filtró dos veces a través de un kieselguhr, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, se evaporó y el compuesto del título se aisló como un aceite. Rendimiento 2 g. El siguiente compuesto se hizo de manera análoga:
Ester dimetílico del ácido (2-amino-5-cloro-bencil)-fosfónico.
EJEMPLO 10 Acido 2-amino-bencenborónico
Al ácido 2-nitro-bencenborónico (2.32 g, 14 mmoles) en alcohol etílico (130 mi, 99%), se le agregó paladio sobre carbono (0.232 g, 10%), se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (3 baras) durante la noche y se filtró. Él filtrado se evaporó, el compuesto del título se cristalizó a partir de alcohol metílico y agua. Rendimiento 0.52 g.
EJEMPLO 11 Acido 4-metil-fenil-borónico
El 4-bromo-tolueno (50 g, 0.29 moles) en éter dietílico anhidro
(500 mi), se enfrió a -20°C, mientras se mantenía la temperatura por debajo de -20°C, se agregó butil litio (127 mi de una solución 2.5 M en hexano 0.31 moles), después de 15 minutos, la solución de dejó calentar a 15°C, y se agitó a esta temperatura durante una hora, a continuación se enfrió a -55°C, mientras se mantenía la temperatura por debajo de -47°C, se agregó borato de tributilo (1 10 mi, 94 g, 0.41 moles, 1.4 equivalentes), la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó ácido clorhídrico (450 mi de 1 M). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con éter dietílico, las fases orgánicas se combinaron y se extrajeron con hidróxido de sodio (acuoso) (300 mi + 2 veces con 100 mi de 2 ), a las fases acuosas se les agregó ácido clorhídrico concentrado (aproximadamente 100 mi), el compuesto del título se precipitó y se aisló mediante filtración. Rendimiento 32.6 g.
EJEMPLO 12 Acido 4-(dihidroxiboril)benzoico
Se disolvió el ácido 4-metil-fenil-borónico (32.6 g 0.24 moles) en agua (900 mi) que contiene hidróxido de sodio (19.2 g 0.48 moles, 2 equivalentes), y se agregó permanganato de potasio (79.6 g, 0.5 moles, 2.1 equivalentes), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y se filtró, el precipitado se lavó tres veces con agua (50 mi), al filtrado se le agregó ácido clorhídrico concentrado (aproximadamente 55 mi) y el compuesto del título se precipitó. Rendimiento 34.5 g.
EJEMPLO 13 4-(Dihidroxiboril)-(A ,/V-dimet¡lbenzam¡da)
Se agregó ácido 4-(dihidroxiboril)benzoico (34.4 g, 0.21 moles) al cloruro de tionilo (300 mi), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y se evaporó hasta sequedad, al residuo se agregó dimetilamina (167 mi de una solución al 40% en agua), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 minutos y se filtró mientras se mantenía caliente, el filtrado se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ácido clorhídrico concentrado, y el compuesto del título se precipitó. Rendimiento 25.1 g. Los siguientes compuestos se hicieron de manera análoga: 4-(Dihidroxiboril)-benzamida; Acido [4-(dihidrox¡boril)-benzo¡lamino]-acético; Acido [4-(dihidroxiboril)-benzoil-(/V-metil)-amino]-acético.
EJEMPL0 14 Dimetilamida del ácido 4'-amino-3'-ciano-bifenil-4-carboxílico
Se mezclaron 4-(dihidroxiboril)-(/V,/V-d¡metilbenzamida) (1.2 g, 6.2 mmoles), 2-amino-5-bromobenzonitnlo (1 .1 g, 5.6 mmoles, 0.9 equivalentes), carbonato de potasio (2.3 g, 16.9 mmoles, 3.3 equivalentes), dimetoxíetilenglicol (20 mi) y agua (10 mi), se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla, se agregó cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (0.05 g), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua (50 mi), y se extrajo con acetato de etilo (50 mi), la fase orgánica se lavó con agua (30 mi), se secó, se evaporó y el compuesto del título se dejó como un aceite. Rendimiento 1.17 g.
EJEMPLO 15 Ester metílico del ácido 3-(4-amino-3-ciano-fenil)-acrílico
Al 2-Am¡no-5-bromo-benzonitrilo (0.59 g 3 mmoles), acrilato de metilo (0.52 g, 6 mmoles) y tri-o-tolilfosfina (0.49 mg, 0.16 mmoles) en N,N-dimetil formamida anhidra (5 mi), se les agregó trietilamina (0.44 mi), la mezcla se burbujeó con de argón y acetato de paladio (II) (4.5 mg, 0.02 mmoles), y se agitó a 120°C durante 2.5 horas. A continuación se terminó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó ácido clorhídrico (15 mi de 1 M), el compuesto del título se extrajo con éter dietílico (cuatro veces con 25 mi), la fase orgánica se secó y se evaporó. El siguiente compuesto se hizo de manera análoga: 3-(Amino-3-ciano-fenil)-acril A/,A/-dímetil amida.
EJEMPL0 6 Ester metílico del ácido 3-(4-amino-3-ciano-fenil)-propiónico
El éster metílico del ácido 3-(4-amino-3-ciano-fenil)-acrílico (10 g, 49 mmoles) y paladio sobre carbono (2 g, 10%) en tetrahidrofurano (200 mi), se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 20 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el compuesto del título se aisló mediante filtración. Rendimiento 10 g.. El siguiente compuesto se hizo de manera análoga:
A/JV-dimetil amida del ácido 3-(4-amino-3-ciano-fenil)-propiónico.
EJEMPLO 17 Dimetilamída del ácido 4 -amino-3 -(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carboxílico
A la dimetilamída del ácido 4'-amino-3'-ciano-bifenil-4-carboxílico (1.15 g, 4.3 mmoles) en tolueno (25 mi), se le agregó azida de sodio (0.42 g, 6.5 mmoles, 1.5 equivalentes) y cloruro de trietilamonio (0.9 g, 6.5 mmoles, 1 .5 equivalentes), la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 48 horas. La fase superior se decantó de la capa inferior, se agregó al residuo agua (25 mi), alcohol etílico al 96% (25 mi), y ácido clorhídrico concentrado (aproximadamente 1 mi), y el compuesto del título se precipitó. Rendimiento 0.79 g. Los siguientes compuestos se hicieron de manera análoga: 4'-Amino-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-dimetil-sulfonamida; 2-Bromo-4-(1 - -tetrazol-5-il)-anilina; 2,6-Dibromo-4-(1 H-tetrazol-5-il)-anilina¡ 2- Bromo-5-(1 -/-tetrazol-5-il)-anilina; 3- Cloro-6-(1 fV-tetrazol-5-il)-anil¡na; 4-Bromo-2-(1H-tetrazol-5-il)-anilina; 2,4-Dibromo-6-(1 /-/-tetrazol-5-il)-anilína; [4'-Amino-3'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-carbonil-piperidin-1-ílo; 2,4-Dicloro-6-(tetrazol-5-il)-anilina;
4-Am¡no-A/-nrietil-3-(1H-tetrazol-5-¡l)-benzamicla; Acido [4-amino-3-(1 H-tetrazol-5-il)-benzoilamino]-acético; Ester metílico del ácido 3-[4-amino-3-(1 /-/-tetrazol-5-il)-fenil]-acrílico; Ester metílico del ácido 3-[4-amino-3-(1/-/-tetrazol-5-il)-fenil]-propiónico; Acido /V-[4-amino-3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-malonámico; 3-[4-Amino-3-(1/-/-tetrazol-5-il)-fenil]-A/,/\ -dimetil-acrilarriida; 3- [4-amino-3-(1 -/-tetrazol-5-il)-fenil]-A/-metil-acrilamida; 4- Amino-A , V-dietil-3-(1 - -tetrazol-5-il)-benzamida; 4-Amino-3-(1 /-/-tetrazol-5-il)-benzoil-piperidin-1 -ilo; Amida del ácido 4'-amino-3'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-carboxílico; 4-Amino-A/,/V-dimetil-3-(1 H-tetrazol-5-il)-benzamida; Acido [4-amino-A/-metil-3-(1/-/-tetrazol-5-il)-benzoilamino]-acético; 3-[4-Amino-3-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-/\/-metil-propionamida; A/-[4-Amino-3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-benzamida.
EJEMPLO 18 A/-(3.5-Bis-trifluorometil-fenin-A -ídimetilamida del ácido 2-(1 H-tetrazol-5- il)-bifenil-4-il-4'-carboxílico1urea
A la dimetilamida del ácido 2'-amino-3'-(1/-/-tetrazol-5-il)-bifenil- 4-carboxílico (1 g, 3.2 mmoles) en tolueno (25 ml), se le agregó isocianato de 3,5-bis-(trifluorometil)-fenilo (0.88 g, 3.3 mmoles, aproximadamente 1 equivalente) y trietilamina (0.36 g, 3.6 mmoles, 1.2 equivalentes), la mezcla de reacción se agitó durante la noche, se aisló un aceite en el fondo del matraz. El aceite se disolvió en 2-propanol (20 ml), a la solución se le agregó ácido clorhídrico (1 M) hasta pH = 2-3, el compuesto del título se precipitó. Rendimiento 0.86 g. P. f. 222-224°C. Los siguientes compuestos se hicieron de manera análoga: A/-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-A/'-[dimetilamida del ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-sulfónico]urea; P. f. 240-243°C; A/-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-/V'-[dimetilamida del ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-¡l-4'-sulfónico]urea; P. f. 254-258°C; A/-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-A/'-[dimetilamida del ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-sulfónico]urea; P. f. 255-256°C; /v-(4-Cloro-3-trifluorometil-fen'il)-N'-[dimetilamida del ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-sulfónico]urea; P. f. 203-205°C; /V-(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[dimetilamida del ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-sulfónico]urea; P. f. 254-255°C;
A/-(3,5-Dicloro-fenil)-/\/'-[d¡met¡lam¡da del ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-carboxílico]urea; P. f. 201-204°C; A/-(3,5-Bis-trifluoromet¡l-fenil)-A '-[2-bromo-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 229-233°C; W-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/V'-[2,6-dibromo-3-(1H-tetrazol-5-H feniljurea; P. f. 220-222X; Acido 4-cloro-2-(3-ciclohexil-ureido)-benzoico; P. f. A/-C¡clohexil-A/'-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)urea; Acido [3-(3,5-bis-trifIuorometil-fenil)-ureido]-(4-fluoro-fenil)-acético; 1-(3,5-bis-trifluorometil-fenilcarbamoil)-pirrolin-2-carboxílico; Acido 1-(3,5-bis-tr¡fluorometil-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolin-2 carboxílico; A/-Ciclohexil-/V'-(2,3-difluoro-fenil)urea; V-(3,5-Bis-trifluorometil-fen¡l)-A/'-[2-bromo-5-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(Ciclohexil)-A/'-[3-cloro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Acido [3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-(5-trifluorometil-fenil)-acético;
Acido 5-bromo-2-[3-(4-cloro-3-trifluoromet¡l-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]-benzoico¡ W-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-/V'-[3-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-feniljurea; A -(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-A/'-[3-cloro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; Acido [3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-ureido]-(4-fluoro-fenil)-acético; A -(3-Bromo-fenil)-/V'-[3-cloro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /\/-(3,5-Dicloro-fenil)-/\/'-[3-cloro-6-(1/-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3-Cloro-fenil)-/\/'-[3-cloro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; Acido [3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-(4-fluoro-fenil)-acético; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]-benzoico; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/V'-(ácido fenil-2-borónico)urea; A/-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-A/'-(ácido fenil-2-borónico)urea; /V-(3,5-Dicloro-fenil)- V'-(ácido fenil-2-borónico)urea; /V-Ciclohexil-A/ '-(ácido fenil-2-borónico)urea; A/-(2,6-D¡cloro-piridin-4-il)-/S/'-[3-cloro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 201-203°C; A/-Ciclohexil-/V'-[4'-(/V'',A/"-dimetil-1-carbonil)-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; P. f. 156-158°C;
A -(2,6-Dicloro-pirid in-4-il)-/V '-[4 '-(? ",? ' *-dimetrl-1 -carbonil )-2-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; P. f. 163.8-164.5°C; /V-C¡clohexil-A/'-[4-bromo-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; P. f. 233- 239°C; W-(2,6-Dicloro-pirid¡n-4-¡l)-A/'-[4-bromo-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fenil]urea; P. f. 231 -233°C; Acido 5-cloro-2-[3-(pirid¡n-3-il)-ureido]-benzoico¡ P. f. > 240°C; Acido 5-bromo-2-[3-(p¡r¡din-3-il)-ureido]-benzoico; P. f. > 240°C; Acido 3,5-dicloro-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. 259-261 °C; Acido 3,5-dicloro-2-[3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-ureido]-benzo¡co; P. f. 174.5-175.9°C; Acido 3,5-dicloro-2-[3-(3,5-b¡s-trifIuorometil-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. 199-200°C; Acido 3,5-dicloro-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. 190.3-191 .1 °C; Acido 3,5-dicloro-2-[3-(4-fIuoro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. 180- 81 °C; Acido 3,5-dicloro-2-[3-(3-fluoro-5-tnf!uorometil-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. 168-169°C; Acido 3,5-dicloro-2-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-benzoico; P. f.
245-249°C;
A/-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-A/'-[2,4-dibromo-6-(1H-tetrazol-5-¡l)-fen¡l]urea; P. f. 195-196°C; W-(3,4-Dicloro-fenil)-/V'-[2,4-dibromo-6-(1 -/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; 201-203°C; Acido 2-[3-(tiofen-2-il)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(piridin-4-il)-ureido]-benzoico; P. f > 230°C; Acido 4-cloro-2-[3-(piridin-4-il)-ureido]-benzoico; P. f. > 270°C; Acido 5-bromo-2-[3-(piridin-4-il)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(piridin-3-il)-ureido]-nicotínico; P. f. > 220°C; Acido 1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; P. f. 159-161 °C; Acido 1-(3-cloro-fenilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; P. f. 157- 158°C; Acido 1-(3-bromo-fenilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; P. f. 176-177°C; Acido 1-(3,5-dicloro-fenilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; P. f.
180-181°C; Acido 1-(ciclohexil-carbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; P. f. 172- 174°C; Acido 1 -(2,6-dicloro-piridin-4-ilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico;
P. f. 177-178°C; Acido 2-[(3-(3-cloro-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; P. f. 194- 195°C;
Acido 2-[(3-(3-bromo-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; P. f.
199-200°C; Acido 2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ure¡do]-ciclohexancarboxílico; P. f.
141-142X; Acido 2-(3-ciclohexil-ureido)-ciclohexancarboxílico; P. f. 190- 191 °C; Acido 2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]-ciclohexancarboxílico; P. f. 199-200°C; Acido 4-cloro-2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]-benzoico; P. f. 200-201 °C; Acido 5-bromo-2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. 194- 195°C; Acido 2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-nicotínico; A/-(2,3-DifIuoro-4-trifluorometil-fenil)-/V'-(piridin-3-il)urea; P. f. 232-235°C; A/-[5-Cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-/V'-(piridin-3-il)urea; P. f. 214- 220°C; A/-(Piridin-3-il)-N'-(2,3-difluoro-fenil)urea; P. f. 211-215°C; /V-(4-Cloro-3-trifluorometil-fen¡l)-/V'-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)urea; P. f. 194-195°C; A/^.e-Dicloro-piridin^-i -A/'^.S-difluoro^-trifluorometil-fenil)urea; P. f. 210-211°C;
A/-[4-Bromo-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fen¡l]-N'-(pirid¡n-3-il)urea; P. f.
193-194°C; Acido 2-[3-(piridin-3-il)-ureido]-fenil-borónico; P. f. 220-227°C; Acido 5-bromo-2-(3-ciclohexil-ureido)-benzoico; P. f. 178-179°C; Acido [3-(3-cloro-fenil)-ureido]-(4-fluoro-fenil)-acético; P. f. 153- 187°C; A/-(2,3-Difluoro-4-trifluorometil-fenil)-/V'-(piridin-4-il)urea; P. f.
205-206°C; /V-(2,3-Difluoro-fenil)-/V'-(piridin-4-il)urea; P. f. 201-215°C; Acido 2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]-fenil-borón¡co; P. f.
232-233°C; 2-[3-(3-Bromo-fenil)-ureido]-fenil-dihidroxi-borano; P. f. 226- 227°C; Acido 2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; P. f. 213-214°C; Acido 2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; P. f. 173- 178°C; Acido 2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; P. f.
175-223°C; Acido 2-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; P. f.
182-241 °C; Acido 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico; P. f. 67-80°C;
Acido 1 -(3-cloro-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico; P. f. 156-157°C; Acido 1 -(3-bromo-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1-(piridin-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico¡ P. f. 185- 186°C; Acido 2-[3-(2,6-dicloro-pindin-4-il)-ureido]-ciclohexancarboxilico; P. f. 168- 97°C; Ester metílico del ácido 4-cloro-2-[3-(tiazol-2-il)-ureido]-benzoico; Ester metílico del ácido 5-bromo-2-[3-(piridin-2-il)-ureido]-benzoico; Acido 4-cloro-2-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-ureido]benzoico; Ester metílico del ácido 5-bromo-2-(3-tiazol-2-il-ureido)-benzoico; Acido 2-[3-(5-bromo-piridin-3-il)-ureido]-4-cloro-benzoico; P. f. >220°C; Acido 5-bromo-2-[3-(piridin-2-il)-ureido]-benzoico; Ester dietílico del ácido {2-[3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; /V-(3-Metoxi-fenil)-A/'-[4'-(/V",/V"-dimetil-1-carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A -(2-Metoxi-fenil)-A '-[4'-(/V",A/"-dimetil-1-carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea;
/V-(4-Metoxi-fenil)-A/'-[4'-(A/",W"-dimetil-1 -carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; /V-(Naftalen-1 -il)-A/ 4'-(/V' ',/V''-dimetil-1 -carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; /V-(2-Trifluorometil-fenil)-A/'-[4'-(A/'',A/' -dimetil-1 -carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fen \)-N '-[4 '-(/V ",/V ' '-d imetil-1 -carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-[2,4-Dibromo-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-/V'-(2,6-dicloro-pindin-4-¡l)urea; P. f. 202-203°C; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-[2,4-dibromo-6-(1H-tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; P. f. 221 -223°C; Acido 3-bromo-2-[3-(2tf- -tiazol-2-il)-ureido]-benzoico; P. f.
>250°C; Ester dietílico del ácido {2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f. 90- 97°C; Ester dietílico del ácido {2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-fosfónico; P. f. aceite; Ester dietílico del ácido {2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f. aceite; Ester dietílico del ácido {2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f. 156-158°C;
Ester dietílico del ácido {5-bromo-2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f. 152-158°C; Ester dietílico del ácido {5-bromo-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]fen¡l}-fosfónico; P. f. aceite; Ester dietílico del ácido {5-bromo-2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f. 160-207°C; Ester dietílico del ácido {5-bromo-2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f.145-250°C; Ester dietílico del ácido {5-bromo-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f. 139-144°C; Ester dietílico del ácido {5-bromo-2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]fenil}-fosfónico; Ester dimetílico del ácido 2-{[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; P. f. 205-206°C; Ester dimetílico del ácido 2-{[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; P. f. 195-196X; Ester dimetílico del ácido 2-[(3-fenil-ureido)-bencil]-fosfónico; Ester dimetílico del ácido 2-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; P. f. 200-202°C; Ester dimetílico del ácido 2-{[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; P. f. 197-198°C; Ester dimetílico del ácido {5-cloro-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; P. f. 210-21 1 °C;
Ester dimetílico del ácido {5-cloro-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; P. f. 201-205°C; Ester dimetílico del ácido [5-cloro-2-(3-fenil-ureido)-bencil]-fosfónico; P. f. 193-197°C; Ester dimetílico del ácido {5-cloro-2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Ester dimetílico del ácido {5-cloro-2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; P. f. 208-212°C; Acido 2,5-dicloro-3-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. 254-255°C; Acido 2,5-dicloro-3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; P. f.
256-257°C; Ester dietílico del ácido {2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]-fenil}-fosfónico; P. f. 166-167°C; Ester dietílico del ácido {2-[3-(2-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-fosfónico; P. f. aceite; Acido 5-cloro-2-[3-(1 H-indol-2-íl)-ureido]-benzoico; P. f. > 200°C; Acido 5-bromo-2-[3-(1 H-indol-2-il)-ureido]-benzoico; P. f. >
230°C; Acido 3-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]-5-trifluoro-benzoico; P. f. 230- 231 °C; Acido 3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-5-trifluoro-benzoico; P. f.
218-233X;
Amida del ácido 3-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-bifenil- 4- carboxílico; P. f. 210-21 1 °C; Amida del ácido 3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-bifenil-4-carboxílico; Amida del ácido 3-[3-(2,3-dicloro-fenil)-ureido]-bifenil-4-carboxílico; Amida del ácido 3-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-bifenil-4-carboxílico; Acido 4-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-bifenil-3-carboxílico; Acido 4-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ure¡do]-bifenil-3-carboxílico; Acido 4-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-bifenil-3-carboxílico; Acido 4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-bifenil-3-carboxílico; W-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-/V'-[4'-(piperidin-1-carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-[4'-(piperidin-1-carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-A/'-[4'-(piperidin-1-carbonil)-3-(1 /- -tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; W-(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[4'-(piperidin-1 -carbonil)-3-(1 /-/-tetrazol- 5- ¡l)-bifenil-4-il]urea; A/-(2-Cloro-fenil)-A/'-[4'-(piperidin-1-carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea;
Acido 4-cloro-2-[3-(5-fenil-2/-/-pirazol-3-il)-ureido]-benzoico; P. f.
> 270°C; Acido 2-[3-(2-cloro-piridin-3-il)-ureido]-nicotínico; P. f. > 260°C; Acido 4-cloro-2-[3-(2-cloro-piridin-3-il)-ureido]-benzoico; P. f. > 215°C; Acido 2-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-5-yodo-benzoico; P. f. > 200 °C; Acido 5-cloro-2-[3-(5-oxo-1-fenil-pirrolidin-3-¡l)-ureido]-benzoico;
P. f. > 240°C; Acido 5-bromo-2-(3-fenil-ureido)-benzoico; P. f. > 200°C; Acido 5-bromo-2-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. >
200°C; Acido 5-bromo-2-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. >
220°C; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-dimetil-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. > 210°C; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-benzoico; P. f.
214-215°C; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-jreido]-benzoico; P. f.
194-195°C; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-[2,4-dicloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-/V'-[2,4-dicloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 205-207°C;
A/-(3,5-D¡fluoro-fen¡l)-/V'-[2,4-dicloro-6-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fen¡l]urea; P. f. 212-214 ; Acido 5-bromo-2-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ure¡do]-benzo¡co; P. f. >
225°C; Acido 5-bromo-2-[3-(2-bromo-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. >
225°C; Acido 5-bromo-2-[3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-ureido]-benzoico; P. f.
230°C; Acido 5-bromo-2-[3-(4-butoxi-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. 195°C; Acido 5-cloro-2-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. > 210°C; Acido 5-cloro-2-[3-(3,5-dimetil-fenil)-ureido]-benzo¡co; P. f.
200°C; Acido 2-[3-(4-bifenil)-ureido]-5-bromo-benzoico; P. f. > 200°C; Acido 5-cloro-2-[3-(3-yodo-fenil)-ureido]- -benzoico; P. f. > 210°C; Acido 5-cloro-2-(3-fenil-ureido)-benzoico; P. f. > 195°C; Acido 5-cloro-2-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. > 195°C; A/-(3,5-B¡s-trifluorometil)-A/'-[2,4-dicloro-5-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. > 200-203°C; Acido 5-bromo-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-nicotínico; P. f. > 300°C; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-[4-(/\/' '-metil-carboxamida)-2-(1 -/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 276-277°C;
/V-(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[4-(N"-metil-carboxamida)-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fenil]urea; P. f. 277-278°C; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-/\/'-[4-(ác¡do carbonil-amino acét¡co)-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fenil]urea; P. f. 187-19TC; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-A/'-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 244-248°C; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 237-245°C; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/V'-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Difluoro-fen¡l)-/V'-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 257-258°C; /V-(2-Cloro-fenil)-A/'-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 184-185°C; A/-(4-Cloro-3-trifluoro-fenil)-/V'-[4-(éster metílico del ácido propiónico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 168-169°C; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A '-[4-(éster metílico del ácido propiónico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 69-177°C; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/V'-[4-(éster metílico del ácido propiónico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 194-195°C; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-/\/'-[4-(éster metílico del ácido propiónico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 173-177°C;
N-(2-Cloro-fen¡l)-/\T-[4-(éster metílico del ácido propiónico)-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 228-229°C; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-nicotínico; P. f. > 300°C; A/-(3,5-D¡cloro-fenil)-A '-[4-(A "-ácido malonámico)-2-(1 H-tetrazol- 5-il)-fenil]urea; P. f. 223-225°C; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-A/'-[4-(A/"-ácido malonámico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 172-175°C; /\/-(3,5-D¡fluoro-fenil)-/V'-[4-(/\/"-ácido malonámico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f . 170-173°C; A/-(2-Cloro-fenil)-A/'-[4-(A/"-ácido malonám¡co)-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 158-160°C; /V-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)- '- 4-[(?/' ' '-dimetil)-acrilamida]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil}urea; /V-(3,5-Difluoro-fenil)-A '-{4-[(A/",A/"-dimetil)-acrilam¡da]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil}urea; /V-(2-Cloro-fenil)-A/'-{4-[(/V",/V"-dimetil)-acrilam¡da]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil}urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-{4-[(/V"-nrietil)-acrilamida]-2-(1 fy-tetrazol-5-il)-fenil}urea; /V-(3,5-D¡fluoro-fen¡l)-A/'-{4-[(A/"-metil)-acrilamida]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil}urea;
A/-(2-Cloro-fenil)-A/'-[4-(p¡peridin-1 -carbonil)-2-(1/- -tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; / -(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-[4-(W",/V"-d¡etil-carboxamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/\/'-[4-(A ' ', \/' '-d¡et¡l-carboxam¡da)-2-( 1 ry-tetrazol-5-il )-f en ¡I] u rea ; A/-(3,5-Difluoro-fen¡l)- '-[4-(/V",/V"-diet¡l-carboxamida)-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fen¡l]urea; /V-(2-Cloro-fenil)- V'-[4-(A/' ',Ay' '-d¡etil-carboxamida)-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fenil]urea; P. f. 174-177°C; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-A/'-[4-(p¡peridin-1 -carbonil)-2-(1 tf-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 210-212 ; /V-(3,5-d¡cloro-fenil)-A '-[4-(piperidin-1 -carbonil)-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 192- 96°C; /V-(3,5-B¡s-trifluorometil-fenil)- V'-[4-(piperidin-1-carbon¡l)-2-(1 f -tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; P. f. 189-190°C; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[4-(piperidin-1-carbonil)-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 183-185°C; A/-(3,5-D¡cloro-fenil)-A/'-[ '-(ácido carbon¡l-(N"-met¡l)amino-acético )-2-(1H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; P. f. 286-287°C; /V-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-/V'-[4'-carboxamida-2-(1 -/-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; P. f. 245-247°C;
A/-(3,5-Dicloro-fenil)-/\/'-[4'-carboxamida-2-(1 ry-tetrazol-5-¡l)-4-bifen¡l]urea; /V-(3,5-Bis-trifluoromet¡l-fen¡l)-A/'-[4'-carboxamida-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; P. f. 190-244°C; /V-(3,5-Difluoro-fen¡l)- '-[4'-carboxamida-2-(1H-tetrazol-5-il)-4-bifen¡l]urea; /V-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-[4-(/V' A/' '-dimetil-carboxam¡da)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 184-244°C; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-/VM4-( ';/V''-dimetil-carboxamida)-2-(1H-tetrazol-5-¡l)-fenil]urea; P. f. 183-198°C; /V-(4-Cloro-3-trifluoromet¡l)-?/'-[4-(?/' V' -d¡etil-carboxam¡da)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; P. f.191-240°C; /V-(3,5-Dicloro-fenil)-/\T-[4 '-(ácido carbonil-amino acético)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; P. f. 265-266°C; A -(3,5-Difluoro-fenil)-W'-[4'-(ácido carbonil-amino acético )-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; P. f. 235-242°C; /V-(2-Cloro-fenil)-/V'-[4 '-(ácido carbonil-amino acético )-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; P. f. 253-254°C; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-A/'-{4'-[ácido carbonil-(N"-metil)-amino-acético]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil}urea; P. f. 249-250°C; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-{4 '-[ácido carbonil-(N"-metil)-amino-acético]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil}urea; P. f. 251-286°C;
? -(3 ,5-B is-trif lu orometil-fen il )-? '-{4 '-[ácido carbonil-(N "-metil)-amino-acético]-2-(1H-tetrazol-5-il)-4-bifenil}urea; P. f. 190-191 °C; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[4 '-(ácido carbonil-amino acético )-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; P. f. descomposición; A/-(4-Cloro-3-trifluorometi!-fenil)-A/'-[4-(/V''-metil-propilamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-[4-(/V' '-metil-propilamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)- '-[4-(A ' '-metil-propilamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[4-(A/' '-metil-propilamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(2-cloro-fenil)-/V'-[4-(/V' '-metil-propilamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-feniljurea; Acido 5-cloro-2-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-cloro-2-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-cloro-2-[(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(4-butoxi-fenil)-ureido]-5-cloro-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-nicotínico; P. f. > 300°C; Acido 5-bromo-2-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-nicotínico; P. f. >
300°C;
/V-(2,6-Dicloro-fenil)-/\/'-[2,4-d¡cloro-6-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fenil]urea; P. f. 214-215°C; A/-(2,4,6-tr¡cloro-fenil)-/V'-[2,4-d¡cloro-6-(1/-/-tetrazol-5-¡l)-feniljurea; P. f. 207-209°C; Acido 5-bromo-2-[3-(2,4,6-tricloro-fenil)-ureido]-nicotín¡co; P. f. >
300°C; W-(3,5-D¡cloro-fen¡l)-A/'-[4-benzam¡da-2-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; P. f. 238-239°C; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[4-benzamida-2-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 254-256°C; A/-(3,5-B¡s-trifluoromet¡l-fenil)-/V'-[4-benzamida-2-cloro-6-(1 /-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 250-253°C; A/-(4-Cloro-3-tr¡fluorometil-fenil)-/V'-[4-benzamida-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil)urea; P. f. 248-250°C; Acido 5-cloro-2-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico. P. f. >
300°C; /V-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-A/'-[4 '-(ácido N "-acético)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; P. f. 244-245°C; /V-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-/\/'-[4-(A/",/\/"-dimetil acrilamida)-2-(1-H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 169-171 °C; W-(3,5-dicloro-fenil)-/V'-[4-(/V",/V"-dimetil acnlamida)-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea; P. f. 190-193°C;
A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fen¡l)-/V'-[4'-(ác¡do N "-acético )-2-(1H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; P. f. 275-296°C;
EJEMPLO 19 Acido 3,5-bis-f3-(3-bromo-fenil)-ureido1-benzoico
Al ácido 3,5-diaminobenzoico (152 mg, 1 mmol) en acetonitrilo anhidro (5 mi) bajo una atmósfera de argón, se le agregó isocianato de 3-bromofenilo (396 mg, 2 mmoles, 2 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 horas. El compuesto del título se precipitó de la solución, y se aisló mediante filtración. Rendimiento 377 mg. P. f. > 300°C. Los siguientes compuestos se hicieron de manera análoga: Acido 3,5-bis-[3-(3,5-d¡cloro-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. >
300°C; Acido 3,5-bis-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-benzoico; P. f. >
300°C; Acido 3,5-bis-[3-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-ureido]-benzoico; P. f.
> 300°C.
EJEMPLO 20 Acido 2-r3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido1fenil -fosfónico
Se disolvió el éster dietílico del ácido {2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-fosfónico (400 mg, 0.8 mmoles) en diclorometano anhidro (3 mi). Bajo una atmósfera de argón, se agregó bromuro de trimetilsililo (2 mi, 15 mmoles, 19 equivalentes), la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, a continuación se evaporó hasta sequedad, al residuo se le agregó agua (10 mi) y acetato de etilo (10 mi), la capa orgánica se separó, se secó y evaporó. El compuesto del título se cristalizó a partir de diclorometano. Rendimiento 340 mg, P. f. 153-157°C. Los siguientes compuestos se hicieron de manera análoga: Acido {2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f. 147-149°C; Acido {2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f. 145- 151 °C; Acido {2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f. 167- 170°C; Acido {5-bromo-2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f. 150-153°C; Acido {5-bromo-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f. 267-273°C; Acido {5-bromo-2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; 160-207°C;
Acido {5-bromo-2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f.
204-210°C; Acido {5-bromo-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; P. f.
212-288°C; Acido {5-bromo-2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido 2-{[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-üreido]-bencil}-fosfónico; P. f. 185-197°C; Acido 2-{[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; P. f. 192-193°C; Acido 2-[(3-fenil-ureido)-bencil]-fosfónico; P. f. 166-168°C; Acido 2-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; P. f. 184- 191 °C; Acido 2-{[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; P. f. 177-178°C; Acido {5-cloro-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; P. f. 177-180°C; Acido {5-cloro-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; P. f. 181-182°C; Acido [5-cloro-2-(3-fenil-ure¡do)-benc¡l]-fosfónico; P. f. 174- 182°C; Acido {5-cloro-2-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; P. f.
189-190°C;
Acido {5-cloro-2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ure¡do]-bencil}-fosfónico; P f. 191-192°C; Acido {2-[3-(2,6-dicloro-pir¡din-4-il)-ureido]-fenil}-fosfónico; P. f
185-189°C; Acido {2-[3-(2-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-fosfónico; P. f
155-162°C.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3, R4, R5 y R6 representan de manera independiente uno del otro: hidrógeno, halo, trifluorometilo, -CH=CH-COORb, -CH2-CH2-COORb, -CO-NRb-CH2-COOR°; -CO-NRbRc, -CH=CH-CO-NRbRc; -CH2-CH2-CO-NRbRc, piperidilcarbonilo, -NH-CO-Rd o -NH-CO-NH-Rd; en donde Rd es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo o trifluorometil (bromo, dicloro); o fenilo sustituido opcionalmente con -S02-NR Rc, -CO-NRbRc, -CO-NRb-CH2-COORc o piperidilcarbonilo; en donde Rb y Rc son, de manera independiente hidrógeno o alquilo; R12, R13, R14, R15 y R16 representan de manera independiente uno del otro hidrógeno, halo, trifluorometilo, nitro, alquilo o alcoxi. 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R4 y R6 representan cada uno halo; R2, R3 y R5 representan cada uno hidrógeno; dos o tres de R12, R 3, R 4, R15 y R16 representan de manera independiente uno del otro halo; y los tres o dos restantes de R12, R13, R14, R 5 y R16 representan hidrógeno. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un compuesto de fórmula general (III)
Claims (1)
- 98 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto químico representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A representa un sistema anular seleccionado del grupo que consiste de: ciciohexanilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, naftilo, indolilo, pirazolilo y oxo-pirrolidinilo; sistema anular el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo; y R1 representa -H; y D representa en donde uno de R2, R3 y R4 se selecciona del grupo que consiste de: tetrazolilo, -COORa, -B(OH)2, -PO(ORa)2, -CH2-PO(ORa)2 y -CONH; en donde Ra es hidrógeno o alquilo; o R2 y R3 o R3 y R4 juntos representan flúor; y R5, 99 R6 y uno o dos de los restantes R2, R3 y R4 representan de manera independiente uno del otro: hidrógeno, halo, trifluorometilo, -CH=CH-COOR , -CH2-CH2-COORb, -CO-NRb-CH2-COORc; -CO-NRbRc, -CH=CH-CO-NRbRc; -CH2-CH2-CO-NRbRc, piperidilcarbonilo, -NH-CO-Rd o -NH-CO-NH-Rd; en donde Rd es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo o trifluorometilo; o fenilo sustituido opcionalmente con -S02-NRbRc, -CO-NRbRc, -CO-NRb-CH2-COORc o piperidilcarbonilo; en donde R y Rc son, de manera independiente hidrógeno o alquilo; o R1 representa -H; y D representa en donde R2 , R3 , R4 , R5 , R6 representan de manera independiente uno del otro hidrógeno, halo o trifluorometilo: o R1 junto con D forman -CHRe-CH2-CHRf-CH2-; en donde Re representa -COOH; Rf representa hidrógeno o hidroxi. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un compuesto de fórmula general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 representa -CO-NRbRc, -CO-NRb-CH2-COORc o piperidilcarbonilo; en donde Rb y Rc son, de manera independiente hidrógeno o alquilo; dos de R12, R13, R14, R15 y R16 representan de manera independiente uno del otro halo, trifluorometilo, nitro, alquilo o alcoxi; y los restantes tres de R12, R13, R 4, R15 y R16 representan hidrógeno. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R9 representa -CO-NRbRc; en donde R y Rc son, de manera independiente hidrógeno o alquilo; R13 y R15 representan halo; y R12, R14 y R16 representan cada uno, hidrógeno. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa un sistema anular seleccionado del grupo que consiste de: ciciohexanilo, fenilo, piridilo, tienilo, tiazolilo y pirazolilo; sistema anular el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo, alcoxi y fenilo; y R1 representa -H; y D representa en donde R2 representa -COORa; en donde Ra es hidrógeno o alquilo; R3, R4, R5 y R6 representan de manera independiente uno del otro: hidrógeno, halo, trifluorometilo, -NH-CO-Rd o -NH-CO-NH-Rd; en donde Rd es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente de halo o trifluorometilo; o fenilo sustituido opcionalmente con -S02-NRbRc, -CO-NRbRc, -CO-NR -CH2-COORc o piperidilcarbonilo; en donde Rb y Rc son, de manera independiente hidrógeno o alquilo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque A representa en donde R12, R13, R14, R15 y R16 representan de manera independiente uno del otro: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo, alcoxi o fenilo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa un sistema anular seleccionado del grupo que consiste de: ciclohexanilo, fenilo y piridilo; sistema anular el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo y alcoxi; y R1 representa -H; y D representa en donde R2 representa -B(OH)2, -PO(ORa)2, -CH2-PO(ORa)2 o -CONH; en donde Ra es hidrógeno o alquilo (hidrógeno, metilo, etilo); R2, R3, R4, R5 y R6 representan de manera independiente uno del otro: hidrógeno, halo, trifluorometilo o fenilo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo y alcoxi; y R1 representa -H; y D representa en donde R2 , R3 , R4 , R5 , R6 representan de manera independiente uno del otro hidrógeno, halo o trifluorometilo. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa un sistema anular seleccionado del grupo que consiste de: ciclohexanilo, fenilo y piridilo; sistema anular el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo y alcoxi; y R1 junto con D forma -CHRe-CH2-CHRf-CH2-; en donde Re representa -COOH; Rf representa hidrógeno o hidroxi. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa un sistema anular seleccionado del grupo que consiste de: ciclohexanilo, fenilo y piridilo; sistema anular el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo y alcoxi; R1 representa -H; y D representa en donde R2 y R3 o R3 y R4 juntos representan flúor; y R5, R6 y uno o dos de los restantes R2, R3 y R4 representan de manera independiente uno del otro hidrógeno, halo o trifluorometilo. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A representa un sistema anular seleccionado del grupo que consiste de: ciciohexanilo, piridilo y naftilo; sistema anular el cual está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente del grupo que consiste de: halo, trifluorometilo, nitro, alquilo y alcoxi; y R1 representa -H; y D representa en donde R2 representa tetrazolilo; R3, R4, R5 y R6 representan de manera independiente uno del otro: hidrógeno, halo, trifluorometilo; o fenilo sustituido con -S02-NRbRc, -CO-NRbRc, -CO-NRb-CH2-COORc o piperidilcarbonilo; en donde Rb y Rc son, de manera independiente hidrógeno o alquilo (metilo). 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/\ '-[2-bromo-4-(1 /-/-tetrazol-5-il)-fenil urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-A/'-[2,6-dibromo-3-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-A/'-[2-bromo-5-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; Acido 5-cloro-2-[3-(1 H-indol-2-il)-ureido]-benzoico; Acido 5-bromo-2-[3-(1 H-indol-2-il)-ureido]-benzoico; A/-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-A/'-[ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-sulfónico-dimetilamida]urea; N-(4-Cloro-3-trifluoromet¡l-fenil)-A/'-[ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-sulfónico-dimetilamida]urea; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-/V'-[ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-sulfónico-dimetilamida]urea; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-/V'-[3-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(3,5-Bis- trifluorometil-fenil)-/V'-[3-cloro-6-(1 /- -tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3-Bromo-fenil)-A/'-[3-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-[3-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3-Cloro-fenil)-A/'-[3-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-feniljurea; /V-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-/\/'-[2,4-dibromo-6-(1 /-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(3,4-Dicloro-fenil)-A/'-[2,4-dibromo-6-(1 tf-tetrazol-5-il)-fenil]urea; N-(3-Metoxi-fenil)-A '-[4'-(A/' ',A/''-dimetil-1 -carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(2- etoxi-fenil)-A/'-[4'-(N",A/"-dimetil-1 -carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(4-Metoxi-fenil)-A/'-[4'-(A/",A/"-dimetil-1 -carbonil)-3-(1 /-/-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; /V-(2-Trifluorometil-fenil)-A/'-[4'-(A/",/V"-dimetil-1-carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; /V-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenN)-N^4 /V" A/'^ 4-il]urea; /V-(3,5-Dicloro-fenil)-/\/'-[2,4-dibromo-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; ?/-(2-Cloro-fenil)-/V^4 piperidin-1 -carbonil)-3-(1 /-/-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; /V-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-[2,4-dicloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-N'-[2,4-dicloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[2,4-dicloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A -(3,5-Bis-trifluorometil)-A/'-[2,4-dicloro-5-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-[4-(A/"-metil-carboxamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; ?/-(3,5-Difluoro-fen¡l)- \/'-[4-(/\/' -met¡l-carboxamida)-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fen¡l]urea; N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fen¡l)-A '-[4-(ácido carbonil-amino acético )-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(4-Cloro-3-trífluorometil-fenil)-/V'-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(3,5-Dicloro-fenil)- \/'-[4-(éster metílico del ácido acríl¡co)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Bis- trifl uorometil-f en ¡I )-? '-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-feniljurea; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-A '-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(2-Cloro-fenil)-A/'-[4-(éster metílico del ácido acrílico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A -(4-Cloro-3-trifluoro-fenil)-A/'-[4-(éster metílico del ácido propiónico)-2-(1/-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(3,5-Dicloro-fenil)-A '-[4-(éster metílico del ácido propiónico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/\/'-[4-(éster metílico del ácido propiónico)-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[4-(éster metílico del ácido propión ico )-2-(1 /- -tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; A/-(2-Cloro-fenil)-/V'-[4-(éster metílico del ácido propiónico)-2-(1 - -tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(3,5-Dicloro-fenil)-/\T-[4-(A/"-ác¡do malonámico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/V'-[4-(A/-ácido malonámico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; ?/-(3,5-Difluoro-fenil)-/V'-[4-(/V"-ácido malonámico)-2-(1 - -tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; N-(2-Cloro-fenil)-A '-[4-(A/"-ácido malonámico)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; P. f. 158-160°C¡ N-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/V'-{4-[(/V' ',W' '-dimetil)-acrilamida]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil}urea; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-/V'-{4-[(A/")/V"-dimetil)-acrilamida]-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil}urea; W-(2-Cloro-fenil)- '-{4-[(/V",/V"-dimetil)-acrilamida]-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-fenil}urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-{4-[(/V"-metil)-acrilamida]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil}urea; /V-(3,5-Difluoro-fenil)-/V'-{4-[(/V"-metil)-acrilamida]-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fenil}urea; A/-(2-Cloro-fenil)-A/'-[4-(piperidin-1-carbonil)-2-(1 /-y-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-[4-(/\/",A/"-dietil-carboxamida)-2-(1/-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/V'-[4-(/V' ',/V"-d¡et¡l-carboxamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)- fenil]urea; /V-(3,5-Difluoro-fen¡l)-A/'-[4-(/V",A/"-diet¡l-carboxamida)-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; V-(2-Cloro-fenil)-/\/'-[4-(A ",/\ "-dietil-carboxamida)-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /S/-(4-Cloro-3-tnfluorometil-fenil)-A/'-[4-(piperidin-1-carbonil)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-dicloro-fenil)-A/'-[4-(piperidin-1-carbonil)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; W-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/V'-[4-(piperidin-1-carbonil)-2-(1/-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A -(3,5-Difluoro-fenil)-A/'-[4-(piperidin-1-carbonil)-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/'-[4'-(ácido carbon¡l-(N"-met¡l)amino-acético)-2-(1 /-/-tetrazol-5-¡l)-4-bifenil]urea; ?/-(3,5-Dicloro-fenil)-A/H4-(/V'\/V' -dimetil-carboxamida)-2-(1H-tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-/\/'-[4-(A/' ',A/' '-dimetil-carboxamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(4-Cloro-3-tr¡fluoromet¡l)-/V'-[4-(A/",/V"-d¡etil-carboxam¡da)-2-(1 -/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A -(2-Cloro-fenil)-/\/'-[4 '-(ácido carbonil-amino acético )-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; A/-(4-Cloro-3-trifluoromet¡l-fenil)-/V'-[4-(A/' -metil-propilamida)-2-(1H-tetrazol-5-il)-feni N-(3,5-D¡cloro-fenil)-/V'-[4-(/V' -metil-propilamida)-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/V ^^ feniljurea; /V-(3,5-Difluoro-fenil)-/V'-[4-(/V' '-metil-propilamida)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(2-cloro-fenil)- V'-[4-(A "-metil-propilamida)-2-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-(2,6-Dicloro-fen¡l)-A/'-[2,4-dicloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; N-(2,4,6-tr¡cloro-fenil)-A/'-[2,4-dicloro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; ?/-(3,5-Dicloro-fen¡l)-//'-[4-benzamida-2-cloro-6-(1 -/-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-Difluoro-fenil)-A/ 4-benzamida-2-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; ?/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-W'-[4-benzamida-2-doro-6-(1H-tetrazol-5-il)-feni -(4-Cloro-3-trifluoromet¡l-fenil)-/V 4-benzam¡da-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fen¡l)urea; /V-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-A/'-[4-(A/' ',/V' '-dimetil acrilamida)-2-(1 -H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; A/-(3,5-dicloro-fenil)-/S/'-[4-(/V",/S/"-dimetil acrilamida)-2-(1-H-tetrazol-5-il)fenil]urea; A/-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-W'-[ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-b¡fenil-4-il-4'-sulfónico-dimet¡lam¡da]urea; A/-(4-Fluoro-3-tr¡fluoromet¡l-fenil)-A/'-[ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-sulfón¡co-d¡metilamida]urea; N-(3,5-B¡s-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-A/'-[d¡metilam¡da del ácido 2-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-4'-carboxíl¡co]urea; A/-(3,5-Dicloro-fen¡l)-A/'-[dimet¡lamida del ácido 2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-bifen¡l-4-il-4'-carboxílico]urea; /V-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-A/'-[4'-(piperidin-1-carbonil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; ?/-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-[4'-(p¡per¡din-1-carbonil)-3-(1/-/-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-/V'-[4'-^^ bifenil-4-il]urea; /V-(3,5-Difluoro-fenil)-/\/'-[4'-(piperidin-1-carbonil)-3-(1 /-/-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]urea; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-/\/'-[4'-carboxamida-2-(1 V-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; A -(3,5-Dicloro-fen¡l)-/V'-[4'-carboxamida-2-(1 - -tetrazol-5-il)-4-bifen¡l]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-A/'-[4'-carboxamida-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; /V-(3,5-Difluoro-fenil)-A '-[4'-carboxamida-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; /V-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-[4 -(ácido carbonil-amino acético)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; /V-(3,5-Difluoro-fenil)-/V'-[4 '-(ácido carbonil-amino acético)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifeniljurea; A/-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-A/'-{4 '-[ácido carbonil-(N"-metil)-amino-acético]-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil}urea; /V-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-{4'-[ácido carbonil-(N"-metil)-amino-acético]-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-4-bifenil}urea; N- (3,5-Bis-trifluoromet¡l-fenil)-A/'-{4'-[ác¡do carbon¡l-(N"-met¡l)-amino-acét¡co]-2-(1H-tetrazol-5-il)-4-bifen¡l}urea; /V-(3,5-Difluoro-fen¡l)-AT-[4 '-(ácido carbonil-amino acético )-2-(1 /-/-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; A/-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N '-[4 '-(ácido N"-acético)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; A/-(4-Cloro-3-trifluoromet¡l-fen¡l)-/V'-[4 '-(ácido N"-acético)-2-(1 H-tetrazol-5-il)-4-bifenil]urea; Acido 4-cloro-2-(3-ciclohexil-ureido)-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fen¡l)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-ureidoj-ciclohexancarboxílico; Acido 5-Bromo-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(2,6-d¡cloro-piridin-4-il)-ureido]-benzoico; A -(3,5-Bis-trif!uorometil-fenil)-A/'-(ácido fenil-2-borónico)urea; /V-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-A/'-(ácido fenil-2-borónico)urea; A/-(3,5-Dicloro-fenil)-/V'-(ácido fenil-2-borónico)urea; N-Ciclohexil-A/'-(ácido fenil-2-borónico)urea; Acido 5-cloro-2-[3-(piridin-3-il)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(piridin-3-il)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-Dicloro-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-Dicloro-2-[3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-Dicloro-2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-Dicloro-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ure¡do]-benzoico; Acido 3,5-Dicloro-2-[3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-Dicloro-2-[3-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-Dicloro-2-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(T¡ofen-2-il)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(Piridin-4-il)-ureido]-benzoico; Acido 4-Cloro-2-[3-(piridin-4-il)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(piridin-4-¡l)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(piridin-3-il)-ureido]-nicotínico; Acido 2-[(3-(3-Cloro-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Acido 2-[(3-(3-Bromo-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Acido 2-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Acido 2-(3-Ciclohexil-ureido)-ciciohexancarboxílico; Acido 2-[3-(2,6-D¡cloro-piridin-4-il)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Acido 4-Cloro-2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-nicotínico; Acido 5-Bromo-2-(3-ciclohexil-ureido)-benzoico; Acido 2-[3-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-ure¡do]-ciciohexancarboxílico; Acido 2-[3-(3-Cloro-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Acido 2-[3-(3-Bromo-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Acido 2-[3-(2,6-Dicloro-fenil)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Acido 2-[3-(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-ureido]-ciclohexancarboxílico; Ester metílico del ácido 4-Cloro-2-[3-(tiazol-2-il)-ureido]-benzoico; Ester metílico del ácido 5-Bromo-2-[3-(piridin-2-il)-ureido]-benzoico; Acido 4-Cloro-2-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-ureido]benzoico; Ester metílico del ácido 5-Bromo-2-(3-tiazol-2-il-ureido)-benzoico; Acido 2-[3-(5-Bromo-piridin-3-il)-ureido]-4-cloro-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(piridin-2-il)-ureido]-benzoico; Acido 3-Bromo-2-[3-(2H-1 4-tiazol-2-il)-ureido]-benzoico; amida del ácido 3-[3-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-bifenil-4-carboxílico; Acido 4-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-ureido]-bifenil-3-carboxílico; Acido 4-[3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-bifenil-3-carboxílico; Acido 4-[3-(3,5-Difluoro-fenil)-ureido]-bifenil-3-carboxílico; Acido 4-[3-(2-Cloro-fenil)-ureido]-bifenil-3-carboxílico; Acido 4-Cloro-2-[3-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-ureido]-benzoico; Acido 2- [3-(2-cloro-piridin-3-il)-ureido]-nicotínico; Acido 4-Cloro-2-[3-(2-cloro-piridin- 3- il)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(4-Cloro-fenil)-ureido]-5-yodo-benzoico; Acido 5-Cloro-2-[3-(5-oxo-1-fenil-pirrolidin-3-il)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-(3-fenil-ureido)-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(3,5-dimetil-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(2-bromo-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(4-cloro-3-nitro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(4-butóxido-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Cloro-2-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Cloro-2-[3-(3,5-dimetil-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(4-Bifenil)-ureido]-5-bromo-benzoico; Acido 5-Cloro-2-[3-(3-yodo-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Cloro-2-(3-fenil-ureido)-benzoico; Acido 5-Cloro-2-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-nicotínico; Acido 5-Bromo-2-[3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-nicotínico; Acido 5-Cloro-2-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Cloro-2-[3-(3,5-dimetoxi-fenil)-ureidoj-benzoico; Acido 5-Cloro-2-[3,4-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(4-butoxi-fenil)-ureido]-5-cloro-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-nicotínico; Acido 3,5-Bis-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 5-Bromo-2-[3-(3,5-difluoro-fenil)-ureido]-nicotínico; Acido 5-Bromo-2-[3-(2,4,6-tricloro-fenil)-ureido]-nicotínico; Acido 5-Cloro-2-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ureidoj-benzoico; Acido 3,5-Bis-[3-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-ureido]-benzoico; Acido 2,5-Dicloro-3-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 2,5-Dicloro-3-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-Bis-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]-benzoico; Acido 3,5-Bis-[3-(3,5-dicloro-fen¡l)-ureido]-benzoico; Acido 3-[3-(3-Bromo-fenil)-ureido]-5-trifIuoro-benzoico; Acido 3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-ureido]-5-trifluoro-benzoico; Acido 3,5-Bis-[3-(3,5-b¡s-trifluorometilfenil)-ureido]-benzoico; Acido 2-[3-(Piridin-3-il)-ureido]-fenil-borónico; Acido 2-[3-(2,6-D¡cloro-piridin-4-il)-ureido]-fenil-borónico; 2-[3-(3-Bromo-fen¡l)-ureido]-fenil-dihidroxi-borano; éster dietilico del ácido {2-[3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {2-[3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; éster dietilico del ácido {2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ure¡do]fenil}-fosfónico; Acido {2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]fen¡l}-fosfónico; éster dietilico del ácido {2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-fosfónico; Acido {2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; éster dietilico del ácido {2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; éster dietilico del ácido {2-[3-(3,5-d¡cloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; éster dietilico del ácido {5-Bromo-2-[3-(3,5-b¡s-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {5-Bromo-2-[3-(3,5 bis-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; éster dietilico del ácido {5-Bromo-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {5-Bromo-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; éster dietilico del ácido {5-Bromo-2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {5-Bromo-2-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; éster dietilico del ácido {5-Bromo-2-[3-(3-bromo-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {5-Bromo-2-[3-(3-bromo-fenil)-ure¡do]fenil}-fosfónico; éster dietílico del ácido {5-Bromo-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; Acido {5-Bromo-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]fenil}-fosfónico; éster dietílico del ácido {5-Bromo-2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]feníl}-fosfónico; Acido {5-Bromo-2-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-ureido]fenil}-fosfónico; éster dimetíiico del ácido 2-{[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-benc¡l}-fosfónico; Acido 2-{[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ure¡do]-bencil}-fosfónico; éster dimetíiico del ácido 2-{[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Acido 2-{[3-(3,5-Dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; éster dimetíiico del ácido 2-[(3-fenil-ureido)-bencil]-fosfónico; Acido 2-[(3-fenil-ureido)-bencíl]-fosfónico; éster dimetíiico del ácido 2-[3-(4-Cloro-fenil)-ureido]-bencíl}-fosfónico; Acido 2-[3-(4-Cloro-fenil)-ureido]-bencilj-fosfónico; éster dimetíiico del ácido 2-{[3-(3,4-Dicloro-fenil)-ureido]-bencíl}-fosfónico; Acido 2-{[3-(3,4-Dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; éster dimetíiico del ácido {5-Cloro-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Acido {5-Cloro-2-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-feníl)-ureido]-bencil}-fosfónico; éster dimetíiico del ácido {5-Cloro-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-bencilj-fosfóníco; Acido {5-Cloro-2-[3-(3,5-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; éster dimetíiico del ácido [5-Cloro-2-(3-fenil-ureido)-benc¡l]-fosfónico; Acido [5-Cloro-2-(3-fenil-ureido)-bencil]-fosfónico; éster dimetíiico del ácido {5-Cloro-2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; Acido {5-Cloro-2-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; éster dimetíiico del ácido {5-Cloro-2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfóníco; Acido {5-Cloro-2-[3-(3,4-dicloro-fenil)-ureido]-bencil}-fosfónico; éster dietílico del ácido {2-[3-(2,6- Dicloro-p¡ridin-4-il)-ureido]-fen¡l}-fosfónico; éster dietílico del ácido {2-[3-(2-Trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-fosfónico; Acido {2-[3-(2-Trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-fosfónico; amida del ácido 3-[3-(3,5-Dicloro-fenil)-ureido]-bifenil-4-carboxílico; amida del ácido 3-[3-(2,3-Dicloro-fenil)-ureido]-bifenil-4-carboxílico; amida del ácido 3-[3-(3,5-Bis-trifluoromet¡l-fenil)-ureido]-bifenil~4-carboxílico; Acido {2-[3-(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-ureido]-fen¡l}-fosfónico; Acido [3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-(4-fluoro-fenil)-acét¡co; Acido [3-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-ureido]-(5-trifluorometil-fenil)-acético; Acido [3-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-ureido]-(4-fluoro-fenil)-acético; Acido [3-(3,5-Dicloro-fenil)-ureido]-(4-fluoro-fenil)-acético; Acido [3-(3-Cloro-fenil)-ureido]-(4-fluoro-fenil)-acético; Acido 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenilcarbamoil)-pirrolin-2-carboxílico; Acido 1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenilcarbamoil)-4- idroxi-pirrolin-2-carboxílico; Acido 1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1 -(3-Cloro-fenilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1 -(3-Bromo-fenilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1-(3,5-Dicloro-fenilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1-(Ciclohexil-carbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1-(2,6-Dicloro-piridin-4-ilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxilico; Acido 1 -(4-Cloro-3-trifluorometil-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1 -(3-Cloro-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1-(3-Bromo-fenilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-carboxílico; Acido 1-(Piridin-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-2-carboxílico; /V-Ciclohexil-/V'-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)urea; /V-Ciclohexil-A/'-(2,3-difluoro-fenil)urea; A/-(2,3-Difluoro-4-trifluorometil-fenil)-A/'-(piridin-3-il)urea; A/-(Piridin-3-il)-/V'-(2,3-difluoro-fenil)urea; A -(4-Cloro-3- trifluorometil-fenil)-/V 2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil}urea; /v"-(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-A/'-(2,3-difluoro-4-trifluorometil-fenil)urea; A/-(2,3-Difluoro-4-trifluorometil-fenil)-A/'-(piridin-4-il)urea; A/-(2,3-Difluoro-fen¡l)-A/'-(pir¡din-4-¡l)urea; N-(C¡clohex¡l)-A/'-[3-cloro-6-(1H-tetrazol-5-il)-fen¡l]urea; /V-(2,6-Dicloro-p¡r¡d¡n-4-il)-/V'-[3-cloro-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-C¡clohexil-A/'-[4'-(/V",/V' -dimetil-1-carbon¡l)-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-b¡fen¡l-4-il]urea; /V-(2,6-Dicloro-p¡ridin-4-¡l)-A/44'-(A/' A/' -d¡metil-1-carbonil)-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-b¡fen¡l-4-¡IJurea; A/-C¡clohexil-A/'-[4-bromo-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /v*-(2,6-Dicloro-pirid¡n-4-il)-N'-[4-bromo-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]urea; /V-[5-Cloro-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-/V'-(pirid¡n-3-il)urea; /V-[4-Bromo-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-/V -(p¡rid¡n-3-il)urea; A/-(Naftalen-1 -¡l)-/V'-[4 A/'',A/' '-dimetil-1 -carbonil)-3-( H-tetrazo l-5-i I )- bif en il-4-i I] u rea ; /V-[2,4-D¡bromo-6-(1 H-tetrazol-5-il)-fenil]-/V'-(2,6-d¡cloro-pir¡din-4-il)urea; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. 15. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un trastorno o una condición de un mamífero, incluyendo un humano, enfermedad, trastorno o condición que es sensible al bloqueo de los canales del cloro. 16. - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la enfermedad, trastorno o condición sensible al bloqueo de los canales del cloro es una enfermedad metabólica ósea o una enfermedad ósea relacionada con los osteoclastos. 17. - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la enfermedad, trastorno o condición sensible al bloqueo de los canales del cloro es osteoporosis, osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis secundaria, metástasis ósea osteolítica por cáncer de mama, invasión osteolítica por cáncer, enfermedad de Paget del hueso. 18. - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la enfermedad, trastorno o condición sensible al bloqueo de los canales del cloro es una enfermedad, trastorno o condición sensible a la actividad de los mastocitos o los basófilos o a la inhibición de la angiogénesis. 19. - El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde la enfermedad, trastorno o condición sensible al bloqueo de los canales del cloro es aspergilosis bronquiopulmonar alérgica (ABPA), rinitis alérgica, enfermedad alérgica de la piel, reacción alérgica de la piel, reacción alérgica de la piel inducida por fármacos, anafilaxis, asma, aterosclerosis, dermatitis atópica (AD), asma bronquial, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad de Chrohn, dermatitis por contacto, cardiomiopatía dilatada, asma fatal, rechazo de injerto, pneumonitis por hipersensibilidad, enfermedad cardiaca isquémica, fibrosis pulmonar, artritis reumatoide, esclerosis sistémica, urticaria, uveorretinitis, cáncer, cáncer metastático, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de ovario, melanoma, epatoma, sarcoma, linfoma, degeneración macular exudativa, degeneración macular relacionada con la edad (AMD), retinopatía, retinopatía diabética, retinopatía diabética proliferativa, retinopatía isquémica (por ejemplo, oclusión de la vena o la arteria de la retina), retinopatía por premadurez, glaucoma neovascular, neovascularización de la córnea, artritis reumatoide, soríasis, anemia drepanocítica, edema cerebral después de isquemia o tumores, diarrea, hipertensión, hipertensión diurética, glaucoma o úlceras.
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