MXPA05013269A - Derivados de difenilurea y su uso como bloqueadores de canales de cloruro. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de difenilurea utiles como bloqueadores de canal de cloruro. En otros aspectos la invencion se refiere al uso de estos compuestos en un metodo para terapia, y para composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion.

Description

DERIVADOS DE DIFENILUREA Y SU USO COMO BLOQUEADORES DE CANALES DE CLORURO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados de difenilurea útiles como bloqueadores de canales de cloruro. En otros aspectos, la invención se refiere al uso de estos compuestos en un método para terapia, y para composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los canales de cloruro son útiles en una amplia variedad de funciones celulares especificas y contribuyen a la función normal de i. a. de células del músculo liso y del esqueleto. Los canales de cloruro se encuentran probablemente en cada célula, desde bacterias -hasta mamíferos. La gama de sus tareas fisiológicas van desde la regulación del volumen celular hasta la estabilización potencial de membranas, transporte transepitelial o transcelular y la acidificación de los órganos intracelulares . Las patentes mundiales WO 97/45400, WO 98/47879, WO 00/20378 Y WO 00/24707 (todos NeuroSearch A/S) describen compuestos, tales como derivados de fenilo sustituidos, activos como los bloqueadores de canal de cloruro. ef..-16804 Sin embargo, existe actualmente una gran necesidad por proporcionar compuestos con un perfil " farmacológico optimizado. Además, hay una gran necesidad por encontrar compuestos eficaces sin los indeseables efectos secundarios asociados con los viejos compuestos. SUMARIO DE LA INVENCION Es un objetivo de la invención proporcionar compuestos nuevos los cuales actúen como bloqueadores de canales de cloruro. Un objetivo adicional de la invención es el suministro de compuestos con una mejor selectividad. Un objeto aun adicional es el suministro de compuestos con una mejor potencia. Un objetivo adicional de la invención es el suministro de compuestos que actúan en canales de cloruro específicos de tejidos o células. Otro objetivo aun adicional es el suministro de compuestos que actúan sobre grupos o subtipos específicos de canales de cloruro. Un objetivo aun adicional es el suministro del compuesto con propiedades farmacodinámicas más óptimas tales como conducta cinética, biodisponibil idad , solubilidad y eficacia . En este primer aspecto la invención proporciona un compuesto de la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R°, Rm, Rp, R2, R3, R4 y R5 son como se define a continuación. En un segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable . En un aspecto adicional, la invención proporciona " el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, o trastorno, - o condición de un mamífero, incluyendo al humano, cuya enfermedad, trastorno o condición es sensible al bloqueo de canales de cloruro. En un aspecto aun adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, o trastorno, o condición de un cuerpo animal vivo, incluyendo al humano, cuyo desorden, enfermedad o condición es sensible a reaccionar al bloqueo de canales de cloruro, cuyo método comprende el paso de administrar a tales cuerpos de animales vivos que la necesitan, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la" invención, o una sal famacéuticamente aceptable del mismo. Otros objetivos de la invención serán evidentes para una persona experimentada en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y los ejemplos. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Derivados de difenilurea En su primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula general I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R°, Rm y Rp independientemente uno del otro representan hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo o alcoxi; con la condicionante de que la totalidad de los tres de R°, Rm, y Rp no representen hidrógeno; R2,R3,R4 y R5 independientemente uno del otro representan hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo o alcoxi; con la condicionante de que el compuesto no es N- (3-Trifluorometil-fenil) -2G- [3- (lH-tetrazol-5-il) 4"-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea. En una modalidad del compuesto de la formula general I, R° representa hidrógeno; Rm representa hidrógeno; y Rp representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo o alcoxi. En una modalidad especial, Rp representa un halo, tal como cloro o fluoro, o bromo. En una modalidad adicional, Rp representa trifluorometilo . En aun una modalidad adicional, Rp representa trifluorometoxi . En aun una modalidad adicional, Rp representa un alquilo, tal como metilo. En aun una modalidad adicional, Rp representa un alcoxi, tal como metoxi . En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula general I, R° representa hidrógeno; Rp representa hidrógeno y Rm representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo o alcoxi. En una modalidad especial, Rm representa trifluorometilo . En una modalidad adicional del compuesto de la fórmula general I, R3, R4 y R5 representan hidrógeno, y R2 representa halo, trifluorometilo , trifluorometoxi , alquilo o alcoxi. En una modalidad especial, R2 representa un halo, tal como cloro, fluoro o bromo. En una modalidad adicional, R2 representa trifluorometilo .

Aun en una modalidad adicional del compuesto de la Formula general I, R2, R4 y R5 representan hidrógeno; y R3 representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil o alcoxi. En una modalidad eápecial, R3 representa trifluorometilo. En una modalidad adicional, R3 representa un halo, tal como bromo. En una modalidad del compuesto de la formula general I, R2, R3 y R5 representan hidrógeno, y R4 representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, o alcoxi. En una modalidad especial, R4 representa un halo, tal como cloro. Aun en una modalidad adicional del compuesto de la formula general I, dos de R2, R3 , R4 y R5 representan hidrógeno, y los otros "dos de R2 , R3, R4 y R5 independientemente uno del otro representan halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo o alcoxi. En una modalidad aun adicional del compuesto de la fórmula general I, R2 y R5 representan hidrógeno; y R3 y R4 independientemente uno del otro representa halo, trofluorometilo, trifluorometoxi, alquilo o alcoxi. En una modalidad especial, R3 representa trifluorometilo . En una modalidad adicional, R4" representa un halo, tal como cloro o fluoro. En una modalidad aun adicional, R3 representa trifluorometilo y R4 representa un cloro. En una modalidad adicional, R3 representa trifluorometilo y R4 representa fluoro.

En una modalidad aun adicional del compuesto de la formula I, R2 y R4 representan hidrógeno; y R3 y R5 independientemente uno del otro representan halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , aniquilo o alcoxi. En una modalidad especial, R3 representa trifluorometilo . En una modalidad adicional, R3 representa un halo, tal como cloro o fluoro. En una modalidad aun adicional, R5 representa trifluorometilo . En una modalidad adicional, R5 representa un halo, tal como cloro o fluoro. En una modalidad aun adicional, R3 representa cloro y Rs representa cloro. En una modalidad adicional, R3 representa fluoro y R5 representa fluoro. En una modalidad aun adicional, R3 representa trifluorometilo y R5 representa trifluorometilo . En una modalidad especial el compuesto de la invención es N- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -N'- [3- (li/-tetrazol-5-il) -4 " -1rifluororneti1-bifeni1~4-i1] -urea; N- (3 -Trifluorometil-fenil) -N'- [4'-cloro-3- (lií-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (4 -Cloro-3-trifluorometil-fenil) -N' - [4'-cloro-3- {1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3 , 5-Dicloro-fenil) -2\T- [4'-cloro-3- (lff-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; iV- (3 , 5-Difluoro-fenil) -N' - [4'-cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3,5-Dicloro-fenil) -?'- [3- (lJí-tetrazol-5-il) -4'-trifluorometil-bifenil-4 -il] -urea; N- (3 , 5-Difluoro-fenil) -N'- [3- (lfí-tetrazol-5-il) -4 '-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; iV- (3 -Trifluorometil-fenil) -N" - [4 ~ -fluoro-3 - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-5-il] -urea; N- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -iV'- [4 '-fluoro-3- (1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3 , 5-Dicloro-fenil) -N' - [4'-fluoro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3, 5-Difluoro-fenil) -N*~ [4 '-fluoro-2- (líf-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea ; N- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -N' - [3- (1H-tetrazol-5-il) -4' -trifluorometil-bifenil-4 -il] -urea; N- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N' - [3- (1H- etrazol-5-il) -4'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N"- [ '-cloro-3- (IH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (4-Fluoro-3-trifluormetil-fenil) -N' - [4 ' -cloro-3- (lií-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N' - [4 '-fluoro-3- (lH-tetrazol 5-il] -bifenil-4-il] -urea; N- ( -Fluoro-3- rifluorometil-fenil) -N' - [ '-fluoro-3- (1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Trifluorometil-fenil) -N' - [3- (1H-tetrazol-5-il) -4'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (2-Trifluorometil-fenil) -N' - [4 ' -fluoro-3 - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] -urea; N- (2-Bromo-fenil) -N' - [3- (lH-tetrazol-5-il) -4 ' -trifluorometil-bifenil-4 -il] -urea; N- (2-Trifluorometil-fenil) -N' - [4 '-cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Bromo-fenil) -N'- [ ' -cloro-3- (lfí-tetrazol-5-il) -bifenil-4 il] -urea; N- (2-Bromo-fenil) -N' - [4' -fluoro-3- {1H- tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Fluoro-fenil) -N'- [3- (lH-tetrazol-5-il) - ' -trifluorometil bifenil-4-il] -urea; N- (2-Fluoro-fenil) -N' - [4'-cloro-3- (lií-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Fluoro-fenil) -7G- [4'-fluoro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil 4-il] -urea; N- (2-Fluoro-fenil) -N'- [4'-metil-3- (ltf-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Cloro-fenil) -N"- [4 ' -metil-3 - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4 il] -urea; N- (2-Bromo-fenil) [4'-metil-3- (líí-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Trfluorometil-fenil) -N' - [4 '-metil-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2 -Cloro- fenil) -?'- [3- tetrazol-5-il) -4 '-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (2-Cloro-fenil) -N' - [4' -cloro-3- (lfí-tetrazol-5-il) -bifenil-4 il] -urea; N- (2 -Cloro-fenil) -N" - [4 '-fluoro-3 - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil- 4-il] -urea; N- (3,5-Dicloro-fenil) -2V'- [4 ' -metoxy-3- (1H- etrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N~ (3,5-Difluoro-fenil) -N'- [3- (1JÍ-tetrazol-5 -il) -4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il] -urea; N- (3,5-Dicloro-fenil) -N'- [3- (1H-tetrazol-5 -il) -4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il] -urea; N- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N'- [3-lií-tetrazol-5-il) -4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il] -urea; N- (3, 5-Difluoro-fenil) -J\T- [3- (lH-tetrazol-5-il) -3"-trifluorometil-bifenil -4-il] -urea; N- (3, 5-Dicloro-fenil) -N' - [3- (lfí-tetrazol-5-il) -3'-trifluorometil-bifenil-4 -il] -urea; N- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N"- [3- (íff-tetrazol-5-il) -3'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (3, 5-Difluoro-fenil) -i\T~ [4'-metoxi-3- (1H- tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N'- [4 '-metoxi-3- (lJí-tetrazol 5- il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3-Bromo-fenil) -iV'- [3- (lfí-tetrazol-5-il) -4 ' -trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (4-Cloro-fenil) -N'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -4 ' -trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; iV- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -N'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -3 '-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Definición de los Sustituyentes En el contexto de esta invención halo representa fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo significa una cadena lineal o una cadena ramificada de uno a seis átomos de carbono, que incluye, pero no se limita a ellos, el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, y hexilo; el metilo, etilo, propilo, e isopropilo son los grupos preferidos. Alcoxi es O-alquilo, en donde el alquilo es como se definió anteriormente . Sales Farmacéuticamente Aceptables Los compuestos químicos de la invención se pueden proporcionar en cualquier forma apropiada para la administración prevista. Las formas apropiadas . incluyen sales farmacéuticamente (en este caso fisiológicamente) aceptables, y formas de pre- o profármacos del compuesto químico de la invención. Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen, sin ser una limitante, las sales de adición orgánicas ácidas e inorgánicas no toxicas tales como el hidrocloruro derivado del ácido hidroclor ídrico, el hidrobromuro derivado del ácido bromhídrico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el formato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencenosulfonato derivado del ácido bencensulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinamato derivado del ácido cinámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metanosulfonato derivado del ácido metano sulfónico, el naftaleno-2-sulfonato derivado del ácido naftaleno-2-sulfónico, el ftalato derivado del ácido ftálico, el salicilato derivado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succínico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el tolueno-p-sulfonato derivado del acido p-tolueno sulfónico, y similares. Tales sales pueden ser formadas por procedimientos suficientemente conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos tales como el ácido oxálico, el cual puede no ser considerado farmacéuticamente'' aceptable, puede ser útil en la preparación de sales útiles como intermediarios en obtener un compuesto químico de la invención y su sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable . Ejemplos de sales catiónicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto químico de la invención incluyen, sin ser una limitante, al sodio, el potasio, el calcio, el magnesio, el zinc, el aluminio, el litio, la colina, la lisina, y la sal de amonio, y similares, de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo aniónico. Tales sales catiónicas pueden ser formadas por procedimientos suficientemente conocidos y descritos en la técnica. En el contexto de esta invención las "sales onium" de compuestos que contienen-N también son contemplados como sales farmacéuticamente aceptables. Las "sales onium" preferidas incluyen a las sales de alquil-onium, las sales de cicloalquil-onium, y las sales de cicloalquilalquil-onium. El - compuesto químico de la invención pueden ser proporcionado en formas disolubles o indisolubles junto con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol, y similares. Las formas disolubles también pueden incluir formas hidratadas tales como el monohidrato, el dihidrato, hemihidrato, el trihidrato, el tetrahidrato, y similares. En general, las formas disolubles son consideradas equivalentes a formas indisolubles para los propósitos de esta invención. Métodos de Preparación Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante métodos convencionales por síntesis química, por ejemplo, aquellos descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procesos que se describen en la presente solicitud son conocidos o pueden ser fácilmente preparados por métodos convencionales de productos químicos comercialmente disponibles. También un compuesto de la invención puede ser convertido en otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales . Los productos finales de las reacciones que aquí se describen pueden ser separados por técnicas convencionales, por ejemplo, por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto la invención se proporcionan -composiciones farmacéuticas novedosas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Mientras que un compuesto de la invención para usarse en una terapia puede ser administrado en la forma del compuesto químico sin tratamiento, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en la forma de una sal fisiológicamente aceptable, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, portádores, amortiguadores, diluyentes, y/o otros auxiliares farmacéuticos habituales. En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un derivado del mismo, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo, y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en la técnica. El portador (es) debe ser "aceptable" en el sentido de que es compatible con los otros ingredientes de la formulación y que no son dañinos para destinatario del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser aquellas apropiadas para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (que incluyen la bucal y sub-lingual) , transdérmica, vaginal o parenteral (que incluyen infusión o inyección intraocular cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal , intravenosa, intraarterial , intracerebral, infusión o inyección intraocular) , o aquellas en una forma apropiada para la administración por inhalación o insuflación, se incluyen los polvos y la administración de aerosol líquido, o por sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos apropiados de sistemas de liberación sostenida incluyen a las matrices semipermeables de polímeros sólidos hidrofóbicos que contienen el compuesto de la invención, cuyas matrices pueden estar en forma de artículos formados, por ejemplo películas o microcápsulas . El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante, portador, o diluyente convencional, puede ser así colocado en la forma de composiciones farmacéuticas y en dosis unitarias del mismo. Tales formas incluyen a las sólidas, y en particular las tabletas, capsulas llenas, formas de pildora y polvos, y líquidas, en particular las soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires, y capsulas llenadas con el mismo, todos para uso oral, supositorios para administración rectal, y soluciones inyectables estériles para uso parenteral . Tales formas de dosis unitarias y composiciones farmacéuticas del mismo - pueden incluir ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y tales formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad eficaz apropiada del ingrediente activo de forma proporcional con el rango de dosificación diaria prevista a ser empleada. El compuesto químico de la presente invención puede ser administrado en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales . Será obvio para aquellas personas experimentadas en la técnica, que las siguientes formas de dosis pueden incluir, al igual que el componente activo, cualquier compuesto químico de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto químico de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas de un compuesto químico de la presente invención, los portadores farmacéuticamente apropiados pueden ser cualquier sólido o líquido. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, capsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables . Un portado sólido puede ser de una o más sustancias las cuales también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservadores, agentes desintegradores de tabletas, o un material encapsulado. En polvos, el portador es un sólido fraccionado finamente, el cual se encuentra en una mezcla con el componente activo fraccionado finamente . En tabletas, el componente activo está mezclado con el portador que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones convenientes y de compactación en la forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas preferiblemente contienen de cinco a diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carbometilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, mantequilla de cocoa y similares. Con el término "preparación" se pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulado como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo, con o sin portadores, es rodeado por un portador, el cual de esta forma está en asociación con éste. Similarmente, se incluyen los sellos y pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas se pueden utilizar formas sólidas apropiadas para administrarse oralmente. Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o mantequilla de cocoa, primero es derretida y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, al igual que por agitación. La mezcla homogénea fundida después es vertida en de moldes de tamaño conveniente, permitiendo enfriarse y por consiguiente solidificarse. Las composiciones convenientes para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o rocíos que contienen además del: ingrediente- activo tales portadores como los que son conocidos en la técnica que sea apropiada. Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o glicoladas en agua-propileno. Por ejemplo, las preparaciones liquidas de inyección parenteral pueden ser formuladas como soluciones en solución glicolada en polietileno acuoso. El compuesto químico de conformidad con la presente invención puede así ser formulado para administrarse parenteralmente (por ejemplo por inyección, por ejemplo inyección bolus o infusión continua) y puede presentarse en forma de dosis unitarias en ampolletas, jeringas prellenadas, infusiones de volumen pequeño o en recipientes de múltiples dosis con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos de aceite o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tal como agentes de suspensión, estabilización, y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede encontrarse en forma de polvo, obtenida mediante - el aislamiento aséptico del sólido estéril o por liofilización de la solución, para constituirse con un vehículo apropiado, por ejemplo agua libre de pirógeno y esterilizada antes de usarse.

Las soluciones acuosas apropiadas para usarse oralmente se pueden preparar al disolver el componente activo en agua y agregar agentes colorantes, saborizantes , estabilizadores y espesantes apropiados, según se desee. Las suspensiones acuosas apropiadas para usarse oralmente pueden prepararse al dispersar el componente activo fraccionado finamente en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, u otros agentes de suspensión suficientemente conocidos. También se incluyen las preparaciones de forma sólida, destinadas para que antes de usarse,* se conviertan rápidamente en una preparación de forma liquida para administrarse oralmente. Tales formas líquidas incluyen las soluciones, suspensiones, y emulsiones. Además del componente activo tales preparaciones pueden incluir agentes colorantes, saborizantes , amortiguadores, endulzantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizadores, y similares. Para una administración tópica a la epidermis el compuesto de la invención puede ser formulado como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdérmico . Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, ser formuladas con una base acuosa o de aceite con al adición de agentes espesantes y/o de gelificación. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa o de aceite y en general también contendrán uno o más agentes emulsificantes , agentes estabilizadores, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes . Las composiciones apropiadas para administración tópica bucal tópica incluyen las pastillas que incluyen el agente activo en una base saborizante, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como la gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y los enjuagues bucales que incluyen el ingrediente activo en un portador líquido apropiado. Las soluciones o suspensiones son aplicadas directamente a las fosas nasales por medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o rociador. Las composiciones pueden ser proporcionadas en dosis sencillas o en dosis múltiples. También se puede obtener una administración por el tracto respiratorio por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo está provisto en un empaque presurizado con un propulsante apropiado tal como clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo, diclorofluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otros gases apropiados. Convenientemente el aerosol también puede contener un surfactente tal como la lecitina. La dosis del fármaco se puede controlar por medio del suministro dé una válvula dosificadora. Alternativamente, los ingredientes activos pueden ser suministrados en la forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverizada del compuesto en base de polvo apropiada tal como la lactosa, almidón, derivados del almidón tal como celulosa de hidroxipropilmetilo y polivinilpirrolidona (PVP) . Convenientemente el portador de polvo formará un gel en la fosa nasal. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o paquetes de ampolletas de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador. En composiciones previstas para administrarse por el tracto respiratorio, incluyen - a las composiciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de 5 mieras o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo por micronización. Cuando se desee, se pueden emplear composiciones adaptadas para proporcionar una liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas preferiblemente son en forma de dosis unitarias . En tales formas , la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de la dosis unitaria puede ser una preparación empaquetada, el paquete que contiene cantidades discretas de la preparación, tal como tabletas empaquetas, cápsulas, y polvos en frascos o ampolletas. También, la forma de la dosis unitaria puede ser cápsula, tableta, cachet, o pastillas, o pueden ser en el número apropiado de cualquiera de estas en formas errpaquetadas. Las tabletas o cápsulas para administrarse oralmente y líquidos para administrarse intravenosamente e infusiones continuas son las composiciones preferidas.

Detalles adicionales acerca de las técnicas de formulación y administración se pueden encontrar en la última edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences (Meack Publishing Co., Easton, PA) . Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a una cantidad del ingrediente activo, la cual aminora los síntomas o condición. La eficacia terapéutica y toxicidad, por ejemplo, ED50 y LD50, se pueden determinar por procedimientos estándares farmacológicos en cultivos celulares o en animales experimentales. La proporción de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y puede ser expresado por la proporción LD5o/ED5o. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que muestran índices terapéuticos grandes . La dosis administrada por supuesto debe ser cuidadosamente ajustada a la edad, peso, y condición del individuo que se está tratando, así como la ruta de administración, forma de la dosis y régimen, y el resultado deseado, y la dosis exacta por supuesto deberán ser determinadas por el médico. La dosis actual -depende de la naturaleza y severidad de la enfermedad que se está tratando, y se encuentra dentro del criterio del médico, y se puede variar por la titulación de la dosis con las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, se tiene contemplado que las composiciones farmacéuticas que contienen aproximadamente de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente aproximadamente de 1 a aproximadamente 100 mg, lo más preferido aproximadamente de 1 a aproximadamente 10 g, son dosis apropiadas para tratamientos terapéuticos . El ingrediente activo puede ser administrado en una o varias dosis por día. Un resultado satisfactorio puede ser obtenido, en ciertos casos, con una dosis tan baja como 0.1 g/kg i.v. y 1 pg/kg p.o. El límite superior del rango de la dosis actualmente se tiene considerado que es aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los rangos preferidos son aproximadamente de 0.1 pg/kg a aproximadamente 10 mg/kg/día i.v., y aproximadamente de 1 pg/kg a aproximadamente 100 mg/kg/day p.o. Formulaciones oftálmicas La composición farmacéutica se puede preparar en formas de dosis unitarias apropiadas para usarse oftálmicamente por tópica. La cantidad terapéuticamente eficaz se encuentra entre 0.0001 y 5%(w/v), preferiblemente entre 0.001 y 1.0 % (w/v) en formulaciones líquidas. Para la aplicación oftálmica, las soluciones preferiblemente son preparadas con el uso de una solución salina como un vehículo mayor. El pH de tales soluciones oftálmicas preferiblemente se mantendrá entre 4.5 y 8.0, más preferiblemente entre 6.5 y 7.2, con un sistema amortiguador apropiado. Las formulaciones también pueden contener conservadores, estabilizadores y surfactantes farmacéuticamente aceptables, convenbionales . Los conservadores pueden ser seleccionados de los conservadores hidrofóbicos o no-iónicos, conservadores aniónicos, y conservadores catiónicos. Los conservadores preferidos que se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen al, pero no se limita a ellos, cloruro de benzalconio, clorobutanol , timerosal, acetato de fenilmercúrico, y nitrato de fenilmercúrico . ün surfactante preferido es, por ejemplo, Polisorbato 80. De igual forma, varios vehículos preferidos se pueden utilizar en las preparaciones oftálmicas de la presente invención. Estos vehículos incluyen al, pero no se limita a ellos, alcohol polivinilo, povidona, celulosa de hidroxipropilo metilo, poloxalenos, celulosa de carboximetilo, celulosa de hidroxietilo y agua purificada. Los ajustadores de tonicidad, tales como los ajustadores de tonicidad no-iónicos, se pueden agregar según sea conveniente o necesario. Estos incluyen a, pero se limita a ellos, sales, particularmente cloruro de sodio, manitol y glicerol, polietilenglicoles (PEG) , polipropileno glucoles (PPG) o cualquier otro ajustador de tonicidad of álmicamente aceptable . Pueden ser usados varios amortiguadores y medios para ajustar el pH siempre y cuando la preparación resultante sea aceptable. Por consiguiente, los amortiguadores incluyen los amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato y amortiguadores de borato. Los ácidos o bases se pueden usar para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario. Un antioxidante oftálmicamente aceptable para usarse en la presente invención incluye al, pero no se limita a ellos, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, acetilcisteina, hidroxianisol butilatado e hidroxitolueno butilatado. Otros componentes excipientes los cuales se pueden incluir en las preparaciones oftálmicas son los agentes de quelación. El agente quelatante preferido es el edentato disódico, aunque otros agentes de quelación también pueden ser usados en lugar o en conjunción con éste. La dosis real de los compuestos activos de la presente invención depende del compuesto específico, y de la condición a ser tratada; la selección de la dosis apropiada también se encuentra dentro del conocimiento de una persona experimentada en la técnica. Las formulaciones oftálmicas de la presente invención son empaquetadas de forma conveniente para una aplicación dosificada, tal como recipientes equipados con un gotero, para facilitar la aplicación al ojo. Los recipientes apropiados para aplicarse por goteo usualmente son fabricados de material apropiado plástico no-tóxico e inerte, y generalmente contiene aproximadamente entre 0.5 y aproximadamente 15 mi de solución.

En el caso del tratamiento de la angiogénesis oftálmica relaciona con enfermedades, desordenes o condiciones - tales como el AMD, la composición farmacéutica de la invención también puede ser administrada en la forma de administración sistémica (tal como la forma peroral) , al igual que una pomada ocular, o una inyección en el ojo (periocular o inyección intraocular) . Actividad Biológica Los compuestos de la presente invención son útiles como bloqueadores de canales de cloruro, tal como los canales de anión de Volumen regulado (VRAC) o los canales de osteoclasts. Para medir la actividad de los compuestos, se pueden utilizar varios ensayos que bloquean los canales de cloruro conocidos en la técnica. Métodos de la terapia Los compuestos que son activos como bloqueadores de canales de cloruro son probablemente útiles en el tratamiento de un número de enfermedades, desordenes, y condiciones, que incluyen las enfermedades metabólicas de los huesos, o enfermedades, desordenes o condiciones que son sensibles a la inhibición de angiogénesis . Así en un aspecto adicional, los compuestos de la invención se consideran útiles para él tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, desorden o condición que es sensible al bloqueo de los cabales de cloruro. En una modalidad especial, la enfermedad, desorden o condición es una enfermedad metabólica de los huesos, tal como una osteoclast relacionado con las enfermedades de los huesos. En una modalidad adicional, la enfermedad o un desorden o una condición es un oesteoclast relacionada con las enfermedades de los huesos, tal como osteoporosis , osteoporosis posmenopáusica, osteoporosis secundaria, metástasis del hueso por cáncer de seno oesteolitico, invasión de cáncer osteolítico, y enfermedad de los huesos de Paget . Las enfermedades, desórdenes o condiciones que son sensibles a la inhibición de angiogénesis incluyen pero no se limita ellas a: -Las enfermedades, desórdenes o condiciones que involucran la proliferación de células con tumores, tales como cáncer, cáncer de próstata, cáncer pulmonar, cáncer de seno, cáncer de la vejiga, cáncer renal, cáncer del colon, cáncer gástrico, cáncer ovárico, melanoma, hematoma, sarcoma, linfoma; -angiogénesis oftálmica relacionada con las enfermedades, desórdenes o condiciones, tales como la degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés) , retinopatía, retinopatía diabética, retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético (DME, por sus siglas en inglés) , retinopatía isquémica (por ejemplo, vano retinal u oclusión arterial) , retinopatía de prematuridad, glaucoma neovascular, y neovascularización corneal; y -artritis reumatoide, y psoriasis. En una modalidad especial, la enfermedad, desorden o condición a ser tratada es un estado de enfermedad preneoplástica. En una modalidad adicional, el tratamiento es un tratamiento antimetastático . En una modalidad aun adicional, la enfermedad, desorden o condición a ser prevenida es el cáncer metastático. En el contexto de esta invención, " degeneración macular relacionada con la edad" (AMD) incluye a la AMD seca (AMD no-exudativo) y AMD húmeda (AMD exudativo) . En una modalidad especial, la invención se refiere al tratamiento, prevención o alivio de la AMD húmeda. En una modalidad adicional, la enfermedad o un desorden o una condición es una anemia hoz-celular. También, los bloqueadores de canales de cloruro se podrían utilizar en el tratamiento de una enfermedad, desorden o condición que es sensible a la reducción de la presión intraocular, tal como hipertensión ocular, glaucoma de ángulo-abierto, glaucoma de ángulo-abierto crónico, glaucoma de ángulo-cerrado e inyección ciliaria causada por el glaucoma de ángulo-cerrado . Actualmente se ha contemplado que la dosis apropiada se encuentra en el rango de 0.1 a 1000 miligramos diariamente, 10-500 miligramos diariamente, y especialmente 30-100 miligramos diariamente, lo cual depende usualmente del modo exacto de administración, forma en la que se administra, la indicación hacia la cual se dirige la administración, el sujeto involucrado y el peso corporal de sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo. Cuando es administrado en combinación con compuestos conocidos en la técnica para tratamientos de enfermedades, el régimen de dosis se puede reducir. Terapia combinada El uso de los compuestos de la invención puede ser combinado con el uso de otros compuestos útiles para el tratamiento, prevención, o alivio de una enfermedad, desorden o condición sensible al bloqueo de canales de cloruro. Como ejemplo, los compuestos se pueden usar combinados con una o más fármacos útiles para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad sensible a la inhibición de angiogénesis, tal como los compuestos útiles para el tratamiento anti-metast tico . Las drogas adicionales incluyen a los compuestos citóxicos, compuestos antimitóticos , y antimetabolitos . Eemplos de compuestos citóxicos* (incluyen a los agentes alquilante citóxicos) incluidos el carmustina (BCNU) , fotemustin, temozolomida (temodal) , ifosfamida, y ciclofosfamida. Los ejemplos de compuestos atimitóticos incluyen al paclitaxol (taxol) y docetaxol . Un ejemplo de antimetabolitos incluye al metrotrexat . Adicionalmente, la composición farmacéutica para usarse de conformidad con la invención puede ser usada o administrada en combinación con otros tratamientos o terapias. Los ejemplo de otros tratamientos o terapias incluyen la radioterapia y la cirugía. También, el uso de los compuestos de la invención puede ser combinado con el uso de otros compuestos que controlan el metabolismo de los huesos para el tratamiento de una enfermedad metabólica de los huesos. Tales compuestos conocidos que controlan el metabolismo del los huesos incluyen a los bisfofonatos tal como etidronato, pamidronato, o clodronato opcionalmente combinado con calcio; compuestos activos oestrógeno-receptor tal como oestrógeno en este caso oestradiol y etiloestradiol, calcitonin, 1, 25-dihidroxivitamina D y metabolitos de los mismos, Fluoruro, hormona del crecimiento, hormona paratiroide, triiodo-tirosina, encimas que degradan colágeno, tales como inhibidores proteasa, o agentes terapéuticos del cáncer.

También, el uso de los compuestos de la invención puede ser combinado con el uso de uno o más fármacos adicionales para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, desrden, o condición que es sensitíle a la reducción de la presión infraocular. Tales fármacos adicionales incluyen los bloqueadores-beta, mióticos parasimpatomiméticos , simpatomiméticos , y inhibidores de anidrasa carbónicos. Adicionalmente, el uso de los compuestos de la invención puede ser combinado con otros tratamientos o terapias. El tratamiento de las enfermedades y desórdenes pueden ser incorporados en tratamientos crónicos o de largo plazo asi como en un tratamiento de crisis súbita en la enfermedad y desorden. EJEMPLOS La invención adicionalmente es ilustrada con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no están considerados de alguna forma como limitantes del alcance de la invención de acuerdo a lo reivindicado. Ejemplo 1 4-Amino-4 ' trifluorometil-bifenil-3. carbonitrilo : dimetoxietano (100 mi) y agua (50 mi) se agregó 2-amino bromo-benzonitrilo (8.1 g) , 4-trifluorometil-fenil-ácido borónico (8.6 g) y carbonato de potasio (18.7 g) , se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla por 10 minutos. Bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó * cloruro de bis (trifenil-fosfina) paladio (II) (0.3 g) , la mezcla de reacción fue calentada a reflujo toda la noche, después se enfrío a temperatura ambiente y se agrego agua (150 mL) . La mezcla fue extraída con acetato de etilo, la fase orgánica fue enjuagada con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) , después se secó con sulfato de magnesio y se evaporócon un aceite. El producto fue purificado por cromatografía de columna. Produjo 8.36 g de polvo blanco. De forma similar se realizó: 4-Amino-4 ' cloro-bifenil-3-carbonitrilo . 4-Amino- ' fluoro-bifenil-3-carbonitrilo . 4-Amino-4 'metil-bifenil-3-carbonitrilo . 4-Amino-4 ' trifluorometoxi-bifenil-3-carbonitrilo . 4-Amino-3 ' trifluorometil-bifenil-3-carbonitrilo . Ejemplo 2 3- (lH-Tetrazol-5-il) -4 ' -trifluorometil-bifenil-4 -ilamina : 4-Amino-4 '-trifluorometil-bifenil-3 -carbonitrilo (8.3 g) fue disuelto en tolueno (100 mL) , a la solución se agregó azida de sodio (3.1 g) y clorurb de triet ilamonio (6.6 g) . La mezcla de reacción fue calentada a 60-62°C toda la noche, después se enfrío a temperatura ambiente y se agregó agua (40 mL) , después se agregó ácido clorhídrico (4M, 13 mL) hasta un pH=l. El producto fue precipitado y separado por filtración, el precipitado fue enjuagado con agua fría y secado en el filtro por succión de aire a través del compuesto. Produciendo 10.2 g de polvo blanco. Similarmente se realizó: 4'-Cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilamina. 4 '-Fluoro-3- [1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4 -ilamina. 4 '-Metil-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilamina. -3- (1H-tetrazol-5-il) -4 '-trifluorometoxi-bifenil-4-ilamina . 3- (lH-tetrazol-5-il) -3 ' -trifluorometoxi-bifenil-4-ilamina . Ejemplo 3 Se agitó a temperatura ambiente por dos días N- (4-Cloro- 3-trifluorometil-fenil) -N' - [3- (lH-tetrazol-5-il) -4'- tr fluorometil-bifenil-4-il] -urea: 3- (lH-Tetrazol-5-il) -4'.- trifluorometil-bifenil-4-ilamina CO .5 g) y 4-cloro-3- trif luorometil-f enil isocianato (0.4 g) en tolueno (15 mL) . La mezcla de reacción fue evaporada con un aceite, el aceite fue disuelto en acetona y filtrado a través de Celite, se agregó agua al filtrado, el producto fue precipitado y separado por filtración. Produciendo 0.6 g M . 226-228°C. Similarmente se realizó: N- (3-Trifluorometil-fenil) -N'- [4 '-cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) - bifenil-4-il] -urea : MP. 253-254°C. N- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -N' - [4'-cloro-3- (1H- tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea: MP. 242-243°C. N- (3,5-Dicloro-fenil) -N' - [4'-cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) - bifenil-4-il] -urea: MP. 231-234°C. N- (3, 5-Difluoro-fenil) -N' - [4'-cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) -· bifenil-4-il] -urea: MP. 250-251°C. N- (3, 5-Dicloro-fenil) -N"- [3- (lH-tetrazol-5-il) -4'- trifluorometil-bifenil-4-il] -urea: Mp. 226-230°C. N- (3, 5-Difluoro-fenil) -N' - [3- (lH-tetrazol-5-il) -4'- trifluorometil-bifenil-4-il] -urea: Mp. 245-247°C.

N- (3-Trifluororaetil-fenil) -iV'- [4'-fluoro-3- (lH-tetrazol-5-il) bifenil-5-il] -urea: Mp. 256-258°C. N- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -N' - [4'-fluoro-3- tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea: Mp. 247-249°C. N- (3, 5-Dicloro-fenil) -N'- [ ' -fluoro-3 - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea: Mp. 241-243°C. N- (3,5-Difluoro-fenil) - '- [4 '-fluoro-2- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea: Mp. 255-256°C. N- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil-)iV'- [3- (lH-tetrazol-5-il) - '-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea : Mp. 247-249°C (subí . ) .

N- (3, 5-Bis-trifluororaetil-fenil) -i\T- [3- (lff-tetrazol-5-il) -4'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea: Mp. 246-248°C. N- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N"- [4 ' -cloro-3 - (lH-tetrazol- 5-il) -bifenil-4-il] -urea: Mp. 230-233°C. N- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -N' - [4 '-cloro- 3- (1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea: Mp. 243-245°C. N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N' - [ ' -fluoro-3 - (lH-tetrazol 5-il) -bifenil-4-il] -urea: Mp. 251-253°C. ¦N- (4 -Fluoro-3 -trifluorometil-fenil) -N' - [4"-fluoro-3- (lfí-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea: Mp. 253-254°C. iV- (2-Trifluorometil-fenil) -N'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -4'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea: Mp. 240-243°C. iV- (2-Trifluorometil-fenil) -N' - [4 '-fluoro-3- (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] -urea: Mp. 256-258°C.

N- (2-Bromo-fenil) -?'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -4 ' -trifluorometil-bifenil-4-il] -urea: p. 242-243°C. N- (2-Trifluorometil-fenil) -N'- [4"-cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea: Mp. 290-292°C. N- (2-Bromo-fenil) -N' - [4'-cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4 il] -urea: Mp. 255-256°C. N- (2-Bromo-fenil) -N' - [4 '-fluoro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-urea: Mp. 256-258°C. N- (2-Fluoro-fenil) -N'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -4 ' -trifluorometil bifenil-4-il] -urea: Mp. 251-252°C. N- (2-Fluoro-fenil) -N' - [4'-cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-urea: Mp . 257-259°C. N- (2-Fluoro-fenil) -N'~ [4 '-fluoro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil 4-il]-urea: Mp. 263-264°C. N- (2-Fluoro-fenil) -N'- [4'-metil-3- (1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-urea: Mp. 260-262°C. N- (2-Cloro-fenil) -N'- [4'-metil-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4 il] -urea: Mp. 261-263°C. N- (2-Bromo-fenil) -N"- [4'-metil-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4 il]-urea: Mp. 255-257°C. N- (2-Trifluorometil-fenil) -iV'- [4'-metil-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea: Mp. 259-261°C. N- (2-Cloro-fenil) -N'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -4 "-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea: Mp. 254-255°C (subí.). iV- (2-Cloro-fenil) -N" - [4'-cloro-3- (1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4 il]-urea: Mp. 255-257°C (subl.). N- (2-Cloro-fenil) -N'- [ '-fluoro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil- 4-il]-urea: Mp. 255-257°C (s bl.). N- (3, 5-Dicloro-fenil) -N'- [4 ' -metoxi-3 - (lif-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea: Mp. 200-201°C. N- (3 , 5-Difluoro-fenil) - '- [3- (lfí-tetrazol-5-il) -4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il] -urea: Mp. 238-241°C. N- (3,5-Dicloro-fenil) -N'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il] -urea-. Mp . 224-225°C. N- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -iV'- [3- (1H-tetrazol-5-il) -4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il] -urea: .238-240 °C (subl . ) . N- (3 , 5-Difluoro-fenil) -?'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -3'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea: Mp.255-257°C. N- (3, 5-Dicloro-fenil) -?'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -3'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea: .236-239°C ( subl . ) . N- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -3'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea: M .250-252 °C . N- (3 , 5-Difluoro-fenil) -N'- [4 '-metoxi-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea: Mp. 129-133°C. N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N'- [ '-metoxi-3- (lH-tetrazol 5-il) -bifenil-4-il] -urea: M . 219-221°C. N- (3 , -Bromo-fenil) -N" - [3- (lH-tetrazol-5-il) -4 ' -trifluorometil bifenil- -il] -urea: Mp .203 -210°C (subl . ) .

N- (4, -Cloro-fenil) -?'- [3- (lfí-tetrazol-5-il) -4 '-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea: M .232-234°C . N- (4, -Fluoro-3 -fenil) -N' - [3- (lH-tetrazol-5-il) -3'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea: Mp.254-255°C. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto químico representado por la formula general (I) O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Ro, Rm y Rp independientemente uno del otro representan hidrógeno, halo trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo o alcoxi; con la condición de que no la totalidad de los tres de R°, Rm y R representen hidrógeno; R2, R3, R4 y R5 independientemente uno del otro representan hidrógeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo o alcoxi; con la condición de que el compuesto no sea N- (3-Trifluorometil-fenil) -iV'- [3- (lif-tetrazol-5-il) -4 '-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R° representa hidrógeno; Rm representa hidrógeno; y Rp representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo o alcoxi . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R° representa hidrógeno; Rp representa hidrógeno; y Rra representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo o alcoxi. . El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R3, R4 y R5 representan hidrógeno; y R2 representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo o alcoxi. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2, R4 y R5 representan hidrógeno; y R3 representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo o alcoxi . S. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2, R3 y R5 representan hidrógeno; y R4 representa halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo o alcoxi . 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2, y R5 representan hidrógeno; y R3 y R4 independientemente uno del otro representan halo, trifluorometilo, trifluorometoxi , alquilo o alcoxi . 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque R2, y R4 representan hidrógeno; y R3 y R5 independientemente uno del otro representan halo, trifluorometilo , trif luorometoxi , alquilo o alcoxi . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque N- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -N' - [3- (lií-tetrazol-5-il) -4 '-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (3 -Trifluorometil-fenil) -N'- [ '-cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (4 -Cloro-3 -trifluorometil-fenil) -N' - [4 '-cloro-3- (1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4 -il] -urea; N- (3,5-Dicloro-fenil) -N* - [4'-cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3,5-Difluoro-fenil) -N'- [4'-cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3, 5-Dicloro-fenil) -iY'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -4'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (3, 5-Difluoro-fenil) -N"- [3- (IH-tetrazol-5-il) -4'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (3-Trifluorometil-fenil) -N'- [4'-fluoro-3- tetrazol-5-il) bifenil-5-il] -urea; N- (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -N' - [4'-fluoro-3- (1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3 , 5-Dicloro-fenil) -N'- [4'-fluoro-3- {1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3, 5-Difluoro-fenil) -N'- [4 ' -fluoro-2 - (1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (4-Fluoro-3-trifluorome il-fenil) -N' - [3- (lH-tetrazol-5-il) -4' -trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N" - [3- (lH-tetrazol-5-il) -4'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N'- [4'-cloro-3- (1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (4-Fluoro-3-trifluormetil-fenil) -N'- [4 '-cloro-3-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N"- [4 ' -fluoro-3 - (IH-tetrazol 5-il] -bifenil-4-il] -urea; N- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -N'- [4 '-fluoro-3-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Trifluorometil-fenil) -N'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -4'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (2-Trifluorometil-fenil) -N' - [4'-fluoro-3- (lfí-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] -urea; N- (2-Bromo-fenil) -N" - [3- (lH-tetrazol-5-il) -4 '-trifluorometil-bifenil-4 -il] -urea; N- (2-Trifluorometil-fenil) -N' - [4 '-cloro-3- (1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Bromo-fenil) -N' - [4 ' -cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4 il] -urea; N- (2-Bromo-fenil) -N' - [4' -fluoro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Fluoro-fenil) -N'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -4 ' -trifluorometil bifenil-4 -il] -urea; N- (2-Fluoro-fenil) -N'- [4 '-cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Fluoro-fenil) -N'- [4'-fluoro-3- (líí-tetrazol-5-il) -bifenil 4-il] -urea; N- (2-Fluoro-fenil) -N'- [4'-metil-3- (lií-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Cloro-fenil) -?G- [4'-metil-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Bromo-fenil) -N"- [4 '-metil-3- (líí-tetrazol-5-il) -bifenil-4 il] -urea; N- (2-Trifluorometil-fenil) -N'- [ '-metil-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Cloro-fenil) -N'- [3- {1H-tetrazol-S-il) -4 '-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (2-Cloro-fenil) -iV- [4' -cloro-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (2-Cloro-fenil) -N'- [4 '-fluoro-3- (líí-tetrazol-5-il) -bifenil- 4- il] -urea; N- (3,5-Dicloro-fenil) -N' - [ ' -metoxy-3 - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4 -il] -urea; N- (3 ,5-Dífluoro-fenil) -N"- [ 3 - (lH-tetrazol-5-il) -4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il] -urea; N- (3, 5-Dicloro-fenil) -N' - [3 - (líí-tetrazol-5-il) -4'-trífluorometoxi-bifenil-4 -il] -urea; N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N'- [3-lH-tetrazol-5-il) - 4 ' -trifluorometoxi-bifenil-4 -il] -urea; N- (3, 5-Difluoro-fenil) -N' - [3- (lH-tetrazol-5-il) -3'-trifluorometil-bifenil-4 -il] -urea; N- (3, 5-Dicloro-fenil) -N' - [ 3 - (lH-tetrazol-5-il) -3'-trifluorometil -bifenil-4-il] -urea; N- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N' - [3- (lH-tetrazol-5-il) -3'-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (3 , 5-Difluoro-fenil) -N' - [4"-metoxi-3- (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N' - [4' -metoxi-3- (lH-tetrazol- 5-il) -bifenil-4-il] -urea; N- (3-Bromo-fenil) -N' - [3- tetrazol-5-il) - ' -trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (4-Cloro-fenil) -N' - [3- (lH-tetrazol-5-il) - ' -trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; N- (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -N'- [3- (lH-tetrazol-5-il) -3 '-trifluorometil-bifenil-4-il] -urea; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Una composición farmacéutida caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable . 11. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la manufactura de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un desorden o una condición de un mamífero, se incluye al humano, la enfermedad, desorden, o condición es sensible al bloqueo de canales de cloruro. 12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la enfermedad, desorden, o condición sensible al bloqueo de canales de cloruro es una enfermedad metabólica de los huesos, un osteoclast relacionado con una enfermedad de los huesos, o una enfermedad, desorden o condición que es sensible a la inhibición de angiogénesis . 13. Un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o un desorden, una condición de un cuerpo animal vivo, se incluye al humano, cuyo desorden, enfermedad o condición es sensible a reaccionar al bloqueo de los canales de cloruro, tal método está caracterizado porque comprende el paso de administrar a tal cuerpo de animal vivo que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal faramacéuticamente aceptable del mismo.