RU2350607C2 - Производные дифенилмочевины и их применение в качестве блокаторов хлоридных каналов - Google Patents
Производные дифенилмочевины и их применение в качестве блокаторов хлоридных каналов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2350607C2 RU2350607C2 RU2005136532/04A RU2005136532A RU2350607C2 RU 2350607 C2 RU2350607 C2 RU 2350607C2 RU 2005136532/04 A RU2005136532/04 A RU 2005136532/04A RU 2005136532 A RU2005136532 A RU 2005136532A RU 2350607 C2 RU2350607 C2 RU 2350607C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- biphenyl
- urea
- tetrazol
- phenyl
- Prior art date
Links
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 title claims abstract description 20
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 title claims abstract description 20
- GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylurea Chemical class C=1C=CC=CC=1NC(=O)NC1=CC=CC=C1 GWEHVDNNLFDJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 25
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 N- (2-fluoro-phenyl) -N- [3- (1H-tetrazol-5-yl) -4'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl] urea Chemical compound 0.000 claims description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- JVWZQRDKIMSXFY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2C=C(C(NC(=O)NC=3C=C(Cl)C=C(Cl)C=3)=CC=2)C=2NN=NN=2)=C1 JVWZQRDKIMSXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WVZMSBUFHKTNEY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC(Br)=C1 WVZMSBUFHKTNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FVGDMALKDGCQCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 FVGDMALKDGCQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WTXOSBSYNJQCQM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-(3,5-dichlorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WTXOSBSYNJQCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBKNWZPDQPKWAJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)NC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2NN=NN=2)=C1 HBKNWZPDQPKWAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WATPEFCWRLFZDL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 WATPEFCWRLFZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TVWXEDPCVSYBGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C=C1C1=NN=NN1 TVWXEDPCVSYBGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- STTJZMMBQSFPDH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)-3-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1Br STTJZMMBQSFPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBAGBPLQBLCXCT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)-3-[4-(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1Br DBAGBPLQBLCXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RRPYQUHLEGTJKV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)-3-[4-(4-methylphenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1Br RRPYQUHLEGTJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WZKDIZLJUOTWRN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1Cl WZKDIZLJUOTWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UWSZMNDONFMCIR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1Cl UWSZMNDONFMCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KVEIODYPWIXAAF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-[4-(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1Cl KVEIODYPWIXAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRARZGBCBZRGAC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-[4-(4-methylphenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1Cl FRARZGBCBZRGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PLDWBDAUTRNKOA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-3-[4-(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1F PLDWBDAUTRNKOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HGWWYBMJPPLPMC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-3-[4-(4-methylphenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1F HGWWYBMJPPLPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VAZPJJNQTZFQGV-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 VAZPJJNQTZFQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SSQVNAXYGVSHKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 SSQVNAXYGVSHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WRUGRLBBMZTCJI-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)-3-[4-(4-methoxyphenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WRUGRLBBMZTCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FLFHILFHBGLMAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluorophenyl)-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]phenyl]urea Chemical compound FC1=CC(F)=CC(NC(=O)NC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C=2NN=NN=2)=C1 FLFHILFHBGLMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZXKMDEVHSCCWNN-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluorophenyl)-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound FC1=CC(F)=CC(NC(=O)NC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C=2NN=NN=2)=C1 ZXKMDEVHSCCWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBEPFZIQZLVYEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluorophenyl)-3-[4-(4-fluorophenyl)-3-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(=C1)C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 ZBEPFZIQZLVYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LBSULNHRAYWAFG-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluorophenyl)-3-[4-(4-methoxyphenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(F)=CC(F)=C1 LBSULNHRAYWAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDYPTTPSCQBBOY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F GDYPTTPSCQBBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYKYNSNOPJOWET-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2C=C(C(NC(=O)NC=3C=C(C=C(C=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=2)C=2NN=NN=2)=C1 AYKYNSNOPJOWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RIJIISJZARYXLB-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 RIJIISJZARYXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HPYCGQHGQFUEMU-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HPYCGQHGQFUEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQUSXVWDLJUEIQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)NC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2NN=NN=2)=C1 DQUSXVWDLJUEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YGXJGMBIXKVNQH-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[4-(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YGXJGMBIXKVNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUDICFFSDFNFSG-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-[4-(4-methoxyphenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MUDICFFSDFNFSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCIIBALEZIKKLM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-fluorophenyl)-5-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC(NC(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=CC(C=2NN=NN=2)=C1 OCIIBALEZIKKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BXZRBMJISLBZEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-(2-fluorophenyl)urea Chemical compound FC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C1C1=NN=NN1 BXZRBMJISLBZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OIWJQMZHVFTYCF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-(3,5-difluorophenyl)urea Chemical compound FC1=CC(F)=CC(NC(=O)NC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2NN=NN=2)=C1 OIWJQMZHVFTYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VELLAJSAYOIRLG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C1C1=NN=NN1 VELLAJSAYOIRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVEAWEHWBBTHFW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C1C1=NN=NN1 NVEAWEHWBBTHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OIVVBSPPGHIDRT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F OIVVBSPPGHIDRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OWETYFIGZMFRBE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 OWETYFIGZMFRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UDNYCFPUERVRMI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-methylphenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F UDNYCFPUERVRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APRFKWLXMLMOKK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[4-(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 APRFKWLXMLMOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFJCZZJQMZFAEG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=C1C1=NN=NN1 WFJCZZJQMZFAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UBPAAFRAOCEUDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC=C1Br UBPAAFRAOCEUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IALUZRAHOQOYNZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)-3-[4-(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 IALUZRAHOQOYNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSEDCTSBSYUMRB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C=C1C=2NN=NN=2)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FSEDCTSBSYUMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002727 chloride channel blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 9
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOWOGJNNFKDPFD-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-difluorophenyl)-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound FC1=CC(F)=CC(NC(=O)NC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=2NN=NN=2)=C1 QOWOGJNNFKDPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVXWAYBEOAILNI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chlorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]urea Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)NC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2NN=NN=2)=C1 LVXWAYBEOAILNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBTOCRTUAZRSLB-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C=C1C1=NN=NN1 MBTOCRTUAZRSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTTZFWAFKOEYAW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 LTTZFWAFKOEYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- BVAVOHRZSUBGEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]urea Chemical compound FC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C=C1C1=NN=NN1 BVAVOHRZSUBGEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=O)=CC=C1Cl NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- QWYKKYFZDQXVQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C=C1C1=NN=NN1 QWYKKYFZDQXVQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSILISHYZBUHOM-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-tetrazol-5-yl)-4-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=C(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)C=C1C1=NN=NN1 LSILISHYZBUHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTATYXFLUOFSIH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(4-chlorophenyl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 HTATYXFLUOFSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXTWXOZUTSGJED-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(4-fluorophenyl)benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 PXTWXOZUTSGJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWCKQSCUCFNIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(N)C(C#N)=C1 CIWCKQSCUCFNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHUEOFSMVJEBQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=CC=C1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BPHUEOFSMVJEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBFPQKCRNNANKI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]benzonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZBFPQKCRNNANKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OATYCBHROMXWJO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C#N OATYCBHROMXWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1C2=CC=NC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQYUDTURYUISOH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=C1C1=NN=NN1 UQYUDTURYUISOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDSXOYKNOCYOW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1C1=NN=NN1 DJDSXOYKNOCYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLNQLXHECTSQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylphenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(N)C(C=2NN=NN=2)=C1 JXLNQLXHECTSQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108091006515 Anion channels Proteins 0.000 description 1
- 102000037829 Anion channels Human genes 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052129 Ciliary hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical group [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical class OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000025563 intercellular transport Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000005061 intracellular organelle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical class C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000018889 transepithelial transport Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые производные дифенилмочевины общей формулы I
или их фармацевтически приемлемые соли, где Ro - водород; Rm - водород или трифторметил; Rp - водород, галогено, трифторметил, трифторметокси, С1-6алкил или С1-6алкокси, при условии, что Ro, Rm и Rp одновременно не могут означать водород;
R2, R3, R4 и R5 независимо означают водород, галогено или трифторметил, при условии, что соединение не представляет собой N-(3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину, фармацевтическая композиция, их содержащая, и их применение в качестве блокаторов хлоридных каналов, которые могут найти применение в медицине. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым производным дифенилмочевины, полезным в качестве блокаторов хлоридных каналов.
В других аспектах данное изобретение относится к применению этих соединений в способе терапии и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по данному изобретению.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Хлоридные каналы выполняют широкий ряд специфических клеточных функций и участвуют в нормальном функционировании, например, скелетных и гладкомышечных клеток. По всей видимости, хлоридные каналы можно обнаружить в любой клетке, от бактерий до млекопитающих. Их физиологические задачи варьируют от регулирования объема клетки до стабилизации мембранного потенциала, трансэпителиального или межклеточного транспорта и окисления во внутриклеточных органеллах.
В заявках WO 97/45400, WO 98/47879, WO 00/20378 и WO 00/24707 (все от NeuroSearch A/S) описаны соединения, такие как замещенные фенильные производные, активные в качестве блокаторов хлоридных каналов.
Тем не менее остается острая потребность в создании соединений с оптимизированным фармакологическим профилем. Кроме того, имеется острая необходимость в обнаружении эффективных соединений без неблагоприятных побочных эффектов, ассоциированных с синтезированными ранее соединениями.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача данного изобретения заключается в том, чтобы предложить новые соединения, которые действуют в качестве блокаторов хлоридных каналов.
Еще одна задача данного изобретения заключается в предложении соединений с более высокой избирательностью. Еще одной задачей является предложение соединений с большей эффективностью.
Еще одна задача данного изобретения заключается в предложении соединений, которые воздействуют на специфические клеточные и тканевые хлоридные каналы. Еще одной задачей является предложение соединений, которые воздействуют на специфические группы или подтипы хлоридных каналов.
Еще одна задача заключается в предложении соединения с более оптимальными фармакодинамическими свойствами, такими как кинетические характеристики, биодоступность, растворимость и эффективность.
В своем первом аспекте в данном изобретении предложено соединение общей формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль, где Ro, Rm, Rp, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено ниже.
В своем втором аспекте в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
В дополнительном аспекте данного изобретения предложено применение соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в производстве фармацевтической композиции для лечения, профилактики или облегчения симптомов заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, включая человека, которое чувствительно к блокаде хлоридных каналов.
В еще одном дополнительном аспекте данное изобретение относится к способу лечения, профилактики или облегчения симптомов заболевания, расстройства или состояния в организме животного, включая человека, которое чувствительно к блокаде хлоридных каналов, включающему стадию введения в такой организм животного, нуждающегося в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Другие задачи данного изобретения будут понятны специалисту в данной области техники из следующего подробного описания и примеров.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Производные дифенилмочевины
В своем первом аспекте в данном изобретении предложено соединение общей формулы I
или его фармацевтически приемлемая соль,
где Ro, Rm и Rp независимо один от другого представляют собой водород, галогено, трифторметил, трифторметокси, алкил или алкокси, при условии, что не все три из Ro, Rm и Rp представляют собой водород;
R2, R3, R4 и R5 независимо один от другого представляют собой водород, галогено, трифторметил, трифторметокси, алкил или алкокси,
при условии, что соединение не представляет собой N-(3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину.
В одном из воплощений соединения общей формулы I Ro представляет собой водород; Rm представляет собой водород и Rp представляет собой галогено, трифторметил, трифторметокси, алкил или алкокси. В конкретном воплощении Rp представляет собой галогено, такой как хлоро, фторо или бромо. В дополнительном воплощении Rp представляет собой трифторметил. В еще одном воплощении Rp представляет собой трифторметокси. В дополнительном воплощении Rp представляет собой алкил, такой как метил. В еще одном дополнительном воплощении Rp представляет собой алкокси, такой как метокси.
В дополнительном воплощении соединения общей формулы I Ro представляет собой водород; Rp представляет собой водород и Rm представляет собой галогено, трифторметил, трифторметокси, алкил или алкокси. В конкретном воплощении Rm представляет собой трифторметил.
В дополнительном воплощении соединения общей формулы I R3, R4 и R5 представляют собой водород и R2 представляет собой галогено, трифторметил, трифторметокси, алкил или алкокси. В конкретном воплощении R2 представляет собой галогено, такой как хлоро, фторо или бромо. В дополнительном воплощении R2 представляет собой трифторметил.
В еще одном дополнительном воплощении соединения общей формулы I R2, R4 и R5 представляют собой водород и R3 представляет собой галогено, трифторметил, трифторметокси, алкил или алкокси. В конкретном воплощении R3 представляет собой трифторметил. В дополнительном воплощении R3 представляет собой галогено, такой как бромо.
В дополнительном воплощении соединения общей формулы I R2, R3 и R5 представляют собой водород и R4 представляет собой галогено, трифторметил, трифторметокси, алкил или алкокси. В конкретном воплощении R4 представляет собой галогено, такой как хлоро.
В еще одном дополнительном воплощении соединения общей формулы I два из R2, R3, R4 и R5 представляют собой водород, а другие два из R2, R3, R4 и R5 независимо один от другого представляют собой галогено, трифторметил, трифторметокси, алкил или алкокси.
В еще одном дополнительном воплощении соединения общей формулы I R2 и R5 представляют собой водород и R3 и R4 независимо один от другого представляют собой галогено, трифторметил, трифторметокси, алкил или алкокси. В конкретном воплощении R3 представляет собой трифторметил. В дополнительном воплощении R4 представляет собой галогено, такой как хлоро или фторо. В еще одном дополнительном воплощении R3 представляет собой трифторметил и R4 представляет собой хлоро. В дополнительном воплощении R3 представляет собой трифторметил и R4 представляет собой фторо.
В еще одном дополнительном воплощении соединения общей формулы I R2 и R4 представляют собой водород и R3 и R5 независимо один от другого представляют собой галогено, трифторметил, трифторметокси, алкил или алкокси. В конкретном воплощении R3 представляет собой трифторметил. В дополнительном воплощении R3 представляет собой галогено, такой как хлоро или фторо. В еще одном дополнительном воплощении R5 представляет собой трифторметил. В дополнительном воплощении R5 представляет собой галогено, такой как хлоро или фторо. В еще одном дополнительном воплощении R3 представляет собой хлоро и R5 представляет собой фторо. В дополнительном воплощении R3 представляет собой фторо и R5 представляет собой фторо. В еще одном дополнительном воплощении R3 представляет собой трифторметил и R5 представляет собой трифторметил.
В конкретном воплощении соединение по изобретению представляет собой
N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-5-ил]-мочевину;
N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[4'-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-бром-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-бром-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-бром-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-фтор-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-фтор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-фтор-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-фтор-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-хлор-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-бром-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-хлор-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-хлор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-хлор-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[4'-метокси-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметокси-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметокси-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметокси-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[4'-метокси-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[4'-метокси-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3-бром-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-хлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину
или его фармацевтически приемлемую соль.
Определение заместителей
В контексте данного изобретения галогено представляет фторо, хлоро, бромо или йодо.
Алкил означает прямую цепь или разветвленную цепь из атомов углерода в количестве от одного до шести, включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил, но не ограничиваясь ими; метил, этил, пропил и изопропил являются предпочтительными группами.
Алкокси представляет собой O-алкил, где алкил является таким, как определено выше.
Фармацевтически приемлемые соли
Химическое соединение по данному изобретению может быть предложено в любой форме, подходящей для предназначенного введения. Подходящие формы включают фармацевтически (то есть физиологически) приемлемые соли, а также пре- и пролекарственные формы химического соединения по данному изобретению.
Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают, без ограничения, нетоксичные неорганические и органические соли присоединения кислот, такие как гидрохлорид, производный от соляной кислоты, гидробромид, производный от бромистоводородной кислоты, нитрат, производный от азотной кислоты, перхлорат, производный от хлорной кислоты, фосфат, производный от ортофосфорной кислоты, сульфат, производный от серной кислоты, формиат, производный от муравьиной кислоты, ацетат, производный от уксусной кислоты, аконат, производный от аконитовой кислоты, аскорбат, производный от аскорбиновой кислоты, бензолсульфонат, производный от бензолсульфоновой кислоты, бензоат, производный от бензойной кислоты, циннамат, производный от коричной кислоты, цитрат, производный от лимонной кислоты, эмбонат, производный от эмбоновой кислоты, энантат, производный от энантовой кислоты, фумарат, производный от фумаровой кислоты, глутамат, производный от глутаминовой кислоты, гликолят, производный от гликолевой кислоты, лактат, производный от молочной кислоты, малеат, производный от малеиновой кислоты, малонат, производный от малоновой кислоты, манделат, производный от миндальной кислоты, метансульфонат, производный от метансульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфонат, производный от нафталин-2-сульфоновой кислоты, фталат, производный от фталевой кислоты, салицилат, проиводный от салициловой кислоты, сорбат, производный от сорбиновой кислоты, стеарат, производный от стеариновой кислоты, сукцинат, производный от янтарной кислоты, тартрат, производный от винной кислоты, пара-толуолсульфонат, производный от пара-толуолсульфоновой кислоты, и им подобные. Такие соли могут быть образованы способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.
Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые не могут считаться фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении солей, полезных в качестве промежуточных соединений при получении химического соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Примерами фармацевтически приемлемых катионных солей химического соединения по данному изобретению являются, без ограничения, натриевая, калиевая, кальциевая, магниевая, цинковая, алюминиевая, литиевая, холиновая, лизиновая и аммониевая соли и им подобные соли химического соединения по данному изобретению, содержащего анионную группу. Такие катионные соли могут быть образованы способами, хорошо известными и описанными в данной области техники.
В контексте данного изобретения “ониевые соли” N-содержащих соединений также рассматриваются как фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные “ониевые соли” включают алкил-ониевые соли, циклоалкил-ониевые соли и циклоалкилалкил-ониевые соли.
Химическое соединение по данному изобретению может быть предложено в растворимых или нерастворимых формах вместе с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и им подобные. Растворимые формы могут также включать гидратные формы, такие как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и им подобные. Как правило, растворимые формы считаются эквивалентными нерастворимым формам для целей данного изобретения.
Способы получения
Соединения по данному изобретению могут быть получены традиционными способами химического синтеза, например теми, что описаны в практических примерах. Исходные материалы для процессов, описанных в настоящей заявке, известны или могут быть легко получены из имеющихся в продаже химических реагентов.
Кроме того, одно соединение по изобретению может быть преобразовано в другое соединение по изобретению с использованием общепринятых способов.
Конечные продукты реакций, описанных в данной заявке, могут быть выделены при помощи общепринятых технологических приемов, например путем экстракции, кристаллизации, дистилляции, хроматографии и так далее.
Фармацевтические композиции
В другом аспекте данного изобретения предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения по изобретению.
Хотя соединение по изобретению для применения в терапии может быть введено в виде необработанного химического соединения, предпочтительно включать активный ингредиент, возможно в виде физиологически приемлемой соли, в состав фармацевтической композиции вместе с одним или более чем одним адъювантом, эксципиентом, носителем, буфером, разбавителем и/или другой обычной фармацевтической добавкой.
В предпочтительном воплощении данного изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или производное вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами, известными и используемыми в данной области техники. Носитель(ли) должен(ны) быть “приемлемым(и)” в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами препарата и безвредным для пациента.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть подходящими для перорального, ректального, бронхиального, назального, пульмонального, местного (включая трансбуккальное и подъязычное), чрескожного, вагинального или парентерального (включая кожную, подкожную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутривенную, внутриартериальную, внутримозговую, внутриглазную инъекцию или инфузию) введения, или могут быть представлены в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции, включая порошки и жидкие аэрозоли, а также в виде систем с длительным высвобождением. Подходящие примеры систем с длительным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих соединение по изобретению, которые могут быть представлены в определенной форме, например пленок или микрокапсул.
Химические соединения по изобретению вместе с традиционным адъювантом, носителем или разбавителем, могут, таким образом, быть изготовлены в форме фармацевтических композиций и их стандартных лекарственных форм. Эти формы включают твердые формы, в частности таблетки, заполненные капсулы, порошки и драже, и жидкие формы, в частности водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры и капсулы, заполненные ими, все для перорального применения, суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для парентерального применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать общепринятые ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или активными началами либо без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, в соответствии с назначенным диапазоном суточной дозировки, которую используют.
Химическое соединение по настоящему изобретению может быть введено в виде широкого спектра пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалистам в данной области техники понятно, что указанные ниже лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо химическое соединение по данному изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль химического соединения по данному изобретению.
Для приготовления фармацевтических композиций на основе химического соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть как твердыми, так и жидкими. Твердые препаративные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более чем одно вещество, которые могут также действовать как разбавители, корригенты, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связывающие вещества, консерванты, разрыхлители для таблеток или инкапсулирующие материалы.
В порошках твердым носителем является тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в подходящих соотношениях и спрессован в форму желаемого вида и размера.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до около семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцелюлоза, низкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Термин “изготовление препарата” подразумевает получение препарата активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, образуя капсулу, в которой активный компонент, с носителями или без них, окружен носителем, который таким образом находится в ассоциации с ним. Подобным образом включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут быть использованы как твердые формы для перорального введения.
Для приготовления суппозиториев низкоплавкий воск, такой как смесь грицерида жирной кислоты или масла какао, сначала расплавляют и активный компонент гомогенно диспергируют в нем, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем вливают в формы подходящего размера, оставляют охлаждаться и таким образом затвердевать.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в данной области техники как приемлемые.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральных инъекций могут быть приготовлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.
Химическое соединение по настоящему изобретению таким образом может быть приготовлено в виде препарата для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и может быть представлено в таких формах единичной дозировки, как ампулы, предварительно наполненные шприцы-тюбики, малообъемные упаковки для капельниц, либо в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут быть представлены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать в своем составе суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен в порошковой форме, полученной путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для разведения перед использованием подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей при необходимости.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или другими хорошо известными суспендирующими агентами.
Также включены твердые препаративные формы, предназначенные для преобразования в жидкие препаративные формы непосредственно перед применением, для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. В дополнение к активному компоненту такие препараты могут содержать красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные или натуральные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизаторы и тому подобное.
Для местного применения на кожу химическое соединение по данному изобретению может быть изготовлено в форме мазей, кремов или лосьонов либо в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут, например, быть изготовлены на водной или маслянистой основе с добавлением подходящих загустителей и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть изготовлены на водной или маслянистой основе и, как правило, также содержат один или более чем один эмульгатор, стабилизатор, диспергирующий агент, суспендирующий агент, загуститель или краситель.
Композиции, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, содержащие активный агент в ароматизированной основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; полоскания для рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии применяют непосредственно в носовую полость традиционными способами, например, с помощью капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть предложены в формах единичной дозы и многодозовых формах.
Введение в дыхательные пути может быть осуществлено посредством аэрозольных препаратов, в которых активный ингредиент находится в герметичной упаковке вместе с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль, как правило, также может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарства можно контролировать при помощи дозирующего клапана.
Альтернативно, активные ингредиенты могут быть представлены в виде сухого порошка, например порошкообразной смеси соединения в подходящей порошкообразной основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, и поливинилпирролидон (ПВП). Как правило, порошкообразная основа образует в носовой полости гель. Порошкообразная композиция может быть представлена в форме единичной дозы, например в капсулах или картриджах из, например, желатина, или в блистерных упаковках, из которых порошок может быть введен при помощи ингалятора.
В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные композиции, соединение, как правило, должно иметь частицы малого размера, например порядка 5 микрон или меньше. Такой размер частиц может быть достигнут известными в данной области техники средствами, например микронизацией.
Если необходимо, могут быть использованы композиции, изготовленные так, чтобы обеспечивать длительное высвобождение активного ингредиента.
Фармацевтические препараты предпочтительно представлять в виде стандартных лекарственных форм. В таких формах препарат подразделен на единичные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит отдельные порции препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Также стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или лепешку саму по себе либо это может быть необходимое количество любой из них в упакованной форме.
Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и непрерывных инфузий являются предпочтительными композициями.
Более подробную информацию о технологии производства и введения препаратов можно найти в последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Терапевтически эффективная доза относится к такому количеству активного ингредиента, которое улучшает симптомы или состояние. Терапевтическая эффективность и токсичность, например ED50 и LD50, могут быть определены стандартными фармакологическими процедурами на культурах клеток или экспериментальных животных. Соотношение дозы между терапевтическим и токсическим эффектом называется терапевтическим индексом и может быть выражено отношением LD50/ED50. Предпочтительны фармацевтические композиции, проявляющие высокие терапевтические индексы.
Вводимая доза, разумеется, должна быть тщательно отрегулирована в зависимости от возраста, массы тела и состояния отдельного пациента, которого лечат, а также от пути введения, лекарственной формы, режима лечения и ожидаемого результата, и более точная дозировка должна быть, несомненно, определена лечащим врачом.
Фактическая дозировка зависит от природы и тяжести заболевания, которое лечат, и находится в ведении врача, ее можно варьировать титрованием дозировки применительно к конкретным условиям данного изобретения с получением желаемого терапевтического эффекта. Тем не менее настоящим предусматривается, что фармацевтические композиции, содержащие от примерно 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента на индивидуальную дозу, предпочтительно от примерно 1 до примерно 100 мг, наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мг, наиболее подходят для терапевтического лечения.
Активный ингредиент может быть введен в виде одной или нескольких доз в сутки. Удовлетворительный результат в определенных случаях может быть получен даже при такой низкой дозировке, как 0,1 мкг/кг i.v. (внутривенно) и 1 мкг/кг р.о. (перорально). Верхним пределом диапазона дозировки в настоящее время считается примерно 10 мг/кг i.v. и 100 мг/кг р.о. Предпочтительными являются диапазоны от 0,1 мкг/кг до примерно 10 мг/кг в сутки i.v. и от примерно 1 мкг/кг до примерно 100 мг/кг в сутки р.о.
Офтальмологические препараты
Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в стандартной лекарственной форме, подходящей для местного применения на глаза. Терапевтически эффективное количество находится обычно от 0,0001 до 5% (мас./об.), предпочтительно от 0,001 до 1,0% (мас./об.), в жидких препаратах.
Для офтальмологического применения предпочтительно растворы изготавливают с использованием физиологического солевого раствора в качестве основного носителя. Показатель рН таких офтальмологических растворов следует предпочтительно поддерживать в пределах от 4,5 до 8,0, более предпочтительно от 6,5 до 7,2, с соответствующей буферной системой. Препараты могут также содержать обычные фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
Консерванты могут быть выбраны из гидрофобных или неионных консервантов, анионных консервантов и катионных консервантов. Предпочтительные консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают бензалкония хлорид, хлорбутанол, тимеросал, фенилртуть ацетат и фенилртуть нитрат, но не ограничены ими.
Предпочтительным поверхностно-активным веществом является, например, полисорбат 80 (Polysorbate 80). Также разнообразные предпочтительные носители могут быть использованы в офтальмологических препаратах по настоящему изобретению. Такие носители включают поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и очищенную воду, но не ограничены ими.
Регуляторы тоничности, такие как неионные регуляторы тоничности, могут быть добавлены при необходимости или если подходят. Они включают, но не ограничены ими, соли, в частности хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин, полиэтиленгликоли (PEG), полипропиленгликоли (PPG) или любой другой подходящий офтальмологически приемлемый регулятор тоничности.
Разнообразные буферы и средства для регулирования рН могут быть использованы так, чтобы получаемый в результате препарат оставался офтальмологически приемлемым. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. Если это необходимо, для регулирования рН могут быть использованы кислоты или основания.
Офтальмологически приемлемые антиоксиданты для применения в настоящем изобретении включают метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол и бутилированный гидрокситолуол, но не ограничены ими.
Другие компоненты-эксципиенты, которые могут быть включены в состав офтальмологических препаратов, представляют собой хелатирующие агенты. Предпочтительный хелатирующий агент представляет собой эденат динатрия, хотя другие хелатирующие агенты могут также быть использованы вместо него или в сочетании с ним.
Фактическая доза активных соединений по данному изобретению зависит от конкретного соединения и от состояния пациента, которого лечат; выбор подходящей дозы находится в компетенции лечащего врача.
Офтальмологические препараты по настоящему изобретению подходящим образом упаковывают в формы, подходящие для дозированного применения, такие как контейнеры, снабженные капельницей, чтобы облегчить введение в глаз. Контейнеры, подходящие для капельного введения, как правило, изготавливают из подходящего инертного нетоксичного пластикового материала и обычно содержат от примерно 0,5 до примерно 15 мл раствора.
В случае лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с офтальмологическим ангиогенезом, таких как возрастная дегенерация желтого пятна (AMD), фармацевтическая композиция по данному изобретению может быть также введена в форме для системного введения (например, перорально), в виде глазной мази или в виде инъекции в глаз (окологлазная и внутриглазная инъекция).
Биологическая активность
Соединения по настоящему изобретению полезны в качестве блокаторов хлоридных каналов, таких как объем-регулируемых анионных каналов (volume regulated anion channels, VRAC) или хлоридные каналы остеокластов. Для измерения активности соединений могут быть использованы различные способы анализа блокирования хлоридных каналов, известные в данной области техники.
Способы лечения
Соединения, которые активны как блокаторы хлоридных каналов, прежде всего могут быть полезны в лечении ряда заболеваний, расстройств и состояний, включая метаболические костные заболевания, или заболеваний, расстройств или состояний, чувствительных к ингибированию ангиогенеза.
Таким образом, в дополнительном аспекте соединения по изобретению рассматриваются как полезные для лечения, профилактики или облегчения симптомов заболевания, расстройства или состояния, чувствительного к блокаде хлоридных каналов.
В конкретном воплощении заболевание, расстройство или состояние представляет собой метаболическое костное заболевание, такое как костное заболевание, связанное с остеокластами. В дополнительном воплощении данное заболевание, расстройство или состояние представляет собой костное заболевание, связанное с остеокластами, такое как остеопороз, постклимактерический остеопороз, вторичный остеопороз, остеолитические костные метастазы рака груди, остеолитическое злокачественное прорастание и заболевание костей, такое как болезнь Педжета.
Заболевания, расстройства или состояния, которые чувствительны к ингибированию ангиогенеза, включают
- заболевания, расстройства или состояния, в которые вовлечена пролиферация опухолевых клеток, такие как рак, рак простаты, рак легких, рак груди, рак мочевого пузыря, рак почек, рак толстой кишки, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичников, меланома, гепатома, саркома и лимфома;
- заболевания, расстройства или состояния, связанные с глазным ангиогенезом, такие как экссудативная дегенерация желтого пятна, возрастная дегенерация желтого пятна (AMD), ретинопатия, диабетическая ретинопатия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, диабетический отек желтого пятна (DME), ишемическая ретинопатия (например, окклюзия вен или артерий сетчатки), ретинопатия недоношенных, неоваскулярная глаукома и реваскуляризация роговицы, и
- ревматоидный артрит и псориаз, но не ограничены ими.
В конкретном воплощении заболевание, расстройство или состояние, которое подлежит лечению, представляет собой предраковое болезненное состояние. В дополнительном воплощении лечение представляет собой антиметастатическое лечение. В еще одном дополнительном воплощении заболевание, расстройство или состояние, которое следует предотвращать, представляет собой метастатический рак.
В контексте изобретения “возрастная дегенерация желтого пятна (AMD)” включает сухую AMD (неэкссудативную AMD) и влажную AMD (экссудативную AMD). В конкретном воплощении изобретение относится к лечению, профилактике и облегчению симптомов влажной AMD.
В дополнительном воплощении заболевание, расстройство или состояние представляет собой серповидно-клеточную анемию.
Кроме того, блокаторы хлоридных каналов скорее всего будут полезны в лечении заболевания, расстройства или состояния, которые чувствительны к снижению внутриглазного давления, таких как повышенное глазное давление, открытоугольная глаукома, хроническая открытоугольная глаукома, закрытоугольная глаукома, цилиарная инъекция, вызванная закрытоугольной глаукомой. Настоящим предусматривается, что подходящими диапазонами дозировок являются от 0,1 до 1000 миллиграммов в сутки, 10-500 миллиграммов в сутки и в особенности 30-100 миллиграммов в сутки, обычно в зависимости от конкретного способа введения, формы для введения, показания, для которого предназначено введение, пациента и массы тела пациента, а также от выбора и опыта лечащего врача или ветеринара. Если препарат вводят в комбинации с соединениями, известными в данной области для лечения этих заболеваний, режимы дозировок могут быть снижены.
Комбинированная терапия
Применение соединений по данному изобретению можно сочетать с применением других соединений, полезных для лечения, профилактики или облегчения симптомов заболевания, расстройства или состояния, которые чувствительны к блокаде хлоридных каналов.
Например, соединения могут быть использованы в комбинации с одним или более чем одним дополнительным лекарственным средством для лечения, профилактики или облегчения симптомов заболевания, чувствительного к ингибированию ангиогенеза, таким как соединения, полезные для антиметастатического лечения. Такие дополнительные лекарственные средства включают цитотоксические соединения, антимитотические соединения и антиметаболиты.
Примерами цитотоксических соединений (в том числе цитотоксических алкилирующих агентов) являются кармустин (BCNU), фотемустин, темозоломид (темодал), ифосфамид и циклофосфамид.
Примерами антимитотических соединений являются паклитаксел (таксол) и доцетаксел.
Примером антиметаболитов является метотрексат.
Кроме того, фармацевтическая композиция для применения по данному изобретению может быть использована или введена в комбинации с другими средствами лечения или терапии. Примерами других средств лечения или терапии являются радиотерапия и хирургия.
Кроме того, применение соединений по изобретению можно сочетать с применением других соединений, контролирующих костный метаболизм, для лечения болезней костного метаболизма. Такие известные соединения, контролирующие костный метаболизм, включают бисфосфонаты, такие как этидронат, памидронат или клодронат, возможно объединенные с кальцием; эстроген-рецепторные активные соединения, такие как эстроген, а именно эстрадиол и этилэстрадиол, кальцитонин, 1,25-дигидроксивитамин D и его метаболиты, фторид, гормон роста, гормон паращитовидной железы, трийодтирозин, ферменты, разлагающие коллаген, такие как ингибиторы протеазы, или терапевтические агенты для лечения рака.
Кроме того, применение соединений по данному изобретению можно сочетать с применением одного или более чем одного дополнительного лекарственного средства, полезного для лечения, профилактики или облегчения симптомов заболевания, расстройства или состояния, которое чувствительно к снижению внутриглазного давления. Такие дополнительные лекарственные средства включают бета-блокаторы, парасимпатомиметические миотические средства, симпатомиметики и ингибиторы карбоангидразы.
Кроме того, применение соединений по данному изобретению можно сочетать с другими средствами лечения или терапии.
Лечение заболеваний и расстройств может представлять собой лечение хронических заболеваний или долговременное лечение, а также лечение внезапных кризисов в течении заболевания и расстройства.
ПРИМЕРЫ
Далее изобретение иллюстрируется со ссылкой на следующие примеры, которые не ограничивают объема данного изобретения.
Пример 1
4-Амино-4'-трифторметил-бифенил-3-карбонитрил
К диметоксиэтану (100 мл) и воде (50 мл) добавляли 2-амино-5-бром-бензонитрил (8,1 г), 4-трифторметил-фенил-бороновую кислоту (8,6 г) и карбонат калия (18,7 г), азот барботировали через смесь в течение 10 минут. В атмосфере азота добавляли хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,3 г), реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили сульфатом магния и упаривали с получением масла. Продукт очищали при помощи колоночной хроматографии. Выход 8,36 г белого порошка.
Подобным образом были получены
4-амино-4'-хлор-бифенил-3-карбонитрил,
4-амино-4'-фтор-бифенил-3-карбонитрил,
4-амино-4'-метил-бифенил-3-карбонитрил,
4-амино-4'-трифторметокси-бифенил-3-карбонитрил,
4-амино-3'-трифторметил-бифенил-3-карбонитрил.
Пример 2
3-(1Н-Тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-иламин
4-Амино-4'-трифторметил-бифенил-3-карбонитрил (8,3 г) растворяли в толуоле (100 мл), к раствору добавляли азид натрия (3,1 г) и хлорид триэтиламмония (6,6 г). Реакционную смесь нагревали при 60-62°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (40 мл), затем соляную кислоту (4 М, 13 мл) до достижения рН=1. Продукт осаждали и выделяли путем фильтрования, осадок промывали холодной водой и сушили под фильтром отсасыванием воздуха через соединение. Выход 10,2 г белого порошка.
Подобным образом были получены
4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-иламин,
4'-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-иламин,
4'-метил-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-иламин,
3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметокси-бифенил-4-иламин,
3-(1H-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-иламин.
Пример 3
N-(4-Хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина
3-(1H-Тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-иламин (0,5 г) и 4-хлор-3-трифторметил-фенилизоцианат (0,4 г) в толуоле (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух суток. Реакционную смесь упаривали с получением масла, это масло растворяли в ацетоне и фильтровали через Целит, к этому фильтрату добавляли воду, продукт осаждали и выделяли путем фильтрования. Выход 0,6 г. Т.пл. 226-228°С.
Подобным образом были получены
N-(3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 253-254°С,
N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 242-243°С,
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 231-234°С,
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 250-251°С,
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 226-230°С,
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 245-247°С,
N-(3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-5-ил]-мочевина, т.пл. 256-258°С,
N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 247-249°С,
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-(4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 241-243°С,
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[4'-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 255-256°С,
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 247-249°С (субл.),
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 246-248°С,
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 230-233°С,
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 243-245°С,
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 251-253°С,
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 253-254°С,
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 240-243°С,
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 256-258°С,
N-(2-бром-фенил)-N'-[3-(11H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 242-243°С,
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 290-292°С,
N-(2-бром-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 255-256°С,
N-(2-бром-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 256-258°С,
N-(2-фтор-фенил)-N'-[3-(11H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 251-252°С,
N-(2-фтор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 257-259°С,
N-(2-фтор-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 263-264°С,
N-(2-фтор-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 260-262°С,
N-(2-хлор-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 261-263°С,
N-(2-бром-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 255-257°С,
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 259-261°С,
N-(2-хлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 254-255°С (субл.),
N-(2-хлор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 255-257°С (субл.),
N-(2-хлор-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 255-257°С (субл.),
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[4'-метокси-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 200-201°С,
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметокси-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 238-241°С,
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметокси-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 224-225°С,
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметокси-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 238-240°С (субл.),
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 255-257°С,
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 236-239°С (субл.),
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 250-252°С,
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[4'-метокси-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 129-133°С,
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[4'-метокси-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 219-221°С,
N-(3-бром-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 203-210°С (субл.),
N-(4-хлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 232-234°С,
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина, т.пл. 254-255°С.
ДАННЫЕ ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Соединения по изобретению были протестированы в отношении объем-регулируемых анионных каналов (Volume Regulated Anioin Channel, VRAC) с помощью метода "открытия-закрытия" (пэтч-кламп) на целых клетках с использованием эмбриональных клеток почки человека (НЕК293), как описано в Helix et al., 2003.
Кратко, VRAC активировали путем набухания клетки в гипотоническом (тоничность 75%) внеклеточном солевом растворе и измеряли анионный ток, вызываемый линейными изменениями напряжения в зависимости от времени. Когда ток стабилизировался, к внеклеточному раствору добавляли тестируемые соединения и после зависимой от времени блокады рассчитывали значения константы КD.
Полученные значения КD представлены в таблице.
Соединение | Значение КD (мкМ) |
N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина | 0,020 |
N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина | 0,055 |
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевина | 0,011 |
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина | 0,047 |
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина | 0,095 |
N-(3-бром-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевина | 0,072 |
Claims (12)
1. Химическое соединение, представленное общей формулой (I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где Ro представляет собой водород;
Rm представляет собой водород или трифторметил;
Rp представляет собой водород, галогено, трифторметил, трифторметокси, C1-6алкил или С1-6алкокси;
при условии, что не все три из Ro, Rm и Rp представляют собой водород;
R2, R3, R4 и R5 независимо один от другого представляют собой водород, галогено или трифторметил;
при условии, что соединение не представляет собой N-(3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину.
или его фармацевтически приемлемая соль,
где Ro представляет собой водород;
Rm представляет собой водород или трифторметил;
Rp представляет собой водород, галогено, трифторметил, трифторметокси, C1-6алкил или С1-6алкокси;
при условии, что не все три из Ro, Rm и Rp представляют собой водород;
R2, R3, R4 и R5 независимо один от другого представляют собой водород, галогено или трифторметил;
при условии, что соединение не представляет собой N-(3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину.
2. Соединение по п.1, где
Ro представляет собой водород;
Rm представляет собой водород; и
Rp представляет собой галогено, трифторметил, трифторметокси, C1-6алкил или С1-6алкокси.
Ro представляет собой водород;
Rm представляет собой водород; и
Rp представляет собой галогено, трифторметил, трифторметокси, C1-6алкил или С1-6алкокси.
3. Соединение по п.1, где
Ro представляет собой водород;
Rp представляет собой водород; и
Rm представляет собой галогено и трифторметил.
Ro представляет собой водород;
Rp представляет собой водород; и
Rm представляет собой галогено и трифторметил.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где
R3, R4 и R5 представляют собой водород; и
R2 представляет собой галогено или трифторметил.
R3, R4 и R5 представляют собой водород; и
R2 представляет собой галогено или трифторметил.
5. Соединение по любому из пп.1-3, где
R2, R4 и R5 представляют собой водород; и
R3 представляет собой галогено или трифторметил.
R2, R4 и R5 представляют собой водород; и
R3 представляет собой галогено или трифторметил.
6. Соединение по любому из пп.1-3, где
R2, R3 и R5 представляют собой водород; и
R4 представляет собой галогено или трифторметил.
R2, R3 и R5 представляют собой водород; и
R4 представляет собой галогено или трифторметил.
7. Соединение по любому из пп.1-3, где
R2 и R5 представляют собой водород; и
R3 и R4 независимо один от другого представляют собой галогено или трифторметил.
R2 и R5 представляют собой водород; и
R3 и R4 независимо один от другого представляют собой галогено или трифторметил.
8. Соединение по любому из пп.1-3, где
R2 и R4 представляют собой водород; и
R3 и R5 независимо один от другого представляют собой галогено или трифторметил.
R2 и R4 представляют собой водород; и
R3 и R5 независимо один от другого представляют собой галогено или трифторметил.
9. Соединение по п.1, представляющее собой:
N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-5-ил]-мочевину;
N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[4'-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-бром-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-бром-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-бром-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-фтор-фенил)-N-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-фтор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-фтор-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-фтор-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-хлор-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-бром-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-хлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-хлор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-хлор-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[4'-метокси-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметокси-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметокси-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметокси-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[4'-метокси-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[4'-метокси-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3-бром-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-хлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-хлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
или их фармацевтически приемлемую соль.
N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-5-ил]-мочевину;
N-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[4'-фтор-2-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-бром-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-бром-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-бром-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-фтор-фенил)-N-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-фтор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-фтор-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-фтор-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-хлор-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-бром-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-трифторметил-фенил)-N'-[4'-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-хлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-хлор-фенил)-N'-[4'-хлор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(2-хлор-фенил)-N'-[4'-фтор-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[4'-метокси-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметокси-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметокси-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметокси-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[3-(1H-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дихлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-дифтор-фенил)-N'-[4'-метокси-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3,5-бис-трифторметил-фенил)-N'-[4'-метокси-3-(1Н-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(3-бром-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-хлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-хлор-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-4'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
N-(4-фтор-3-трифторметил-фенил)-N'-[3-(1Н-тетразол-5-ил)-3'-трифторметил-бифенил-4-ил]-мочевину;
или их фармацевтически приемлемую соль.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве блокатора хлоридных каналов и содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для лечения, профилактики или облегчения симптомов заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего, включая человека, которое чувствительно к блокаде хлоридных каналов.
12. Применение по п.11, где заболевание, расстройство или состояние, которое чувствительно к блокаде хлоридных каналов, представляет собой метаболическое костное заболевание, костное заболевание, связанное с остеокластами, или заболевание, расстройство или состояние, которое чувствительно к ингибированию ангиогенеза.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200300898 | 2003-06-17 | ||
DKPA200300898 | 2003-06-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005136532A RU2005136532A (ru) | 2006-07-27 |
RU2350607C2 true RU2350607C2 (ru) | 2009-03-27 |
Family
ID=33547538
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005136532/04A RU2350607C2 (ru) | 2003-06-17 | 2004-06-15 | Производные дифенилмочевины и их применение в качестве блокаторов хлоридных каналов |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7691891B2 (ru) |
EP (1) | EP1638948B1 (ru) |
JP (1) | JP2006527735A (ru) |
KR (1) | KR20060059901A (ru) |
CN (1) | CN1805942B (ru) |
AT (1) | ATE411301T1 (ru) |
AU (1) | AU2004247429B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0410576A (ru) |
CA (1) | CA2529806A1 (ru) |
DE (1) | DE602004017175D1 (ru) |
DK (1) | DK1638948T3 (ru) |
HK (1) | HK1091816A1 (ru) |
IS (1) | IS8211A (ru) |
MX (1) | MXPA05013269A (ru) |
NO (1) | NO20060231L (ru) |
NZ (1) | NZ543595A (ru) |
RU (1) | RU2350607C2 (ru) |
UA (1) | UA81664C2 (ru) |
WO (1) | WO2004111017A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200508828B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008524158A (ja) * | 2004-12-17 | 2008-07-10 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | カリウムチャネル活性化剤として有用なジフェニル尿素誘導体 |
KR20080103106A (ko) | 2006-03-14 | 2008-11-26 | 뉴로서치 에이/에스 | 디페닐우레아 유도체 및 클로라이드 채널 차단제 또는 BKCa 채널 조정자로서의 이의 용도 |
EP2225214A1 (en) * | 2007-11-28 | 2010-09-08 | NeuroSearch AS | Novel phenyl-acetamide and phenyl-propionamide derivatives useful as potassium channel modulators |
US9834537B2 (en) | 2013-11-27 | 2017-12-05 | Korea Institute Of Science And Technology | Compounds as chloride channel blocking agent |
EP3458052B1 (en) | 2016-05-17 | 2019-11-06 | Scandion Oncology A/S | Combination treatment of cancer |
CN117229258A (zh) * | 2022-06-07 | 2023-12-15 | 杭州壹瑞医药科技有限公司 | N-四唑基芳基脲类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU735545B2 (en) * | 1996-05-24 | 2001-07-12 | Neurosearch A/S | Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers |
WO1998047879A1 (en) | 1997-04-22 | 1998-10-29 | Neurosearch A/S | Substituted phenyl derivatives, their preparation and use |
US6696475B2 (en) * | 1997-04-22 | 2004-02-24 | Neurosearch A/S | Substituted phenyl derivatives, their preparation and use |
ATE224358T1 (de) | 1998-10-02 | 2002-10-15 | Neurosearch As | Diaminocyclobuten-3,4-dionderivate, deren herstellung und deren verwendung |
AP2001002103A0 (en) * | 1998-10-22 | 2001-03-31 | Neurosearch As | Substituted phenyl derivatives, their preparation and use. |
WO2002039987A2 (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-23 | Neurosearch A/S | Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria |
WO2003000245A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-01-03 | Poseidon Pharmaceuticals A/S | Compounds for use in disorders associated with mast cell or basophil activity |
US20060058395A1 (en) | 2002-08-01 | 2006-03-16 | Neurosearch A/S | Compounds useful for the treatment of diseases responsive to antiangiogenetic therapy |
JP2005538152A (ja) | 2002-09-05 | 2005-12-15 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | ジアリール誘導体及びこれをクロライドチャネル遮断剤として使用する方法 |
JP2008524158A (ja) * | 2004-12-17 | 2008-07-10 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | カリウムチャネル活性化剤として有用なジフェニル尿素誘導体 |
-
2004
- 2004-06-15 DE DE602004017175T patent/DE602004017175D1/de active Active
- 2004-06-15 JP JP2006516151A patent/JP2006527735A/ja active Pending
- 2004-06-15 RU RU2005136532/04A patent/RU2350607C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-06-15 AU AU2004247429A patent/AU2004247429B2/en not_active Ceased
- 2004-06-15 MX MXPA05013269A patent/MXPA05013269A/es active IP Right Grant
- 2004-06-15 CA CA002529806A patent/CA2529806A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-15 US US10/561,189 patent/US7691891B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-15 NZ NZ543595A patent/NZ543595A/en unknown
- 2004-06-15 BR BRPI0410576-1A patent/BRPI0410576A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-15 EP EP04741799A patent/EP1638948B1/en active Active
- 2004-06-15 DK DK04741799T patent/DK1638948T3/da active
- 2004-06-15 UA UAA200510477A patent/UA81664C2/ru unknown
- 2004-06-15 WO PCT/EP2004/051111 patent/WO2004111017A1/en active Application Filing
- 2004-06-15 ZA ZA200508828A patent/ZA200508828B/en unknown
- 2004-06-15 AT AT04741799T patent/ATE411301T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-06-15 KR KR1020057024088A patent/KR20060059901A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-15 CN CN2004800168685A patent/CN1805942B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-12-30 IS IS8211A patent/IS8211A/is unknown
-
2006
- 2006-01-16 NO NO20060231A patent/NO20060231L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-11-08 HK HK06112262.0A patent/HK1091816A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2529806A1 (en) | 2004-12-23 |
DK1638948T3 (da) | 2009-02-02 |
RU2005136532A (ru) | 2006-07-27 |
NZ543595A (en) | 2009-01-31 |
EP1638948B1 (en) | 2008-10-15 |
BRPI0410576A (pt) | 2006-06-20 |
JP2006527735A (ja) | 2006-12-07 |
UA81664C2 (ru) | 2008-01-25 |
NO20060231L (no) | 2006-01-16 |
US20060178413A1 (en) | 2006-08-10 |
US7691891B2 (en) | 2010-04-06 |
WO2004111017A1 (en) | 2004-12-23 |
DE602004017175D1 (de) | 2008-11-27 |
ZA200508828B (en) | 2008-01-30 |
HK1091816A1 (en) | 2007-01-26 |
ATE411301T1 (de) | 2008-10-15 |
CN1805942A (zh) | 2006-07-19 |
AU2004247429A1 (en) | 2004-12-23 |
KR20060059901A (ko) | 2006-06-02 |
AU2004247429B2 (en) | 2010-01-28 |
MXPA05013269A (es) | 2006-03-17 |
IS8211A (is) | 2005-12-30 |
CN1805942B (zh) | 2010-06-02 |
EP1638948A1 (en) | 2006-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1123274B1 (en) | Substituted phenyl derivatives, their preparation and use | |
US5602172A (en) | Methods of inhibiting Pneumocystis carinii pneumonia, Giardia lamblia, and Cryptosporidium and compounds useful therefor | |
EP3078376B1 (en) | Ester pro-drugs of [3-(1-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl] methanol for treating retinal diseases | |
US11505572B2 (en) | Therapeutics for the treatment of glaucoma | |
US3803324A (en) | Amino-guanidine derivatives useful for regulating blood pressure | |
ES2236734T3 (es) | Metodos para combatir la neumonia pneumocystis carinii y compuestos utiles para ello. | |
RU2350607C2 (ru) | Производные дифенилмочевины и их применение в качестве блокаторов хлоридных каналов | |
FI57408C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 3-(tetrazol-5-yl)-kromoner | |
JP2013536819A (ja) | 緑内障および高眼圧症の処置のためのアデノシンa1アゴニスト | |
US7049309B2 (en) | 3-Thia-4-arylquinolin-2-one potassium channel modulators | |
US9102636B2 (en) | Analgesic compounds, compositions, and uses thereof | |
US9849113B2 (en) | Methods of treating α adrenergic mediated conditions | |
EP0792271B1 (en) | Furan derivatives for inhibiting pneumocystis carinii pneumonia, giardia lamblia and cryptosporidium parvum | |
ES2210399T3 (es) | Farmacos para profilaxis/tratamiento de las complicaciones de la diabetes. | |
US3933833A (en) | Phenyl -thiourea, -carbothioamide and -carbonothioamide derivatives | |
KR910006128B1 (ko) | N-치환 이미다졸 유도체 | |
JPH03141285A (ja) | 抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類 | |
PL208284B1 (pl) | Pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje je zawierające oraz zastosowanie takich pochodnych | |
US5504087A (en) | 1-phenoxy-2-propanol derivatives useful in treating hypertension and glaucoma | |
WO2024050408A1 (en) | Development of a novel ebna-1 degrader targeting through mdm2 | |
US7115620B2 (en) | 1,3-disubstituted-2-thioxo-imidazolidine-4,5-diones as potassium channel openers | |
RU2322438C2 (ru) | Азаспиросоединения для лечения болей | |
CA3086445A1 (en) | Omidenepag combination | |
JP2004067585A (ja) | 虚血性脊髄損傷による障害の予防及び/又は治療のための医薬 | |
MXPA05001011A (es) | Derivado de acidos indolalcanoicos substituidos y formulaciones que lo contienen para uso en tratamiento de complicaciones diabeticas. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 9-2009 FOR TAG: (57) |
|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110616 |