JP2002526522A - ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体、その製造方法及びその使用方法

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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 本発明は、式Ｉ（式中、Ｘは（２）を示し、ＹはＯ又はＳを示す。）で表わされる化合物又はその薬学的に容認された塩を記載する。Ｒ’Ｒ''、Ｒ''' 、Ｒ2 Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 の意味は明細書中に特定化されている。この化合物はクロライドチャネル遮断剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、有効なクロライドチャネル遮断剤(chloride channel blocker)で
あって、それ自体が鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（
利尿）、骨粗鬆症、骨に転移する癌の治療に及び障害、たとえば緑内障の治療で
眼内圧の減少に有用である新規フエニル誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
背景 クロライドチャネルは多くの種類の特異的細胞機能を助成する。したがってこ
のクロライドチャネルは、骨格及び平滑筋細胞の通常の機能に貢献する。クロラ
イドチャネルの遮断剤は、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）骨
粗鬆症、骨に転移する癌の治療に及び障害、たとえば緑内障での眼内圧の減少に
有用であることが知られている。更に、本発明の化合物はアレルギー又は炎症状
態の治療に、及び傷の治療の促進に有用である。
【０００３】 鎌状血球貧血の治療のためにクロライドチャネルの遮断剤を使用することは新
規の治療法である。
【０００４】 鎌状血球貧血及び鎌状ヘモグロビンの存在は、分子レベルで分っている最初の
遺伝子疾患である。鎌状血球貧血に内在する遺伝子欠陥は、突然異変ヘモグロビ
ン、鎌状ヘモグロビンを結果として生じる単一アミノ酸の置換の原因となる。
【０００５】 鎌状赤血球症の物理的徴候は、変形された赤血球（鎌状血球）による微小循環
の閉塞が原因で貧血及び痛みを伴う虚血状態である。鎌状赤血球変形及びゆがみ
（又は鎌状赤血球化）の第一の原因は、代謝上活性な組織中にゆきわたった低い
酸素圧で誘発された鎌状ヘモグロビンの可逆的重合及びゲル化である。鎌状血球
はまたカチオン減少及び細胞脱水を生じる増大されたカチオン浸透性によっても
特徴づけられる。重合に対する遅延時間は、鎌状ヘモグロビン濃度それ自体の非
常に急激な作用だと言われているので、細胞容積の減少は鎌状赤血球化及びそれ
による血管閉塞の蓋然性を非常に増加させる。塩及び容積（水）の損失を誘発す
る脱酸素を遮断する化合物は、鎌状赤血球が代謝上活性組織を通過する通路上の
閉塞を避けるのに、鎌状赤血球化プロセスを十分に遅らせる。それはほんの１０
秒の遅延時間で十分であると考えられている。
【０００６】 通常の赤血球中に存在するいくつかの膜イオンチャネル及び転送因子が、鎌状
血球の変化された膜浸透性に関与することは提案されている。好まれる前提は、
Ｃａ2 + - 活性化されたＫ+ - チャネルの刺激にあり、このチャネルを有するい
くつかの遮断剤が鎌状血球貧血の処置用治療剤として提案されている（Effects
of Cetiedil on Monovalent Cation Permeability in the Erythrocyte: An ex
planation for the Efficacy of Cetiedil in the treatment of Sickle CellAn
aemia, Berkowitz, L. R., Orringer, E. P., Blood cells, (283-288 (1982)及
び米国特許第5,273,992 号明細書) 。
【０００７】 Ｋ- チャンネルを通るＫ+ 流出が電気的中性に維持するために、Ｃｌ- の同量
の流出を伴わねばならないので、赤血球クロライドチャネルの遮断はＫ- チャネ
ルそれ自体を遮断するのと同様に有効であると予想される。クロライドチャネル
遮断剤を使用する利点は、知られていないＫ- チャネルタイプの活性化のゆえに
生じる塩損失が間接的に遮断もされるということである。
【０００８】 骨粗鬆症及び破骨細胞が関与するその他の疾患。
【０００９】 骨組織は２種の細胞系、すなわち骨芽細胞（これは新規のボーンマス（bone m
ass)を蓄える）及び破骨細胞（これは蛋白分解酵素、たとえばカテプシン及び酸
、特にＨＣｌを骨表面上に分泌することによって骨組織を削剥して、再吸収する
）の調節された活性によって一定に復元される。骨粗鬆症において、退化と合成
の間のバランスは激しく妨害され、このことが結果として骨材料の進行性損失及
び骨格の少しづつの弱体化をもたらす。臨床的に、ホルモン補充研究では、更年
期の開始でエストロゲンレベルの低下がこの疾患の引き金となる重要なホルモン
性ファクターであることを示していた。試験管内研究では、破骨細胞がエストロ
ゲンに対する重要なターゲット細胞であること（すなわちＭａｎｏ等、１９９６
）、そしてホルモンが破骨細胞アポトーシスの誘発によって（Ｋａｍｅｄａ等、
１９９７）及び（又は）個々の細胞の改善された再吸収受容力によって破骨細胞
の骨再吸収活性を抑制することを示していた。したがって骨の代謝への重要なエ
ストロゲン作用は、破骨細胞に直接作用することによる骨の退化の抑制であると
考えられる。
【００１０】 破骨細胞生理学 ホルモン補充の代替手段として、膜輸送体のモジュレーターによる破骨細胞の
酸産生活性の抑制調節(down regulation) は興味がもたれるが、これまで臨床的
に試験されなかった可能性が高い。破骨細胞がＨＣｌを分泌する生理学的プロセ
ス−骨再吸収における重要な現象（key event)−は、相対的に十分に理解されて
いて、これは概念的には上皮輸送に類似している。上皮細胞のように、破骨細胞
は、骨に面してしわのある膜(the bone-facing ruffled membrane)と平坦な外側
膜との間に非対称に分布した膜輸送体を有する、形態学的に高度に極性化された
細胞である。しわのある膜域と平坦な膜域との間の境界で、破骨細胞は骨の表面
に堅く付着し、それによって細胞と骨の表面の間にふさがれた空洞を作り出す。
骨基質のＨＣｌ誘発された無機質の脱落及び酵素による崩壊の結果としてその空
洞の下に窪みが形成される。しわのある膜を横切る破骨細胞のＨＣｌ分泌におけ
る基本的現象は、空砲型(vacular-type)プロトンポンプによるＨ+ の能動輸送及
び外に向って流れるＣｌ−チャネル(Cl-channel)によって仲介されたＣｌ- の受
動輸送である。ＨＣｌ分泌によって、細胞内ｐＨは増加する傾向にあって、一方
Ｃｌ- は減少する傾向にある。これがもし起こるとするならば迅速に酸分泌の中
止に至るであろう。破骨細胞は、しわのある膜輸送体に細胞内Ｈ+ 及びＣｌ- の
一定の供給を維持することが目的である２つの重要なバツクアップシステムを有
する。先ず、第一にこの細胞はサイトゾル(cytosolic) 酵素カルボニックアンヒ
ドラーゼＩＩ────これはＣＯ2 のＨ2 ＣＯ3 （自発的に解離してＨ+ とＨＣ
Ｏ- 3 を生じる分子）への徐々の、標準的には極めてゆっくりな水和を触媒する
──の極めて高い濃度を含有する。第二に、破骨細胞外側膜には必須のＣｌ- ／
ＨＣＯ- 3 交換を仲介する輸送体（ＡＥ２）が詰まっている。したがってカルボ
ニックアンヒドラーゼ酵素によって産生されたＨＣＯ- 3 は細胞外Ｃｌ- と交換
される。赤血球のほかに、破骨細胞はこのような蛋白質の最も高い発現レベルを
有する哺乳類細胞型である。
【００１１】 結論として、プロトンポンプ及びＣｌ−チャネルには、カルボニックアンヒド
ラーゼ及びアニオン交換体の協同活性を介して、それぞれＨ+ 及びＣｌ- が流れ
込む。
【００１２】 可能な薬理学的インターベンション 原則的に、ＨＣｌの細胞透過性分泌に直接係わる上記の４つの蛋白質のいずれも
が破骨細胞の吸収性質の妨害に有効なターゲットである。
【００１３】 プロトンポンプの直接遮断は、非常に有効な可逆性抑制剤である抗生物質バフ
ィロマイシン(bafilomycin) Ａ１を用いて達成することができるのに対して、オ
メプラゾール────胃での酸産生を招くプロトンポンプの非可逆性抑制───
─は効果がない。試験管内バフィロマイシンＡ１は、ボーンスライスアッセイピ
ットフォーメーションテスト（bone slice assay pit formation test)で骨吸収
を完全に除外する（Ｏｈｂａ等、１９９６）。生体内でこの化合物は若いラット
の成長で骨退化を鈍らせる（Ｋｅｅｌｉｎｇ等、１９９７）。この化合物の一般
的適用可能性はその有害性によって制限される。このことが生体のその他の領域
でプロトンポンプの望ましくない抑制を生じるはずである。空砲プロトンポンプ
のサブタイプが存在するが、これらのイソ型間で薬理学的選択性を得ることがで
きるかどうか知られていない。
【００１４】 アセタコルアミド（ａｃｅｔａｃｏｌａｍｉｄｅ）を用いるカルボニックアン
ヒドラーゼ酵素の阻害は、ピットフォーメーションアッセイで試験管内で効果が
ある（Ｏｈｂａ等、１９９６）。腎臓カルボニックアンヒドラーゼ酵素の種々の
阻害剤は抗利尿剤として以前使用されていた。
【００１５】 骨再吸収のための破骨細胞能力はしわのある膜Ｃｌ−チャネル（ｒｅｆ．）発
現と非常に関連することが、十分に立証されている。しわのある境界Ｃｌ−チャ
ネルの遮断は極めて高濃度の、ＤＩＤＳのようなスチルベン−スルホナートでし
か達成することができない。このことは選択的遮断の効率ついての確固たる結論
を不確かなものにする。というのは特にスチルベンがＣｌ−チャネルよりもさら
にアニオン交換体をおそらく遮断するであろうからである。
【００１６】 ＨＣｌ分泌で活性である最初の輸送システムと並んで、破骨細胞はその膜内で
Ｃａ−活性化されたＫ−チャネル、内向きに流れるＫ−チャネル及び電圧依存性
Ｋ−チャネルを発現する。Ｃａ−活性化されたＫ−チャネルは細胞外ＡＴＰの適
用によって誘発された細胞内Ｃａの増加に応答し、これが破骨細胞上にプリネル
ジック（purinergic）レセプターの存在を示す。全般の破骨細胞生理学へのこれ
らのチャネル及びレセプターの寄与は現在のところ明らかではなく、したがって
これらの選択的転形（selective modulation) のありそうな効果及びまた酸産生
への効果を予測することはできない。
【００１７】 更に、破骨細胞は骨組織に関連するその他の障害に係わり、そして破骨細胞活
性の介在はこれらの種類の障害を非常に防ぐらしいことが、十分に立証されてい
る。
【００１８】 本発明の化合物は強力なクロライドチャネル遮断剤であり、これは赤血球の懸
濁液中でクロライドの伝導性ネットフラックス(netflux) 及び膜電位の同時測定
によって決定され、それ故にこの化合物は鎌状赤血球症、骨粗鬆症及びその他の
破骨細胞に関連する疾患の治療に有用であると予想される。
【００１９】 いくつかのクロライドチャネル遮断剤及びその使用は下記文献中にすでに記載
されている： Pfluegers Arch (1986), 407(suppl.2) 、第１２８頁−第１４１頁に、クロラ
イドチャネル遮断活性を有するいくつかの化合物が記載されている。そこに記載
されている極めて強力な化合物は、５- ニトロ -２-(３- フエニルプロピルアミ
ノ) 安息香酸である。しかしこの文献には、鎌状血球貧血の治療にクロライドチ
ャンネル遮断剤を使用することは記載されていない。
【００２０】 米国特許第４，８８９，６１２号明細書中に、カリキサレン誘導体及びクロラ
イドチャネル遮断剤としてのその使用について開示されている。
【００２１】 米国特許第４，９９４，４９３号明細書に、特定の５- ニトロ安息香酸誘導体
及び脳水腫の治療にこれを使用することが記載されている。
【００２２】 国際特許出願公開（ＷＯ）第９６／１６６４７号明細書に、眼内圧の減少にク
ロライドチャネル遮断剤を使用すること及び特に緑内障の治療にクロライドチャ
ネル遮断剤を使用することが記載されている。
【００２３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は強力なクロライドチャネル遮断剤である、一連の置換されたジアミノ
シクロブテン−３，４−ジオン誘導体及びこれをたとえば鎌状血球貧血、骨粗鬆
症及びその他の破骨細胞に関連する疾患の治療に使用することに関する。
【００２４】 本発明の目的 本発明の目的は、クロライドチャネルの遮断に応答する障害又は疾患の治療に
有効である、新規の置換されたジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体及
びその薬学的に容認された塩を提供することにある。
【００２５】 本発明のもう一つの目的は、クロライドチャネルの遮断に応答する障害又は疾
患、たとえば貧血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）、骨粗鬆症、骨
に転移する癌、緑内障及び鎌状血球貧血の治療を提供することにある。
【００２６】
【課題を解決するための手段】
発明の要旨 本発明はクロライドチャネル遮断剤として有用である新規ジアミノシクロブテ
ン−３，４−ジオン誘導体を提供することにある。したがって、本発明は第一観
点として、 次式
【００２７】
【化７】 ｛式中、 Ｘは
【００２８】
【化８】 （式中、ＹはＯ又はＳを示し、Ｒ7 及びＲ8 は独立して水素又はアルキルを示 す。） を示し、 Ｒ' 及びＲ''' は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ＣＦ3 、 ＯＣＦ3 を示し、 Ｒ”は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アルキル、アルコキシ、アリール、 場合によりハロゲン、アルキル、ＯＨ、アリコキシ、ＮＯ2 、アミノ、アミ ノカルボニル又はＣＦ3 によって置換された５−又は６−員成単環式ヘテ ロ環状残基を示し、 Ｒ2 はＣＯＯＨ、場合によりアルキル又はアリールによって置換された環状又は ヘテロ環状酸性官能基、非環状酸誘導体、又は残基
【００２９】
【化９】 ［式中、ＺはＯＨ、アルコキシ、ＮＲ9 Ｒ10〔式中、Ｒ' 及びＲ”は独立して水 素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテ ロアリール、場合によりヘテロ原子１個又は２個を有する５−〜７−員成環 状残基、ＳＯ2 −Ｒ11（式中、Ｒ11は水素、アルキル又はアリールである。 ）を示すか、又はＲ9 及びＲ10は一緒になって場合によりヘテロ原子１個を を有する５−〜７−員成環状残基を示す。〕を示す。］、 ＮＲ11Ｒ12［式中、Ｒ11及びＲ12は独立して水素、アルキル、シクロアルキ ル、アルキルシクロアルキル、アリール、ＳＯ2 −Ｒ13（式中、Ｒ13は水素 、アルキル又はアリールである。）を示すか、又はＲ11及びＲ12は一緒にな って場合によりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環状残基を示す。］ 又は ＳＯ2 −Ｒ13［式中、Ｒ13は水素、アルキル、アリール、ＮＲ14Ｒ15（式中 、Ｒ14及びＲ15は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシク ロアルキル又はアリールを示すか、又はＲ14及びＲ15は一緒になって場合に よりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環状残基を示す。）を示す。］ を示し、 Ｒ3 は水素、アルキル、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 又はＮＯ2 を示し、 Ｒ4 は水素、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ2 、アミノ、又は 場合により残基
【００３０】
【化１０】 ［式中、ＺはＯＨ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＮＨ Ｒ16Ｒ17（式中、Ｒ16及びＲ17は独立して水素、アルキル、シクロアルキル 、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、場合によりヘテロ 原子１個又は２個を有する５−〜７−員成環状残基を示すか、又はＲ16及び Ｒ17は一緒になって場合によりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環状 残基を示す。）を示す。］、アルコキシ、ＯＨ又はＳＯ2 −Ｒ18［式中、Ｒ 18は水素、アルキル、アリール、ＮＲ19Ｒ20（式中、Ｒ19及びＲ20は独立し て水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル又はアリール を示すか、又はＲ19及びＲ20は一緒になって場合によりヘテロ原子１個を有 する５−〜７−員成環状残基を示す。）を示す。］によって置換されたアリ ール又は ＮＲ21Ｒ22（式中、Ｒ21及びＲ22は独立して水素、アルキル、シクロアルキ ル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、場合によりヘテ ロ原子１個又は２個を有する５−〜７−員成環状残基を示すか、又はＲ21及 びＲ22は一緒になって場合によりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環 状残基を示す。）、 又は残基
【００３１】
【化１１】 ［式中、Ｚはアルキル、アリール又はＳＯ2 −Ｒ23（式中、Ｒ23は水素、アル キル又はアリールを示す。）、場合によりハロゲン、アルキル、ＯＨ、アル コキシ、ＮＯ2 、アミノ、アミノカルボニル又はＣＦ3 によって置換された ５−又は６−員成単環式ヘテロ環状残基を示す。］ を示し、 Ｒ5 は水素、ハロゲン、ＮＯ2 、アルキル、アルコキシ、ＣＦ3 又はＯＣＦ3 を 示し、 Ｒ6 水素、アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ3 、ＣＦ3 又はＮＯ2 を示す。｝ で表わされる化合物又はその薬学的に容認された塩； 本発明の化合物を製造することによって１，２−ジアルコキシ−シクロブテン
−３，４−ジオンを適当な置換されたアニリドに変え、その後場合により得られ
た化合物をその他の本発明の化合物に変えるか及び（又は）その薬学的に容認さ
れた塩を慣用法を用いて生成させることを、特徴とする上記化合物の製造方法； 上記化合物又はその薬学的に容認された塩の治療上有効な量と少なくとも１種
の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤を含有する、薬学的調合物； 上記化合物を、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病──その障害又は疾病は
クロライドチャネルの遮断に応答する──の治療用薬剤の製造に使用する方法； 鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）及び骨粗鬆
症、骨に転移する癌、緑内障、アレルギー又は炎症状態又は潰瘍の治療用薬剤の
製造に、上記化合物を使用する方法； 上記化合物の治療上有効な量をこれを必要とする動物生体に投与することを特
徴とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病──その障害又は疾病はクロラ
イドチャネルの遮断に応答する──の治療方法； 上記化合物の治療上有効な量をこれを必要とする動物生体に投与することを特徴
とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病──その障害又は疾病は鎌状血球
貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）及び骨粗鬆症、骨に転
移する癌、緑内障、アレルギー又は炎症状態又は潰瘍である─────の治療方
法。
【００３２】 発明の詳細な説明 第一観点において、本発明は 次式
【００３３】
【化１２】 ｛式中、 Ｘは
【００３４】
【化１３】 （式中、ＹはＯ又はＳを示し、Ｒ7 及びＲ8 は独立して水素又はアルキルを示 す。） を示し、 Ｒ' 及びＲ''' は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ＣＦ3 、 ＯＣＦ3 を示し、 Ｒ”は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アルキル、アルコキシ、アリール、場 合によりハロゲン、アルキル、ＯＨ、アリコキシ、ＮＯ2 、アミノ、アミ ノカルボニル又はＣＦ3 によって置換された５−又は６−員成単環式ヘテ ロ環状残基を示し、 Ｒ2 はＣＯＯＨ、場合によりアルキル又はアリールによって置換された環状又は ヘテロ環状酸性官能基、非環状酸誘導体、又は残基
【００３５】
【化１４】 ［式中、ＺはＯＨ、アルコキシ、ＮＲ9 Ｒ10〔式中、Ｒ' 及びＲ”は独立して 水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘ テロアリール、場合によりヘテロ原子１個又は２個を有する５−〜７−員成 環状残基、ＳＯ2 −Ｒ11（式中、Ｒ11は水素、アルキル又はアリールである 。）を示すか、又はＲ9 及びＲ10は一緒になって場合によりヘテロ原子１個 を有する５−〜７−員成環状残基を示す。〕を示す。］、 ＮＲ11Ｒ12［式中、Ｒ11及びＲ12は独立して水素、アルキル、シクロアルキ ル、アルキルシクロアルキル、アリール、ＳＯ2 −Ｒ13（式中、Ｒ13は水素 、アルキル又はアリールである。）を示すか、又はＲ11及びＲ12は一緒にな って場合によりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環状残基を示す。］ 又は ＳＯ2 −Ｒ13［式中、Ｒ13は水素、アルキル、アリール、ＮＲ14Ｒ15（式中 、Ｒ14及びＲ15は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシク ロアルキル又はアリールを示すか、又はＲ14及びＲ15は一緒になって場合に よりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環状残基を示す。）を示す。］ を示し、 Ｒ3 は水素、アルキル、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 又はＮＯ2 を示し、 Ｒ4 は水素、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ2 、アミノ、又は 場合により残基
【００３６】
【化１５】 ［式中、ＺはＯＨ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＮＨ Ｒ16Ｒ17（式中、Ｒ16及びＲ17は独立して水素、アルキル、シクロアルキル 、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、場合によりヘテロ 原子１個又は２個を有する５−〜７−員成環状残基を示すか、又はＲ16及び Ｒ17は一緒になって場合によりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環状 残基を示す。）を示す。］、アルコキシ、ＯＨ又はＳＯ2 −Ｒ18［式中、 Ｒ18は水素、アルキル、アリール、ＮＲ19Ｒ20（式中、Ｒ19及びＲ20は独立 して水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル又はアリ ールを示すか、又はＲ19及びＲ20は一緒になって場合によりヘテロ原子１個 を有する５−〜７−員成環状残基を示す。）を示す。］によって置換され たアリール又は ＮＲ21Ｒ22（式中、Ｒ21及びＲ22は独立して水素、アルキル、シクロアルキ ル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、場合によりヘテ ロ原子１個又は２個を有する５−〜７−員成環状残基を示すか、又はＲ21及 びＲ22は一緒になって場合によりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環 状残基を示す。）、 又は残基
【００３７】
【化１６】 ［式中、Ｚはアルキル、アリール又はＳＯ2 −Ｒ23（式中、Ｒ23は水素、アル キル又はアリールを示す。）、場合によりハロゲン、アルキル、ＯＨ、アル コキシ、ＮＯ2 、アミノ、アミノカルボニル又はＣＦ3 によって置換された ５−又は６−員成単環式ヘテロ環状残基を示す。］ を示し、 Ｒ5 は水素、ハロゲン、ＮＯ2 、アルキル、アルコキシ、ＣＦ3 又はＯＣＦ3 を 示し、 Ｒ6 水素、アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ3 、ＣＦ3 又はＮＯ2 を示す。｝ で表わされる新規ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体又はその薬学的
に容認された塩を提供する。
【００３８】 更に、本発明は、１，２−ジアルコキシ−シクロブテンー３，４−ジオン系化
合物と適当に置換されたアニリン誘導体とを反応させ、それによって本発明の化
合物を製造し、
【００３９】
【化１７】 その後場合により得られた化合物を本発明のその他の化合物に変えるか及び（又
は）その薬学的に容認された塩を慣用法を用いて生成させることを特徴とする、
上記化合物の製造方法を含んでいる。
【００４０】 発明の好ましい実施態様 本発明の好ましい実施態様において、Ｒ’は水素である。
【００４１】 本発明の好ましい他の実施態様において、Ｒ”は水素、ハロゲン、アルキル、
ＣＦ3 、フェニル、ＮＯ2 、５−又は６−員成単環式ヘテロ環状残基を示す。
【００４２】 本発明の好ましい他の実施態様において、Ｒ''' は水素、ハロゲン、アルキル
、アリール、ＣＦ3 又はニトロである。
【００４３】 本発明の好ましい他の実施態様において、Ｒ2 は２−ヒドロキシ−１，３，４
−オキサジアゾリジニル、３−ヒドロキシ−トリアゾリル、テトラゾリル、Ｎ−
メチル−テトラゾリル、１，３−オキサゾリジニル−２−エニル、ＯＨ、ＣＯ2 Ｈ、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、ＳＯ2 Ｈ、−ＮＨＳＯ2 アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ2 アリ
ール又は−ＣＯＮＨＳＯ2 アルキルである。
【００４４】 本発明の好ましい他の実施態様において、Ｒ3 は水素、アルキル又はニトロで
ある。
【００４５】 本発明の好ましい他の実施態様において、Ｒ4 は水素、ハロゲン、５−又は６
−員成単環式ヘテロ環状残基、ヒドロキシ、アルキル、ニトロ、アルコキシ、場
合によりＳＯ2 Ｎ（アルキル）2 、ＣＯＮ（アルキル）2 、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 ア
ルキル、ニトロ、ＣＦ3 、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ2 ，ＮＨＣＯ−ア
リール又はＮＨＣＯアルキルによって置換されたアリールである。
【００４６】 本発明の好ましい他の実施態様において、Ｒ5 は水素、ＣＦ3 、ハロゲン、ニ
トロ又はアルコキシである。
【００４７】 本発明の好ましい他の実施態様において、ＸはＯである。
【００４８】 本発明の好ましい他の実施態様において、上記化合物は、 ３−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−エトキシ−３−シクロブテン−１，２
−ジオン、 ３−エトキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−シクロブ
テン−１，２−ジオン、 ３−（４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミノ）
−４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−シクロブテン−１，２
−ジオン、 ３−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−（４−ブロモ−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−フェニルアミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン、 ３−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホン
アミド）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルアミノ）−３−
シクロブテン−１，２−ジオン、 ３−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ビフェニルアミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン、 又はこれらの薬学的に容認された付加塩である。
【００４９】 本発明の化学物の薬学的に容認された付加塩は、無機及び有機酸付加塩、たと
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、クエン酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩
、アスコルビン酸塩、ケイヒ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩
、ステアリン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、トルエン−
Ｐ−スルホン酸塩、ギ酸塩、マロン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸塩、サリチ
ル酸塩及び酢酸塩を包含する。この様な塩は技術上公知の処理によって生成され
る。
【００５０】 他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に容認されない──は、本発
明の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る際の中間体として有用な
塩の製造に適している。
【００５１】 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００５２】 アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を示し、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ- ブチル、ペンチル及び
ヘキシルを含んているが、これらに限定されない；メチル、エチル、プロピル及
びイソプロピルが好ましい基である。
【００５３】 アルコキシはＯ−アルキルであり、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００５４】 アミノはＮＨ2 又はＮＨ−アルキル又はＮ-(アルキル)2であり、この際アルキ
ルは上述の意味を有する。
【００５５】 環状又はヘテロ環状酸性基は次の基、たとえば3-ヒドロキシ-4- オキソ- ピラ
ニル、2-ヒドロキシ-4- オキソ- ピリミジル、3,5-ジオキソ-1,2,4- オキサジア
ゾリジニル、2,4-ジオキソ- イミダゾリジニル、2,5-ジオキソ-3- ヒドロキシ-
ピロリル、2,5-ジオキソ- ピロリジニル、2,4-ジオキソ-1,3- チアゾリジニル、
3-ヒドロキシ- イソオキサゾリル、5-ヒドロキシ- イソオキサゾリル、3-ヒドロ
キシ- イソチアゾリル、3-ヒドロキシ-1,2,5- チアジアゾリル、テトラゾリル、
3-ヒドロキシ- トリアゾリル、3-ヒドロキシ- ピラゾリル、2-ヒドロキシ-1,3,4
- オキサジアゾリル、4-ヒドロキシ-1,2,4- トリアゾリル、3-オキソ-1,2- ジヒ
ドロ-1,2,4- トリアゾリル、2-オキソ-3H-1,3,4-オキサジアゾリル、3-オキソ-1
,2- ジヒドロ-1,2,4- トリアゾリル及び2-ヒドロキシ-3,4- ジオキソ- シクロブ
テニルである。
【００５６】 5-又は6-員成ヘテロ環状単環基は、たとえばオキサゾール-2- イル、オキサゾ
ール-4- イル、オキサゾール-5- イル、イソオキサゾール-3- イル、イソオキサ
ゾール-4- イル、イソオキサゾール-5- イル、チアゾール-2- イル、チアゾール
-4- イル、チアゾール-5- イル、イソチアゾール-3- イル、イソチアゾール-4-
イル、イソチアゾール-5- イル、1,2,4-オキサジアゾール-3- イル、1,2,4-オキ
サジアゾール-5- イル、1,2,4-チアジアゾール-3- イル、1,2,4-チアジアゾール
-5- イル、1,2,5-オキサジアゾール-3- イル、1,2,5-オキサジアゾール-4- イル
、1,2,5-チアジアゾール-3- イル、1,2,5-チアジアゾール-4- イル、1-イミダゾ
リル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル
、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル
、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジ
ニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル及び4-ピラ
ゾリル、2-フリル、3-フリル、4-フリル、5-フリルを含む。
【００５７】 アリールは芳香族炭化水素残基、たとえばフエニル及びナフチルである。
【００５８】 本発明の化合物は溶媒和されていない形ばかりでなく、薬学的に容認された溶
剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒
和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられ
る。
【００５９】 本発明の化合物がいくつかのキラル中心を含有すること及びこの様な化合物が
異性体（すなわち鏡像体）の形で存在することは当業者によって明らかである。
。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物を含めてそのすべての混合
物を包含する。
【００６０】 本発明の化合物のいくつかは、（＋）及び（−）型で並びにラセミ形で存在す
る。ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステ
レオマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離すること
によって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体へ
の他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づ
く。したがって本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はl- 塩（酒石酸塩、
マンデル酸塩、又はショウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的
対掌体に分解することができる。本発明の化合物も、本発明の化合物と光学的活
性に活性化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（
＋）又は（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカ
ルボン酸を反応させてジアステレオマーアミドの生成によってあるいは本発明の
化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々を反応させて、ジアステレオマーカルバ
ミン酸塩の生成によって分割することができる。
【００６１】 当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、したがってこの方
法は当業者にとって明きらかなことであろう。この様な方法は、Jaques J. Coll
et A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wile
y 及び Sons,ニューヨーク(1981)中に記載された方法を包含する。
【００６２】 本発明の化合物は、多くの方法で製造される。したがって本発明の化合物及び
その薬学的に容認された誘導体は、同様な構造の化合物の製造に対して技術上公
知のすべての方法によってかつ下記の例中に表わされるように製造される。
【００６３】 生物学 本発明の化合物は、鎌状血球赤血球と同様に一般にクロライドチャネルの強力
な遮断剤である。この化合物が赤血球クロライドチャネルを遮断する能力は、古
典的な電気生理学的測定、たとえば貼布固定によって実証することができない。
というのはチャンネルユニットコンダクタンスがこの方法の検出限界以下である
からである。
【００６４】 したがってすべての薬用量- 応答実験は赤血球の懸濁液中のＣｌ- (JCl) の伝
導ネットフラックス及び膜電位（Ｖｍ）の同時測定によって行われる（Bennekou
, P. and Christophersen, P.(1986), Flux ratio of Valinomycin-Mediated K + Fluxes across the Human Red Cell Membrane in the presence of the Prot
ronophore CCCP. J. Membrane Biol. 93, 221-227.) 。膜Ｃｌ- - コンダクタン
ス（Ｇcl）を次の式によって算出する（Hodgkin, A. L. and Huxley, A.F.(1952
) The components of membrane conductance in the giant axon of Loligo. J
. Physiol. Lond. 116, 449-472): Ｆ* Ｊcl Ｇcl＝───────── （Ｖm −Ｅcl)
（式中、Ｆはファラディー定数、ＥclはＣｌ- イオンに対するネルンスト電位で ある。） 通常の赤血球懸濁液に3-トリフルオロメチルフエニル-2- カルボキシフエニル尿
素を投与することは、ＫD - 値 1.3μＭで９５％より多いＧclを遮断する。この
化合物は、酸素化された及び脱酸素化されたホモ接合体鎌状血球赤血球からＧcl を等電位的に遮断する。
【００６５】 実験上誘発された細胞容積損失を、充填された細胞の相対容積中の変化として
判定する。５分間懸濁液にＫ+ - イオノホアバリノマイシンを添加して大量の水
及び塩損失（ＫＣｌ）を誘発することは、細胞容積を２６％減少させる。
【００６６】 鎌状血球の脱酸素誘発された浸透性増加を、時間に対する細胞外Ｋ+ - 濃度を
測定して判断する。通常の赤血球は、極めて小さいＫ+ - フラックスを示す。こ
れは脱酸素化に反応せず、そして１０μＭ3-トリフルオロメチルフエニル-2- カ
ルボキシフエニル尿素に反応しない。酸素化された鎌状赤血球はからのＫ+ - フ
ラックスは、通常の赤血球からよりも２〜３倍高く、これらのフラックスは脱酸
素化時の４〜８倍促進される。
【００６７】 薬学的調合物（薬剤）： 本発明は上記化合物又はこれらの薬学的に容認された塩の治療上有効な量と少
なくとも１種の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤を含有する、薬学的調
合物を含んでいる。
【００６８】 治療で使用するにあたり、本発明の化合物を、そのまま化合物として投与する
のも可能であるが、薬剤として有効成分を提供するが好ましい。
【００６９】 本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に容認された塩又は誘導体を薬
学的に容認されたキャリヤー１種又はそれ以上及び場合により他の治療及び（又
は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。キャリヤーは、製剤中の他の成分
と相容でありかつこれに投与される患者に有害でないという意味で“容認”され
ていなければならない。
【００７０】 この薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、膣又は腸
管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス注入に適する
形を包含する。
【００７１】 通常の佐薬、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及びその
単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶
液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、
経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も含
む）用滅菌注射溶液の形で使用する。この様な薬剤及びその単位投薬形は通常の
成分を通常の割合で、別の有効物質又は成分の存在下又は不存在下に含有し、こ
の様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計画された一日
投薬範囲に相応して含有する。したがって１錠につき有効成分１０ｍｇ、又はも
っと巾広く、０．１〜１００ｍｇを含有する錠剤は、適する代表的な単位投薬形
である。
【００７２】 本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下
記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物の薬学的に容
認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
【００７３】 本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤ
ーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセ
ル、カツシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈
剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカ
プセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。
【００７４】 粉末中に、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効
成分との混合物中にある。
【００７５】 錠剤中に、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合
され、所望の形態と大きさに圧縮される。
【００７６】 粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤ
ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク
チン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。
“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する
キャリヤーによって含有するカプセルを供給するキャリヤーとしてカプセル化材
料を用いる有効物質の調製を含む。同様にカツシエ及びロゼンジも含まれる。錠
剤、粉末、カプセル、丸薬、カツシエ及びロゼンジを経口投与に適する固形で使
用することができる。
【００７７】 坐剤を製造するために、低融点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバ
ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。
次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ
て固化する。
【００７８】 膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有
するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー
として製造する。
【００７９】 液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレ
ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコ
ール水溶液中の溶液として調製することができる。
【００８０】 本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は
連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填
された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共
に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとな
し、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは
有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば
発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよ
い。
【００８１】 経口使用に適する水溶液を、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着
色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
【００８２】 経口使用に適する水性懸濁液を、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、た
とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造
することができる。
【００８３】 使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げ
られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ
れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及
び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。
【００８４】 表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローション
として又は経皮吸収パッチとして調製する。
【００８５】 軟膏及びクリームをたとえば適する増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水
性又は油性ベースを用いて調製する。ローションを水性又は油性ベースを用いて
調製し、これは一般に１種又はそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増
粘剤、又は着色剤を含有する。
【００８６】 口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常ショ糖及びアカシア
又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ
チン及びグリセリン又はショ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、
及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
【００８７】 溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレー
によって直接に投与する。薬剤は単一又は多様- 投薬形で供給される。点滴器又
はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する
患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量
して噴霧するスプレーポンプによって達成される。
【００８８】 呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に
有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア
ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計
量バルブの供給によって調節される。
【００８９】 あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳
糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース
及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。
通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形
で、たとえばゼラチンのカプセル又はカードリッジ、又は発泡パックの形で存在
し、これから粉末を吸入器によって投与する。
【００９０】 呼吸器官への投与製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば５ミクロン
又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは従来
公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。所望の場合、有効成
分の遊離を維持する適した製剤を使用する。
【００９１】 薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適
する量を含有する単位投薬形に再分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、薬
剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及び
小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、カ
ツシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの適
する数であってもよい。
【００９２】 経口投与錠剤又はカプセル及び静脈内投与液体が好ましい製剤である。
【００９３】 治療法 本発明は、上記化合物を、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病──その障害又
は疾病はクロライドチャネルの遮断に応答する──の治療用薬剤の製造に使用す
る方法； 鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）及び骨粗鬆症
、骨に転移する癌、緑内障、アレルギー又は炎症状態又は潰瘍の治療用薬剤の製
造に、上記化合物を使用する方法； クロライドチャネル遮断剤を鎌状血球貧血、骨粗鬆症及び骨に転移する癌の治療
に使用する方法； 上記化合物の治療上有効な量をこれを必要とする動物生体に投与することを特徴
とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病──その障害又は疾病はクロライ
ドチャネルの遮断に応答する──の治療方法； 上記化合物の治療上有効な量をこれを必要とする動物生体に投与することを特徴
とする、ヒトを含めた動物生体の障害又は疾病──その障害又は疾病は鎌状血球
貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）及び骨粗鬆症、骨に転
移する癌、緑内障、アレルギー又は炎症状態又は潰瘍である─────の治療方
法； を含んでいる。 本発明の化合物は、その強力なクロライドチャネル遮断活性のゆえに鎌状血球貧
血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）、骨粗鬆症及び緑内障の
治療に有用である。これらの性質は、本発明の化合物を鎌状血球貧血、虚血又は
腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）、骨粗鬆症、骨に転移する癌及び緑内
障、並びに本発明の化合物の末梢クロライドチャネル遮断活性に敏感なその他の
障害の治療に極めて有用にする。したがって本発明の化合物は、クロライドチャ
ネル遮断活性に関連する又はこれに応答する症状の治療、緩和又は除去を必要と
する、ヒトを含めた動物生体に投与されてよい。これは特に鎌状血球貧血、虚血
又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利尿）、骨粗鬆症、骨に転移する癌及び
緑内障を含む。
【００９４】 適する投薬量範囲は通常、投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象
となる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験
に基づいて１日１回又は２回投与で０．１〜５００ｍｇ／日、特に１０〜７０ｍ
ｇ／日である。
【００９５】 次の例によって本発明を詳述するが、本発明はこれによって限定されない。 例１ ３−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−エトキシ−３−シクロブテン−１，２
−ジオン： 無水エチルアルコール２５ｍｌ中の３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−
１，２−ジオン1.7gを３−ブロモアニリン１．７ｇに添加し、反応混合物を２０
時間室温で攪拌し、ついで３−ブロモアニリン０．４ｇを添加し、反応混合物を
４８時間攪拌する。
【００９６】 反応混合物を氷／水浴上で冷却し、固体を濾過によって単離し、固体をエチル
アルコールで、ついでジエチルエーテルで洗浄する。生成物をガラスフィルター
上の固体に空気を通して乾燥させる。収量１．８４ｇ（６２％）融点１５１−１
５３℃。
【００９７】 同様にして次の化合物を製造する： ３−エトキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−シクロブ
テン−１，２−ジオン。収量０．６９ｇ（８１％）融点１４６−１４７℃。 ３−エトキシ−４−（３−ヨードフェニルアミノ）−３−シクロブテン−１，２
−ジオン。収量０．９６ｇ（９９％）融点２５５−２５９℃。 例２ ３−（４−ブロモ−２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］−フェニルアミノ）
−４−（３−トリフルオロメチル- フェニルアミノ）−３−シクロブテン−１，
２−ジオン： アセトニトリル２５ｍｌ中の３−エトキシ−４−（３−トリフルオロメチル-
フェニルアミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン０．２９ｇを４−ブロモ
−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン０．２８ｇ及びトリ
エチルアミン０．１ｇに添加する。反応混合物を６２時間還流加熱し、反応混合
物を濃縮して油状物となし、この油状物をエチルアルコール（９６％）に溶解し
、この溶液に塩酸（４Ｍ）を添加して、固体を沈殿させる。生成物を濾過によっ
て単離し、水洗し、ガラスフィルター上の固体に空気を通して乾燥させる。収量
０．２６ｇ（５６％）融点１５０−１６５℃。
【００９８】 同様にして次の化合物を製造する： ３−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−（４−ブロモ−［１Ｈ−テトラゾール
−５−イル］−フェニルアミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン：収量０
．４ｇ（４０％）融点１８２−１８５℃。 ３−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−（４’−［Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホン
アミド］−２−｛１Ｈ−テトラゾール−５−イル｝−ビフェニルアミノ）−３−
シクロブテン−１，２−ジオン：収量０．５ｇ（４２％）融点２３３−２３５℃
。 ３−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−（２−［１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル］−ビフェニルアミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン：収量０．５８
ｇ（６０％）融点２４０℃（分解）。 ２−（｛２−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテニル｝アミノ）−１−（５−ブロモ）ベンゼンカルボン酸：収量０．１３
ｇ（３３％）融点２７４−２７６℃。 ２−（｛２−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテニル｝アミノ）−１−（５−メチル）ベンゼンカルボン酸：収量０．２６
ｇ（７７％）融点１５５−１６０℃。 ２−（｛２−［（３−トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−３，４−ジオキ
ソ−１−シクロブテニル｝アミノ）−１−（５−ブロモ）ベンゼンカルボン酸：
収量０．１５ｇ（３７％）融点２５６−２５８℃。 ２−（｛２−［（３−ヨードフェニル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテニル｝アミノ）−１−（５−ブロモ）ベンゼンカルボン酸：収量０．３４
ｇ（７０％）融点２５５−２５９℃。 ２−（｛２−［（３−ヨードフェニル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテニル｝アミノ）−１−（５−メチル）ベンゼンカルボン酸：収量０．３４
ｇ（７０％）融点２５０−２５３℃（分解）。 ２−（｛２−［（３−トリフルオロメチル）フェニルアミノ］−３，４−ジオキ
ソ−１−シクロブテニル｝アミノ）−１−（５−メチル）ベンゼンカルボン酸：
収量０．１４ｇ（４３％）融点２６３−２６６℃。 ２−（｛２−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテニル｝アミノ）−１−ベンゼンカルボン酸：収量０．３１ｇ（７９％）融
点２３０−２３２℃。 ２−（｛２−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテニル｝アミノ）−１−（５−フルオロ）ベンゼンカルボン酸：収量０．３
３ｇ（８０％）融点２２４−２２６℃。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１０月２７日（２０００．１０．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ｛式中、 Ｘは
【化２】 （式中、ＹはＯ又はＳを示し、Ｒ7 及びＲ8 は独立して水素又はアルキルを示 す。） を示し、 Ｒ' 及びＲ''' は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ＣＦ3 、 ＯＣＦ3 を示し、 Ｒ”は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アルキル、アルコキシ、アリール、 場合によりハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ2 、アミノ、アミ ノカルボニル又はＣＦ3 によって置換された５−又は６−員成単環式ヘテロ 環状残基を示し、 Ｒ2 はＯＨ、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、場合によりアルキル又はアリールによって置換さ れた環状又はヘテロ環状酸性官能基、又は残基
【化３】 ［式中、ＺはＯＨ、アルコキシ、ＮＲ9 Ｒ10〔式中、Ｒ9 及びＲ10は独立して 水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘ テロアリール、場合によりヘテロ原子１個又は２個を有する５−〜７−員成 環状残基、ＳＯ2 −Ｒ11（式中、Ｒ11は水素、アルキル又はアリールである 。）を示すか、又はＲ9 及びＲ10は一緒になって場合によりヘテロ原子１個 を有する５−〜７−員成環状残基を示す。〕を示す。］、 ＮＲ11Ｒ12［式中、Ｒ11及びＲ12は独立して水素、アルキル、シクロアルキ ル、アルキルシクロアルキル、アリール、ＳＯ2 −Ｒ13（式中、Ｒ13は水素 、アルキル又はアリールである。）を示すか、又はＲ11及びＲ12は一緒に なって場合によりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環状残基を示す。 ］ 又は ＳＯ2 −Ｒ13［式中、Ｒ13は水素、アルキル、アリール、ＮＲ14Ｒ15（式中 、Ｒ14及びＲ15は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシ クロアルキル又はアリールを示すか、又はＲ14及びＲ15は一緒になって場合 によりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環状残基を示す。）を示す。 ］を示し、 Ｒ3 は水素、アルキル、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 又はＮＯ2 を示し、 Ｒ4 は水素、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、ＳＯ2 Ｎ（アルキル）2 、アルコキ シ、ＮＯ2 、アミノ、又は場合により残基
【化４】 ［式中、ＺはＯＨ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＮＨ Ｒ16Ｒ17（式中、Ｒ16及びＲ17は独立して水素、アルキル、シクロアルキル 、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、場合によりヘテ ロ原子１個又は２個を有する５−〜７−員成環状残基を示すか、又はＲ16 及びＲ17は一緒になって場合によりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員 成環状残基を示す。）を示す。］、アルコキシ、ＯＨ又はＳＯ2 −Ｒ18（ 式中、Ｒ18は水素、アルキル、アリール、ＮＲ19Ｒ20（式中、Ｒ19及びＲ20 は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル又 はアリールを示すか、又はＲ19及びＲ20は一緒になって場合によりヘテロ 原子１個を有する５−〜７−員成環状残基を示す。）によって置換された アリール又はＮＲ21Ｒ22（式中、Ｒ21及びＲ22は独立して水素、アルキル、 アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、場合によりヘテロ 原子１個又は２個を有する５−〜７−員成環状残基を示すか、又はＲ21及 びＲ22は一緒になって場合によりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成 環状残基を示す。） 又は残基
【化５】 ［式中、Ｚはアルキル、アリール又はＳＯ2 −Ｒ23（式中、Ｒ23は水素、アル キル又はアリールを示す。）、場合によりハロゲン、アルキル、ＯＨ、アル コキシ、ＮＯ2 、アミノ、アミノカルボニル又はＣＦ3 によって置換された ５−又は６−員成単環式ヘテロ環状残基を示す。］ を示し、 Ｒ5 は水素、ハロゲン、ＮＯ2 、アルキル、アルコキシ、ＣＦ3 又はＯＣＦ3 を 示し、 Ｒ6 は水素、アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ3 、ＣＦ3 又はＮＯ2 を示す。｝ で表わされる化合物又はその薬学的に容認された塩。
【化６】 その後場合により得られた化合物を本発明のその他の化合物に変えるか及び（又
は）その薬学的に容認された塩を慣用法を用いて生成させることを特徴とする、
上記化合物の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 7/10 7/10 9/12 9/12 19/10 19/10 27/06 27/06 29/00 29/00 35/00 35/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC62 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA42 ZA51 ZA68 ZA73 ZA83 ZA97 ZB11 ZB13 ZB26 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA31 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA42 ZA51 ZA68 ZA73 ZA83 ZA97 ZB11 ZB13 ZB26 4H006 AA01 AA02 AB20 AB24 AB28 BM10 BM30 BM71 BM73 BR70 BS30 BU42 BU46

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 ｛式中、 Ｘは 【化２】 （式中、ＹはＯ又はＳを示し、Ｒ7 及びＲ8 は独立して水素又はアルキルを示 す。） を示し、 Ｒ' 及びＲ''' は水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、ＣＦ3 、 ＯＣＦ3 を示し、 Ｒ”は水素、ハロゲン、ＣＦ3 、ＮＯ2 、アルキル、アルコキシ、アリール、場 合によりハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ2 、アミノ、アミノ カルボニル又はＣＦ3 によって置換された５−又は６−員成単環式ヘテロ環 状残基を示し、 Ｒ2 はＣＯＯＨ、場合によりアルキル又はアリールによって置換された環状又は ヘテロ環状酸性官能基、非環状酸誘導体、又は残基 【化３】 ［式中、ＺはＯＨ、アルコキシ、ＮＲ9 Ｒ10〔式中、Ｒ' 及びＲ”は独立して 水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘ テロアリール、場合によりヘテロ原子１個又は２個を有する５−〜７−員成 環状残基、ＳＯ2 −Ｒ11（式中、Ｒ11は水素、アルキル又はアリールである 。）を示すか、又はＲ9 及びＲ10は一緒になって場合によりヘテロ原子１個 を有する５−〜７−員成環状残基を示す。〕を示す。］、 ＮＲ11Ｒ12［式中、Ｒ11及びＲ12は独立して水素、アルキル、シクロアルキ ル、アルキルシクロアルキル、アリール、ＳＯ2 −Ｒ13（式中、Ｒ13は水素 、アルキル又はアリールである。）を示すか、又はＲ11及びＲ12は一緒にな って場合によりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環状残基を示す。］ 又は ＳＯ2 −Ｒ13［式中、Ｒ13は水素、アルキル、アリール、ＮＲ14Ｒ15（式中 、Ｒ14及びＲ15は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシク ロアルキル又はアリールを示すか、又はＲ14及びＲ15は一緒になって場合に よりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環状残基を示す。）を示す。］ を示し、 Ｒ3 は水素、アルキル、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 又はＮＯ2 を示し、 Ｒ4 は水素、ハロゲン、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＮＯ2 、アミノ、又は 場合により残基 【化４】 ［式中、ＺはＯＨ、アルキル、アルコキシ、ＮＯ2 、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＮＨ Ｒ16Ｒ17（式中、Ｒ16及びＲ17は独立して水素、アルキル、シクロアルキル 、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、場合によりヘテロ 原子１個又は２個を有する５−〜７−員成環状残基を示すか、又はＲ16及び Ｒ17は一緒になって場合によりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環状 残基を示す。）を示す。］、アルコキシ、ＯＨ又はＳＯ2 −Ｒ18［式中、 Ｒ18 は水素、アルキル、アリール、ＮＲ19Ｒ20（式中、Ｒ19及びＲ20は独 立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル又はア リールを示すか 、又はＲ19及びＲ20は一緒になって場合によりヘテロ原子 １個を有する５−〜７−員成環状残基を示す。）を示す。]によって置換 されたアリール又は ＮＲ21Ｒ22（式中、Ｒ21及びＲ22は独立して水素、アルキル、シクロアルキ ル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、場合によりヘテ ロ原子１個又は２個を有する５−〜７−員成環状残基を示すか、又はＲ21及 びＲ22は一緒になって場合によりヘテロ原子１個を有する５−〜７−員成環 状残基を示す。）、 又は残基 【化５】 ［式中、Ｚはアルキル、アリール又はＳＯ2 −Ｒ23（式中、Ｒ23は水素、アル キル又はアリールを示す。）、場合によりハロゲン、アルキル、ＯＨ、アル コキシ、ＮＯ2 、アミノ、アミノカルボニル又はＣＦ3 によって置換された ５−又は６−員成単環式ヘテロ環状残基を示す。］ を示し、 Ｒ5 は水素、ハロゲン、ＮＯ2 、アルキル、アルコキシ、ＣＦ3 又はＯＣＦ3 を 示し、 Ｒ6 は水素、アルキル、アルコキシ、ＯＣＦ3 、ＣＦ3 又はＮＯ2 を示す。｝ で表わされる化合物又はその薬学的に容認された塩。
  2. 【請求項２】Ｒ’が水素である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ”が水素、ハロゲン、アルキル、ＣＦ3 、フェニル、ＮＯ2
    、５−又は６−員成単環式ヘテロ環状残基を示す、請求項１又は２記載の化合物
    。
  4. 【請求項４】Ｒ''' が水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＣＦ3 又はニ
    トロである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ2 が２−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾリジニル、
    ３−ヒドロキシ−トリアゾリル、テトラゾリル、Ｎ−メチル−テトラゾリル、１
    ，３−オキサゾリジニル−２−エニル、ＯＨ、ＣＯ2 Ｈ、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、ＳＯ 2 Ｈ、−ＮＨＳＯ2 アルキル、−ＣＯＮＨＳＯ2 アリール又は−ＣＯＮＨＳＯ2 アルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3 が水素、アルキル又はニトロである、請求項１〜５のい
    ずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ4 が水素、ハロゲン、５−又は６−員成単環式ヘテロ環状
    残基、ヒドロキシ、アルキル、ニトロ、アルコキシ、場合によりＳＯ2 Ｎ（アル
    キル）2 、ＣＯＮ（アルキル）2 、ＣＯ2 Ｈ、ＣＯ2 アルキル、ニトロ、ＣＦ3 、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ2 ，ＮＨＣＯ−アリール又はＮＨＣＯアル
    キルによって置換されたアリールである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】Ｒ5 が水素、ＣＦ3 、ハロゲン、ニトロ、アルコキシである、
    請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】ＸがＯである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】該化合物が、 ３−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−エトキシ−３−シクロブテン−１，２
    −ジオン、 ３−エトキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−シクロブ
    テン−１，２−ジオン、 ３−（４−ブロモ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミノ）
    −４−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−シクロブテン−１，２
    −ジオン、 ３−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−（４−ブロモ−（１Ｈ−テトラゾール
    −５−イル）−フェニルアミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン、 ３−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−（４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホン
    アミド）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニルアミノ）−３−
    シクロブテン−１，２−ジオン、 ３−（３−ブロモフェニルアミノ）−４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
    ル）−ビフェニルアミノ）−３−シクロブテン−１，２−ジオン、 又はこれらの薬学的に容認された付加塩である、請求項１〜９のいずれかに記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はこれらの薬学的
    に容認された塩の治療上有効な量と少なくとも１種の薬学的に容認されたキャリ
    ヤー又は希釈剤を含有する、薬学的調合物。
  12. 【請求項１２】請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を、ヒトを含めた動
    物生体の障害又は疾病──その障害又は疾病はクロライドチャネルの遮断に応答
    する──の治療用薬剤の製造に使用する方法。
  13. 【請求項１３】鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水腫、下痢、高血圧（利
    尿）及び骨粗鬆症、骨に転移する癌、緑内障、アレルギー又は炎症状態又は潰瘍
    の治療用薬剤の製造に、請求の範囲１記載の化合物を使用する方法。
  14. 【請求項１４】請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を
    これを必要とする動物生体に投与することを特徴とする、ヒトを含めた動物生体
    の障害又は疾病──その障害又は疾病はクロライドチャネルの遮断に応答する─
    ─の治療方法。
  15. 【請求項１５】請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の治療上有効な量を
    これを必要とする動物生体に投与することを特徴とする、ヒトを含めた動物生体
    の障害又は疾病──その障害又は疾病は鎌状血球貧血、虚血又は腫瘍による脳水
    腫、下痢、高血圧（利尿）及び骨粗鬆症、骨に転移する癌、緑内障、アレルギー
    又は炎症状態又は潰瘍である─────の治療方法。
  16. 【請求項１６】請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を製造する方法であ
    って、１，２−ジアルコキシ−シクロブテンー３，４−ジオン系化合物と適当に
    置換されたアニリン誘導体とを反応させ、それによって本発明の化合物を製造し
    、 【化６】 その後場合により得られた化合物を本発明のその他の化合物に変えるか及び（又
    は）その薬学的に容認された塩を慣用法を用いて生成させることを特徴とする、
    上記化合物の製造方法。
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