MX2008000367A - Oxidiazolopirazinas y tiadiazolopirazinas 5,6-di-sustituidas como ligandos de receptor de quimiocina en la que dos cisternas son separadas por un solo aminoacido. - Google Patents

Oxidiazolopirazinas y tiadiazolopirazinas 5,6-di-sustituidas como ligandos de receptor de quimiocina en la que dos cisternas son separadas por un solo aminoacido.

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Abstract

Se describen compuestos de la formula (ver formula (1.0)) y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos; los compuestos son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocina tales como COPD.

Description

QXADIAZOLOPIRAZINAS Y T.AD.AZQLQPIRAZINAS 5,8-DB°SUSWyflDA COMO LIGANDOS DE RECEPTOR DE QUIM.OC.NA EN LA QUE CIS TEÍNAS SON SEPARADAS OR ÜN SOL© AMINOACiDC CAMP© DE LA INVENCBQN La presente invención se refiere a compuestos de oxadiazolopirazina y tiadiazolopirazina sustituidos novedosos, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos para tratar enfermedades mediadas por quimiocina CXC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCDT ] Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que son liberadas por una amplia variedad de células para atraer macrófagos, células T, eosinófilos, basofilos, neutrofilos y células endoteliales a sitios de inflamación y crecimiento tumoral. Existen dos clases principales de quimiocina, las quimiocinas CXC y las quimiocinas CC. La clase depende de si las primeras dos cisteinas son separadas por un solo aminoácido (quimiocinas CXC) o si son adyacentes (quimiocinas CC). Las quimiocinas CXC incluyen interleucina-8 (IL-8), proteína activadora de neutrófilo-1 (NAP-1), proteína activadora de neutrófilo-2 (NAP-2), GROa, GROß, GRO?, ENA-78, GCP-2, IP-10, MIG y PF4. Las quimiocinas CC incluyen RANTES, MIP-1a, MIP-2ß, proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3 y eotaxina. Los miembros individuales de las familias de quimiocina se sabe que son unidos por lo menos por un receptor de quimiocina, siendo las quimiocinas CXC generalmente unidas por miembros de la clase de receptores CXCR, y las quimiocinas CC por miembros de la clase de receptores CCR. Por ejemplo, IL-8 es unida por los receptores CXCR-1 y CXCR-2. Puesto que las quimiocinas CXC promueven la acumulación y la activación de neutrófilos, estas quimiocinas han sido implicadas en una amplia gama de enfermedades inflamatorias agudas y crónicas, incluyendo psoriasis y artritis reumatoide. Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al., Annu. Fev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miler et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 427 (1992); Donnely et al., Lancet 341 , 643 (1993). Las quimiocinas ELRCXC incluyendo lL-8, GROa, GROß, GRO?, NAP-2, y ENA-78 (Strieter et al. 195 JBC 270 pagas. 27348-57) también han sido implicadas en la inducción de angiogénesis tumoral (crecimiento de nuevos vasos sanguíneos). Todas estas quimiocinas se cree que ejercen su acción uniéndose al receptor acoplado de proteína G de transmembrana 7 CXCR2 (también conocido como IL-8RB), mientras que 11-8 también se une a CXCR1 (también conocido como IL-8RA). Por lo tanto, su actividad angiogénica se debe a su unión a y activación de CXCR2, y CXCR1 posible para IL-8, expresado sobre la superficie de células endoteüales vasculares (Ees) en vasos circundantes.
Muchos tipos diferentes de tumores se ha mostrado que producen quimiocinas ELRCXC y su producción se ha correlacionado con un fenotipo más agresivo (Inoue et al. 200 Clin Cáncer Res 6 págs. 2104-21 19) y un pronóstico deficiente (Yoneda et. al. 1998 J. Nat. Cáncer Inst 90 págs. 447-454). Las quimiocinas son factores quimiotácticos potentes y las quimiocinas ELRCXC se ha mostrado que inducen quimiotaxis de EC. Por lo tanto, esas quimiocinas probablemente inducen quimiotaxis de células endoteliales hacia su sitio de producción en el tumor. Este puede ser un paso crítico en la inducción de angiogénesis por el tumor. Los inhibidores de CXCR2 o inhibidores duales de CXCR2 y CXCR1 inhibirán la actividad angiogénica de las quimiocinas ELRCXC y por lo tanto bloquearán el crecimiento del tumor. Esta actividad antitumoral se ha demostrado para anticuerpos para IL-8 (Arenberg et al. 1996 J Clin Invest 97 págs. 2792-2802), ENA-78 (Arenberg et al. 1998 J Clin Invest 102 págs. 465-72) y GROa, (Hagnegahdar et al. J. Leukoc Biology 2000 67 págs. 53-62). También se ha mostrado que muchas células tumorales expresan CXCR2 y por lo tanto las células tumorales también pueden estimular su propio crecimiento cuando secretan quimiocinas ELRCXC. Por lo tanto, junto con la disminución de angiogénesis, los inhibidores de CXCR2 pueden inhibir directamente el crecimiento de células tuipnorales. Por lo tanto, los receptores de quimiocina CXC representan objetivos prometedores para el desarrollo de agentes antiinflamatorios y antitumorales novedosos.
Persiste la necesidad de compuestos que sean capaces de modular la actividad en receptores de quimiocina CXC. Por ejemplo, las condiciones asociadas con un incremento en la producción de IL-8 (que es responsable de quimiotaxis del neutrófilo y su conjunto de células T en el sitio inflamatorio y crecimiento de tumores) se beneficiaría por los compuestos que son inhibidores de unión a receptor de IL-8.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Esta invención provee un método para tratar una enfermedad mediada por quimiocina en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para tratar cáncer en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula 1.0 concurrentemente o secuencialmente con: (a) un agente que afecta los microtúbulos, o (b) un agente antineoplásico, o (c) un agente anti-angiogénesis, o (d) un inhibidor de receptor de VEGF cinasa, o (e) anticuerpos contra el receptor de VEGF, o (f) interferón, y/o g) radiación.
Esta invención también provee un método para inhibir angiogénesis, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para tratar enfermedad ocular angiogénica (e.g., inflamación ocular, retinopatía de premadurez, retinopatía diabética, degeneración macular con el tipo húmedo preferido y neovascularización de la córnea) en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de: gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado con sarcoma de Kaposi y aterosclerosis, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para tratar dolor, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para tratar dolor inflamatorio agudo, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1.0. Esta invención lambién provee un método para traíar dolor inflamatorio crónico, en un paciente que necesita dicho traiamienío, que comprende adminisírar a dicho pacienle una caníidad efecíiva de por lo menos un compuesío de la fórmula 1.0. Esía invención lambién provee un método para tralar dolor neuropálico agudo, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1.0. Esta invención lambién provee un método para traíar dolor neuropático crónico, en un paciente que necesila dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1.0. Esía invención también provee un método para tratar COPD, en un paciente que necesita dicho traíamienío, que comprende administrar a dicho pacieníe una caníidad efecíiva de por lo menos un compuesío de la fórmula 1.0. Esía invención lambién provee un méíodo para tratar inflamación aguda, en un paciente que necesita dicho tratamienlo, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para tratar inflamación crónica, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1.0. Esta invención también provee un método para tratar artritis reumatoide, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1.0. Esta invención también provee compuestos novedosos de la fórmula 1.0. Esta invención también provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesío (v.gr., 1-3, usualmeníe 1) de la fórmula 1.0 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier porción, su definición en cada ocasión es independieníe de su definición en cada oíra ocasión. También, combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. A menos que se indique otra cosa, las siguientes definiciones se aplican en toda la presente especificación y reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemeníe de si un íérmino se usa como tal o en combinación con otros términos. Por ejemplo, la definición de "alquilo" íambién se aplica a "alquilo" la porción "alquilo" de "alcoxi". "Agenie anli-canceroso", "agente quimioíerapéuíico", y "ageníe antineoplásico" lienen el mismo significado, y esíos términos representan los fármacos (medicamentos) usados para traíar cáncer. "Agente antineoplásico" representa un agenie quimioíerapéuíico efecíivo coníra cáncer. "Por lo menos uno" significa uno o más de uno, v.gr., 1 , 2 ó 3, ó 1 6 2, 0 1. "Compuesío", con referencia a los agentes aníineoplásicos, incluye los agentes que son anticuerpos. "Concurrentemente" representa (1) simultáneamente en el tiempo (v.gr., al mismo liempo); o (2) en liempos diferentes durante el curso de un programa de tratamiento común; "Consecutivamente" (o "secuencialmente") significa uno después del oíro; "Caníidad efecíiva" o "caníidad lerapéuíicameníe efecíiva" tiene el significado de describir una caníidad de compuesto o una composición de la presente invención efectiva para inhibir o traíar la enfermedad o condición (v.gr., la caníidad efecíiva para íraíar o inhibir cáncer). Por ejemplo, en el íraíamienío de cáncer, la caníidad del compuesío o composición que da por resullado: (a) la reducción, alivio o desaparición de uno o más síntomas causados por el cáncer, (b) la reducción del tamaño del tumor, (c) la eliminación del íumor, y/o (d) la esíabilización de la enfermedad a largo plazo (inlerrupción del crecimienío) del íumor. "Mamífero" incluye un ser humano, y preferiblemenie significa un ser humano. "Uno o más" significa por lo menos uno, v.gr., 1 , 2 ó 3, 1 ó 2, ó 1. "Pacieníe" incluye íanlo humanos como oíros mamíferos, preferiblemente humanos. "Secuencialmente" significa (1) adminislración de un componenle del méíodo (v.gr., (a) compuesto de la invención, o (b) agente quimioterapéuíico y/o íerapia de radiación) seguida por adminisíración del oíro componeníe o componeníes. Después de la adminisíración de un componente, el siguiente componente se puede administrar sustancialrnente inmediatamente después del primer componente, o el siguiente componente se puede adminisírar después de un período efecíivo después del primer componeníe; el período efecíivo es la caníidad de tiempo dada para la realización de beneficio máximo desde la adminisíración del primer componente. "Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquilo-C(O)-, alquenilo-C(O)-, alquinilo-C(O)-, cicloalquilo-C(O)-, cicloalquenilo-C(O)-, o cicloalquinilo-C(O)-en el cual los diversos grupos son como se define más adelante (y corno se define más adelante, las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden ser sustituidas). La unión a la porción progenitora es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior; ejemplos no limiíaníes de grupos acilo adecuados ¡ncluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo y ciclohexanoilo. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena) que comprende por lo menos un doble enlace carbono-carbono, en donde la cadena puede ser recta o ramificada, y en donde dicho grupo comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono. Los grupos alquenilo preferidos comprenden aproximadameníe 2 a aproximadamente 12 áíomos de carbono en la cadena; y muy preferiblemente aproximadamente 2 a aproximadameníe 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificada significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, son unidos a una cadena de alquenilo lineal. "Aquenilo inferior" significa un grupo alquenilo que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y la cadena puede ser recta o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo es sustiluido por uno o más susíiíuyeníes selecciona independieníemenies, y cada susíituyente se selecciona independientemeníe del grupo que consisíe de: halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-meíilbuí-2-enilo, n-peníenilo, ocíenilo y decenilo. "Alcoxi" significa un grupo alquilo-O- (es decir, la unión a la porción progeniíora es a través del oxígeno del éter) en el cual el grupo alquilo es no sustituido o sustiluido como se describe más adelaníe. Ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alquoio-O-CO- (es decir, la unión a la porción progenitora es a íravés del carbonilo) en donde el grupo alquilo es no susliíuido o susíiíuido como se definió anteriormeníe. Ejemplos no limiíaníes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen meíoxicarbonilo y eíoxicarbonilo. "Alquilo" (incluyendo las porciones alquilo de otras porciones, tales como trifluoroalquilo y alquiloxi) significa un grupo hidrocarburo alifático (cadena) que puede ser recto o ramificado en donde dicho grupo comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos comprenden aproximadameníe 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos comprenden aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, íales como meíilo, etilo o propílo, son unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y dicha cadena puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo es sustiíuido por uno o más sustiíuyentes selecciona independientemeníes, y en donde cada sustituyente se selecciona independieníemeníe del grupo que consisle de: halógeno, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), - N(alquilo)2, carboxi, -C(O)O-alquilo y -S(alquilo). Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, í-butilo, n-pentilo, hepíilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmeíilo. "Alquilarilo" significa un grupo alquilarilo (es decir, la unión a la porción progeniíora es a íravés del grupo arilo) en donde el grupo alquilo es no susíituido o susíiíuido como se definió aníes, y el grupo arilo es no susíiíuido o susíiíuido como se define más adelaníe. Alquiloarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limiíaníes de grupos alquiloarilo adecuados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo; "Alquilheteroarilo" significa un grupo alquilo-heteroarilo- (es decir, la unión a la porción progenilora es a través del grupo heteroarilo) en donde el alquilo es no sustituido o sustituido como se definió antes y el grupo heteroarilo es no sustituido o sustituido como se define más adelante. "Alquilsulfinilo" significa un grupo alquilo-S(O)- (es decir, la unión a la porción progenitora es a través del sulfinilo) en donde el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormente. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquilsulfonilo" significa un grupo alquilo-S(O2)- (es decir, la unión a la porción progenitora es a través del sulfonilo) en donde el grupo alquilo es no sustituido o sustiluido como se definió aníeriormente. Los grupos preferidos son aquellos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. "Alquiltio" significa un grupo alquilo-S- (es decir, la unión a la porción progenitora es a través del azufre) en donde el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se describió antes. Ejemplos no limitantes de grupos alquilíio adecuados incluyen metiltio, etiltio- i-propiltio y hepíilíio. "Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifáíico (cadena) que comprende por lo menos un triple enlace carbono-carbono, en donde la cadena puede ser recta o ramificada, y en donde el grupo comprende aproximadameníe 2 a aproximadameníe 15 áíomos de carbono. Grupos alquinilo preferidos comprenden aproximadameníe 2 a aproximadamente 12 áíomos de carbono en la cadena, y muy preferiblemeníe aproximadameníe 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, son unidos a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, y la cadena puede ser recta o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbuíinilo, n-penlinilo y decinilo. El íérmino "alquinilo susíiluido" significa que el grupo alquinilo es sustiíuido por uno o más independientemenie seleccionados, y cada susliíuyeníe se selecciona independieníemente del grupo que consiste de alquilo; arilo y cicloalquilo. "Amino" significa un grupo -NH2. "Aralquenilo" significa un grupo arilo-alquenilo- (es decir, la unión a la porción progenitora es a través del alquenilo grupo) en donde el grupo arilo es no susíiíuido o sustituido como se definió antes, y el grupo alquenilo es no sustiíuido o susíiíuido como se definió anies. Los aralquenilos preferidos conlienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftilelenilo. "Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquilo-O-C(O)- (es decir, la unión a la porción progenitora es a íravés del carbonilo) en donde el grupo aralquilo es no susliíuido o susíituido como se definió anteriormente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. "Aralquilooxi" significa un grupo aralquilo-O- (es decir, la unión a la porción progenitora es a través del oxígeno del éter) en donde el grupo aralquilo es no sustiíuido o sustiíuido como se describió aníes. Ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o 2-naftalenometoxi. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquilo- (es decir, la unión a la porción progenitora es a través del grupo alquilo) en donde el arilo es no sustiíuido o susíituido como se define más adelante y el alquilo es no sustiíuido o susíiluido como se definió anles. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. "Aralquiltio" significa un grupo aralquilo-S- (es decir, la unión a la porción progenitora es a través del azufre) en donde el grupo aralquilo es no sustituido o sustituido como se describió antes. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. "Aroilo" significa un grupo arilo-C(O)- (es decir, la unión a la porción progenitora es a través del carbonilo) en donde el grupo arilo es no susíiluido o suslituido como se define más adelante. Ejemplos no limiíantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo. "Arilo" (algunas veces abreviado "ar") significa un sisíema de anillo monocíclico o mulíicíclico aromáíico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 áíomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 6 a aproximadamenle 10 álomos de carbono. El grupo arilo puede ser opcionalmente sustiluido con uno o más "sustituyenles de sistema de anillo" independientemente seleccionados (definido más adelante). Ejemplos no limitaníes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. "Ariloxi" significa un grupo arilo-O- (es decir, la unión a la porción progeniíora es a íravés del oxígeno del éter) en donde el grupo arilo es no sustituido o sustiíuido como se definió aníes. Ejemplos no limiíanles de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. "Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)- (es decir, la unión a la porción progenitora es a íravés del carbonilo) en donde el grupo arilo es no susíiíuido o susiiíuido como se definió aníeriormeníe. Ejemplos no limiíantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. "Arilsulfinilo" significa un grupo arilo-S(O)- (es decir, la unión a la porción progeniíora es a íravés del sulfinilo) en donde arilo es no susíiíuido o susiiíuido como se definió anteriormenie. "Ariisulfonilo" significa un grupo arilo-S(02)- (es decir, la unión a la porción progenitora es a través del sulfonilo) en donde arilo es no sustituido o sustituido como se definió anteriormeníe. "Ariltio" significa un grupo arilo-S- (es decir, la unión a la porción progenitora es a través del azufre) en donde el grupo arilo es no susíiiuido o susliluido como se describió anies. Ejemplos no limiíanles de grupos arilíio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. "Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo monocíciico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos de cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyenles de sistema de anillo" independientemente seleccionados (definidos más adelante). Ejemplos no limitantes de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo, y similares. Un ejemplo no limitante de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornylenilo. "Cicloalquilo" significa un sisíema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 áíomos de carbono, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos de cicloalquilo adecuados contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más "sustiíuyeníes de sisíema de anillo" independieníemenie seleccionados (definidos más adelaníe). Ejemplos no limiíaníes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopeníilo, ciciohexilo, cicioheptilo y similares. Ejemplos no limiíaníes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1 -decalin, norbornilo, adamaníilo y similares. "Halo" significa grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Los halos preferidos son fluoro, cloro o bromo. "Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los halógenos preferidos son flúor, cloro y bromo. "Halogenoalquilo" significa un alquilo, como se definió aníes, en donde uno o más átomos de hidrógeno en el alquilo es reemplazado por un grupo halo, como se definió antes. "Heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico o multicíclico aromálico que comprende aproximadameníe 5 a aproximadameníe 14 áíomos de anillo, preferiblemenie aproximadamente 5 a aproximadamente 10 áíomos de anillo, en el cual uno o más de los álomos de anillo es un elemenío disíinío al carbono, por ejemplo niirógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heleroarilos preferidos comprenden aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede ser opcionalmenle sustituido por uno o más "sustituyentes de sistema de anillo" independientemeníe seleccionados (definidos más adelante). El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que por lo menos un átomo de niirógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. Un átomo de niírógeno de un heieroarilo opcionalmenie puede ser oxidado al N-óxido correspondiente. Ejemplos no limitanies de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, thienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]íiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzoiienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, íienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1 ,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. "Heteroaralquilo" significa un grupo heteroarilo-alquilo- (es decir, la unión a la porción progenitora es a través del grupo alquilo) en el cual el heteroarilo es no sustituido o sustituido como se definió antes, y el grupo alquilo es no sustituido o sustituido como se definió antes. Los heteroaralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo que es un grupo alquilo inferior grupo. Ejemplos no limiíanles de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. "Heteroaralquiltio" significa un grupo heteroaralquilo-S- en donde el grupo heieroaralquilo es no sustituido o sustituido como se definió antes. "Heteroarilsulfinilo" significa un grupo heteroarilo-SO- en donde el grupo heíeroarilo es no sustituido o sustituido como se definió antes. "Heteroarilsulfonilo" significa un grupo heteroarilo-SO2- en donde el grupo heteroarilo es no susíituido o sustiíuido como se definió antes.
"Heteroariltio" significa un grupo heteroarilo-S- en donde el grupo heteroarilo es no sustituido o sustituido como se definió antes. "Heterociclenilo" significa un sistema de anillo monocícSico o multicíclico no aromático que comprende aproximadamenle 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto al carbono (por ejemplo uno o más heteroáíomos independientemente seleccionados del grupo que consiste de átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre), y que contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los anillos de heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadameníe 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heterociclenilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo de anillo. El helerociclenilo puede ser opcionalmeníe sustituido por uno o más "sustituyenles de sistema de anillo" independientemente seleccionados (definidos más adelante). El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo opcionalmente puede ser oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limiíantes de grupos azaheíerociclenilo monocíclicos adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidropiridina, 1 ,2-dihidropiridilo, 1 ,4-dihidropiridilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, 1 ,4,5,6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares. Ejemplos no limitaníes de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-piran, dihidrofuranilo, fluorodihidrofuranilo, y similares. Un ejemplo no limitaníe de un grupo oxaheíerociclenilo mulíicíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2J]heptenilo. Ejemplos no limitanies de anillos de íiahelerociclenilo monocíclicos adecuados incluyen dihidroiiofenilo, dihidrotiopiranilo, y similares. "Heterociclilo" (o heíerocicloalquilo) significa un sislema de anillo monocíclico o muliicíclico saturado no aromático que comprende aproximadameníe 3 a aproximadameníe 10 álomos de anillo, preferiblemente aproximadamenle 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento distinto al carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heierociclilo significa que por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo de anillo. El heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más "sustiíuyeníes de sistema de anillo" independientemente seleccionados (definidos más adelante). El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo opcionalmente puede ser oxidado al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Ejemplos no limiíanies de anillos de heierociclilo monocíclicos adecuados ¡ncluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morpholinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,4- dioxanilo, teirahidrofuranilo, teírahidrotiofenilo, tetrahidroiiopiranilo, y similares. "Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquilo- en donde el grupo alquilo es sustituido o no sustituido como se definió antes. Los hidroxialquilos preferidos comprenden un alquilo inferior; ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxieíilo. "Sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo. Los sustituyeníes de sisíema de anillo son cada uno independieníemeníe seleccionados del grupo que consisíe de: alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heíeroarilo, aralquilo, alquiloarilo, aralquenilo, heíeroaralquilo, alquiloheleroarilo, heteroaralquenilo, heteroarilalquinlo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilosulfonilo, ariisulfonilo, heíeroarilsulfonilo, alquilosulfinilo, arilsulfinilo, heíeroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroarilíio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2) -C(=NH)-NH(alquilo), Y^N-, Y1Y2N-alquilo-, YiY2NC(O)- Y1Y2NS02-, y -S02NY1Y2, en donde Y1 y Y2 son cada uno independientemeníe seleccionados del grupo que consisle de: hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Susíituyente de sisíema de anillo" íambién significa una sola porción que simulíáneameníe reemplaza dos hidrógenos disponibles en dos álomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillo, ejemplos de dichas porciones incluyen metilenodioxi, etiienodioxi, -C(CH3)2- y similares que forman porciones íales como, por ejemplo: " Suslituyente de sistema de anillo" también significa un anillo cíclico de 3 a 7 átomos de anillo, en donde 1-2 átomos de anillo pueden ser heteroátomos, unidos a un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo sustituyendo simultáneamente dos átomos de hidrógeno de anillo en dicho anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o heterociclenilo. Ejemplos no limitantes incluyen: y similares Cabe notar que en sistemas de anillo que contienen heteroátomo de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyaceníes a un N, O o S, y no hay grupos N o S en carbono adyaceníe a otro heteroátomo. Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo: no hay -OH unido directamente a carbonos marcados 2 y 5.
También cabe noíar que las formas íauíoméricas lales como, por ejemplo, las porciones: se consideran equivalenies en ciertas modalidades de esta invención. El íérmino "susiiíuido" significa que uno o más hidrógenos en el alomo designado es reemplazado por una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal de átomo designado bajo las circunstancias existentes no sea excedido, y que la sustitución da por resultado un compuesto estable. Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si dichas combinaciones dan por resultado compuesíos eslables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se eníiende un compuesto que es suficientemenle robusto para sobrevivir aislamiento a un grado úíil de pureza de una mezcla de reacción, y formulares en un ageníe terapéutico eficaz. El íérmino "opcionalmeníe susíiíuido" significa susíitución opcional con los grupos, radicales o porciones especificados. El término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesío se refiere al esíado físico de dicho compuesto después de ser aislado de un proceso de síntesis o fuente natural o combinación de los mismos. Por lo tanto, el término "purificado", "en forma purificada" o "en forma aislada y purificada" para un compuesto se refiere al eslado físico de dicho compuesío después de ser obienido de un proceso o procesos de purificación descritos aquí o bien conocidos por un experto en la técnica, en suficiente pureza para ser caracíerizable por íécnicas analííicas esíándares descriías aquí o bien conocidas por un experto en la íécnica. También cabe noíar que cualquier carbono así como heíeroátomo con valencias no satisfechas en el texío, esquemas, ejemplos y cuadros aquí se supone que lienen el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Cuando un grupo funcional en un compuesto se denomina "protegido", esto significa que el grupo esíá en forma modificada para eviíar reacciones colaíerales no deseadas en el silio protegido cuando el compuesto es sometido a una reacción. Grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos en la técnica así como por referencia a libros de íexío esíándares íales como, por ejemplo, T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991 ), Wiley, New York. Cuando cualquier variable (v.gr., R1, R2, eíc.) ocurre más de una vez en un consliluyeníe o en la fórmula 1.0, su definición en cada ocasión es independiente de su definición en cada otra ocasión. Los N-óxidos se pueden formar en un niírógeno terciario presente en un sustiíuyeníe R, o en =N- en un sustiíuyente de anillo de heíeroarilo y se incluyen en los compuesíos de la fórmula I. El término "profármaco," como se usa aquí, representa compuestos que son rápidamente transformados in vivo a compuesto progeniíor de la fórmula aníerior, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Una discusión compleía se provee en T. Higuchi y V. Síella, Pro-drugs as Novel Delivery Syslems, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Associaíion and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan aquí por referencia. Como se usa aquí, el íérmino "composición" preíende abarcar un producío que comprende los ingredieníes especificados en las caníidades especificadas, así como cualquier produelo que resulíe, directamente o indirectamenle, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. El término "composición farmacéutica" también se pretende que abarque íanlo la composición volumélrica como unidades de dosis individuales que comprenden más de un (v.gr., dos) ageníes farmacéuíicameníe acíivos íales como, por ejemplo, un compuesío de la presente invención y un agente adicional seleccionado de las lisias de los agenles adicionales descritos aquí, junto con cualesquiera excipientes farmacéuíicamente activos. La composición volumétrica y cada unidad de dosis individual puede conlener caníidades fijas de "más de un ageníe farmacéuticamente activo" antes mencionados. La composición volumétrica es material que aún no se ha formado en unidades de dosis individuales. Una unidad de dosis ilustraíiva es una unidad de dosis oral tal como tabletas, pildoras y similares. De manera similar, el método anteriormenie descrito de íraíamienío de un pacieníe al adminisírar una composición farmacéulica de la presente invención también pretende abarcar la administración de la composición volumétrica antes mencionada y unidades de dosis individuales. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esía invención con una o más moléculas de solveníe; esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno; en ciertos casos el solvaío podrá ser aislado, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solveníe se incorporan en la ired crisialina del sólido crisíalino; "solvaío" abarca tanto solvaíos en fase de solución como solvaíos aislables; ejemplos no limiíaníes de solvaíos adecuados incluyen eíanolaíos, metanolatos, y similares; "hidrato" es un solvato en donde la molécula de solvente es H2O. También, como se usa aquí, con referencia a estructuras o formas químicas, "Bn" representa bencilo, "Et" représenla eíilo, "Me" representa metilo, y "Ph' representa fenilo. Las líneas trazadas en los sistemas de anillo indican que el enlace indicado se puede unir a cualesquiera de los átomos de carbono de anillo sustiluibles. A menos que se indique oíra cosa, coando más de un anillo eslá preseníe, el enlace puede ser a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituibles en cualquiera de los anillos. Los expertos en la lécnica apreciarán que la fórmula que muesíra un enlace sin un grupo torminal représenla un metilo unido a esa posición. Por ejemplo: Los compuestos novedosos de esta invención son compuestos de la fórmula 1.0: y las sales farmacéuticamente aceptables (v.gr., sal de sodio o calcio) de los mismos, en donde: X es O o S (preferiblemente O); A se selecciona del grupo que consiste de: A44 A45 A46 A es un grupo seleccionado del grupo que consisíe de A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21 , A22, A23, A24, A25 (v.gr., A25J), A26 (v.gr., A26J), A27, A28, A29, A30, A31 , A32, A33, A34, A35, A36 y A37 (como se definió anies) en donde dicho grupo A es susíiíuido con 1 a 6 grupos R9 independieníemenie seleccionados; o A es un grupo seleccionado del grupo que consisíe de: A11 y A12 (como se definió aníes) en donde dicho grupo A es susíiíuido con 1 a 3 grupos R9 independieníemeníe seleccionados; B se selecciona del grupo que consisie de: n es O a 6; p es 1 a 5; X1 es O, NH, o S; Z es 1 a 3; R2 se selecciona del grupo que consisíe de: hidrógeno, OH, - C(0)OH, -SH, -SO2NR13R14, -NHC(0)R13, -NHSO2NR13R14, -NHS02R13 , -NR13R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NHOR13, -C(O)NR13OH, - S(O2)OH, -0C(O)R13, un grupo funcional ácido heíerocíclico no susíiluido, y un grupo funcional ácido helerocíclico sustituido; en donde hay 1 a 6 sustiíuyeníes en dicho grupo funcional ácido heíerocíclico susíiíuido cada susíiluyeníe siendo independientemente seleccionado del grupo que consiste de: grupos R9; cada R3 y R4 se seleccionan independientemenle del grupo que consisíe de: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, - NO2, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(O)NHR17, -C(O)NR13R14, -SO(,)NR13R14, -SO(,)R13, -C(0)NR13OR14, arilo no susliluido o susíiiuido, heíeroarilo no susíiíuido o susiiíuido, en donde hay 1 a 6 sustituyeníes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: grupos R9; y en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustiluido y cada sustituyente se selecciona independientemenle del grupo que consiste de: grupos R9; cada R5 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemeníe del grupo que consisíe de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(0)NR13R14, -SO(l)NR13R14, -C(0)NR13OR14, ciano, arilo no susliluido o susíiluido, y grupo heieroa ilo no sustituido o sustituido; en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: grupos R9; y en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustiíuyeníe se selecciona independienlepnenie del grupo que consisíe de: grupos R9; cada R7 y R8 se selecciona independieniemente del grupo que consiste de: H, alquilo no susíiíuido o susiiíuido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustiíuido o suslituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustiiuido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustiíuido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustiíuido, -CO2R13, -CONR13R14, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y en donde hay uno o más (v.gr., 1 a 6) susliíuyeníes en dichos grupos R7 y R8 susliluidos, en donde cada susíiíuyeníe se selecciona independieníemeníe del grupo que consisíe de: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13, e) -NR13R14, f) -N02, g) -CN, h) -SO2OR13, i) -Si(alquilo)3, en donde cada alquilo se selecciona independieníemenle, j) -Si(arilo)3, en donde cada alquilo se selecciona independieníemenie, k) -(R13)2R14Si, en donde cada R13 se selecciona independieniemenie, I) -CO2R13, m) -C(O)NR13R14, n) -SO2NR13R14, o) - SO2R13, p) -OC(O)R13, q) -OC(O)NR13R14, r) -NR13C(O)R14 , y s) -NR13C02R14; (fluoroalquilo es un ejemplo no limitante de un grupo alquilo que es sustiíuido con halógeno); R8a se selecciona del grupo que consisíe de: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 se selecciona independieníemeníe del grupo que consisíe de: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -NO2, h) -CN, i) -S02R13, j) -SO2NR13R14, k) -NR13COR14, I) -CONR13R14 , m) -NR13C02R14, n) -CO2R13, p) alquilo susíiíuido con uno o más (v.gr., uno) grupos -OH (v.gr., -(CH2)qOH, en donde q es 1-6, usualmeníe 1 a 2, y preferiblemente 1), q) alquilo sustituido con uno o más (v.gr., uno) grupos -NR13R14 (v.gr., -(CH2)qNR13R14, en donde q es 1-6, usualmente 1 a 2, y preferiblemente 1), y r) -N(R13)S02R14 (v.gr., R13 es H y R14 es alquilo, tal como metilo); cada R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de R13, hidrógeno, alquilo (v.gr., Ci a Cß, tal como metilo), halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -OH, -C(0)OR13, -SH, -SO(l)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSQ2R13, -C(0)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13 y ciano; R12 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, -C(0)OR13, arilo no sustiíuido o suslituido, heteroarilo no sustituido o susliluido, arilalquilo no suslituido o susíituido, cicloalquilo no sustiíuido o susíituido, alquilo no sustiíuido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustiíuido o sustituido, y grupo heteroarilalquilo no sustiíuido o sustiíuido; en donde hay 1 a 6 susíiíuyenies en los grupos R12 susliíuidos y cada susíiíuyente se selecciona independientemente del grupo que consisíe de: grupos R9; cada R13 y R14 se selecciona independieníemenie del grupo que consisíe de: H, alquilo no susiiíuido o suslituido, arilo no sustiíuido o suslituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustiíuido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustiíuido, fluoroalquilo no sustituido o sustiíuido, y heterocicloalquilalquilo no susíiíuido o suslituido (en donde "heterociloalquilo" significa heterocíclico); en donde hay 1 a 6 sustiíuyenles en dichos grupos R13 y R14 sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -N(R40)2, -C(0)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O),NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 siempre que R15 no sea H, halógeno, y -NHC(0)NR15R16; o R13 y R14 tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heíerocíclico saíurado no susíiluido o susíituido (preferiblemente un anillo heíerocíclico de 3 a 7 miembros), dicho anillo opcionalmenle contiene un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de: O, S y NR 18. ; en donde hay 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclizados sustiiuidos (es decir, hay 1 a 3 susliluyenles en el anillo formado cuando los grupos R13 y R14 se loman junios con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente se selecciona independieníemenle del grupo que consisto de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heíeroarilo, heíeroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(0)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -SO2R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(0)NR 5R16, -NHC(O)OR15, halógeno, y un grupo heíerocilcoalquenilo (es decir, un grupo heíerocíclico que tiene por lo menos un, y preferiblemente un, doble enlace en un anillo, v.gr., cada R15 y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo; R17 se selecciona del grupo que consiste de: -SO2alquilo, -S?2arilo, -SO2cicloalquilo, y -SO2heteroarilo; R18 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19, -SO2R19 y -C(O)NR19R20; cada R19 y R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heíeroarilo; R30 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, o -SO2R15 siempre que R15 no sea H; cada R31 se selecciona independieníe enle del grupo que consisíe de: alquilo no susíiiuido, arilo no susíiíuido o susíiiuido, heíeroarilo no susíiíuido o sustituido y cicloalquilo no sustiluido o sustituido; en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dichos grupos R31 suslituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, halógeno, y -CF3; cada R40 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo y cicloalquilo; y t es 0, 1 ó 2. Modalidades representativas de esta invención se describen a continuación. Las modalidades han sido numeradas para los propósitos de referencia de las mismas. La modalidad No. 1 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de B1 a B18 (como se definió antes para la fórmula 1.0), en donde para B1 el sustituyente R3 se selecciona del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14, y todos los otros sustituyentes son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 2 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de B1 a B7 (como se definió antes para la fórmula 1.0), en donde para B1 el sustituyente R3 se selecciona del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14, y todos los otros sustiíuyeníes son co o se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 3 esíá dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B1 (como se definió aníes para la fórmula 1.0) y R3 para B1 se selecciona del grupo que consisto de:-C(O)NR13R14, y lodos los otros sustituyentes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 4 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B1 de la fórmula B1 J : y todos los otros sustituyentes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 5 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B1.1 , como se definió en la modalidad No. 4, y R13 y R14 en dicho B1 J son cada uno el mismo o diferente grupo alquilo, y todos los oíros sustituyeníes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 6 esíá dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B1 J , como se definió en la modalidad No. 4, y (1) R2 es -OH, y iodos los oíros susíituyeníes son como se definió en la fórmula 1.0, o (2) R2 es -OH y R13 y R14 son cada uno el mismo o diferenie grupo alquilo, y todos los otros sustituyentes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 7 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B1 , como se definió para la fórmula 1.0, y R3 para dicho B1 se selecciona del grupo que consiste de: y todos los otros sustituyentes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 8 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B1 , como se definió para la fórmula 1.0, R3 para dicho B1 se selecciona del grupo que consiste de: R2 para dicho B1 es -OH, y todos los otros susíiíuyenies son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 9 esíá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B1 de la fórmula B1.2: en donde R2, R13, y R14 para dicho B1.2 son como se definió para los compueslos de la fórmula 1.0, y lodos los oíros suslituyentes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 10 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B1.2, como se definió en la modalidad No. 9, y R2 para B1.2 es -OH, R13 y R14 para B1.2 son como se definió para los compuestos de la fórmula 1.0, y todos los oíros sustituyentes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 11 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B1.2, como se definió en la modalidad No 9, y R2 para B1.2 es como se definió para los compuesíos de la fórmula 1.0, R13 y R14 para B1.2 son el mismo o diferenle grupo alquilo, y iodos los oíros sustituyeníes son como se definió para los compuestos de la fórmula 1.0. La modalidad No. 12 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B1.2, como se definió en la modalidad No. 9, y R2 para B1.2 es -OH, R13 y R14 para B1.2 son el mismo o diferente grupo alquilo, y todos los otros sustiíuyeníes son como se definió para los compuestos de la fórmula 1.0. La modalidad No. 13 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es como se describió en la modalidad No. 7, R4 es H, R5 es H, R6 es H, y iodos los oíros susíiíuyentes son como se definió para los compuestos de la fórmula 1.0. La modalidad No. 14 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es como se describió en la modalidad No. 7, R4 es H, R5 es H, R6 es H, y todos los otros susíituyenles son como se definió para los compuesíos de la fórmula 1.0. La modalidad No. 15 esíá dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es como se describió en las modalidades Nos. 5, 6, 9 y 10, excepto que R13 y R14 son cada uno meiilo, y iodos los oíros sustituyeníes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 16 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de grupos B2, B3, B4, B5 y B6, como se definió para la fórmula 1.0, y iodos los oíros sustituyeníes son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 17 esiá dirigida a los compuesíos de la fórmula 1.0 en donde B es B3, como se definió para la fórmula 1.0, y iodos los otros sustiíuyenies son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 18 esiá dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B3, como se definió para la fórmula 1.0: R11 para B3 es H, y iodos los oíros susíiiuyentes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 19 esiá dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B3, como se definió para la fórmula 1.0, y R2 para B3 es -OH, y iodos los oíros susíiíuyenles son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 20 esiá dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B3, como se definió para la fórmula 1.0, R3 para B3 es -C(O)NR13R14, y iodos los oíros susiituyenies son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 21 esíá dirigida a los compuesíos de la fórmula 1.0 en donde B es B3, como se definió para la fórmula 1.0, R3 para B3 es -S(0)tNR13R14 (v.gr., I es 2), y iodos los otros sustituyentes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 22 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B3, como se definió en la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -C(0)NR13R14, y todos los otros susíituyentes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 23 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B3, como se definió para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, y R3 para B3 es-S(O),NR13R14 (v.gr., i es 2), y lodos los otros sustituyentes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 24 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B3, como se definió para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -C(O)NR13R14, R11 para B3 es H, y todos los otros sustituyenles son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 25 está dirigida a los compuesíos de la fórmula 1.0 en donde B es B3, como se definió para la fórmula 1.0, R3 para B3 es -S(0),NR13R14 (v.gr., í es 2), cada R13 y R14 para B3 son los mismos o difereníes y se seleccionan del grupo que consisto de: H y alquilo (v.gr., metilo, etilo, isopropilo y t-butilo). En esta modalidad, cada R13 y R14 para B3 se seleccionan generalmente del grupo que consiste de: H y etilo, y preferiblemente R13 y R14 para B3 son etilo, y todos los otros sustiíuyenies son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 26 esíá dirigida a los compuesíos de la fórmula 1.0 en donde B es B3, como se definió para la fórmula 1.0, R3 para B3 es -S(O),NR13R14 (v.gr., i es 2), R11 para B3 es H, y cada R13 y R14 para B3 son los mismos o difereníes y se seleccionan del grupo que consisto de: H y alquilo (v.gr., meíilo, etilo, isopropilo y t-buíilo). En esía modalidad, cada R13 y R14 para B3 se seleccionan generalmenie del grupo que consisíe de: H y eíilo, y preferiblemente R13 y R 4 para B3 son etilo, y todos los otros sustituyentes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 27 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B3, como se definió para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -S(O),NR13R14 (v.gr., i es 2), R11 para B3 es H, y todos los oíros susíituyenies son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 28 esíá dirigida a los compuesíos de la fórmula 1.0 en donde B es B3, como se definió para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -C(0)NR13R14, R11 para B3 es H, y R 3 y R14 para B3 se seleccionan independieníemeníe del grupo que consisíe de: alquilo, heteroarilo no sustiíuido y heieroarilo susiiíuido, y iodos los oíros susíiiuyeníes son como se definió en la fórmula 1.0. En general, uno de R13 o R14 para B3 es alquilo (v.gr., metilo). Un ejemplo de un grupo heteroarilo susiiiuido es La modalidad No. 29 esiá dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B3, como se definió para la fórmula 1.0, R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -S(O)tNR13R14 (v.gr., i es 2), R11 para B3 es H, y cada R13 y R14 para B3 son los mismos o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste de: H y alquilo (v.gr., meíilo, eíilo, isopropilo y í-buíilo), y todos los otros sustituyentes son como se definió en la fórmula 1.0. En esta modalidad, cada R13 y R14 para B3 se seleccionan generalmente del grupo que consiste de: H y etilo, y preferiblemente R13 y R 4 para B3 son eíilo. La modalidad No. 30 esíá dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B7, como se definió para la fórmula 1.0, y iodos los otros sustituyentes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 31 está dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B8, como se definió para la fórmula 1.0, y iodos los otros sustituyeníes son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 32 eslá dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consisto de: La modalidad No. 33 esíá dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de: B1.3, B1.4 y B1.5, como se definió en la modalidad No. 32. La modalidad No. 34 esíá dirigida a los compuesíos de la fórmula 1.0 en donde B es B1.3, como se definió en la modalidad No. 32. La modalidad No. 35 esíá dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consisíe de: B1.6 y B1.7, como se definió en la modalidad No. 32. La modalidad No. 36 eslá dirigida a los compuesíos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consisto de: B1.8 y B1.10, como se definió en la modalidad No. 32. La modalidad No. 37 esíá dirigida a los compuesíos de la fórmula 1.0 en donde B es B1.9, como se definió en la modalidad No. 32. La modalidad No. 38 esíá dirigida a los compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B3J , como se definió en la modalidad No. 32. La modalidad No. 39 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de: B1 , B14, B15, B16, y B17, como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 40 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B1 , como se definió en la fórmula 1.0, R2, R4, R5 y R6 para B1 son como se definió para la fórmula 1.0; y R3 para B1 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3) -NO2> -C(O)R13, -C(O)OR13, -C(O)NHR17, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(0)NR13OR14, arilo no sustituido o sustiíuido, heieroarilo no sustituido o sustituido, en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustiíuido y cada susíiíuyente se selecciona independientemenie del grupo que consisíe de: grupos R9; y en donde hay 1 a 6 susíiiuyentes en dicho grupo heieroarilo sustituido y cada sustiíuyente se selecciona independientemeníe del grupo que consisie de: grupos R9.
La modalidad No. 41 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consisíe de: B1 , B2, B3, B4, B5, B10, B11 , B12, B13, B14, B15, B16, y B17, como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 42 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de: B1 , B2, B3, B4, B5, y B14, y en donde para dichos grupos B: R2 se selecciona del grupo que consisíe de: H, OH, -NHC(Q)R13 o y -NHSO2R13; R3 se selecciona del grupo que consisie de: -S02NR13R14, -N02, ciano, -C(O)NR13R14, -SO2R13; y -C(O)OR13; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H, -NO2, ciano, -CH3, halógeno, y -CF3; R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo y -CF3; cada R10 y R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(,)NR13R14,-SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHSO2R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13, -COR13, -OR13, y ciano; cada R13 y R14 se selecciona independientemenie del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo; o R13 y R14 cuando tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR13R14, -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -SO,NR13R14, -NHSO2NR13R14 forman un anillo heierocíclico saíurado no sustiiuido o susíiiuido (preferiblemeníe aun anillo de 3 a 7 miembros) opcionalmeníe teniendo un heíeroátomo adicional seleccionado del grupo que consisíe de: O, S o NR18; en donde R18 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -SO2R19 y -C(O)NR19R20; en donde cada R19 y R20 se selecciona independientemenle del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heteroarilo; en donde hay 1 a 3 sustituyeníes en los grupos R13 y R14 ciclizados sustituidos (es decir, los sustituyentes en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman juntos con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustiiuyente se selecciona independientemenie del grupo que consisíe de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heíeroarilo, heieroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y en donde cada R15 y R16 se selecciona independienlemenie del grupo que consisto: de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heíeroarilo. La modalidad No. 43 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de: B1 y B3, y en donde para dichos grupos B: R2 se selecciona del grupo que consisíe de: H, OH, -NHC(G)R13 y -NHSO2R13; R3 se selecciona del grupo que consiste de: -C(O)NR13R14, -SO2NR13R14, -NO2, ciano, -SO2R13; y -C(O)OR13; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H, -NO2, ciano, -CH3 o -CF3; R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; y R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo y -CF3; R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo; o R13 y R14 cuando tomados juntos con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -NR13R14, -C(0)NR13R14, -SO2NR13R14, -OC(0)NR13R14, -CONR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -SO,NR13R14, -NHS02NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustiíuido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) opcionalmenle teniendo un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR18 en donde R18 se selecciona de H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19, -SO2R19 y -C(O)NR19R20, en donde cada R 9 y R20 se selecciona independientemente de alquilo, arilo y heteroarilo, en donde hay 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclizados sustituidos (es decir, en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman juntos con el niirógeno al cual esíán unidos) y cada susliíuyenie se selecciona independientemenie del grupo que consisie de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y en donde cada R15 y R 6 se selecciona independieníemente del grupo que consisíe de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heíeroarilo. La modalidad No. 44 eslá dirigida a compuesíos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consisie de: B1 y B3, y en donde para dichos grupos B: R2 se selecciona del grupo que consisie de: H, OH, -NHC(Q)R13 y -NHSO2R13; R3 se selecciona del grupo que consisíe de: -C(O)NR13R14 -SO2NR13R14, -NO2, ciano, y -SO2R13; R4 se selecciona del grupo que consisie de: H, -NO2, ciano, -CH3 o -CF3; R5 se selecciona del grupo que consisíe de: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano; y R6 se selecciona del grupo que consisto de: H, alquilo y -CF3; R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo; y cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: meíilo y etilo. La modalidad No. 45 esíá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de: B1 y B3, y en donde para dichos grupos B: R2 es -OH; R3 se selecciona del grupo que consiste de: -SO2NR13R14 y -CONR13R14; R4 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CH3 y -CF3; R5 se selecciona del grupo que consiste de: H y ciano; R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CH3 y -CF3; R11 es H; y R13 y R14 son metilo. La modalidad No. 46 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consiste de: A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20, A41 , A42 y A45, como se definió para la fórmula 1.0, en donde dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16 y A20 son sustituidos o no sustituidos como se definió para la fórmula 1.0, y en donde cada R7 y R8 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo no sustituido o sustiiuido, arilo no sustituido o sustituido, heíeroarilo no susiituido o susíiíuido, arilalquilo no sustituido o sustiíuido, heteroarilalquilo no sustituido o susíituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o susíiíuido, -CO2R13, -CONR13R14, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, en donde dichos sustituyentes en dichos grupos R7 y R8 susiituidos se seleccionan del grupo que consiste de: a) ciano, b) -CO2R13, c) -C(O)NR13R14, d) -SO2NR13R14, e) -NO2, f) -CF3, g) -OR13, h) -NR13R14, i) -OC(O)R13, j) -OC(O)NR13R14, y k) halógeno; y R8a y R9 son como se definió en la fórmula 1.0. La modalidad No. 47 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consiste de: A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20, A41 , A42 y A45, como se definió para la fórmula 1.0, en donde: Dichos grupo A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20 son no sustiiuidos, o son sustituidos con 1 a 3 sustiiuyentes selecciona independientementes del grupo que consisíe de: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2, cada R7 y R8 para dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20 se selecciona ¡ndependienlemeníe del grupo que consisíe de: H, alquilo (v.gr., meiilo, etilo, t-bulilo, y isopropilo), fluoroalquilo (ial como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (v.gr.,ciclopropilo, y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (v.gr., ciclopropilometilo), y R9 para dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2, y dichos sustituyenles R7 y R8 para los grupos A41 , A42 y A45 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: H, alquilo (v.gr., metilo, etilo, t-butilo, y isopropilo), fluoroalquilo (tal como, -CF3 y - CF2CH3), cicloalquilo (v.gr., ciclopropilo, y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (v.gr., ciclopropilometilo); en donde R8a es como se definió en la fórmula 1.0, y R9 para dichos grupos A41 , A42 y A45 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2. La modalidad No. 48 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consisto de: A1 , A2, A4, A5, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20J , A20.2 y A45, en donde: dichos grupos A1 , A2, A4, A5, A8, A9, A11 , A14, A15, A16 y A45 son como se definió para la fórmula 1.0, dichos grupos A20J y A20.2 son: dichos grupos A1 , A2, A4, A5, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20J y A20.2 son no sustituidos, o sustiíuidos con 1 a 3 susíiíuyentes selecciona independientemenies del grupo que consiste de: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 se selecciona del grupo que consiste de: H, fluoroalquilo, alquilo y cicloalquilo, R8 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, -CF2CH3 y -CF3, y R9 se selecciona del grupo que consiste de: H, F, Cl, Br, alquilo o -CF3, y dicho sustituyente R7 para el grupo A45 se selecciona del grupo que consiste de: H, fluoroalquilo, alquilo y cicloalquilo, R8 para el grupo A45 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, -CF2CH3 y -CF3, y R8a para el grupo A45 es como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 49 esiá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consisie de: A8, A15J , A16J , A20J , A20.2 y A45 en donde: dichos A15J y A16J son A16J dichos A20J y A20.2 son como se definió en la modalidad No. 48, dicho A45 es como se definió para la fórmula 1.0, dichos grupos A8, A15J , A16J , A20J y A20.2 son no sustituidos, o son sustituidos con 1 a 3 sustituyeníes selecciona independienlemeníes del grupo que consisíe de: H, F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 para dichos grupos A8, A15J , A16J , A20J y A20.2 se selecciona del grupo que consisie de: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, eiilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo, y R8 para dichos grupos A8, A15J , A16.1, A20J y A20.2 es H dicho R7 para el grupo A45 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y i-butilo, y R8 para el grupo A45 es H, y R8a para el grupo A45 es como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 50 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consisie de: A8, A15J , A16.1 , A20J , A20.2 y A45, como se definió en la modalidad No. 49, en donde: dichos grupos A8, A15J , A16J , A20.1 y A20.2 son no sustituidos, o son sustiluidos con 1 a 3 susíiíuyenies selecciona independieniemeníes del grupo que consisto de: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 para dichos grupos A8, A15.1 , A16.1 , A20J y A20.2 se selecciona del grupo que consisíe de: H, -CF3, -CF2CH3, meiilo, eíilo, isopropilo, ciclopropilo y í-buíilo, y R8 para dichos grupos A8, A15J , A16J , A20J y A20.2 es H, y dicho R7 para el grupo A45 se selecciona del grupo que consisie de: H, -CF3, -CF2CH3, meíilo, etilo, isopropílo, ciclopropilo y t-butilo, y R8 para el grupo A45 es H, y R8a para el grupo A45 es como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 51 está dirigida a compuesíos de la fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consisíe de: A8, A11 , A15, A16, y A37, y iodos los oíros susíiiuyenies son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 52 esíá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A es A11 , y lodos los oíros sustituyentes son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 53 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A es A15, y todos los otros susliíuyeníes son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 54 esíá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A es A16, y iodos los oíros susíiíuyenies son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 55 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A es A37, y todos los oíros susíiluyeníes son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 56 esíá dirigida a compuesíos de la fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consisíe de: A8J 1 A8J2 A8J3 A8.20 A37J La modalidad No. 57 eslá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A se selecciona del grupo que consisto de: A11 J , A8J2, A8J5, A8.18, A8.21 , A8.23, A8.24, A8.25, A8.26, A15.3, A15.7, A16.2, A37 y A37.1 , como se definió en la modalidad No. 56. La modalidad No. 58 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A es como se describió en la modalidad No. 56 y B es como se describió en la modalidad No. 45. La modalidad No. 59 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A es como se describió en la modalidad No. 50 y B es como se describió en la modalidad No. 44. La modalidad No. 60 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A es como se describió en la modalidad No. 49 y B es como se describió en la modalidad No. 43. La modalidad No. 61 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A es como se describió en la modalidad No. 47 y B es como se describió en la modalidad No. 42. La modalidad No. 62 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A es como se describió en la modalidad No. 46 y B es como se describió en la modalidad No. 41. La modalidad No. 63 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 45, y A es como se definió en cualquiera de las modalidades Nos. 46 a 57. La modalidad No. 64 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 45, y A es un grupo A8 no susíiluido o un grupo A8 susíiíuido (corno se definió para la fórmula 1.0), y iodos los oíros susíituyeníes son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 65 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se describe en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 45, y A es un grupo A8 susíiíuido, como se definió para la fórmula 1.0, y iodos los otros sustiiuyenles son como se definió para la fórmula .0. La modalidad No. 66 esíá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 45, y A es un grupo A8 en donde el anillo de furano es susíiiuido con por lo menos un (v.gr., 1 a 3, o 1 a 2) grupo alquilo, y todos los otros sustituyentes son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 67 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 45, A es un grupo A8 en donde el anillo de furano es sustiíuido con un grupo alquilo, y todos los otros sustituyentes son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 68 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 45, y A es un grupo A8 en donde el anillo de furano es sustiíuido con un grupo alquilo de Ci a C3 (v.gr., metilo o isopropilo), y todos los otros sustituyentes son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 69 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 45, y A es como se definió en cualquiera de las modalidades Nos. 64 a 68, excepto que R7 y R8 son los mismos o diferentes y cada uno de se selecciona del grupo que consiste de: H y alquilo. La modalidad No. 70 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es como se describió en cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 45, y A es como se definió en cualquiera de las modalidades Nos. 64 a 68, excepto que R7 es H, y R8 es alquilo (v.gr., etilo o i-butilo). La modalidad No. 71 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde: el sustiíuyente A se selecciona del grupo que consiste de: A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20, A41 , A42 y A45, como se definió para la fórmula 1.0, y en donde dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11, A14, A15, A16 y A20 son no sustiíuidos o susíiíuidos, como se definió para la fórmula 1.0, y cada R7 y R8 para dichos grupos A se selecciona independienlemeníe del grupo que consisíe de: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustiiuido o susíiíuido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, -C02R13, -CONR13R14, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, y en donde dichos sustituyenies de dichos grupos R7 y R8 susíiluidos se seleccionan del grupo que consisie de: a) ciano, b) -C02R13, c) -C(0)NR 3R14, d) -S02NR13R14, e) -NO2, f) -CF3, g) -OR13, h) -NR 3R14, i) -OC(O)R13, j) -OC(O)NR13R14, y k) halógeno, y R8a y R9 para dichos grupos A son como se definió en la fórmula 1.0, y el sustituyenie B en la fórmula 1.0 se selecciona del grupo que consisíe de: B1.1 , B3, B2, B4 y B5, como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 72 esiá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde el susíiíuyeníe A se selecciona del grupo que consisíe de: A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20, A41 , A42 y A45, como se definió para la fórmula 1.0, y en donde: dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16 y A20 son no susíiíuidos o susíiiuidos con 1 a 3 sustituyenies selecciona independieníementes del grupo que consiste de: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2, cada R7 y R8 para dicho A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16 y A20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo (v.gr., meíilo, etilo, t-butilo, y isopropilo), fluoroalquilo (tal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (v.gr., ciclopropilo, y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (v.gr., ciclopropilometilo); y R9 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2, y cada R7 y R8 para dichos grupos A41 , A42 y A45 se selecciona independientemenie del grupo que consiste de: H, alquilo (v.gr., metilo, etilo, t- butilo, y isopropilo), fluoroalquilo (lal como, -CF3 y -CF2CH3), cicloalquilo (v.gr., ciclopropilo, y ciciohexilo), y cicloalquilalquilo (v.gr., ciclopropilometilo), y R8a para dichos grupos A41 , A42 y A45 es como se definió en la fórmula 1.0, y R9 para dichos grupos A41 , A42 y A45 se selecciona del grupo que consisíe de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -NO2,y el susíiluyente B se selecciona del grupo que consiste de: BU , B2, B3, B4 y B5, como se definió para la fórmula 1.0, en donde para dichos grupos B: R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHSO2R13, R3 se selecciona del grupo que consiste de: -SO2NR13R14, -N02, ciano, -C(0)NR13R14, -SO2R13; y -C(O)OR13, R4 se selecciona del grupo que consiste de: H, -NO2, ciano, -CH3, halógeno, y -CF3, R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CF3, -NO2, halógeno y ciano, R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo y -CF3, cada R10 y R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(,)NR 3R14,-SO2R13, -NHC(O)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(O)NR13R14, -C(O)NR13OR14, -OC(O)R13, -COR13, -OR13, y ciano, y cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo, o R13 y R14 cuando se toman juntos con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustiíuido (preferiblemeníe un anillo de 3 a 7 miembros) opcionalmeníe ieniendo un heteroáíomo adicional seleccionado del grupo que consisíe de: O, S o NR18; en donde R18 se selecciona del grupo que consisíe de: H, alquilo, arilo, heíeroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20; en donde cada R19 y R20 se selecciona independieníemente del grupo que consisíe de: alquilo, arilo y heíeroarilo; en donde hay 1 a 3 susíituyeníes en los grupos R13 y R14 ciclizados sustiíuidos (es dec?r, los sustituyeníes en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman junios con el nilrógeno al cual esián unidos) y cada susíiíuyenie se selecciona independieníemenie del grupo que consisíe de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heíeroarilo, heíeroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(0)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno; y en donde cada R15 y R16 se selecciona independieníemenie del grupo que consisie de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heieroarilo. La modalidad No. 73 esiá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde: el susíiíuyeníe A se selecciona del grupo que consiste de A8, A15J , A16J , A20J , A20.2 y A45 (véase la modalidad No. 49, por ejemplo, para estos sustiíuyeníes), dichos susíituyentes A8, A15J , A16J , A20J , A20.2 son no sustiluidos, o son susíiíuidos con 1 a 3 sustituyentes selecciona independieniemenies del grupo que consisie de: H, F, Cl, Br, al cicloalquilo, y -CF3, R7 para dichos susíiiuyeníes A8, A15J , A16J , A20J , A20.2 se selecciona del grupo que consisie de: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo; y R8 para dichos susíiíuyeníes A8, A15J , A16J . A20J , A20.2 es H, R7 para dicho el susíiiuyeníe A45 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y í-buíilo, y R8 para dicho el susíiíuyente A45 es H, y R8a para dicho el sustiíuyenie A45 es como se definió para la fórmula 1.0, el susíituyente B se selecciona del grupo que consisíe de B1.1 (véase la modalidad No. 4 por ejemplo) y B3 (véase la modalidad No. 43 por ejemplo), en donde: R2 se selecciona del grupo que consisie de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHSO2R13, R3 se selecciona del grupo que consisie de: -C(O)NR13R14, -S02NR13R14, -N02, ciano, -S02R13; y -C(O)OR13, R4 se selecciona del grupo que consisíe de: H, -NO2, ciano, -CH3 o -CF3, R5 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CF3, -N02, halógeno y ciano, R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo y -CF3, R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo, y cada R13 y R14 se selecciona independieníemente del grupo que consisíe de: H, meíilo, eiilo, isopropilo y i-buíilo, o R13 y R14 cuando se toman junios con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(0)NR 3R14 y -SO2NR13R14 forman un anillo heterocíclico saturado no susíiíuido o susíiíuido (preferiblemeníe un anillo de 3 a 7 miembros) opcionalmente teniendo un heteroáiomo adicional seleccionado de O, S o NR18 en donde R18 se selecciona de H, alquilo, arilo, heíeroarilo, -C(0)R19, -SO2R19 y -C(O)NR19R20, en donde cada R19 y R20 se selecciona independieníemeníe de alquilo, arilo y heleroarilo, en donde hay 1 a 3 suslituyeníes en los grupos R 3 y R14 ciclizados sustituidos (es decir, en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman juntos con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -SO2R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 y halógeno; y en donde cada R15 y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. La modalidad No. 74 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde el sustituyente A se selecciona del grupo que consisíe de A8, A15.1 , A16.1 , A20J , A20.2 y A45, como se definió previamenle, en donde: dichos susiiíuyenies A8, A15J , A16J , A20J y A20.2 son no sustituidos, o sustituidos con 1 a 3 sustituyeníes selecciona independientemenles del grupo que consisíe de: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 para dichos susíiíuyeníes A8, A15J , A16.1 , A20J y A20.2 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y í-buiilo; y R8 para dichos susiiíuyentes A8, A15J , A16.1 , A20.1 y A20.2 es H, dicho R7 para dicho sustituyenie A45 se selecciona del grupo que consisie de: H, -CF3, -CF2CH3, meíilo, eiilo, isopropilo, ciclopropilo y t-buiilo, y R8 es H; y R8a es como se definió para la fórmula 1.0; el sustiiuyente B se selecciona del grupo que consiste de B1.1 y B3, como se definió previameníe, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHSO2R13, R3 se selecciona del grupo que consisíe de: -C(O)NR13R14 -S02NR13R14, -NO2, ciano, y -SO2R13, R4 se selecciona del grupo que consisie de: H, -NO , ciano, -CH3 o -CF3, R5 se selecciona del grupo que consisíe de: H, -CF3, -NO , halógeno y ciano, R6 se selecciona del grupo que consisto de: H, alquilo y -CF3l R11 se selecciona del grupo que consisíe de: H, halógeno y alquilo, y cada R 3 y R14 se selecciona independieniemeníe del grupo que consisíe de: melilo y eíilo.
La modalidad No. 75 esíá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde el sustituyente A es como se definió en la modalidad No. 56, y el sustituyente B se selecciona del grupo que consiste de B1J y B3, corno se definió previamente, en donde: R2 es -OH, R3 se selecciona del grupo que consisíe de: -SO2NR13R14 y -CONR13R14, R4 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CH3 y -CF3, R5 se selecciona del grupo que consiste de: H y ciano, R6 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CH3 y -CF3, R11 es H, y R 3 y R14 son meíilo. La modalidad No. 76 esíá dirigida a compuesíos de la fórmula 1.0 en donde el susíiiuyenie A es como se definió en la modalidad No. 71 , y el sustituyente B es B3, como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 77 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde el sustituyente A es como se definió en la modalidad No. 71 y el sustituyente B es B3, como se definió en la fórmula 1.0, en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13, R3 se selecciona del grupo que consiste de: -SO2NR13R14, -N02, ciano, -C(0)NR13R14, -SO2R13, y -C(O)OR13, R11 se selecciona del grupo que consisíe de: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -SO2R13, -NHC(O)R13, -NHSO2NR13R14, -NHS02R13, -C(O)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(O)R13, -COR13, -OR13, y ciano, cada R13 y R14 se selecciona independieníemeníe del grupo que consisíe de: H, melilo, etilo, isopropilo y t-butilo, o R13 y R14 cuando se toman juntos con el nitrógeno al cual esíán unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO2NR13R14, forman un anillo heterocíclico saturado no sustiiuido o sustiíuido (preferiblemenie un anillo de 3 a 7 miembros) opcionalmenle íeniendo un heleroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de: O, S o NR18; en donde R18 se selecciona del grupo que consisto de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19, -SO2R19 y -C(O)NR 9R20, en donde cada R19 y R20 se selecciona independientemente del grupo que consisíe de: alquilo, arilo y heieroarilo, en donde hay 1 a 3 suslituyentes en los grupos R13 y R14 ciclizados sustituidos (es decir, los sustituyentes en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman juntos con el nitrógeno al cual están unidos) y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(O)R15, -SO2R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 y halógeno, y en donde cada R15 y R16 se selecciona independieníemente del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heíeroarilo. La modalidad No. 78 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde A es como se definió en la modalidad No. 72, y B es B3, como se definió en la fórmula 1.0, en donde: R2 se selecciona del grupo que consisíe de: H, OH, -NHC(0)R13 o y -NHS02R13, R3 es -SO2NR 3R14, R11 se selecciona del grupo que consiste de: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR13R14, -NR13C(O)NR13R14, -C(O)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHSO2NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(O)R13, -COR13, -OR13, y ciano, cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo y í-butilo, o R13 y R14 cuando se toman juntos con el nitrógeno al cual están unidos en el grupo -S?2NR 3R14 forman un anillo heterocíclico saturado no sustituido o sustiíuido (preferiblemente un anillo de 3 a 7 miembros) opcionalmente teniendo un heieroáíomo adicional seleccionado del grupo que consisie de: O, S o NR18, en donde R18 se selecciona del grupo que consisíe de: H, alquilo, arilo, heíeroarilo, -C(0)R19, -SO2R19 y -C(O)NR19R20, en donde cada R19 y R20 se selecciona independieníemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heieroarilo, en donde hay 1 a 3 sustituyenies en los grupos R13 y R 4 ciclizados sustituidos (es decir, los sustiíuyentes en el anillo formado cuando R13 y R14 se toman juntos con el nitrógeno al cual están unidos) y cada susíiíuyeníe se selecciona independienlemenie del grupo que consisie de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heíeroarilo, heíeroarilalquilo, amino, -C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -SO2R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(O)NR15R16 y halógeno; y en donde cada R15 y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heieroarilo. La modalidad No. 79 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde el sustituyeníe A es como se definió en la modalidad No. 73 y el sustituyeníe B es B3, como se definió en la fórmula 1.0, en donde: R2 se selecciona del grupo que consisíe de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHSO2R13, R3 se selecciona del grupo que consisie de: -C(0)NR13R14, -S02NR13R14, -NO2, ciano, -S02R13; y -C(O)OR13, R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo, y cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, meíilo, etilo, isopropilo y t-buíilo. La modalidad No. 80 esíá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde el susíiiuyeníe A es como se definió en la modalidad No. 73, y el susfiíuyeníe B es B3, como se definió en la fórmula 1.0, en donde: R2 se selecciona del grupo que consisíe de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHSO2R13 (preferiblemenie -OH), R3 es -SO2NR13R14, R11 se selecciona del grupo que consiste de: H, halógeno y alquilo (preferiblemenie H), y cada R13 y R14 se selecciona independientemeníe del grupo que consiste de: H y eíilo, preferiblemente R13 y R14 son etilo.
La modalidad No. 81 esiá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde el susíiíuyente A es como se definió en la modalidad No. 75 y el sustituyeníe B es B3, como se definió en la fórmula 1.0, en donde R2 es -OH, R3 es -SO2NR13R14, R11 es H, y R13 y R14 son etilo. La modalidad No. 82 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de: B1 como se definió en la modalidad No. 3, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11 , B12 y B13, y iodos los otros sustiíuyenies son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 83 esíá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B se selecciona del grupo que consiste de: B9, B10, B11 , B12 y B13, como se definió para la fórmula 1.0, y todos los otros sustiíuyentes son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 84 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B9, como se definió para la fórmula 1.0, y iodos los oíros susíituyenies son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 85 esiá dirigida a compuesíos de la fórmula 1.0 en donde B es B10, como se definió para la fórmula 1.0, y iodos los otros sustituyenies son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 86 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B11, como se definió para la fórmula 1.0, y iodos los oíros sustiíuyenies son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 87 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B12, como se definió para la fórmula 1.0, y iodos los oíros sustituyentes son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 88 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B13, como se definió para la fórmula 1.0, y iodos los oíros susíituyeníes son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 89 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B14, como se definió para la fórmula 1.0, y todos los otros sustituyenies son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 90 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B15, como se definió para la fórmula 1.0, y todos los otros sustituyentes son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 91 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B16, como se definió para la fórmula 1.0, y todos los otros sustiíuyenies son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 92 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B17, como se definió para la fórmula 1.0, y iodos los oíros sustituyenies son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 93 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde B es B18, como se definió para la fórmula 1.0, y iodos los oíros sustituyenles son como se definió para la fórmula 1.0. La modalidad No. 94 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 B como se describe en cualquiera de las modalidades Nos. 82 a 93 y A es como se decribe en cualquiera de las modalidades Nos. 58-70. La modalidad No. 95 esíá dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde X es O. La modalidad No. 96 está dirigida a compuestos de la fórmula 1.0 en donde X es S. La modalidad No. 97 está dirigida a los compuestos de cualquiera de las modalidades Nos. 1-94 en donde X es O. La modalidad No. 98 está dirigida a los compuestos de cualquiera de las modalidades Nos. 1-94 en donde X es S. La modalidad No. 99 está dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 98 en donde el compuesto de la fórmula 1.0 es una sal farmacéuticamente aceptable. La modalidad No. 100 está dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 98 en donde el compuesto de la fórmula 1.0 es una sal de sodio. La modalidad No. 101 está dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 98 en donde el compuesto de la fórmula 1.0 es una sal de calcio. La modalidad No. 102 está dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consisíe de los compuestos finales de los ejemplos 1 , 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 11a, 11b, 12a, 12b, 13a, 13b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 18b, 19a, 19b, 20a, 20b, 21a, 21b, 22a, 22b, 23a, 23b, 24a, 24b, 25a, 25b, 26a, 26b, 27a, 27b, 28a, 28b, 29a, 29b, 30a, 30b, 31a, 31b, 32a, 32b, 33a, 33b, 34a, 34b, 35a, 35b, 36a, 36b, 37a, 37b, 38a, 38b, 39a, 39b, 40a, 40b, 41a, 41b, 42a, 42b, 43a, 43b, 44a, 44b, 45a, 46a, 46b, 47a, 47b, 48a, 48b, 49a, 49b, 50a, 50b, 51a, 51b, 52a, y 52b. La modalidad No. 103 esíá dirigida a un compuesío seleccionado del grupo que consiste de los compuestos finales de los ejemplos 1 , 2a, 3a, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, 11a, 12a, 13a, 14a, 15a, 16a, 17a, 18a, 19a, 20a, 21a, 22a, 23a, 24a, 25a, 27a, 28a, 29a, 30a, 31a, 32a, 33a, 34a, 35a, 36a, 37a, 38a, 39a, 40a, 41a, 42a, 43a, 44a, 45a, 47a, 48a, 49a, 50a, 51a, y 52a. La modalidad No. 104 esíá dirigida a un compuesío seleccionado del grupo que consisíe de los compuesios finales de los ejemplos 2b, 3b, 4b, 5b, 6b, 7b, 8b, 9b, 10b, 11b, 12b, 13b, 14b, 15b, 16b, 17b, 18b, 19b, 20b, 21b, 22b, 23b, 24b, 26b, 27b, 28b, 29b, 30b, 31b, 32b, 33b, 34b, 35b, 36b, 37b, 38b, 39b, 40b, 41b, 42b, 43b, 44b, 46b, 47b, 48b, 49b, 50b, 51 b, y 52b. La modalidad No. 105 esíá dirigida a un compuesío seleccionado del grupo que consisíe de los compuesios finales de los ejemplos: 2a, 2b, 3a, 3b, 5a, 5b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 18b, 19a, 19b, 21a, 21b, 22a, 22b, 24a, 24b, 25a, 25b, 26a, 26b, 27a, 27b, 28a, 28b, 29a, 29b, 30a, 30b, 31a, 31b, 32a, 32b, 35a, 35b, 37a, 37b, 39a, 39b, 40a, 40b, 41a, 41b, 42a, 42b, 44a, 44b, 45a, 45b, 46a, 46b, 48a, 48b, 50a, y 50b. La modalidad No. 106 esiá dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos finales de los ejemplos: 3a, 3b, 5a, 5b, 8a, 8b, 10a, 10b, 14a, 14b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 18b, 19a, 19b, 26a, 26b, 28a, 28b, 30a, 30b, 31a, 31b, 37a, 37b, 40a, 40b, 41a, 41b, 42a, 42b, 44a, 44b, 45a, 45b, 46a, 46b, 48a, y 48b. La modalidad No. 107 está dirigida a un compuesto seleccionado del grupo que consisie de los compuesíos finales de los ejemplos: 3a, 3b, 5a, 5b, 8a, 8b, 10a, 10b, 14a, 14b, 17a, 17b, 18a, 18b, 22a, 22b, 28a, 28b, 29a, 29b, 32a, 32b, 40a, 40b, 41a, 41b, 45a, y 45b. La modalidad No. 108 esíá dirigida a! compuesío final del ejemplo 1. La modalidad No. 109 esíá dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 102 a 108 en donde el compuesto es una sal farmacéuticamenie aceptable. La modalidad No. 110 está dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 102 a 108 en donde el compuesto es una sal de sodio. La modalidad No. 111 esíá dirigida a cualquiera de las modalidades Nos. 102 a 108 en donde el compuesto es una sal de calcio. La modalidad No. 112 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (v.gr., 1 a 3, usualmeníe 1) compuesto de la fórmula 1.0 y un vehículo farmacéuticamente aceptable (o diluyente). La modalidad No. 113 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (v.gr., 1 a 3, usualmente 1) compuesto de la fórmula 1.0 en combinación con otro compuesto farmacéuíico (v.gr., otro ingrediente activo, oíro fármaco, u oíro medicamento). La modalidad No. 114 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (v.gr., 1 a 3, usualmente 1) compuesto de la fórmula 1.0 y un vehículo farmacéuticamenie aceptable (o diluyente) en combinación con otro compuesío farmacéuiico (v.gr., oíro ingrediente acíivo, oiro fármaco, u otro medicamento). La modalidad No. 115 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (v.gr., 1 a 3, usualmenie 1) compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 111 y un vehículo farmacéuticamente aceptable (o diluyenie). La modalidad No. 116 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos uno (v.gr., 1 a 3, usualmente 1) compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 111 en combinación con otro compuesto farmacéutico (v.gr., oíro ingrediente acíivo, oiro fármaco, u otro medicamento). La modalidad No. 117 está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (v.gr., 1 a 3, usualmente 1) compuesto de cualquiera de las modalidades Nos. 1 a 111 y un vehículo farmacéuticamente aceptable (o diluyeníe) en combinación con oíro compuesto farmacéuíico (v.gr., oíro ingredienie aciivo, oíro fármaco, u otro medicamento). Los compuestos de la fórmula 1.0 (v.gr., los compuestos de la modalidad Nos. 1 a 111) son úiiles para traiar una enfermedad (o condición) mediada por quimiocina, en donde la quimiocina se une a un receptor de CXCR2 y/o CXCR1 , en un paciente que necesita dicho íraiamienio. Por lo lanío, esía invención lambién está dirigida a un método de tratamiento una enfermedad (o condición) mediada por quimiocina, en donde la quimiocina se une a un receptor de CXCR2 y/o CXCR1 , en un paciente (v.gr., un mamífero, preferiblemente un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente a cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ejemplos de enfermedades o condiciones mediadas por quimiocina incluyen: inflamación aguda, inflamación crónica, artritis reumatoide, dolor (tal como, por ejemplo dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo y dolor neuropático crónico), psoriasis, dermatitis atópica, asma, COPD, cáncer, enfermedad respiratoria en adultos, artritis, enfermedad intesíinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, coliíis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, accidente vascular cerebral, lesión por reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, rechazo de injerto vs hospedero, rechazos de aloinjerto, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, aíerosclerosis, isquemia cerebral y cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, resíenosis, angiogénesis, osíeoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatiiis, VIH, virus asociado con sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis cística, irabajo de parto de pre-íérmino, ios, prurito, disfunción de órganos múliiples, írauma, distensiones, esguinces, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefaliiis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma posí-quirúrgico, pneumonitis intersticial, hipersensitivilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda y crónica, hepatiíis alcohólica aguda, enierocoliiis necrosante, sinusitis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, retinopaíía de premadurez, retinopaiía diabética, degeneración macular con el tipo húmedo preferido y neovascularización de la córnea, polimiositis, vasculitis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celíaca, esofagiiis, glositis, obstrucción de flujo de aire, hiperrespuesta de vías aéreas, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterans, bronquitis crónica, cor pulmonae, tos, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflación, hipoxemia, inflamación inducida por hiperoxia, hipoxia, reducción de volumen pulmonar quirúrgico, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha, peritonitis asociada con diálisis periíoneal ambulatoria continua (CAPD), ehrliquiosis granulocítica, sarcoidosís, enfermedad de vías aéreas pequeña, desacoplamienío de ventilación-perfusión, silbidos, resfriados, gota, enfermedad hepática alcohólica, lupus, terapia de quemaduras, periodoniitis, lesión por reperfusión de trasplante y rechazo de trasplante temprano. Una modalidad de la presente invención está dirigida a un método de traíamienío de cáncer en un pacieníe (v.gr., un mamífero, ial como un ser humano) que necesita dicho traíamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método de traíamienio de cáncer en un paciento (v.gr., un mamífero, tal como un ser humano) que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho pacieníe, concurreníemenie o secuencialmeníe, una caniidad terapéuíicamente efecíiva de (a) por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticameníe acepiable del mismo, y (b) un agenie que afecía los microtúbulos o un agente antineoplásico o un ageníe aníi-angiogénesis o un inhibidor de receptor de VEGF cinasa o anticuerpos contra el receptor de VEGF o iníerfer?n, y/o c) radiación. En oirá modalidad de esía invención dirigida al íraiamiento de cáncer, por lo menos uno (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticameníe aceptable del mismo, se administra en combinación con agentes aníineoplásicos (v.gr., uno o más, íal como uno, o íal como uno o dos), seleccionados del grupo que consiste de: gemcitabine, paclitaxel (Taxol®), 5-fluorouracilo (5-FU), ciclofosfamida (Cytoxan®), temozolomida, taxotere y Vincristina. Otra modalidad de la invención esíá dirigida a un méíodo de íraiamienlo de cáncer, que comprende administrar a un pacieníe que necesiia el mismo, concurreniemeníe o secuencialmeníe, una cantidad íerapéulicamente efecliva de (a) por lo menos uno (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un agenie antineoplásico, agente que afecía los microíúbulos o agente aníi-angiogénesis. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método de traíamiento de cáncer en un paciente (v.gr., un mamífero, tal como un ser humano) que necesita dicho iratamiento, que comprende administrar, concurrentemente o secuencialmente, una cantidad efecíiva de (a) un compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente acepiable del mismo, y (b) un ageníe que afecta los microtúbulos (v.gr., paclitaxel). Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método de iratamiento de cáncer en un paciente (v.gr., un mamífero, tal como un ser humano) que necesita dicho tratamiento, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consisto de: melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma pulmonar de células no pequeñas, que comprende administrar a dicho paciente una caniidad íerapéuiicamenie efecíiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmenie uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéulicameníe acepíable del mismo. Oíra modalidad de esta invención está dirigida a un método de traiamiento de cáncer en un paciente (v.gr., un mamífero, tal como un ser humano) que necesila dicho traíamiento, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: melanoma, carcinoma gásirico, y carcinoma pulmonar de células no pequeñas, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efecíiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmeníe uno) compueslo de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con la administración de por lo menos un ageníe aníicanceroso. Otra modalidad de esta invención esíá dirigida a un método de tratamiento de cáncer en un paciente (v.gr., un mamifero, tal como un ser humano) que necesita dicho tratamiento, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: melanoma, carcinoma gástrico y carcinoma pulmonar de células no pequeñas, que comprende administrar a dicho pacieníe una caníidad efecíiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmenie uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamenie aceptable del mismo, en combinación con la adminisíración de por lo menos un agenie aníicanceroso, dicho agenie anticanceroso se selecciona del grupo que consiste de: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes anti-angiogénicos y esteroides, y sintéticos. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método de traíamienio de cáncer en un pacieníe (v.gr., un mamífero, ial como un ser humano) que necesiia dicho iraíamienío que comprende administrar a dicho pacieníe una caníidad íerapéuíicamenie efeciiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamenie aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de cáncer en un paciente (v.gr., un mamifero, íal como un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con la adminisíración de por lo menos un ageníe aníicanceroso. Oirá modalidad de esta invención está dirigida a un método de tratamiento de cáncer en un paciente (v.gr., un mamífero, tal como un ser humano) que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con la administración de potr lo menos un agente anticanceroso dicho agenie aníicanceroso se selecciona del grupo que consisíe de: agentes alquilantes, antimeíabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes anti-angoogénicos y esteroides, y sintéticos. Otra modalidad de esla invención esíá dirigida a un método para inhibir angiogénesis, en un paciente que necesiia dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesío de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuíicarnenie acepíable del mismo. Oirá modalidad de esta invención está dirigida a un método de íraiamienío enfermedad ocular angiogénica (v.gr., inflamación ocular, reíinopaiía de premadurez, reíinopalía diabética, degeneración macular con el íipo húmedo preferido y neovascularización de la córnea) en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esía invención esiá dirigida a un método de iratamiento una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de: gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado con sarcoma de Kaposi y aterosclerosis, en un paciente que necesita dicho traiamienio, que comprende adminisírar a dicho pacieníe una caniidad efecíiva de por lo menos un compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención esíá dirigida a un método de iraiamienío de dolor, en un paciento que necesiia dicho tratamiento (v.gr., un mamífero, preferiblemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una caniidad terapéuticameníe efeciiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmeníe uno) compuesío de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de esta invención esiá dirigida a un méíodo de tratamiento de dolor en un paciente que necesita dicho tratamiento que comprende administrar a dicho pacieníe una cantidad terapéuticamente efeciiva de por lo menos un (v.gr., 1 , 2 ó 3, y usualmenie uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, concurrentemente o secuencialmente con una cantidad terapéuíicameníe efectiva de por lo menos un medicamento (v.gr., 1 , 2 ó 3, y usualmente uno) seleccionados del grupo que consiste de: NSAIDs, inhibidores COXIB, anii-depresivos, aníi-convulsivaníes, anticuerpos anti-FNTa y antagonistas de FNTa. Otra modalidad de la presente invención esíá dirigida a un método de traiamienío de dolor inflamaíorio agudo, en un pacieníe que necesita dicho tratamiento (v.gr., un mamífero, preferiblemente un ser humano) que comprende adminislrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención esíá dirigida a un método de íraíamiento de dolor inflamatorio crónico, en un paciente que necesita dicho tratamiento (v.gr., un mamífero, preferiblemenie un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método de tratamiento de dolor neuropático agudo, en un paciente que necesita dicho tratamiento (v.gr., un mamífero, preferiblemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efeciiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmeníe uno) compuesío de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuíicamenie acepíable del mismo. Oirá modalidad de la preseníe invención está dirigida a un méíodo de íraíamienío de dolor neuropáiico crónico, en un paciente que necesiia dicho iraíamiento (v.gr., un mamífero, preferiblemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente acepiable del mismo. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método de tratamiento de COPD, en un paciente que necesita dicho tralamienío (v.gr., un mamífero, preferiblemenie un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamenie aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención esiá dirigida a un método de tratamiento de inflamación aguda, en un paciente que necesita dicho tratamiento (v.gr., un mamífero, preferiblemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efecíiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmenle uno) compuesío de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuíicamenie acepíable del mismo. Oirá modalidad de la presente invención esiá dirigida a un método de tratamiento de inflamación crónica, en un paciente que necesita dicho tratamiento (v.gr., un mamífero, preferiblemente un ser humano) que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compueslo de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la presento invención está dirigida a un método de tratamiento de artritis reumatoide, en un paciente que necesita dicho traíamiento (v.gr., un mamífero, preferiblemente un ser humano) que comprende administrar a dicho pacieníe una caníidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuiicamenle aceptable del mismo. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método de tratamiento de artritis, en un paciente que necesita dicho tratamiento (v.gr., un mamífero, preferiblemeníe un ser humano) que comprende adminislrar a dicho pacieníe una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un (v.gr., 1-3, y usualmente uno) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Oirá modalidad de esta invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos uno (v.gr., 1-3, usualmente 1) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otra modalidad de esia invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un (v.gr., 1-3, usualmente 1) compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con por lo menos un (v.gr., 1-3, usualmente 1) oíro compuesío farmacéulico (es decir, un fármaco o medicamento). Ejemplos de dolor incluyen, pero no se limitan al dolor asociado con: alodinia, espondilitis alquilosanle, apendiciíis, irastornos auioinmunes, infecciones bacterianas, síndrome de Behcet, huesos rotos, bronquitis, quemaduras, bursitis, cáncer incluyendo cáncer metastásico, candidiasis, condiciones cardiovascular, casualgia, lesión química, nacimiento de niños (v.gr., trabajo de parto), neuropatías regionales crónicas, enfermedad de Crohn, cáncer colo-rectal, lesiones de tejido conectivo, conjuntivitis, COPD, presión intracraneal disminuida, procedimientos dentales, dermatitis, diabetes, neuropatía diabética, disesiesia, dismenorrea, eczema, enfisema, fiebre, fibromialgia, úlcera gásirica, gasíriíis, arteritis de células gigantes, gingivitis, gota, artritis gotosa, dolor de cabeza, dolor de cabeza que resulta de punción lumbar, dolores de cabeza incluyendo dolor de cabeza por migraña, infecciones por virus de herpes simple, VIH, enfermedad de Hodgkin, hiperalgesia, hipersensitivilidad, enfermedad intestinal inflamatoria, presión intracraneal incrementada, síndrome intestinal irritable, isquemia, artritis juvenil, cálculos renales, espondilanrosis lumbar, dolor de espalda baja, dolor de espalda alta y condiciones lumbrosacrales, espondilartrosis lumbar, cólicos menslruales, migrañas, lesiones menores, esclerosis múltiple, miastenia grave, miocarditis, distensiones musculares, condiciones musculoesquelélicas, isquemia de miocardio, síndrome nefróíico, evolución de raíz nerviosa, neuritis, deficiencia nutricional, condiciones oculares y de la córnea, fotofobia ocular, enfermedades oftálmicas, osteoartriíis, cirugía óííca, oíitis externa, otitis media, periarteritis nodosa, neuropatías periféricas, dolor de extremidades fantasmas, polimiositis, neuralgia post-herpéiica, recuperación post-operaiiva/quirúrgica, posí-íoracoiomía, artritis psoriática, fibrosis pulmonar, edema pulmonar, radiculopaíía, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, retiniiis, retinopaiías, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, sciáiica, escleroderma, anemia de células falciformes, dolores de cabeza por sinusiiis, sinusitis, lesión de la médula espinal, espondiloartropatías, esguinces, accidente vascular cerebral, oído de nadador, tendonitis, dolores de cabeza por tensión, síndrome talámico, trombosis, tiroiditis, toxinas, lesión traumática, neuralgia írigeminal, colitis ulcerativa, condiciones urogenitales, uveitis, vaginitis, enfemedades vasculares, vasculiíis, infecciones virales y/o cicatrización de heridas. Esta modalidad incluye el tratamiento de dolor agudo pero no incluye el traiamienio de dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo y dolor neuropático crónico. Los NSAIDs son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden usar en sus dosis y regímenes de dosis conocidos. Ejemplos de NSAIDs incluyen pero no se limitan a: piroxicam, ketoprofen, naproxen, indometacin e ibuprofen. Inhibidores de COXIB son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden usar en sus dosis y regímenes de dosis conocidos.
Ejemplos de inhibidores de COXIB incluyen pero no se limitan a: rofecoxib, celecoxib, etoricoxib, valdecoxib y meloíican. Los anti-depresivos son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden usar en sus dosis y regímenes de dosis conocidos. Ejemplos de anii-depresivos incluyen pero no se limitan a: amitriptilina y nortriptilina. Los anti-convulsivos son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden usar en sus dosis y regímenes de dosis conocidos. Ejemplos de anti-convulsivaníes incluyen pero no se limitan a: gabapeniin, carbamazepina, pregabalin y lamotrigina. Los anticuerpos anti-FNTa son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden usar en sus dosis y regímenes de dosis conocidos. Ejemplos de anticuerpos anti-FNTa incluyen pero no se limitan a: infliximab y adalimumab. Antagonistas de FNTa son bien conocidos por los expertos en la técnica y se pueden usar en sus dosis y regímenes de dosis conocidos. Ejemplos de antagonistas de FNTa ¡ncluyen pero no se limitan a: etanercept, inhibidores de p38 cinasa, y proteínas de fusión de receptor de FNT. Las clases de compuesíos que se pueden usar como el agenie quimioierapéuíico (ageníe aníineoplásico) incluyen: ageníes alquilantes, antimetabolitos, producios naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (incluyendo análogos sintéticos), y sintéticos. Ejemplos de compuestos dentro de estas clases se dan más adelante.* Agentes alquilantes (incluyendo mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquilsulfonatos, niirosoureas y iriazenos): Mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cyíoxan®), Ifosfamida, melfalan, clorambucil, pipobroman, trielilen-melamina, írieíileneíiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, esíreplozocina, dacarbazina y iemozolomida. Los aniimetabolitos (incluyendo antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa): metoírexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, ciíarabine, 6-mercaptopurina, 6-iioguanina, fosfaío de fludarabina, peníosíatina y gemciíabine. Los productos naturales y sus derivados (incluyendo alcaloides de vinca, antibióíicos antilumorales, enzimas, linfocinas y epipodofilotoxinas): vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, pacliiaxel (pacliiaxel está comercialmente disponible como Taxol® y se describe con más detalle más adelante en la subsección íiiulada "Ageníes que afectan a los microtúbulos"), mitramicina, desoxico-formicina, miíomicina-C, L-asparaginasa, iníerferones (especialmeníe IFN-a), eíopósido y lenipósido. Hormonas y esferoides (incluyendo análogos siníéiicos): 17a-etinilestradiol, dieiilesiilbesírol, lesiosíerona, prednisona, f luoximesterona, propionato de dromoslanolona, iestolacíona, megestrolacetato, tamoxifen, metilprednisolona, metil-testosterona, prednisolona, iriamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramusíina, aceiato de medroxiprogesterona, leuprólido, flutamida, toremifen, Zoladex. Compuesíos sinléíicos (incluyendo complejos inorgánicos íales como complejos de coordinación de plalino): cisplaíin, carboplatin, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, miíoíano, miíoxanirona, levamisol y hexameiilmelamina. Métodos para adminislración segura y efeciiva de la mayoría de estos agentes quimioierapéuíicos son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuiicos se describe en "Physicians' Desk Reference" (PDR), v.gr., edición 2003 (Thompson PDR at Montvale, NJ 07645-1742, E.U.A.); cuya descripción se incorpora aquí por referencia a la misma. Como se usa aquí, un agente que afecía los microtúbulos es un compuesío que inierfiere con la miíosis celular, es decir, que íiene un efecto anti-mitótico, al afectar la formación y/o acción de los microtúbulos. Dichos agentes pueden ser, por ejemplo, agentes estabilizadores de microtúbulos o agentes que alteran la formación de microtúbulos. Los agentes que afectan a los microíúbulos úiiles en la invención son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a alocolchicina (NSC 406042), Halichondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (v.gr., NSC 33410), dolastaíina 10 (NSC 376128), maiiansina (NSC 153858), rizoxína (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de Taxol® {v.gr., derivados (v.gr., NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792), íritilcisíeína (NSC 83265), sulfato de vinblasíina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona y discodermólido (véase Service, (1996) Science, 274:2009) estramusíina, nocodazol, MAP4, y similares. Ejemplos de dichos ageníes iambién se describen en la literalura científica y de patentes, véase, v.gr., Bulinski (1997) J. Cell Sci. 110:3055-3064; Panda (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94:10560-10564; Muhlradt (1997) Cáncer Res. 57:3344-3346; Nicolaou (1997) Nature 387:268-272; Vasquez (1997) Mol. Biol. Cell. 8:973-985; Panda (1996) J. Biol. Chem. 271:29807-29812. Agentes particularmente preferidos son compuestos con actividad similar a la de paclitaxel. Estos incluyen, pero no se limitan a paclitaxel y derivados y análogos de pacliíaxel (compuestos similares a paclitaxel). Paclitaxel y sus derivados están comercialmente disponibles. Además, métodos para hacer paclitaxel y derivados y análogos de paclitaxel son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, v.gr., patentes de E.U.A. Nos: 5,569,729; 5,565,478; 5,530,020; 5,527,924; 5,508,447; 5,489,589; 5,488,116; 5,484,809; 5,478,854; 5,478,736; 5,475,120; 5,468,769; 5,461 ,169; 5,440,057; 5,422,364; 5,411 ,984; 5,405,972; y 5,296,506). De manera más específica, el término "paclitaxel" como se usa aquí se refiere al fármaco comercialmente disponible como Taxol® (número de NSC: 125973). Taxol® inhibe la replicación de células eucarióiicas al incremeníar la polimerización de porciones de íubulina en paquetes de microíúbulos estabilizados que son incapaces de reorganizarse en las estructuras apropiadas para mitosis. De los muchos fármacos quimioíerapéuiicos disponibles, pacliíaxel ha generado interés debido a su eficacia en ensayos clínicos contra tumores fármaco-refractarios, incluyendo tumores de ovario y glándulas mamarias (Hawkins (1992) Oncology, 6: 17-23, Horwitz (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13: 134-146, Rowinsky (1990) J. Nati. Canc. Inst. 82: 1247-1259). Ageníes que afecten a los microiúbulos adicionales se pueden evaluar usando una de muchas pruebas conocidas en la técnica, v.gr., una prueba semiaulomaiizada que mide la acíividad polimerizadoía de tubulina de análogos de paclitaxel en combinación con una prueba celular para medir el potencial de estos compuestos para bloquear células en mitosis (véase Lopes (1997) Cáncer Chemother. Pharmacol. 41 :37-47). Generalmeníe, la actividad de un compuesto de prueba se determina poniendo en contacto con una célula con el compuesto y determinando si el ciclo celular es o no interrumpido, en particular, a través de la inhibición de un evento milóíico. Dicha inhibición puede ser mediada por alteración del aparato miíótico, v.gr., alteración de la formación normal del huso. Las células en las cuales la miiósis es interrumpida se pueden caracterizar por morfología alterada (v.gr., compaciación de microtúbulos, número de cromosoma incrementado, etc.). Los compuestos con posible actividad de polimerización de tubulina se pueden determinar selectivamente in vitro. En una modalidad preferida, los compuestos se seleccionan contra células WR21 cultivadas (derivadas de los ratones wap-ras de línea 69-2) para la inhibición de la proliferación y/o morfología celular alierada, en particular para la compaclación de microtúbulos. La determinación selectiva in vivo de compuestos de prueba positivos se puede realizar usando ratones sin pelo que tienen las células tumorales WR21. Los protocolos detallados para este méíodo de delerminación selectiva se describen en Porter (1995) Lab. Anim. Sci., 45(2):145-150. Otros métodos de selección de compuestos para actividad deseada son bien conocidos por los expertos en la técnica. Típicamente dichas pruebas implican pruebas para la inhibición de ensamble y/o desensamble de microíúbulos. Las pruebas para ensamble de microtúbulos se describen, por ejemplo, en Gaskin et al. (1974) J. Molec. Biol., 89: 737-758. La patente de E.U.A. No. 5,569,720 también provee pruebas in vitro e in vivo para compuestos con actividad similar a paclitaxel. Los métodos para la adminisíración segura y efecíiva de los agentes que afecian los microíúbulos antes mencionados son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su adminisiración se describe en la liíeraiura esíándar. La caníidad y frecuencia de adminisiración de los compuestos de la fórmula 1.0, o una sal farmacéulicameníe acepiable de los mismos, y los ageníes quimioíerapéuticos y/o terapia de radiación será regulada de acuerdo con el juicio del médico de clínica (médico) que aíiende al pacieníe considerando factores íales como la edad, condición y tamaño del paciente, así como la severidad de la enfermedad que se esté iratando. Un régimen de dosis del compuesío de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuiicameníe aceptable del mismo, puede ser la administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente de 10 a 1000 mg/día, muy preferiblemente de 50 a 600 mg/día, en dos a cuairo (preferiblemente dos) dosis divididas, para bloquear el crecimiento del tumor. También se puede usar terapia intermitente (v.gr., una de tres semanas o tres de cuatro semanas). El agento quimioíerapéuíico y/o íerapia de radiación se puede adminisírar de acuerdo con los protocolos íerapéulicos bien conocidos en la técnica. Será evideníe para los expertos en la íécnica que la adminisíración del ageníe quimioierapéuíico y/o íerapia de radiación se puede variar dependiendo de la enfermedad que se esté tratando y los efectos conocidos del agente quimioterapéuíico y/o íerapia de radiación sobre esa enfermedad. También, de acuerdo con el conocimiento del médico experimeniado, los protocolos ierapéulicos (v.gr., caníidades de dosis y liempo de adminisiractón) se pueden variar en vista de los efectos observados de los agentes quimioterapéuticos (es decir, agente aniineoplástico o radiación) sobre el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados. En los métodos de esta invención, un compuesto de la fórmula 1.0, o sales farmacéuticameníe aceplables del mismo, se administra en forma concurrente o secuencial con un agente quimioterapéutico y/o radiación. Por lo tanto, no es necesario que, por ejemplo, el agente quimioierapéuiico y el compuesto de la fórmula 1.0, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, o la radiación y el compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se deban adminisírar en forma simultánea o esencialmente simuliánea. La ventaja de una administración simultánea o esencialmente simuliánea esíá deníro de la deierminación del médico experimenlado. También, en general, el compueslo de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuíicameníe aceptable del mismo, y el agente quimioterapéuíico no íienen que ser adminisírados en la misma composición farmacéutica, y debido a diferentes caracíerísíicas físicas y químicas, pueden iener que ser administrados por diferentes vías. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar por vía oral para generar y mantener los buenos niveles en la sangre del mismo, mientras que el agente quimioterapéutico se puede administrar por vía intravenosa. La determinación del modo de administración y la asesoría de administración, en donde es posible, en la misma composición farmacéutica, está dentro del conocimiento del médico experto. La adminisíración inicial se puede hacer de acuerdo con protocolos establecidos conocidos en la técnica y después con base en los efectos observados, la dosis, los modos de administración y los tiempos de adminisíración pueden ser modificados por el médico experto. La elección particular de un compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuiicamente acepíable del mismo, y el agente quimioterapéuiico y/o radiación dependerán del diagnóstico de los médicos que atienden al paciento y de su juicio sobre la condición del pacieníe y el protocolo del íratapnienío adecuado. El compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente quimioíerapéutico y/o radiación se pueden administrar concurrentemente (v.gr., en forma simultánea, esencialmente simultánea o dentro del mismo tratamiento de protocolo) o secuencialmeníe, dependiendo de la naluraleza de la enfermedad proliferativa, la condición del paciente y la elección real de ageníe quimioíerapéuíico y/o radiación que ha de ser adminisírada en conjunto (es decir dentro de un solo proíocolo de tratamiento) con el compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamenie aceptable del mismo. Si el compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuíicamente aceptable del mismo, y el agente quimioterapéutico y/o radiación no se administran en forma simultánea o esencialmente en forma simultánea, entonces el orden inicial de administración del compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamenie acepíable del mismo, y el agente quimioterapéutico y/o radiación, pueden no ser importantes. Por lo tanto, el compuesto de la fórmula. 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar primero seguido por la administración del agente quimioterapéuíico y/o radiación; o el agente quimioíerapéuíico y/o radiación se pueden adminisírar primero seguidos por la adminisíración del compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Esta administración alternaíiva se puede repetir duraníe un solo proíocolo de iralamienío. La determinación del orden de administración, y el número de repeticiones de administración de cada ageníe ierapéuüco duraníe un protocolo de traiamienio, esíá dentro del conocimiento del médico experto después de la evaluación de la enfermedad que está siendo tratada y la condición del paciente. Por ejemplo, el ageníe quimioíerapéutico y/o radiación se pueden adminisirar primero, especialmente si es un ageníe ciíoióxico, y después el íraíamienlo se continúa con la administración de un compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuíicamente aceptable del mismo, seguido, en donde se determine ventajoso, por la administración del agente quimiolerapéutico y/o radiación, y así sucesivamente hasia que se complete el protocolo de tralamiento. Por lo lanío, de acuerdo con la experiencia y conocimiento, el médico puede modificar cada protocolo para adminisíración de un componente (ageníe terapéutico, es decir el compuesto de la fórmula 1.0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, agente quimioíerapéutico o radiación) del íratamiento de conformidad con las necesidades del paciente individual, a medida que procede el íratamiento. El médico que atiende al paciente, al juzgar si el íratamiento es efectivo en la dosis administrada, considerará el bienestar general del paciente así como los signos más definidos tales como alivio de síntomas relacionados con la enfermedad, inhibición de crecimiento del tumor, encogimiento real del tumor, o inhibición de metásíasis. El íamaño del tumor se puede medir por méíodos esíándares íales como esíudios radiológicos v.gr., escudriñamiento o CAT o MRI, y mediciones sucesivas se pueden usar para juzgar si el crecimienío del iumor ha sido reíardado o no o incluso revertido. El alivio de síntomas relacionado con la enfermedad íales como dolor y mejora en la condición global íambién se pueden usar para ayudar a juzgar la efectividad del traiamienio. Ciertos compuesíos de la invención pueden exisíir en diferentes formas estereoisoméricas (v.gr., enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros). La invención contempla todos esos esíereoisómeros tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros se pueden preparar usando métodos convencionales. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos de la presente (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y solvaios de los profármacos), íales como aquellos que pueden exisíir debido a carbonos asimétricos en varios sustiiuyeníes, incluyendo formas enaníioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, aíropisómeros, y formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de esia invención. Los estereoisómeros individuales de los compuesíos de la invención, por ejemplo, pueden ser suslancialmeníe libres de oíros isómeros, o se pueden mezclar, por ejemplo, como racemaíos o unos con oíros, u oíros estereoisómeros seleccionados.
Los ceñiros quirales de la preseníe invención pueden lener la configuración S o R como lo definen las recomendaciones de lUPAC 1974. Se preíende que el uso de los términos "sal", "solvato" "profármaco" y similares, se aplique igualmente a la sal, solvaío y profármaco de enaniiómeros, esiereoisómeros, rotámeros, tauiómeros, racemaíos o profármacos de los compuesíos de la invención. Esia invención íambién incluye profármacos de los compuesíos de esla invención. El término "profármaco," como se usa aquí, representa compuestos que son rápidamente transformados in vivo al compuesto progeniíor de la fórmula anierior, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Una discusión completa se describe en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas de las cuales se incorporan aquí por referencia. Esta invención íambién incluye los compuesios de esía invención en forma aislada y purificada. Se pretende que las formas polimórficas de los compuesíos de la fórmula 1.0, y de las sales, solvaios y profármacos de los compuesíos de la fórmula 1.0, sean incluidas en la presento invención. Ciertos compuestos tricíclicos serán de naturaleza acida, v.gr. aquellos compuesios que poseen un carboxilo o grupo hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formar sales farmacéuticamente aceptables.
Ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se contemplan sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquilarninas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares. Ciertos compuestos tricíclicos básicos íambién forman sales farmacéuíicameníe acepíables, v.gr., sales de adición acidas. Por ejemplo, los pirido-áíomos de niírógeno pueden formar sales con ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino también forman sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sal son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cíírico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, melansulfónico y oíros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de la manera convencional. Las formas de base libre pueden ser regeneradas traíando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada tal como NaOH, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio acuosos diluidos. Las formas de base libre difieren de su formas de sal respectivas algo en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares, pero las sales acidas y básicas son de oirá manera equivalentes a sus formas de base libre respectivas para los propósitos de la invención. Los compuestos de la fórmula 1.0 forman sales que también están dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de la fórmula 1.0 aquí se entiende que incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se uiiliza aquí, denoia sales acidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesío de la fórmula 1.0 coniiene íanío una porción básica, íal como, pero sin limiiarse a una piridina o imidazol, y una porción acida, íal como, pero sin limiíarse a un ácido carboxílico, los zwiíieriones ("sales internas") se pueden encontrar y se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa aqui. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, sales no tóxicas, fisiológicamente aceptables). Las sales de los compuesios de la fórmula 1.0 se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesío de la fórmula 1.0 con una caníidad de ácido o base, íal como una canlidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal se precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. Los ácidos (y bases) que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuíicameníe úiiles de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) se describen, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1), 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Fármaco Administraiion, Washington, D.C. en su página web); y P. Heinrich Síah!, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Infl. Union of Puré and Applied Chemistry, pp. 330-331. Esías descripciones se incorporan aquí por referencia a las mismas. Sales de adición acidas incluyen aceíaíos, adipatos, alginaios, ascorbaios, aspartaíos, benzoatos, bencensulfonaios, bisulfatos, boratos, butiraíos, curatos, alcanforatos, alcanforsulfonaíos, ciclopenianpropionaíos, digluconaios, dodecilsulfaíos, etansulfonalos, fumaraios, glucohepíanoaíos, glicerofosfalos, hemisulfaios, hepianoalos, hexanoaíos, clorhidraior, bromhidraíos, yodhidraios, 2-hidroxieíansulfonaíos, lacíaíos, maleaíos, meíansulfonatos, meíilsulfaios, 2-naftalensulfonaíos, nicoíinatos, nitratos, oxalaios, pamoaíos, peclinatos, persulfaios, 3-fenilpropionaios, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (íales como aquellos mencionados aquí), lartaraíos, íiocianaíos, íoluensulfonaíos (también conocidos como tosilatos,) undecanoatos, y similares. Sales básicas ilustraíivas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalinotérreo tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dieiilamina, diciciohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabieiil)eiilendiamina), N-meíil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, piperazina, fenilciclohexil-amina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como halogenuros de alquilo inferior (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (v.gr., sulfatos de dimetilo, dieíilo, dibuíilo y diamilo), halogenuros de cadena larga (v.gr., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, mirisiilo y esíearilo), halogenuros de aralquilo (v.gr., bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. Se pretende que las sales acidas y básicas sean sales farmacéuticamenle acepíables dentro del alcance de la invención y todas las las sales acidas y básicas sean consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención. Los compuesíos de la fórmula 1.0, y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una amida o iminoéter). Todas esas formas íauioméricas se coníemplan aquí como parte de la presente invención. Uno o más compuestos de la invención también pueden exisíir como, o ser convertidas opcionalmeníe a, un solvato. La preparación de solvatos es generalmente conocida. Por lo tanto, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describe la preparación de los solvatos del aníimicóiico fluconazol en acetato de etilo así como a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares se describen en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento típico, no limitanie, implica disolver el compuesío inventivo en cantidades deseadas del solvente deseado (orgánico o agua o mezclas de los mismos) a una temperatura mayor que la temperatura ambiente, y enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales que después son aislados por métodos estándares. Técnicas analíticas tales como, por ejemplo, espectroscopia de I. R., muestran la presencia del solvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato). Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esía invención, los vehículos farmacéuíicamente aceptables inertes pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, cachets y supositorios. Los polvos y iableías pueden estar compuestos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de ingredieníe acíivo. Los vehículos sólidos adecuados se conocen en la iécnica, v.gr., carbonato de magnesio, estearaío de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Tabletas, polvos, cachéis y cápsulas se pueden usar como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacadores para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para adminisiración iníranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuíicamenie aceptable, íal como un gas comprimido inerte, v.gr., nitrógeno. También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que sean convertidas, poco aníes de usarse, a preparaciones en forma líquida ya sea para adminisíración oral o pareníeral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuesíos de la invención también pueden ser suministrados por vía transdérmica. La composición transdérmica puede adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico de la mairiz o de tipo depósito como son convencionales en la íécnica para esíe propósito. Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral. Preferiblemente, la preparación farmacéutica es una forma de dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que coníienen cantidades apropiadas del componente activo, v.gr., una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar de alrededor de 0.01 mg a aproximadamenie 1000 mg, preferiblemente de alrededor de 0.01 mg a aproximadamente 750 mg, muy preferiblemente de alrededor de 0.01 g a aproximadamente 500 mg, y muy preferiblemente aún de alrededor de 0.01 mg a aproximadamente 250 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La dosis real uíilizada se puede variar dependiendo de los requerimientos del pacieníe y la severidad de la condición que se este iraiando. La determinación del régimen de dosis apropiado para una siíuación particular está dentro del alcance de la íécnica. Para conveniencia, la dosis íoíal se puede dividir y adminislrar en porciones duraníe el día según se requiera. La canlidad y frecuencia de adminisiración de los compuestos de la invención y/o sales farmacéuiicameníe acepiables de los mismos serán regulados de acuerdo con el juicio del médico que atiende el paciente al considerar factores tales como la edad, condición y tamaño del paciente así como la severidad de los síntomas que se estén tratando. Un régimen de dosis diario recomendado típico para adminisíración oral puede variar de alrededor de 0.04 mg/día a aproximadamenie 4000 mg/día, en dos a cuaíro dosis divididas.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS Los compuesíos de la presento invención son útiles en el tratamiento de condiciones y enfermedades mediadas por quimiocina CXC. Esta utilidad se manifiesta en la capacidad para inhibir y IL-8 y quimiocina GRO-a que puede ser demosírada por las siguientes pruebas in vitro.
Pruebas de unión a receptor: Prueba de CXCR1 SPA Para cada pozo de una placa de 96 pozos, una mezcla de reacción de 10 µg de membranas que sobreexpresan hCXCR1 -CHO (Biosignal) y 200 µg/pozo de glóbulos de WGA-SPA (Amersham) en 100 µl se prepara en regulador de pH de prueba de CXCR1 (25 M HEPES, pH 7.8, 2 mM CaCI2, 125 mM naCI, 0.1% BSA) (Sigma). Un abastecimiento 0.4 nM de ligando, [125l]-IL-8 (NEN) se prepara en el regulador de pH de prueba de CXCR1. Soluciones de abasíecimienio de 20X de compuestos de prueba se preparan en DMSO (Sigma). Una solución de abastecimiento 6X de IL-8 (R&D) se prepara en regulador de pH de prueba de CXCR2. Las soluciones anteriores se pueden añadir a una placa de prueba de 96 pozos (PerkinElmer) de la siguiente manera: 10 µl de compuesto de prueba o DMSO, 40 µl de regulador de pH de prueba de CXCR1 o abastecimiento de IL-8, 100 µl de mezcla de reacción, 50 µl de abastecimiento de ligando (finafigando] = 0.1 nM). Las placas de prueba se agitan durante 5 minutos sobre un agitador de placas, después se incuban duranie 8 horas antes de que se determinen cpm/pozo en un contador Microbeta Trilux (PerkinElmer). El % de inhibición de la NSB de unión total (250 nM IL-8) se determina para valores de CI50.
Prueba de CXCR2 SPA Para cada pozo de una placa de 96 pozos, una mezcla de reacción de 4 µg de membranas que sobreexpresan hCXCR2-CHO (Biosignal) y 200 µg/pozo de glóbulos de WGA-SPA (Amersham) en 100 µl se prepara en regulador de pH de prueba de CXCR2 (25 mM de HEPES, pH 7.4, 2 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2). Una solución de abastecimiento de ligando de 0.4 nM, [125IJ-IL-8 (NEN), se puede preparar en regulador de pH de prueba de CXCR2. Soluciones de abastecimiento 20X de compuesíos de prueba se preparan en DMSO (Sigma). Una solución de abastecimiento 6X de GRO-a (R&D) se puede preparar en regulador de pH de prueba de. Las soluciones aníeriores se pueden añadir a una placa de prueba de 96 pozos (PerkinElmer) de la siguiente manera: 10 µl de compuesto de prueba o DMSO, 40 µl de regulador de pH de prueba de CXCR2 o abasíecimiento de GRO-a, 100 µl de mezcla de reacción, 50 µl de abastecimiento de ligando (finafigando] = 0.1 nM). Cuando las soluciones de abastecimiento de 40 X de compuestos de prueba en DMSO se pueden preparar, entonces el protocolo anterior se puede usar excepto en vez de 5 µl de compuesto de prueba o DMSO y 45 µl de regulador de pH de prueba de CXCR2 se puede usar. Las placas de prueba se agitan durante 5 minutos sobre un aguador de placas, después se incuban duraníe 2-8 horas antes de que se puedan determinar cpm/pozo en un contador Microbeta Trilux (PerkinElmer). El % de inhibición de unión tolal menos unión no específica (250 nM de Gro-a. o 50 µM de antagonisia) se puede determinar y los valores de CI50 se pueden calcular.
Prueba de fluorescencia de calcio (FLIPR) Células HEK 293 establemenle íransfectadas con hCXCR2 y Gai/q se pueden colocar en placas a 10,000 células por pozo en una placa de poli-D-lisina negra/clara (Becíon Dickinson) y se pueden incubar durante 48 horas a 5% de C02 a 37°C. Los cultivos después se incuban con 4mM flu-4, AM (Molecular Probes) en regulador de pH de carga de colorante (1 % FBS, HBSS w. Ca & Mg, 20 mM HEPES (Cellgro), Probenicid (Sigma)) durante 1 hora. Los cultivos se lavan con regulador de pH de lavado (HBSS w Ca, & Mg, 20 mM HEPES, Probenicid (2.5 mM)) tres veces, después se añaden 100 µl/pozo de regulador de pH de lavado. Durante la incubación, los compuestos se pueden preparar como abastecimientos 4X en DMSO al 0.4% (Sigma) y regulador de pH de lavado y se puede añadir a sus pozos respectivos en la primera placa de adición. Conceniraciones de IL-8 o GRO-a (R&D Systems) se pueden preparar 4X en regulador de pH + BSA al 0.1% y se pueden añadir a sus pozos respectivos en una segunda placa de adición. La placa de cultivo y ambas placas de adición se pueden colocar después en el sisíema de formación de imagen de FLIPR para determinar el cambio en fluorescencia de calcio con la adición del compuesto y después ligando. En breve, 50 µl de soluciones de compuesío o solución de DMSO se pueden añadir a los pozos respecíivos y el cambio en la fluorescencia del calcio se puede medir por FLIPR duraníe 1 minuto. Después de una incubación de 3 minutos deniro del insírumenío 50 µl de ligando se pueden añadir y el cambio en fluorescencia de calcio se puede medir por el instrumento de FLIPR durante 1 minuto. El área debajo de cada curva de esiimulación se puede determinar y los valores se pueden usar para determinar el % de estimulación por compuesto (agonisía) y el % de inhibición de la respuesta de calcio íoial al ligando (0.3 nM IL-8 o GRO-a) para valores de CI50 de los compuesíos de prueba.
Pruebas de quimiotaxis para 293-CXCR2 Una prueba de quimiotaxis se puede preparar usando insertos de Fluorblok (Falcon) para células 293-CXCR2 (células HEK-293 que expresan CXCR2 humano). El protocolo esiándar usado aciualmeníe es el siguiente: 1. Los insertos se pueden revestir con colágeno IV (2 µg/ml) duraníe 2 horas a 37°C. 2. El colágeno puede ser removido y los insertos se pueden dejar secar en aire duraníe la noche. 3. Las células se pueden marcar con 10 uM de calceína AM (Molecular Probes) duraníe 2 horas. El mareaje se puede hacer en medio completo con FBS al 2%. 4. Las diluciones de compuesío se pueden hacer en medio mínimo (BSA al 0.1%) y se pueden colocar deníro del inserto que esíá colocado denlro del pozo de una placa de 24 pozos. Dentro del pozo puede haber IL-8 a una concentración de 0.25 nM en medio mínimo. Las células se pueden lavar y se pueden volver a suspender en medio mínimo y se pueden colocar dentro del inserto a una concentración de 50,000 células por inserto. 5. La placa se puede incubar duranie 2 horas y los insertos pueden ser removidos y pueden ser colocados en una nueva placa de 24 pozos. Se puede deíecíar fluorescencia a excitación =485 nM y emisión =530 nM.
Pruebas de citoioxicidad Una prueba de citoíoxicidad para compuesíos CXCR2 se puede conducir en células 293-CXCR2. Las concenlraciones de los compuestos se pueden probar para toxicidad a concentraciones alias para determinar si se pueden usar para evaluación posterior en pruebas de unión y basadas en células. El proíocolo es el siguiente: 1. Células 293-CXCR2 se pueden colocar duranie la noche a una conceníración de 5000 células por pozo en medio completo. 2. Se pueden hacer diluciones de compuesto en medio mínimo con BSA al 0.1%. El medio mínimo se puede vaciar y las diluciones de compuesto se pueden añadir. Las placas se pueden incubar durante 4, 24 y 48 horas. Las células se pueden marcar con 10 uM de calceína AM duraníe 15 minutos para determinar la viabilidad de las células. El método de detección puede ser el mismo que antes.
Prueba de agar suave 10,000 células SKMEL-5/pozo se pueden colocar en una mezcla de 1.2% de agar y medio completo con varias diluciones de compuesto. La concentración final de agar puede ser de 0.6%. Después de 21 días las colonias de células viables se pueden teñir con una solución de MTT (1 mg/ml en PBS). Las placas después se pueden escudriñar para determinar el número y tamaño de las colonias. Se puede determinar Cl50 comparando el área toial vs. la concentración de compuesto.
Hiperalgesia térmica inducida por carraqenano de rata Ratas Sprague-Dawley machos (Charles River Laboratories; 150-200 g) se pueden mantener bajo condiciones de alojamiento e iluminación normales, con alimento y agua suministrado ad libitum. Cada animal se puede probar para su respuesta a retiro de las patas de línea basal a una fuente de calor al colocar al animal en una unidad de prueba plantar (Ugo Basile, Italia), en el cual una fuente de luz se mueve debajo de sus patas y se mide el tiempo de retiro. Los animales pueden ser dosificados oralmente con un compuesto de esia invención, y después se les puede inyectar intraplaníarmeníe 2-3 mg de carragenano lambda (FMC Colloids) en 100 ul de solución salina mienlras esiá bajo anestesia de isofurano. Tres horas más íarde, los animales pueden ser medidos de nuevo para su respuesia de reíiro a la fuente de calor. El tejido plantar también se puede analizar para niveles de mieloperoxidasa como un sustiluío para infiliración de neuirófilos. Los compuesíos de la fórmula 1.0 pueden ser producidos medianíe procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, medianíe procedimientos similares a los descritos en el documento WO 02/083624 (publicado el 24 de octubre de 2002), mediante procedimientos similares a los descritos en el documento U.S. 2004/0106794 (publicado el 3 de junio de 2004), mediante procedimientos similares a los descritos en el documenio WO 2004/011418 (publicado el 5 de febrero de 2004), y en las preparaciones y ejemplos siguientes. Las descripciones de los documentos WO 02/083624, U.S. 2004/0106794 y WO 2004/011418 se incorporan aquí por referencia a las mismas. Los compuestos útiles en esta invención son ilustrados por los siguientes ejemplos, dichos ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la descripción.
EJEMPLO H A una solución aguada de la 5,6-Dicloro-[1 ,2,5]oxadiazolo[3,4- bjpirazina 2 comercialmenie disponible en aceionitrilo anhidro se añadió la furiloamina 3 y se agiíó durante la noche a temperaíura ambiente. La mezcla de reacción cruda se íraíó después con la amina fenólica 1 y la agiíación se conlinuó después duraníe otras 12 horas. El solvente se removió y el producio se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa usando dicloromeiano y meíanol (20:1) para obiener el compuesío de diamino 4 (Rendimiento = 9.6%, M+1 = 438J). El compuesío 4 tuvo una K¡ de CXCR2 de 196 nM, y una K¡ de CXCR1 de 4.22 µM.
EJEMPLOS 2 A 52 X = O (2a1) o S X = O o S Si se fuera a seguir un procedimiento similar al del ejemplo 1 , pero usando las aminas B-NH2 y A-NH2, como se expone en el cuadro 1 , ya sea con 5, 6-dicloro-[1 ,2,5]oxadiazolo[3,4-b]pirazina (2a1) o 5,6-dicloro- [1 ,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (2b1), los compuesíos finales en el cuadro 1 se podrían preparar.
Aunque la presento invención se ha descrito junio con las modalidades específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma serán evidentes para los expertos en la técnica. Se pretende que todas esas alternaiivas, modificaciones y variaciones caigan dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (80)

?VEDAD DE LA DNVE1 REIVINDICACIONES
1.- Un compuesío de la fórmula (I): y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: X es O o S; A se selecciona del grupo que consiste de: A18- A44 A es un grupo seleccionado del grupo que consisie de A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21 , A22, A23, A24, A25, A26, A27, A28, A29, A30, A31 , A32, A33, A34, A35, A36 y A37 (como se definió aníes) en donde dicho grupo A es sustiíuido con 1 a 6 grupos R9 independientemenle seleccionados; o A es un grupo seleccionado del grupo que consisie de: A11 y A12 (como se definió anies) en donde dicho grupo A es susíiiuido con 1 a 3 grupos R9 independieniemeníe seleccionados; B se selecciona del grupo que consisie de: B15 B16 B17 B18 n es 0 a 6; p es 1 a 5; X1 es O, NH, o S; Z es 1 a 3; R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, OH, -C(0)OH, -SH, -S02NR13R14, -NHC(0)R13, - NHSO2NR13R14, -NHSO2R13 , -NR13R14, -C(O)NR13R14, -C(O)NHOR13, - C(0)NR13OH, -S(02)OH, -OC(0)R13, un grupo funcional ácido heterocíclico no sustituido, y un grupo funcional ácido heterocíclico susiiíuido; en donde hay 1 a 6 sustituyeníes en dicho grupo funcional ácido heterocíclico sustituido cada sustituyeníe siendo independieníemenie seleccionado del grupo que consisie de: grupos R9; cada R3 y R4 se seleccionan independieníemeníe del grupo que consisíe de: hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo, alcoxi, -OH, -CF3, -OCF3, -N02, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NHR17, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -SO(t)R13, -C(O)NR13OR14, arilo no susiiiuido o susíiiuido, heieroarilo no sustiíuido o susiiiuido, » en donde hay 1 a 6 susíituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: grupos R9; y en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: grupos R9; cada R5 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NR13R14, -SO(t)NR13R14, -C(0)NR13OR14, ciano, arilo no sustituido o sustituido, y grupo heieroarilo no suslituido o sustituido; en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo arilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: grupos R9; y en donde hay 1 a 6 sustituyentes en dicho grupo heteroarilo sustituido y cada sustituyente se selecciona independieníemeníe del grupo que consisíe de: grupos R9; cada R7 y R8 se selecciona independieníemeníe del grupo que consisie de: H, alquilo no sustiiuido o susiiíuido, arilo no susíiluido o susíiiuido, heieroarilo no sustiiuido o susíiíuido, arilalquilo no susiiíuido o suslituido, heíeroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustiluido, -C02R13, -CONR13R14, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo; y en donde hay uno o más (v.gr., 1 a 6) sustiíuyentes en dichos grupos R7 y R8 susliíuidos, en donde cada susíiiuyeníe se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) halógeno, b) -CF3, c) -COR13, d) -OR13, e) -NR13R14, f) -N02, g) -CN, h) -S02OR13, i) -Si(alquilo)3, en donde cada alquilo se selecciona independientemenie, j) -Si(arilo)3, en donde cada alquilo se selecciona independieníemente, k) -(R13)2R1 Si, en donde cada R13 se selecciona independientemenie, I) -C02R13, pp) -C(0)NR13R14, n) -S02NR13R14, o) -S02R13, p) -OC(0)R13, q) -OC(0)NR13R14, r) -NR13C(0)R14 , y s) -NR13C02R14; (fluoroalquilo es un ejemplo no limitante de un grupo alquilo que es sustituido con halógeno); R8a se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: a) -R13, b) halógeno, c) -CF3, d) -COR13, e) -OR13, f) -NR13R14, g) -N02, h) -CN, i) -S02R13, j) -S02NR13R14, k) -NR13COR14, I) -CONR13R14 , m) -NR13CO2R14, n) -CO2R13, p) alquilo sustituido con uno o más grupos -OH, q) alquilo sustituido con uno o más grupos -NR13R14, y r) -N(R13)S02R14; cada R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de R13, hidrógeno, alquilo, halógeno, -CF3, -OCF3, -NR13R14, -NR13C(0)NR13R14, -OH, -C(0)OR13, -SH, -SO(t)NR13R14, -S02R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(0)R13 y ciano; R12 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, -C(0)OR13, arilo no sustituido o susíituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, alquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, y grupo heteroarilalquilo no sustituido o sustiiuido; en donde hay 1 a 6 sustituyentes en los grupos R12 sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: grupos R9; cada R13 y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo no sustituido o sustiiuido, arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido o sustituido, heterocíclico no sustituido o sustiiuido, fluoroalquilo no susíiiuido o sustituido, y heíerocicloalquilalquilo no susiiíuido o susiiíuido (en donde "helerociloalquilo" significa heíerocíclico); en donde hay 1 a 6 susíiluyentes en dichos grupos R13 y R14 sustiiuidos y cada susíiiuyeníe se selecciona independieníemente del grupo que consiste de: alquilo, -CF3, -OH, alcoxi, arilo, arilalquilo, fluroalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, heíeroarilo, heíeroarilalquilo, -N(R40)2, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -S(0),NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 siempre que R15 no sea H, halógeno, y -NHC(0)NR15R16; o R13 y R14 tomados junios con el niírógeno al cual esián unidos en los grupos -C(O)NR13R14 y -SO NR13R14 forman un anillo heíerocíclico saíurado no susíituido o sustiiuido (preferiblemente un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros), dicho anillo opcionalmeníe conliene un heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste de: O, S y NR18; en donde hay 1 a 3 sustituyentes en los grupos R13 y R14 ciclizados susíiluidos y cada susiituyeníe se selecciona independieníemente del grupo que consisto de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heleroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, -C(0)NR15R16, -SO,NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16, -NHC(0)OR15, halógeno, y un grupo heíerocilcoalquenilo; cada R15 y R16 se selecciona independienlemeníe del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heíeroarilo; R17 se selecciona del grupo que consiste de: -S?2alquilo, -S?2arilo, -S02cicloalquilo, y -S?2heteroarilo; R18 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)R19, -S02R19 y -C(0)NR19R20; cada R19 y R20 se selecciona independientemenle del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heteroarilo; R30 se selecciona del grupo que consiste de: alquilo, cicloalquilo, -CN, -NO2, o - SO2R15 siempre que R15 no sea H; cada R31 se selecciona independientemenie del grupo que consiste de: alquilo no sustituido, arilo no sustituido o sustiiuido, heíeroarilo no sustituido o sustiíuido y cicloalquilo no susíituido o sustiiuido; en donde hay 1 a 6 sustiiuyenies en dichos grupos R31 susíituido y cada sustiíuyente se selecciona independientemenie del grupo que consisie de: alquilo, halógeno, y -CF3; ada R40 se selecciona independieniemeníe del grupo que consisíe de: H, alquilo y cicloalquilo; y í es 0, 1 ó
2. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque X es O.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es S.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B se selecciona del grupo que consiste de B1 a B7, y en donde para B1 el sustituyenie R3 se selecciona del grupo que consiste de: -C(0)NR13R14,
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B1 y R3 para B1 se selecciona del grupo que consiste de:-C(0)NR13R14,
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B1 de la fórmula B1.1 :
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque para B1 J R2 para B1.1 es -OH, y R13 y R14 para B1 J son cada uno el mismo o diferente grupo alquilo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B1 y R3 para B1 se selecciona del grupo que consiste de:
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R2 para B1 J es -OH.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracíerizado además porque R13 y R14 para B1 J son cada uno el mismo o diferente grupo alquilo.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B1 de la fórmula B1.2: B1.2
12.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 11 , caracierizado además porque R2 para B1.2 es -OH.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R13 y R14 para B1.2 son el mismo o diferente grupo alquilo.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el sustiiuyeníe de R2 para B1.2 es -OH.
15.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R13 y R14 para B1.2 son metilo.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el susíituyeníe de R2 para B1.2 es -OH.
17.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque B se selecciona del grupo que consisie de los grupos B2, B3, B4, B5 y B6.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B3.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracierizado además porque R11 para B3 es H.
20.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R2 para B3 es -OH.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R3 para B3 es -C(0)NR13R14.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R2 para B3 es -OH y R3 para B3 es -C(0)NR13R14.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en caracterizado además porque R2 para B3 es -OH, R3 para B3 es -C(O)NR13R14, y R11 para B3 es H.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R13 y R14 para B3 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, heteroarilo no sustituido y heteroarilo sustiíuido.
25.- El compuesío de conformidad cor. la reivindicación 18, caracíerizado además porque R3 para B3 es -S(0)tNR13R14.
26.- El compuesío de conformidad coi*, la reivindicación 25, caracterizado además porque R2 para B3 es -OH.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque los sustiiuyentes de R13 y R14 para B3 son los mismos o diferenles y se seleccionan del grupo que consisíe de: H y alquilo.
28.- El compuesto de conformidad cor. la reivindicación 27, caracterizado además porque cada R13 y R14 para B3 se seleccionan independieníemente del grupo que consisto de: H, metilo, etilo, isopropilo y t-buíilo.
29.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 28, caracierizado además porque R13 y R14 son etilo.
30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracierizado además porque B es B7.
31.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracierizado además porque B es B8.
32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consisie de: A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20, A41 , A42 y A45, en donde: dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20 son no suslituidos, o son sustituidos con 1 a 3 sostiiuyentes selecciona independientementes del grupo que consisíe de: halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02, cada R7 y R8 para dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20 se selecciona independieníemeníe del grupo que consisie de: H, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo y cicloalquiloalquilo, y R9 para dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20 se selecciona del grupo que consisíe de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02, y dichos susíituyeníes de R7 y R8 para dichos grupos A41 , A42 y A45 se seleccionan cada uno independieniemente del grupo que consisto de: H, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo y cicloalquiloalquilo; en donde R8a es como se define en la fórmula 1.0, y R9 para dichos grupos A41 , A42 y A45 se selecciona del grupo que consisíe de: H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, -CF3, ciano, -OCH3, y -N02.
33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque A se selecciona del grupo que consiste de: A8, A11 , A15, A16 y A37, y todos los oíros susiiluyeníes son como se define para la fórmula 1.0.
34.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque A es A8 en donde el anillo de furano es no sustituido o sustituido.
35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es A8 en donde el anillo de furano es sustiiuido.
36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es A8 en donde el anillo de furano es sustituido con por lo menos un grupo alquilo.
37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracierizado además porque R7 y R8 son independien emeníe seleccionados del grupo que consisíe de: H y alquilo.
38.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 37, caracíerizado además porque R7 es H, y R8 es alquilo.
39.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H y alquilo.
40.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 39, caracierizado además porque R7 es H, y R8 es alquilo.
41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque A se selecciona del grupo que consisíe de: A8.20
42.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque A es A8 en donde el anillo de furano de A8 es no sustiiuido, o en donde el anillo de furano de A8 es susíiíuido con por lo menos un grupo alquilo, y en donde R7 y R8 se seleccionan independieníemenie del grupo que consisíe de: H y alquilo.
43.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 7, caracíerizado además porque A es A8 en donde el anillo de furano de A8 es no susíituido, o en donde el anillo de furano de A8 es sustiíuido con por lo menos un grupo alquilo, y en donde R7 es H y R8 es alquilo.
44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque A es A8 en donde el anillo de furano de A8 es no susiituido, o en donde el anillo de furano de A8 es susiiíuido con por lo menos un grupo alquilo, y en donde R7 es H y R8 es alquilo.
45.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque A es A8 en donde el anillo de furano de A8 es no sustiluido, o en donde el anillo de furano de A8 es susiiíuido con por lo menos un grupo alquilo, y en donde R7 es H y R8 es alquilo.
46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque A es A8 en donde el anillo de furano de A8 es no sustituido, o en donde el anillo de furano de A8 es sustituido con por lo menos un grupo alquilo, y en donde R7 es H y R8 es alquilo.
47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque B es B3.
48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque R2 para B3 es -OH, R3 para B3 se selecciona del grupo que consisie de: -S02NR13R14 y -CONR13R14, R11 para B3 es H, y cada R13 y R14 para B3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H, metilo, eíilo, isopropilo y t-butilo.
49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque R3 para B3 es -S02NR13R14.
50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque el susliíuyeníe A se selecciona del grupo que consiste de: A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16, A20, A41 , A42 y A45, y en donde dichos grupos A1 , A2, A3, A4, A5, A6, A8, A9, A11 , A14, A15, A16 y A20 son no sustituidos o sustituidos, y cada R7 y R8 para dichos grupos A se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, alquilo no sustituido o sustituido, arilo no sustiluido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustiíuido, heíeroarilalquilo no susiiiuido o susíiluido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, cicloalquiloalquilo no sustituido o sustiluido, -C02R13, -CONR13R14, fluoroalquilo, alquinilo, alquenilo, y cicloalquenilo, y en donde dichos sustiíuyentes en los grupos sustiluidos R7 y R8 se seleccionan del grupo que consiste de: a) ciano, b) -C02R13, c) -C(0)NR 3R14, d) -S02NR 3R14, e) -N02, f) -CF3, g) -OR13, h) -NR 3R14, i) -OC(0)R13, j) -OC(0)NR13R14, y k) halógeno, y R8a y R9 para dichos grupos A son como se define en la fórmula 1.0, y el sustituyente B es B3 en donde: R2 para B3 se selecciona del grupo que consiste de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHS02R13, R3 para B3 se selecciona del grupo que consiste de: -S02NR13R14, -N02, ciano, -C(0)NR13R14, -S02R13, y -C(0)OR13, R11 para B3 se selecciona del grupo que consiste de: R13, hidrógeno, halógeno, -CF3, -NR 3R14, -NR13C(0)NR13R14, -C(0)OR13, -SH, -SO(,)NR13R14,-SO2R13, -NHC(0)R13, -NHS02NR13R14, -NHS02R13, -C(0)NR13R14, -C(0)NR13OR14, -OC(0)R13, -COR13, -OR13, y ciano, cada R13 y R14 para B3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: H, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo, o R13 y R 4 para B3 cuando se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos en los grupos -C(0)NR13R14 y -S02NR13R14, forman un anillo heterocíclico saturado no sustiiuido o sustiiuido que íiene opcionalmente un heteroáíomo adicional seleccionado del grupo que consisie de: O, S o NR18; en donde R18 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo, arilo, heteroarilo, -C(0)R19, -S02R19 y -C(0)NR 9R20, en donde cada R19 y R20 se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo y heteroarilo, en donde hay 1 a 3 susíiíuyentes en los grupos R13 y R14 ciclizados sustituidos y cada sustituyente se selecciona independientemente del grupo que consiste de: alquilo, arilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquílo, heteroarilo, heteroarilalquilo, amino, -C(0)OR15, C(0)NR15R16, -S0,NR15R16, -C(0)R15, -S02R15 siempre que R15 no sea H, -NHC(0)NR15R16 y halógeno, y en donde cada R15 y R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo y heteroarilo. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A se selecciona del grupo que consiste de: en donde A8, A15.1 , A16.1 , A20.1 y A20.2 son no sustiíuidos, o A8, A15.1 ,
A16J , A20J y A20.2 son sustituidos con 1 a 3 sustiiuyentes selecciona independientementes del grupo que consiste de: F, Cl, Br, alquilo, cicloalquilo, y -CF3, R7 para A8, A15J , A16J , A20J y A20.2 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y t-butilo, y R8 para A8, A15.1 , A16.1 , A20J y A20.2 es H, y en donde R7 para A45 se selecciona del grupo que consiste de: H, -CF3, -CF2CH3, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo y í-buíilo, y R8 para A45 es H y R8a para A45 es como se define para la fórmula 1.0, y (2) B es B3 en donde R2 para B3 se selecciona del grupo que consisie de: H, OH, -NHC(0)R13 y -NHSO2R13, R3 para B3 es -SO2NR13R14, R11 para B3 se selecciona del grupo que consisíe de: H, halógeno y alquilo, y cada R13 y R14 para B3 se selecciona independientemente del grupo que consisíe de: H, metilo, etilo, isopropilo, y t-butilo.
52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es una sal de calcio.
53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesío es una sal de sodio.
54.- El compuesío de conformidad con la reivindicación 1 , caracíerizado además porque es seleccionado del grupo que consisíe de los compuesíos finales de los ejemplos 1 , 2a, 2b, 3a, 3b, 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 11a, 11 b, 12a, 12b, 13a, 13b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 18b, 19a, 19b, 20a, 20b, 21a, 21b, 22a, 22b, 23a, 23b, 24a, 24b, 25a, 25b, 26a, 26b, 27a, 27b, 28a, 28b, 29a, 29b, 30a, 30b, 31a, 31b, 32a, 32b, 33a, 33b, 34a, 34b, 35a, 35b, 36a, 36b, 37a, 37b, 38a, 38b, 39a, 39b, 40a, 40b, 41a, 41b, 42a, 42b, 43a, 43b, 44a, 44b, 45a, 46a, 46b, 47a, 47b, 48a, 48b, 49a, 49b, 50a, 50b, 51a, 51 b, 52a, y 52b.
55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consisie de los compuestos finales de los ejemplos 2a, 2b, 3a, 3b, 5a, 5b, 7a, 7b, 8a, 8b, 9a, 9b, 10a, 10b, 14a, 14b, 15a, 15b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 18b, 19a, 19b, 21a, 21b, 22a, 22b, 24a, 24b, 25a, 25b, 26a, 26b, 27a, 27b, 28a, 28b, 29a, 29b, 30a, 30b, 31a, 31 b, 32a, 32b, 35a, 35b, 37a, 37b, 39a, 39b, 40a, 40b, 41a, 41b, 42a, 42b, 44a, 44b, 45a, 45b, 46a, 46b, 48a, 48b, 50a, y 50b.
56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste de los compuestos finales de los ejemplos 3a, 3b, 5a, 5b, 8a, 8b, 10a, 10b, 14a, 14b, 16a, 16b, 17a, 17b, 18a, 18b, 19a, 19b, 26a, 26b, 28a, 28b, 30a, 30b, 31a, 31b, 37a, 37b, 40a, 40b, 41a, 41b, 42a, 42b, 44a, 44b, 45a, 45b, 46a, 46b, 48a, y 48b.
57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste de los compuestos finales de los ejemplos 3a, 3b, 5a, 5b, 8a, 8b, 10a, 10b, 14a, 14b, 17a, 17b, 18a, 18b, 22a, 22b, 28a, 28b, 29a, 29b, 32a, 32b, 40a, 40b, 41a, 41b, 45a, y 45b.
58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque dicho compuesto es una sal de calcio o sodio.
59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en forma pura o aislada.
60.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efecíiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
61.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un compuesío de la reivindicación 54, o una sal farmacéuíicamenie acepíable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuíicamenie acepíable.
62.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamenie acepíable del mismo, para la fabricación de un medicamento para íraíar enfermedad mediada por quimiocina.
63.- El uso como se reclama en la reivindicación 62, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consisie de: dolor, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropáíico agudo, y dolor neuropáíico crónico, psoriasis, dermaiilis aiópica, asma, COPD, cáncer, enfermedad respiratoria en adultos, artritis, enfermedad intesiinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, choque séptico, choque endotóxico, sepsis por gram-negativos, síndrome de choque tóxico, accidente vascular cerebral, lesión por reperfusión cardiaca y renal, glomerulonefritis, trombosis, enfermedad de Alzheimer, rechazo de injerto vs hospedero, rechazos de aloinjerto, malaria, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, aterosclerosis, isquemia cerebral y cardiaca, osteoartritis, esclerosis múltiple, resienosis, angiogénesis, osteoporosis, gingivitis, virus respiratorios, virus de herpes, virus de hepatitis, VIH, virus asociado con sarcoma de Kaposi, meningitis, fibrosis cística, trabajo de parto de pre-término, ios, prurito, disfunción de órganos múltiples, irauma, distensiones, esguinces, contusiones, artritis psoriática, herpes, encefalitis, vasculitis del SNC, lesión cerebral traumática, tumores del SNC, hemorragia subaracnoidea, trauma post-quirúrgico, pneumoniíis intersticial, hipersensitivilidad, artritis inducida por cristal, pancreatitis aguda y crónica, hepatitis alcohólica aguda, enterocolilis necrosante, sinusilis crónica, enfermedad ocular angiogénica, inflamación ocular, reíinopatía de premadurez, retinopaiía diabéiica, degeneración macular con el iipo húmedo preferido y neovascularización de la córnea, polimiosiiis, vasculiíis, acné, úlceras gástricas y duodenales, enfermedad celíaca, esofagitis, glositis, obsírucción de flujo de aire, hiperrespuesla de vías aéreas, bronquiectasis, bronquiolitis, bronquiolitis obliterans, bronquitis crónica, cor pulmonae, tos, disnea, enfisema, hipercapnea, hiperinflaíion, hipoxemia, inflamación inducida por hiperoxia, hipoxia, reducción de volumen pulmonar quirúrgico, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hipertrofia veníricular derecha, peritonitis asociada con diálisis periioneal ambulatoria conlinua (CAPD), ehrliquiosis granulocítica, sarcoidosis, enfermedad de vías aéreas pequeña, desacoplamiento de ventilación-perfusión, silbidos, resfriados, gota, enfermedad hepálica alcohólica, lupus, íerapia de quemaduras, periodoníiiis, lesión por reperfusión de irasplante y rechazo de irasplaníe temprano.
64.- El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde el cáncer es traiado.
65.- El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde el medicamento se usa para íratar cáncer, y dicho medicamento se usa en combinación con por lo menos un agente anticanceroso.
66.- El uso como se reclama en la reivindicación 65, en donde dicho agente anticanceroso se selecciona del grupo que consisíe de: ageníes alquilantes, aniimelaboliíos, producios naturales y sus derivados, hormonas, anti-hormonas, agentes anti-angiogénicos y esteroides, y sintéiicos.
67.- El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde el medicamento se usa para íraíar cáncer, dicho medicamento siendo usado concurrentemente o secuencialmente con un agente que afecta los microtúbulos o un agente antineoplásico o un agente anti-angiogénesis o un inhibidor de receptor de VEGF cinasa o anticuerpos contra el receptor de VEGF o interferón, y/o radiación.
68.- El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde el medicamento se usa para tratar cáncer, dicho medicamento siendo usado en combinación con uno o más ageníes anlineoplásicos seleccionados del grupo que consisie de: gemcilabine, paclilaxel, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, íemozolomida, iaxoíero y vincrisíina.
69.- El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde el medicamenío se usa para íralar cáncer, dicho medicamento siendo usado concurreníemenle o secuencialmenie con un agenie aniineoplásico, agente que afecta los microtúbulos o agente anti-angiogénesis.
70.- El uso como se reclama en la reivindicación 69, en donde se usa un agente que afecta los microtúbulos.
71.- El uso como se reclama en la reivindicación 70, en donde el agente que afecta los microtúbulos es paclitaxel.
72.- El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde el cáncer es tratado, y el cáncer se selecciona del grupo que consiste de: melanoma, carcinoma gástrico, y carcinoma pulmonar de células no pequeñas.
73.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir angiogénesis.
74.- El uso de por lo menos un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente acepiable del mismo, para la fabricación de un medicamenío para inhibir angiogénesis, dicho medicamento siendo usado en combinación con una caniidad efecíiva de por lo menos un compuesío anii-angiogénesis.
75.- El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde la enfermedad mediada por quimiocina es una enfermedad ocular angiogénica.
76.- El uso como se reclama en la reivindicación 75, en donde la enfermedad ocular angiogénica se selecciona del grupo que consisie de: inflamación ocular, retinopalía de premadurez, reiinopalía diabética, degeneración macular con el tipo húmedo preferido y neovascularización de la córnea.
77.- El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde la enferemedad tratada es COPD.
78.- El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde la enferemedad tratada es dolor.
79.- El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde la enferemedad tratada es artritis reumatoide.
80.- El uso como se reclama en la reivindicación 63, en donde la enferemedad tratada es inflamación aguda, dolor inflamatorio agudo, dolor inflamatorio crónico, dolor neuropático agudo y dolor neuropático crónico. -ESU EN DE LA INVENQOF Se describen compuesíos de la fórmula y las sales farmacéulicamente acepíables de los mismos; los compuesíos son útiles para el traíamienio de enfermedades mediadas por quimiocina íales como COPD. 9B P07/2344F
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