CN103709185A - 一种4-(n-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到N-甲基甲酰氨基苯硼酸类化合物的合成方法。一种4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法,采用一甲胺水溶液和4-甲/乙氧羰基苯硼酸为原料一步氨化制得4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸。本发明的合成放大反应条件温和、操作简便、方便提纯、收率高、成本低,适合于工业化生产N-甲基甲酰氨基苯硼酸类化合物的合成方法。
Description
技术领域:
本发明涉及到N-甲基甲酰氨基苯硼酸类化合物的合成方法,具体涉及4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法。
技术背景:
芳基酰胺类硼酸是一类重要的有机合成及医药中间体,广泛应用于Suzuki交叉偶联反应、氨基酸的不对称合成、氨基化合物催化剂等,同时也广泛用于药物的合成以及不对称催化剂的合成,在药物控释系统方面也有非常重要的应用。因此,开发低成本的芳基酰胺类硼酸的合成工艺有重要意义。
现阶段,制备芳基酰胺类硼酸的方法主要有以下几种:
(1) 酰氯法:先将羧酸制备成酰氯,然后用酰氯与胺反应。以4-羧基苯硼酸为原料,使用大量的氯化亚砜或草酰氯做溶剂,制备成酰氯后再与一甲胺反应成酰胺,该方法存在污染大、大量生产需特殊的防酸腐蚀设备等问题不利于放大生产。
(2) 活化酯法:用缩合剂(活化剂等)先把羧酸制备成活性酯中间体,再与胺进行缩合成酰胺。以4-羧基苯硼酸为原料,与CDI或DCC等缩合剂反应制备成活性酯中间体,再与一甲胺进行缩合成酰胺,该方法原料转化不完全,收率低且使用DCC生成的副产物DCU给后处理带来麻烦。
发明内容:
本发明的目的是克服现有技术不足,提供了一种4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法,以一甲胺水溶液和4-甲/乙氧羰基苯硼酸为原料一步氨化制得4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸,条件温和,成本低,产品质量高。
本发明是通过以下技术方案实现的:一种4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法,其特征在于:采用一甲胺水溶液和4-甲/乙氧羰基苯硼酸为原料,经氨化制得4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸,反应式如下:
式中,R为甲基或乙基。
所述的一种4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法,通过如下步骤获得:
(1)反应器中加入4-甲/乙氧羰基苯硼酸和一甲胺水溶液,搅拌10-20分钟后;
(2)加热至60~70℃,搅拌2-3小时,HPLC确认原料小于0.5%,反应结束;
(3)降温至0~5℃,滴加浓盐酸调pH值2~3,析出大量白色固体,保温搅拌0.5小时;
(4)过滤, 滤饼分别用水和丙酮淋洗一次,得湿品经40~50℃干燥3-4小时得白色固体,即为4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸。
所述一甲胺水溶液是质量浓度30-40%水溶液;
所述4-甲/乙氧羰基苯硼酸和一甲胺水溶液的摩尔比为1:15-20。
本发明的有益成果是:本发明是以4-甲/乙氧羰基苯硼酸和一甲胺水溶液为原料合成4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸,所选用的原料易得、价格便宜、反应条件温和;反应后处理过程简单、操作简便;化学收率高;工艺安全可靠,适于工业化生产。
具体实施方式:
下面通过具体实例对本发明进行进一步的说明,但并不限于本发明的内容。4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法,采用一甲胺水溶液和4-甲/乙氧羰基苯硼酸为原料,经氨化制得4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸,反应式如下:
式中,R为甲基或乙基。
实施例1
1L四口瓶,配备回流冷凝管,温度计,加入一甲胺水溶液(480.0g,15eq,30%)和4-乙氧羰基苯硼酸(60.0g,1.0eq),搅拌,60-70℃保温2-3h,取样,HPLC确认原料小于0.5%,反应结束。降温至0~5℃,滴加166g浓盐酸调pH值2~3,析出大量白色固体,保温搅拌0.5小时,过滤, 滤饼分别用30g水和15g丙酮各淋洗一次,得产品湿重60.6g,40~50℃真空-0.08~-0.1MPa下干燥3-4小时,干燥后得白色产品36.0g,HPLC含量:97.4%,收率65.3%。
实施例2
20L反应釜内加入一甲胺水溶液(21.8kg,18eq,40%)和4-乙氧羰基苯硼酸(3.0 kg,1.0eq),搅拌,60-70℃保温2-3h,取样,HPLC确认原料小于0.5%,反应结束。降温至0~5℃,滴加14.6kg浓盐酸调pH值2~3,析出大量白色固体,保温搅拌0.5小时,过滤, 滤饼分别用1.5kg水和750g丙酮各淋洗一次,得产品湿重3.11kg,40~50℃真空-0.08~-0.1MPa下干燥3-4小时,干燥后得白色产品1.83kg,HPLC含量:97.8%,收率66.2%。
实施例3
1L四口瓶,配备回流冷凝管,温度计,加入一甲胺水溶液(465.9g,20eq,30%)和4-甲氧羰基苯硼酸(54.0g,1.0eq),搅拌,60-70℃保温2-3h,取样,HPLC确认原料小于0.5%,反应结束。降温至0~5℃,滴加158g浓盐酸调pH值2~3,析出大量白色固体,保温搅拌0.5小时,过滤, 滤饼分别用29g水和14g丙酮各淋洗一次,得产品湿重59.8g,40~50℃真空-0.08~-0.1MPa下干燥3-4小时,干燥后得白色产品36.2g,HPLC含量:97.3%,收率67.5%。
Claims (4)
2.根据权利要求1所述的一种4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法,其特征在于:所述的一种4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法,通过如下步骤获得:
(1)加入4-甲/乙氧羰基苯硼酸和一甲胺水溶液,搅拌10-20分钟后;
(2)加热至60~70℃,搅拌2-3小时,HPLC确认原料小于0.5%,反应结束;
(3)降温至0~5℃,滴加浓盐酸调pH值2~3,析出大量白色固体,保温搅拌0.5小时;
(4)过滤, 滤饼分别用水和丙酮淋洗一次,得湿品经40~50℃干燥3-4小时得白色固体,即为4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸。
3.根据权利要求1所述的一种4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法,其特征在于:所述一甲胺水溶液是质量浓度30-40%水溶液。
4.根据权利要求1所述的一种4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法,其特征在于:所述4-甲/乙氧羰基苯硼酸和一甲胺水溶液的摩尔比为1:15-20。
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CN1253553A (zh) * | 1997-04-22 | 2000-05-17 | 神经研究公司 | 取代的苯基衍生物、其制备方法以及用途 |
JP2010111624A (ja) * | 2008-11-06 | 2010-05-20 | Shionogi & Co Ltd | Ttk阻害作用を有するインダゾール誘導体 |
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