CN102344391B

CN102344391B - N-(4-乙酰氨基苯基)-n′，n′-二甲基乙脒的合成方法

Info

Publication number: CN102344391B
Application number: CN 201110213941
Authority: CN
Inventors: 黄爱军; 王翀; 徐英; 宋丽华; 张岱
Original assignee: Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-07-28
Filing date: 2011-07-28
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2031-07-28
Also published as: CN102344391A

Abstract

本发明属于化工合成领域，具体涉及一种N-(4-乙酰氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒的合成方法，其特征在于反应中还加入有机碱，N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒、酰化剂、有机碱的摩尔比为1∶0.5～10.0∶0.2～1.0。本发明的优点在于合成方法科学合理，简便易行，后处理简单，只需要过滤即可，不需再浓缩、碱化和提取，并且收率高，能达到80％以上。

Description

N-(4-乙酰氨基苯基)-N′,N′-二甲基乙脒的合成方法

技术领域

本发明属于化工合成领域，具体涉及一种N-(4-乙酰氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒的合成方法。

背景技术

N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒(II)，是广谱驱肠道寄生虫药物三苯双脒的一重要中间体。三苯双脒为国内外首创的化学结构全新的一类新药，在疗效及毒副作用等方面优于市场上的同类药品，为研究其药理及毒理作用，合成了N-(4-乙酰氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒(I)。

美国专利US3818070中，用N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒(II)为起始原料，乙酸酐作酰化剂，回流。反应结束后，减压浓缩至干、残渣用氢氧化钠溶液碱化，加入氯仿/乙醚提取、再减压浓缩至干，得到N-(4-乙酰氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒(I)。反应后处理繁琐，经过两次减压浓缩，一次提取，一次碱化，收率也只有67％左右，工业化成本高。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-(4-乙酰氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒的合成方法，能够具有合成步骤简便易行，并且收率高的特点。

本发明所述的N-(4-乙酰氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒的合成方法，以N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒为原料，与酰化剂反应，反应中还加入有机碱，N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒、酰化剂、有机碱的摩尔比为1∶0.5～10.0∶0.2～1.0。

其中，有机碱优选为二乙胺、三乙胺或N，N-二甲基苯胺中的一种。

酰化剂优选为醋酐、乙酸、乙酸乙酯或乙酰氯中的一种。当酰化剂为醋酐、乙酸或乙酸乙酯中的一种时，反应温度40～100℃，反应时间1～10小时；当酰化剂为乙酰氯时，反应温度为0～10℃，反应时间1～10小时。

本发明中选用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯或N，N-二甲基苯胺中的一种或其任意组合作为溶剂使用。其中，乙酸乙酯即可作为溶剂，也可以作为酰化剂同时使用。

本发明的反应过程中：需要先将N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒先加入到溶剂中，然后再加入酰化剂和有机碱进行反应，在反应中除产生酰胺外，还有一分子羧酸生成，一分子羧酸会与起始原料N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒反应生成羧酸盐，影响产品质量与收率，因此反应中加入有机碱以中和反应产生的羧酸，更利于反应的进行，使反应完全，收率提高。反应结束后，由于所得到N-(4-乙酰氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒在溶剂中不溶，不需浓缩、碱化、提取，直接过滤得到产品。

本发明的优点在于合成方法科学合理，简便易行，后处理简单，只需要过滤即可，不需再浓缩、碱化和提取，并且收率高，能达到80％以上。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

投料的摩尔比为N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒∶醋酐∶二乙胺＝1∶0.54∶0.88。溶剂为乙酸乙酯，其摩尔比为N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒∶乙酸乙酯＝1∶9.1。

在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250ml四口瓶内，加入N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒(10g，0.056mol)和乙酸乙酯(50ml，0.51mol)升温溶解，加醋酐(3ml，0.03mol)，二乙胺(5ml，0.049mol)。在40℃反应1小时，降温至10℃，过滤，干燥至恒重，得10gN-(4-乙酰氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒。收率81.5％，熔点134℃，HPLC纯度99.0％。

实施例2

投料的摩尔比为N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒∶乙酸乙酯∶N，N-二甲基苯胺＝1∶9.1∶0.43。乙酸乙酯既是溶剂又是酰化剂。

在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250ml四口瓶内，加入N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒(10g，0.056mol)、乙酸乙酯(50ml，0.51mol)、N，N-二甲基苯胺(3ml，0.024mol)升温溶解。在80℃反应8小时，降温至10℃，过滤，干燥至恒重，得10.8gN-(4-乙酰氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒。收率88％，熔点132℃，HPLC纯度99.0％。

实施例3

投料的摩尔比为N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒∶醋酐∶三乙胺＝1∶0.54∶0.25。溶剂为甲苯，其摩尔比为N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒∶甲苯＝1∶8.4。

在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250ml四口瓶内，加入N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒(10g，0.056mol)和甲苯(50ml，0.47mol)升温溶解，加醋酐(3ml，0.03mol)，三乙胺(2ml，0.0141mol)。在100℃反应6小时，降温至10℃，过滤，干燥至恒重，得11gN-(4-乙酰氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒。收率89.7％，熔点134℃，HPLC纯度99.3％。

实施例4

投料的摩尔比为N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒∶乙酸∶N，N-二甲基苯胺＝1∶0.93∶0.70。溶剂为乙酸乙酯，其摩尔比为N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒∶乙酸乙酯＝1∶9.1。

在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250ml四口瓶内，加入N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒(10g，0.056mol)和乙酸乙酯(50ml，0.51mol)升温溶解，加乙酸(3ml，0.052mol)，N，N-二甲基苯胺(5ml，0.039mol)。在60℃反应10小时，降温至10℃，过滤，干燥至恒重，得9.5gN-(4-乙酰氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒。收率87.5％，熔点133℃，HPLC纯度99.5％。

实施例5

投料的摩尔比为N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒∶乙酰氯∶N，N-二甲基苯胺＝1∶1.25∶0.43。溶剂为甲苯，其摩尔比为N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒∶甲苯＝1∶8.4。

在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的250ml四口瓶内，加入N-(4-氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒(10g，0.056mol)、甲苯(50ml，0.47mol)、N，N-二甲基苯胺(3ml，0.024mol)，升温溶解，降温至0℃以下，加乙酰氯(5ml，0.07mol)。在10℃反应4小时，过滤，干燥至恒重，得9gN-(4-乙酰氨基苯基)-N′，N′-二甲基乙脒。收率83.3％，熔点134℃，HPLC纯度99.0％。

Claims

1.一种N-（4-乙酰氨基苯基）-N′，N＇-二甲基乙脒的合成方法，以N-（4-氨基苯基）-N′，N＇-二甲基乙脒为原料，与酰化剂反应，其特征在于反应中还加入有机碱，N-（4-氨基苯基）-N′，N＇-二甲基乙脒、酰化剂、有机碱的摩尔比为1：0.5～10.0：0.2～1.0；

其中，有机碱为二乙胺、三乙胺或N，N-二甲基苯胺中的一种。

2.根据权利要求1所述的N-（4-乙酰氨基苯基）-N′，N＇-二甲基乙脒的合成方法，其特征在于酰化剂为醋酐、乙酸、乙酸乙酯或乙酰氯中的一种。

3.根据权利要求2所述的N-（4-乙酰氨基苯基）-N′，N＇-二甲基乙脒的合成方法，其特征在于酰化剂为醋酐、乙酸或乙酸乙酯中的一种时，反应温度40～100℃，反应时间1～10小时。

4.根据权利要求2所述的N-（4-乙酰氨基苯基）-N′，N＇-二甲基乙脒的合成方法，其特征在于酰化剂为乙酰氯时，反应温度为0～10℃，反应时间1～10小时。