MXPA04011789A - Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina. - Google Patents

Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina.

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MXPA04011789A
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Abstract

La invencion se refiere al uso de derivados de diarilurea en el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina, o para la fabricacion de composiciones farmaceuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, a metodos de uso de los derivados de diarilurea en el tratamiento de estas enfermedades, a preparaciones farmaceuticas que comprenden los derivados de diarilurea para el tratamiento de estas enfermedades, a derivados de diarilurea para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, a novedosos derivados de diarilurea, a preparaciones farmaceuticas que comprenden estos derivados de diarilurea novedosos, a procesos para la fabricacion de los derivados de diarilurea novedosos, al uso o metodos de uso de los derivados de diarilurea novedosos como se mencionan anteriormente, y/o a estos derivados de diarilurea novedosos para utilizarse en el tratamiento del cuerpo animal o humano.

Description

DERIVADOS DE DIARILUREA UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEPENDIENTES DE LA CINASA DE PROTEI A Compendio de la Invención La invención se refiere al uso de derivados de diarilurea en el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteína, o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, a métodos de uso de los derivados de diarilurea en el tratamiento de estas enfermedades, a preparaciones farmacéuticas que comprenden los derivados de diarilurea para el tratamiento de estas enfermedades, a derivados de diarilurea para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, a novedosos derivados de diarilurea, a preparaciones farmacéuticas que comprenden estos derivados de diarilurea novedosos, a procesos para la fabricación de los derivados de diarilurea novedosos, al uso o métodos de uso de los derivados de diarilurea novedosos como se menciona anteriormente, y/o a estos derivados de diarilurea novedosos para utilizarse en el tratamiento del cuerpo animal o humano.
Antecedentes de la Invención Las cinasas de proteína (PKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de los residuos específicos de serina, treonina, o ti-rosina en las proteínas celulares. Estas modificaciones posteriores a la traducción de las proteínas de sustrato, actúan como un conmuta- dor molecular que regula la proliferación, activación, y/o diferenciación celular. Se ha observado una actividad de las cinasas de proteína aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad, incluyendo desórdenes proliferativos benignos y malignos. En muchos casos, ha sido posible tratar las enfermedades in vitro, y en muchos casos in vivo, tales como los desórdenes proliferativos, haciendo uso de los inhibidores de cinasa de proteína. En vista del gran número de inhibidores de cinasa de proteína, y a la multitud de enfermedades proliferativas y otras enfermedades relacionadas con la cinasa de proteína, existe una necesidad siempre existente de proporcionar clases novedosas de compuestos que sean útiles como inhibidores de la cinasa de proteína, y por lo tanto, en el tratamiento de estas enfermedades relacionadas con la cinasa de la proteína tirosina. Lo que se requiere son nuevas clases de compuestos inhibidores de cinasa de proteína farmacéuticamente convenientes.
Descripción General de la Invención Ahora se ha encontrado que diferentes compuestos de la clase de derivados de diarilurea, muestran una inhibición de un número de cinasas de la proteína tirosina. Entre las ventajas, se debe mencionar una buena biodisponibilidad, y en especial en donde están presentes los substituyentes en el anillo con A y A' en la fórmula I ó I* dada más adelante, una accesibilidad más baja al metabolismo. Los compuestos de la fórmula I ó I*, descritos más adelante con ma- yor detalle, muestran especialmente una inhibición de una o más de las siguientes cinasas de la proteína tirosina: c-Abl, Bcr-Abl, las c¡-nasas de tirosina receptoras Flt3, VEGF-R, ó c-Kit, así como combinaciones de dos o más de éstas; en el caso de los derivados nove-dosos de diarilurea de acuerdo con la invención, los compuestos son apropiados para la inhibición de estas y/u otras cinasas de la proteína tirosina, en especial las mencionadas anteriormente, y/o, en adición, la cinasa de tirosina no receptora Raf, y/o para la inhibición de mutantes de estas enzimas, en especial de Bcr-Abl, por ejemplo la muíante Glu255? Usina. En vista de estas actividades, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad especialmente aberrante o excesiva de estos tipos de cinasas, en especial las mencionadas.
Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere especialmente al uso de derivados de diarilurea que son compuestos de la fórmula I: en donde G no está presente, o es alquileno inferior o ci- cloalquileno de 3 a 5 átomos de carbono, y Z es un radical de la fór- muía la: ó G no está presente y Z es un radical de la fórmula Ib: A es CH, N ó N?0, y A' es N ó N? O, con la condición que no más de uno de A y A' puede ser N? O; n es 1 ó 2; m es 0, 1 , ó 2; p es 0, 2, ó 3; r es de 0 a 5; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o una fracción orgánica, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)p y los enlaces representados en las líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, CHK, en donde es alquilo inferior o hidrógeno, y p es 0, con la condición de que los enlaces representados en las líneas punteadas, si p es 0, están ausentes; Y, es O, S, ó CH2; Y 2 es O, S, ó NH; con la condición de que (Yi)n-(Y2)m no incluye grupos O-O, S-S, NH-O, NH-S, ó S-0 cada uno de Rt, R2, R3, y R5, independientemente de los otros, es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica, o cualesquiera dos de ellos forman juntos un puente de alquilendioxilo inferior enlazado por medio de los átomos de oxígeno, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica; y R4 (si está presente, es decir, si r no es 0) es una fracción inorgánica u orgánica; o un tautómero de los mismos; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en el tratamiento de las enfermedades dependientes de la cinasa de proteína (en especial la cinasa de la proteína tirosina), o para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, métodos de uso de los derivados de diarilurea en el tratamiento de estas enfermedades, preparaciones farmacéuticas que comprenden los derivados de diarilurea para el tratamiento de estas enfermedades, derivados de diarilurea para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades. La invención también se refiere además al uso dé derivados de diarilurea como se describe anteriormente, en donde el deri- vado de diarilurea es un compuesto de la fórmula I*: en donde A, A', n, m, p, r, X, Y1 p Y2, y R1-R5 tienen los significados definidos anteriormente para un compuesto de la fórmula I; o un tautómero del mismo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere especialmente a novedosos derivados de diarilurea, en especial un compuesto seleccionado a partir de los compuestos de la fórmula I ó en los ejemplos, o una sal de los mismos, en especial: (i) los compuestos novedosos de la fórmula I en donde: A es CH, N ó N? 0, y A' es N ó N?0, con la condición de que no más de uno de A y A' puede ser N? O; n es 1 ó 2; m es 0, 1 , ó 2; p es 0, 2, ó 3;. r es de 1 a 5; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o una fracción orgánica, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)p y los enlaces representados en las líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, con la condición de que, si X es NH, cada uno de R4, independientemente de los otros si r>1, es uña fracción como se defi-ne anteriormente bajo la fórmula I, pero no está enlazado con el resto de la fórmula I por medio de un puente de -C( = 0)-, -C(NR)-, ó -S(02)-, o X es CHK, en donde K es alquilo inferior o hidrógeno, y p es 0, con la condición de que los enlaces representados en las líneas punteadas, si p es 0, están ausentes; Y2 es O, S, ó NH; con la condición de que (Yi)n-(Y2)m no incluye grupos O- O, S-S, NH-O, NH-S, ó S-0 cada uno de R1 f R2, R3, y R5, independientemente de los otros, es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica, o cualesquiera dos de i, R2 y R3 forman juntos un puente de alquilendioxilo inferior enlazado por medio de los átomos de oxígeno, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica, con la condición de que si G no está presente y Z es un radical de la fórmula la, R,, R2, y R3 no pueden ser todos hidrógeno, y con la condición adicional de que si uno de R), R2 y 3 es halógeno o al- quilo inferior-sulfonilo, los otros dos no pueden ser ambos hidróge- no; R4 es una fracción inorgánica u orgánica, con la condición de que, si n es 1, m es 0, p es 0, r es 1, X es NH, Y, es O, G no está presente, y Z es un radical de la fórmula la, R4, junto con el anillo de benceno que contiene A y A', no forma metilpiridinilo, 2-hidroxi-piridin-4-ilo, ó 1 -H-2-oxo-1 ,2-dhidropiridin-4-ilo; y G y Z tienen los significados dados anteriormente bajo la fórmula I; o un tautómero de los mismos; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y (ii) los compuestos novedosos de la fórmula , en donde: A es CH, N ó N?0, y A' es N ó N? 0, con la condición de que no más de uno de A y A' pueden ser N? O; n es 1; m es 0; p es 0, 2, ó 3; r es 1 ; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, ó ¦ X es CH2 y p es 0, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es 0, están ausentes; Y, es O ó CH2; cada uno de R R2 y R3, independientemente de los otros, es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, en especial bromo o cloro, haloalquilo inferior, en especial trifluorometilo, alcoxilo infe-rior, en especial metoxilo, haloalcoxilo inferior, en especial 2,2,2-trifluoroetoxilo, fenilo, piperidilo, en especial piperidin-1 -ilo, pipera-zinilo, en especial piperazin-1 -ilo, morfolinilo, en especial morfolina, tiomorfolinilo, en especial tiomorfolino, o cualesquiera dos de ellos forman juntos un puente de alquilendioxi inferior enlazado por medio de los átomos de oxígeno, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una de las fracciones mencionadas, con la condición de que i, R2 y R3 no pueden ser todos hidrógeno, y con la condición adicional de que si uno de R t R2 y 3 es halógeno, los otros dos no pueden ser ambos hidrógeno; R4 es alcoxilo inferior, en especial metoxilo, alcanoilami-no inferior, en especial acetilamino, hidroxifenilamino, en especial p-hidroxifenilamino, aminoalquilo inferior-oxifenilamino, en especial 4-[[(2-aminoetil)-oxifenil]-amino, sulfamoilfenilamino, en especial 4-sulfanoilfenilamino, carbamoilfenilamino, en especial 4-carbamoilfenilamino, [N-(hidroxialquilo inferior)-carbamoil]-fenilamino, en especial [N-(2-hidroxietil)-carbamoil]-fenilamino, o halógeno, en especial cloro; y R5 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, en especial hidrógeno; o un tautómero de los mismos; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; a preparaciones farmacéuticas que comprenden estos derivados de diarilurea novedosos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, procesos para la fabricación de los derivados de diarilurea novedosos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, al uso o métodos de uso de los derivados de diarilurea novedosos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se menciona anteriormente, y/o estos derivados de diarilurea novedosos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para utilizarse en el tratamiento del cuerpo animal o humano. Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la presente tienen de preferencia, dentro de esta divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique de otra manera: El prefijo "inferior" denota un radical que tiene 1 hasta e incluyendo un máximo de 7, en especial 1 hasta e incluyendo un máximo de 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión lineales o ramificados, con ramificación individual o múltiple. Alquilo inferior, por ejemplo, es metilo, etilo, propilo normal, propilo secun-dario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal. Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, sales, preparaciones farmacéuticas, enfermedades y similares, esto pretende significar también un compuesto individual, sal, o similar. Halo(geno) es de preferencia yodo, bromo, cloro o flúor, en especial flúor, cloro, o bromo. En vista de la estrecha relación entre los derivados de diarilurea en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, tautóme-ros o mezclas tautoméricas y sus sales, cualquier referencia anteriormente en la presente y más adelante en la presente a estos compuestos, en especial a los compuestos de la fórmula I ó , se debe entender para referirse también a los tautómeros correspondientes de estos compuestos, en especial de los compuestos de la fórmula I ó P, a las mezclas tautoméricas de estos compuestos, en especial de los compuestos de la fórmula I ó I*, o a las sales de cualquiera de éstos, según sea apropiado y conveniente, y si no se menciona de otra manera. Los tautómeros, por ejemplo, pueden estar presentes en los casos en donde amino o hidroxilo, cada uno con cuando menos un hidrógeno enlazado, estén enlazados con átomos de carbono que estén enlazados con átomos adyacentes mediante dobles enlaces (por ejemplo, tautomerismo de ceto-enol ó imina-enamina). Los tautómeros preferidos son las formas de piridin-on-ilo ó pirimidin-on-ilo de los compuestos en donde R4 es hidroxilo y las otras fracciones se definen como para los compuestos de la fórmula I ó I*, respectivamente. Cuando se menciona "un compuesto..., un tautómero del mismo; o una sal del mismo", o similar, esto significa "un compuesto..., un tautómero del mismo, o una sal del compuesto o del tautó- mero". Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S), ó (R,S), de preferencia en la configuración (R) ó (S). Los sustituyentes en un anillo en los átomos con enlaces saturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis ( = Z-) ó trans ( = E-). Por consiguiente, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros, o de preferencia como isómeros puros, de preferencia como d iaestereómeros puros de enan-tiómeros, o como enantiómeros puros. Las sales de preferencia son las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados de diarilurea, en especial de los compuestos de la fórmula I ó , si llevan grupos formadores de sal. Los grupos formadores de sal son grupos o radicales que tienen propiedades básicas o ácidas. Los compuestos que tienen cuando menos un grupo básico o cuando menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario que no forme un enlace peptídico o un radical de piridilo, puede formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o un ácido fosfórico, o con ácidos carboxíli-cos o sulfónicos orgánicos adecuados, por ejemplo ácidos mono- ó d i-carboxílicos alifáticos, tales como ácido trif luoroacético, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido ma-leico, ácido fumárico, ácido h id roximaleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, o ácido oxálico, o aminoácidos, tales como argini-na o lisina, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoi- co, ácido 2-fenoxi-benzoico, ácido 2-acetoxi-benzoico, ácido salicíli-co, ácido 4-aminosalicílico, ácidos carboxílicos aromáticos-alif áticos, tales como ácido mandélico o ácido cinámico, ácidos carboxílicos heteroaromáticos, tales como ácido nicotínico o ácido isonicotínico, ácidos sulfónicos alifáticos, tales como ácido metan-, etan-, ó 2-hidroxietansulñfónico, o ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo ácido bencen-, p-toluen-, ó naftalen-2-sulfónico. Cuando están presentes varios grupos básicos, se pueden formar sales de mono- ó poli-adición de ácido. Los compuestos que tienen grupos ácidos, un grupo car-boxilo, o un grupo hidroxilo fenólico, pueden formar sales de metales o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales al-calinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina ó tri-(2-hidroxetil)-amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina, ó ?,?'-dimetilpiperazina. Son posibles las mezclas de sales. Los compuestos que tienen tanto grupos ácidos como bá-sicos pueden formar sales internas. Para los propósitos del aislamiento o la purificación, así como en el caso de los compuestos que se utilizan adicionalmente como intermediarios, también es posible utilizar sales farmacéutica- t mente inaceptables, por ejemplo los picratos. Sin embargo, para pro-pósitos terapéuticos, solamente se pueden utilizar las sales no tóxi- cas farmacéuticamente aceptables, y por consiguiente, estas sales son las preferidas. Una fracción orgánica R de preferencia es alquilo insusti-tuido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insus-tituido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o cicloal-quenilo insustituido o sustituido; se prefiere alquilo insustituido. "Sustituido", siempre que se utilice para una fracción, significa que uno o más átomos de hidrógeno en la fracción respecti-va, en especial hasta 5, más especialmente hasta 3, de los átomos de hidrógeno, son reemplazados independientemente unos de otros por el número correspondiente de sustituyentes que de preferencia se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en alquilo inferior, por ejemplo metilo, etilo, o propilo haloalquilo ¡n-ferior, por ejemplo trifluorometilo, arilo de 6 a 16 átomos de carbono, en especial fenilo o naftilo (en donde arilo de 6 a 16 átomos de carbono, en especial fenilo o naftilo, está insustituido o sustituido por uno o más, en especial hasta tres fracciones seleccionadas a partir de halógeno, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, fenilalcoxilo inferior, alcanoiloxilo inferior, alcanoílo inferior, amino, N-alquilo inferior-amino, ?,?-dialquilo inferior-amino, N-fenilalquilo inferior-amino, N , N-bis(fen ilalquilo inferior)-amino, alca-noílo inferior-amino, halógeno, haloalquilo inferior, por trifluorometilo, sulfo,' sulfamoílo, carbamoílo, N-alquilo inferior-carbamoilo, N-(hidroxialquilo inferior)-carbamoilo, tal como N-(2-h id roxietil)- carbamoilo, ciano, cianoalquilo inferior, y nitro), cicloalquilo de 3 a ¦ á 10 átomos de carbono, en especial ciclopropilo o ciclohexilo, hidroxi-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, tal como hidroxiciclohexilo, heterociclilo con 5 ó 6 átomos del anillo y de 1 a 3 heteroátomos del anillo seleccionados a partir de O, N, y S, en especial piperidinilo, en especial piperidin-1 -ilo, piperazinilo, en especial piperazin-1 -ilo, morfolinilo, en especial morfolin-1 -ilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, por ejemplo metoxilo, haloalcoxilo inferior, en especial 2,2,2-trifluoroetoxilo, fenilalcoxilo inferior, aminoa Icoxilo inferior, tal como 2-aminoetoxilo; alcanoiloxilo inferior, hidroxialquilo inferior, tal como hidroximetilo ó 2-hidroxietilo, amino, N-alquilo inferior-amino, N,N-dialquilo inferior-amino, N-fenilalquilo inferior-amino, N,N-bis(fenilalquilo inferior)-amino, alcanoílo inferior-amino, en especial acetilamino, benzoilamino, carbamoilalcoxilo inferior, N-alquilo infe-rior-carbamoilalcoxilo inferior, ó ?,?-dialquilo inferior-carbamoilalcoxilo inferior, amidino, N-hidroxi-amidino, guanidino, aminoalquilo inferior, tal como aminometilo ó 2-aminoetilo, amidi-noalquilo inferior, tal como 2-amidinoetilo, N-hidroxiamidinoalquilo inferior, tal como N-hidroxi-amidino-metilo ó 2-etilo, halógeno, por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, carboxilo, alcoxilo inferior-carbonilo, fenil-, naftil-, ó fluorenil-alcoxilo inferior-carbonilo, tal como benciloxicarbonilo, alcanoílo inferior, sulfo, alcano inferior-sulfonilo,1 por ejemplo metansulfonilo (CH3-S(0)2-), fosfono (-P( = 0)(OH)2), hidroxialcoxilo inferior-fosforilo ó dialcoxilo inferior-fosforilo, carbamoilo, mono-, ó di-alquilo inferior-carbamoílo, mono-, ó di-(hidroxialquilo inferior)-carbamoílo, sulfamoílo, mono- ó dialquilo inferior-aminosulfonilo, nitro, cianoalquilo inferior, tal como cianometilo, y ciano. Queda sin decir que los sustituyentes solamente están en posiciones en donde sean químicamente posibles, siendo la persona experta en la materia capaz de decidir (ya sea de una manera experimental o teórica) sin un esfuerzo inapropiado, cuáles sustituciones son posibles y cuáles no lo son. Por ejemplo, los grupos amino o idroxilo con hidrógeno libre pueden ser inestables si están enlazados con átomos de carbono con enlaces insaturados (por ejemplo, olefínicos). Alquilo tiene de preferencia hasta 20, más preferiblemente hasta 12 átomos de carbono, y es lineal o ramificado una o muchas veces; se prefiere alquilo inferior, en especial alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en particular metilo, etilo, o propilo normal. Al-quilo está insustituido o sustituido, de preferencia por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de aquéllos mencionados anteriormente bajo "Sustituidos". Como una fracción orgánica R, se prefiere en especial alquilo insustituido, de preferencia alquilo inferior. Entre las fracciones correspondientes a alquilo sustituido, se prefieren en especial hidroxialquilo inferior, especialmente 2-hidroxietilo, y/o haloalquilo inferior, en especial trif luorometilo ó 2,2,2-trifluoroetilo. Alquenilo es de preferencia una fracción con uno o más dobles enlaces, y de preferencia tiene de 2 a 20, más preferiblemen- te hasta 12 átomos de carbono; es lineal o ramificado una o muchas veces (siempre que sea posible, en vista del número de átomos de carbono). Se prefiere alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, en especial alquenilo de 3 a 4 átomos de carbono, tal como alilo o crotilo. Alquenilo puede estar insustituido o sustituido, en especial por uno o más, más especialmente hasta tres de los sustituyentes mencionados anteriormente bajo "Sustituidos". Los sustituyentes tales como amino o hidroxilo (con hidrógeno disociable libre) de preferencia no se enlazan con átomos de carbono que participen en un doble enlace, y también se excluyen de preferencia otros sustituyentes que no sea suficientemente estables. Se prefiere alquenilo insustituido, en particular alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono. Alquinilo es de preferencia una fracción con uno o más triples enlaces, y de preferencia tiene de 2 a 20, más preferiblemen-te hasta 12 átomos de carbono; es lineal o ramificado una o muchas veces (siempre que sea posible, en vista del número de átomos de carbono). Se prefiere alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono, en especial alquinilo de 3 a 4 átomos de carbono, tal como etinilo o propin-2-¡lo. Alquinilo puede estar insustituido o sustituido, en especial por uno o más, más especialmente hasta tres de los sustituyentes mencionados anteriormente bajo "Sustituidos". Los sustituyentes tales como amino o hidroxilo (con hidrógeno disociable libre) de preferencia no se enlazan a los átomos de carbono que participen en un triple enlace, y también de preferencia se excluyen otros sustituyentes que no sean suficientemente estables. Se prefiere alquinilo insusti- tuido, en particular alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono. Arilo de preferencia tiene un sistema de anillo de no más de 16 átomos de carbono, es de preferencia mono-, bi-, ó tri-cíclico, y está insustituido o sustituido de preferencia como se define ante-riormente bajo "Sustituidos". De preferencia, arilo se selecciona a partir de fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, y antrilo, y de preferencia en cada caso está insustituido, o es alquilo inferior, en especial metilo, etilo, o propilo normal, halógeno (en especial flúor, cloro, bromo o yodo), haloalquilo inferior (en especial trifluorometilo), hidroxilo, alcoxilo inferior (en especial metoxilo), haloalcoxilo inferior (en especial 2,2,2-trifluoroetoxilo), aminoalcoxilo inferior (en especial 2-aminoetoxilo), alquilo inferior (en especial metilo o etilo), carbamoí-lo, N-(hidroxialq uilo inferior)-carbamoílo (en especial N-(2-hidroxietil)-carbamoílo), y/o arilo sustituido por sulfamoílo, en espe-cial un fenilo sustituido o insustituido correspondiente. Heterociclilo es de preferencia un radical heterocíclico que está insaturado, saturado, o parcialmente saturado en el anillo de enlace, y de preferencia un anillo monocíclico, o en un aspecto más amplio de la invención, un anillo bicíclico o tricíclico; tiene de 3 a 24, más preferiblemente de 4 a 16 átomos del anillo; en donde cuando menos en el anillo que se enlaza con el radical de la molécula de la fórmula I ó . uno o más, de preferencia de 1 a 4, en especial 1 ó 2 átomos de carbono del anillo, son reemplazados por un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitróge-no, oxígeno, y azufre, teniendo de preferencia el anillo de enlace de 4 a 12, en especial de 5 a 7 átomos del anillo; estando el heteroarilo insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1 a 3 sustituyen-tes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente bajo "Sustituidos"; siendo en especial un radical de heteroarilo seleccionado a partir del grupo que consiste en oxiranilo, azirinilo, 1 ,2-oxatiolanilo, imidazoli-lo, tienilo, furilo, tetrahidrofurilo, piranilo, tiopiranilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, ¡midazolilo, imidazolidinilo, bencimidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirazolidinilo, piraniol, tiazoli-lo, isotiazolilo, ditiazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperidilo, en especial piperidin-1 -ilo, piperazinilo,. en especial piperazin-1 -ilo, piridazinilo, morfolinilo, en especial morfoli-no, tiomorfolinilo, en especial tiomorfolino, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, bencimidazolilo, cumarilo, indazolilo, triazolilo, tetrazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ¡soquinolilo, quinolilo, tetrahi-droquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, octa hidroiso-quinolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotio-fenilo, f ta I a z i n i I o , naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridi-nilo, perimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, cromenilo, isocromanilo y cromanilo, estando cada uno de estos radicales insustituido o sustituido por 1 a 2 radicales seleccionados á partir del grupo que consiste en alquilo inferior, en es-pecial metilo o butilo terciario, alcoxilo inferior, en especial me- toxilo, y halógeno, en especial bromo o cloro. Se prefiere heterocicli-lo insustituido, en especial piperidilo, piperazinilo, tiomorfolino, o morfolino. Cicloalquilo es de preferencia cicloalquilo de 3 a 10 áto-mos de carbono, en especial ciclopropilo, dimetilciclopropílo, ciclo-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ó cicloheptilo, estando el cicloalquilo insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1 a 3 sustituyen-tes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes definidos anteriormente bajo "Sustituidos". · Cicloalq uenilo es de preferencia cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, en especial ciclopentenilo, ciclohexenilo, ó ci-cloheptenilo, estando el cicloalquenilo insustituido o sustituido por uno o más, en especial 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en los sustituyentes defi-nidos anteriormente bajo "Sustituidos". Una fracción inorgánica es de preferencia halógeno, hidroxilo, amino, o nitro. Los enlaces representados por las líneas punteadas (interrumpidas), y el (CH2)P de enlace, están presentes si p es 2 ó 3, o están ausentes si p es 0. Una fracción orgánica de preferencia es alquilo insustituido o sustituido, alquenilo insustituido o sustituido, alquinilo insusti-tuido o sustituido, arilo insustituido o sustituido, heterociclilo insustituido o sustituido, cicloalquilo insustituido o sustituido, o cicloalque-nilo insustituido o sustituido, alcoxilo insustituido o sustituido, al- queniloxilo insustituido o sustituido, alquiniloxilo insustituido o sustituido, ariloxilo insustituido o sustituido, heterocicliloxilo insustituido o sustituido, cicloalcoxilo insustituido o sustituido o cicloalqueniloxi-lo insustituido o sustituido, o alquilamino insustituido o sustituido, alquenilamino insustituido o sustituido, alquinilamino insustituido o sustituido, arilamino insustituido o sustituido, heterociclilamino insustituido o sustituido, cicloalquilamino insustituido o sustituido, o cicloalquenilamino insustituido o sustituido. Una fracción orgánica es de preferencia alquilo, en especial alquilo inferior, tal como metilo, etilo, o propilo, haloalquilo inferior, tal como trifluorometilo, alcoxilo inferior, tal como metoxilo, haloalcoxilo inferior, tal como 2,2,2-trifluoroetoxilo, halógeno, tai como cloro o bromo, fenilo, fenilamino, hidroxifenilamino, tal como 4-hidroxifenilamino, aminoalquilo inferior-oxifenilamino, tal como [4-(2-aminoetil)oxi-fenil]-amino, carbamoilfenilamino, tal como 4-sulfamoil-fenilamino, [N-(hidroxialquilo inferior)-carbamoil]-fenil-amino, tal como {N-[4-(2-hidroxietil)-carbamoil]-fenil}-amino, heterociclilo saturado de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroatomos seleccionados a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en especial piperidilo, tal como piperidin-1 -ilo, piperazinilo, tal como piperazin-1 -ilo, morfolinilo, tal como morfolino, o además tiomorfolinilo, tal como tiomorfolino. Una fracción orgánica básica es una fracción seleccionada a partir'de la definición de una fracción orgánica como se da en la presente, y que tiene propiedades básicas (alcalinas). De preferencia, una fracción orgánica básica es piperidilo, en especial piperidin- 1-ilo, piperidilalquilo inferior, en especial piperidin-1 -ilmetilo, alquilo i nferior-piperazi nilo, en especial 4-metil-piperazi n- 1 -ilo ó 4-etil-piperazin-1 - i I o , o alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, en especial 4-metil-piperazin-1 -ilmetilo ó 4-etil-piperazin-1 -ilmetilo. Si cualquiera dos de R R2 y R3 forman juntos un puente de alquilendioxilo inferior enlazado por medio de los átomos de oxígeno, este puente de preferencia es metilendioxilo (0-CH2-0) ó eti-lendioxilo (0-CH2-CH2-0) enlazado por medio de los átomos de oxígeno con los átomos de carbono vicinales, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica como se describe anteriormente. El término "tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de la proteína tirosina" se refiere al tratamiento profiláctico o de preferencia terapéutico (incluyendo paliativo y/o curativo) de estas enfermedades, en especial de las enfermedades mencionadas más adelante. Subsecuentemente, cuando se mencione el término "USO", éste Incluye cualquiera o más de las siguientes modalidades de la invención, respectivamente: el uso en el tratamiento de enfer-medades dependientes de la cinasa de proteína (en especial tirosina), el uso para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, métodos de uso de los derivados de diarilurea en el tratamiento de estas enfermeda- ( des, preparaciones farmacéuticas que comprenden derivados de dia-rilurea para el tratamiento de estas enfermedades, y derivados de diarilurea para utilizarse en el tratamiento de estas enfermedades, según sea apropiado y conveniente, si no se menciona de otra manera. En particular, las enfermedades que se van a tratar, y por lo tanto son las preferidas para el USO de un compuesto de la fórmula I ó I* se seleccionan a partir de las enfermedades dependientes de la cinasa de proteína (en especial tirosina) (significando "dependiente" también "soportadas", y no sólo "exclusivamente dependientes") mencionadas más adelante, en especial las enfermedades proliferati-vas correspondientes, más especialmente las enfermedades que dependen de la actividad de ras, Abl, cinasa de tirosina receptora de VEGF, Flt3, y/o Bcr-Abl, en especial las enfermedades mencionadas más adelante bajo estas cinasas de la proteína tirosina específicas. Otras cinasas de interés incluyen el receptor de PDGF, c-KIT, o el receptor de EphB4. En los derivados de diarilurea novedosos de la fórmula I ó I* de los ejemplos, o sales de los mismos, o los compuestos novedosos de la fórmula I ó , la condición de que si X es NH, cada uno de R4, independientemente de los otros, es un sustituyente no enlazado con el resto de la fórmula I ó I*, respectivamente, por medio de un puente de -C( = 0)-, -C(NR)-, ó -S(02)-, significa que los sustituyentes son tales que no comprenden cualquiera de estos puentes. Se prefieren los sustituyentes dados anteriormente y más adelante como "fracciones orgánicas". Los derivados de diarilurea, en especial los compuestos de la fórmula I ó , tienen valiosas propiedades farmacológicas, y son útiles en el tratamiento de las enfermedades dependientes de la cinasa de proteína, en especial dependientes de la cinasa de la proteína tirosina, por ejemplo, como fármacos para tratar enfermedades proliferati vas . La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de la cinasa de la proteína tirosina c-Abl, se puede demostrar como sigue: Se realiza un ensayo enzimático in vitro en placas de 96 pozos como un ensayo de enlace de filtro como es descrito por Geissler y colaboradores en Cáncer Res. 1992; 52:4492-4498, con las siguientes modificaciones. Se clona el dominio de cinasa marcado con His de c-Abl, y se expresa en el sistema de baculovirus/Sf9 como es descrito por Bhat y colaboradores en J. Biol. Chem. 1997; 272:16 70-16175. Se purifica una proteína de 37 kD (cinasa c-Abl) mediante un procedimiento de dos pasos sobre una columna de que-lato de metal de cobalto, seguida por una columna de intercambio de aniones con un rendimiento de 1-2 miligramos/litro de células Sf9 (Bhat y colaboradores, referencia citada). La pureza de la cinasa c-Abl es >90 por ciento, juzgada mediante SDS-PAGE después del teñido con azul Coomassie. El ensayo contiene (volumen total de 30 microlitros): cinasa c-Abl (50 nanogramos), Tris-HCI 20 mM, pH de 7.5, MgCI2 10 mM, Na3V04 10 µ M , DTT 1 mM, y 0.06 pCi/ensayo de [?33?]-??? (ATP 5 µ?) utilizando 30 microgramos/mililitro de poli-Ala, Glu.Lys, Tyr-6:2:5: 1 (Poly-AEKY, Sigma P1152) en la presencia de sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento. Las reacciones se terminan mediante la adición de 10 microlitros de EDTA 250 mM, y se transfieren 30 microlitros de la mezcla de reacción sobre una membrana Im-mobilon-PVDF (Millipore, Bedford, MA, EUA), previamente remojada durante 5 minutos en metanol, enjuagada con agua, luego remojada durante 5 minutos con H3P04 al 0.5 por ciento, y montada sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el vacío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H2P04 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan sobre un agitador con H3P0 al 0.5 por cíento (cuatro veces), y una vez con etanol. Las membranas se cuentan después dé secarse a temperatura ambiente, montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de agregar 10 microlítros/pozo de Microscint TM (Packard). Utilizando este sistema de prueba, los compuestos de la fórmula I ó I* muestran valores de inhibición IC50 en el rango de 0.001 a 100 µ?, usualmente entre 0.05 y 5 µ?. La inhibición de la autofosforilación del receptor inducida por VEGF se puede confirmar con experimentos in vitro adicionales en células tales como células CHO transfectadas, que expresan permanentemente al receptor VEGF-T2 humano (KDR), se siembran en un medio de cultivo completo (con suero fetal de becerro = FCS al 10 por ciento) en placas de cultivo celular de 6 pozos, y se incuban a 37°C bajo C02 al 5 por ciento hasta que muestren una confluencia de aproximadamente el 80 por ciento. Luego se diluyen los compuestos que se vayan a probar en el medio de cultivo (sin suero fetal de be-cerro, con albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento) y se agregan a las células. (Los controles comprenden al medio sin compuestos de prueba). Después de 2 horas de incubación a 37°C, se agrega VEGF recombinante; la concentración final de VEGF es de 20 nanogra-mos/mililitro. Después de 5 minutos adicionales de incubación a 37°C, las células se lavan dos veces con PBS helado (suero regulado con fosfato), e inmediatamente se lisan en 100 microlitros de regulador de lisis por pozo. Luego los Usados se centrifugan para remover los núcleos celulares, y se determinan las concentraciones de proteína de los sobrenadantes utilizando un ensayo de proteína comercial (BIORAD). Luego los Usados se pueden utilizar inmediatamente , o si es -necesario, se almacenan a -20°C. Se lleva a cabo un ELISA de emparedado para medir la fosforilación de VEGF-R2: un anticuerpo monoclonal para VEGF-R2 (por ejemplo, Mab 1495.12.14; preparado por H. Towbin, Novartis, o un anticuerpo monoclonal comparable) se inmoviliza sobre placas ELISA negras (OptiPlateMR HTRF-96 de Packard). Luego las placas se lavan, y los sitios de enlace de proteína libres restantes se saturan con TopBlock® al 3 por ciento (Juro, Cat. #TB232010) en suero regulado con fosfato, con Tween 20® (monolaurato de sorbitán de polioxietileno (20), ICI/Uniquema) (PBST). Entonces se incuban los Usados celulares (20 microgramos de proteína por pozo) en estas placas durante la noche a 4°C, junto con un anticuerpo anti-fosfotirosina acoplado con fosfatasa alcalina (PY20:AP de Zymed). Las placas se lavan nuevamente, y luego se demuestra el enlace del anticuerpo anti-fosfotirosina con el receptor fosforilado capturado, utilizando un sustrato AP luminiscente (CDP-Star, listo para usarse, con Emerald II; Applied Biosystems). La luminiscencia se mide en un Contador de Cintilación de Microplaca Packard Top Count. La diferencia entre la señal del control positivo (estimulado con VEGF), y aquélla del control negativo (no estimulado con VEGF) corresponde a la fosforilación de VEGF-R2 inducida por CEGF (= 100 por ciento). La actividad de las sustancias probadas se calcula como el porcentaje de inhibición de la fosforilación de VEGF-R2 inducida por VEGF, en donde la concentración de la sustancia que induce la mitad de la máxima inhibición se define como IC50 (dosis inhibidora para una inhibición del 50 por ciento). Los compuestos de la fórmula I ó muestran aquí una IC50 en el rango de 0.0003 a 20 µ?, de preferencia entre 0.001 y 10 µ?. En analogía, la inhibición de VEGF-R1 se puede demostrar como sigue: La prueba se conduce utilizando la cinasa de tirosi-na receptora de VEGF, Flt-1. El procedimiento detallado es como sigue: 30 microlitros de solución de cinasa (10 nanogramos del dominio de cinasa de Flt-1 , Shibuya y colaboradores, Oncogene 5_, 519-24 (1990)) en Tris-HCI 20 mM, pH de 7.5, dicloruro de manganeso 3 mM (MnCI2), cloruro de magnesio 3 mM (MgCI2), vanadato de sodio 10 mM, 0.25 miligramos/mililitro de polietilenglicol (PEG) 20,000, ditioe-ritritol 1 mM, y 3 microgramos/mililitro de p o I i ( G I u , Tyr) 4:1 (Sigma, Buchs, Suiza), [33P]-ATP 8 µ? (0.2 µ?\), sulfóxido de dimetilo al 1 por ciento, y de 0 a 100 µ? del compuesto de la fórmula I ó I* que se vaya a probar, se incuban juntos durante, 10 minutos a temperatu- ra ambiente. Luego se termina la reacción mediante la adición de 10 microlitros de tetra-acetato de etilendiamina 0.25 M (EDTA), pH de 7. Utilizando un dosificador de múltiples canales (LAB SYSTEMS, EUA), se aplica una alícuota de 20 microlitros a una membrana Immobilon P de PVDF (= difluoruro de polivinilo) (Millipore, EUA), a través de un múltiple de filtro de microtitulación Millipore, y se conecta a un vacío. En seguida de la eliminación completa del líquido, la membrana se lava cuatro veces sucesivamente en un baño que contiene ácido fosfórico al 0.5 por ciento (H3P04), y una vez con etanol, se incuba durante 10 minutos cada uno con agitación, luego se monta en un Múltiple Hewlett Packard TopCount, y se mide la radioactividad después de la adición de 10 microlitros de Microscint® (líquido contador de ß-cintilación). Los valores IC50 se determinan mediante análisis de regresión lineal de los porcentajes de inhibición de cada com-puesto en tres condiciones (como regla, 0.01, 0.1 y 1 micromol). Los valores IC50 que se pueden encontrar con los compuestos de la fórmula I ó están en el rango de 0.01 a 100 µ?, de preferencia en el rango de 0.01 a 50 µ?. La inhibición de cinasa Flt3 se determina como sigue: Se utiliza el vector donador de baculovirus pFbacGOl (GIBCO) para generar un baculovirus recombinante que exprese la región de los aminoácidos 563-993 del dominio de cinasa citoplásmico de la Flt3 humana. La secuencia de codificación para el dominio citoplásmico de Flt3 se amplifica mediante reacción en cadena de la polimerasa a partir de bibliotecas de ADN-c humano (Clontech). Los fragmentos de ADN amplificados y el vector pFbacGOl se hacen compatibles para el ligamiento' mediante digestión con BamH1 y Hindlll. El ligamiento de estos fragmentos de ADN da como resultado el plásmido donador de baculovirus Flt3 (1.1). La producción de los virus, la expresión de las proteínas en células Sf9, y la purificación de las proteínas fusionadas con GST, se realizan como sigue: Producción de virus: El vector de transferencia (pFbacGOl - F 113 ) que contiene al dominio de cinasa F 113 , se transfec-ta en la línea celular DHIOBac (GIBCO), y las células tra nsfectadas se aplican a placas de agar selectivo. Las colonias sin inserción de la secuencia de fusión en el genoma viral (llevado por las bacterias) son azules. Se recogen las colonias blancas individuales, y se aisla el ADN viral (bácmido) a partir de las bacterias mediante procedimientos de purificación de plásmido convencionales. Luego se transfectan las células Sf9 ó Sf21 (American Type Culture Collection) en matraces con el ADN viral utilizando el reactivo Cellfectin. Determinación de la expresión de proteína a pequeña escala en células Sf9: Se recolecta el medio que contiene virus a partir del cultivo celular transfectado, y se utiliza para la infección con el fin de incrementar su titulación. El medio que contiene virus obtenido después de dos rondas de infección, se utiliza para la expresión de proteína a gran escala. Para la expresión de proteína a gran escala, se siembran placas de cultivo de tejido redondas de 100 centímetros cuadrados,* con 5 x 107 células/placa, y se infectan con un 1 microli-tro del medio que contiene virus (aproximadamente 5 moles). Des- pués dei3 días, las células se raspan de la placa, y se centrifugan a 500 rpm) durante 5 minutos. Los gránulos celulares de 10-20 placas de 100 centímetros cuadrados, se vuelven a suspender en 50 mililitros de regulador de lisis helado (tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, NP-40 al 1 por ciento, DTT 1 mM, PMSF 1 mM). Las células se agitan sobre hielo durante 15 minutos, y luego se centrifugan a 5,000 rpm durante 20 minutos. Purificación de las proteínas marcadas con GST: El lisado celular centrifugado se carga sobre una columna de 2 mililitros de glutationa-sefarosa (Pharmacia), y se lava tres veces con 10 mililitros de Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, EDTA 2 mM, DTT 1 mM, NaCI 200 mM. Luego se eluye la proteína marcada con GST mediante 10 aplicaciones (de 1 mililitro cada una) de Tris-HCI 25 mM, pH de 7.5, glu-tationa reducida 10 mM, NaCI 100 mM, DTT 1 mM, glicerol al 10 por ciento, y se almacena a -70°C. Medición de la actividad enzimática: Los ensayos de cina-sa de la'proteína tirosina con GST-Flt-3 purificada, se llevan a cabo en un volumen final de 30 microlitros, conteniendo 200-1800 nano-gramos de la proteína enzimática (dependiendo de la actividad espe-cífica), Tris-HCI 20 mM, pH de 7.6, MnCI2 3 mM, MgCI2 3 mM, DTT 1 mM, Na3V04 10 µ?, 3 microgramos/mililitro de po I i ( G I u , Tyr) 4:1, sul-fóxido de dimetilo al 1 por ciento, ATP 8.0 µ?, y 0.1 µ C i de [?33?]???). La actividad se ensaya en la presencia o en ausencia de inhibidores, midiendo la incorporación de 33P a partir de [?33?]??? en el sustrato de poli(Glu, Tyr). El ensayo (30 microlitros) se lleva a cabo en placas de 96 pozos a temperatura ambiente durante 20 minutos, bajo las condiciones descritas más adelante, y se termina mediante la adición de 20 microlitros de EDTA 125 mM. Subsecuentemente, se transfieren 40 microlitros de la mezcla de reacción sobre una membrana Immobilon-PVDF (Millipore, Bedford', MA, EUA) previamente remojada durante 5 minutos con metanol, enjuagada con agua, luego remojada durante 5 minutos con H3P0 al 0.5 por ciento, y montada sobre un múltiple de vacío con la fuente de vacío desconectada. Después de manchar todas las muestras, se conecta el va-cío, y cada pozo se enjuaga con 200 microlitros de H3P04 al 0.5 por ciento. Las membranas se remueven y se lavan cuatro veces sobre un agitador con H3P04 al 1.0 por ciento, una vez con etanol. Las membranas se cuentan después de secarse a temperatura ambiente, montarse en un marco de 96 pozos Packard TopCount, y de la adi-ción de 10 microlitros/pozo de Microscint TM (Packard). Los valores IC50 se calculan mediante análisis de regresión lineal del porcentaje de inhibición de cada compuesto por duplicado, en cuatro concentraciones (usualmente 0.01, 0.1, 1, y 10 µ?). Una unidad de la actividad de cinasa de proteína se define como un nanomol de 33P ATP trans-ferido desde [?33?]??? hasta la proteína de sustrato por minuto por miligramo de proteína a 37°C. Los compuestos de la fórmula I ó I* muestran aquí valores IC50 en el rango de entre 0.005 y 20 µ?, de preferencia entre 0.01 y 10 µ?. La inhibición de Bcr-Abl se puede determinar mediante un ELISA de captura como sigue: La línea celular progenitora mieloide de murino 32Dcl3 transfectada con el vector de expresión de p210 Bcr-Abl, pGDp21 OBcr/Abl (32D-bcr/abl) se obtiene de J. Griffin (Baz-zoni y colaboradores, J. Clin. Invest. 98., 521-8 (1996); Zhao y colaboradores, Blood 90., 4687-9 (1997)). Las células expresan la proteí-na de fusión bcr-abl con una cinasa abl constitutivamente activa y proliferan independientes del factor de crecimiento. Las células se expanden en RPMI 1640 (AMIMED; cat. # 1-41F01), suero fetal de becerro al 10 por ciento, glutamina 2 mM (Gibco) ("medio completo"), y se prepara un suministro de trabajo congelando alícuotas de 2x106 células por frasco en un medio de congelación (suero fetal de becerro al 95 por ciento, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento (SIGMA, D-2650). Después de descongelar, las células se utilizan durante máximo 10 a 12 pasajes para los experimentos. Sé utiliza el dominio SH3 del anticuerpo anti-abl, número de. catálogo 06-466, de Upstate Biotechnology, para el ELISA. Para la detección de la fosforilación de bcr-abl, se utiliza el anticuerpo anti-fosfotirosina Ab PY20, marcado con fosfatasa alcalina (PY10(AP)) de ZYMED (cat. #03-7722). Como un compuesto de comparación y de referencia, se utiliza (N-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina, en la forma de la sal de metansulfonato (mono-mesilato) (STI571) (comerciado como Gleevec® ó Glivec®, Novartis). Se prepara una solución de suministro de 10 mM en sulfóxido de dimetilo, y se almacena a -20°C. Para los ensayos celulares, la solución de suministro se diluye en un medio completo en dos pasos (1:100 y 1:10) para producir una concentración inicial de 10 DM, se- guido por la preparación de diluciones triples en serie en un medio completo. No se encuentran problemas de solubilidad utilizando este procedimiento. Los compuestos de prueba de la fórmula I ó I* se tratan de una manera análoga. Para el ensayo, se siembran 200,000 cé-lulas 32D-bcr/abl en 50 microlitros por pozo en placas de cultivo de tejido de fondo redondo de 96 pozos. Se agregan 50 microlitros por pozo de diluciones triples en serie del compuesto de prueba a las células por triplicado. La concentración final del compuesto de prueba es, por ejemplo, desde 5 µ? bajando hasta 0.01 µ?. Se utilizan células no tratadas como control. El compuesto se incuba junto con las células durante 90 minutos a 37°C, con C02 al 5 por ciento, seguido por centrifugación de las placas de cultivo de tejido a 1,300 rpm (centrífugo Beckman GPR), y se remueven los sobrenadantes mediante aspiración cuidadosa teniendo cuidado de no remover las células granuladas. Los granulos celulares se lisan mediante la adición de 150 microlitros de regulador de lisis (Tris/HCI 50 mM, pH de 7.4, cloruro de sodio 150 mM, EDTA 5 mM, EGTA 1 mM, NP-40 al 1 por ciento (detergente no iónico, Roche Diagnostics GmbH, Mann-heim, Alemania), ortovanadato de sodio 2 mM, fluoruro de fenilmetil-sulfonilo 1 mM, 50 microgramos/mililitro de aprotinina, y 80 micro-gramos/mililitro de leupeptina), y se utilizan ya sea inmediatamente para el ELISA, o se almacenan congelados a -20°C hasta su uso. ¦ El anticuerpo del dominio SH3 ahti-abl se aplica a 200 nanogramos en 50 microlitros de suero regulado con fosfato por pozo a las placas ELISA negras (placas negras Packard HTRF-96; 6005207) durante la noche a 4°C. Después de lavar tres veces con 200 microlitros/pozo de suero regulado con fosfato conteniendo Tween 20 al 0.05 por ciento (PBST), y TopBlock al 0.5 por ciento (Juro, Cat. # TB232010), los sitios de enlace de proteína residual se bloquean con 200 microlitros/pozo de PBST, TopBlock al 3 por ciento durante 4 horas a temperatura ambiente, seguido por incubación con 50 microlitros de lisados de células no tratadas o tratadas con el compuesto de prueba (20 microgramos de proteína total por pozo) durante 3 a 4 horas a 4°C. Después de lavar tres veces, se agregan 50 microlitros/pozo de PY20(AP) (Zymed) diluidos hasta 0.5 micro-gramos/mililitro en regulador de bloqueo, y se incuban durante la noche (4°C). Para todos los pasos de incubación, las placas se cubren con selladores de placas (Costar, cat.# 3095). Finalmente, las placas se lavan otras tres veces con regulador de lavado, y una vez con agua desionizada antes de la adición de 90 microlitros/pozo del sustrato de AP, CPDStar RTU con Emerald II. Las placas ahora selladas con los selladores de placas Packard Top SealMR-A (cat. #6005185) se incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, y se cuantifica la luminiscencia midiendo los conteos por se-gundo (CPS) con un contador de cintilación de microplaca Packard Top Count (Top Count). Para la versión optimizada final del ELISA, ,se transfieren 50 microlitros de los lisados de las células cultivadas, tratadas, y lisadas en placas de cultivo de tejido de 96 pozos, directamente desde esas placas hasta las placas ELISA que están pre-viamente recubiertas con 50 nanogramos/pozo del dominio SH3 anti- abl policlonal de conejo AB 06-466 de Upstate. La concentración de la anti-fosfotirosina AB PY20 (AP) se puede reducir hasta 0.2 micro-gramos/mililitro. El lavado, bloqueo, e incubación con el sustrato luminiscente, son como anteriormente. La cuantificación se logra como sigue: Se calcula la diferencia entre la lectura de ELISA (CPS) obtenida con los Usados de las células 32D-bcr/abl no tratadas, y la lectura para el fondo del ensayo (todos los componentes, pero sin el lisado celular), y se toma como el 100 por ciento, reflejando la pro-teina bcr/abl constitutivamente fosforilada presente en estas células. La actividad del compuesto en la actividad de la cinasa de bcr-abl se expresa como un porcentaje de reducción de la fosforilación de bcr-abl. Los valores para IC50 se determinan a partir de las curvas de respuesta a la dosis mediante inter- ó extra-polación gráfica. Los compuestos de la fórmula I ó aquí de preferencia muestran valores IC50 en el rango de 20 nM a 200 µ?. En adición o en lugar de inhibir las cinasas de proteína anteriormente mencionadas, los compuestos de la fórmula I ó también inhiben otras cinasas de la proteína tirosina que están involucradas en la transmisión de señales mediada por factores tróficos, por ejemplo las cinasas de la familia de cinasa src, tal como especialmente la cinasa c-Src, los miembros de la familia de la cinasa de la proteína tirosina receptora de PDGF, por ejemplo el receptor de PDGF (PDGF-R), c-Kit, VEGF-R, y/o FGF-R; todos los cuales juegan una parte en la regulación del crecimiento y transformación en las células de animales, en especial las células de mamífero, incluyendo las células humanas. Un ensayo apropiado se describe en Andre-jauskas-Buchdunger y colaboradores, Cáncer Res. 5_2, 5353-8 (1992). Los derivados de diarilurea útiles de acuerdo con la invención, en especial los compuestos de la fórmula I ó I*, que inhiben las actividades de cinasa de proteína mencionadas, en especial las cinasas de la proteína tirosina mencionadas anteriormente y más adelante, por consiguiente, se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteína. Las enfermedades dependientes de la cinasa de proteína son en especial enfer-medades proliferativas, de preferencia tumores benignos o en especial malignos (por ejemplo, carcinoma de ríñones, hígado, glándulas adrenales, vejiga, pecho, estómago, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmones, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, y numerosos tumores del cuello y la cabeza, así como leucemias). Son capaces de provocar la regresión de los tumores y de prevenir la formación de metástasis tumorales y el crecimiento de metástasis (y también micrometástasis). En adición, se pueden utilizar en la hiper-proliferación epidérmica (por ejemplo psoriasis), en hiperplasia de próstata, y en el tratamiento de neoplasias, en especial de carácter epitelial, por ejemplo carcinoma mamario. También es posible utilizar los compuestos de la. fórmula I ó en el tratamiento de enfermedades del sistema inmune, hasta donde estén involucradas en especial las cinasas de la proteína tirosina individuales; además, los compuestos de la fórmula I ó también se pueden utilizar en el trata-miento de enfermedades del sistema nervioso central o periférico, en donde esté involucrada la transmisión de señales por parte de cuando menos una cinasa de la proteína tirosina," en especial seleccionada a partir de aquéllas mencionadas específicamente. El oncogen p21ras es un importante contribuyente al desarrollo y progreso de los cánceres sólidos humanos, y muta en el 30 por ciento de todos los cánceres humanos. La actividad de GTPasa endógena, si se alivia en las células de cáncer mutadas ras, media las señales de crecimiento constitutivo hacia los efectores corriente abajo, tales como la cinasa raf. Por consiguiente, se puede utilizar la inhibición de la senda de señalización de la cinasa raf para inhibir el efecto de la ras activa. Los derivados de diarilurea útiles de acuerdo con la presente invención, en especial los compuestos de la fórmula I ó , como inhibidores de ras, por lo tanto, son especialmente apropiados para la terapia de enfermedades relacionadas con la sobreex-presión o sobreactividad de ras. El receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-2 (VEGF-R2; KDR) se expresa selectivamente en el endotelio vascular primario, y es esencial para el desarrollo vascular normal. Con el objeto de crecer más allá del tamaño mínimo, los tumores deben generar nuevo suministro vascular. La angiogénesis, o el brote de nuevos vasos sanguíneos, es un proceso central en el crecimiento de tumores sólidos. Para muchos cánceres, la extensión de la vascularización de un tumor es un indicador de diagnóstico negativo que significa una enfermedad agresiva y un mayor potencial de metástasis. Los esfuerzos recientes por entender la base molecular de la angiogéne- sis asociada con tumor, han identificado varios objetivos terapéuti-eos potenciales, incluyendo las cinasas de tirosina receptoras para el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) del factor angio-génico (ver Zeng y colaboradores, J. B i o 1. Chem. 276(35), 32714-32719 (2001 )). Los derivados de diarilurea útiles de conformidad con la presente invención, en especial los compuestos de la fórmula I ó , como inhibidores de KDR, son por lo tanto especialmente apropiados para la terapia de enfermedades relacionadas con la sobreex-presión de la cinasa de tirosina receptora de VEGF. Entre estas en-fermedades, son especialmente importantes en especial retinopatías, degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangio-blastoma, hemangioma, arterioesclerosis, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades inflamatorias reumatoides o reumáticas, en especial artritis, tal como artritis reumatoide, u otros desór-denes inflamatorias crónicos, tales como asma crónico, ateroesclero-sis arterial o posterior a trasplante, endometriosis, y en especial enfermedades neoplásticas, por ejemplo los denominados tumores sólidos (en especial cánceres del tracto gastrointestinal, el páncreas, pecho, estómago, cérvix, vejiga, riñon, próstata, ovarios, endometrio, pulmón, cerebro, melanoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, mesoterioma pleural maligno, lin-foma o mieloma múltiple), y tumores líquidos (por ejemplo, leucemias). ' La F 113 (cinasa de tirosina tipo FMD) se expresa espe-cialmente en las células progenitoras hematopoyéticas, y en las pro- genitoras de la serie linfoide y mieloide. Se ha documentado la expresión aberrante del gen F 113 tanto en leucemias de adultos como de niños, incluyendo AML (leucemia mielógena aguda), A L con mie-lodisplasia de trilinaje (AML/TMDS), ALL (leucemia linfoblástica agu-da), CML (leucemia mielógena crónica), y síndrome mielodisplástico (MDS), que, por consiguiente, son las enfermedades preferidas que se van a tratar con los compuestos de la fórmula I ó I*. Se han encontrado mutaciones activadoras en F!t3 en aproximadamente el 25 al 30 por ciento de los pacientes con AML. Por consiguiente, existe una evidencia acumulativa para el papel de la Flt3 en las leucemias humanas, y los derivados de diarilurea útiles de acuerdo con la invención, en especial los compuestos de la fórmula I ó , como inhibidores de Flt3, son especialmente útiles en la terapia de este tipo de enfermedades (ver Tse y colaboradores, Leukemia 15(7), 1001-1010 (2001 ); Tomoki y colaboradores, Cáncer Chemother. Pharmacol. 48 (Suplemento 1 ), S27-S30 (2001); Birkenkamp y colaboradores, Leukemia 1_5(12), 1923-921 (2001 ); Kelly y colaboradores, Neoplasia 99.(1 ), 310-318 (2002)). En la leucemia mielógena crónica (CML), una transloca-ción cromosomica recíprocamente balanceada en las células de tallo hematopoyéticas (HSCs) produce el gen híbrido BCR-ABL. Éste último codifica la proteína de fusión Bcr-Abl oncogénica. Mientras que el ABL codifica una cinasa de proteína tirosina estrechadamente regulada, que tiene un papel fundamental en la regulación de la prolife-ración, adherencia, y apoptosis celular, el gen de fusión BCR-ABL codifica como cinasa constitutivamente activada, que transforma las células de tallo hematopoyéticas para producir un fenotipo que exhibe una proliferación clonal desregulada, una capacidad reducida para adherirse al estroma de la médula ósea, y una respuesta apop-tótica reducida a los estímulos mutagénicos, que le hacen posible acumular transformaciones progresivamente más malignas. Los gra-nulocitos resultantes fracasan para desarrollarse hasta linfocitos maduros, y se liberan hacia la circulación, conduciendo a una deficiencia en las células maduras y una mayor susceptibilidad a la in-fección. Se han descrito los inhibidores de Bcr-Abl competitivos con ATP, que impiden que la cinasa active las sendas mitogénicas y antl-apoptóticas (por ejemplo, la cinasa P-3, y STAT5), conduciendo a la muerte de las células de fenotipo BCR-ABL, y proporcionando de esta manera una terapia efectiva contra la leucemia mielógena crónica. Los derivados de diarilurea útiles de conformidad con la presente invención, en especial los compuestos de la fórmula I ó , como inhibidores de Bcr-Abl, por consiguiente, son especialmente apropiados para la terapia de enfermedades relacionadas con su sobreex-presión, en especial leucemias, tales como las leucemias, por ejem-pío, CML Ó ALL. Los compuestos de la fórmula I ó , en vista de su actividad como inhibidores del receptor de PDGF, también son especialmente apropiados en el tratamiento de enfermedades proliferativas, en especial cáncer pulmonar de células pequeñas, ateroesclerosis, trombosis, psoriasis, escleroderma, o fibrosis.
También hay experimentos para demostrar la actividad antitumoral 'de los compuestos de la fórmula I ó in vivo: La actividad antitumoral in vivo se prueba, por ejemplo, utilizando líneas celulares de carcinoma de pecho, tales como el carcinoma de pecho dependiente de estrógenos humano (MCF-7 (ATCC: HTB22) ó ZR-75-1 (ATCC: CRL1500), o los carcinomas de pecho independientes de estrógenos MDA-MB468 (ATCC: HTB132) ó MDA-MB231 (ATCC: HTB26); líneas celulares de carcinoma d colon, tales como el carcinoma de colon Coló 205 (ATCC: CCL222); líneas celulares de glioblastoma, tales como los glioblastomas U-87MG (ATCC: HTB14) ó U-373MG (ATCC: HTB17); líneas celulares de carcinoma de pulmón, tales como los "carcinomas de pulmón de células pequeñas" NCI-H69 (ATCC: HTB119) ó NCI-H209 (ATCC: HTB172); o el carcinoma de pulmón NCI-H596 (ATCC: HTB178); líneas celulares de tumor de piel, tales como los melanomas Hs294T (ATCC: HTB140) ó A375 (ATCC: CRL 1619); líneas celulares de tumor a partir de los sistemas genitourinarios, tales como el carcinoma de ovarios NIH-Ovcar3 (ATCC: HTB161), así como los carcinomas de próstata DU145 (ATCC: HTB81) PC-3 (ATCC: CRL1435), o el carcinoma de vejiga T24 (ATCC: HTB4); carcinomas epiteliales, tales como el carcinoma epitelial KB31; o (en especial con respecto a las leucemias) las células K562 (American Type Culture Collection, Mannassas, VA), o las células CFU-G humanas (CFU-G significa unidad formadora de colonias de g ran ulocitos, y representa una célula precursora formadora de granu-locitos temprana pero comprometida que circula en la corriente san- guinea o en la médula ósea), cada una de las cuales se trasplanta en ratones sin pelo Balb/c hembras o machos. Otras líneas celulares incluyen las líneas celulares leucémicas, tales como K-562, SUPB15, MEG01, Ku812F, MOLM-13, BaF3, CEM/0 JURKAT/0, ó U87MG. Se obtienen tumores después de la inyección subcutánea de las células respectivas (mínimo 2x106 células en 100 mililitros de suero fisiológico regulado con fosfato) en los ratones portadores (por ejemplo, 4 a 8 ratones por línea celular). Los tumores resultantes se pasan en serie a través de cuando menos tres trasplantes subse-cuentes antes de iniciar el tratamiento. Se inyectan subcutáneamente fragmentos de tumor (de aproximadamente 25 miligramos cada uno) en el flanco izquierdo de los animales, utilizando una aguja Trocar calibre 13 bajo narcosis con Forene (Abbott, Suiza) para el implante. En adición, a los ratones trasplantados con tumor dependiente de estrógenos se les suministra un gránulo de estrógeno (1.0 centímetros de un tubo con una calidad apropiada para propósitos médicos, Dow Chemicals, con 5 miligramos de estradiol, Sigrna). El tratamiento se inicia rutinariamente (es decir, con una carga de tumor baja o intermedia), tan pronto como el tumor ha alcanzado un tamaño pro-medio de 100 milímetros cúbicos. El crecimiento tumoral se determina una vez, dos veces, ó tres veces a la semana (dependiendo del crecimiento tumoral de la línea celular), y 24 horas después del último tratamiento, mediante la medición del diámetro perpendicular. En el caso de tumores, los volúmenes tumorales se determinan de acuerdo con la fórmula L x D x p/6 (ver Evans, B.D., Smith, I.E., Shorthouse, A.J. y Millar, J.J., Brit. J. Cáncer, 45:466-468, 1982). La actividad antitumoral se expresa como T/C% (incremento promedio del volumen del tumor de los animales tratados dividido entre el incremento promedio del volumen del tumor en los animales de control, multiplicado por 100). La regresión del tumor (%) representa el volumen tumoral medio más pequeño comparándose con el volumen tu-moral medio al principio del tratamiento. Se sacrifica cada animal en el que el tumor alcance un diámetro mayor a 1.5 a 2 centímetros cúbicos. La carga de leucemia se evalúa examinando tanto la cuenta de glóbulos blancos periféricos como el peso del bazo y el timo en los animales que tienen tumor de líneas celulares de leucemia. Un programa de ejemplo (aunque no limitante) para la administración de un derivado de diarilurea, en especial de la fórmula I ó , o una sal del mismo, es la administración diaria, con de pre-ferencia 1 a 3 dosificaciones diarias durante un tiempo más largo, posiblemente hasta que se cure la enfermedad, o si solamente se logra un tratamiento paliativo, durante tanto tiempo como se requiera; de una manera alternativa, es posible un tratamiento, por ejemplo, durante 5 días, y/o la administración en los días 1, 4, y 9, con repe-tición eventual después de cierto tiempo sin tratamiento. Alternativamente, es posible el tratamiento varias veces al día (por ejemplo, de 2 a 5 veces), ó el tratamiento mediante administración continua (por ejemplo, infusión), por ejemplo, en los puntos del tiempo indicados en la última oración. En general, la administración es oral o pa-renteralmente, de preferencia oralmente. Los compuestos de prueba de preferencia se diluyen en agua o en suero estéril al 0.9 por ciento. Todas las líneas celulares de tumor humanas se obtienen en la American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD., EUA) si no se indica de otra manera, y se cultivan en el medio sugerido con los aditivos correspondientes (condiciones de cultivo ATCC), si no se menciona de otra manera. Las células 3T3 de BALB/c c-sis- y v-sis transformadas se obtienen del Dr. C. Stiles (Dana Farber Cáncer Institute, Boston, MA, EUA). Se cultivan en un "medio de Eagle modificado por Dulbecco" (DMEM), que se complementa con suero de becerro al 10 por ciento e higromicina B en una concentración de 0.2 miligramos/mililitro, o G418 en una concentración de 0.5 miligramos/mililitro. Las células AMuLV A.6R.1 de BALB/c (ATCC) se mantienen en DMEM, complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento. Por ejemplo, la actividad farmacológica de un derivado de diarilurea de la fórmula I ó , se puede demostrar en un estudio clínico o en un procedimiento de prueba como se describe esencialmente posteriormente en la presente. Los estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, estudios de etiqueta abierta, no seleccionados aleatoriamente, con escala de la dosis, en pacientes con una de las enfermedades tumorales mencionadas anteriormente. Los efectos benéficos sobre las enfermedades prolif erativas se pueden determinar directamente a través de los resultados de estos estudios, o mediante cambios en el diseño de estudio que son conocidos por la persona experta en este campo. La eficacia del tratamiento se puede determinar en estos estudios, por ejemplo, en el caso de tumores, después de 18 ó 24 semanas, mediante la evaluación radiológica de los tumores cada seis sema-ñas, en el caso de una leucemia, por ejemplo mediante la determinación del conteo de glóbulos blancos aberrantes, y mediante teñido de células mononucleares y/o por medio de la determinación de la enfermedad residual mínima (MRD), por ejemplo mediante FACS-LPC MRD ó PCR. De una manera alternativa, se puede utilizar un estudio doble-ciego controlado por placebo con el objeto de probar los beneficios de los derivados de diarilurea útiles de conformidad con la invención, en especial los compuestos de la fórmula I ó I*, mencionados en la presente. Los derivados de diarilurea útiles de acuerdo con la invención, en especial los compuestos de la fórmula I, de preferencia los compuestos novedosos de la fórmula I, se pueden preparar de acuerdo con los métodos que son conocidos en la técnica, en especial en donde: (a) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde X es NR, si p es 0, ó si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en las líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, y G, Z, A, A', Y,, Y2, R, Ri, R2. R3, R , R5, m, n, p, y r tienen los significados dados bajo la fórmula I, se hace reaccionar un compuesto de amino de la fórmula II: en donde X es como recién se definió, y R4, R5, A, A', Y,, Y2, m, n, p, r y los enlaces representados en lineas punteadas (interrumpidas) tienen los significados dados bajo la fórmula I, con un isocianato de la fórmula III: 0=C = N-G-Z (III) en donde G, Z, R^ R2 y R3 son como se definen para los compuestos de la fórmula I, o (b) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde m es 0 (y por lo tanto, falta Y2), n es 1, Y, es O, y G, Z, R,, R2, R3, R , R5, A, A', p y r son como se definen para los compuestos de la fórmula I, se eterifica un compuesto de hidroxilo de la fórmula IV: en donde G, Z, X, R,, R2, R3, R5, P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) tienen los significados dados bajo la fórmula I, con un compuesto de halógeno de la fórmula V: en donde R y r tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I, y Hal es halógeno, en especial cloro, o (c) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde p es 0, X es CHK, en especial CH2, y G, Z, K, Y,, Y2, R1, R2, R3, R4, 5, A, A', m, n, y r tienen los significados dados para un compuesto de la fórmula I, se condensa un compuesto de carboxilo de la fórmula VI : en donde K es alquilo inferior o de preferencia hidrógeno, y A, A', Y,, Y2, R4, R5, m, n, y r tienen los significados dados para los compuestos de la fórmula I, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de amino de la fórmula VII: H2N-G-Z (VII) 'en donde G, Z, R,, R2 y R3 son como se definen para los compuestos de la fórmula I, ó (d) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde X es NH, p es 0, y G, Z, A, A', Y,, Y2, R,, R2, R3, R4, R5, m, n, y r tienen los significados dados bajo la fórmula I, se hace reaccionar un isocianato de la fórmula VIII: en donde R , A, A', Y,, Y2, m, n, r, y R5 son como se definen para los compuestos de la fórmula I, con un compuesto de ami-no de la fórmula IX: H2N — G — Z (IX) en donde G, Z, R-i , R2, y R3 son como se definen para los compuestos de la fórmula I, y si se desea, después de la reacción de (a), (b), (c), ó (d), un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I se transforma en un compuesto diferente de la fórmula I, una sal de un compuesto qué se pueda obtener de la fórmula I se transforma en el compuesto 'libre o en una sal diferente, o un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I se transforma en una sal; y/o una mez- cía de isómeros que se pueda obtener de compuestos de la fórmula I se separa en los isómeros individuales; en donde, para todas las reacciones mencionadas, los grupos funcionales de los materiales de partida que no vaya a tomar parte en la reacción, si se requiere, están presentes en una forma protegida mediante grupos protectores fácilmente removibles, y subsecuentemente se remueven cualesquiera grupos protectores. Se prefieren las siguientes condiciones de reacción, respectivamente: Dentro del alcance de este texto, solamente un grupo fácilmente removible que no sea un constituyente del producto final deseado particular de la fórmula I, se designa como un "grupo protector", a menos que el contexto lo indique de otra manera. La protección de los grupos funcionales mediante estos grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de disociación, se describen, por ejemplo, en los trabajos de referencia convencionales, tales como J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemis-try", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T.W. Greene y P.G. . Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edi-ción, Wiley, Nueva York 1999, en "The Peptides", Volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, Cuarta Edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.D. Jakubke y H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteí- ñas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derívate" {Química de Carbohidratos: Monosacáridos y Derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden remover fácilmente (es decir, sin la presentación de reacciones secundarias indeseadas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, o alternativamente bajo condiciones fisiológicas (por ejemplo, mediante disociación en-zimática). Un grupo protector para un grupo OH, es decir, un grupo trialquilo inferior-sililo, tal como terbutildimetilsililo, se puede remover, por ejemplo, en la presencia de aniones de fluoruro, por ejemplo mediante su reacción con un fluoruro de amonio apropiado, tal como fluoruro de terbutilamonio, o de preferencia con HF en la presencia de una base de nitrógeno, en especial piridina, en un solvente apró-tico, en especial un éter, tal como tetrahidrofurano, un nitrito, tal como acetonitrilo, o una mezcla de los mismos, a temperaturas de entre 0 y 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente. Las reacciones (a) y (d) de preferencia tienen lugar en un solvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como tetrahidrofurano (también puede haber otros solventes presentes, tales como tolueno, en especial en bajas cantidades), de preferencia a temperaturas en el rango de-0°C a 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente. La reacción (b), es decir, la formación de éteres, de preferencia tiene lugar en la presencia de un alcoholato de metal, en especial un alcoholato de metal alcalino, tal como terbutilato de potasio, en un solvente apropiado, tal como ?,?'-dimetilpropilenurea o una dialquilo inferior-alcanoílo inferior-amida, tal como dimetilfor-mamida, o mezclas de los mismos, a temperaturas preferidas de en-tre 50°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo a 100°C. La formación de éter también puede tener lugar bajo las condiciones de las reacciones de eterif icación de tipo Hartwig-Buchwald (ver, por ejemplo, Mann y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 121 (13), 3224-5 (1999), o Aranyos y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 121, 4369-78 (1999)). La reacción (c), es decir, la formación de los enlaces de amida, de preferencia tiene lugar bajo condiciones estándares para la formación de enlaces peptídicos (reacción de condensación). En un derivado reactivo de un compuesto de la fórmula I, el grupo carboxilo se funcionaliza como un éster activado (forma reactiva). Sin embargo, los grupos carboxilo reactivos de preferencia se sintetizan in situ (por ejemplo, haciendo uso de los reactivos acostumbrados en la química de péptidos, por ejemplo para la preparación de 1-hidroxibenzotriazol, succinimida- ó N-hidroxisuccinimida-ésteres, o derivación in situ con agentes de condensación, por ejemplo con carbodi-imidas, tales como diciclohexilcarbodi-imida, con carbonili-midazol, con N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU); con tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3- tetrametiluronio (HBTU), con tetrafluoroborato de 2-(piridon-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (TPTU); o con hexafluorofosfato de benzo-triazol-1 -il-oxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), o reactivos similares). La reacción de condensación de preferencia tiene lugar en la presencia de un agente de condensación, en especial HBTU, en un solvente polar aprótico, de preferencia una N,N-di-(alquilo inferior)-alcanoílo inferior-amida, tal como dimetilformamida, a temperaturas preferidas en el rango de 0°C a 50°C, por ejemplo a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula I se pueden transformar en compuestos diferentes de la fórmula I. En especial, son de interés las siguientes transformaciones: En los compuestos de la fórmula I en donde A y/o A' es N, un N se puede oxidar hasta un N-»0 mediante oxidación en la presencia de un peróxido, en especial un derivado de ácido peroxlben-zoico, tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico, en la presencia de una base, por ejemplo un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, y en un solvente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como cloroformo o cloruro de metileno. En los compuestos de la fórmula I en donde está presente un sustituyente R de alcoxilo inferior, en especial metoxilo, este sustituyente se puede transformar en el sustituyente R4 de hidroxilo correspondiente, por ejemplo en un alcohol, tal como etanol, en la presencia de un ácido, tal como HCl, de preferencia a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo reflujo, o en la presencia de un yoduro de trialquilo inferior-silano, en especial Me3Si-l, en un solvente apropiado, por ejemplo un hidrocarburo clorado, tal como cloroformo o cloruro de metileno, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 40°C a 60°C. Entonces, el grupo hidroxilo correspondiente, a manera de tau-tomerismo transfiriendo el hidrógeno a un átomo de carbono adyacente con un doble enlace, puede formar un grupo oxo, conduciendo de esta manera, si solamente uno de A y A' es N, a una fracción de piridin-on-ilo, si ambos son N, a una fracción de pirimidin-on-ilo. Las sales de los compuestos de la fórmula I que tengan cuando menos un grupo formador de sal, se pueden preparar de una manera conocida por sí misma. Por ejemplo, se pueden formar sales de los compuestos de la fórmula I que tengan grupos ácidos, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos de metales, tales como sales de metales alcalinos de ácidos carboxí-licos orgánicos adecuados, por ejemplo la sal sódica del ácido 2-etilhexanoico, con compuestos de metales alcalinos o metales alcali-notérreos orgánicos, tales como los hidróxidos, carbonatos, o carbo-natos ácidos correspondientes, tales como hidróxido, carbonato, o carbonato ácido de sodio o de potasio, con compuestos de calcio correspondientes, o con amoniaco o una amina orgánica adecuada, utilizándose de preferencia cantidades esteq uiométricas o solamente un pequeño exceso del agente formador de sal. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I se obtienen de la manera acostumbrada, por ejemplo mediante el tratamiento de los compues- tos con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Se pueden formar sales internas de los compuestos de la fórmula I que contengan grupos formadores de sal ácidos y básicos, por ejemplo un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, por ejemplo mediante la neutralización de las sales, tales como sales de adición de ácido, hasta el punto isoeléctrico, por ejemplo con bases débiles, o mediante el tratamiento con intercambiadores de iones. Las sales se pueden convertir de la manera acostumbrada en los compuestos libres; las sales de metales y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante su tratamiento con ácidos adecuados, y las sales de adición de ácido, por ejemplo, mediante su tratamiento con un agente básico adecuado. Las mezclas de isómeros que se puedan obtener de acuerdo con la invención, se pueden separar de una manera conocida por sí misma en los isómeros individuales; los diaestereoisomeros se pueden separar, por ejemplo, dividiendo entre mezclas de solventes polifásicos, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice, o mediante, por ejemplo, cromatografía de líquidos a presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, por ejemplo, mediante la formación de sales con reactivos formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisomeros que se pueda obtener de esta manera, por ejemplo por medio de cristalización fraccionaria, o mediante cromatografía sobré materiales de columna ópticamente activos.
Los intermediarios y los productos finales se pueden procesar y/o purificar de acuerdo con los métodos convencionales, por ejemplo utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re)cristalización, y similares.
Materiales de Partida Dentro de la siguiente descripción de la síntesis de los materiales de partida, G, Z, X, Y,, Y2, Ri, R2, R3, R , R5, A, A', m, n, p, y r tienen los significados indicados para los compuestos de la fórmula I, si no se indica de otra manera. Los materiales de partida de los fórmulas ll-IX son conocidos, están comercialmente disponibles, y/o se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica; en particular, se pueden preparar utilizando los procesos descritos en los Ejemplos. En la siguiente descripción de algunos métodos de síntesis preferidos para los materiales de partida preferidos los grupos funcionales que no vayan a tomar parte en las reacciones respectivas, pueden estar presentes en una forma protegida, y los grupos protectores se pueden remover en las etapas apropiadas; para los grupos protectores, su introducción y remoción, se hace referencia a los libros de texto convencionales y a los métodos ya mencionados anteriormente. Un compuesto de la fórmula II, por ejemplo, en donde Y-t es O e Y2 está ausente o es CH2, n es 1 y m es 0 ó 1 , X es NH y p es cero, de preferencia se prepara mediante la reacción de un compues- to de idroxilo de la fórmula X: en donde A, A', R4 y r tienen los significados indicados para la fórmula I, de preferencia solamente uno de A y A' es N, el otro es CH, y el OH está en la posición para para N, con un compuesto de la fórmula XI: en donde R5 es como se define para la fórmula I, es halógeno, en especial bromo o yodo, e Y2 está ausente (m= 0) o es CH2 (m= 1), en la presencia de una base, en especial un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potasio, y de CuBr ó Cul, si se requiere en un solvente, dando como resultado un compuesto de la fórmula XI I : en donde A, A', R4, R5, Y,, Y2, n, m, y r tienen el signifi-cado dado bajo las fórmulas X y XI, que luego se reduce con hidró- geno en la presencia de un catalizador apropiado, en especial Ra-ney-Co o más preferiblemente Raney-Ni, en un solvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como metanol, para producir el compuesto de amino correspondiente (X es NH, p es cero) de la fórmula II. una manera alternativa, para la síntesis de un com-puesto de la fórmula II, en donde todas las fracciones tienen los sig nificados dados bajo las fórmulas X, XI, y XII, excepto que, en ad¡ ción X es NR, en donde R tiene los significados dados para los com puestos de la fórmula I, se hace reaccionar un compuesto de la fór muía XIII: en donde R4 y r tienen los significados indicados para la fórmula I, Z2 es halógeno, en especial cloro, A es N ó CH, A' es N, y Z2 está de preferencia en la posición para para N como A ó A', con un compuesto de la fórmula XIV: en donde R tienen los significados indicados para la fórmula I, Y2 y m, así como R5, son como se definen bajo la fórmula XI (de preferencia, Y2 está ausente, m = 0), en la presencia de un aleo- holato de metal alcalino, tal como terbutilato de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo una ?,?-dialquilo inferior-alca noílo inferior-amida, tal como dimetilformamida, y/o ?,?'-dimetilpropilenurea, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula II. Todavía de una manera alternativa, se puede obtener un compuesto de la fórmula II, en donde cada uno de A y A' es nitrógeno, X es NH, y las fracciones restantes son como se definen para los compuestos de la fórmula II resultantes de un compuesto de la fórmula XII, mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XIII en donde A y A' son N, y R4, r y Z2 son como se definen bajo la fórmula XIII, con un compuesto de la fórmula XV: en donde Y2, m y R5 tienen los significados dados para los compuestos de la fórmula XIV, en la presencia de una base, en especial un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, en un solvente acuoso, por ejemplo agua en mezcla con una cetona, tal como, acetona, dando como resultado un compuesto de la fórmula XII en donde A es N, A' es N, es O, n es 1, Y2 es CH2 {m = 1) o está ausente (m = 0), que luego se reduce como se describe para un compuesto de la fórmula XII hasta el compuesto de amino correspondiente de la fórmula II. Los compuestos de la fórmula II, en donde X es nitrógeno, y p es 2 ó 3, Y, es O (n = 1), e Y2 está ausente (m = 0) o es CH2 (m = 1), mientras que A, A', R4, R5 y r tienen los significados dados bajo la fórmula I, se preparan de preferencia mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XVI: en donde D es CH2 ó CH = CH, e Y2, m y R5 son como recién se definieron, con un compuesto de la fórmula XIII como se define anteriormente, en la presencia de un alcoholato de metal alcalino, tal como terbutilato de potasio, en un solvente apropiado, por ejemplo una ?,?-dialquilo inferior-alcanoílo inferior-amida, tal como dimetilformamida, y/o ?,?'-dimetilpropilenurea, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula XVII: en donde A, A', R4, R5, r, Y2, m, y D son como recién se definieron. Entonces se pueden reducir los dobles enlaces en el anillo con D, de preferencia con un hidruro complejo apropiado, en es-pecial con cia noborohidruro de sodio (NaBH3CN) en un ácido orgáni- co, en especial ácido acético, hasta el compuesto correspondiente de la fórmula II. De una manera alternativa, primero la reducción de los dobles enlaces en el anillo con D, y luego la reacción con un compuesto de la fórmula XIII, pueden conducir al compuesto de la fórmu-la II. Un compuesto de la fórmula III u VIII, por ejemplo, se puede sintetizar a partir del compuesto de amina correspondiente (con -NH2 en lugar de -N = C = 0), por ejemplo mediante su reacción con fosgeno o trifosgeno, en una base de nitrógeno terciario apro-piada, tal como piridina. Los compuestos de la fórmula IV son conocidos en la materia, o se pueden preparar de acuerdo con los métodos que son conocidos en la materia; por ejemplo, los compuestos de la fórmula IV en donde X es CHK, en donde K es alquilo inferior o hidrógeno, y p es 0, se pueden obtener mediante la condensación de un compuesto de la fórmula XVIII: en donde p y X son como recién se definieron, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de la fórmula VII como se define anteriormente; los derivados reactivos y las condiciones de reacción corresponden a los mencionados anteriormente para la re- acción de un compuesto de la fórmula VI con un compuesto de la fórmula VII. El resultado es el compuesto correspondiente de la fórmula IV. Los compuestos de las fórmulas V, VI, y VII son conoci-dos, se pueden preparar de acuerdo con los métodos que son conocidos en la técnica, o de una manera análoga a los descritos anteriormente, y/o están comercialmente disponibles. Otros materiales de partida son conocidos en la técnica, se pueden preparar de acuerdo con los métodos que son conocidos en la técnica, por ejemplo de una manera análoga a los métodos descritos anteriormente en la presente o en los ejemplos, y/o están comercialmente disponibles. Los materiales de partida también están disponibles de acuerdo con, o de una manera análoga a, los métodos descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/42012, WO 00/41698, WO 99/32436 y WO 99/32463. La presente invención también se refiere a los materiales de partida y/o intermediarios novedosos, y a los procesos para su preparación. Los materiales de partida utilizados y las condiciones de reacción seleccionadas, son de preferencia aquéllos que den co-mo resultado los compuestos descritos como preferidos.
Condiciones Generales del Proceso Lo siguiente se aplica en general a todos los procesos mencionados anteriormente en la presente y más adelante en la pre-senté, aunque se prefieren las condiciones de reacción específica- mente mencionadas anteriormente o más adelante: Todos los pasos de proceso anteriormente mencionados se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción que son conocidas por sí mismas, de preferencia las mencionadas específ icamen-te, en ausencia, o por costumbre en la presencia, de solventes o di-luyentes, de preferencia solventes o diluyentes que sean inertes hacia los reactivos utilizados y los disuelvan, en ausencia o en la presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, tales como intercambíadores de cationes, por ejemplo en la forma de ?- , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o de los reactivos, a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en un rango de temperatura de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferencia de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de -80°C a -60°C, a temperatura ambiente, de -20°C a 40°C, o a la temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo una atmósfera de argón o nitrógeno. En todas las etapas de las reacciones, las mezclas de isómeros que se formen se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualesquiera mezclas deseadas de isómeros, por racematos o mezclas de diaestereoisómeros, por ejemplo de una manera análoga a los métodos descritos bajo "pasos adicionales del proceso". Los solventes a partir de los cuales se pueden seleccio- nar aquellos solventes que sean adecuados para cualquier reacción particular, incluyen los mencionados específicamente, o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietiléter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol, o 1- ó 2-propanol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno o cloroformo, amidas de ácido, tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina o N-metilpirrolidin-2-ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido al-canoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano, o iso-pentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra manera en la descripción de los procesos. Estas mezclas de solventes también se pueden utilizar en el procesamiento, por ejemplo mediante cromatografía o división. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, al solvente utilizado para la cristalización. Puede haber diferentes formas cristalinas presentes. La invención también se refiere a las formas del proceso en donde un compuesto que se pueda obtener como intermediario en cualquier etapa del proceso se utiliza como material de partida, y se llevan a cabo los pasos del proceso restantes, o en donde se forma un material de partida bajo las condiciones del proceso, o se utiliza en la forma de un derivado, por ejemplo en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto que se pueda obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención se produce bajo las condiciones del proceso y se procesa ad icionalmente in situ. En el proceso de la presente invención, de preferencia se utilizan los materiales de partida que den como resultado los nuevos compuestos de la fórmula I descritos al principio como especialmente valiosos. Se da una preferencia especial a condiciones de reacción que sean idénticas o análogas a las mencionadas en los Ejemplos.
Modalidades Preferidas de Acuerdo con la Invención: En las siguientes modalidades preferidas, la expresión general puede ser reemplazada por las definiciones más específicas correspondientes proporcionadas anteriormente y más adelante, produciendo de esta manera modalidades preferidas más fuertes de la invención. Se prefiere el USO de los compuestos de la fórmula I ó I*, sus tautómeros, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde la enfermedad dependiente de la cinasa de la proteína tirosina que se vaya a tratar sea una enfermedad proliferativa dependiente de cualquiera o más de las siguientes cinasas de la proteína tirosina: actividad de ras, Abl, cinasa de tirosina receptora de VEGF, F 113 , y/o Bcl-Abl.
Además, se prefiere el USO de un compuesto de la fórmula I o un tautómero del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde, en el compuesto de la fórmula I: G no está presente, o es alquileno inferior, en especial metileno o etileno, o cicloalquileno de 3 a 5 átomos de carbono, en especial ciclopropileno, y Z es un radical de la fórmula la, ó G no está presente y Z es un radical de la fórmula Ib; A es CH ó , y A' es N ó N? O; n es 1 ; m es 0 ó 1 ; p es 0, 2, ó 3; r es 0 ó 1 ; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, Junto con (CH2) y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, o X es CHK, en donde K es hidrógeno y p es 0, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es 0, están ausentes; Y, es O, S, ó CH2; Y2 es O; con la condición de que (Yi)n-(Y2)m no incluyen los grupos O-O- ó S-O; cada uno de R,, R2 y R3, independientemente de los otros, es hidrógeno, alquilo inferior, en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, o terbutilo, alquenilo inferior, en especial isopro-penilo, hidroxialquilo inferior, en especial hidroxipropilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, halógeno, en especial cloro o bromo, haloalquilo inferior, en especial trifluorometilo, haloalcoxilo inferior, en especial trif luorometoxilo o trifluoroetoxilo, aminoalquilo inferior, en especial aminometilo, aminoalcoxilo inferior, en especial aminoe-toxilo, dialquilo inferior-amino, en especial dietilamino, hidroxialquilo inferior-amino, en especial hidroxipropilamino, bis-(alcoxilo ' inferior-alquilo inferior)-am¡no, en especial bis-(-2-metoxi-etil)-amino, dial-quilo inferior-amino-alquilo inferior, en especial dimetilaminometilo, fenilo, morfolinilo, en especial morfolin-4-ilo, piperidilo, en especial piperidin-1 -ilo, piperidilalquilo inferior, en especial piperidin-1-ilmetilo, alquilo inferior-piperazinilo, en especial 4-metil-piperazin-1 -ilo ó 4-etil-piperazin-1 -ilo, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, en especial 4-metil-piperazin-1 -ilmetilo ó 4-etil-piperazin-1 -ilmetilo, piridilo, en especial piridin-2-ilo, o alquilo inferior-imidazolilo, en especial 2- ó 4-metil-imidazol-1 -ilo; si r es 1, R es alquilo inferior, en especial metilo, etilo, o isopropilo, hidroxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior-carbonilo, en especial metilcarbonilo, ciclohexilo, halógeno, en especial cloro o flúor, haloalquilo inferior, en especial trifluorometilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, amino, alquilo inferior-amino, en especial metilamino, etilamino, isopropilamino o terbutilamino, dialquilo inferior-amino, en especial dimetilamino, alquenilo inferior-amino, en es-pecial prop-2-enilamino ó but-3-enilamino, alquilo inferior- carbonilamino, en especial metilcarbonilamino, ciano, azido, hidroxi-fenilamino, en especial 3- ó 4-hidroxifenilamino, mono- ó tri-alcoxilo inferior-fenilamino, en especial metoxifenilamino o trimetoxifenilami-no, alcoxilo inferior-halógeno-fenilamino, en especial metoxi-fluoro-fenilamino, fenilalquilo ¡nferior-amino, en especial bencilamino, (mono- ó di-alcoxilo inferior)-fenilalquilo inferior-amino, en especial me-toxibencilamino ó dimetoxibencilamino, aminosulfonil-fenilalquilo inferior-amino, en especial aminosulfonilbencilamino, aminoalcoxilo inferior-fenilamino, en especial aminoetoxifenilamino, alquilo inferior-aminosulfonilalquilo inferior-fenilamino, en especial metilaminosulfo-nilmetilfenilamino, alquilo inferior-piperazinilalquilo inferior-amino, en especial 4-metilpiperazin-1 -il-propilamino, m o rf ol i n i I a I q u i I o inferior-amino, en especial morfolin-4-il-propilamino, alquilo inferior-piperidilamino, en especial 1 -metil-piperidin-4-ilamino, tetrazolilo, en especial 1 H-tetrazol-5-ilo, alquilo inferior-tetrazolilo, en especial alquilo inferior-tetrazol-5-ilo, tal como 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ilo ó 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo , ó (dialquilo inferior)-aminoalquilo inferior-tetrazolilo, en especial (dialquilo inferior)-aminoalquilo inferior-tetrazol-5-ilo, tal como 2-[3-dimet¡laminopropil)-2H-tetrazol-5-ilo; y R5 es más preferiblemente hidrógeno, o alquilo inferior, en especial metilo, o halógeno, en especial cloro. Se prefiere especialmente el USO de un compuesto de la fórmula I ó un tautómero del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde, en el compuesto de la fórmula I: A y A' son ambos N, n es 1 , m es 0, p es 0 ó 2, r es 1, X es NH si p es O, ó si p es 2, X es nitrógeno que, junto con (CH2)2 y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están unidos) forma un anillo, Y , es O, G no está presente, Z es un radical de la fórmula la, cuando me-nos de R,, R2, y R3 es una fracción orgánica básica, R4 es amino o alquilo inferior-amino, y R5 es hidrógeno. Se prefiere además también el USO de un compuesto de la fórmula o un tautómero del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde, en el compuesto de la fórmula I*: A es CH, N ó N?0, y A' es N ó N? O, con la condición de que no más de uno de A y A' pueden ser N? 0; n es 1 ; m es 0; p es 0, 2, ó 3; r es 0, 1 , ó 2; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, ó X es CH2 y p es 0, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es 0, están ausentes; Y-, es O ó CH2; cada uno de Ri, R2 y R3, independientemente de los otros, es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, en especial bromo o cloro, haloalquilo inferior, en especial trifluorometilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, haloalcoxilo inferior, en especial 2,2,2-trifluoroetoxilo, fenilo, piperidilo, en especial piperidin-1 -ilo, pipera-zinilo, en especial piperazin-1 -ilo, morfolinilo, en especial morfolina, tiomorfolinilo, en especial tiomorfolino, o cualesquiera dos de ellos forman juntos un puente de alquilendioxi inferior enlazado por medio de los átomos de oxígeno, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una de las fracciones mencionadas; si r no es 0, R4 es alquilo inferior, especialmente metilo o etilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, alcanoilamino inferior, en especial acetilamino, hidroxifenilamino, en especial p-hidroxifenilamino, aminoalquilo inferior-oxifenilamino, en especial 4-[[(2-aminoetil)-oxifenil]-amino, sulfamoilfenilamino, en especial 4-sulfanoilfenilamino, carbamoilfenilamino, en especial 4-carbamoilfenilamino, [N-(hidroxialquilo inferior)-carbamoil]-fenilamino, en especial [N-(2-hidroxietil)-carbamoil]-fenilamino, halógeno, en especial cloro, o hidroxilo; y R5 es hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno, en especial hidrógeno. Entre los compuestos novedosos de la fórmula I, se prefieren aquéllos en donde: G no está presente, o es alquileno inferior, en especial metileno o etileno, o cicloalquileno de 3 a 5 átomos de carbono, en especial ciclopropileno, y Z es un radical de la fórmula la, ó G no es-tá presente y Z es un radical de la fórmula Ib; A es CH ó N, y A' es N ó N? O; n es 1 ; m es 0 ó 1 ; p es 0, 2, ó 3; r es 1 ; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, o X es CHK, en donde K es hidrógeno y p es 0, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es 0, están ausentes; Y, es O, S, ó CH2; Y2 es O; con la condición de que (?? )n-(Y2)m no incluyen los grupos O-O- ó S-O; cada uno de R-?, R2 y R3, independientemente de los otros, es hidrógeno, alquilo inferior, en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, o terbutilo, alquenilo inferior, en especial isopro-penilo, hidroxialquilo inferior, en especial hidroxipropilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, halógeno, en especial cloro o bromo, haloalquilo inferior, en especial trífluorometilo, haloalcoxilo inferior, en especial trif luorometoxilo o trif luoroetoxilo, aminoalquilo inferior, en especial aminometilo, aminoalcoxilo inferior, en especial aminoe-toxilo, dialquilo inferior-amino, en especial dietilamino, hidroxialquilo inferior-amino, en especial hidroxipropilamino, bis-(alcoxilo inferior-alquilo inferior)-amino, en especial bis-(-2-metoxi-etil)-amino, dialquilo inferior-amino-alquilo inferior, en especial dimetilaminometilo, fenilo, morfolinilo, en especial morfolin-4-ilo, piperidilo, en especial piperidin-1 -ilo, piperidilalquilo inferior, en especial piperidin-1-ilmetilo, alquilo inferior-piperazinilo, en especial 4-metil-piperazin-1 -ilo ó 4-etil-piperazin-1-ilo, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, en especial 4-metil-piperazin-1 -ilmetilo ó 4-etil-piperazin-1 -ilmetilo, piridilo, en especial piridin-2-ilo, o alquilo inferior-imidazolilo, en es-pecial 2- ó 4-meti l-imidazol- 1 -i lo, con la condición de que, si G no está presente y Z es un radical de la fórmula la, R,, R2, y R3 no pueden ser todos hidrógeno, y con la condición adicional de que si uno de RL R2 y 3 es halógeno, los otros dos no pueden ser ambos hidrógeno; R4 es alquilo inferior, en especial metilo, etilo, o isopropi-lo, hidroxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior-carbonilo, en especial metilcarbonilo, ciclohexilo, halógeno, en especial cloro o flúor, haloalquilo inferior, en especial trifluorometilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, amino, alquilo inferior-amino, en especial metila-mino, etilamino, isopropilamino o terbutilamino, dialquilo inferior-amino, en especial dimetilamino, alquenilo inferior-amino, en especial prop-2-enilamino ó but-3-enilamino, alquilo inferior-carbonilamino, en especial metilcarbonilamino, ciano, azido, hidroxi-fenilamino, en especial 3- ó 4-hidroxifenilamino, mono- ó tri-alcoxilo inferior-fenilamino, en especial metoxifenilamino o trimetoxifenilami- no, alcoxilo inferior-halógeno-fenilamino, en especial metoxi-f luoro-fenilamino, f en i I a I q u i I o inferior-amino, en especial bencilamino, (mono- ó di-alcoxilo inferior)-fenilalquilo inferior-amino, en especial me-toxibencilamino ó dimetoxibencilamino, aminosulfonil-fenilalquilo inferior-amino, en especial aminosulfonilbencilamino, aminoalcoxilo inferior-fenilamino, en especial aminoetoxifenilamino, alquilo inferior-aminosulfonilalquilo ¡nferior-fenilamino, en especial metilaminosulfo-nilmetilfenilamino, alquilo inferior-piperazinilalquilo inferior-amino, en especial 4-metilpiperazin-1 -il-propilamino, morfolinilalquilo inferior-amino, en especial morfolin-4-il-propilamino, alquilo inferior-piperidilamino, en especial 1 -metil-piperidin-4-ilamino, tetrazolilo, en especial 1 H-tetrazol-5-ilo, alquilo inferior-tetrazolilo, en especial alquilo inferior-tetrazol-5-ilo, tal como 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ilo ó 2-metil-2H-tetrazol-5-¡lo, ó (dialquilo inferior)-aminoalquilo inferior-tetrazolilo, en especial (dialquilo inferior)-aminoalquilo inferior-tetrazol-5-ilo, tal como 2-[3-dimetilaminopropil)-2H-tetrazol-5-ilo, con la condición de que, si X es NH, R no es aminocarbonilo o alquilo inferior-carbonilo, y con la condición adicional de que si n es 1, m es 0, p es 0, r es 1, X es NH, Y, es O, G no está presente, y Z es un radical de la fórmula la, R , junto con el anillo de benceno que contiene A y A', no forma metilpiridinilo, 2-hidroxi-piridin-4-ilo, ó 1-H-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo; R5 es más preferiblemente hidrógeno, o alquilo inferior, en especial metilo, o halógeno, en especial cloro; o un tautómero de los mismos; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre los compuestos novedosos de la fórmula I, son muy preferidos aquéllos en donde: A y A' son ambos N, n es 1 , m es 0, p es 0 ó 2, r es 1, X es NH si p es 0, ó si p es 2, X es nitrógeno que, junto con (CH2)2 y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están unidos) forma un anillo, Y-, es O, G no está presente, Z es un radical de la fórmula la, cuando me-nos de Ri, R2, y R3 es una fracción orgánica básica, R4 es amino o alquilo inferior-amino, y R5 es hidrógeno, o un tautómero de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Entre los compuestos novedosos preferidos de la fórmula , están aquéllos en donde: A, A', n, m, p, Y,, Y2, R1, R2, R3, y R4 tienen los significados dados bajo la fórmula I* anterior, y r es de 1 a 5, X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o una fracción orgánica, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, X es CH2 y p es 0, y, si p es 0, los enlaces representados en líneas punteadas están ausentes; con la condición de que, si X es NH, cada uno de R4, in-dependientemente de los otros, si están presentes, es una fracción como se define bajo la fórmula I* anterior, pero no está enlazada con el resto de la fórmula I* por medio de un puente de -C( = 0)-, -C(NR)-, ó S-(02), y los sustituyentes R,, R2, y 3 se seleccionan a partir de las siguientes fracciones, en donde las posiciones (o = orto, m = me-ta, p = para) están indicadas con respecto a la posición en donde el anillo está enlazado con el resto de la molécula en la fórmula I* (por medio de la fracción NH-C( = 0)-X): si solamente R^ es diferente de hidrógeno: Ri = p-alquilo inferior, en especial p-metilo, p-etilo, ó p-n-pro pilo; m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo; o fenilo, p-piperid in-1 -ilo, ó p-piperazin-1 -ilo; si tanto R-i como R2 son diferentes de hidrógeno: R1 = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-halógeno, en especial p-bromo; R1 = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-haloalcoxilo inferior, en especial p-(2,2,2-trifluoroetoxilo); RT = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; R1 = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-fenilo; R, = m-haloalquilo inferior, en especial m-'trif luorometilo, y R2 = p-piperidin-1 -ilo ó p-piperazi n- 1 -ilo ; R1 = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-N-morfolino ó p-N-tiomorfolino; R, = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-halógeno, en especial p-bromo (menos preferido); R, = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-haloalcoxilo inferior, en especial p-2,2,2-trifluoroetoxilo; R, = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-fenilo; ó R, = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-piperidin-1 -ilo ó p-piperazin-1 -ilo; o si R,, R2, y 3 son diferentes de hidrógeno: Ri = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; R2 = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; y R3 = p-alcoxilo inferior, en especial p-metoxilo; ó = alcoxilo inferior, en especial metoxilo, y R2 y R3 forman juntos un puente de alquilendioxilo inferior, en especial -0-CH2-CH2-0-; y R5 es hidrógeno, alquilo inferior ó halógeno, en especial hidrógeno; con la condición de que si n es 1, m es 0, p es 0, r es 1, X es NH, e Y es O, R4l junto con el anillo de benceno que contiene A y A', no forma metilpiridinilo, 2-hidroxi-piridin-4-ilo, ó 1-H-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo; o un tautómero de los mismos; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Entre los compuestos novedosos de la fórmula , se prefieren adicionalmente aquéllos en donde: A es CH, N ó N? 0, y A' es N ó N? O, con la condición de que no más de uno de A y A' pueden ser N? O; n es 1 ; m es 0; p es 0, 2, ó 3; r es 1 ó 2; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, o X es CH2 y p es 0, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es 0, están ausentes; Y i es O ó CH2; R R2. y R3 se seleccionan a partir de las siguientes fracciones, en donde las posiciones (o = orto, m = meta, p = para) están indicadas con respecto a la posición en donde el anillo está enlazado con el resto de la molécula en la fórmula (por medio de lá fracción NH-C( = 0)-X): si solamente R1 es diferente de hidrógeno: R, = p-alquilo inferior, en especial p-metilo, p-etilo, ó p-n-propilo; m-haloalquilo inferior, en especial m-trif luorometilo; o fenilo, p-piperidin-1 -ilo, ó p-piperazin-1 -ilo; si tanto R, como R2 son diferentes de hidrógeno: RN = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-halógeno, en especial p-bromo; R^ = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-haloalcoxilo inferior, en especial p-(2,2,2-trifluoroetoxilo); R-i = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 - m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; RT = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-fenilo; - m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorbmetilo, y R2 = p-piperidin-1 -ilo ó p-piperazin- 1 -ilo; R^ = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-N-morfolino ó p-N-tiomorfolino; R, = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-halógeno, en especial p-bromo (menos preferido); R, = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-haloalcoxilo inferior, en especial p-2,2,2-trifluoroetoxilo; Ri - m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-fenilo; ó R-t = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-piperidin-1 -ilo ó p-piperazin-1 -ilo; o si R, , R2, y R3 son diferentes de hidrógeno: R, = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; R2 = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; y R3 = p-alcoxilo inferior, en especial p-metoxilo; ó R-i = alcoxilo inferior, en especial metoxilo, y R2 y R3 forman juntos un puente de alquilendioxilo inferior, en especial -0-CH2-CH2-O-; y si r no es 0, R4 es alcoxilo inferior, en especial metoxi-lo, alcanoílo inferior-amino, en especial acetilamino, hid roxifenilami-no, en especial p-hidroxifenilamino, aminoalquilo inferior-oxifenilamino, en especial 4-[(2-aminoetil)-oxifenil]-amino, sulfamoil-fenilamino, en especial 4-sulfamoilfenilamino, carbamoilfenilamino, en especial 4-carbamoilfenilamino, [N-(hidroxialquilo inferior)-carbamoil]-fenilamino, en especial [N-(2-hidroxietil)-carbamoil]-fenilamino, o halógeno, en especial cloro; y R5 es halógeno, en especial cloro, alquilo inferior, en especial metilo, o de preferencia hidrógeno; o un tautómero de los mismos; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Es muy preferido un compuesto novedoso de la fórmula I ó I*, así como su USO, proporcionado en los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También es muy preferido el método de síntesis para estos compuestos de una manera análoga a los métodos descritos en los Ejemplos.
Composiciones Farmacéuticas: La invención se refiere también especialmente a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto novedoso de la fórmula I ó I*, al uso de un compuesto de la fórmula I ó I* en el tratamiento terapéutico (en un aspecto más amplio de la invención, también profiláctico), o a un método de tratamiento de una enfermedad dependiente de la cinasa de proteína (en especial tirosina), especialmente de las enfermedades preferidas mencionadas anteriormente, a los compuestos de la fórmula I ó G para dicho uso, y a la preparación de preparaciones farmacéuticas, en especial para estos usos. Los compuestos farmacológicamente aceptables de la presente invención se pueden utilizar, por ejemplo, para la preparación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I ó I*, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo, junto o mezclado con una cantidad significativa de uno o más vehículos inorgánicos u orgánicos, sólidos o líquidos, farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a una composición farmacéutica que' es adecuada para administrarse a un animal de sangre caliente, en especial a un ser humano (o a las células o líneas celulares derivadas a partir de un animal de sangre caliente, en especial de un ser humano, por ejemplo linfocitos), para el tratamiento o, en un aspecto más amplio de la invención, para la prevención de (= profilaxis contra) una enfermedad que responda a la inhibición de la actividad de la cinasa de la proteína tirosina, en especial una de las enfermedades mencionadas anteriormente como preferidas, para el USO de un compuesto de la fórmula I ó I*, la cual comprende una cantidad de un compuesto novedoso de la fórmula I ó , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para dicha inhibición, junto con cuando menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención son aquéllas para administración enteral, tal como nasal, rectal u oral, o parenteral, tal como intramuscular o intravenosa, a animales de sangre caliente (especialmente un ser humano), que comprenden una dosis efectiva del ingrediente farmacológicamente activo, solo o junto con una cantidad significativa de un vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosis del ingrediente activo depende de la especie de animal de sangre caliente, del peso corporal, de la edad y condición individual, de los datos farmacocinéticos individuales, de la enfermedad que se vaya a tratar, y del modo de administración. La invención también se refiere a un método de tratamiento para una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa de proteína (en especial tirosina), especialmente una de las enfermedades mencionadas anteriormente como preferidas para el USO de un compuesto de la fórmula I ó I*; el cual comprende administrar una cantidad profilácticamente (contra la enfermedad mencionada) o en especial terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I ó de acuerdo con la invención, en especial a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que, tomando en cuenta una de las enfermedades mencionadas, requiera dicho tratamiento. La dosis de un compuesto de la fórmula I ó , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se va a administrar a los animales de sangre caliente, por ejemplo a los seres humanos de un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, de preferencia es de aproximadamente 3 miligramos a aproximadamente 30 gramos, más preferiblemente de aproximadamente 10 miligramos a aproximadamente 1.5 gramos, y muy preferiblemente de aproximadamente 100 miligramos a aproximadamente 1000 miligramos por persona al día, divididos de preferencia en 1 a 3 dosis individuales, las cuales, por ejemplo, pueden ser del mismo tamaño. Usualmente, los niños reci-ben la mitad de la dosis para adultos. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 95 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 20 por ciento a aproximadamente el 90 por ciento de ingrediente activo. Las composiciones farmacéu-ticas de acuerdo con la invención pueden estar, por ejemplo, en una forma de dosis unitaria, tal como en la forma de ampolletas, frascos, supositorios, grageas, tabletas o cápsulas. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de los procesos convencionales de disolución, liofiliza-ción, mezcla, granulación, o confitería. Las soluciones del ingrediente activo, y también las suspensiones, y en especiarías soluciones o suspensiones acuosas ¡so-tónicas, son una forma preferida utilizada, siendo posible, por ejem-pío en el caso de las composiciones liofilizadas que comprendan al ingrediente activo solo o junto con un vehículo, por ejemplo manitol, que estas soluciones o suspensiones se produzcan antes de usarse. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH, y se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de disolución o liofilización . Estas soluciones o suspensiones pueden comprender sustancias incrementadoras de la viscosidad, tales como carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilce-lulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden, como el componente de aceite, aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos acostumbrados para propósitos de inyección. Como tales, se pueden mencionar en especial los ésteres de ácido graso líquidos que contienen, como el componente ácido, un ácido graso de cadena larga que tenga de 8 a 22, en especial de 12 a 22 átomos de carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido penta-decílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico, o los ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido elaidico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoléico, si se desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E, D-caroteno, ó 3,5-diterbutil-4-hidroxitolueno. El componente de alcohol de estos ésteres de ácidos grasos tiene un máximo de 6 átomos de carbono, y es un mono- ó poli-hidroxi-, por ejemplo un mono-, di-, ó tri-hidroxi-alcohol, por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol, o sus isómeros, pero en especial glicol y glicerol. Por consiguiente, se deben mencionar los siguientes ejemplos de ésteres de ácidos grasos: olea-to de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de glicerol de polioxietileno, Gattefossé, París), "Mygliol 812" (trig licérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena de 8 a 12 átomos de carbono, Hüls AG, Alemania), pero en especial aceites vegetales, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendra, aceite de olivo, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de soya, y más especialmente aceite de cacahuate. Las composiciones para inyección se preparan de la manera acostumbrada bajo condiciones estériles; se aplica lo mismo también a la introducción de las composiciones en ampolletas o frascos y al sellado de los recipientes. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener mediante la combinación del ingrediente activo con vehículos sólidos, si se desea se granula una mezcla resultante, y se procesa la mezcla, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes apropiados, en tabletas, núcleos de grageas, o cápsulas. También es posible que se incorporen en vehículos de plástico que permitan que los ingredientes activos se difundan o se liberen en cantidades medidas. Los vehículos adecuados son especialmente rellenos, ta- les como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo trifosfato de calcio o fosfato ácido de calcio, y aglutinantes, tales como pastas de almidón utilizando, por ejemplo, almidón de maíz, de trigo, de arroz, o de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipro-pilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinilpirrolido-na, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones anteriormente mencionados, y/o almidón de carboximetilo, polivinilpirrolido n a reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes son en especial acondiciones de flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o de calcio, y/o polietilenglicol. A los núcleos de grageas se les proporcionan recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose, entre otras cosas, soluciones de azúcar concentradas, las cuales pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en solventes orgánicos adecuados, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales co-mo ftalato de etilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las cápsulas son cápsulas llenadas en seco hechas de gelatina, y las cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas llenadas en seco pueden comprender al ingrediente activo en la forma de gránulos, por ejemplo con rellenos, tales como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, y/o abrillantadores, tales como talco o estearato de magnesio, y si se desea con estabilizantes. En las cápsulas blandas, el ingrediente activo de preferencia se disuelve o se suspende en excipientes oleosos adecuados, tales como ácidos grasos, aceite de parafina o polie-tilenglicoles líquidos, siendo posible también que se agreguen estabilizantes y/o agentes antibacterianos. Se pueden agregar tintes o pigmentos a las tabletas o a los recubrimientos de grageas o a las cubiertas de cápsulas, por ejemplo para propósitos de identificación, o para indicar diferentes dosis del ingrediente activo. Un compuesto de la fórmula I ó I* también se puede utilizar con ventaja en combinación con otros agentes antiproliferativos. Estos agentes antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomera-sa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos en microtúbu-los, agentes alquilantes, inhibidores de histona-desacetilasa, inhibidores de farnesil-transferasa, inhibidores de COX-2, inhibidores de MMP, inhibidores de mTOR, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platina, compuestos que reduzcan la actividad de la cina-sa de proteína, y además compuestos anti-angiogénicos, agonistas de gonadorrelina, antiandrógenos, bengamidas, bisfosfonatos, anticuerpos antiproliferativos, y temozolomida (TEMOD AL®). El término "inhibidores de aromatasa", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que inhiben la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos de androste-nodiona y testosterona hasta estrol y estradiol, respectivamente. El término incluye, pero no se limita a, esteroides, en especial exemes-tano y formestano, y en particular, no esteroides, en especial amino-glutetimida, vorozol, fadrozol, anastrozol, y muy especialmente letro-zol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se. comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AROMASINMR. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada LENTARONMR. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AFEMA R. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ARIMIDEXMR. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FEMARARMR o FEMAR R. La aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ORIMETENMR. Una combinación de la invención que comprenda un agente antineoplástico que sea un inhibidor de aromatasa, es particularmente útil para el tratamiento de los tumores de pecho positivos para el receptor de hormonas. El término "antiestrógenos", como se utiliza en la presente, se refiere a los compuestos que antagonizan el efecto de los es-trógenos al nivel del receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita a, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno, y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOLVADEXMR. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada EVISTAMR. El fulvestrant se puede formu-lar como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,659,516, o se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FASLODEXMR. El término "inhibidores de topoisomerasa I", como se utili-za en la presente, incluye, pero no se limita a, topotecano, irinoteca-no, 9-nitrocamptotecina, y el conjugado de camptotecina macromole-cular PNU-166148 (compuesto A1 en la Publicación Internacional Número W099/17804). El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CA PTOSARMR. El topotecano se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada H YCAMTI N R. El término "inhibidores de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas doxorrubicina (incluyendo la formulación liposomal, por ejemplo CAELYXMR), epirrubicina, idarrubicina, y nemorrubicina, las antraqui-nonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podof ilotoxinas etoposida y teniposida. La etoposida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial regis-trada ETOPOFOSMR. La teniposida se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VM 26-BRISTOLMR. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTINMR. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada F ARMORU Bl C I NMR. Idarrubicina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZAVEDOSMR. La mi-toxantrona se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada NOVANTRONMR. El término "agentes activos en microtubulos" se refiere a los agentes estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de mi-, crotúbulos, incluyendo, pero no limitándose a, los taxanos paclitaxel y docetaxel, los vinca-alcaloides, por ejemplo vinblastina, en especial sulfato de vinblastina, vincristina, en especial sulfato de vincris-tina, y vinorrelbina, discodermolida y epotilonas, tales como epotilo-na B y D. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada TAXOTEREMR. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN R.P.MR. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo, en' la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FARMISTIN R. La disco-dermolida se puede obtener, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,010,099. El término "agentes alquilantes", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamid a , ifosfamida, y melfalán. La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CYCLO STINMR. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada H O LOX AN MR . El término "inhibidores de histona-desacetilasa" se refiere a los compuestos que inhiben la histona-desacetilasa, y que poseen actividad antiproliferativa. El término "inhibidores de farnesil-transferasa" se refiere a los compuestos que inhiben la farnesil-transferasa , y que poseen actividad antiproliferativa. El término "inhibidores de COX-2" se refiere a los compuestos que inhiben la enzima ciclo-oxigenasa tipo 2 (COX-2), y que poseen actividad antiproliferativa, tales como celecoxib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), y lumiracoxib (COX189). El término "inhibidores de MMP", se refiere a los compuestos que inhiben la metaloproteinasa de matriz (MMP), y que poseen actividad antiproliferativa. El término "inhibidores de mTOR" se refiere a los compuestos que inhiben al objetivo de mamífero de la rapamicina (mTOR), y que poseen actividad antiproliferativa, tales como siroli- mus (Rapamune®), everolimus (Certican R), CCI-779 y ABT578. El término "antimetabolitos antineoplásticos" incluye, pero no se limita a, 5-fluorouracilo, tegafur, capecitabina, cladribina, citara b i n a , fosfato de fludarabina, fluorouridina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, metotrexato, edatrexato, y sales de estos compuestos, y además ZD 1694 (RALTITREXEDMR), LY231514 (ALI MTAMR), LY264618 (LOMOTREXOLMR), y OGT719. El término "compuestos de platina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, y oxa-liplatina. La carboplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada CARBOPLATM . La oxaliplatina se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registra E LOX AT I NMR . El término "compuestos que reducen la actividad de la ci-nasa de proteína y otros compuestos antiangiogénicos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, los compuestos que reducen la actividad de, por ejemplo, el Factor de Crecimiento Endo-telial Vascular (VEGF), el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), c-Src, cinasa C de proteína, el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), Bcr-Abl, c-Kit, Flt-3, el Receptor del Factor de Crecimiento Tipo Insulina-I (IGF-IR), y las cinasas dependientes de ciclina (CDKs), y los compuestos antiangiogénicos que tengan otro mecanismo de acción diferente de la reducción de la actividad de la cinasa de proteína.
Los compuestos que reducen la actividad del factor de crecimiento endotelial vascular son en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, en especial la actividad de la cinasa de tirosina del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular, y los compuestos que se enlazan con el factor de crecimiento endotelial vascular, y son en particular los compuestos, proteínas y anticuerpos monoclonales genérica y específicamente dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 98/35958 (que describen compuestos de la fórmula I), WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 01/55114, WO 01/58899, y en la Patente Europea Número EP 0,769,947; los descritos por M. Prewett y colaboradores, en Cáncer Research 59_ (1999) 5209-5218, por F. Yuan y colaboradores, en Proc. Nati. Acad. Sci. EL) A, volumen 93, páginas 14765-14770, diciembre de 1996, por Z. Zhu y colaboradores, en Cáncer Res. 58, 1998, 3209-3214, y por J. ordenti y colaboradores, en Toxicologic Pathology, volumen 27, número 1, páginas 14-21, 1999; en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/37502 y WO 94/10202; An-giostatinMR, descrita por M.S. O ' Re i 11 y y colaboradores, Cell 79, 1994, 315-328; y EndostatinMR , descrita por M.S. O'Reilly y colaboradores, Cell 88; 1997, 277-285; los compuestos que reducen la actividad del factor de crecimiento epidérmico son en especial los compuestos que inhiben al receptor del factor de crecimiento epidérmico, en especial la actividad de la cinasa de tirosina del receptor del fac-tor de crecimiento epidérmico, y los compuestos que se enlazan con el factor de crecimiento epidérmico, y son en particular los compuestos genéricamente y específicamente dados a conocer en la Publicación Internacional Número WO 97/02266 (que describe compuestos de la fórmula IV), Patente Europea Número EP 0,564,409, Publica-ción Internacional Número WO 99/03854, Patentes Europeas Números EP 0520722; EP 0,566,226; EP 0,787,722; EP 0,837,063, Publicaciones Internacionales Números WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983, y especialmente WO 96/33980; los compuestos que reducen la actividad de c-Src inclu-yen, pero no se limitan a, los compuestos que inhiben la actividad de la cinasa de la proteína tirosina c-Src como se definen más adelante, y los inhibidores de la interacción de SH2, tales como los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO97/07131 y WO97/08193; los compuestos que inhiben la actividad de la cinasa de la proteína tirosina c-Src incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que pertenecen a las clases de estructura de las pirrolopirimidinas, en especial pirrolo[2,3-d]p¡r¡midiria, purinas, pirazopirimidinas, en especial pirazo[3,4-d]pirimid¡nas, y piridopirimidinas, en especial pi-rido[2,3-d]pirimidinas. De preferencia, el término se refiere a los compuestos dados a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 96/10028, WO 97/28161·, W097/32879, y WO97/49706; Los compuestos que reducen la actividad de la cinasa C de proteína son en especial los derivados de estaurosporina dados a conocer en la Patente Europea Número EP 0,296,110 (preparación farmacéutica descrita en la Publicación Internacional Número WO 00/48571), cuyos compuestos son inhibidores de la cinasa C de proteína; otros compuestos específicos que reducen la actividad de la cinasa de proteína y que también se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención son Imatinib (Gleevec®/Glivec®), PKC412, lressaMR (ZD1839), PKI166, PTK787, ZD6474, GW2016, CHIR-200131, CEP-7055/CEP-5214, CP-547632, KRN-633, y SU5416; los compuestos antiangiogénicos que tienen otro mecanismo de acción diferente de la reducción de la actividad de la cinasa de proteína incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, talidomida (THALOMID), celecoxib (Celebrex), y ZD6126. El término "agonista de gonadorrelina", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, abarelix, goserelína, y acetato de goserelína. La goserelína se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,100,274, y se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOLADEX R. El abarelix se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,843,901. El término "antiandrógenos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, bicalutamida (CASODEXMR), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,636,505.
El término "bengamidas" se refiere a las bengamidas y sus derivados que tienen propiedades antiproliferativas. El término "bisfosfonatos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, y ácido zoledrónico. El "ácido etridónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada DIDRONELMR. El "ácido clodrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONEFOSMR. El "ácido tiludrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada SKELIDMR. El "ácido pamidrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada AREDIAMR. El "ácido alendrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada FOSAMAXMR. El "ácido ibandrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada BONDRANATMR. El "ácido risedró-nico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ACTONELMR. El "ácido zoledrónico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercia, por ejemplo bajo la marca comercial registrada ZOMETA R. El término "anticuerpos antiproliferativos", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, trastuzumab (Hercep- tinMR), Trastuzumab-DM 1 , erlotinib (TarcevaMR), bevacizumab (Avas- tinMR), rituximab (RituxanMR), PR064553 (anti-CD40), y el Anticuerpo 2C4. Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML), los compuestos de la fórmula I ó se pueden utilizar en combinación con terapias estándares para leucemia, en especial en combinación ¦ con las terapias utilizadas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda. En particular, los compuestos de la fórmula I ó I* se pueden administrar en combinación con, por ejemplo, inhibidores de farnesil- transferasa y/u otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloide aguda, tales como Daunorrubicina, Adriamicina, Ara-C, VP- 16, Teniposida, Mitoxantrona, Idarrubicina, Carboplatino, y PKC412. La estructura de los agentes activos identificados por los números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications). Los compuestos anteriormente mencionados, los cuales se pueden utilizar en combinación con un compuesto de'la fórmula I ó , se pueden preparar y administrar como se describe en la técnica, tal como en los documentos citados anteriormente.
Ejemplos Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar su alcance.
Abreviaturas: abs. absoluto AcOEt acetato de etilo AcOH ácido acético Anal, análisis elemental (para los átomos indicados, la diferencia entre el valor calculado y medido 0.4 por ciento). salmuera solución saturada de NaCI en agua. cat. catalizador conc. concentrado d día(s) descomp. descomposición DIBAH hidruro de di-isobutilaluminio DIEA di-isopropiletilamina DMF d ¡metilformamida DMPU 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1 H)-pirimidinona DMEU 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona DMSO sulfóxido de dimetilo DMSO-d6 sulfóxido de dimetilo per-deuterado éter d ietiléter EtOH etanol equivequivalente(s) Ej. Ejemplo h hora(s) cromatografía de líquidos de alta presión litro(s) metilo minuto(s) punto de fusión cromatografía de líquidos a presión media (sistema Comb Flash) trietilamina N-metilmorfolina resonancia magnética nuclear proporción de frentes (cromatografía de capa delgada) temperatura ambiente terbutildimetilsililo tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1 il)-N , N , N ' , ' tetrametiluronio tetrahidrofurano (destilado a partir de Na/benzofenona) ácido trifluoroacético cromatografía de capa delgada tetrafluoroborato de 0-(2-oxo-1 (2H)-piridil)-N,N,N',N' tetrametiluronio tiempo de retención (HPLC) trifosgeno carbonato de bis(triclorometilo) Tween 80 mono-oleato de sorbitán de poliox¡etileno(20) (marca comercial registrada de ICI, Uniquema).
Condiciones de Cromatografía de Líquidos de Alta Presión: Sistema 1 : La cromatografía de líquidos de alta presión se realiza sobre un Agilent HP 1100 utilizando una columna Nucleosil 100-3 C18 HD 125 x 4.0 milímetros (1 mililitro/minuto; gradiente li-neal del 20 al 100 por ciento de CH3CN (TFA al 0.1 por ciento) y H20 (TFA al 0.1 por ciento) en 7 minutos). Sistema 2: Gradiente lineal del 2 al 100 por ciento de CH3CN (TFA al 0.1 por ciento) y H20 (TFA al 0.1 por ciento) en 10 minutos + 2 minutos, 100 por ciento CH3CN (TFA al 0.1 por ciento); detección a 215 nanómetros, velocidad de flujo de 0.7 mililitros/minuto a 25°C o a 30°C. Columna: Nucleosil 120-3 C18 (125 x 3.0 milímetros). Sistema 3: Gradiente lineal del 20 al 100 por ciento de CH3CN (TFA al 0.1 por ciento) y H20 (TFA al 0.1 por ciento) en 13 minutos + 5 minutos 100 por ciento de CH3CN (TFA al 0.1 por ciento); detección a 215 nanómetros, velocidad de flujo de 1 mililitro/minuto a 25°C o a 30°C. Columna: Nucleosil 120-3 C18 (125 x 3.0 milímetros).
Ejemplo 1 : -( 4-p i r i d i ?-4-i I -oxi -fe n i I) -N ' -(4-eti I -f en i I) -u rea Una solución de piridina (3.46 mililitros, 43 milimoles), 4- etilanilina (0.69 mililitros, 5.37 milimoles), y fosgeno (11.1 mililitros, 20 por ciento en tolueno; 21.5 milimoles) en CH2CI2 (66 mililitros), se agita a 0°C durante la noche. Después de concentrar bajo presión reducida, la mezcla de reacción se pone en tetrahidrofurano (26 m i I i -litros), se filtra, y se agrega a una solución de 4-(piridin-4-il-oxi)-fenilamina (Etapa 1.1; 0.5 gramos, 2.69 milimoles) y piridina (0.43 mililitros, 0.43 milimoles) en tetrahidrofurano (3.3 mililitros), y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de la reacción se filtra sobre gel de sílice (30 gramos), se recupera en AcOEt (100 mililitros), se lava con H20 (20 mililitros), NaHC03 (5 por ciento, 20 mililitros), y salmuera (20 mililitros, dos veces), se seca sobre Na2S04, se concentra bajo presión reducida, y se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 2 x 18 centímetros; AcOEt/hexano = 2:1 ? 4:1), dando el compuesto del Ejemplo 1 como un sólido incoloro; M + H = 334, 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (s, 1H, NH), 8.60 (s, 1H, NH), 8.44 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.54 (d, 9.5 Hz, 2H, 4-etil-fenilo), 7.37 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.11 (d/d, 9.5 Hz, 4H, oxo-fenil-amina/4-etil-fenilo), 6.89 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 2.55 (qu, 7.5 Hz, 2H, CH2), 1.16 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3); Rf (AcOEt/hexano = 2:1): 0.16; p.f. = 166.5-168°C. El material de partida se prepara como sigue: Etapa 1.1: (4-piridin-4-il-oxi)-fenil-amina) Una solución de 4-aminofenol (15 gramos, 0.135 moles), clorhidrato de 4-cloropiridina (22.5 gramos, 0.148 moles), y KOtBu (45.8 gramos, 0.404 moles) en DMPU (208 mililitros) y DMF (52 mililitros) se agita a 100°C durante 24 horas, se enfría a temperatura ambiente, se vierte en H20 (0.6 litros), y se extrae con AcOEt (150 mililitros, 6 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 (100 mililitros, 2 veces), salmuera (100 mililitros, 2 veces), se secan (Na2S04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 4.5 x 25 centímetros; AcOEt/hexano = 1:9 ? 3:7), para dar el compuesto del título de la Etapa 1.1 como un sólido incoloro: M + H = 187.2; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.37 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 6.79 (d, 9.5 Hz, 2H, feni-lo), 6.78 (d, 9.5 Hz, 2H, piridinilo), 5.12 (s, 2H, NH2); Rf (AcOEt/CH2CI2 = 3:7): 0.23; p.f. 165.8-166.6°C. Los compuestos de los Ejemplos 2 a 15 se sintetizan de una manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 1, mediante la formación de urea de los isocianatos de arilo correspondientes y la 4-(pir¡din-4-il-oxi)-fenilamina, metil-[4-(piridin-4-il-ox¡)-feniljamina, 4-(piridin-4-ilmetil)-fenilamina, o metil-[4-(piridin-4-ilmetil)-fenil]amina, respectivamente. Las estructuras y los datos analíticos se dan más adelante (Tabla 1). Materiales de partida: la metil-[4-(piridin-4-il-oxi)-fenil]amina para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 5 a 8 se prepara de acuerdo con el procedimiento de la preparación del compuesto de la Etapa 1.1. Después de la cromatografía por evaporación, el producto se purifica adicionalmente mediante destilación Kugelrohr (110°C, 0.3 mbar), y se cristaliza a partir de AcOEt/hexano: M + H = 201.1; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.37 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 6.78 (d, 9.5 Hz, 2H, piridinilo), 6.56 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo), 5.71 (s/amplia, 1H, NH), 2.65 (d, 2.5 Hz, 3H, CH3-N); Rf (acetona/CH2CI2 = 3:7): 0.23.
Tabla 1: Estructuras y datos analíticos de los compuestos de los Ejemplos 2-15 ?? X Ri, R2 Datos Analíticos 0 NH 3-CF3- M-H = 372.1 ; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.07 (s, 1 H, NH), 8.95 (s, 1 H, NH), 8.44 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 8.02 (s, 1 H, 3-CF3-fenilo), 7.58 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.5 (d, 8Hz, 1 H, 3-CF3-fenilo), 7.53 (t, 8.0 Hz, 1 H, 3-CF3-fenilo), 7.30 (d, 8.0 Hz, 1 H, 3-CF3-fenilo), 7.14 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.89 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo); Rt (AcOEt/hexano = 2:1 ): 0.12; p.f. = 147-149°C. o NH 4-n- M+H = 348.3; 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6): 8.73 (s, 1 H, NH), propilo- 8.56 (s, 1 H, NH), 8.42 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.55 (d, 9.5 Hz, 2H, 4-propil-fenilo), 7.37 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.09 (d/d, 9.5 Hz, 4H, oxo-fenil-amina/4-propil-fenilo), 6.84 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 2.47 (t, 7.5 Hz, 2H, CH2), 1.56 (sext, 7.5 Hz, 2H, CH2), 0.88 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3); Rf (AcOEt/hexano = 2:1 ): 0.18; p.f. 173-174.5°C. o NH 4- M+H = 320.1 , 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.73 (s, 1H, NH), metilo 8.54 (s, 1 H, NH), 8.40 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.54 (d, 9.5 Hz, 2H, 4-metil-fenilo), 7.32 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.09 (d/d; 9.5 Hz, 4H, oxo-fenil-amina/4-metil-fenilo), 6.85 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 2.49 (s, 3H, CH3); Rf (AcOEt/hexano = 2:1 ): 0.15; p.f. = 190.5-192°C.
O NMe 4-etilo- +H = 348.1 ; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.49 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 8.10 (s, 1 H, NH), 7.39 (d, 9.5 Hz, 2H, 4-etil- fenilo), 7.22 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.07 (d, 9.5 Hz, 4H, oxo-fenil-amina), 7.07 (d, 9.5 Hz, 2H, 4-etil-fenilo), 7.00 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 3.26 (s, 3H, CH3-N), 2.49 (qu, 7.5 Hz, 3H, CH2), 1. 1 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3); Rf (AcOEt/hexano = 2:1 ): 0.10; aceite. O NMe 3-CF3- M+H = 388.2; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (s, 1 H.NH), 8.48 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.83 (s, 1 H, 3-CF3-fenilo), 7.74 (d/amplia, 8.0 Hz, 1 H, -CF3-fenilo), 7.44 (t, 8.0 Hz, 1H, 3-CF3- fenilo), 7.41 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.28 (d/amplia, 8.0 Hz, 1 H, -CF3-fenilo), 7.19 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.97 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo); Rf (AcOEt/hexano = 2.1 ): 0.26; p.f. =126-128.5°C. o NMe 4-n- M+H = 362.1 ; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 8.46 (d, Hz, 6.5 propilo- Hz, 2H, piridinilo), 8.09 (s, 1 H, NH), 7.41 (d, 9.5 Hz, 2H, 4-propil- fenilo), 7.35 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.19 (d, 9.5 Hz, 4H, oxo-fenil-amina), 7.02 (d, 9.5 Hz, 2H, 4-propil-fenilo), 6.97 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 3.13 (s, 3H, CH3-N), 2.49 (t, 7.5 Hz, 3H, CH2), 1.53 (sext, 7.5 Hz, 2H, CH2), 0.84 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3); Rf (AcOEt/hexano = 2:1 ): 0.38; aceite.
O NMe 4- M+H = 334.2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.48 (d, Hz, 6.5 metilo- Hz, 2H, piridinilo), 8.07 (s, 1 H, NH), 7.41 (d, 9.5 Hz, 2H, 4-metil- fenilo), 7.31 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.19 (d, 9.5 Hz, 4H, oxo-fenil-amina), 7.03 (d, 9.5 Hz, 2H, 4-metil-fenilo), 6.98 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 3.24 (s, 3H, CH3-N), 2.20 (s, 3H, CH3); Rf (AcOEt/hexano = 2:1 ): 0.17; aceite. O NH 3- CF3, M+H = 452.1/454.1 ; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.18 (s, 1 H, 4- Br NH), 8.96 (s, 1 H, NH), 8.42 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 8.11 (s, H, Br/CF3-fenilo), 7.75 (d, 8.0 Hz, 1 H, Br/CF3-fenilo), 7.56 (d, 8.0 Hz, 1 H, Br/CF3-fenilo), 7.54 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.11 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.84 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo); R, (Acetonitrilo/CH2CI2 = 1 :3): 0.22; p.f. 180-183°C. 0 NH 3-CF3, M+H = 472. í; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1 H, NH), 4-0- 8.85 (s, 1 H, NH), 8.42 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.88 (d, 3.0 CH2- Hz, 1 H, 0-CH2-CF3/CF3-fen¡lo), 7.75 (dd, 8.0 Hz, 3.0 Hz, 1 H, O- CF3 CH2-CF3/CF3-fenilo), 7.54 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.31 (d, 8.0 Hz, 1 H, 0-CH2-CF3/CF3-fenilo), 7.08 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo- fenil-amina), 6.89 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 4.90 (qu, 7.5 Hz, 2H, CH2); Rf (MeOH/CH2CI2 = 5:95): 0.15; p.f. 188.5-190.5°C.
O NH 5-CF3, M+H = 404.1 ; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 9.07 (s, 1 H, NH), 3-OMe 8.87 (s, 1 H, NH), 8.40 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.55 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.48 (s, 1 H, CH3-0-/CF3-fenilo), 7.24 (s, 1 H, O-CHs CFs-fenilo), 7.09 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.84 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 6.80 (s, 1 H, CH3-0-/CF3-fenilo), 3.79 (s, 3H, CH3-O); Rf (MeOH/CH2CI2 = 1 :3): 0.19; p.f. 162.5- 164.5°C. CH2 NH 4-n- M+H = 346.3; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s, 1 H, NH), propilo- 8.50 (s, 1 H, NH), 8.44 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.36 (d, 9.5 Hz, 2H, 4-propil-fenilo), 7.33 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.22 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.13/7.04 (d/d, 9.5 Hz, 4H, oxo- fenil-amina/4-propil-fenilo), 3.87 (s, 2H, arilo-CH2-arilo), 2.48 (t, 7.5 Hz, 2H, CH2), 1 .56 (sext, 7.5 Hz, 2H, CH2), 0.86 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3); Rf (acetona/CH2CI2 = 1 :3): 0.27; p.f. 164-166°C. CH2 N H 4-etilo- M+H = 332.1 ; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.54 (s, 1 H, NH), 8.50 (s, 1 H, NH), 8.43 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.38/7.33 (d/d, 9.5 Hz, 4H, 4-etil-fenilo, oxo-fenil-amina), 7.19 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.16/7.09 (d/d, 9.5 Hz, 4H, oxo-fenil-amina/4-etil- fenilo), 3.87 (s, 2H, arilo-CH2-arilo), 2.51 (qu, 7.5 Hz, 2H, CH2), 1 .1 1 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3); Rf (AcOEt/hexano = 2.1 ): 0.25; p.f. = 182.2-183.6°C. 14 CH2 NH 4- M+H = 317; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6); 8.54 (s, 1H, NH), metilo- 8.50 (s, 1H, NH), 8.42 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.37/7.31 (d/d, 9.5 Hz, 4H, 4-metil-fenilo, propil-fenilo), 7.20 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.14/7.06 (d/d, 9.5 Hz, 4H, oxo-fenil-amina/4-metil- fenilo), 3.87 (s, 2H, arilo-CH2-arilo), 2.20 (s, 3H, CH3); Rf (AcOEt/hexano = 2.1): 0.35; p.f.197-198.5°C. 15 CH2 NH 3-CF3- M+H = 372.1; 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6): 9.14 (s/amplia, 1H, NH), 8.89 (s/ampl¡a, 1H, NH), 8.44 (d, 6.0 Hz, 2H, piridinilo), 8.00 (s, 1H, fenilo-CF3), 7.55 (d, 7.5 Hz, 1H, fenilo-CF3), 7.49 (t, 7.5 Hz, 1H, fenilo-CF3), 7.40 (d, 8.0 Hz, 2H, fenilo-NH), 7.30 (d, 7.5 Hz, 4H, fenilo-CF3), 7.23 (d, 6.0 Hz, 2H, piridinilo), 7.18 (d, 8.0 Hz, 2H, fenilo-NH), 3.90 (s, 2H, arilo-CH2-arilo); Rf (AcOEt/hexano = 2:1): 0.23; p.f. = 127-129°C.
Ejemplo 16: N-(4-piridin-4-il-oxi-fenil)acetil-(4-etil-fenil)-amida La formación de ariléter de la 4-clorpiridina y la N-(4-etil-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamida (Etapa 16.1), se realiza de acuerdo con el procedimiento de la síntesis de la etapa 1.1: M + H = 333.1; H-RM N (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (s, 1H, NH), 8.42 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.48/7.41 (d/d, 9.5 Hz, 4H, fenilo), 6.81 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.10 (d/d, 9.5 Hz, 4H, fenilo), 3.62 (s, 2H, arilo-CH2-arilo), 2.52 (qu, 7.5 Hz, 2H, CH2), 1.12 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3); Rf (AcOEt/hexano = 2:1): 0.35; aceite.
El material de partida se prepara como sigue: Etapa 16.1: N-(4-eti l-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamida El ácido 4-hidroxifenilacético (1.55 gramos, 10.2 milimo-les), 4-etil-fenilamina (1.28 mililitros, 10.3 milimoles), TBTU (4.82 gramos, 15 milimoles), y NMM (8.79 mililitros, 80 milimoles), se agi-tan en dimetilformamida (30 mililitros) a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se recupera en AcOEt (0.2 litros), se lava con H20 (40 mililitros, dos veces) y salmuera (40 mililitros, dos veces), se seca (Na2S04), se concentra bajo presión reducida, y se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 3.5 x 25 centímetros, AcOEt/hexano = 1:2 ? 2:3), dando el compuesto del título de la Etapa 16.1 como un sólido incoloro (1.68 gramos, 6.59 milimoles; 66 por ciento): M + H = 256.1; 1 H-RM (400 MHz, DMSO-d6): 10.0/9.24 (s/s, 1H, NH/OH), 7.46 (d, 8.5 Hz, 2H, fenilo), 7.09 (d, 8.5 Hz, 4H, fenilo), 6.66 (d, 8.5 Hz, 2H, fenilo), 3.47 (s, 2H, ar¡lo-CH2), 2.53 (qu, 7.5 Hz, 2H, CH2), 1.13 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3); Rf (AcOEt/hexano = 1:1): 0.66; p.f. = 146-148°C. Los compuestos de los Ejemplos 17 y 18 se sintetizan de una manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 16 (ios datos se enlistan en la Tabla 2).
Tabla 2: Estructuras y datos analíticos de los compuestos de los Ejemplos 17-18 En la Tabla 3, se dan los datos analíticos de los compuestos de los materiales de partida, Etapas 17.1 y 18.1. Materiales de Partida: Tabla 3: Estructuras y datos analíticos de los compuestos de las Etapas 17.1 y 18.1 Etapa i Datos Analíticos 7.1 4-metiio M+H = 241; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.99/9.21 (s/s, 2H, NH/OH), 7.46 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo), 7.10 (d, 9.5 Hz, 2H, fenílo), 7.08 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo), 6.68 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo) 3.48 (s, 2H, arilo- CH2-arilo), 3.40 (s, 3H, CH3); Rf (AcOEt/hexano = 1:2): 0.24. 8.1 4-propi!o M-H = 268.2; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.99/9.22 (s/s, 2H, NH/OH), 7.46 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo), 7.10 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo), 7.08 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo) 6.68 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo), 3.46 (s, 2H, arilo- CH2-arilo), 2.47 (t, 7.5 Hz, 2H, CH2), 1.53 (sext, 7.5 Hz, 2H, CH3) 0.83 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3); Rf (AcOEt/hexano = 1:1); 0.57.
Ejemplo 19: 5-(4-piridiloxi)-N-(3-trifluorometil-fenil)amino-carbonil-2,3-dihidroindol Después de agitar una solución de isocianato de 3-(trifluorometil)-fenilo (0.348 mililitros, 2.45 milimoles), 5-(piridin-4-il-oxi)-2,3-dihidroindol (Etapa 19.1; 0.13 gramos, 0.613 milimoles), pi-ridina (0.104 mililitros, 1.29 milimoles) en tetrahidrofurano (4 mililitros), se agita a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 2.5 x 18 centímetros, aceto-na/CH2CI2 = 1:3) para dar el compuesto del Ejemplo 19 como un sóli-do beige: M + H = 400.1; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.87 (s, 1H, NH), 8.41 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 8.02 (s, 1H, 3-C F3-fenilo), 7.93 (d, 9.5 Hz, H, indolina), 7.86 (d, 8.0 Hz, H, -CF3-fenilo), 7.53 (t, 8.0 Hz, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.36 (d, 8.0 Hz, H, CF3-fenilo), 7.07 (d, 3.5 Hz, 1H, indolina), 6.94 (dd, 9.5 Hz, 3.5 Hz, 1H, indolina), 6.84 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 4.19 (t, 8.0 Hz, 2H, CH2), 3.19 (t, 8.0 Hz, 2H, CH2); Rf (acetona/H2CI2 = 1:3): 0.22; p.f. 171-172.5°C. Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 19.1: 5-(piridin-4-il-oxi)-2,3-dihidroindol Durante 5 minutos, se agrega NaBH3CN (315 miligramos, 4.76 milimoles) a una solución de 5-piridin-4-il-oxi-indolina (Etapa 19.2; 0.2 gramos, 0.95 milimoles) en AcOH (4.75 mililitros) a 0°C. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, se agrega hielo (10 gramos), y se evapora el AcOH bajo presión reducida. El aceite resultante se ajusta a un pH = 11 mediante la adición de NaOH 1N, se extrae con éter (20 mililitros, 3 veces). Las fases de éter combinadas se lavan con NaOH 1N (10 mililitros), H20 (10 mililitros, 2 veces), y salmuera (10 mililitros, 2 veces), se secan (MgS0 ), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 2.5 x 18 centímetros; acetona/CH2CI2 = 1:3), para dar el compuesto del título de la Etapa 19.1 como un sólido pálido: M + H = 213.1; 1 H-R N (400 MHz, DMSO-d6): 8.37 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 6.82 (d, 3.5 Hz, 1H, indolina), 6.80 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 6.67 (dd, 9.5 Hz, 3.5 Hz, 1H, indolina), 6.50 (d, 9.5 Hz, H, indolina), 5.54 (s/amplia, 1H, NH), 3.44 (t, 8.0 Hz, 2H, CH2), 2.92 (t, 8.0 Hz, 2H, CH2); Rf (acetona/H2CI2 = 1:3): 0.22; p.f. 115.5-117.5°C.
Etapa 19.2: - 5-piridin-4-il-oxi-indolina El compuesto del título de la etapa 19.2 se sintetiza de acuerdo con el procedimiento de la preparación del compuesto de la Etapa 1.1: M + H = 211.0; 1 H-RMN (400 Hz, DMSO-d6): 8.37 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.47 (d, 9.5 Hz, 1H, indol-H7), 7.44 (d, 2.0 Hz, 1H, indol-H2), 7.34 (d, 2.0 Hz, 1H, indol-H5), 6.84 (d, 9.5 Hz, H, indol-H8), 6.83 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 8.42 (d, 2.0 Hz, 1H, indol-H3); Rf (acetona/H2CI2 = 1:3): 0.38; p.f. 176-177.5°C.
Ejemplo 20: 5-(4-piridil-oxO-N-(3-trifluorometil-fenil)am¡no-carbonil-1.2.3.4-tetrahidroquinolina El compuesto del título del Ejemplo 20 se prepara de una manera análoga a la síntesis del compuesto del Ejemplo 19, mediante la formación de urea con 6-(piridin-4-il-oxi)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina (Etapa 20:1): M + H = 414.0; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.19 (s, 1H, NH), 8.42 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.94 (s, 1H 3-CF3-fenilo), 7.73 (d, 9.5 Hz, H, indolina), 7.45 (t, 8.0 Hz, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.43 (s, 1H, 1H, di idroquinol-H8), 7.29 (d, 8.0 Hz, H , CF3-fenilo), 6.98 (d, 3.5 Hz, 1H, dihidroquinol-H5), 6.93 (dd, 9.5 Hz, 3.5 Hz, 1H, dihidroquinol-H7), 6.89 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 3.75 (t, 8.0 Hz, 2H, CH2), 2.75 (t, 8.0 Hz, 2H, CH2), 1.90 (sext, 8.0 Hz, 2H, CH2); R, (acetona/CH2CI2 = 1:3): 0.33; p.f. = 185.5-188°C. Los compuestos de partida se preparan como sigue: Etapa 20.1 : 6 -(piridin-4-il -o xi)-1.2, 3, 4 -tetrahidroquinolina El compuesto del título se prepara mediante la reducción de la quinolina correspondiente (Etapa 20.2), de una manera análoga a la síntesis del compuesto del Ejemplo 19.1: M + H = 227.1; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.37 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 6.78 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 6.66 (m, 2H, tetrahidroquinolina), 6.46 (d, 9.5 Hz, 3.5 Hz, 1 H, tetrahidroquinolina), 5.74 (s/amplia, 1H, NH), 3.17 (t, 8.0 Hz, 2H, CH2), 2.65 (t, 8.0 Hz, 2H, CH2), 1.74 (sext, 8.0 Hz, 2H, CH2); R, (acetona/H2CI2 = 1 :3): 0.26; p.f. 117-121.5°C.
Etapa 20.2: 6-(piridin-4-il-ox¡)-quinolina El compuesto de la Etapa 20.2 se sintetiza de acuerdo con el procedimiento de la preparación del compuesto de la Etapa 19.2: M + H = 211.0; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.87 (dd, 3.5 Hz, 2.0 Hz, 1H, quinolina-H1 ), 8.48 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 8.35 (dd, 7.7 Hz, 2.0 Hz, 1H, quinolina-H3), 8.11 (d, 9.0 Hz, 1H, quinolina-H8), 7.75 (d, 3.0 Hz, 1 H,. quinolina-H5), 7.59 (dd, 9.0 Hz, 3.0 Hz, H, qui-nolina-H7), 7.54 (dd, 7.7 Hz, 3.5 Hz, 1H, quinolina-H2), 7.03 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H. piridinilo); Rf (acetona/H2CI2 = 1:3): 0.26.
Ejemplo 21: N-(4-(6-cloropirimidin-4-il)-oxifenil)-N'-(3-trifluorometilfenil)-urea Después de agitar ¡socianato de 3-trif luorometilfenilo (412 miligramos, 2.2 milimoles), 4-(6-cloro-pirimidin-4-il-oxi)-amina (Etapa 21.1; 0.25 gramos, 1.1 milimoles), y piridina (0.18 mililitros), disueltos en tetrahidrofurano (3 mililitros) durante la noche, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 2.5 x 17 centímetros; aceto-na/CH2CI2 = 5:95 ? 1:9) para el compuesto del Ejemplo 21 como un sólido incoloro: M + H = 408.9/410.9; 1 H - R M (400 MHz, DMSO-d6): 9.07 (s, 1H, NH), 8.89 (s, 1H, NH), 8.63 (d, 2.0 Hz, 1H, piridinilo), 8.01 (s, 1H, 3-CF3-fen¡lo), 7.57 (d/amplia, 8.0 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.52 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.50 (m, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.32 (d, 2.0 Hz, 1H, piridinilo), 7.29 (d/amplia, 8.0 Hz, 1H, -CF3-fenilo), 7.15 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo); Rf (acetona/CH2CI2 = 1:9): 0.54; p.f. 187.4-189.7°C. Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 21.1: 4-(6-cloro-pirimidin-4-il-oxi)-anilina La 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina (Etapa 21.2; 3.6 gramos, 14.3 milimoles) disuelta en MeOH (250 mililitros) se hidro-gena en la presencia de Raney-Ni (3 gramos) a 40°C durante 3 días.
La solución de la reacción se filtra, se concentra bajo presión reducida, y se cristaliza a partir de AcOEt/hexano, para dar el compuesto del título de la Etapa 21.1: M + H = 222/224; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.62 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.83 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 6.56 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 5.12 (s, 2H, NH2); p.f. 135.5-138.1°C.
Etapa 21.2: 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-p¡rimidina El 4-nitrofenol (2.8 gramos, 20.1 milimoles), 2,4-dicloro-pirimidina (3 gramos, 20.1 milimoles), NaOH (0.8 gramos, 20.1 m i I i -moles) disueltos en H20/acetona (80 mililitros; 1:1), se agitan a 60-65°C durante 1 hora. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 4.5 x 22 centímetros, AcOEt/hexano = 1:4), para dar el compuesto del título de la Etapa 21.2 como un sólido incoloro: M + H = 252/254; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (s, 1H, pirimidinilo), 8.34 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 7.58 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 7.53 (s, 1H, pirimidinilo); Rf (AcOEt/hexano = 1:1): 0.16; p.f. 125.4-126.6°C.
Ejemplo 22: N-(4-(4-(4-hidroxifenilamino)-p¡rimidin-6-il)-oxifeniD-N'-Q-trifluorometilfeniM-urea La 1 -(4-{6-[4-(terbutil-dimetil-sililoiloxi)-fenilamino]-pir¡mid¡n-4-il-ox¡}-fen¡l)-3-(3-trifluoromet¡l-fen¡l)urea (Etapa 22.1; 0.7 gramos, 1.17 milimoles) se disuelve en HF/piridina (70 por ciento, 1 mililitro) y MeCN/THF (4 mililitros/2 mililitros) a 0°C. Después de agl-tar durante 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutraliza mediante la adición de regulador de fosfato (pH = 7, 10 mililitros), y el producto se recupera en AcOEt (10 mililitros, 2 veces), se seca (MgS04), se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 2.5 x 17 centímetros, eOH/CH2CI2 = 1:9), para dar el compuesto del título del Ejemplo 22 como un sólido incoloro: M + H = 481.9; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.23/9.21 (s/s, 2H, NH, OH), 9.10/8.91 (s/s, 2H, NH-urea), 8.23 (s, 1H, plrimidinilo), 8.01 (s, 1H, CF3-fenilo), 7.58 (d, 8.8 Hz, 1H, CF3-fen¡lo), 7.51 (m, 3H, fenil-urea/CF3-fenilo), 7.26 (m, 3H, fenilo-OH/CF3-fenilo), 7.10 (d, 8.8 Hz, 2H, fenll-urea), 6.71 (d, 8.8 Hz, 2H, fenilo-OH), 5.90 (s, 1H, pirimidi-nilo); Rf (MeOH/CH2CI2 = 1:9) = 0.29 (gel de sílice); p.f. = 142°C (descomposición). Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 22.1 : 1-(4-(6-r4-(terbutil-dimetil-sililoiloxi)-fen¡lamino1-pirim¡d¡n-4-¡l-oxi>-fen¡n-3-(3-trifluorometil-fen¡l)urea Después de agitar la [6-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-4-il][4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-fenil]-amina (Etapa 22.2; 1 gramo, 2.45 mili-moles), isocianato de 3-trifluorometil-fenilo (916 miligramos, 4.9 mi-limóles), NEt3 (0.682 mililitros, 4.9 milimoles) disueltos en dimetil- formamida (6 mililitros) durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, y se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 2.5 x 19 centímetros, AcOEt/hexano = 1:2 ? 2:1), para dar el compuesto del título de la etapa 22.1 como un sólido incoloro: M + H = 595.9; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.36/9.07/8.85 (s/s/s, 3H, NH-urea, NH), 8.24 (s, 1H, pirimidinilo), 8.02 (s, 1H, CF3-fenilo), 7.57 (d, 8.8 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.50 (m, 3H, fenil-urea/CFs-fenilo), 7.39 (m, 3H, fenilo-OTBS/CF3-fenilo), 7.10 (d, 8.8 Hz, 2H, fenil-urea), 6.78 (d, 8.8 Hz, 2H, fenilo-OTBS), 5.92 (s, 1H, pirimidinilo), 0.90 (s, 9H, TBS), 0.18 (s, 6H, TBS).
Etapa 22.2: f 6-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-4-ilU4-terbutil-dimetil-si I i loxi)-fenill-amina La [4-(terbutil-dimetil-sil¡loxi)-fen¡l]-[6-(4-nitro-fenox¡)-pirimidin-4-il]-amina (Etapa 22.3; 1.8 gramos, 4.1 milimoles) se reduce por medio de Raney-Ni (0.4 gramos), en EtOH/THF (35/15 mililitros) durante 3 horas, y se purifica mediante cromatografía por evaporación (gel de sílice, 3.0 x 18 centímetros, AcOEt/hexano = 1:1 ? 4:1), para dar el compuesto de la Etapa 22.2 como un sólido incolo-ro: M + H = 409.1; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.22 (s, 1H, NH), 8.20 (s, 1H, pirimidinilo), 7.37 (d, 8.8 Hz, 2H, fenilo-OTBS), 6.77 (d, 8.8 Hz, 2H, fenilo-NH2), 6.70 (d, 8.8 Hz, 2H, fenilo-OTBS), 6.55 (8.8 Hz, 2H, fenilo-NHz), 5.79 (s, 1H, pirimidinilo), 5.02 (s, 2H, NH2), 0.90 (s, 9H, TBS), 0.12 (s, 6H, TBS); Rf (AcOEt/hexano = 2:1): 0.22.
Etapa 22.3: r4-(terbutil-dimetil-sililoxi)-fenill-r6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidin-4-il1-amina El 4-[6-(4-n¡tro-fenoxi)-pir¡midin-4-¡lamino]-fenol (Etapa 22.4; 1.5 gramos, 4.63 milimoles), cloruro de terbutildi metilsililo (1.39 gramos, 9.26 milimoles), NEt3 (1.29 mililitros, 9.26 milimoles) disueltos en d imetilformamida (20 mililitros), se agitan durante 3.5 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, y de disolver en regulador de fosfato (50 mililitros, pH = 7), el producto se extrae por medio de AcOEt (10 mililitros), y se purifica mediante cromatografía por evaporación (gel de sílice, 3.0 x 17 centímetros, AcOEt/hexano = 1:1 ? 4:1), para dar el compuesto del título de la Etapa 22.3 como un sólido incoloro: M + H = 439.0; 1 H-RMN (400 MHz, D SO-de): 9.56 (s, 1H, NH), 8.28 (m, 3H, pirimidinilo, fe-nilo-N02), 7.40 (m, 4H, fenilo-OTBS, fenilo-N02), 6.81 (d, 8.8 Hz, 2H, fenilo-OTBS, 6.20 (s, 1H, pirimidinilo), 0.93 (s, 9H, TBS), 0.18 (s, 6H, TBS).
Etapa 22.4: 4-[6-(4-n¡tro-fenoxi)-pirimidin-4-ilaminol-f enol La 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxí)-pirimidina (Etapa 22.5; 3 gramos, 11.9 milimoles), 4-nitrofenol (1.95 gramos, 17.9 milimoles) y di-isopropiletilamina (DIPEA) (3.04 mililitros, 17.9 milimoles), disueltos en 2-propanol (50 mililitros), se agitan a 85°C durante 18 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción bajo presión reducida, el producto se precipita como un sólido incoloro fino: M + H = 245.0; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.40/9.25 (s/s, 2H, NH/OH), 8.28 (d, 7.5 Hz, 2H, fenilo-N02), 8.26 (s, 1H, pirimidinilo), 7.40 (d, 7.5 Hz, 2H, fenilo-N02), 7.24 (d, 8.0 Hz, 2H, fenilo-OH), 6.77 (d, 8.0 Hz, 2H, fenilo-OH), 6.15 (s, 1H, pirimidinilo); Rf (AcOEt/hexano = 2:1): 0.48.
Etapa 22.5: 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina La 4,6-dicloropirimidina (3 gramos, 20 milimoles), 4-nitrofenol (2.8 gramos, 20 milimoles), NaOH (0.8 gramos, 20 milimoles), disueltos en H20/acetona (25/25 mililitros), se agitan a 45°C durante 22 horas. El producto precipitado se aisla mediante filtración: M+H = 252.0/254.0; H-RM N (400 MHz, DMSO-d6): 9.67 (s, 1H, pirimidinilo), 9.32 (d, 8.2 Hz, 2H, fenilo), 7.58 (s, 1H, pirimidinilo), 7.56 (d, 8.2 Hz, 2H, fenilo); Rf (AcOEt/hexano = 1:1); 0.20. De acuerdo con los métodos descritos anteriormente en la presente, se preparan los siguientes compuestos, con los sustituyen-tes dados en la Tabla 4: Tabla 4: H 3-trifluorometilo H 3-trifluorometilo H 3-trifluorometilo 4-(2,2,2- trifluoroetoxilo) 3-tr¡f luorometilo H 3-trifluorometilo H Ejemplo 23: M + H = 450.0; 1 H - R M N (400 MHz, DMSO-d6): 9.15 (s, 1H, NH), 8.95 (s, 1H, NH), 8.44 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 8.09 (s, 1H, CF3/fenil-fenilo), 7.67 (d, 6.5 Hz, 1H, CF3/fenil-fenilo), 757 (d, 8.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.41 (M, 3H, fenilo), 7.31 (t, 7.5 Hz, 2H, fenilo), 7.15 (d, 8.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.90 (m, 4H, piridini-lo/piperidinil-fenilo), 2.99 (t, 6.5 Hz, 4H, CH2, piperidinilo), 1.60 (t/amplia, 4H, CH2, piperidinilo), 1.47 (m/amplia, 1H, piperidinilo); Rf (acetona/CH2CI2 = 1:3): 0.22; p.f. 120°C (descomposición).
Ejemplo 24: M + H = 458.9; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (s, 1H, NH), 8.85 (s, 1H, NH), 8.43 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.89 (s, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.59 (d, 9.5 Hz, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.54 (d, 8.0 Hz, 2H, oxo-fenilo), 7.49 (t, 8.0 Hz, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.11 (d, 8.0 Hz, 2H, oxo-fenilo), 6.84 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 3.68 (s/amplia, 4H, morfolini-lo), 2.78 (s/amplia, 4H, morfolinilo); R, (MeOH/CH2CI2 = 1:19): 0.11; p.f. >120°C (descomposición).
Ejemplo 25: M + H = 396.0; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.73 (s, 1H, NH), 8.62 (s, 1H, NH), 8.42 (d/amplia, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.56 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.10 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.84 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 6.77 (s, 2H, trimetoxi-fenilo), 3.73 (s, 6H, CH3), 3.32 (s, 3H, CH3); Rf (acetona/CH2CI2 = 1:3): 0.26; p.f. 179°C (descomposición).
Ejemplo 26: Se sintetiza de acuerdo con la síntesis del compuesto del Ejemplo 1, empezando a partir de 2-metoxi-bifenil-4-ilamina (Etapa 26.1): M + H = 412.0; ?-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.81/8.79 (s/s, 2H, NH), 8.41 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.56 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.44 (d, 7.0 Hz, 2H, fenilo), 7.36 (t/s, 7.0 Hz, 3H, feni-lo/fenilo-OMe), 7.24 (t, 7.0 Hz, 1H, fenilo), 7.18 (d, 8.5 Hz, 1H, feni-lo-OMe), 7.09 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.01 (d, 8.5 Hz, 1H, fenilo-OMe), 6.84 (d, 6.5 Hz, 2H), piridinilo), 3.73 (s, 6H, CH3), 3.73 (s, 3H, CH3); (RF MeOH/CH2CI2 = 5.95): 0.31.
Etapa 26.1 : El 2-metoxi-4-nitro-bifenilo (Etapa 26.2) (867 miligramos, 3.78 milimoles) disuelto en THF/EtOH (1:5, 20 mililitros) se hidrogena en la presencia de Pd/C (100 miligramos) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de filtrar el catalizador y de lavar con EtOH (5 mililitros), la solución de la reacción se evapora bajo pre-sión reducida para dar el compuesto de la etapa 26.1 como un aceite incoloro: M + H = 200.0; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.37 (d, 7.0 Hz, 2H, fenilo), 7.31 (t, 7.0 Hz, 2H, fenilo), 7.17 (t, 7.0 Hz, 1H, fenilo), 6.83 (d, 8.5 Hz, 1H, fenilo-OMe), 6.30 (s, 1H, fenilo-OMe), 5.21 (s, 2H, NH2), 3.64 (s, 3H, OMe); HPLC (Sistema 1): 3.92 minutos.
Etapa 26.2: Al 1 -bromo-2-metoxi-4-nitro-benceno (1.0 gramos, 4.3 mi-limoles) disuelto en dimetilformamida (37 mililitros), bajo una atmósfera de Ar, se le agregan ácido fenilborónico (578 miligramos, 4.74 milimoles), (AcO)2Pd (48 miligramos, 0.215 milimoles), tri-o-tolil-fosfano (131 miligramos, 0.431 milimoles), y K2C03 (1M, 11 mililitros, 10.77 milimoles). Después de agitar a 120°C durante 1 hora, la solución de la reacción se filtra sobre Hyflo, se concentra bajo presión reducida, se divide entre AcOEt y H20 (100 mililitros/100 mililitros), y se extrae con AcOEt (50 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 (50 mililitros), se secan (Na2S04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 4.5 x 22 centímetros, hexano/AcOEt = 9:1), para dar el compuesto de la etapa 26.2 como un aceite incolo-ro: M + H = 231.0; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, 7.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, 7.0 Hz, 1H), 7.54 (d, 7.0 Hz, 1H), 7.49 (t, 7.0 Hz, 3H), 7.42 (d, 7.0 Hz, 1H), 3.92 (d, 3H, OMe); HPLC (Sistema 1): 7.06 minutos.
Ejemplo 27: M + H = 434.0; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (s, 1H, NH), 8.62 (s, 1H, NH), 8.41 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.52 (d, 8.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amino), 7.29 (s, 1H, MeO-fenilo), 7.09 (d, 8.0 Hz, 2H, oxo-fenil-amino), 6.97 (d, 8.5 Hz, 1H, MeO-fenilo), 6.94 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 3.77 (s, 3H, MeO); Rf (MeOH/CH2CI2 = 5:95): 0.27.
Ejem lo 28: Se sintetiza de acuerdo con la síntesis del compuesto del Ejemplo 1, empezando a partir de 3-metoxi-4-piperidin-1 -il-fenilamina (Etapa 28.1): M + H = 419.1; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.68/8.51 (s/s, 2H, NH), 8.39 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.52 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.17 (s, 1H, fenilo-OMe), 7.09 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.85 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 6.83/6.78 (d/d, 8.0 Hz, 4H, fenilo-OMe), 3.74 (s, 6H, 0-CH3), 2.80/1.60 (m/m, 4H/4H, CH2-piperidinilo), 1.48 (m, 2H, CH2-piperidin¡lo); Rf (MeOH/CH2CI2 = 1:9): 0.42.
Etapa 28.1: La 1 -(2-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidina (Etapa 28.2) (3.9 gramos, 16.5 milimoles), disuelta en EtOH (20 mililitros) se hidroge-na en la presencia de PD/C (100 miligramos) a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de filtrar el catalizador y de lavar con EtOH (5 mililitros), la solución de la reacción se evapora bajo presión reducida para dar el compuesto de la etapa 28.1 como un aceite incoloro: M + H = 207.1; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6.58 (d, 8.0 Hz, 1H, fenilo), 6.19 (s, 1H, fenilo), 6.03 (d, 8.0 Hz, 1H, fenilo), 4.64 (s, 2H, NH2), 3.66 (s, 6H, 0-CH3), 2.91/1.57 (m/m, 4H/4H, CH2-piperidinilo), 1.42 (m, 2H, CH2-piperidinilo); HPLC (Sistema 1): 4.36 minutos.
Etapa 28.2: El 1 -bromo-2-metoxi-4-nitro-benceno (5 gramos, 21.5 milimoles) y piperidina (8.5 mililitros, 86.2 milimoles) se agitan bajo reflujo durante 4 horas. Después de recuperar en H2o (80 mililitros), la solución de la reacción se extrae con CH2CI2 (80 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 5.5 x 22 centímetros, hexano/AcOEt = 9:1), para dar el compuesto de la Etapa 28.2 como un sólido incoloro: M + H = 237.1; 'H-RIvlN (400 MHz, DMSO-d6): 7.80 (d, 8.0 Hz, 1H, fenilo), 7.63 (s, 1H, fenilo), 6.97 (d, 8.0 Hz, 1 H, fenilo), 4.64 (s, 2H, NH2), 3.88 (s, 6H, O-CH3), 3.16/1.61 (m/m, 4H/4H, C H 2- p i p e r i d i n i I o ) , 1.58 (m, 2H, CH2-piperidinilo); HPLC (Sistema 1): 4.90 minutos.
Ejemplo 29: M + H = 389.2; 1 H-RM N (400 MHz, DMSO-d6): 8.64 (s, 1H, NH), 8.21 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 8.38 (s, 1H, NH), 7.51 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.23 (s, 1H, fenil-piperidinilo), 7.07 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.86' (m, 4H, piridinilo/fenil-piridinilo), 2.99/1.60 (m/m, 4H/4H, CH2-piperidinilo), 1.48 (m, 2H, CH2-piperidinilo); Rf (aceto-na/CH2CI2 = 3:7): 0.14.
Ejemplo 30: M + H = 387.9; 1 H-R M (400 MHz, DMSO-d6): 9.07 (s, 1H, NH), 8.85 (s, 1H, NH), 8.29 (d, Hz, 6.5 Hz, 1H, piridinilo), 8.01 (s, 1H, 3-CF3- fenilo), 7.58 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.50 (d, 8 Hz, 1H, oxo-fenilo), 7.53 (t, 8.0 Hz, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.30 (d, 8.0 Hz, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.04 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenilo), 6.73 (d, 3.5 Hz, 1H, piridini-lo), 6.69 (dd, 3.5 Hz, 6.5 Hz, 1H, piridinilo), 2.18 (s, 3H, CH3); Rf (acetona/CH2CI2 = 1:3): 0.19; p.f. 160-163°C (descomposición).
Ejemplo 31 : Se sintetiza en analogía a la preparación del compuesto del Ejemplo 22: M + H = 482.4; 1 H-R N (400 M Hz, DMSO-d6): 10.25/9.98 (s/s, 2H, NH/OH), 9.27/8.99 (s/s, 2H, NH-urea), 8.26 (d, 6.5 Hz, 1H, pirimidini-lo), 7.96 (s, 1H, CF3-fenilo), 7.70 (m, 2H, CF3-fenilo), 7.53 (d, 8 Hz, 2H, oxo-fenil-urea), 7.44 (d, 7.0 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.30 (d, 8.0 Hz, 2H, hidroxi-fenil-amino), 7.18 (d, 8.0 Hz, 2H, oxo-fenil-urea), 6.58 (d, 8.0 Hz, 2H, hidroxi-fenil-amino), 6.30 (d, 6.5 Hz, 1H, pirimidinilo); HPLC (Sistema 1): 6.55 minutos.
Ejemplo 32: Se sintetiza en analogía a la preparación del compuesto del Ejemplo 22: M + H = 579.8; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.25/9.23 (s/s, 2H, OH), 8.94/8.88 (s/s, 2H, NH-urea), 8.23 (s, 1H, pirimidinilo), 7.94 (d, 2 Hz, 1H, CF3-CH2-0-/CF3-fenilo), 7.65 (dd, 8.5 Hz, 2 Hz, 1H, CF3-CH2-0-/CF3-fenilo), 7.55 (d, 9.0 Hz, 2H, oxo-fenil-amino), 7.36 (d, 8.5 Hz, 1H, CF3-CH2-0-/CF3-fenilo), 7.29 (d, 9.0 Hz, 2H, oxo-fenil-urea), 7.10 (d, 8.8 Hz, 2H, oxo-fenil-urea), 6.75 (d, 9.0 Hz, 2H, oxo-fen il-amino), 5.93 (s, 1H, pirimidinilo), 4.38 (q, 8.4 Hz, 2H, CH2); Rf (NH3/MeOH/CH2CI2 = 0.01:1:9): 0.27.
Ejemplo 33: El compuesto del Ejemplo 2 (29 miligramos, 0.078 milimoles), y ácido m-cloroperbenzoico (28.9 miligramos, 0.17 milimoles) se agitan en CH2CI2/CHCI3 (1:1; 3 mililitros) durante 3 horas a 45°C. La separación se realiza mediante cromatografía de capa delgada de preparación (2 placas, 20 x 20 centímetros, MeOH/CH2CI2 = 1:4): M + H = 390.0; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.39 (s, 1H, NH), 9.21 (s, 1H, NH), 8.11 (d, 9.0 Hz, 2H, piridinilo), 8.01 (s, 1H, CF3-fenilo), 7.59 (d, 8.5 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.54 (d, 10.0 Hz, 2H, oxo-fenilo), 7.49 (t, 8.5 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.28 (d, 8.5 Hz, 1H, CF3-fen¡lo), 7.09 (d, 10.0 Hz, 2H, oxo-fenilo), 6.93 (d, 9.0 Hz, 1H, piridinilo); R, (MeOH/CH2CI2 = 1:9): 0.19.
Ejemplo 34: Se prepara de acuerdo con el procedimiento de la síntesis del compuesto del Ejemplo 22: M + H = 525.7; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.13/8.90 (s/s, 2H, NH-urea), 8.22 (s, 1H, pirimidinilo), 7.98 (s, 1H, CF3-fenilo), 7.56 (d, 7.5 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.47 (t, 7.5 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.42 (d, 8.3 Hz, 2H, oxo-fenil-urea), 7.29 (d, 7.5 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.13 (d, 8.8 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.96 (d, 8.3 Hz, 2H, oxo-fenil-urea), 5.87 (s, 1H, pirimidinilo), 5.42 (s, 1H, NH), 3.91/2.83 (t/t/amplia, 4H, CH2).
Ejemplo 35: N-r4-(piridin-4-il-oxi)-3-cloro-fenill-N'-(3-trif luorometi l-fen i l)-u rea Se agrega trifosgeno (91 miligramos, 0.30 milimoles) disuelto en CH2CI2 (9 mililitros) a una solución de 3-cloro-(4-piridin-4-iloxi)-fenilamina (Etapa 35.1) (0.2 gramos, 0.906 milimoles) y NEt3 (0.11 mililitros, 1.5 milimoles) en CH2CI2 (4.5 mililitros) durante 4 minutos a 0°C. Después de agitar la solución de la reacción durante 10 minutos a temperatura ambiente, se agrega una solución de 3-trifluorometil-fenilamina (0.114 mililitros, 0.906 milimoles) y NEt3 (0.11 mililitros, 1.5 milimoles) en CH2CI2 (4.5 mililitros). Después de agitar durante 4.5 horas, la solución de la reacción se vierte sobre una solución concentrada de NaHC03, y se extrae con CH2CI2 (25 mi-lilitros, 5 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (20 mililitros), se secan (MgS04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 3.5 x 35 centímetros; AcOEt/hexano = 2:1 ? 3:1) para dar el compuesto del Ejemplo 35 como un sólido ligeramente amarillento (301 miligramos, 0.74 milimoles; 81 por ciento), M + H = 408.0; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.20/9.11 (s/s, 2H, NH), 8.45 (d, 6.5 Hz, 2H, pirimidinilo), 8.01 (s, 1H, CF3-fenilo), 7.90 (s, 1H, Cl-fenilo), 7.60 (d, 7.5 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.53 (t, 7.5 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.41 (d, 8.5 Hz, 1H, Cl-fenilo), 7.33 (m, 2H, fenilo-CI/CF3-fenilo), 6.88 (s, 2H, pirimidinilo); HPLC (Sistema 1): 5.43 minutos.
Etapa 35.1 : Se prepara de acuerdo con la síntesis del compuesto del Ejemplo 1.1: M + H = 221.0; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.38 <d, 6.5 Hz, 2H, pirimidinilo), 6.98 (d, 8.5 Hz, 1H, Cl-fenilo), 6.77 (d, 7.0 Hz, 2H, Cl-fenilo), 6.73 ('s, 1H, Cl-fenilo), 6.53 (s, 2H, pirimidinilo), 5.44 (s, 2H, NH2); HPLC (Sistema 1): 5.43 minutos.
Ejemplo 36: N-r4-(pirid¡n-4-M-oxi)-3-metil-fenil1-N'-(3-trifluorometil-fenil)-urea El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con la preparación del compuesto del Ejemplo 35, empezando a partir de la etapa 36:1: M + H = 388.2; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.03/8.90 (s/s, 2H, NH), 8.39 (d, 6.5 Hz, 2H, pirimidinilo), 8.01 (s, 1H, CF3-fenilo), 7.53 (d, 7.5 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.46 (m, 2H, CH3-fenilo), 7.36 (d, 8.5 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.29 (d, 7.5 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.00 (d, 7.5 Hz, 1H, CH3-fenilo), 6.76 (d, 6.5 Hz, 2H, pirimidinilo), 3.30 (s, 3H, CH3); HPLC (Sistema 1): 5.26 minutos.
Etapa 36.1 : El compuesto se sintetiza de acuerdo con la preparación del compuesto de la Etapa 35.1: sólido ligeramente castaño: M + H = 201.1; 1 H-RM N (400 MHz, DMSO-d6): 8.36 (d, 6.5 Hz, 2H, pirimidinilo), 6.73 (m, 3H, p i r i m i d i n i I o/f e n i I o - C H 3 ) , 6.49 (s, 1H, fenilo-CH3), 6.44 (m, 2H, fenilo-CH3), 5.06 (s, 2H, NH2), 1.96 (s, 3H, CH3); Rf (hexano/AcOEt = 1:2): 0.14.
Ejemplo 37: 1-(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-3-f4-(piridin-4-i I oxi)-f e n i ?-u rea El compuesto del título se sintetiza de una manera análoga a los procedimientos descritos: M + H = 404.1; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.07 (s, 1H, NH), 8.87 (s, 1H, NH), 8.40 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.55 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.48 (s, 1H, CH3-0-/CF3-fenilo), 7.24 (s, 1H, 0-CH3/CF3-fenilo), 7.09 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.84 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 6.80 (s, 1H, CH3-0-/CF3-fenilo), 3.79 (s, 3H, CH3-0); R, (MeOH/CH2CI2 = 1:3): 0.19; p.f. 162.5-164.5°C.
Ejemplo 38: 1-{4-fbis-(2-metoxi-etin-am¡no1-3-trifluorometil-fenil)-3-f4-(p¡rid¡n-4-ilox¡)-fenin-urea El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con la preparación del compuesto del Ejemplo 1, empezando a partir de N*1*,N*1*-bis-(2-metoxi-etil)-2-trifluorometil-bencen-1,4-diamina (Etapa 38.1): M + H = 505.0; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (s, 1H, NH), 8.86 (s, 1H, H), 8.40 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.88 <s, 1H, CF3-CH2-0-/CF3-fenilo), 7.55 (m, 4H, oxo-fenil-amina, CF3-CH2-0-/CF3-fenilo), 7.11 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.84 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 3.27 (t, 8 Hz, 4H, CH2), 3.16 (s, 6H, CH3-0), 3.08 (t, 8 Hz, 4H, CH2); Rf (acetona/CH2CI2 = 1 :3): 0.20.
Etapa 38. : El compuesto se sintetiza mediante reacción de sustitución nucleofílica a partir de 1 -bromo-4-nitro-2-trifluoromet¡l-benceno con bis-(2-metoxi-etil)-amina (140°C, 4 horas), y además reducción hidrogenolítica de la función nitro hasta la amina por medio de níquel de Raney: M + H = 293.0; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.24 (d, 9 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 5.37 (s/amplia, 2H, NH2), 3.26 (t, 8 Hz, 4H, CH2), 3.16 (s, 6H, CH3-0), 2.98 (t, 8 Hz, 4H, CH2); R, (acetona/CH2CI2 = 1:3): 0.50; p.f. 64.5-65°C.
Ejemplo 39: 1 - (4-dietilamino-3-trif luorometil-fenil)-3-r4- (piridin-4-iloxi)-feniH-urea El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con la preparacióq del compuesto del Ejemplo 1, empezando a partir de N*1 *,N*1 *-dietil-2-trifluorometil-bencen- ,4-diamina (Etapa 39.1): M + H = 445.0; 1 H-RMN (400 M Hz, DMSO-d6): 8.94 (s, 1H, NH), 8.86 (s, 1H, NH), 8.42 (d/amplia, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.89 (s, 1H, N Et2-/CF3-fenilo), 7.59 (d/amplia, 9.5 Hz, 1H, NEt2-CF3-fenilo), 7.56 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.43 (d, 9.5 Hz, 1H, NEt2-CF3-fenilo), 7.11 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.84 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 2.84 (qu, 7.5 Hz, 4H, CH2), 0.90 (t, 7.5 Hz, 6H, CH3); Rf (aceto-na/CH2CI2 = 1:3): 0.21; p.f.: 60°C (descomposición).
Etapa 39.1 : El compuesto se sintetiza de acuerdo con la preparación de la etapa 38.1: M + H = 293.0; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.24 (d, 9 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 5.37 (s/ampiia, 2H, NH2), 3.26 (t, 8 Hz, 4H, CH2), 3.16 (s, 6H, CH3-0), 2.98 (t, 8 Hz, 4H, CH2); Rf (aceto-na/CH2CI2 = 1:3): 0.50 Ejemplo 40: N-metil-C-r4-(6-(4-r3-(3-trifluorometil-fen¡l)-u re¡do1-fenoxi>-pirimidin-4-ilamino)-fenill-metansulfonamida El compuesto del título se sintetiza en analogía a la preparación del compuesto del Ejemplo 22: M + H = 572.8; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.61 (s, 1H, NH), 9.01/8.87 (s/s, 2H, NH-urea), 8.36 (s, 1H, pirimidinilo), 8.02 (s, 1H, CF3-fenilo), 7.58 (m, 3H, amino-fenilo/CF3-fenilo), 7.50 (m, 3H, oxo-fenil-urea/CF3-fenilo), 7.12 (d, 8.0 Hz, 2H, oxo-fenil-urea), 6.85 (q, 5.0 Hz, 1H, NH-S02), 6.04 (s, 1H, pirimidinilo), 4.22 (s, 2H, CH3), 2.57 (d, 5.0 Hz, 3H, CH3); HPLC (Sistema 1): 5.80 minutos.
Ejemplo 41 ; 1-r4-(4-metil-piperazin-1 - il)-3-trif luorometil-fenill- 3-r4-(piridin-4-iloxi)-fenin-urea El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con la preparación del Ejemplo 1, empezando a partir de 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenilamina (Etapa 41.1): M + H = 472.0; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.18 (s, 1H, NH), 9.08 (s, 1H, NH), 8.43 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.90 (s, 1H, 3-CF3-fen¡lo), 7.59 (d, 9.5 Hz, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.54 (d, 8.0 Hz, 2H, oxo-fenilo), 7.49 (t, 8.0 Hz, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.13 (d, 8.0 Hz, 2H, oxo-fenilo), 6.89 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 2.85 (s/amplia, 4H, piperidinilo), 2.56 (s/amplia, 4H, piperidinilo), 2.32 (s/amplia, 3H, NMe); Rf (MeOH/CH2CI2 = 1:9): 0.10; p.f. >100°C (descomposición).
Etapa 41:1: El compuesto se sintetiza de acuerdo con la preparación de la Etapa 39.1: M + H = 260.1; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.21 (d, 9 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 5.35 (s/amplia, 2H, NH2), 2.70 (m/amplia, 4H, CH2), 2.36 (s/amplia, 4H, CH2), 2.18 (s, 3H, CH3); R, (MeOH/CH2CI2 = 1:5): 0.17; p.f. 121-123°C.
Ejemplo 42: 1-r4-(2-hidroxi-propilamino)-3-trifluorometil-fenill-3-f4-(pir¡din-4-iloxi)-fenil1-urea El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con la preparación del Ejemplo 22, empezando a partir de 4-(4-metilpiperazin-1 -il)-3-trifluorometil-fenilamina (Etapa 42.1): M + H = 447.0; 'H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H. NH), 8.39 (d/amplia, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.62 (s, 1H, HO-propilo-NH-/CF3-fenilo), 7.53 (d, 11 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.37 (d/amplia, 9.5 Hz, 1H, HO-propil-NH-/CF3-fenilo), 7.09 (d, 11 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.84 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 6.78 (d, 9.5 Hz, 1H, HO-propil-NH-/CF3-fenilo), 4.90 (t/amplia, 1H, NH), 4.84 (d, 6.5 Hz, 1H, OH), 3.81 (sept/amplia, 1H, CH), 3.11/2.90 (m/m, 2H, CH2), 1.10 (d, 6.5 Hz, 3H,.CH3); Rf (acetona/CH2CI2 = 1:3): 0.11; p.f. 140°C (des-composición).
Etapa 42.1: El compuesto se sintetiza de acuerdo con la preparación de la etapa 39.1: M + H = 236.2; 1 H-RM N (400 MHz, DMSO-d6): 6.74 (s, 1H), 6.72 (d, 9 Hz, 1H), 6.60 (d, 9.0 Hz, 1H), 4.80 (s/amplia, 1 H, NH), 4.67 (2, 2H, NH2), 4.37 (m/amplia, 1H, OH), 3.80 (m/amplia, 1 H, CH), 3.02 (m/amplia, 1H, CH2), 2.79 (m/amplia, 1H, CH2), 1.07 (s, 3H, CH3); Rr (hexano/AcOEt = 1:1): 0.13; p.f.= 91-93°C.
Ejemplo 43: 1 -(4-metil-3-trif luorometil-feni n-3-f4-(piridin-4-¡loxi)-fenil1-urea El compuesto se sintetiza de una manera análoga a los procedimientos descritos: M + H = 388.2; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (s, 1H, NH), 8.42 (d/amplia, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.93 (s, 1H, CF3/Me-fenilo), 7.56 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.52 (d, 9.0 Hz, 1H, CF3/Me-fenilo), 7.33 (d, 9.0 Hz, 1H, CF3/Me-fenilo), 7.10 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 6.84 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 2.36 (s, 3H, CH3); Rf (acetona/CH2CI2 = 1:3): 0.25; p.f.: 149°C (descomposición).
Ejemplo 44: G4-(2.2.2- trifluoroetoxi)-3-trif luorometil-fenill-amida del ácido 5-(piridin-4-iloxi)-2,3-dihidro-¡ndol-1 -carboxílico Se prepara en analogía a la síntesis del compuesto del Ejemplo 20: M + H = 497.9; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d5): 8.73 (s, 1H, NH), 8.40 (d, Hz, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 7.92 (m, 2H, i n d o I i I/3-C F 3-fenilo), 7.82 (d, 8.0 Hz, H, 3-CF3-fenilo), 7.36 (t, 8.0 Hz, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.04 (s, 1H, indolina), 6.95 (dd, 9.5 Hz, 3.5 Hz, 1H, indolina), 6.84 (d, 6.5 Hz, 2H, piridinilo), 4.89 (q, 9.0 Hz, 2H, CF3-CH2), 4.26 (t, 7.5 Hz, 2H, CH2-indolinilo), 3.17 (t, 7.5 Hz, 2H, CH2-indolinilo); R, (acetona/CH2CI2 = 1:3): 0.20.
Ejemplo 45: 1 -{4-f6-(4-hidrox¡-fenilamino)-pirimidin-4-¡loxil-fenil)-3-(4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-fenil)-urea El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con la síntesis del compuesto del Ejemplo 22: M + H = 564.8; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.23 (s, 2H, NH, OH), 8.96/8.78 (s/s, 2H, NH-urea), 8.21 (s, 1H, pirimidinilo), 7.92 (s, 1H, morfolinil-fenilo), 753 (m, 3H, mor- folinil-fenilo/oxo-fenil-amino), 7.24 (d, 8.5 Hz, 1H, morfolinil-fenilo), 7.08 (d, 9.0 Hz, 2H, oxo-fenil-urea), 6.69 (d, 9.0 Hz, 2H, oxo-fenil-amino), 5.87 (s, 1H, pirimidinilo), 3.65 (m, 4H, CH2); R{ (NH3/MeOH/CH2CI2 = 0.01:1:9): 0.33.
Ejemplo 46: C-r4-(6-{4-r3-(4-etil-fenil)-ureido1-fenoxi)-pirimidin-4-ilamino)-fenil1-N-metil-metansulfonamida Se agrega lentamente 1 -etil-4-isocianato-benceno (25.7 miligramos, 0.175 milimoles) a la C-{4-[6-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-4-¡lamino]-fenil}-N-metil-metansulfonamida (45 miligramos, 0.117 milimoles) y piridina (18.9 mililitros, 0.234 milimoles) disueltas en THF/DMF (2:1, 3 mililitros) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, el solvente se evapora bajo presión reducida, y el producto se aisla mediante cromatografía de capa delgada de preparación (4 placas de 20 x 20 centímetros, acetona/CH2CI2 = 3.7), dando el compuesto del Ejemplo 46 como un sólido blanco: M + H = 532.5; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.70/8.57 (s/s, 2H, NH-urea), 8.33 (s, 1H, pirimidinilo), 7.59 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo-CH2), 7.55 (d, 9.5 Hz, 2H, amino-fenilo), 7.36 (d, 9.5 Hz, 2H, etil-fenilo), 7.25 (d, 9.5 Hz, 2H, (fenilo-CH2), 7.10 (d, 9.5 Hz, 4H, etil-fenilo/amino-f enilo) , 6.83 (m, 2H, NH-sulfonamida), 6.05 (s, 1H, pirimidinilo), 4.22 (s, 2H, CH2), 2.57 (m, 5H, CH2-etilo/NH-CH3), 1.16 (t, 7.5 Hz, 3H, CH3-etilo); R, (acetona/CH2Cl2 = 3:7): 0.32 Ejemplo 47: 1- 4-r6-(4-metoxi-fenilamino¾-pirimidin-4-iloxil-fenil)-3-(4-morfolin-4-il-3-trif luorometil-fenil)-urea La [6-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-fenil)-amina (Etapa 47.1, 200 miligramos, 0.648 milimoles) y trietilamina (0.075 mililitros, 0.54 milimoles) disueltas en CH2CI2 (6 mililitros), se agregan lentamente a una solución de trifosgeno (64 miligramos, 0.213 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros) a 4°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agrega una solución de 4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-fenilamina (160 miligramos, 0.648 milimoles) y trietilamina (0.075 mililitros, 0.54 milimoles) en CH2CI2 (6 mililitros), y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas. Después de agregar una solución concentrada de NaHC03 (20 mililitros), el producto se extrae con CH2CI2 (20 mililitros, 2 veces). Las fases or-gánicas combinadas se lavan con agua (20 mililitros), se secan (Na2S04), y se concentran bajo presión reducida. El producto se purifica mediante cromatografía por evaporación (gel de sílice, 2.5 x 20 centímetros, MeOH/CH2CI2 = 5:95), dando un sólido blanco: M + H = 580.9; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.32 (s, 1H, NH), 9.35/8.78 (s/s, 2H, NH-urea), 8.23 (s, 1H, pirimidina), 7.89 (s, fenilo-CF3), 7.58 (d, 8.5 Hz, 1H, fenilo-CFa), 7.53 (d, 8.5 Hz, 1H, fenilo-CH3), 7.49/7.40/7.08/6.86 (d/d/d/d, 9.0 Hz, 8H, fenil-oxo/fenilo-OMe), 5.91 (s, 1H, pirimidinilo), 3.70 (s, 3H, CH3-o), 3.66/2.79 (m/m, 4H/4H, morfolinilo); R, ( eO H/CH2CI2 = 5:95): 0.16; HPLC (Sistema 1): 6.31 minutos.
Etapa 47.1 : f 6-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-4-ill-(4-metoxi-feniD-amína La (4-metoxi-fenil)-[6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidin-4-il]-amina (Etapa 47.2; 1.06 gramos, 3.13 milimoles) disuelta en THF/EtOH (1:2, 2-7 mililitros) se hidrogena en la presencia de Raney-Ni (0.2 gramos), durante 36 horas. Después de filtrar el catalizador y de lavar con EtOH (20 mililitros), el solvente se evapora bajo presión reducida y se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 4.5 x 26 centímetros, MeOH/CH2CI2 = 5:95), dando un sólido blanco: M + H = 309.1; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.23 (s, 1H, NH-pirimidinilo), 8.22 (s, 1H, pirimidina), 7.40/6.85/6.79/6.57 (d/d/d/d, 9.0 Hz, 8H, fenil-oxo/fenilo-OMe), 5.81 (s, 1H, pirimidinilo), 5.07 (s, 2H, NH2), 3.72 (s, 3H, CH3-0); R, (MeOH/CH2CI2 = 1:9); 0.44; HPLC (Sistema 1): 3.45 minutos.
Etapa 47.2: (4-metoxi-fenil)-r6-(4-nitro-fenox0-pirimidin-4-ill-amina La 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina (1 gramo, 3.97 mi-limóles), p-anisidina (514 miligramos, 4.178 milimoles), y di- ¡sopropiletilamina (0.715 mililitros, 4.178 milimoles) disueltas en 2-propanol (27 mililitros), se agitan bajo reflujo bajo Ar. Después de 16 horas, se agrega p-anisidina (245 miligramos, 1.99 milimoles), y la mezcla de reacción se agita durante 20 horas adicionales. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se precipita el compuesto de la etapa 47.2 como cristales blancos: M + H = 339.1; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.49 (s, 1H, N H-pirimidinilo), 8.25 (s, 1H, pirimidina), 8.23/7.40/6.90 (d/d/d, 9.0 Hz, 2H/4H/2H, fe-nil-oxo/fenilo-OMe (6.18 (s, 1H, pirimidinilo), 3.72 (s, 3H, CH3-0); Rf (MeOH/CH2CI2 = 1:9): 0.44; HPLC (Sistema 1): 6.15 minutos.
Ejemplo 48: N -metll-C-f4-(6-( -f3-(4-morf oli ?-4-?-3-trif luorometil-fenil)-ureido1-fenoxi>-pirim¡d¡n-4-¡lamino)-fen¡n-metansulfonamida La 4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-fenilamina (28.8 m i I i -gramos, 0.117 milimoles), trietilamina (0.05 mililitros, 0.36 milimoles), y trifosgeno (35 miligramos, 0.117 milimoles) se disuelven en CHCI3 (2 mililitros) a 0°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregan C-{4-[6-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-4-ilamino]-fenil}-N-metil-metansulfonamida (45 miligramos, 0.117 m i I i -moles) y trietilamina (0.05 mililitros) disueltas en DMF/DMSO (4:1; 5 mililitros), y se continúa la agitación durante 16 horas. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, el producto se aisla mediante cromatografía de capa delgada de preparación (4 placas de 20 x 20 centímetros, acetona/CH2CI2 = 3.7), dando el compuesto del Ejemplo 48 como un sólido blanco: M + H = 658.1; 1H-RMN (400 MHz, D SO-de): 9.57 (s, 1H, fenilo-NH-fenilo), 8.97/8.81 (s/s, 2H, NH-urea), 8.34 (s, 1H, pirimidinilo), 7.89 (s, 1H, fenilo-CF3), 7.58 (d, 9.0 Hz, 3H, fenilo-CF3/fenilo-CH2), 7.50 (d, 9.0 Hz, 3H, fenilo-CF3/oxo-fenilo), 7.24 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo-CH2), (d, 9.0 Hz, 2H, oxo-fenilo), 6.83 (d, 4.0 Hz, 1H, NH-sulfonamida), 6.06 (s, 1H, pirimidinilo), 4.23 (s, 2H, CH2), 3.64/2.78 (m/m, 4H/4H, morfolinilo), 2.52 (d, 4.0 Hz, CH3-N); Rf (acetona/CH2CI2 = 3:7): 0.40.
Ejemplo 49: 1-f4-f6-(3-hidroxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxil-f enil}-3-(4-morf ol ¡ n -4-¡ I -3 -trif luorometil-fen i I)- urea A una solución de 1-(4-{6-[3-(terbutildimetilsilaniloxi)-fenilamino]-pirimid¡n-4-iloxi}-fen¡l)-3-(4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-fenil)-urea (Etapa 49.1 ) (283 miligramos, 0.415 milimoles) en MeCN/THF (1.9 mililitros/0.95 mililitros), se le agrega HF (30 por ciento en piridina; 0.5 mililitros) a 4°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agrega regulador de fosfato (pH = 7, 10 mililitros), y el producto se extrajo con AcOEt (20 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con H2o (20 mililitros), se secan (MgS04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 3.0 x 20 cen-tímetros, MeOH/CH2CI2 = 5:95) dando un sólido blanco: M + H = 566.9; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.40/9.35 (s/s, 2H, NH-urea), 9.05/8.87 (s/s, 2H, OH/NH), 8.33 (s, 1H, piridínilo), 7.92 (s, 1H, feni-lo-CF3), 7.62 (d, 8.5 Hz, 1H, fenilo-OH), 7.52 (d, 9.0 Hz, 3H, fenil-oxo/fenilo-CF3), 7.15 (s, 1H, fenilo-OH), 7.13 (d, 9.0 Hz, 2H, fenil-oxo), 7.06 (t, 9.0 Hz, 1 H,. fenilo-OH), 6.97 (d, 9.0 Hz, 1H, fenilo-OH), 6.41 (d, 8.5 Hz, 1H, fenilo-CF3), 6.06 (s, 1H, pirimidinilo), 3.69/2.81 (m/m, 4H/4H, morfolinilo); Rf (MeOH/CH2CI2 = 1:9): 0.31; HPLC (Sistema 1): 5.80 minutos.
Etapa 49.1: 1 -(4-{6-f3-(terbutildimetilsilaniloxi)-fenilamino1-p¡r¡midin-4-iloxi>-fenil)-3-(4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-fen¡l)-u rea Se agregan [6-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-4-il]-[3-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-amina (Etapa 49.2; 121 miligramos, 0.489 mi-limoies) y trietilamina (0.057 mililitros, 0.83 milimoles) disueltas en CH2CI2 (6 mililitros) a una solución de trifosgeno (48 miligramos, 0.161 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros) a 4°C bajo Ar. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregan 4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-fenilamina (121 miligramos, 0.489 m i I i -moles) y trietilamina (0.057 mililitros) disueltas en CH2CI2 (6 milili- tros), y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de agregar NaHC03 concentrado (20 mililitros), la mezcla de reacción se extrae con CH2CI2 (20 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con H20, se secan (Na2S04), se concentra bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 2.5 x 22 centímetros, MeOH/CH2CI2 0 2.098) para dar el compuesto de la Etapa 49.1 como un sólido blanco: M + H = 680.9; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.49 (s, 1H, NH-pirimidinilo), 8.94/8.80 (s/s, 2H, NH-urea), 8.33 (s, 1H, p i r i m id i n i I o ) , 7.89 (s, 1H, fenilo-CF3), 7.59 (s, 8.5 Hz, 1H, fenilo-CF3), 7.50 (d, 9.0 Hz, 3H, fenilo-OTBS/fenil-oxo), 7.23 (s/amplia, 1H, fenilo-OTBS), 7.16 (t, 8.0 Hz, 1H, fenilo-OTBS), 7.11 (d, 9.0 Hz, 3H, fenilo-OTBS/fenil-oxo), 6.44 (d/amplia, 8.0 Hz, 1H, fenilo-CF3), 6.02 (s, 1H, pirimidinilo), 3.69/2.80 (m/m, 4H/4H, morfolinilo), 0.92 (s, 9H, terbu-tilo-Si), 0.20 (s, 6H, Me-Si);Rf (MeOH/CH2CI2 = 5:95): 0.31; HPLC (Sistema 1): 8.54 minutos.
Etapa 49.2: f6-(4-amino-fenoxi)-pirimid¡n-4-¡ll-r3-terbuti ldimetilsilaniloxi)-fenill-amina La [3-(terbutildimet¡lsilaniloxi)-fenil]-[6-(4-nitro-fenox¡)-pirimidin-4-il]-amina (Etapa 49.3, 1.01 gramos, 2.306 milimoles) disuelta en EtOH/THF (2:1; 26 mililitros) se hidrogena en la presencia de Raney-Ni (0.2 gramos), durante 22 horas. Después de filtrar el catalizador y de lavar con EtOH (20 mililitros), la solución de la re-acción se evapora, y el producto crudo se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 4.5 x 28 centímetros MeOH/CH2CI2 = 2:98), para dar el compuesto de la Etapa 49.2 como un sólido blanco: M + H = 409.1; H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.39 (s, 1H, NH-pirimidinilo), 8.35 (s, 1H, pirimidinilo), 7.23 (s, 1H, fenil-OTBS), 7.17 (d, 8.5 Hz, 1H, fenilo-OTBS), 7.11 (t, 8.5 Hz, 1H, fenilo-OTBS), 7.16 (t, 8.0 Hz, 1H, fenilo-OTBS), 7.11 (d, 9.0 Hz, 1H, fenilo-OTBS), 6.82/6.58 (d/d, 8.5 Hz/8.5 Hz, 4H, fenil-oxo), 6.44 (d, 8.5 Hz, 1H, fenilo-OTBS), 5.92 (s, 1H, pirimidinilo), 5.09 (s, 2H, NH2), 0.96 (s, 9H, terbutil-Si), 0.19 (s, 6H, Me-Si); Rf (MeOH/CH2CI2 = 5:95): 0.32; HPLC (Sistema 1): 6.31 minutos.
Etapa 49.3: r3-(terbut¡ldimetilsilan¡loxi>-fenill-[6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidin-4-ill-amina La 3-[6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidin-4-ilamino]-fenol (Etapa 49.4; 830 miligramos, 2.56 milimoles), terbutildiclorosilano (579 miligramos, 3.84 milimoles), y trietilamina (0.536 mililitros, 3.84 milimoles) disueltos en dimetilformamida (11 mililitros), se agitan bajo Ar durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de agregar H20 (20 mililitros), la mezcla de reacción se extrae con CH2CI2 (20 milili-tros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20 (10 mililitros), se secan (Na2S04), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 5.5 x 30 centímetros, e0H/CH2CI2 = 5:95), para dar el compuesto de la Etapa 49.3 como un sólido blanco: M + H = 439.0; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.65 (s, 1H, NH-pirimidinilo), 8.35 (s, 1H, pirimidinilo), 7.23 (s, 1H, fenilo-OTBS), 7.17 (m, 2H, fenilo-OTBS), 6.50 (d, 8.0 Hz, 1H, fenilo-OTBS), 8.29/7.43 (d/d, 8.5 Hz, 4H, fenil-oxo), 6.28 (s, 1H, pirimidinilo), 0.96 (s, 9H, terbutil-Si), 0.19 (s, 6H, Me-Si); Rf (MeOH/CH2CI2 = 5:95): 0.34; HPLC (Sistema 1): 8.87 minutos.
Etapa 49.4: 3-r6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidin-4-ilaminol-fenol La 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimid ina (1 gramo, 3.97 mi- limoles), 3-ami no-fenol (456 miligramos, 4.175 milimoles), di- isopropiletilamina (0.715 mililitros, 4.175 milimoles) disueltos en 2- propanol (17 mililitros) se agitan bajo reflujo. Después de 16 y de 22 horas, se agrega la misma cantidad de 3-aminofenol y d¡- isopropiletilamina a la mezcla de reacción. Después de 42 horas, el solvente se evapora bajo presión reducida, y la mezcla de reacción se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 4.5 x 26 centímetros, MeOH/CH2CI2 = 5:95), para dar el compuesto de la Etapa 49.4 como un sólido blanco: M + H = 325.1; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.59/9.37 (s/s, 2H, NH-pirimidinilo/OH), 8.35 (s, 1H, pirimidinilo), 8.27/7.43'(d/d, 9.5 Hz/9.5 Hz, 2H/2H, fenilo-N02), 7.12 (s, 1H, fenilo-OH), 7.09 (t, 8.5 Hz, 1H, fenilo-OH), 6.94/6.44 (d/d, 8.5 · Hz/8.5 Hz, 2H, fenilo-OH), 6.31 (s, 1H, pirimidinilo); Rf (MeOH/CH2CI2 = 1:9): 0.58; HPLC (Sistema 1): 5.43 minutos. Los siguientes compuestos se sintetizan de acuerdo con el procedimiento de la síntesis del compuesto del Ejemplo 1 (Tabla 5)- Tabla 5: El material de partida de 4-(piridin-4-ilmetoxi)-fenilamina (Etapa 51.1) para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 51 y 54, se genera a partir de 4-(4-nitro-fenoximetil)-piridina mediante hidrogenación en la presencia de Raney-Ni en EtOH a 40°C durante 3 horas: M + H = 201.0; Rf (CH2CI2/acetona = 85:15): 0.17. 4-(4-nitro-fenoximetil)-pirid¡na: Se agrega 4-hidroximetil-piridina (2.23 gramos, 20 milimo-les) a una suspensión de KOH (1.32 gramos, 20 milimoles) y Aliquat 336 (0.937 mililitros). Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se agrega 1 -l-cloro-4-nitro-benceno (2.68 gramos, 16.7 milimoles). La mezcla de reacción resultante se agita adicio-nalmente a temperatura ambiente durante 5 minutos, y luego a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre gel de sílice (15 gramos), se concentra bajo presión reducida, y se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 3 x 50 centímetros, aceto-na/CH2CI2 = 5:95 ? 15:85) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo: M + H = 231.0; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.58 (d, 6.5 Hz, 2H, pirimidinilo), 8.22 (d, 8.5 Hz, 2H, fenilo-N02), 7.44 (d, 6.5 Hz, pirimidinilo), 7.21 (d, 8.5 Hz, 2H, fenilo-N02), 5.34 (s, 2H, CH2); R, (acetona/CH2CI2 = 15:85): 0.32; HPLC (Sistema 1): 3.40 minutos. Las 3-trifluorometil-anilinas sustituidas para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 52 y 53 se preparan a partir del 1-bromo-3-nitro-5-trifluoromet¡l-benceno, mediante sustitución nucleofí- lica del bromo por la amina correspondiente, y la subsecuente hidro-genación de la función nitro hasta la amina por medio de Raney-Ni.
Ejem lo 55: 1 -(4-aminometil-fenil)-3-f4-(piridin-4-iloxi)-fen¡ll-urea El benciléster del ácido 4-{3-[4-(piridin-4-iloxi)-fenil]-ureido}-bencil)-carbámico (Etapa 55.1) (0.1 gramos, 0.213 milimoles) disuelto en EtOH/THF (2:1, 6 mililitros) se hidrogena en la presencia de Pd/C (Engelhard 4505, 100 miligramos) durante 5 horas. Después de filtrar el catalizador, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 2.5 x 46 centímetros, CH2CI2/MeOH/N H3 concentrado = 9:1:0.01 ? 85:15:0.1), para dar el compuesto del Ejemplo 55 como un sólido blanco: M + H = 335.0; Rf (CH2CI2/MeOH/NH3 concentrado = 85:15:0.1): 0.15; HPLC (Sistema 1): 5.74 minutos.
Etapa 55: Benciléster del ácido 4-f3-r4-(piridin-4-iloxi)-fenill-ureido}-bencil)-carbámico El compuesto se sintetiza en analogía a la preparación del compuesto del Ejemplo 1, empezando a partir del benciléster del ácido (4-amino-bencil)-carbámico (Etapa 55.2): M + H = 469.1; Rf (CH2CI2/MeOH = 85:15): 0.26; HPLC (Sistema 1): 4.85 minutos.
Etapa 55.2: Benciléster del ácido (4-am¡no-bencil)-carbámico Después de agitar el terbutiléster del ácido [4-(benciloxicarbonilamino-metil)-fenil]-carbámico (Etapa 55.3) (1.06 gramos, 2.97 milimoles) en TFA/H20 (95:5, 10 mililitros), el solvente se evapora al vacío. El residuo se recupera en NaHC03 (20 mililitros), y se extrae con AcOEt (20 mililitros). La fase orgánica se seca (MgS04), se concentra bajo presión reducida, y se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 4.5 x 52 centímetros, MeOH/CH2zCI2 = 5:95), para dar el compuesto de la Etapa 55.2 como un sólido incoloro: M + H = 257.1; Rf (CH2CI2/MeOH = 95:5): 0.67; HPLC (Sistema 1): 3.62 minutos.
Etapa 55.3: Terbutiléster dej ácido G4- (benciloxicarbonilamino-metil)-fenill-carbámico A una solución de 4-(aminometil)-1 -N-Boc-anilina (1 gramo, 4.5 milimoles) disuelta en CH2CI2 (10 mililitros), se le agregan trietilamina (0.626 mililitros, 4.5 milimoles) y benciléster del ácido clorofórmico (0.698 mililitros, 4.95 milimoles), la solución de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se recupera en CH2CI2 (10 mililitros), y se lava con una solución concentrada de NaHC03 (20 mililitros) y H2o (20 mililitros). La fase acuosa se lava con CH2CI2 (20 mililitros). Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S0 ), se concentran bajo presión reducida, y se pasan por cromatografía por evaporación, gel de sílice, 3.5 x 60 centímetros, AcOEt/hexano = 1:4), para dar el compuesto de la Etapa 55.3 como un sólido blanco: M + H = 355.1; Rf (AcOEt/hexano = 1:4): 0.15 (Sistema 1): 6.53 minutos.
Ejemplo 56: 1 - r4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-f en i ?-3-(3-trif luorometil-f enih-urea Después de agitar el isocianato de 3-trifluorometil-fenilo (412 miligramos, 2.2 milimoles),' 4-(6-cloro-p¡ rimid i ?-4-iloxi )-an ili na (Etapa 56.1; 0.25 gramos, 1.1 milimoles), y piridina (0.18 mililitros) durante la noche, la solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 2.5 x 17 centímetros; acetona/CH2CI2 = 5:95 ? 1:9), para dar el compuesto del Ejemplo 56 como un material sólido blanco: M + H = 408.9/410.9; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.07 (s, 1H, NH), 8.89 (s, 1H, NH), 8.63 (d, 2.0 Hz, 1H, piridinilo), 8.01 (s, 1H, 3-CF3-fen¡lo), 7.57 (d/amplia, 8.0 Hz, 1H, CF3-fenilo), 7.52 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 7.50 (m, 1H, 3-CF3-fen¡lo), 7.32 (d, 2.0 Hz, 1H, piridini-lo), 7.29 (d/amplia, 8.0 Hz, 1H, CF3-fenilo). 7.15 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), (d, 6.5 Hz, 2, piridinilo); Rf (acetona/CH2CI2 = 1:9): 0.54; p.f. 187.4-189.7°C.
Etapa 56.1: 4-(6-cloro-p¡rimidin-4-ilox¡)-anilina La 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina (Etapa 56.2; 3.6 gramos, 14.3 milimoles) disuelta en MeOH (250 mililitros) se hidrogena en la presencia de Raney-Ni (3 gramos) a 40°C durante 3 días. La solución de la reacción se filtra, se concentra bajo presión reducida, y se cristaliza a partir de AcOEt/hexano, para dar el compuesto de la Eta-pa 56.1: M + H = 222/224; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.62 (s, 1H, piperidinilo), 7.13 (s, 1H, piperidinilo), 6.83 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 6.56 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 5.12 (s, 2H, NH2); p.f. = 135.5-138.1 °C.
Etapa 56.2: 4-cloro-6-(4-nitro-fenoxi)-pirimidina El 4-nitrofenol (2.8 gramos, 20.1 milimoles), 2,4-dicloro-piridimina (3 gramos, 20.1 milimoles), NaOH (0.8 gramos, 20.1 mili-moles) disueltos en H20/acetona (80 mililitros; 1:1), se agitan a 60-65°C durante 1 hora. La solución de la reacción se concentra bajo presión reducida, y se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 4.5 x 22 centímetros, AcOEt/hexano = 1:4), para dar el compuesto de la Etapa 56.2 como un material sólido blanco: M + H = 252/254; 1 H - R M N (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (s, 1H, piperidinilo), 8.34 (d, 9 HZ, 2H, fenilo), 7.58 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 7.53 (s, 1H, piperidinilo); Rf (AcOEt/hexano = 1:1): 0.16; p.f. 125.4-126.6°C .
Ejemplo 57: 1 - f4-(6-metilamino-pirimidin-4-ilox¡)-fenin-3-(3-trif luorometi l-f en il) -urea La 1 - [4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(3-trif luorometil-fenil)-urea (Ejemplo 56) (42.7 miligramos, 0.1 milimoles) se disuelve en metilamina (30 por ciento en EtOH, 1 mililitro) en un tubo sella-ble, y se calienta bajo Ar durante 10 minutos a 50°C. Después de evaporar el solvente, el producto se purifica mediante cromatografía de capa delgada de preparación (placas de 220 x 20 centímetros, acetona/CH2CI2 = 3:7), para dar el compuesto del título como un sólido blanco: M + H = 404.1; 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8.22 (s, 1H, piridinilo), 7.84 (s/amplia, 1H, NH), 7.62 (s, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.52 (d, 8.0 Hz, 1H, CDa-fenilo), 7.35 (t, 8.0 Hz, 1H, 3-CF3-fenilo), 7.28 (m, 3H, CF3-fenilo/oxo-fenil-amina), 6.97 (d, 9.5 Hz, 2H, oxo-fenil-amina), 5.62 (d/amplia, 2, piridinilo), 5.44 (s/amplia, 1H, ÑH), 2.89 (s/amplia, CH3-N); Rf (acetona/CH2CI2 = 3:7): 0.36. Los siguientes compuestos se sintetizan en analogía a la preparación del compuesto del Ejemplo 56, agitando el cloruro correspondiente y la amina en un rango de temperatura de entre 20°C y 80°C, durante un período de tiempo de entre 10 minutos hasta varias horas. Las estructuras y los datos analíticos de los compuestos se dan en la Tabla 6.
Tabla 6: Ej- Estructura Datos Analíticos 58 M+H = 489.1; Rf (CH2CI2/acetona = 7:3): 0.12; 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8.21 (s, 1H, pirimidi- nilo), 7.71 (s/amplia, 1H, urea), 7.53 (d, 8.0 Hz, 1H, arilo), 7.51 (s, 1H, arilo), 7.42 (s/amplia, 1H, urea), 7.25 (m, 3H, arilo), 6.98 (d, 9.0 Hz, 2H, amino-fenil-oxilo), 5.67 (s, 1H, pirimidinilo), 5.36 (m/amplia, 1H, NH-Me), 3.78 (m, 4H, morfolinilo), 2.91 (d/amplia, 3H, NH-Me), 2.84 (m, 4H, morfolinilo). 59 M+H = 364.0; Rf (CH2CI2/MeOH = 95:5): 0.16; HPLC (Sistema 1): 5.06 minutos. H H 25 La 4-piperidin-1-il-3-trifluorometil-fenilamina (Etapa 73.1) para la síntesis. del compuesto del Ejemplo 74, se sintetiza de acuerdo con la preparación del compuesto de la Etapa 38.1: M + H = 245.1; Rf (AcOEt/hexano = 1:5): 0.11.
Ejemplo 74: 1 -{4-r2-(4-hidroxi-fenilami no)-pirimidin-4-¡ loxil- fen¡l}-3-(4-morfolin-4-il-3-trifluorometil-fenil)-urea El compuesto se sintetiza en analogía a la preparación del compuesto del Ejemplo 22: M + H = 566.8; Rf(CH2Cl2/IVIeOI-l): 0.21, HPLC (Sistema 1): 5.59 minutos.
Ejemplo 75: 1 -H-r2-(4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi1 fenil>-3-(4-piperid¡n-1 - il-3-trif luorometil-fenil)-urea El compuesto se sintetiza en analogía a la preparación del compuesto del Ejemplo 22: M + H = 578.9; Rf(hexano/AcOEt = 1:1); 0.26; HPLC: 6.44 min (Sistema 1).
Ejemplo 76: 1 4-(6-cloro-pirim¡din-4-¡loxi)-fenil1-3-(4-rnetil-3-trif lu orometi l-fenil)-urea El compuesto del título se sintetiza en analogía a la preparación del compuesto del Ejemplo 48, empezando a partir del com-puesto de la Etapa 56.1: M + H = 423.1.1/M + 18 = 440.1; Rf(CH2CI2/acetona = 9:1); 0.42; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.93/8.80 (s/s, 2H, urea), 7.91 (d, 2 Hz, 1H, pirimidinilo), 7.51 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo), 7.47 (d, 8.0 Hz, 1H, fenilo-CF3), 7.29 (d, 8 Hz, 1H, fenilo-CF3), 7.27 (s, 1H, fenilo-CF3), 7.13 (d, 9.5 Hz, 2H, fenilo), 4.08 (m, 1H, pirimidinilo), 2.63 (s/amplia, 3H, CH3); p.f. = 183.0-184.5°C.
Ejemplo 77: 1 - f4-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-fenill-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea El compuesto del Ejemplo 56 (50 miligramos, 0.122 mili-moles) se disuelve en 2 mililitros de EtOH y 2 mililitros de NH3 (25 por ciento acuoso), y se agita a 80°C en un tubo sellado durante 13 horas. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, el producto se aisla mediante cromatografía de capa delgada (dos pla-cas de 20 x 20 centímetros, MeOH al 10 por ciento en CH2CI2): M + H = 390.0; R, (CH2CI2/ eOH = 9:1): 0.15; 1 H-RM N (400 MHz, DMSO-d6): 9.07/8.87 (s/s, 2H, urea), 7.98 (s/amplia, 1H, pirimidinilo), 7.56 (d, 8.0 Hz, H, fenilo-CF3), 7.47 (d, 8.0 Hz, 1H, fenilo-CF3), 7.49 (d, 8.5 Hz, 2H, fenilo), 7.46 (s, 1H, fenilo-CF3), 7.27 (d, 8.0 Hz, 1H, feni-lo-CF3), 7.04 (d, 8.5 Hz, 2H, fenilo), 6.77 (s/amplia, 2H, NH2), 5.64 (s/amplia, 1H, pirimidinilo).
Ejemplo 78: 1-r4-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenill-3-(4-etil- fenil)-urea El compuesto del título se sintetiza en analogía a la pre- paración del compuesto del Ejemplo 56: + H - 369.0/371.0; Rf(hexano/AcOEt = 1:1): 0.31; Anal.: C:62.20% (61.88%), H: 4.85% (4.65%), N: 14.73% (15.19%).
Ejemplo 79: 1 -f4-(2-cioro-pirimidin-4-iloxi)-fenil1-3-(4- pi peridin-1 - il-3-trifluorometil-fenil)-u rea El compuesto del título se sintetiza en analogía a la preparación del compuesto del Ejemplo 56: M + H = 491.9/493.9; Rf (hexano/AcOEt = 1:1): 0.38; Anal.: C: 55.67% (56.16%), H: 4.32% (4.30%), N: 13.62% (14.24%).
Ejemplo 80: N-(4-(6-cloropirimidin-4-il-oxi)-fenil)-N'-(4- terbutilfenil)-urea A una solución de 4-(6-cloro-pirimidin-4-il-oxi)-anilina (Etapa 21.1; 3.77 gramos, 15 milimoles) en tetrahidrofurano (55 mililitros) bajo una atmósfera de N2, se le agrega isocianato de 4- terbuti If en i lo (5.26 gramos, 30 milimoles) disuelto en tetrahidrofurano (5 mililitros). Durante la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se forma una suspensión. Luego la mezcla se vuelve a disolver en AcOEt y una solución de NaHC03 en agua, se separa la capa acuosa, y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran al vacío. La agitación del sólido resultante en Et20 finalmente produce el compuesto del título: p.f.: 111-112°C; 1 H-RMN (DMSO-d6): 8.75 (s, HN), 8.65 (s, 1H), 8.62 (s, HN), 7.51 (d, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 1.27 (Me3C).
Ejemplo 81 : N-(4-(6-cloropirimidin-4-il-ox¡)-fenil)-N'-(4-cloro- 3-trif luoromet¡l-fenil)-urea A una solución de 4-(6-cloro-p¡rimidin-4-¡l-oxi)-anil¡na (Etapa 21.1; 3.77 gramos, 15 milimoles) en tetrahidrof urano (40 mililitros) bajo una atmósfera de N2, se le agrega isocianato de 4-cloro-3-trifluorometilfenilo (4.98 gramos, 22.5 milimoles) disuelto en tetrahi-drofurano (20 mililitros). Después de 1 hora a temperatura ambiente, la solución se diluye con AcOEt y NaHC03 en agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran al vacío. La agitación del sólido resultante en Et20 finalmente produce el compuesto del título: p.f.: 180-181°C; 1 H-RMN (DMSO-d6): 9.22 (s, HN), 8.97 (s, HN), 8.65 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (d, 2H); Anal.: CHNCIFO.
Ejemplo 82: N-(4-(4-metilaminopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(4-terbuti If enil)-u rea Bajo una atmósfera de N2, una solución de N-(4-(4-cloro ir¡midin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(4-terbutilfenil)-urea (319 miligramos, 0.80 milimoles) en metilamina/etanol (8.03M; 5 mililitros) se agita durante 50 minutos a 40°C. Luego la mezcla de reacción se concentra al vacío, el residuo se vuelve a disolver en agua y AcOEt, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgá- nicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran al vacío después de agregar 2 gramos de Si02. El polvo resultante se pone encima de una columna de S¡02, y se eluye con AcOEt/hexano, 9:1, produciendo el compuesto del título: p.f.: 245-246°C; 1 H-RMN (DMSO-d6): 8.7 (s, HN), 8.6 (s, HN), 8.13 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (s, HN), 5.79 (s, 1H), 2.83 (MeN), 1.30 (Me3C).
Ejemplo 83: N-(4-(4-bencilamínopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(4-terbutilfen¡l)-urea Bajo una atmósfera de N2, una suspensión de N-(4-(4-cloropirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(4-ter.butilfenil)-urea (397 miligramos, 1.00 milimoles) y bencilamina (327 DM) en isopropanol (3 mililitros), se agita durante 21 horas a 70°C. Luego la mezcla de reacción se concentra al vacío, el residuo se vuelve a disolver en una solución saturada de NaHC03 y en AcOEt, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. El producto crudo se disuelve en^ CH2CI2, y después de la adición de Si02, se concentran nuevamente. El polvo resultante se pone encima de una columna de Si02 y se eluye con AcOEt/hexano, 3:1, produciendo el compuesto del título: p.f. 118-120°C; 1H-RMN (DMSO-d6): 8.73 (s, HN), 8.62 (s, HN), 8.13 (s, 1H), 7.84 (s, HN), 7.46 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 1.26 (Me3C).
Eiemplo 84: N-(4-(4-aminopirimid¡n-6-il-ox¡)-fenil)-N'-(4-cloro- 3-trif luorometil-fenil)-urea En un tubo sellado bajo una atmósfera de N2> la N-(4-(4-corop¡r¡midin-6-¡l-ox¡)-fenil)-N'-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-urea (443 miligramos, 1.00 milimoles), y NH3 acuoso al 25 por ciento (2 mililitros) en etanol (2 mililitros) se agitan durante 22 horas a 80°C. Luego la mezcla de reacción se diluye con agua y AcOEt, la capa acuosa se separa y se extrae tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con tres porciones de agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; CH2CI2/Me0H 9:1) produce el compuesto del título: p.f.: 197-198°C; 1 H-RMN (DMSO-d6): 9.20 (s, HN), 8.93 (s, HN), 8.12 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (s, H2N), 5.67 (s, 1 H).
Ejemplo 85: N-(4-(4-cloropirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-metoxi-4-piperidin-1-il-fenil)-urea Una solución de trifosgeno (1.4 gramos, 4.7 milimoles) en CH2CI2 (95 mililitros) bajo una atmósfera de N2, se enfría mediante un baño de hielo. Luego se agrega por goteo 3-metoxi-4-piperidin-1 -il-fenilamina (Etapa 85:1; 2.95 gramos, 14.3 milimoles) y NEt3 (2.0 mililitros, 14.3 milimoles) en CH2CI2 (48 mililitros), y la suspensión resultante se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente. Luego se agrega por goteo una solución de 4-(6-cloro-pir¡midin-4-il-ox¡)-anilina (Etapa 21.1; 3.17 gramos, 14.3 milimoles) y NEt3 (2.0 milili-tros, 14.3 milimoles) en CH2CI2 (48 mililitros), mediante lo cual se forma una solución castaña, la cual se agita durante 4.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agrega a una solución saturada de NaHC03 (0.3 litros), y se extrae con CH2CI2. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04), y se concentra. El producto crudo se disuelve en AcOEt/metanol, luego se agrega Si02, y el solvente se evapora al vacío. El polvo resultante se pone encima de una columna de cromatografía (Si02; AcOEt/hexano 4:1), y el compuesto del titulo se eluye con AcOEt/hexano, 4:1: p.f.: 175°C; 1 H-RMN (DMSO-d6): 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.82 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.49 (m, 2H). Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 85.1 : 3-metoxi-4-piperidin-4-il-fenilamina La 1 -(2-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidina (Etapa 85.2; 4.0 gramos, 17 milimoles) en etanol/tetrahidrofurano, 5:1 (90 mililitros) se hidrogena en la presencia de Pd/C al 10 por ciento ("Engelhard 4505"; 0.4 gramos). Luego el catalizador se filtra, y el filtrado se concentra, produciendo el compuesto del título: 1H-RMN (D SO-d6): 6.58 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 6.04 (dd, 1H), 4.66 (s, H2N), 3.65 (s, H3CO), 2.70 (m, 4H), 1.56 (m, 4H), 1.43 (m, 2H).
Etapa 85.2 : 1 - (2-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidina El 2-bromo-5-nitroan ¡sol (5.0 gramos, 21.5 milimoles) y piperidina (8.5 mililitros) se agitan durante 5 horas a 105°C bajo una atmósfera de N2. Se agrega agua (80 mililitros), y la mezcla se extrae dos veces con CH2CI2 (80 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. El producto crudo se disuelve en AcOEt, luego se agrega Si02, y el solvente se evapora al vacío. El polvo resultante se pone encima de una columna de cromatografía (Si02; AcOEt/hexano, 9:1), y el compuesto del título se eluye con hexano/AcOEt 9:1 ? 4:1: MS: [M + 1]+ = 237; Rf = 0.2 (AcOEt/hexano 9:1).
Ejemplo 86: N-(4-(6-cloropirimidin-4-il-oxi)-fenil)-N'-(4-(4-etil-piperazin-1-il)-3-metoxi-fenil)-urea El compuesto del título se prepara a partir de 4-(4-et¡l-piperazin-1 -il)-3-metoxi-fenilamina (Etapa 86.1; 3.99 gramos, 16.5 milimoles) y 4-(6-cloro-pirimidin-4-il-oxi)-anilina (Etapa 21.1; 3.67 gramos, 16.5 milimoles), de una manera análoga al Ejemplo 85: p.f.: 170-171°C; 1 H-RMN (DMSO-d6): 8.67 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.33 (q, 2H), 0.98 (t, H3C); Anal.: CHNCI. Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 86.1: 4-(4-etil-piperazin-1 - il)-3-metoxi-fenilami na La 1 -etil-4-(2-metoxi-4-nitro-fenil)-piperaz¡na (Etapa 86.2; 2.89 gramos, 11 milimoles) en etanol/tetrahidrofurano, 5:1 (70 mililitros), se hidrogena en la presencia de Pd/C al 10 por ciento ("Engelhard 4505"; 0.3 gramos). Luego el catalizador se filtra, y el filtrado se concentra, produciendo el compuesto del título: 1H-RMN (CD3OD): 6.79 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.29 (dd, 1H), 3.80 (s, H3CO), 2.97 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.52 (q, 2H), 1.14 (t, H3C).
Etapa 86.2: 1 -etil-4-(2-metoxi-4-n itro-fenil)-piperazina El 2-bromo-5-nitroanisol (4.7 gramos, 20 milimoles) y N-etil-piperazina (10.3 mililitros) se agitan durante 13 horas a 110°C bajo una atmósfera de N2. Se agrega agua (80 mililitros), y la mezcla se extrae dos veces con CH2CI2 (80 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas se lavan con agua y salmpera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02: CH2CI2/MeOH 19:1 ? 9:1) da el compuesto del título: p.f. 84-85°C.
Ejemplo 87: N-(4-(4-cloropirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-metoxi- 4-(piperidin-1 - ilmetil)-fenil)-urea El compuesto del título se prepara a partir de 3-metox¡-4- (pi perid in- 1 -ilmetil)-fen i lamina (Etapa 87.1), y 4-(6-cloro-pirimidin-4-i I -oxi )-a n i I i na (Etapa 21.1), de una manera análoga al Ejemplo 85: MS: [M + 1]+ = 468. Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 87.1 : 3-meto i-4-(piperidin-1 -i I metí I) -fe ni la mi na La hidrogenación de la 1 -(2-metoxi-4-nitrobenc¡l)-piperidina (Etapa 87.2) en tetrahidrofurano con níquel de Raney como catalizador, proporciona el compuesto del título: MS: [M + 1]+ = 221.
Etapa 97.2: 1 -(2-metoxi-4-nitro-bencil)-pi per ¡dina Se disuelve (2-metoxi-4-nitro-fenil)-piperidin-1 -il-metanona (Etapa 87.3; 200 miligramos, 0.76 milimoles) en tetrahidro-furano (8 mililitros) a -20°C. Luego se agregó DIBAH (1M en tetra h i -drofurano; 2.3 mililitros). Después de 90 minutos a -20°C, se agrega otra porción de DIBAH (0.8 mililitros), y se continúa la agitación durante 2 horas. Entonces la mezcla de reacción se hidroliza con agua (30 mililitros) y una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (25 mililitros), y se extrae tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. El producto crudo se disuelve en AcOEt, se agrega luego Si02, y se evapora el solvente al vacío. El polvo resultante se pone encima de una columna de cromatografía (S¡02; AcOEt), y el compuesto del título se eluye con AcOEt: 1 H-RMN (DMSO-d6): 7.83 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.60 (d, 1 H), 3.91 (s, H3CO), 3.49 (s, 2H), 2.36 (m, 4H), 1.52 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).
Etapa 87.3: (2-metoxi-4-nitro-feni l)-piperidin-1 -il-metanona A una suspensión helada de ácido 2-metoxi-4-nitro-benzoico (5.915 gramos, 30 milimoles) en acetonitrilo (50 mililitros) y CH2CI2 (40 mililitros) bajo una atmósfera de N2, se le agregan TPTU (8.912 gramos, 30 milimoles) y NEt3 (8.36 mililitros, 60 milimoles). Después de agitar durante 40 minutos, se agrega piperidina (3.26 mililitros, 33 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta lenta-mente a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se agregan AcOEt (0.5 litros), agua (0.4 litros), y una solución saturada de NaH-C03 (0.2 litros), se separa la fase acuosa y se extrae tres veces con AcOEt. Las capas orgánicas se lavan con una solución de ácido cítrico al 10 por ciento, agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se con-centran. La cristalización a partir de AcOEt/hexano produce el compuesto del título: p.f.: 104°C; 1 H-RMN (DMSO-d6): 7.88 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 3.93 (s, H3C), 3.7-3.5 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.64-1.5 (m, 4H), 1.42 (m, 2H).
Ejemplo 88: Los siguientes compuestos se pueden preparar una manera análoga a los procedimientos descritos (Tabla 7): Tabla 7: Ejemplo 89: (;Ü-frans-N-(4-(4-etilaminopirimidin-6-il-ox¡)-fenil)-N'-(2-fenilciclopropil)-urea (método A) A una solución de 4-(4-etilaminopirimidin-6-il-ox¡)-anil¡na (Etapa 89.1; 271 miligramos, 1.177 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) bajo una atmósfera de N2, se le agrega isocianato de trans-2-fenil-ciclopropilo (188 miligramos, 1.18 milimoles; Aldrich). Luego la solución se agita durante 8 horas, mientras que se forma un precipitado. La filtración y el lavado con tetrahidrofurano y éter producen el compuesto del título: p.f.: 205-206°C; 1 H-RMN (DMSO-d6): 8.50 (s, HN), 8.1 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 6.67 (s, HN), 5.67 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 1.09 (t, 3H); Anal.: CHN. Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 89.1 : 4-(4-etilaminopir¡midin-6-il-oxi)-an¡lina Una suspensión de 4-(6-cloro-pirimidin-4-il-oxi)-anilina (Etapa 21.1; 5.0 gramos, 22.6 milimoles) en etilamina disuelta en etanol (aproximadamente 35 por ciento; 5 mililitros) bajo una atmósfera de N2, se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego la solución castaña resultante se diluye con agua y AcOEt, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgá- nicas se lavan con tres porciones de agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La recristalización a partir de AcOEt en ebullición da el compuesto del título: p.f. 143-145°C; 1H-RMN (CDCI3): 8.24 (s, 1H), 7.24 (s, HN), 6.91 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.97 (s, H2N), 3.25 (m, 2H), 1.25 (t, 3H). Se puede aislar más producto a partir del filtrado de la recristalización mediante cromatografía en columna (Si02; AcOEt ? AcOEt/EtOH 19:1).
Ejemplo 90: N-(4-(4-etilaminopir¡midin-6-il-oxi)-fenil)-N'f(R)-5-bromo-indan-2-m-urea (método EJ) Una solución de trifosgeno (117 miligramos, 0.393 milimo-les) en CH2CI2 (12 mililitros) bajo una atmósfera de N2, se enfría con un baño de hielo. Se agrega por goteo una solución de [(R)-5-bromo-indan-2-il-amina (250 miligramos, 1.178 milimoles; para la prepara-ción, ver Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 461) y NEt3 (164 microlitros; 1.177 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), el embudo de goteo se enjuaga con CH2CI2 (2 mililitros), y la suspensión resultante se agita durante 60 minutos a temperatura ambiente. Luego se agrega por goteo una solución de 4-(4-etilaminopirimidin-6-¡l-oxi)-anilina (258 m i I i -gramos, 1.12 milimoles) y NEt3 (164 microlitros; 1.177 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros), y el embudo de goteo se enjuaga con CH2CI2 (2 mililitros). Se forma una solución castaña, la cual se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se agrega Si02 a la mezcla resultante. Después de la concentración al vacío, el polvo se pone encima de una columna de MPLC (Sio2). La elución con Si02/AcOEt, 4:1 ? AcOEt, la concentración parcial, y la filtración del material cristalizado, producen el compuesto del título: p.f. 247°C; 1H-RMN (DMSO-d6): 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.26 (t, 1 H), 7.19 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.2 (m, 4H), 2.75 (ABxd, 2H), 1.07 (t, 3H); Anal.: CHNBr.
Ejemplo 91 : Los siguientes compuestos se pueden preparar de una manera análoga a los procedimientos descritos (Tabla 8): Tabla 8: Ejemplo 92: N-(4-(2-metoxipiridin-4-il-oxi)-fenil)-N'-(4-etil-fenil)-urea El compuesto del título se prepara a partir de 4-(4-amino-fenoxi)-2-metoxi-pirid¡na (Etapa 92.1; 91 miligramos, 0.42 milimoles) e isocianato de 4-etilfenilo (124 microlitros, 0.84 milimoles), de una manera análoga al Ejemplo 89: p.f.: 196°C; Anal.: CHN. Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 92.1: 4-(4-amino-fenoxi)-2-metoxi-piridina La hidrogenación de la 2-metoxi-4-(4-nitro-fenoxi)-piridina (Etapa 92.2; 0.12 gramos, 0.5 milimoles) en AcOEt (10 mililitros) en la presencia de níquel de Raney (20 miligramos) proporciona, después de la filtración y de la concentración del filtrado, el compuesto del título: H-RM N (CDCI3): 7.97 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.89 (s, H3CO), 3.70 (s, H2N).
Etapa 92.2: 2-metoxi-4-(4-nitro-fenoxi)-p¡ridi na (A) y 1-metil- 4-(4-nitro-fenox¡)-1 H-piridin-2-ona (B) En un tubo sellado bajo una atmósfera de N2, la 4-(4-nitro-fenoxi)-1 H-piridin-2-ona (Etapa 92.3; 800 miligramos, 3.45 milimoles), Ag2C03 (552 miligramos, 2.0 milimoles), yoduro de metilo (474 microlitros, 7.6 milimoles), y acetonitrilo (70 mililitros) se agitan durante 16 horas a 60°C. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite, el filtrado se concentra y se pasa por cromatografía (Slo2; AcOEt) produciendo el (A) seguido por el (B): 1 H-RMN (DMSO-d6) (A): 8.32 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.86 (s, H3CO); (B): 8.30 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.15 (d, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.40 (s, H3CO).
Etapa 92.3: 4-(4-nitro-fenoxi)-1 H-piridin-2-ona Una suspensión de 2,4-dihidro-piridina (2.33 gramos, 21 milimoles), 4-fluoro-nitrobenceno (2.22 mililitros, 21 milimoles), y Cs2C03 (10.2 gramos, 31.3 milimoles) en N-metil-pirrolidina (30 mililitros) se agita durante 3 horas a 100°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vierte en agua, y el precipitado se filtra y se lava con agua. El sólido se disuelve en CH2CI2/MeOH. Luego se agrega Si02 (aproximadamente 20 gramos), y la mezcla se concentra al vacío. El polvo resultante se pone encima de una columna de Si02, y se eluye con tolueno/AcOEt 3:1 ? AcOEt ? AcOEt/EtOH 9:1, produciendo el compuesto del título: p.f.: 227-228°C; 1H-RMN (DMSO-d6): 11.60 (s, HN), 8.31 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 6.07 (dd, 1 H), 5.67 (d, 1 H).
Ejemplo 93: N-(4-(1 -H-6-0X0-1 ,6-dihidro-piridin-3-il-oxi)-fenil)-N'-(4-terbutilfenil)-urea El compuesto del título se prepara a partir de 3-(4-amino-fenoxi)-1 H-pirid in-6-ona (Etapa 93:1; 1.00 milimoles) e isocianato de 4-terbutilfenilo (346 microlitros, 2.0 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) de una manera análoga al Ejemplo 89: p.f.: 234°C; Anal.: CHN. Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 93.1: 3-(4-amino-fenoxi)-1 H-piridin-6-ona La hidrogenación de 3-(4-nitro-fenoxi)-1 H-piridin-6-ona (Etapa 93.2; 464 miligramos, 2.0 milimoles) en DMEU (10 mililitros) en la presencia de níquel de Raney (100 miligramos) proporciona, después de la filtración y de la concentración del filtrado, el compuesto del título: 1 H-RMN (DMSO-d6): 11.2 (s, HN), 7.25 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 4.87 (s, H2N).
Etapa 93.2: 3-(4-nitro-fenox¡)-1H-piridin-6-ona Una suspensión de 2,5-difiidro-piridina (4.65 gramos, 41.9 milimoles), 4-fluoro-nitrobenceno (2.22 mililitros, 21 milimoles), y Cs2C03 (13.7 gramos, 41.9 milimoles) en N-metil-pirrolidina (60 m i l i -litros) se agita durante 18 horas a 90°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluye con agua y AcOEt, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con una solución de NaHC03 y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran parcialmente. De esta manera, se cristaliza el com-puesto del título, y se puede filtrar y lavar con AcOEt: p.f.: 214- 217°C; H-RMN (D SO-d6): 11.6 (s, HN), 8.22 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 6.14 (d, 2H), 6.46 (d, 1H).
Ejemplo 94: Los siguientes compuestos se pueden preparar de una manera análoga a los procedimientos descritos (Tabla 9): Tabla 9: Ejemplo 95: N-(4-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-fenil)-N'-(4-metil- fenil)-urea El compuesto del título se prepara a partir de 4-(6-metoxi-piridin-3-ilmetil)-fenilamina (Etapa 95:1; 300 miligramos, 1.40 milimo-les), e isocianato de 4-metilfenilo (0.35 mililitros, 2.8 milimoles) en tetrahidrofurano (11 mililitros) de una manera análoga al Ejemplo 89: 1 H-RMN (DMSO-de): 8.68 (s, 2 HN), 8.02 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 3.79 (2s, 5H), 2.21 (s, 3H). Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 95.1: 4-(6-metoxi-pir¡din-3-ilmetil)-fenilamina El f?ac-(6-metox¡-piridin-3-il)-(4-nitro-fenil)-metanol (Etapa 95.2; 5.4 gramos, 21 milimoles) en metanol (0.3 litros) se hidrogena con Pd/C al 10 por ciento ("Engelhard 4505"; aproximadamente 5 gramos) como catalizador durante 3 días bajo una presión de H2 de 1 atmósfera. Luego se filtra el catalizador, el filtrado se concentra y se pasa por cromatografía (Si02; hexano/AcOEt 3:2 ? 1:1) produciendo el compuesto del titulo: 1 H - R M N (CDCI3): 7.99 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.62 (d, 2H), 3.93 (s, H3CO), 3.78 (s, 2H), 3.6 (sb, H2N).
Etapa 95.2: Pac-(6-metoxi-piridin-3-il)-(4-n¡tro-fen i I) -metanol Una solución de n-butil-litio (1.6 M en hexano; 28 mililitros, 44.8 fnilimoles) en éter (40 mililitros) se enfría hasta -50°C en un recipiente seco bajo una atmósfera de N2. Luego se agrega por goteo una solución de 5-bromo-2-metoxi-piridina (5.7 mililitros, 44 milimoles) en éter (48 mililitros), mediante lo cual se forma una suspensión amarillenta, y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -50°C. En' un segundo recipiente, se prepara 4-nitro-benzaldehído (6.04 gramos, 40 milimoles) en tetrahidrofurano (60 mililitros) a -60°C. Luego la suspensión amarillenta de 5-litio-2-metoxi-pirid ina se transfiere mediante una cánula al segundo recipiente. Después de 30 minutos de agitación a -40°C, se agrega una mezcla de agua (20 mililitros) y una solución saturada de NH4CI (10 mililitros). La mezcla resultante se vierte en agua y AcOEt, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; hexano/AcOEt 3:1 ? 2:1) produce el compuesto del título: p.f.: 142°C; 1 H-RM N (CDCI3): 8.20 (d, 2H), 8.15 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.93 (s, H3CO), 2.50 (s, HO).
Ejemplo 96: N-(4-(6-oxo-1.6-d¡hidro-piridin-3-ilmetil)-fenin-N'-(4-metil-feniH-urea Una suspensión de N-(4-(6-metoxi-pir¡din-3-ilmetil)-fenil)-N'-(4-met¡l-fenil)-urea (Ejemplo 95; 0.28 gramos, 0.81 milimoles) y yoduro de trimetilsililo (0.6 mililitros) en cloroformo (10 mililitros) se agita durante 16 horas a 60°C. Luego se agrega CH2CI2 (4 mililitros), agua (10 mililitros), y una solución saturada de NaHC03 (5 mililitros), y la suspensión se agita vigorosamente. La filtración, el lavado con CH2CI2 y agua, seguido por cromatografía en columna (Si02; AcÓEt/MeOH 9:1 ? 4:1 ? MeOH) produce el compuesto del título: 1 H-RM N (DMSO-d6): 11.4 (s, HN), 8.52 (s, HN), 8.47 (s, HN), 7.33 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.24 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
Ejemplo 97: 1 - r4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil1-3-p-tolil-urea La 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenilamina (331 miligra-mos, 1.50 milimoles) se disuelve en dimetilformamida (3 mililitros) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se agrega por goteo piridina (133.2 microlitros, 1.65 milimoles) seguida por la adición por goteo de isocianato de p-tolilo (221 microlitros, 1.80 milimoles). La reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambien-te. El solvente se remueve al vacio, y el producto residual crudo se tritura con acetato de etilo/hexanos, 9:1, para dar el compuesto del título como un polvo blanco: p.f. = 217-219°C; deH^^OaCI; M+ = 355.1; 1 H-RMN (DMSO-d6): 8.78 (s, 1H, HN), 8.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H, HN), 7.52 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.17 (d 2H), 7.05 (d, 2H), 2.21 (s, 3H).
Ejemplo 98: 1 -r4-(6-cloro-pirimidin-4-Moxi)-fenill-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea El compuesto del título se prepara en analogía al Ejemplo 97, y se purifica mediante cromatografía por evaporación (Si02, gradiente de hexanos/acetato de etilo, 7:3 a 4:6) para producir un polvo blanco; p.f. = 180-183°C; 1 H-R N (DMSO-d6): 9.15 (s, 1H, HN), 8.90 (s, 1H, HN), 8.81 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59-7.40 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.16 (d, 2H).
Ejemplo 99: 1 -f4-(6-etil-pirimidin-4-ilox¡)fenill-3-p-tolil-urea La 1-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-p-tolil-urea (Ejemplo 97; 106 miligramos, 0.3 milimoles) se disuelve en tetrahi-drofurano (10 mililitros) bajo una atmósfera de argón, y se agrega CuCN (215 miligramos, 2.4 milimoles). Luego la mezcla se enfría a -78°C, y se agrega EtMgBr "(1.8 mililitros de una solución 3M en te-trahidrofurano) por medio de una cánula. La mezcla de reacción se deja agitándose durante 30 minutos a -78°C, y luego se calienta a temperatura ambiente, dando como resultado una suspensión casta- ña. Se agita durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente, y luego se remueve el solvente al vacío. El producto residual crudo se vuelve a disolver en CH2CI2/MeOH 1:1, y se purifica mediante cromatografía por evaporación (Si02, gradiente de hexanos/acetato de etilo, 1:1 a 3:7) para dar el compuesto del título, el cual se purifica adicionalmente mediante cromatografía de capa delgada de preparación (S¡02, hexanos/AcOEt 3:7): p.f. = 160-162°C; C20H20 4O2: M + = 349.1; 1 H-RMN (DMSO-d6): 9.55 (s, 1H, HN), 9.45 (s, 1H, HN), 8.64 (s, 1H), 7.55 (d, 2H); 7.40 (d, 2H), 7.10-7.06 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 2.70 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.22 (t, 3H). Los siguientes Ejemplos 100 a) - g) de la Tabla 10 se preparan en analogía al procedimiento del Ejemplo 99: Tabla 10: Ejemplo 101: 1 -r4-(6-acetil-pirimidin-4-iloxi)-fenin-3-(3- trifluorometilfenil)-urea Etapa 101.1: (4-cloro-piridin-2-il)-pirrolidin-1 -il-metanona El metiléster del ácido 4-cloro-piridin-2-carboxílico (200 miligramos, 1.17 milimoles), y MgCI2 (555 miligramos, 0.58 milimo- les) se suspenden en tetrahidrofurano (5 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 5 minutos, y luego se agrega pirrolidina (193 microlitros, 2.33 milimoles), y la mezcla se agita du- rante 15 minutos adicionales. Se procesa mediante la adición de una solución acuosa de HCI (1M, 1.2 mililitros) y extracción con acetato de etilo. Los .extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, y se secan sobre MgS04. Los volátiles se remueven bajo presión reducida, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo: C10H11CIN2O: M+ = 211.3; 1 H-RMN (DMSO-d6): 8.55 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 3.62-3.42 (m, 4H), 1.93-1.75 (m, 4H).
Etapa 101.2: r4-(4-amino-fenoxi)-piridin-2-ill pirrolidin-1 -il-metanona El 4-aminofenol (122 miligramos, 1.12 milimoles) se di-suelve en dimetilformamida (3 mililitros), y se trata con terbutilato de potasio (131 'miligramos, 1.16 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas para dar una suspensión castaña. Se agregan (4-cloro-piridin-2-il)-pirrolidin-1 -il-metanona (Etapa 101.1; 236 miligramos, 1.12 milimoles) y K2C03 (82 miligramos, 0.59 milimoles). Luego la mezcla de reacción se agita durante 12 horas a 80°C. Se deja enfriar a temperatura ambiente nuevamente, y el solvente se remueve al vacío. El aceite castaño residual se recupera en acetato de etilo y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, se concentra, y el producto residual crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación (Si02; gradiente de CH2CI2/MeOH 99:1 a 92:8) para dar el compuesto del' título como un sólido ligeramente castaño: C 6H17N302: M+ = 284.2. 101.3: 1 -{4-r2-pirrol¡din-1 -carbonil)-piridin-4-ilox¡l-fenil)-3-p-tolil-urea La [4-(4-amino-fenoxi)-piridin-2-il]pirrolidin-1-il-metanona (Etapa 101.2; 118 miligramos, 0.42 milimoles) se disuelve en dimetil-formamida (3 mililitros), y se enfría en un baño de hielo. Se agregan piridina (37 microlitros, 0.46 milimoles) e isocianato de 3-(trifluorometil)fenilo (70 microlitros, 0.50 milimoles), y la mezcla de reacción se deja llegar hasta la temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se procesa mediante la remoción de todos los volátiles bajo presión reducida y purificación del producto residual crudo mediante cromatografía por evaporación (Si02; gradiente de CH2CI2/MeOH 99:1 a 95:5) para dar el compuesto del título como un sólido ligeramente castaño: C24H2i F3N403: M+ = 471.5; 1 H-RM N (DMSO-d6): 9.09 (s, 1H, HN), 8.92 (s, 1H, HN), 8.42 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61-7.42 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 4H).
Etapa 101.4: 1 -r4-(6-acetil-pirimidin-4-iloxi)-fenill-3-(trifluorometil-fenil)-urea La 1-{4-[2-pirrolidin-1-carbonil)-piridin-4-iloxi]-fenil}-3-p-tolil-urea (Etapa 101.3; 23 miligramos, 0.05 milimoles) se disuelve en tetrahid rof urano (200 microlitros), y se enfría a -78°C. Se agrega por goteo metil-litio (98 microlitros, 0.10 milimoles, de una solución 1.6M en dietiléter). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a -78°C, y luego se deja llegar a la temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas adicionales. Se procesa mediante la remoción de todos los volátiles al vacío, el residuo se recupera en acetato de etilo, y se lava con salmuera, y después se purifica mediante cromatografía de capa delgada de preparación (Si02, hexanos/acetato de etilo, 7:3), para dar el compuesto del título como un sólido blanco: p.f. = 149-151°C; C21H16F3N303: M+ = 416.1; 1 H-RMN (DMSO-d6): 9.36 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.58 (d, 3H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 2.16 (s, 3H).
Ejemplo 102: 1 - r2-(2-ciano-piridin-4-¡loxi)-fenil1-3-p-tolil-urea Se agrega ¡socianato de p-tolilo (66.4 microlitros, 0.521 milimoles, 1.1 equivalentes) a una solución de 4-(4-amino-fenox¡)-piridin-2-carbonitrilo (100 miligramos, 0.473 milimoles) en tetrahidro-furano absoluto (1.45 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con 3 mililitros de una solución de hexano/CH2CI2 (2/1), y se filtra a través de un embudo sinterizado de vidrio. El residuo se lava con la mezcla de solventes anteriormente mencionada, y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige: ES-MS: 345.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 9.04 minutos (Sistema 2); R, (0.19 (CH2CI2/Et20, 90/10). 4-(4-amino-fenoxi)-piridin-2-carbonitrilo: Se agrega 4-amino-fenol (2.54 gramos, 22.8 milimoles, 1.1 equivalentes) en una porción, a una suspensión de NaH (polvo de flujo libre al 60 por ciento humedecido con aceite, 1.25 gramos, 31.2 milimoles, 1.5 equivalentes) en dioxano absoluto (30 mililitros), bajo una atmósfera de argón. Cuando cesa el desprendimiento de hidrógeno, se agrega N-óxido de 4-nitro-pirid ina (3 gramos, 20.8 milimoles) en una porción. La mezcla oscuro resultante se calienta a 100°C (temperatura del baño de aceite) durante 22 horas, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. Se agrega Me3SiCN (3.5 mililitros, 27.0 milimoles, 1.3 equivalentes). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se enfría con un baño de agua a 10°C y se agrega por goteo cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (2.5 mililitros, 27.0 milimo-les, 1.3 equivalentes). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Cuando la reacción llega a ser exotérmica, se aplica el baño de agua (10°C) durante unos cuantos minutos. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, se agita durante 1 hora, se apaga mediante la adición de MeOH (30 milili-tros), y se concentra al vacío. Después de la adición de CH2CI2 al residuo, la suspensión resultante se filtra a través de un embudo sin-terizado de vidrio (lavando con una cantidad copiosa del mismo solvente). El filtrado se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (200 gramos) (??2??2/??20 , 90/10), para proporcionar el compuesto del título como un sólido castaño: ES-MS: 211.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 4.86 minutos (Sistema 2); Rf = 0.44 (CH2CI2/Et20, 80/20).
Ejemplo 103: 1 - r4-(2-c¡ano-p¡ridin-4-iloxi)-fen¡M-3-(4-etil-fenil)-u rea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando isocianato de 4-eti l-f eni lo. Después de una agitación de 2.5 horas, la mezcla de reacción se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (18 gramos) (CH2CI2/Et20, 90/10), para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige: ES-MS: 359.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 9.41 minutos (Sistema 2); Rf = 0.22 (CH2CI2/Et20, 90/10).
Ejemplo 104: 1 -f4-(2-ciano-p¡rid¡n-4-iloxi)-fen¡n-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando isocianato de ? , ? , D-trifluoro-m-tolilo. Después de una agitación de 3 horas, la mezcla de reacción se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (18.5 gramos) (CH2CI2, luego CH2CI2/MeOH , 99/1 ), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro: ES-MS: 398.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 9.54 minutos (Sistema 2); Rf = 0.067 (CH2CI2/MeOH , 99/1).
Ejemplo 105: 1 - f4-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-fenil-3-p-tolil-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-fenilamina, y agitando la mezcla de reacción durante 3 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 354.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 9.53 minutos (Sistema 2); R, = 0.19 (CH2CI2/Et20, 90/10). 4-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-fen i lamina: agrega 4-amino-fenol (1.05 gramos, 9.40 milimoles, 1.1 equivalentes) en una porción, a una suspensión de NaH (polvo de flujo libre al 60 por ciento humedecido con aceite, 0.513 gramos, 12.8 milimoles, 1.5 equivalentes) en dioxano absoluto (6.5 mililitros), bajo una atmósfera de argón. Cuando cesa el desprendimiento de hidrógeno, se agrega una solución de 2-cloro-4-nitropiridina (1.35 gramos, 8.54 milimoles) en dioxano (6 mililitros). La mezcla oscura resultante se calienta a 100°C (temperatura del baño de aceite) du-rante 70.5 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente, se apaga mediante la adición de MeOH, y se concentra parcialmente al vacío. El residuo oleoso se disuelve en CH2CI2/MeOH (80/20), y se filtra a través de un embudo sinterizado de vidrio que contiene gel de sílice (18 gramos), eluyendo con CH2CI2/ eOH (90/10). El filtrado se con-centra parcialmente al vacío, se diluye con CH2CI2/MeOH (90/10), y se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (70 gramos) (CH2CI2/Et20, 90/10, luego 85/15). Una segunda purificación en cromatografía en columna proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo: ES-MS: 221.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.56 minutos (Sistema 2); R, = 0.27 (CH2CI2/Et20, 80/20). La 2-cloro-4-nitropiridina se prepara de acuerdo con un procedimiento de la literatura [M.A. Walters, J.J. Shay, Tetrahedron Letters, 36 (42), 7575-7578 (1995)], y se utiliza como un material crudo.
Ejemplo 106: 1 -r4-(2-cloro-p¡rid¡n-4-iloxi)-fen¡H-3-(4-etil-feriil)-u rea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-fenilamina (Ejemplo 105), e isocianato de 4-eti l-fe n i lo. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido beige: ES-MS: 368.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 9.85 minutos (Sistema 2); Rf = 0.36 (CH2CI2/Et20, 90/10).
Ejemplo 107: 1 -[4-(2-cloro-piridin-4-iloxi)-fen¡n-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-(2-cloro-pirid in-4-iloxi )-fenilamina (Ejemplo 105) e isocianato de ? , ? , G-trifluoro-m-tolilo. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido beige: ES-MS: 407.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 9.99 minutos (Sistema 2); Rf = 0.30 (CH2CI2/Et20, 90/10).
Ejemplo 108: 1 -p-tol¡l-3-r4-(2-trifluorometil-pir¡d¡n-4-ilox¡)-fenill-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-(2-tr¡fluorometil-piridin-4-iloxi)-fenilamina, y agitando la mezcla de reacción durante 4 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 388.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 9.00 minutos (Sistema 2); Rf = 0.28 (CH2CI2/Et20, 90/10). 4-(2-tr¡fluorometil-piridin-4-iloxi)-fenilamina: Una suspensión de 4-(4-n¡tro-fenoxi)-2-trifluoromet¡l-piridina (1.16 gramos, 4.08 milimoles) y níquel de Raney (0.4 gramos, en EtOH) en MeOH (70 mililitros) se agita a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de hidrógeno durante 7 horas. Luego se agrega níquel de Raney adicional (la punta de la espátula), y la mezcla de reacción se agita durante 17 horas. La mezcla se filtra a través de un cojín de Celite, y la torta del filtro se lava con una cantidad copiosa de MeOH. Después de remover los solventes al vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sí-Mee (50 gramos) (CH2Cl2/Et20, 95:5), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 255.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 5.97 (Sistema 2); Rf = 0.40 (CH2CI2/Et20, 90/10). 4-(4-n itro-fenoxi)-2-trif luorometil-piridina : Una mezcla de 2-trifluorometil-piridin-4-ol (0.675 gramos, 4.14 milimoles), 1 -f luoro-4-nitro-benceno (0.54 mililitros, 4.97 mili-moles, 1.2 equivalentes), y NaOH (0.203 gramos, 4.97 milimoles, 1.2 equivalentes) en dimetilformamida absoluta, se calienta a 100°C (temperatura del baño de aceite) durante 21.5 horas, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se filtra a través de un embudo sinterizado de vidrio, y se concentra al vacío. El sólido amarillo residual se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100 gramos) (CH2CI2/hexano, 70/30), para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco: ES-MS: 285.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 8.71 minutos (Sistema 2); Rf = 0.25 (CH2CI2/hexano, 70/30). El 2-trifluorometil-piridin-4-ol se prepara de acuerdo con un procedimiento de tres pasos reportado [V. I. Tyvorskii, D. N. Bo-brov; Chemistry of Heterocyclic Compounds, 33(8), 995-996 (1997)].
Ejemplo 109: 1 -(4-etil-fenil)-3-r4-(2-trif luorometil-piridin-4-iloxi)-fenin-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-(2-trifluorometil-piridin-4-iloxi)-fenilamina (Ejemplo 108), e isocianato de 4-eti l-f en i lo . La mezcla de reacción se agita durante 4.5 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 401.9 (M + H] + ; un solo pico en tR = 9.33 (Sistema 2); Rf = 0.37 (CH2CI2/Et20, 90/10).
Ejemplo 110: 1 -(3-trifluoromet¡l-fenil)-3-[4-(2-trifluorometil-piridin-4-iloxi)-fenill-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-(2-tr¡fluorometil-piridin-4-iloxi)-fenilamina (Ejemplo 108) e isocianato de -trif I uoro-m-tol i lo . La mezcla de reacción se agita durante 4 horas. EL compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 441.8 [M + H] + ; un solo pico en tR = 9.44 minutos (Sistema 2); R, = 0.38 (CH2CI2/Et30, 90/10).
Ejemplo 111: 1 - r4-(6-fluoro-pirim¡din-4-iloxi)-fen¡l]-3-p-tol¡l-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-(6-fluoro-pirimidin-4-iloxi)-fenilamina, y agitando la mezcla de reacción durante 4 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 339.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 8.20 minutos (Sistema 2); R, = 0.18 (??2??2/??3?, 90/10). 4-(6-f I uoro-piri m¡d¡n-4-ilox¡)-fen¡ larri ¡na: Se agrega 4-amino-fenol (0.135 gramos, 1.21 milimoles) en una porción, a una suspensión de NaH (polvo de flujo libre al 60 por ciento humedecido con aceite, 58.2 miligramos, 1.45 milimoles, 1.2 equivalentes) en dioxano absoluto (1.4 mililitros), bajo una at-mósfera de argón. Cuando cesa el desprendimiento de hidrógeno, se agrega una solución de 4,6-difluoro-pirimidina (0.141 gramos, 1.21 milimoles) en dioxano (0.4 mililitros). La mezcla oscura resultante se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente, se apaga mediante la adición de MeOH (2 mililitros), y se concentra al vacío. Después de la adición de CH2CI2, la suspensión resultante se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CH2CI2/Et30, 90/10, luego 85/15), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 204.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 4.96 minutos (Sistema 2); Rf = 0.30 (CH2CI2/Et30, 85/15). 4,6-dif luoro-pirimidina: Una mezcla de 4,6-dicloro-pirimidina (5 gramos, 33.6 mi-limoles), fluoruro de potasio (6.3 gramos, 107 milimoles, 3.2 equivalentes), y bromuro de tetrabutilamonio (0.134 gramos, 0.403 milimoles, 0.012 equivalentes) en sulfolano (22.4 mililitros) se calienta a 180-190°C (temperatura del baño de aceite) durante 3.5 horas. La destilación de la mezcla de reacción proporciona el compuesto del título como un líquido incoloro: 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3): 8.62 (s, 1H), 6.65-6.55 (m, 1H); un solo pico en tR = 3.5 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 112: 1 -(4-etil-fenil)-3-[4-(6-fluoro-pirimidin-4-iloxi)-fenill-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-(6-fluoro-pirimidin-4-iloxi)-fenilamina (Ejemplo 111) e isocianato de 4-etil-fenilo. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 353.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 8.61 minutos (Sistema 2); R, = 0.14 (CH2CI2/Et30, 90/10).
Ejemplo 113: 1 -f4-(6-f luoro-pirimidin-4-iloxi)-fenil1-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-(6-fluoro-pirimidin-4-iloxi)-fenilamina (Ejemplo 111) e isocianato de ? , ? , G-trifluoro-m-tolilo. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 392.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 8.90 minutos (Sistema 2); Rf = 0.14 (CH2CI2/Et30 , 90/10).
Ejemplo 1 4: 1-p-tolil-3-[4-(6-trifluorometil-pirim¡din-4-ilox¡)-fenill-urea ;¾° I x XX El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-iloxi)-fenilamina, y agitando la mezcla de reacción durante 4 horas. El producto se recupera mediante filtración al vacío a través de un embudo sinterizado de vidrio, se lava con tetrahidrofurano, y se seca al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 389.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 9.38 minutos (Sistema 2). 4-(6-trifluorometil-ptrimidin-4-iloxi)-fenilamina: Se agrega 4-amino-fenol (1.2 gramos, 10.9 milimoles) en una porción, a una suspensión de NaH (polvo de flujo libre al 60 por ciento humedecido con aceite, 0.48 gramos, 12.0 milimoles, 1.1 equivalentes) en dioxano absoluto (18 mililitros), bajo una atmósfera de argón. Cuando cesa el desprendimiento de hidrógeno, se agrega una solución de 4-cloro-6-trifluorometil-pirimidina (2.0 gramos, 10.9 milimoles) en dioxano (2.0 mililitros). La mezcla oscura resultante se calienta a 60-65°C (temperatura del baño de aceite) durante 40 minutos, se deja enfriar a temperatura ambiente, se apaga mediante la adición de MeOH, y se concentra al vacío. El residuo se purifica dos veces mediante cromatografía en columna de gel de sílice (200 gramos) (CH2CI2/ eOH, 99/1, luego 98/2), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 256.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.35 minutos (Sistema 2); f = 0.33 (CH2CI2/MeOH, 98/2). La 4-cloro-6-trifluorometil-pirimidina se prepara de acuerdo con un procedimiento de la literatura (Kanne, David B.; Prisbylla, Michael P.: Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,714,438 A, 1998).
Ejemplo 115: 1 -(4-etil-fenil)-3-r4-(6-trifluorometil-pirimidin-4- i I oxi) -f en i ?-u rea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-iloxi)- fenilamina (Ejemplo 114) e isocianato de 4-etil-fenilo. La mezcla de reacción se agita durante 2.5 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 403.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 9.72 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 116: 1 - (3-trifluorometil-fenil)-3-r4-(6-trifluorometil- pirimidin-4-iloxi)-fenill-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-¡loxi)- fenilamina (Ejemplo 114) e isocianato de -trifluoro-m-tolilo. La mezcla de reacción se agita durante 2.5 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 442.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 9.83 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 117: 1 - f4-(6-cloro-pirimidin-4-ilmetil)-fenil1-3-(4-etil- feni l)-urea Una solución 4N de HCI en dioxano (1.2 mililitros, 4.96 milimoles, 30 equi alentes) se agrega a una solución de terb uti léster del ácido [4-(6-cloro-pirimid¡n-4-ilmetil)-fenil]-carbámico (50 m i I i g ramos, 0.156 milimoles) en CH2CI2 (0.67 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La suspensión blanca resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 horas, y se concentra al vacío para proporcionar 50.9 miligramos de la 4-(6-cloro-pirimidin-4-ilmetil)-fenilamina cruda como un sólido blanco. Se agregó DIEA (80 microlitros, 0.454 milimo- les, 2 equivalentes) a una suspensión de 4-(6-cloro-pirimidin-4- ilmetil)-fenilamina cruda (50 miligramos, 0.227 milimoles) en tetra h i- drofurano (0.4 mililitros), bajo una atmósfera de argón. Luego se agrega isocianato de 4-etil-fenilo (40 microlitros, 0.250 milimoles, 1.1 equivalentes). La solución amarilla resultante se agita a tempera- tura ambiente durante 2 horas, y se concentra al vacio. El residuo se • purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 gramos) (CH2CI2/MeOI-l, 98/2). Una segunda purificación proporciona el compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 367.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 8.94 minutos (Sistema 2); Rf = 0.32 (CH2CI2/MeOH, 95/5).
Terbutiléster del ácido [4-(6-cloro-pirimidin-4-ilmetil)-fenil]-carbámico agregan en secuencia clorhidrato, de trietilamina (0.93 gramos, 6.60 milimoles), N ,N-dimet¡lanilina (0.8 mililitros, 6.60 mili-moles), y POCI3 (3.7 mililitros, 39.6 milimoles, 6 equivalentes) a una solución de terbutiléster del ácido [4-(6-h¡droxi-pirimidin-4-ilmetil)-fenilj-carbámico (2.0 gramos, 6.60 milimoles) en CH3CN (16.5 mililitros), a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón. La solución amarilla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agrega a una mezcla agitada de H20/hielo (1/1, volumen/volumen; 80 mililitros, volumen total). El producto se extrae en CH2CI2 (200 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se lava con una solución saturada acuosa de Na2C03 (70 mililitros), se seca (Na2S04), se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (170 gramos) (CH2CI2/Et30, 95/5, luego 90/10), para proporcionar el compuesto del titulo: ES-MS: 320.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 8.76 minutos (Sistema 2); Rf = 0.13 (CH2CI2/Et30, 95/5).
Terbutiléster del ácido [4-(6-hidroxi-pirimidin-4-ilmetil)-fenil]-carbámico Se agrega níquel de Raney (6.0 gramos, en EtOH) a una suspensión de terbuti léster del ácido [4-(6-hidroxi-2-mercapto-pirimidin-4-ilmetil)-fenil]-carbámico (2.0 gramos, 5.99 milimoles) en MeOH (58 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla resul-tante se calienta a reflujo durante 2 horas (el baño de aceite se calienta previamente a 90-95°C), se deja enfriar a temperatura ambiente, se filtra a través de un cojín de Celite, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (160 gramos) (CH2CI2/MeOH, 95/5, luego 90/10), para proporcio-nar el compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 302.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.54 minutos (Sistema 2); Rf = 0.34 (CH2CI2/MeOH, 90/10).
Terbutiléster del ácido [4-(6-hidroxi-2-mercapto-pirimidin-4-ilmetil)-fenil]-carbámico Una mezcla de etiléster del ácido 4-(4-terbutoxicarbonilamino-fenil)-3-oxo-butírico (10.5 gramos, 32.7 mili-moles), tiourea (2.5 gramos, 32.7 milimoles), y terbutóxido de potasio (8.3 gramos, 71.9 milimoles, 2.2 equivalentes) en butan-1-ol (30 mililitros) se calienta a 50°C (temperatura del baño de aceite) durante 23 horas, bajo una atmósfera de argón. La suspensión amarilla resultante se diluye con butan-1-ol (30 mililitros), se neutraliza me- diante la adición de HCI 1N (65 mililitros), se diluye con H20 (20 mililitros), y se extrae con CHCI3 (100 mililitros, 2 veces). La fase orgánica se seca (Na2S0 ), se filtra (lavando la torta del filtro con una cantidad copiosa de CHCI3), y se concentra al vacío. Después de la purificación con cromatografía en columna de gel de sílice (300 gramos) (CHCI3/MeOH, 90/10), el producto se trata con CH2CI2 (200 mililitros). La suspensión resultante se deja agitándose a temperatura ambiente durante 20 minutos, luego se diluye con hexano (200 mililitros), y se filtra a través de un embudo sinterizado de vidrio. El resi-dúo blanco sé lava con una mezcla (120 mililitros) de CH2CI2/hexano (1/1, volumen/volumen), y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título: ES-MS: 334.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 7.04 minutos (Sistema 2); Rf = 0.34 (CH2CI2/MeOH, 90/10).
Etiléster del ácido 4-(4-terbutoxicarbonilamino-fenil)-3-oxo-butírico: Una suspensión de etiléster del ácido 4-(4-nitro-fenil)-3-oxo-butírico (8.3 gramos, 33.0 milimoles), dicarbonato de diterbutilo (14.4 gramos, 66.0 milimoles, 2 equivalentes), y paladio (10 por ciento) sobre carbono (0.825 gramos) en EtOH (200 mililitros) y tetra i-drofurano (50 mililitros), se agita durante 1 hora a temperatura am-biente, bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (300 gramos) (CH2CI2/AcOEt, 90/10), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 320.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 8.76 minutos (Sistema 2); Rf = 0.54 (CH2CI2/AcOEt, 90/10). El etiléster del ácido 4-(4-nitro-fenil)-3-oxo-butír¡co se puede preparar de acuerdo con los protocolos reportados [M. Ohku-bo, A. Kuno, H. Sakai, Y. Sugiyama, H. Takasugi; Chem. Pharm. Bull. 42 (6), 1279-1285 (1994)].
Ejemplo 118: 1 -r4-(6-cloro-p¡rimidin-4-ilmetil)-fenil1-3-(3-trifluorometíl-feniH-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 117, pero utilizando isocianato de -trifluoro-m-tol ilo, y agitando la mezcla de reacción durante 3.5 horas. Después de la purificación por cromatografía, el producto se lava repetidamente con pequeñas porciones de CH2CI2, y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 406.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 8.84 minutos (Sistema 2); Rf = 0.29 (CH2CI2/MeOH, 95/5).
Ejemplo 119: 1-f4-(6-metilamino-pirirnidin-4-¡lmet¡n-fenil1-3-D-tolil-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando (6(4-amino-bencil)-p¡r¡midin-4-il]-metil-amina, y agitando la mezcla de reacción durante 6 horas. El compuesto del titulo se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 348.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.67 minutos (Sistema 2). [6-(4-amino-bencil)-pirimidin-4-il]-metil-amina: Una solución 4N de HCI en dioxano (11.7 mililitros, 46.9 milimoles, 30 equivalentes) se agrega a una solución de terbutiléster del ácido [4-(6-cloro-pirimidin-4-ilmetil)-fenil]-carbámico (Ejemplo 117) (0.50 gramos, 1.56 milimoles) en CH2CI2 (6.7 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La suspensión blanca resultante se agita a temperatura ambiente durante 6.5 horas. Se agrega una solución adicional de HCI 4N (1.1 mililitros, 4.6 milimoles, 3.0 equivalentes). La mezcla de reacción se deja agitándose durante 0.5 horas, y se concentra al vacío para proporcionar 0.467 gramos de la 4-(6-cloro- pir¡m¡d¡n-4-ilmetil)-fenilamina cruda como un sólido blanco. Se agrega una solución 8M de metilamina EtOH (5.1 mililitros, 40.0 milimoles, 30 equivalentes) a una solución de 4-(6-cloro-pirimidin-4-ilmetil)-fenilamina cruda (0.300 gramos, 1.37 milimoles) en EtOH (2.7 milili-tros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla se calienta a 50°C (temperatura del baño de aceite) durante 5 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (48 gramos) (CH2CI2/MeOH, 85/15), para proporcionar el compuesto del título co-mo un aceite amarillo claro: ES-MS: 215.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.03 minutos (Sistema 2); R, = 0.49 (CH2CI2/MeOH, 85/15).
Ejemplo 120: 1 -(4-etil-fenil)-3r4-(6-metilamino-p¡rimidin-4-¡ImetiQ-fenill-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando [6-(4-amino-bencil)-pirimidin-4-il]-metil-amina (Ejemplo 119) e isocianato de 4-etil-fenilo. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 362.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 7.14 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 121 : 1-r4-(6-metilamino-pirimidin-4-ilmetil)-fenill-3-(3- trifluorometil-fenil)-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando [6-(4-amino-bencil)-p¡rimidin-4-il]-metil- amina (Ejemplo 119) e isocianato de ? , ? , D-trif luoro-m-tolilo. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas. El compuesto del titulo se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 402.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 7.34 minutos (Sistema 2); R, = 0.32 (CH2CI2/MeOH, 90/10).
Ejemplo 122: 1 -{4-G2-? H-tetrazol-5-il)-piridin-4-iloxM-fenil}-3- (3-trif luorometil-fen¡l)-u rea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-piridin-4-iloxi]- fenilamina e isocianato de ? , ? , D-trifluoro-m-tolilo. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas. El producto crudo se lava con una solución de CH2CI2/MeOH (95/5), y se seca al vacío para proporcio- nar el compuesto del título como un sólido beige: ES-MS: 441.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 7.93 minutos (Sistema 2); Rf = 0.36 (CH2CI2/MeOH, 80/20). 4-[2-(1 H-tet razo l-5-il)-pirid i n-4-iloxi]-fen¡ lamina: Una mezcla de 4-(4-amino-fenoxi)-piridin-2-carbonitrilo (Ejemplo 102) (2.6 gramos, 12.3 milimoles), azida de sodio (6.6 gra-mos, 102 milimoles, 8.3 equivalentes), y cloruro de amonio en dime-tilformamida absoluta (180 mililitros), se calienta a 70°C durante 3.5 horas, bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se filtra a través de un embudo sin-terizado de vidrio, y se concentra al vacío. El residuo se purifica me-diante cromatografía en columna de gel de sílice (390 gramos) (CH2CI2/MeOH, 80/20), para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige: ES-MS: 255.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 3.98 minutos (Sistema 2); Rf = 0.20 (CH2CI2/MeOH, 75/25).
Ejemplo 123: 1 -(4-et¡ I -f eni I) -3 -f 4-G2-( 1 H-tetrazol-5-il)-piridin-4- ¡loxil-fenill-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 4-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-pirid¡n-4-ilox¡)-fenilamina (Ejemplo 122) e isocianato de 4-etil-fenilo. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas. El producto crudo se lava con una solución de CH2CI2/ eOH (95/5), y se seca al vacío para proporcionar el compuesto el título como un sólido beige: ES-MS: 402.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 7.73 minutos (Sistema 2); Rf = 0.20 (CH2CI2/MeOH, 80/20).
Ejemplo 124: 1 -{4-G2-? -metil-1 H-tetrazol-5-il)-p¡r¡din-4-iloxil-fenil}-3-(3-trif lu prometí l-f en i I) -urea Se agrega yodometano (0.21 mililitros, 3.40 milimoles, 1.5 equivalentes) a una mezcla fría (0°C) de 1-{4-[2-(1 H-tetrazol-5-il)-piridin-4-iloxi]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea (Ejemplo 122) (1.0 gramos, 2.27 milimoles) y carbonato de potasio (0.94 gramos, 6.80 milimoles, 3.0 equivalentes) en dimetilformamida absoluta (5.8 mililitros), bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas, se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 20 horas adicionales. La suspensión castaña resultante se filtra y se concentra al vacío. Se agregan MeOH (10 mililitros) y dimetilformamida (0.5 mililitros) al residuo, y la suspensión resultante se filtra. El sólido blanco se lava con MeOH y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. El filtrado se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante MPLC (CH3CN/H20./TFA), para proporcionar compuesto adicional como un sólido beige: ES- S: 455.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 9.15 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 125: 1 - 4-r2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-piridin-4-ilox¡1-f enil}-3-(3-trif lu prometí l-f e ni I) -urea La purificación en MPLC del residuo obtenido a partir del filtrado concentrado del Ejemplo 124, proporciona el compuesto de título como un sólido beige: ES-MS: 455.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 8.24 minutos (Sistema 2) Ejemplo 126: 1 -(4-etil-fenil)-3-{4-í2-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-piridin-4-iloxil-fen¡l}-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 124, pero utilizando 1 - (4-etil-feni I )-3-{4-[2-( 1 H-tetrazol-5-il)-piridin-4-iloxi]-fenil}-urea (Ejemplo 123). El producto crudo se purifica mediante MPLC (CH3CN/H20/TFA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 416.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 8.97 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 27: 1 -(4-etil-fenil)-3-{4-r2-(2-metil-2H-tetrazol-5-in-piridi n -4-i I oxil-f e n i l)-u rea La purificación en MPLC del producto crudo del Ejemplo 126 proporciona el compuesto del título como un sólido blanco: ES-MS: 416.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 8.06 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 128: N-(4-(4-cloropirimid¡n-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(piperidin-1 - ílmetil)-fenil)-urea El compuesto del título se prepara a partir de 3- trifluorometil-4-(p¡peridin-1 -ilmetil)-fenilamina (Etapa 128.1) y 4-(6-cloro-pir¡midin-4-¡l-ox¡)-an¡lina (Etapa 21.1), de una manera análoga al Ejemplo 85: MS: [M + H]+ = 505, 1H-RMN (DMSO-d6): 8.99 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.31 (sb, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.39 (m, 2H). Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 128.1: 3-trifluorometil-4-(piperidin-1 -il metí l)-fen i lamina A una solución de 2,2,2-trífluoro-N-(4-p¡peridin-1 -ilmetil- 3-trif luorometil-fen¡l)-acetamida (Etapa 128.2; 1.427 gramos, 4.03 milimoles) en metanol en ebullición (42 mililitros), se le agregan por goteo 20 mililitros de una solución 1N de K2C03 en agua. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se concentra al vacío, y el residuo se vuelve a disolver en AcOEt y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran para dar el compuesto del título: MS: [M + H]+ = 259; 1 H-RMN (DMSO-d6): 7.28 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 5.40 (s, H2N), 3.32 (s, 2H), 2.27 (sb, 4H), 1.46 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).
Etapa 128.2: 2.2,2-trifluoro-N-(4-piper¡din-1 -ilmetil-3-trif luorometil-feniD-acetamida A una solución de N-(4-bromometil-3-trifluorometil-fenil)- 2,2,2-trifluoro-acetamida (Etapa 128.3; 1.465 gramos, 4.19 milimo-les) en acetonitrilo (35 mililitros) bajo una atmósfera de N2, se le agrega piperidina (1.25 mililitros, 12.7 milimoles). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua, y se concentra parcialmente al vacío. El residuo acuoso se acidifica hasta un pH de 5 mediante la adición de HCI 0.1N, y se extrae tres veces con AcOEt. Las capas orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; hexano/AcOEt 3:2) da el compuesto del título: MS: [M + H]+ = 355; 1 H-RMN (DMSO-d6): 11.48 (s, HN), 8.02 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.32 (sb, 4H), 1.50 (m, 4H), 1.40 (m, 2H).
Etapa 128.3: 2-N-(4-bromometil-3-trif luorometil-fen¡l)-2,2,2-trifluoro-acetamida Bajo una atmósfera de N2, una suspensión de N-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Etapa 128.4; 5.21 gramos, 19.2 milimoles), N-bromosuccinimida (15 gramos, 84 milimoles), y azo-iso-butironitrilo (740 miligramos, 4.5 milimoles) en 430 mililitros de CCI4, se calienta a 85°C durante 15 horas. La mezcla caliente se filtra, el sólido se lava con CCI4, y se desecha. El filtrado se concentra, el residuo se vuelve a disolver en CH2CI2 (0.7 litros), y se lava dos veces con una solución 0.5 M de Na2S203 y salmuera. Las fases inorgánicas se extraen con dos porciones de CH2CI2, las fases orgánicas se secan (Na2S04) y se concentran. La cromatogra- fía en columna (Si02; hexano/CH2CI2 1:1) produce el compuesto del título: H-R M (DMSO-d6): 11.59 (s, HN), 8.06 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.76 (d, 1 H), 4.77 (s, 2H).
Etapa 128.4: N-(4-metil-3-trifluorometil-fenin-2.2,2-trifluoro-acetamida A una solución helada de benzotrif luoruro de 5-amino-2-metilo (3.77 gramos, 21.5 milimoles) y piridina (17.3 mililitros, 215 milimoles) en 50 mililitros de CH2CI2 bajo una atmósfera de N2, se le agrega por goteo anhídrido de ácido trif luoroacético (3.3 mililitros, 23 milimoles). Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con CH2CI2, y se lava tres veces con una solución al 10 por ciento de ácido cítrico en agua. Las capas acuosas se extraen dos veces con CH2CI2, las fases orgánicas (Na2S04) y se concentran. La sublimación en un horno Kugelrohr (0.1 mbar; horno a 150°C) produce el compuesto del título: p.f. 72-74°C.
Ejemplo 129: N-(4-(4-clorop¡r¡midin-6-il-oxi)-fen¡l)-N'-(3-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil)-u rea Una solución de trifosgeno (580 miligramos, 1.96 milimo-les) en CH2CI2 (60 mililitros) bajo una atmósfera de N2, se enfría me- diante un baño de hielo. Se agregan por goteo 4-(6-cloro-pirimidin-4-i l-oxi )-a n ? I i na (Etapa 21.1; 1.30 gramos,' 5.86 milimoles) y N Et3 (0.82 mililitros, 5.86 milimoles) en CH2CI2 (30 mililitros), y la suspensión se agita durante 15 minutos. Luego se agrega por goteo una solución de 4-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-fenilamina (Etapa 129.1; 1.15 gramos, 4.89 milimoles) y NEt3 (0.68 mililitros, 4.89 milimoles) en CH2CI2 (30 mililitros), y la mezcla se agita durante 30 minutos en el baño de hielo, mediante lo cual se forma una solución. Después de agitar durante 4.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agrega a una solución saturada de NaHC03, y se extrae tres veces con CH2CI2. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía de líquidos de fase inversa a presión media (Nucleosil C18; gradiente de agua-acetonitrilo + TFA) produce, después de la neutralización, el com-puesto del título: MS: [M + H]+ = 483; 1 H-RMN (DMSO-d6): 8.74 y 8.69 (2s, 2HN), 8.63 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 3.75 (s, H3C), 3.37 (s, 2H), 2.5-2.2 (m, 8H), 2.15 (s, H3C). Los materiales de partida se preparan como se describe en el Ejemplo 87: Etapa 129.1: 3-metoxi-4-(4-metil-piperaz¡n-1 -¡ImetiD-fenilamina La hidrogenación del 3-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-n¡trobenceno (níquel de Raney, tetrahidrofurano) produce el compuesto del título: MS: [M + H]+ = 236; H-RMN (DMSO-d6): 6.80 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.06 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.63 (s, H3C), 3.22 (s, 2H), 2.27 (sb, 8H), 2.10 (s, H3C).
Etapa 129.2: 3-metoxi-4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-nitrobenceno La reducción de la (4-metil-piperazin-1 - i I )- (4 - n i t r o - 2 -metoxi-fenil)-metanona (DIBAH, THF, -75°C ? 40°C) produce el compuesto del título: MS: [M + H]+ = 266; Anal.: CHN.
Etapa 129.3: (4-metil-piperazin-1 -il)-(4-nitro-2-metoxi-fenil)-metanona Se prepara a partir de ácido 2-metoxi-4-nitrobenzoico y 1-metil-piperazina (TPTU, CH2CI2/CH3CN, Et3N): MS: [M + H]+ = 280; Anal.: CHN.
Ejemplo 130: N-(4-(4-azídopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(piperidin-1 - i I metí l)-fenil)-urea Una mezcla de N-(4-(4-cloropirimidin-6-il-ox¡)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(piperidin-1-ilmetil)-fenil)-urea (Ejemplo 128; 350 mi-ligramos, 0.69 milimoles) y NaN3 (91 miligramos, 1.4 milimoles) en 7 mililitros de dimetilformamida, se agita durante 2 horas a 70°C. La mezcla resultante se concentra al vacío, el residuo se diluye con AcOEt y agua, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran para dar el compuesto del título: MS: [M + H]+ = 513.
Ejemplo 131: N-(4-(4-aminopir¡m¡din-6-M-oxi)-fen¡l)-N'-(3-tr¡fluorometil-4-(piperidin-1 - ¡lmetil)-fenil)-urea La hidrogenación de la N-(4-(4-azidopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(piperidin-1-ilmetil)-fenil)-urea (Ejemplo 130; 213 miligramos, 0.41 milimoles) en la presencia de Pd/C al 10 por ciento (40 miligramos) en 10 mililitros de tetrahidrofurano durante 2 horas a temperatura ambiente, la filtración y la concentración del filtrado, proporcionan el compuesto del título: MS: [M + H]+ = 487; H-RMN (DMSO-d6): 9.09 y 8.92 (2s, 2HN), 8.03 y 7.93 (2s, 2H), 7.69 y 7.65 (2m, 2H), 7.47 y 7.03 (2d, 2x2H), 6.79 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.31 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.40 (m, 2H).
Ejemplo 132: N-(4-(4-cloropirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-5-(plperidin-1 - ilmetil)-fenil)-urea El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 129: MS: [M + H]+ = 506; 1 H-RM (CD3OD): 8.53 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.48 (m, 4H), 1.64 (m, 4H), 1.50 (m, 2H). Los materiales de partida se preparan como se describe en el Ejemplo 87: Etapa 132.1: 3 -trifluorometil -5 -(piperidin-1 -ilmetiD-fenilamina La hidrogenación del 3-trifluorometil-5-(piperidin-1 -i!metil)-nitrobenceno [níquel de Raney/Mo (BK 113W Degussa), te-trahidrofurano] produce el compuesto del título: MS: [M + H]+ = 259; H-RM N (DMSO-de): 6.70, 6.64 y 6.62 (3d, 3H), 5.59 (s, H2N), 3.26 (s, 2H), 2.25 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.33 (m, 2H).
Etapa 132.2: 3-trif luorometil-5-(piperidin-1 -ilmetil)-nitrobenceno La reducción de la (piperidin-1 -M)-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanona (DIBAH, THF, -25°C) produce el compuesto del títu- lo: MS: [M]" = 288.
Etapa 132.3: (piperidin-1 -il)-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanona Se prepara a partir del ácido 3-n itro-5-trif luorometil-benzoico y piperidina (TPTU, CH2CI2/CH3CN, Et3N): MS: [M + H]+ = 303; TLC R, = 0.27 (hexano/AcOEt 7:3).
Ejemplo 133: N-(4-(4-clorop¡rimidin-6-¡l-oxi)-fenil)-N'-(3-trifluorometil-4-(4-et¡l-piperazin-1 -ilmetil)-fenil)-urea El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 128: MS: [M + H]+ = 535; 1 H-RMN (DMSO-d6): 9.00 y 8.84 (2s, 2HN), 8.69 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.35 (m, 10H), 0.94 (t, H3C). Los materiales de partida se preparan como se describe en el Ejemplo 128: Etapa 133.1: 3-trif I uoromet il-4-(4-eti Ipiperazi n-1 -ilmetil)-fenilamina La hidrólisis de la 2,2,2-trifluoro-N-[4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-acetamida da el compuesto del titulo: MS: [M + H]+ = 288; 1 H-RMN (DMSO-d6): 7.22 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 5.38 (s, H2N), 3.32 (s, 2H), 2.29 (sb, 8H), 2.25 (q, 2H), 0.92 (t, H3C).
Etapa 133.2: 2,2,2-trif luoro-N-(4-(4-etilpiperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-feniD-acetamida La reacción de la N-(4-bromometil-3-trifluorometil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (Etapa 128.3) con N-etilpiperazina da el compuesto del título: MS: [M + H]+ = 384; 1 H-RMN (CDCI3): 8.0 (sb, HN), 7.8 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.51 (sb, 8H), 2.43 (q, 2H), 1.09 (t, H3C).
Ejemplo 134: N-(4-(6-cloropirimidin-4-il-ox¡)-fenil)-N'- 5-tr¡fluoromet¡l-3-r(4-etilpiperazin-1 -ilmetil)l-fenil)-urea A una solución helada de 4-(6-cloro-pirimidin-4-il-ox¡)-anilina (Etapa 21.1; 0.926 gramos, 4.18 milimoles) y NEt3 (0.64 mililitros, 4.6 milimoles) en CH2CI2 (30 mililitros) bajo una atmósfera de N2, se le agrega por goteo fosgeno (2.32 mililitros de una solución al 20. por ciento en tolueno, 4.39 milimoles) en CH2CI2 (10 mililitros). La suspensión resultante se agita durante 1 hora, luego se filtra con la exclusión de humedad, y el filtrado se concentra al vacío. Luego se agregan tetrahidrofurano (20 mililitros) y NEt3 (0.64 mililitros, 4.6 milimoles) al residuo. Después de enfriar en un baño de hielo, se agrega por goteo 3-(4-etil-piperazin-1 -Mmetil)-5-trifluorometil-fenilamina (1.00 gramos, 3.48 milimoles) disuelta en tetrahidrofurano (20 mililitros), y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0°C, y durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye con agua y AcOEt, la capa acuosa se separa y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; AcOEt/EtOH/Et3N 90:10:2 ? 80:20:2) y la cristalización a partir de éter, proporcionan el compuesto del titulo: p.f.: 168-169°C; MS: [ + H]+ = 535; 1 H-RMN (CD3OD): 8.54 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.57 (m, 8H), 2.47 (q, 2H), 1.12 (t, 3H). Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 134.1: 3-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-5-trif luorometil-fenilamina A una solución de (3-amino-5-trif I uoro metí l-f en i l)-(4-et¡l-piperazin-1 -il)-metanona (14.6 gramos, 48.5 milimoles) en tetrahidrofurano (120 mililitros), bajo una atmósfera de N2, se le agrega por goteo una solución 1 M de BH3 THF (145.5 mililitros) (exotérmica). La mezcla se agita durante 14 horas a temperatura ambiente, y luego durante 5 horas a 65°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agrega HCI concentrado/H2o, 1:1 (250 mililitros), y la mezcla se agita durante 15 horas. La suspensión se filtra, el filtrado se extrae tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan dos veces con HCI 1N, y luego se desechan. Las fases ácidas combinadas se hacen básicas mediante la adición de una solución saturada de Na2C03, y se extraen tres veces con AcOEt. Las capas orgánicas se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan (Na2S0 ), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; AcOEt/EtOH/NH3 95:5:1 ? 90:10:1) seguida por extracción entre tres porciones de AcOEt, tres porciones de agua, y finalmente salmuera, el secado (Na2S04), y la concentración, producen el compuesto del título como un aceite: M.S: [M + H]+ = 288; 1 H-RMN (CDCI3): 6.94 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.82 (sb, H2N), 3.46 (s, 2H), 2.51 (m, 8H), 2.44 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).
Etapa 134.2: (3-amino-5-trifluorometil-fenil)-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona La hidrogenación de (3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-(4-etil-piperazin- -i l)-metanona (16.5 gramos, 50 milimoles) en etanol (300 mililitros) en la presencia de níquel de Raney (3 gramos), la filtra-ción a través de Celite, la concentración del filtrado, y la cristalización a partir de hexano, dan el compuesto del título: p.f.: 104°C; MS: [M + H]+ = 302; H-RMN (CDCI3):6.96 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.99 (sb, H2N ), 3.80 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.46 (q, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).
Etapa 134.3: (3-rtitro-5-tr¡f lu prometí l-f en i l)-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona En un baño de hielo bajo una atmósfera de N2, se mezclan ácido 3-nitro-5-trifluorometil-benzoico (Lancaster; 11.8 gramos, 50 milimoles), CH2CI2 (150 mililitros), unas cuantas gotas de dimetilfor-mamida, y cloruro de oxalilo (7.0 mililitros, 81 milimoles), y luego se agitan durante 3 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se concentra al vacío. El residuo se disuelve en CH2CI2 (170 mililitros), y se agrega por goteo a una solución helada de N-etil-piperazina (12.7 mililitros, 0.10 moles) en CH2CI2 (100 mililitros). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se lava con una solución diluida de Na2C03, 2 porciones de agua, y finalmente salmuera. Las capas acuosas se vuelven a extraer dos veces con AcOEt, las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S04), y se concentran, dando el compuesto del título como un aceite: MS: [M + H]+ = 332; H-R N (CDCI3): 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.48 (q, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).
Ejemplo 135: N-(4-(6-cloropirimidin-4-il-oxi)-fenil)-N'-r5-trifluorometil-3-(dimetilamino-metil)-fen¡n-urea Una solución de 4-cloro-6-(4-isocianato-fenoxi)-pirimidina (Etapa 135.1; 594 miligramos; 2.40 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) se mezcla bajo una atmósfera de N2 con una solución de 3-dimetilaminometil-5-trifluorometil-fenilamina (Etapa 135.2; 524 m i I i -gramos; 2.40 milimoles) en éter (10 mililitros). La agitación a temperatura ambiente proporciona el compuesto del título: MS: [M + H]+ = 466. Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 135.1: 4-cloro-6-(4-¡socianato-fenoxi)-pirimidina Aparato: matraz de fondo redondo de 3 cuellos, de 2 litros, embudo de goteo, columna Vigreux corta, y condensador. Una solución de fosgeno (al 20 por ciento en tolueno, 118 mililitros; 223 milimoles) diluida con tolueno (800 mililitros) bajo una atmósfera de N2, se enfría hasta aproximadamente -20°C. Luego se agrega por goteo una solución de 4-(6-cloro-pirimidin-4-il-ox¡)-anilina (Etapa 21.1; 18.52 gramos, 83.6 milimoles) en CH2CI2 (400 mililitros). La suspensión resultante se calienta para destilar aproximadamente 400 mililitros del solvente. Se continúa la destilación (punto de ebullición: 110°C), mientras que se agrega por goteo una mezcla de solución de fosgeno (al 20 por ciento en tolueno, 59 mililitros) y tolueno (500 mililitros), seguida por tolueno (250 mililitros). La solución transparente resultante (aproximadamente 250 mililitros) en el recipiente de reacción, se enfría a temperatura ambiente, se filtra, y el filtrado se concentra al vacío. La destilación del producto ceroso crudo resul- tante sobre el aparato Kugeirohr (0.2 mbar, 200°C) da el compuesto del título como un sólido: p.f. 103°C; MS: [M + H]* = 302; 1 H-RMN (CDCI3): 8.57 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.95 (s, 1H).
Etapa 135.2: 3-dimetilaminometil-5-trifluorometil-fenilamina La 3-amino-N,N-dimetil-5-trifluorometil-benzamida (2.0 gramos; 8.6 milimoles) disuelta en tetrahidrofurano (20 mililitros) se reduce con una solución 1 M de BH3 THF (26 mililitros) como se describe en la Etapa 134.1, produciendo el compuesto del título: MS: [M + H]+ = 219.
Etapa 135.3: 3-amino-N.N-dimet¡l-5-trif luorometil-benzamida La hidrogenación de la (3-nitro-N,N-dimetil-5-trif luorometi l-benzamida (12.6 gramos, 48 milimoles) en tetrahidrof u-rano (250 mililitros) en la presencia de níquel de Raney (3 gramos), la filtración a través de Celite, la concentración del filtrado, y la cristalización a partir de hexano, dan el compuesto del título: p.f. 154°C; MS: [M + H]+ = 233; 1 H-RMN (CD3OD): 6.97 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
Etapa 135.4: (3-nitro-N,N-dimetil-5-trifluorometil-benzamida En un baño de hielo bajo una atmósfera de N2, se mezclan ácido 3-nitro-5-trif luorometil-benzoico (Lancaster; 11.8 gramos, 50 milimoles), CH2CI2 (150 mililitros), 3 gotas de dimetilformamida, y cloruro de oxalilo (7.0 mililitros, 81 milimoles), y luego se agitan du- rante 2.5 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se concentra al vacío. El residuo se disuelve en CH2CI2 (170 mililitros), y se agrega por goteo a una solución helada de clorhidrato de dimeti-lamina (4.5 gramos, 55 milimoles) y NEt3 (21 mililitros; 0.15 moles) en CH2CI2 (100 mililitros). Después de agitar durante 15 horas a temperatura ambiente, la mezcla se procesa como se describe en la etapa 134.3, dando el compuesto del título como un aceite: MS: [M + H]+ = 263; 1 H-RMN (CDCI3): 8.53 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
Ejemplo 136: Los siguientes compuestos de la Tabla 11 se pueden preparar de una manera análoga a los procedimientos descritos: Tabla 11: Ejemplo 137: ( + )-trans-N-(4-(4-aminopirimidin-6-il-oxi)-fenil)-N'-(2-fenil-ciclo ropil)-urea El compuesto del título se prepara de una manera análoga a los ejemplos descritos anteriormente: MS: [M + H]+ = 362; 1 H-R M N (DMSO-d6): 8.52 y 8.03 (2s, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 6.75 (s, H2N), 6.68 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 2.73 (m, 1 H), 1.95 (m, 1 H), 1.15 (m, 2H).
Ejemplo 138: N-metil-C-f4-(4- 4-r3-(4-piperid¡n-1 -il-3-trifluorometil-feriil)ureidol-fenoxi>-pir¡midin-2-¡lamino)-fenil1-metansulfonamida Una suspensión de 1 -[4-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-piperidin-1 -il-3-trifluorometil-fenil)-urea (compuesto del Ejemplo 79; 140 moles, 0.285 milimoles), y de C-(4-amino-fenil)-N-metil-metansulfonamida (855 miligramos, 4.27 milimoles) en etanol (5 mili- litros), se agita en un tubo sellado a 60°C durante 27 horas. Después de evaporar el solvente, la mezcla de reacción se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 2.5 x 45 centímetros, hexa-no/AcOEt = 1:1 ? 1:2) para dar. el compuesto del Ejemplo 138 como un sólido beige: M + H = 655.8; Rf (hexano/AcOEt = 1:1): 0.319; HPLC: 6.65 minutos (Sistema 1). Los compuestos de los Ejemplos 139 y 140 se sintetizan en analogía a la preparación del compuesto del Ejemplo 35, mediante la formación de urea entre las cloro-pirimidíniloxi-fenilaminas corres-pondientes y las 3-trifluorometil-fenilaminas sustituidas por medio de trifosgeno. Las estructuras y los datos analíticos se dan en la Tabla 12.
Tabla 12: 140 1-[4-(2-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-metil-3- M+H = 420.9/422.9; Rf (hexa- trifluorometil-fenil)-urea no/AcOEt = 1:1): 0.22; HPLC: 7.31 minutos (Sistema 1).
Los compuestos de los Ejemplos 141-143 se sintetizan de una manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 138. Las estructuras y los datos analíticos se dan en la Tabla 13.
Tabla 13: Los compuestos de los Ejemplos 144-151 se forman me-diante la formación de urea entre las anilinas correspondientes y 4-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-2-ilamina (Ejemplos 144-146) y [6-(4-am'ino-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amina (Ejemplos 147-151), respectivamente, de una manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 35. Las estructuras y los datos analíticos se dan en la Tabla 14.
Tabla 14: 6-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-4-¡lamina (compuesto de la Etapa 144.1): El compuesto de la Etapa 56.1 (2.0 gramos, 9.725 milimoles) disuelto en NH3 acuoso (25 por ciento, 80 mililitros) y EtOH (60 mililitros), se agita en un tubo sellado a 80°C durante 23 horas. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida sobre un baño de agua a 40°C, el residuo se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 5.5 x 65 centímetros; CH2CI2/MeOH = 9:1), para dar el compuesto de la Etapa 144.1 como un sólido blanco: M + H = 203.0; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.01 (s, 1H, pirimidinilo), 6.74 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 6.70 (s, 2H, NH2), 6.57 (d, 9 Hz, 2H, fenilo), 5.51 (s, 1H, pirimidinilo), 5.03 (s, 2H, NH2); Rf (CH2CI2/MeOH = 9:1): 0.37; HPLC: 3.75 minutos (Sistema 1). 3-pirídin-2-il-5-trifluorometil-fenilamina (compuesto de la Etapa 146.1): El compuesto del título se sintetiza por medio de un acoplamiento de Stille de una manera análoga al procedimiento de Zhang y colaboradores, Synthetic Commun. 3J_ (8), 1129-1139 (2001 ), de 3-amino-5-bromo-benzotrifluoruro (600 miligramos, 2.44 milimoles), 2-tributilestanil-piridina (1.0 gramos, 2.69 milimoles), y tetraquistrifenilfosfina-paladio (282 miligramos, 0.245 milimoles) disueltos en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se agitan bajo Ar a 90°C durante 7 días. Después de concentrar bajo presión reducida, la mezcla de reacción se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 2.6 x 46 centímetros, AcOEt/hexano: 1:2 ? 2:3) para dar el compuesto de la etapa 146.1 como un aceite amarillo: M + H = 239.1; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.64 (d, 5.0 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.54/7.45 (s/s, 1H/1H), 7.36 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.73 (s/amplia, 2H); HPLC: 3.49 minutos (Sistema 1); Rf (hexano/AcOEt = 2:1): 1.5. f 6-(4-am¡no-fenox¡)-pirim¡din-4-ill-metilam¡na (compuesto de la Etapa 148.1): El compuesto de la etapa 148.2 (1.28 gramos, 5.2 milimo-les) disuelto en MeOH/THF (45 mililitros/15 mililitros) se hidrogena (1 atmósfera) en la presencia de Raney-Ni durante 8 horas. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, el residuo se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 5.5 x 60 centímetros; AcOEt/hexano = 1:1), para dar el compuesto de la Etapa 148.1 como un sólido beige: M + H = 217.0; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.04 (s, 1H, HN), 6.93 (s/amplia, 1H, pirimidinilo), 6.75 (d, 9.0 Hz, 2H, feni-lo), 6.53 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 5.85 (m/amplia, 1 H, pirimidinilo), 5.03 (s, 2H, NH2). 2.66 (s/amplia, 3H, Me); R, (AcOEt/hexano = 1:1): 0.12; HPLC: 3.60 minutos (Sistema 1).
Met¡l-r4-(4-nitro-fenoxi)-pirimidin-2-¡n-amina (compuesto de la Etapa 148.2): El compuesto de la etapa 148.3 (2 gramos, 7.95 milimo-les) se agita en MeNH2 (al 30 por ciento en EtOH, 40 mililitros) a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, el residuo se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 5.5 x 60 centímetros; AcOEt/hexano = 1:1), para dar el compuesto de la Etapa 148.2 como un sólido blanco: M + H = 247.1; Rf (AcOEt/hexano = 1:1): 0.23; HPLC: 3.60 minutos (Sistema 1 ). 2-cloro-4-(4-n¡tro-fenoxi)-pirimidina (compuesto de la Etapa 148.3): El compuesto del título se sintetiza de una manera análo-ga a la preparación del compuesto de la etapa 22.5: M + H = 252.0/253.8; HPLC: 5.97 minutos (Sistema 1); 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.67 (d, 5.5 Hz, 1H, pirimidinilo), 8.35 (d, 9.0 Hz, 2H, fe-nilo), 7.55 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 76.32 (d, 5.5 Hz, 1H, pirimidinilo). 4-metoxi-3-trif luorometil-fenilamina (compuesto de la Etapa 49.1): El compuesto del título se prepara a partir de 1-metoxi-4-nitro-2-trifluorometil-benceno (1 gramo, 4.43 milimoles) mediante hidrogenación (5 ? 1.4 bar) en la presencia de Raney-N¡ (0.3 gra-mos) en MeOH (20 mililitros) durante 15 horas. El producto se aisla mediante filtración de la suspensión de la reacción sobre Hyflo, y la evaporación del solvente bajo presión reducida, para dar el compuesto de la etapa 149.1 como un sólido beige: M + H = 191.9; Rf (AcOEt/hexano = 1:1): 0.33.
Ejemplo 152: 1 -f4-[e-(4-metoxi-fenilamino)-pirimidin-4-ilox¡1-fenil)-3-r4-(2-metil-imidazol-1 -i I) -3-trifl u prometí l-fen i II -urea El compuesto del título se sintetiza de una manera análoga a la preparación del compuesto del Ejemplo 47, mediante la tormación de urea con [6-(4-amino-fenoxi)-pirimidin-4-il]-(4-metoxi-fenil)-amina (Etapa 47.1) y 4-(2-metil-imidazol-1 -il)-3-tr¡fluorometil-fenilamina (Etapa 152.1): M + H = 575.8; HPLC: 4.73 minutos (Sistema 1); R, (AcOEt/hexano = 1:1): 0.33; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (S, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, 9.0 Hz, 1H, fenilo-CF3), 7.52 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.44 8d, 9.0 Hz, 1H, fenilo-CFs), 7.39 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (d, 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, 8.5 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H, pirimidinilo), 3.71 (s, 3H, CH3-0), 2.04 (s, 3H, CH3-¡m¡dazolilo). 4-(2-met¡l-imidazol-1-¡l)-3-trifluorometil-fenilamina (compuesto de la Etapa 152.1): El compuesto del titulo se genera a partir de 2-metil- 1 -(4-nitro-2-trifl u-o rometií-fenil)-1 H-imidazol (Etapa 152.2) mediante hidrogenación en la presencia de Raney-Ni en MeOH durante 14 horas a temperatura ambiente: R, (MeOH/CH2CI2 = 1:5): 0.42; M + H = 242.0; p.f. = 217-219°C. 2-meti 1-1 -(4-n itro-2-trif luorometil-fenil)-1 H-imidazol (compuesto de la Etapa 152.2): El compuesto del título se prepara mediante el calentámiento de 1 -bromo-4-nitro-2-trifluorometil-benceno y 2-metil-imidazol entre 100°C y 150°C durante 15 horas: M + H = 272.0; Rf (MeOH/CH2CI2 = 1:5): 0.60. De acuerdo con los métodos descritos anteriormente en la presente, se preparan los siguientes compuestos [Ejemplos 153a) -153x)], con lo sustituyentes dados en la Tabla 15: Tabla 15: ?? De acuerdo con los métodos descritos anteriormente en I presente, se preparan los siguientes compuestos [Ejemplos 154a) 154e)], con los sustituyentes dados en la Tabla 16: Tabla 16: Ejemplo 155: N-(6-{4-í3-(3-trifluorometil-fenil)-ureido1-fenoxi)-pirimidin-4-in-acetamida La 1-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-fen¡l]-3-(3-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-urea (compuesto del Ejemplo 56) (100 miligramos, 0.245 mil -moles), acetamida (40 miligramos, 0.678 milimoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-d¡metil-xantreno (9 miligramos), y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (6 miligramos) disueltos en dioxa-no (3 mililitros), se agitan a 55°C bajo Ar durante 8 horas. Después de evaporar el solvente bajo presión reducida, el residuo se divide entre H20 (60 mililitros) y AcOEt (200 mililitros). La fase orgánica se separa, se seca (MgS04), y se concentra bajo presión reducida. El producto se purifica mediante cromatografía de capa delgada de pre-paración (4 placas de gel de sílice de 20 x 20 centímetros, aceto- na/CH2CI2 = 3:7): 0.29; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.85 (s, 1H, pirimidinilo), 9.03/8.84 (s/s, 1H/1H, urea), 8.45 (s, 1H, N H ) , 7.98 (s, 1H, pirimidinilo), 7.56 (d, 8.5 Hz, 1H, fenilo-CF3), 7.50 (d/s, 9.0 Hz, 2H/1H, fenilo/fenilo-CF3), 7.49 (t, 1H, fenilo-CF3), 7.29 (d, 8.5 Hz, 1H, fenilo-CF3), 7.06 (d, 9.0 Hz, 2H, fenilo), 7.39 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (d, 8.5 Hz, 2H), 6.86 (d, 8.5 Hz, 2H), 5.94 (s, 1H, pirimidinilo), 2.09 (s, 3H, CH3).
Ejemplo 156: 1 -r3-metil-4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenin-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea La [6-(4-amino-2-metil-fenoxi)-pirimidin-4-il]-metil-amina (73 miligramos, 0.31 milimoles), isocianato de 3-trifluorometil-fenilo (118 miligramos, 0.63 milimoles), NEt3 (63.5 miligramos, 0.63 milimo-les) disueltos en CH2CI2 (7 mililitros) se agitan a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El producto que se precipita se filtra y se seca al vacío: M + H = 431.9; Rf (hexano/AcOEt = 1:1): 0.43; HPLC (Sistema 1): 5.26 minutos; 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.85 (s, 1H, pirimidinilo), 9.23/8.92 (s/s, 1H/1H, urea), 8.07 (s/amplia, 1H, NH), 7.98 (s, 1H, pirimidinilo), 7.56 (d, 8.5 Hz, 1H, fenilo-CF3), 7.50 (d, 9.0 Hz, 1H, fenilo-CFs), 7.49 (t, 9.0 Hz, 1H, fenilo-CF3), 7.39 (s, 1H), 7.36 (m, 3H), 6.95 (d, 9.0 Hz, 1H, fenilo-CF3), 7.13 (s, 1H), 5.66 (s/amp!ia, 1H, pirimidinilo), 2.74 (s/amplia, 3H, CH3-NH), 2.04 (s, 3H, CH3). r6-(4-amino-2-rnetil-fenoxi)-pirirnidin-4-ill-metil-amina (compuesto de la Etapa 156.1); , El compuesto de título se prepara a partir de benciléster del ácido [3-metil-4-(6-metilamino-pirimidin-4-iloxi)-fenil]-carbámico, mediante hidrogenacion en la presencia de Pd/C en MeOH/THF: M + H = 230.9; Rf (acetona/CH2CI2 = 1:1): 0.20.
Benciléster del ácido F3-metil-4-(6-metilamino-pirimid¡n-4-¡loxi)-fenill-carbámico (compuesto de la Etapa 156.2): El compuesto del título se prepara a partir de benciléster del ácido [4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-3-metil-fenil]-carbámico, mediante aminometilación (CH3NH2 al 30 por ciento en EtOH, 60 minutos, temperatura ambiente): M + H = 363.9; Rf (acetona/CH2CI2 = 3:7): 0.26.
Benciléster del ácido r4-(6-cloro-p¡rimidin-4-¡loxi)-3-metil-fen¡n-carbámico (compuesto de la Etapa 156.3): El benciléster del ácido (4-hidroxi-3-metíl-fenil)-carbámico (278 miligramos, 1.08 milimoles) y NaH (29 miligramos, 1.2 milimo-les) disueltos en dimetilformamida (5 mililitros) se agitan a tempera- tura ambiente durante 15 minutos. Se agrega 4,6-dicloro-pirimidina (177 miligramos, 1.19 milimoles) disuelta en dimetilformamida (5 mililitros), y la solución de la reacción se agita durante 1 hora, se concentra bajo presión reducida, y se pasa por cromatografía por evaporación (gel de sílice, 2.5 x 60 centímetros, AcOEt/hexano = 1:6): M + H = 370.8; Rf (AcOEt/hexano = 1:6): 0.31.
Benciléster del ácido (4-hidroxi-3-metil-fenil)-carbámico (compuesto de la Etapa 156.4): El 4-amino-2-metil-fenol (717 miligramos, 5.8 milimoles) y cloruro de benciloxicarbonilo (1.09 gramos, 6.4 milimoles) se agitan en una suspensión de AcOEt/sol ución concentrada de Na2C03 (50 mililitros/50 mililitros) durante 7 horas. La fase orgánica se concen-tra bajo presión reducida y se pasa por cromatografía por evaporáción (gel de sílice, 3.8 x 66 centímetros, AcOEt/hexano = 1:3): M + H = 257.9; HPLC (Sistema 1 ): 5.43 minutos.
Ejemplo 157: 1 - r4-(6-amino-pirimidin-4-¡rmetil)-fenil]-3-(4-etil-feniD-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 6-(4-aminobencil)-pirimidin-4-ilamina, isocianato de 4-etil-fenilo, y dimetilformamida como el solvente. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 348.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.94 minutos (Sistema 2). 6-(4-aminobencil)-pirimidin -4 -¡lamina: Una solución 4N de HCI en dioxano (19.2 mililitros, 76.4 milimoles, 30 equivalentes) se agrega a una solución de terbutiléster del ácido [4-(6-amino-pirimidin-4-ilmetil)-fenil]-carbám¡co (770 miligramos, 2.56 milimoles) en CH2CI2 (23 mililitros) bajo una atmósfera de argón. La suspensión blanca resultante se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y se concentra al vacío. Al residuo se le agrega una solución metanólica 2M de amoniaco (3.8 mililitros, 7.68 milimoles, 3 equivalentes), y la solución amarilla resultante se concentra al vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (90 gramos) (CH2CI2/MeOH , 90/10, luego 80/20). El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 201.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 2.00 minutos (Sistema 2); Rf = 0.20 (CH2CI2/MeOH, 90/10).
Terbutiléster del ácido [4-(6-am¡no-pirimidin-4-ilmetil)-fenil]-carbámico Una solución de terbutiléster del ácido [4-(6-azido-pirimidin-4-ilmetil)-fenil]-carbámico (870 miligramos, 2.66 milimoles) y Pd/C al 10 por ciento (174 miligramos) en MeOH (35 mililitros), se agita durante 1.5 horas a temperatura ambiente y en una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra a través de un tapón de Celite (lavando la torta del filtro con cantidades copiosas de MeOH). El filtrado se concentra al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige: ES-MS: 301.1 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.25 minutos (Sistema 2).
Terbutiléster del ácido [4-(6-azido-pirimidin-4-ilmetil)-fenil]-carbámico Una suspensión de terbutiléster del ácido [4-(6-cloro-pirim¡din-4-ilmetil)-fenil]-carbámico (ver el Ejemplo 117) (1.1 gramos, 3.44 milimoles) y azida de sodio (0.31 gramos, 4.81 milimoles, 1.4 equivalentes) en dimetilformamida (13 mililitros) se calienta a 80°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a tempera- tura ambiente, y se concentra al vacío. El residuo se diluye con EtOAc (25 mililitros) y H20 (66 mililitros). Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con EtOAc (40 mililitros 2 veces, y 50 mililitros 2 veces). La fase orgánica se seca (Na2S04), se filtra, y se con-centra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (80 gramos), CH2CI2/Et20, 90/10. El compuesto del título se obtiene un como un sólido blanco: ES-MS: 327.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 7.42 (Sistema 2); Rf = 0.26 (CH2CI2/Et20, 90/10).
Ejemplo 158: 1 - f4-(6-am¡no-pirimidin-4-ilmet¡l)-fenill-3-p-tolil-u rea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 6-(4-aminobencil)-pirim¡d¡n-4-ilamina (ver el Ejemplo 157), y dimetilformamida como el solvente. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas. El compuesto del titulo se ob-tiene como un sólido blanco: ES-MS: 348.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.94 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 159: 1 -f4-(6-amino-pirimidin-4-ilmetil)-fenil1-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 6-(4-aminobencil)-pirimidin-4-ilamina (ver el Ejemplo 157), isocianato de D-trif I uoro-m-tol i lo, y dimetil-formamida como el solvente. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas. El producto crudo se lava con una solución de CH2CI2/ eOH (99/1). El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 387.9 [M + H] + ; un solo pico en tR = 7.12 minutos (Sistema 2); Rf = 0.23 (CH2CI2/MeOH, 90/10).
Ejemplo 160: 1-r4-(6-amino-pirimidin-4-ilmetil)-fenill-3-(4-cloro- 3-trifluorometil-fenil)-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 6-(4-aminobencil)-pirimid¡n-4-ilam¡na (ver el Ejemplo 157), isocianato de 4-cloro-3-(trif luorometil)-fenilo, y dimetilformamida como el solvente. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS: 422.8 [M + H] + ; un solo pico en tR = 7.58 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 161: 1 -r4-(6-am¡no-p¡r¡midin-4-ilmetil)-fenil1-3-(4-terbutilfenil)-urea El compuesto del título se prepara como se describe en el Ejemplo 102, pero utilizando 6-(4-aminobencil)-pirimidin-4-ilam¡na (ver el Ejemplo 157), isocianato de 4-terbutilfenilo, y dimetilformami-da como el solvente. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco: ES-MS; 348.0 [M + H] + ; un solo pico en tR = 6.94 minutos (Sistema 2).
Ejemplo 162: 1 -(4-{2-r2-(3-dimetilamino-propil)-2H-tetrazol-5-ill-piridi n-4-iloxi)-fenin-3-(3-trif luorometil-fenil)-urea El compuesto del título se prepara de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 125.
Ejemplo 163: (3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 5-(6-cloro-pirimid¡n-4-iloxi)-2,3-dihidro-¡ndol-1-carboxílico A una solución de 5-(6-cloro-pirimidin-4-¡loxi)-1 H-indol (Etapa 163.1; 14.5 milimoles) en ácido (80 mililitros), se le agrega en porciones NaBH3CN (90 por ciento; 5.06 gramos, 72.5 milimoies). Después de 45 minutos, se agrega hielo (20 gramos), y la mezcla se concentra parcialmente sobre el evaporador giratorio. Luego se agrega una solución 1N de NaOH al residuo (pH = 11), el cual des-pués se diluye con agua y AcOEt. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con AcOEt. Las fases orgánicas se lavan con dos porciones de agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran, para dar el 5-(6-cloro-p¡r¡midín-4-iloxi)-2,3-dihidro-1 H-indol crudo: MS: [M + H]+ = 248. Este 2, 3-dihidro-1 H-indol crudo se disuelve entonces en tetrahidrofurano (70 mililitros), y se agrega isocianato de 3-trifluorometilo (93 por ciento; 3.0 gramos, 14.9 milimoies). Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluye con AcOEt y se lava dos veces con agua. La capa acuosa se extrae dos veces con AcOEt, las fases orgánicas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. La cromatografía en columna (Si02; hexa-no/AcOEt 3:1 ? 2:1 ? 1:1) da el compuesto del título: p.f.: 181°C; MS: [M + H]+ = 435; 1 H-RMN (DMSO-d6): 8.85 (s, HN), 8.62 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.20 (t, 2H).
Los materiales de partida se preparan como sigue: Etapa 163.1: 5-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-1 H-indol A una mezcla de NaOH (720 miligramos, 18 milimoies) y acetona/agua, 1:1 (72 mililitros), se le agregan 4,6-dicloropirimidina (2.4 gramos, 18 milimoles) y 5-hidroxi-indol (2.68 gramos, 18 milimoles). Después de agitar durante 70 minutos a 65°C, la solución castaña se enfría a temperatura ambiente y se diluye con AcOEt y agua. La capa acuosa se separa y se extrae dos veces con AcOEt. Las capas orgánicas se lavan con agua, una solución saturada de Na2C03, agua y salmuera, se secan (Na2S04), y se concentran. El producto crudo se puede utilizar sin mayor purificación: p.f.: 137-138°C; MS: [M + H]+ = 246.
Ejemplos -164a)-c): Empezando a partir de la (3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 5-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1 -carboxílico (Ejemplo 163), se hacen de una manera análoga los siguientes derivados: a) : (3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 5-(6-azido-pirimidin -4 -iloxi)-2,3-dihidro-indol-1 -carboxílico; b) : (3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 5-(6-amino-pirimidin-4-iloxi)-2,3-dihidro-indol-1 -carboxílico; y c) : (3-trifluorometil-fenil)-amida del ácido 5-(6-metilami no-p¡rimidin-4-ilox¡)-2,3-dih id ro-indol-1 - carboxílico.
Ejemplo 165: Datos f armacocinéticos El compuesto de la fórmula I ó que se va a probar, se formula para administrarse a ratones MAG hembras de BRL, Fue-llinsdorf, Suiza, disolviendo en sulfóxido de dimetilo/Tween 80 (90:10, volumen/volumen). La solución se diluye a 1:20 con agua destilada, y se sónica brevemente para dar una suspensión- macroscópicamente homogénea en el 5 por ciento por volumen/volumen de sulfoxido de dimetilo/O.5 por ciento por volumen/volumen de Tween 80. Las concentraciones finales del compuesto son de 10, 3 y 1 miligramo/mililitro para una dosificación de 50 miligramos/kilogramo, respectivamente. Cada formulación se examina bajo un microscopio de contraste de fases, y se describe la forma de las partículas y se estima el tamaño. El compuesto formulado se administra mediante introducción tubular para proporcionar dosificaciones de 50 miligramos/kilogramo. En los puntos del tiempo asignados, los ratones (4 en cada ocasión) se anestesian con isofluorano al 3 por ciento en oxígeno, y se remueve la sangre del corazón en tubos heparinizados (aproximadamente 30 unidades internacionales/mililitro). Los animales subsecuentemente se sacrifican sin recuperarse de la anestesia. Se prepara plasma a partir de la sangre mediante centrifugación (10,000 g, 5 minutos), y se analiza inmediatamente, o bien se almacena congelada a -70°C. Las muestras de plasma se mezclan con un volumen igual de acetonitrilo, y se dejan reposar a temperatura ambiente durante 20 a 30 minutos. El precipitado de proteína se remueve medíante centrifugación (10,000 xg), y se analiza una muestra del sobrenadante mediante cromatografía de líquidos de alta presión de fase inversa en un equipo Merck-Hitachi LaChrom®. La muestra (100 microlitros) se inyecta en una columna Nucleosil® 100-5 C18 (Mache-rey & Nagel, Düren, F.R.G.) (125 x 4 milímetros) con una columna de guarda (8 x 4 milímetros) del mismo material. La columna se equilibra, por ejemplo, con un 5 por ciento por volumen/volumen de aceto-nitrilo en agua conteniendo el 0.05 por ciento de ácido trifluoroacético (TFA). La muestra se eluye, por ejemplo, con un gradiente del 5 por ciento por volumen/volumen de acetonitrilo al 95 por ciento por volumen/volumen de acetonitrilo (en agua con el 0.05 por ciento por volumen/volumen de ácido trifluoroacético) durante un período de 10 minutos. Luego se prepara la columna para la siguiente muestra, manteniendo el gradiente en las condiciones finales durante 5 minu-tos, y luego regresando a las condiciones iniciales, y reequilibrando durante 5 minutos. El compuesto se detecta mediante absorción, por ejemplo, a 320 nanómetros. La identidad del pico se puede confirmar por el tiempo de retención y el espectro de absorción ultravioleta (detector de arreglo de diodo de 205 a 400 nanómetros) comparán-dose con los controles. La cantidad del compuesto se cuantifica mediante el método estándar externo. Se construye una curva de calibración con cantidades conocidas del compuesto en plasma, que se procesa como se describe anteriormente. Los compuestos de la fórmula I ó I* de acuerdo con la in-vención muestran aquí concentraciones en plasma en el área de, por ejemplo, 1 a 50 DM.
Ejemplo 166: Datos de inhibición in vitro Los datos enzimáticos (c-Abl, KDR, Flt3) se dan en la Ta- bla 17 (% de inhibición a 10 DM). (Las mediciones se hacen como se describe anteriormente en la descripción general) Tabla 17: Datos Enzimáticos Ejemplo c-Abl KDR trans Flt3 (% a 10 DM) (% a 10 GM) (% a 10 DM) 1 62 100 2 84 99 3 58 25 _ 4 59 99 98 5 46 99 64 6 75 100 87 7 47 97 67 8 48 78 57 9 100 92 90 10 98 00 100 11 95 100 100 12 33 97 92 13 36 98 95 14 26 97 89 15 71 99 96 16 66 99 94 17 18 96 92 18 61 99 88 19 92 86 63 20 84 93 69 21 70 100 94 30 100 98 100 32 98 96 100 Ejemplo 167: Tabletas que comprenden compuestos de la fórmula I ó I* Se preparan tabletas que comprenden, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmula l o I* de los Ejemplos 1 a 164c), con la siguiente composición, siguiendo los procedimientos convencionales: Fabricación: El ingrediente activo se mezcla con los mate- ríales portadores, y se comprime por medio de una máquina formado- ra de tabletas (Korsch EKO, Stempeldurchmesser, 10 milímetros). Avicel es celulosa microcristalina (FMC, Filadelfia, EUA). PVPPXL es polivinilpolipirrolidona reticulada (BASF, Alemania). Aerosil es dióxido de silicio (Degussa, Alemania).
Ejemplo 168: Cápsulas Se preparan cápsulas que comprende, como ingrediente activo, 100 miligramos de cualquiera de los compuestos de la fórmu la I ó dados en los Ejemplos 1 a 164c), de la siguiente composi ción, de acuerdo con los procedimientos convencionales: Composición ingrediente activo 100 mg Avicel 200 mg PVPPXL 15 mg Aerosil 2 mg estearato de magnesio 1.5 mg 318.5 mg La fabricación se hace mezclando los componentes y lie nándolos en cápsulas de gelatina dura, tamaño 1.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. El uso de un derivado de diarilurea de la fórmula I: en donde G no está presente, o es alquileno inferior o ci-cloalquileno de 3 a 5 átomos de carbono, y Z es un radical de la fórmula la: ó G no está presente y Z es un radical de la fórmula Ib:
A es CH, N ó N?0, y A' es N ó N? O, con la condición de que no más de uno de A y A' puede ser N? 0; n es 1 ó 2; m es O, 1 , ó 2; p es O, 2, ó 3; r es de O a 5; X es NR si p es O, en donde R es hidrógeno o una frac-ción orgánica, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)p y los enlaces representados en las líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, o X es CHK, en donde K es alquilo inferior o hidrógeno, y p es 0, con la condición de que los enlaces representados en las líneas punteadas,, si p es 0, están ausentes; Y! es O, S, ó CH2; Y2 es O, S, ó NH; con la condición de que (Yi)n-(Y2)m no incluye grupos O- O, S-S, NH-O, NH-S, ó S-O cada uno de Rt, R2, R3, y R5, independientemente de los otros, es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica, o cualesquiera dos de ellos forman juntos un puente de alquilendioxilo infe-rior enlazado por medio de los átomos de oxígeno, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica; y R4 (si está presente, es decir, si r no es 0) es una fracción inorgánica u orgánica; o un tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para la fabricación de composiciones farmacéuticas para utilizarse en el tratamiento de enfermedades dependientes de la ci-nasa de proteína. 2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado de diarilurea es un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: G no está presente, o es alquileno inferior, en especial metileno o etileno, o cicloalquileno de 3 a 5 átomos de carbono, en especial ciclopropileno, y Z es un radical de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 1, ó G no está presente y Z es un radical de la fórmula Ib de acuerdo con la reivindicación 1; A es CH ó N, y A' es N ó N? O; n es 1 ; m es 0 ó 1 ; p es 0, 2, ó 3; r es 0 ó 1 ; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, o X es CHK, en donde K es hidrógeno y p es 0, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es 0, están ausentes; Yi es O, S, ó CH2;
Y2 es O; con la condición de que (??)„-(?2)p no incluyen los grupos O-O- ó S-O; cada uno de R-?, R2 y R3, independientemente de los otros, es hidrógeno, alquilo inferior, en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, o terbutilo, alquenilo inferior, en especial isopro-penilo, hidroxialquilo inferior, en especial hidroxipropilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, halógeno, en especial cloro o bromo, haloalquilo inferior, en especial trifluorometilo, haloalcoxilo inferior, en especial trifluorometoxilo o trifluoroetoxilo, aminoalquilo inferior, en especial aminometilo, aminoalcoxilo inferior, en especial aminoe-toxilo, dialquilo inferior-amino, en especial dietilamino, hidroxialquilo inferior-amino, en especial hidroxipropilamino, bis-(alcoxilo inferior-alquilo ¡nferior)-amino, en especial bis-(-2-metoxi-etil)-amino, d i a I -quilo ¡nferior-amino-alquilo inferior, en especial dimetilaminometilo, fenilo, morfolinilo, en especial morfolin-4-ilo, piperidilo, en especial p iperid i n- 1 -ilo, piperidilalquilo inferior, en especial piperidin-1-ilmetilo, alquilo i nferior-piperazinilo, en especial 4-metil-piperazin-1 -ilo ó 4-etil-piperazin-1 -ilo, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, en especial 4-metil-piperazin-1 -ilmetilo ó 4-eti I- p i p erazi n - 1 -ilmetilo, piridilo, en especial piridin-2-ilo, o alquilo inferior-imidazolilo, en especial 2- ó 4-metil-imidazol-1 -ilo; si r es 1, R4 es alquilo inferior, en especial metilo, etilo, o isopropilo, hidroxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior-carbonilo, en especial metilcarbonilo, ciclohexilo, halógeno, en especial cloro o flúor, haloalquilo inferior, en especial trifluorometilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, amino, alquilo inferior-amino, en especial metilamino, etilamino, isopropilamino o terbutilamino, dialquilo inferior-amino, en especial dimetilamino, alquenilo inferior-amino, en es-pecial prop-2-enilamino ó but-3-enilamino, alquilo inferior-carbonilamino, en especial metilcarbonilamino, ciano, azido, hidroxi-fenilamino, en especial-3- ó 4-hidroxifenilamino, mono- ó tri-alcoxilo inferior-fenilamino, en especial metoxifenilamino o trimetoxifenilami-no, alcoxilo inferior-halógeno-fenilamino, en especial metoxi-f luoro-fenilamino, f en i I a I q u i I o inferior-amino, en especial bencilamino, (mono- ó di-alcoxilo inferior)-fenilalquilo inferior-amino, en especial me-toxibencilamino ó dimetoxibencilamino, aminosulfonil-fenilalquilo inferior-amino, en especial aminosulfonilbencilamino, aminoalcoxilo inferior-fenilamino, en especial aminoetoxifenilamino, alquilo inferior-ammosulfonilalquilo inferior-fenilamino, en especial metilaminosulfo-nilmetilfenilamino, alquilo inferior-piperazinilalquilo inferior-amino, en especial 4-metilpiperazin-1 -il-propilamino, morfolinilalquilo inferior-amino, en especial morfolin-4-il-propilamino, alquilo inferior-piperidilamino, en especial 1 -metil-piperidin-4-ilamino, tetrazolilo, en especial 1 H-tetrazol-5-ilo, alquilo inferior-tetrazolilo, en especial alquilo inferior-tetrazol-5-ilo, tal como 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ilo ó 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, ó (dialquilo inferior)-aminoalquilo inferior-tetrazolilo, en especial (dialquilo inferior)-aminoalquilo inferior-tetrazol-5-ilo, tal como 2-[3-dimetilaminopropil)-2H-tetrazol-5-ilo; R5 es más preferiblemente hidrógeno, o alquilo inferior, en especial metilo, o halógeno, en especial cloro; o un tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado de diarilurea es un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A y A' son ambos N, n es 1 , m es 0, p es 0 ó 2, r es 1 , X es NH si p es 0, ó si p es 2, X es nitrógeno que, junto con (CH2)2 y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están unidos) forma un anillo, Yi es O, G no está presente, Z es un radical de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 1, cuando menos de Ri, R2, y R-3 es una fracción orgánica básica, R4 es amino o alquilo infe-rior-amino, y R5 es hidrógeno.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado de diarilurea es un compuesto de la fórmula I*: en donde A, A', n, m, p, r, X, Y,, Y2, y R1-R5 tienen los significados definidos para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1; o un tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 de un compuesto de la fórmula P o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, en el compuesto de la fórmula P, A es CH, N ó N? O, y A' es N ó N? 0, con la condición de que no más de uno de A y A' pueden ser N? 0; n es 1 ; m es 0; p es' 0, 2, ó 3; r es 0, 1 , ó 2; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, ó X es CH2 y p es 0, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es 0, están ausentes; cada uno de R,, R2 y R3, independientemente de los otros, es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, en especial bromo o cloro, haloalquilo inferior, en especial trifluorometilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, haloalcoxilo inferior, en especial 2,2,2-trifluoroetoxilo, fenilo, piperidilo, en especial piperidin-1 -ilo, pipera-zinilo, en especial piperazin-1 -ilo, morfolinilo, en especial morfolina, tiomorfolinilo, en especial tiomorfolino, o cualesquiera dos de ellos forman juntos un puente de alquilendioxi inferior enlazado por medio de los átomos de oxígeno, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una de las fracciones mencionadas; si r no es 0, 4 es alquilo inferior, especialmente metilo o etilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, alcanoilamino inferior, en especial acetilamino, hidroxifenilamino, en especial p-hidroxifenilamino, aminoalquilo inferior-oxifenilamino, en especial 4-[[(2-aminoetil)-oxifenil]-amino, sulfamoilfenilamino, en especial 4-sulfanoilfenilamino, carbamoilfenilamino, en especial 4-carbamoilfenilamino, [N-(hidroxialquilo inferior)-carbamoil]-fenilamino, en especial [N-(2-hidroxietil)-carbamoil]-fen¡lamino, halógeno, en especial cloro, o hidroxilo; y R5 es hidrógeno, alquilo inferior, o halógeno, en especial hidrógeno.
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la enfermedad dependiente de la cinasa de proteína es una enfermedad dependiente de la cinasa de la proteína tirosina, en especial una enfermedad proliferativa que depende de cualquiera o más de las siguientes cinasas de la proteína tirosina: ras, Abl, cinasa de tirosina receptor de VEGF, F 113 , y/o actividad de Bcr-Abl.
7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, en el compuesto de la fórmula I, A es CH, N ó N?0, y A' es N ó N? O, con la condición de que no más de uno de A y A' puede ser N? O; n es 1 ó 2; m es 0, 1 , ó 2; p es 0, 2, ó 3; r es de 1 a 5; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o una fracción orgánica, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)p y los enlaces representados en las líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, con la condición de que, si X es NH, cada uno de R4, independientemente de los otros si r>1, es una fracción como se define en la reivindicación 1, pero no está enlazado con el resto de la fórmula I por medio de un puente de -C( = 0)-, -C(NR)-, ó -S(02)-, o X es CHK, en donde K es alquilo inferior o hidrógeno, y p es 0, con la condición de que los enlaces representados en las líneas punteadas, si p es 0, están ausentes; Y, es O, S, ó CH2; Y2 es O, S, ó NH; con la condición de que (Yi )„-(Y2)m no incluye grupos O-O, S-S, NH-O, NH-S, ó S-0 cada uno de Ri, R2, R3, y R5, independientemente de los otros, es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica, o cuales- quiera dos de R,, R2 y R3 forman juntos un puente de alquilendioxilo inferior enlazado por medio de los átomos de oxígeno, y ia restante de estas fracciones es hidrógeno o una fracción inorgánica u orgánica, con la condición de que si G no está presente y Z es un radical de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 1, R,, R2, y R3 no pueden ser todos hidrógeno, y con la condición adicional de que si uno de Ri, R2 y R3 es halógeno o alquilo inferior-sulfonilo, los otros dos no pueden ser ambos hidrógeno; R4 es una fracción inorgánica u orgánica, con la condición de que, si n es 1 , m es 0, p es 0, r es 1, X es NH, Y, es O, G no está presente, y Z es un radical de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 1, R4, junto con el anillo de benceno que contiene A y A', no forma metilpiridinilo, 2-hidroxi-pir¡din-4-ilo, ó 1 -H-2-oxo-1 ,2-dhidropiridin-4-ilo; y G y Z tienen los significados dados bajo la fórmula I en la reivindicación 1.
8. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: G no está presente, o es alquileno inferior, en especial metileno o etileno, o cicloalquileno de 3 a 5 átomos de carbono, en especial ciclopropileno, y Z es un radical de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 1 , ó G no está presente y Z es un radical de la fórmula Ib de acuerdo con la reivindicación 1; A es CH ó N, y A' es N ó N? O; n es 1 ; m es O ó 1 ; p es O, 2, ó 3; r es 1 ; X es NR si p es O, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o. si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, o X es CHK, en donde K es hidrógeno y p es 0, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es 0, están ausentes; Y, es O, S, ó CH2; 2 es O; con la condición de que (Yi)n-(Y2)m no incluyen los grupos O-O- ó S-O; cada uno de R1p R2 y R3, independientemente de los otros, es hidrógeno, alquilo inferior, en especial metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, o terbutilo, alquenilo inferior, en especial isopro-penilo, hidroxialquilo inferior, en especial hidroxipropilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, halógeno, en especial cloro o bromo, haloalquilo inferior, en especial trifluorometilo, haloalcoxilo inferior, en especial trif luorometoxilo o trifluoroetoxilo, aminoalquilo inferior, en especial aminometilo, aminoalcoxilo inferior, en especial amínoe-toxilo, dialquilo inferior-amino, en especial dietilamino, hidroxialquilo inferior-amino, en especial hidroxipropilamino, bis-(alcoxi lo inferior-alquilo inferior)-amino, en especial bis-(-2-metoxi-etil)-amino, dial- quilo inferior-amino-alquilo inferior, en especial dimetilaminometilo, fenilo, morfolinilo, en especial morfolin-4-ilo, piperidilo, en especial piperidin- 1 -ilo, piperidilalquilo inferior, en especial piperidin-1-i I me t i lo , alquilo inferior-piperazinilo, en especial 4-metil-piperazin-1 -ilo ó 4-etil-piperazin-1 -ilo, alquilo inferior-piperazinil-alquilo inferior, e.n especial 4-metil-piperazin-1 -ilmetilo ó 4-etil-piperazin-1 -ilmetilo, piridilo, en especial piridin-2-ilo, o alquilo inferior-imidazolilo, en especial 2- ó 4-metil-imidazol-1 -ilo, con la condición de que, si G no está presente y Z es un radical de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 1, Ri, R2, y 3 no pueden ser todos hidrógeno, y con la condición adicional de que si uno de R,, R2 y R3 es halógeno, los otros dos no pueden ser ambos hidrógeno; R4 es alquilo inferior, en especial metilo, etilo, o isopropi-lo, hidroxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior-carbonilo, en especial metilcarbonilo, ciclohexilo, halógeno, en especial cloro o flúor, haloalquilo inferior, en especial trifluorometilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, amino, alquilo inferior-amino, en especial metila-mino, etilamino, isopropilamino o terbutilamino, dialquilo inferior-amino, en especial dimetilamino, alquenilo inferior-amino, en espe-cial prop-2-enilamino ó but-3-enilamino, alquilo inferior- carbonilamino, en especial metilcarbonilamino, ciano, azido, hidroxi-fenilamino, en especial 3- ó 4-hidroxifenilamino, mono- ó tri-alcoxilo inferior-fenilamino, en especial metoxifenilamino o trimetoxifenilami- no, alcoxilo inferior-halógeno-fenilamino, en especial metoxi-fluoro- fenilamíno, fenilalquilo inferior-amino, en especial bencilamino, (mo- no- ó di-alcoxilo inferior)-fenilalquilo inferior-amino, en especial me-toxibencilamino ó dimetoxibencilamino, aminosulfonil-fenilalquilo inferior-amino, en especial aminosulfonilbencilamino, aminoalcoxilo inferior-fenilamino, en especial aminoetoxifenilamino, alquilo inferior-aminosulfonilalquilo inferior-fenilamino, en especial metilaminosulfo-nilmetilfenilamino, alquilo inferior-piperazinilalquilo inferior-amino, en especial 4-metilpiperazin-1 -il-propilamino, morfolinilalquilo inferior-amino, en especial morfolin-4-il-propilamino, alquilo inferior-piperidilamino, en especial 1 -metil-piperidin-4-ilamino, tetrazolilo, en especial 1 H-tetrazol-5-ilo, alquilo inferior-tetrazolilo, en especial alquilo inferior-tetrazol-5-ilo, tal como 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ilo ó 2-metil-2H-tetrazol-5-ilo, ó (dialquilo ¡nferior)-aminoalquilo inferior-tetrazolilo, en especial (dialquilo inferior)-aminoalquilo inferior-tetrazol-5-ilo, tal como 2-[3-dimetilaminopropil)-2H-tetrazol-5-ilo, con la condición de que, si X es NH, R4 no es aminocarbonilo o alquilo inferior-carbonilo, y con la condición adicional de que si n es 1, m es 0, p es 0, r es 1 , X es NH, Y, es O, G no está presente, y Z es un radical de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 1 , R4, junto con el anillo de benceno que contiene A y A', no forma metilpiridini-lo, 2-hidroxi-piridin-4-ilo, ó 1 -H-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo; R5 es más preferiblemente hidrógeno, o alquilo inferior, en especial metilo, o halógeno, en especial cloro; o un tautómero del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: A y A' son ambos N, n es 1 , m es 0, p es 0 ó 2, r es 1, X es NH si p es 0, ó si p es 2, X es nitrógeno que, junto con (CH2)2 y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están unidos) forma un anillo, Y i es O, G no está presente, Z es un radical de la fórmula la de acuerdo con la reivindicación 1 , cuando menos de Ri, R2, y R3 es una fracción orgánica básica, R4 es amino o alquilo inferior-amino, y R5 es hidrógeno, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto de la fórmula de acuerdo con la reivindicación 4, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, en el compuesto de la fórmula I*. A es CH, N ó N? 0, y A' es N ó N? O, con la condición de que no más de uno de A y A' pueden ser N? O; n es 1 ; m es 0; p es 0, 2, ó 3; r es 1 ; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, ó X es CH2 y p es O, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es 0, están ausentes; Y, es O ó CH2; cada uno de R,, R2 y R3, independientemente de los otros, es hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, en especial bromo o cloro, haloalquilo inferior, en especial trifluorometilo, alcoxilo inferior, en especial metoxilo, haloalcoxilo inferior, en especial 2,2,2-trifluoroetoxilo, fenilo, piperidilo, en especial piperidin-1 -ilo, pipera-zinilo, en especial piperazi n-1 -ilo, morfolinilo, en especial morfolina, tiomorfolinilo, en especial tiomorfolino, o cualesquiera dos de ellos forman juntos un puente de alquilendioxi inferior enlazado por medio de los átomos de oxígeno, y la restante de estas fracciones es hidrógeno o una de las fracciones mencionadas, con la condición de que Ri, R2 y R3 no pueden ser todos hidrógeno, y con la condición adicional de que si uno de R-,, R2 y R3 es halógeno, los otros dos no pueden ser ambos hidrógeno; R4 es alcoxilo inferior, en especial metoxilo, alcanoilami-no inferior, en especial acetilamino, hidroxifenilamino, en especial p-hidroxifenilamino, aminoalquilo inferior-oxifenilamino, en especial 4-[[(2-aminoetil)-ox¡fen¡l]-amino, sulfamoilfenilamino, en especial 4-sulfanoilfenilamino, carbamoilfenilamino, en especial 4-carbamoilfenilamino, [N-(hidroxialquilo inferior)-carbamoil]-fenilamino, en especial [N-(2-hidroxietil)-carbamoil]-fenilamino, o halógeno, en especial cloro; y R5 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno-, en especial hidrógeno.
11. Un compuesto de la fórmula P de acuerdo con la reivindicación 4, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, en el compuesto de la fórmula I*, A, A', n, m, p, Y,, Y2, Ri, R2, R3, y R4 tienen los significados dados bajo la fórmula P en la reivindicación 4, y r es de 1 a 5, X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o una fracción orgánica, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en lineas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, X es CH2 y p es 0, y, si p es 0, los enlaces representados en líneas punteadas están ausentes; con la condición de que, si X es NH, cada uno de R4, independientemente de los otros, si están presentes, es una fracción como se define en la reivindicación 4, pero no está enlazada con el resto de la fórmula P por medio de un puente de -C( = 0)-, -C(NR)-, ó S-(02), y los sustituyentes R-i, R2, y R3 se seleccionan a partir de las siguientes fracciones, en donde las posiciones (o = orto, m = meta, p = para) están indicadas con respecto a la posición en donde el anillo está enlazado con el resto de la molécula en la fórmula P (por medio de la fracción IMH-C( = 0)-X): si solamente R-, es diferente de hidrógeno: R-i = p-alquilo inferior, en especial p-metilo, p-etilo, ó p-n-propilo; m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo; o fenilo, p-piperidin-1 -ilo, ó p-piperazin-1 -ilo; si tanto RT como R2 son diferentes de hidrógeno: Ri = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-halógeno, en especial p-bromo; R, = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-haloalcoxilo inferior, en especial p-(2,2,2-trifluoroetoxilo); RT = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; RT = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 -p-fenilo; RT = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-piperidin-1 -ilo ó p-piperazin-1 -ilo; Ri = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-N-morfol ino ó p-N-tiomorfolino; RT = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-halógeno, en especial p-bromo (menos preferido); Ri = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p- haloalcoxilo inferior, en especial p-2,2,2-trifluoroetoxilo; R = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-fenilo; ó Ri = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p- piperidin-1 -ilo ó p-piperazin-1 -ilo; o si R,, R2, y R3 son diferentes de hidrógeno: Ri = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; R2 = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; y R3 = p-alcoxilo inferior, en especial p-metoxilo; ó R-i = alcoxilo inferior, en especial metoxilo, y R2 y R3 forman juntos un puente de alquilendioxilo inferior, en especial -0-CH2-CH2-0-; y R5 es hidrógeno, alquilo inferior ó halógeno, en especial hidrógeno; con la condición de que si n es 1 , m es 0, p es 0, r es 1, X es NH, e Y-¡ es O, R4, junto con el anillo de benceno que contiene A y A', no forma metilpiridinilo, 2-hidroxi-piridin-4-ilo, ó 1-H-2-oxo-1 ,2-dihidropiridin-4-ilo.
12. Un compuesto de la fórmula de acuerdo con la reivindicación 4, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, en el compuesto de la fórmula I*, A es CH, N ó N?0, y A' es N ó N? O, con la condición de que no más de uno de A y A' pueden ser N? O; n es 1 ; m es 0; p es 0, 2, ó 3; r es 1 ó 2; X es NR si p es 0, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior, o si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces represeritados en líneas punteadas (interrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, o X es CH2 y p es 0, con la condición de que los enlaces representados en líneas punteadas, si p es 0, están ausentes; Y, es O ó CH2; R R2, y R3 se seleccionan a partir de las siguientes fracciones, en donde las posiciones (o = orto, m = meta, p = para) están indicadas con respecto a la posición en donde el anillo está enlazado con el resto de la molécula en la fórmula (por medio de la fracción NH-C( = 0)-X): si solamente R, es diferente de hidrógeno: R1 = p-alquilo inferior, en especial p-metilo, p-etilo, ó p-n-propilo; m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo; o fenilo, p-piperidin-1 -ilo, ó p-piperazin-1 -ilo; si tanto R-i como R2 son diferentes de hidrógeno: RT = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-halógeno, en especial p-bromo; R- = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-haloalcoxilo inferior, en especial p-(2,2,2-trifluoroetoxilo); R, = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; R1 = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-fenilo; Ri = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-piperidin-1 -¡lo ó p-piperazin-1 -ilo; R-i = m-haloalquilo inferior, en especial m-trifluorometilo, y R2 = p-N-morfolino ó p-N-tiomorfolino; R m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-halógeno, en especial p-bromo (menos preferido); R-i = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-haloalcoxilo inferior, en especial p-2,2,2-trifluoroetoxilo; R-i = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-fen¡lo; ó R-, = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo, y R2 = p-piperidin-1 -¡lo ó p-piperazin-1 -lio; o si Ri, R2, y 3 son diferentes de hidrógeno: R = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; R2 = m-alcoxilo inferior, en especial m-metoxilo; y R3* = p-alcoxilo inferior, en especial p-metoxilo; ó Rn = alcoxilo inferior, en especial metoxilo, y R2 y R3 forman juntos un puente de alquilendioxilo inferior, en especial -0-CH2-CH2-0-; y si r no es 0, R4 es alcoxilo inferior, en especial metoxilo, alcanoílo inferior-amino, en especial acetilamino, hidroxifenilami-no, en especial p-hidroxifenilamino, aminoalquilo inferior-oxifenilamino, en especial 4-[(2-aminoetil)-oxifenil]-amino, sulfamoil-fenilamino, en especial 4-sulfamoilfenilamino, carbamoilfenilamino, en . especial 4-carbamoilfenilamino, [N-(hidroxialquilo inferior)-carbamo¡l]-fenilamino, en especial [N-(2-hidroxietil)-carbamoil]- fenilamino, o halógeno, en especial cloro; y R5 es halógeno, en especial cloro, alquilo inferior, en especial metilo, o de preferencia hidrógeno.
13. Un compuesto de la fórmula seleccionado a partir del grupo que consiste en: N-(4-pirid¡n-4-il-oxi-fenil)-N'-(4-etil-fen¡l)-urea, N-(4-piridin-4-il-oxi-fenil)-N'-(3-trifluorometil-fenil)-urea, N-(4-piridin-4-il-oxi-fen¡l)-N'-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-trifluorometil-fenil)-urea, N-(4-(4-(4-hidrox¡fenilamino)-pirimidin-6-il)-ox¡fenil)-N'-(3-trif luorometilf en i I )-u rea ; y N-(4-(2-metil-piridin-4-il)-oxifenil)-N'-(3-trifluorometil-fenil)-urea; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
14. Un compuesto de la fórmula , seleccionado a partir del grupo que consiste en: N-(4-piridin-4-il-oxi-fenil)-N'-(4-n-propil-fenil)-urea, N-(4-piridin-4-il-oxi-fenil)-N'-(4-metil-fenil)-urea, N-metil-N-(4-pirid¡n-4-il-oxi-fenil)-N'-(4-etil-fenil)-urea, N-metil-N-(4-piridin-4-il-oxi-fenil)-N'-(3-trifluorometil-fenil)-urea, N-metil-N-(4-piridin-4-il-oxi-fenil)-N'-(4-n-propil-fenil)-urea, N-metil-N-(4-piridin-4-il-oxi-fenil)-N'-(4-metil-fenil)-urea, N-(4-piridin-4-il-oxi-fenil)-N'-(4-bromo-3-trifluorometil-fenil)-urea, N-(4-piridin-4-il-oxi-fenil)-N'-(3-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-urea, N-(4-piridin-4-ilmetil-fenil)-N'-(4-n-propil-fenil)-urea, N-(4-p¡ridin-4-ilmetil-fen¡l)-N'-(4-etil-fenil)-urea, N-(4-piridin-4-ilmetil-fenil)-N'-(4-metil-fenil)-urea, N-(4-pir¡din-4-¡lmetil-fen¡l)-N'-(3-trifluoromet¡l-fenil)-urea, N-(4-piridin-4-¡l-oxi-fenil)acetil-(4-etil-fenil)-amida, N-(4-piridin-4-il-oxi-fenil)ac.etil-(4-metil-fenil)-am¡da, N-(4-pir¡din-4-il-ox¡-fenil)acetil-(4-n- ropil-fenil)-amida, 5-(4-piridil-oxi)-N-(3-trif luorometil-fenil)am¡no-carbonil-2,3-dihidroindol, 5-(4-pir¡dil-oxi)-N-(3-trif luoromet¡l-fenil)amino-carbonil-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, N-(4-(4-cloropirim¡din-6-il)-ox¡fen¡l)-N'-(3-tr¡fluorometilfenil)-urea, N-(4-pirid¡n-4-il-oxifenil)-N'-(4-fenil-3-trifluorometil-fenil)-urea, N-(4-piridin-4-il-ox¡fenil)-N'-(4-(piperidin-1-il)-3-trifluorometil-fenil)-urea, N-(4-pirid¡n-4-il-oxifen¡l)-N'-(4-morfolino)-3-trifluorometil-fen¡l)-urea, N-(4-piridin-4-il-oxifenil)-N'-(3,4,5-trimetox¡-fenil)-urea, N-(4-pir¡d¡n-4-¡l-oxifenil)-N'-(3-metoxí-4-fen¡l-fenil)-urea, N-(4-pirid¡n-4-il-oxifen¡l)-N'-(3-metoxi-4,5-(etilen-1,2-dioxi)-fenil)-u rea , N-(4-p¡ridin-4-il-ox¡fenil)-N'-(3-metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)- urea, N-(4-pir¡din-4-il-ox¡fenil)-N'-(3-metoxi-4-piper¡din-1 - il-fenil)-urea, N-(4-piridin-4-¡l-ox¡fen¡l)-N'-(4-piper¡din-1-il-fenil)-urea, N-(4-[2-(4-hidroxifen¡l)-amino-pir¡mid¡n-4-il]-oxifenil-N'-(3- trifluorometil-fen ¡l)-urea, N-(4-[4-(4-sulfamo¡lfen¡l)-amino-p¡r¡midin-6-il]-oxifen¡l-N'-(3- tr¡fluorometil-fenil)-urea, N-(4-[4-(4-carbamoilfenil)-amino-pirimidin-6-il]-oxifenM-N'-(3-trif luorometil-feni l)-urea, N-(4-[4-(4-(N-2-h¡droxiet¡lcarbamo¡l)-fenil)-amino-p¡r¡m¡d¡n-6-il]-oxifenil-N'-(3-trifluoromet¡l-fenil)-urea, N-(4-[4-(4-hidroxifenil)-am¡no-pirimid¡n-6-il]-oxifenil-N'-(3-trifluorometil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-urea, N-(4-(N-óxido-piridin-4-il)-oxifenil)-N'-(3-trifluorometil-fenil)-urea, N-(4-(2-metoxipir¡d¡n-5-¡l)-ox¡fen¡l)-N'-(3-tr¡fluorometil-fenil)-urea, N-(4-(2-piridin-5-il)-oxifenil)-N'-(3-trifluorometil-fenil)-urea, N-[4-{(2-acet¡larnino)-pir¡din-4-il}-oxi]-fenil-N'-(3-trifluorometil-fenil)-urea, N-[4-(pirid¡n-4-¡l-oxi)-2-cloro-fenil]-N'-(3-tr¡fluorometil-fenil)-urea, N-{4-(piridin-4-il-oxi)-2-metil-fenil]-N'-(3-trifluorometil-fenil)-urea, y N-(4-[4-(2-aminoetox¡fenil)-amino-pir¡m¡din-6-il]-oxifenil-N'-(3-trifluorometil-fenil)-urea, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
15. Una composición seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos de los Ejemplos 1 a 164c) como se describe en la descripción, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. Una preparación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I ó I* de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéu-ticamente aceptable del mismo, y un material de vehículo farmacéu- ticamente aceptable.
17. Un compuesto de la fórmula I ó de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en el tratamiento del cuerpo animal o humano, en especial en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la cinasa de tirosina.
18. El uso de un compuesto de la fórmula I ó de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad dependiente de la cinasa de la proteína tirosina.
19. Un método de tratamiento para una enfermedad que responda a la inhibición de una cinasa de proteína (en especial tirosina); el cual comprende administrar una cantidad profilácticamente, o en especial terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fór-muía I ó como se muestra en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser humano, que, a cuenta de una de las enfermedades mencionadas, requiera dicho tratamiento.
20. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, o un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: (a) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde X es NR, si p es 0, ó si p es 2 ó 3, X es nitrógeno que, junto con (CH2)P y los enlaces representados en las líneas punteadas (¡n- terrumpidas) (incluyendo los átomos con los que están enlazados) forma un anillo, y G, Z, A, A', Y,, Y2, R, R1f R2, R3, R4> Rs. m, n, p, y r tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, se hace reaccionar un compuesto de amino de la fórmula II: en donde X es como recién se definió, y R , R5, A, A', Y-,', Y2, m, n, p, r y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, con un isocia-nato de la fórmula III: 0=C = N G Z (III) en donde G, Z, R,, R2 y R3 tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, o (b) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde m es 0 (y por lo tanto, falta Y2), n es 1, Y, es O, y G, Z, R(, R2, R3 , R4, R5, A, A', p y r tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, se eterifica un compuesto de hidroxilo de la fórmula IV: en donde G, Z, X, R2, R3, R5, p y los enlaces representados en líneas punteadas (interrumpidas) tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, con un compuesto de halógeno de la fórmula V: en donde R4 y r tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, y Hal es halógeno, en especial cloro, o (c) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde p es 0, X es CHK, en especial CH2, y G, Z, K, ??, Y2, R,, R2, R3, , e, A, A', m, n, y r tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, se condensa un compuesto de carboxilo de la fórmula VI: en donde K es alquilo inferior o de preferencia hidrógeno, y A, A', Y-i, Y2, R4, R5, m, n, y r tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, o un derivado reactivo del mismo, con un compuesto de armiño de la fórmula VII: H2N-G-Z (VII) en donde G, Z, R,, R2 y 3 tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, ó (d) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I, en donde X es NH, p es 0, y G, Z, A, A', Y,, Y2, R1 p R2, R3, R4, R5, m, y r tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, se hace reaccionar un isocianato de la fórmula VIII: en donde R4, A, A', Y,, Y2, m, n, r, y R5 tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, con un compuesto de amino de la fórmula IX: H2N — G— Z (IX) en donde G, Z, R-,, R2, y R3 tienen los significados como se definen para un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la rei-vindicación 7, y si se desea, después de la reacción de (a), (b), (c), ó (d), un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I se transforma en un compuesto diferente de la fórmula I, una sal de un compuesto que se pueda obtener de la fórmula I se transforma en el compuesto libre o en una sal diferente, o un compuesto libre que se pueda obtener de la fórmula I se transforma en una sal; y/o una mezcla de isómeros que se pueda obtener de compuestos de la fórmula I se separa en los isómeros individuales; en donde, para todas las reacciones mencionadas, los grupos funcionales de los materiales de partida que no vaya a tomar parte en la reacción, si se requiere, están presentes en una forma protegida mediante grupos protectores fácilmente removibies, y subsecuentemente se remueven cualesquiera grupos protectores.
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