KR19980702883A - 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체의 신규 제조 방법 - Google Patents

2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체의 신규 제조 방법 Download PDF

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KR19980702883A
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길버트 마르시니아크
리차드 에이. 쉬네틀러
티모시 에이. 아이어스
다미안 제이. 크리산
Original Assignee
스티븐엘.네스비트
훽스트마리온로우셀,인크.
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Abstract

본 발명은 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체를 제조하는 방법 및 그에 의해 생성된 신규의 중간체에 관한 것이다.

Description

2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체의 신규 제조 방법
본 발명은 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체를 제조하기 위한 신규 방법 및 그에 의해 생성되는 신규의 중간체에 관한 것이다.
2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체는 자유 라디칼 스캐빈저로서의 특성을 나타낸다. 자유 라디칼 스캐빈저에 의해 개선되어질 수 있는 질환은 예를 들어, 본 명세서에 참고로 채택된 국제 특허 공개 제93/20057호 (1993. 3. 10 출원) 및 미국 특허 출원 제08/318,633호 (1994. 12. 22 출원)에 기재되어 있는 바와 같이 발작, 신경계 외상 또는 재관류 손상이다.
더욱 특히, 본 발명은 입체이성질체, 에난티오머, 그의 광학 활성 라세미의 혼합물을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R2는 각각의 R2잔기가 독립적으로 C1-4알킬인 C1-4알킬이거나 두 R2잔기가 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-6시클릭 히드로카르빌 잔기를 형성하고,
R4는 C1-6알킬이며,
R5는 H, 또는 R이 H 또는 C1-9알킬인 C(O)R이고,
R6은 C1-6알킬이며,
R7은 H 또는 C1-6알킬이고,
X는 COOR8, CH2OH, 할로메틸, C(O)A 또는 CH2A이며,
A는 NR7R9, -N+R6R6R6-Q-, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는이고,
R8은 H, C1-6알킬 또는 -(CH2)m-A (m은 2, 3 또는 4임)이며,
R9는 H, C1-4알킬,(n은 1, 2, 3, 또는 4이고, p는 1, 2 또는 3임)이고,
R10은 H, C1-8알킬, C2-6알케닐, C4-6시클로알킬, 시클로헥실메틸, 히드록시알킬 (C2-6), 디히드록시알킬 (C3-6), C2-9아실옥시알킬 (C2-6), C1-4알콕시알킬 (C1-6), -(CH2)2-6-O-(CH2)2-4-OH,(t는 0, 1 또는 2임), 또는 피리미디닐인데, 단 Y가 H 이외의 것인 경우 R10은 H이며,
Y는 H, CH3또는 COOR7이고,
R11은 H, C1-4알콕시, C1-4알킬 또는 할로게노이며,
R12는 오르토 C1-4알콕시, 오르토 C1-4알킬 또는 p-할로이고,
Q는 할라이드, 또는 R1이 H, C1-6알킬, 아릴 또는 아르알킬인 술포네이트 이온 -SO3R1 -이다.
발명의 요약
본 발명은,
(a) 하기 화학식 3의 히드로퀴논을 화학식 R2-C(W)(R2)C(O)V (식 중, R2는 상기한 바와 같고, W는 수소 또는 할로겐, 예를 들어 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 플루오라이드, 더욱 바람직하게는 브로마이드 또는 클로라이드이며, V는 상기한 바와 같은 할로겐 또는 히드록시 (-OH)임)의 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)아실할라이드 또는 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)산과 함께 프리델-크라프츠 (Friedel- Crafts) 반응 조건을 사용하여 반응시키고, 생성된 화합물을 임의로 가수분해시키거나 탈보호시켜 하기 화학식 6의 벤조푸라논을 생성시키는 단계,
(b) 생성된 벤조푸라논 6의 5-히드록시 잔기를 적절한 보호기로 보호시키고, 케톤 잔기를 엑소-메틸렌 잔기로 전환시켜 하기 화학식 8의 벤조푸란을 생성시키는 단계,
(c) 생성된 벤조푸란 8의 엑소-메틸렌기를 수소화붕소 첨가 반응/산화에 의해 3-히드록시메틸기로 전환시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계,
임의로,
(d) 알콜 9를 분할하여 (R) 및 (S)의 광학 활성 화합물 9를 얻는 단계,
임의로,
(e) 화합물 9의 5-히드록시기를 탈보호시켜 X가 CH2OH이고 R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
임의로,
(f) 화학식 9의 3-히드록시메틸을 하기 화학식 12의 3-카르복실산으로 산화시키는 단계,
임의로,
(g) 화학식 12의 라세미산을 분할하여 (S) 및 (R)의 광학 활성 화합물 12를 얻는 단계,
임의로,
(h) 산 12의 5-히드록시기를 탈보호시켜 X가 COOH이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
임의로,
(i) 화학식 12의 카르복실산을 에스테르화시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 COOR8이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
임의로,
(j) 목적하는 아미노기와 화학식 12의 카르복실산을 반응시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 C(O)A이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
임의로,
(k) 카르복실산 12를 환원시켜 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계,
임의로,
(l) 화학식 9의 히드록시기를 임의로 탈보호시키고, 3-히드록시메틸기의 히드록시를 할로겐으로 전환시켜 X가 할로메틸이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
임의로,
(m) 화합물 9의 히드록시기를 임의로 탈보호시키고, 3-히드록시메틸기의 히드록시를 이탈기로 전환시켜 화학식 10의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
(n) 화합물 10의 이탈기를 목적하는 아미노기로 치환시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 CH2A이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 얻는 단계,
임의로,
(o) R5가 H인 화학식 Ⅰ의 화합물의 5-히드록시기를 에스테르화시켜 R5가 COR이고, R은 C1-9알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻는 단계, 및
임의로, 상기 생성물을 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
로 이루어지는, 입체이성질체, 에난티오머, 그의 광학 활성 라세미 혼합물을 포함하는 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 신규 방법을 제공한다.
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
R2는 각 R2잔기가 독립적으로 C1-4알킬인 C1-4알킬이거나, 두 R2잔기가 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-6시클릭 히드로카르빌 잔기를 형성하고,
R4는 C1-6알킬이며,
R5는 H, 또는 R이 H 또는 C1-9알킬인 C(O)R이고,
R6은 C1-6알킬이며,
R7은 H 또는 C1-6알킬이고,
X는 COOR8, CH2OH, 할로메틸, C(O)A 또는 CH2A이며,
A는 NR7R9, -N+R6R6R6-Q-, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는이고,
R8은 H, C1-6알킬 또는 -(CH2)m-A (m은 2, 3 또는 4임)이며,
R9는 H, C1-4알킬,(n은 1, 2, 3, 또는 4이고, p는 1, 2 또는 3임)이고,
R10은 H, C1-8알킬, C2-6알케닐, C4-6시클로알킬, 시클로헥실메틸, 히드록시알킬 (C2-6), 디히드록시알킬 (C3-6), C2-9아실옥시알킬 (C2-6), C1-4알콕시알킬 (C1-6), -(CH2)2-6-O-(CH2)2-4-OH,(t는 0, 1 또는 2임), 또는 피리미디닐인데, 단 Y가 H 이외의 것인 경우 R10은 H이며,
Y는 H, CH3또는 COOR7이고,
R11은 H, C1-4알콕시, C1-4알킬 또는 할로게노이며,
R12는 오르토 C1-4알콕시, 오르토 C1-4알킬 또는 p-할로이고,
Q는 할라이드, 또는 R1이 H, C1-6알킬, 아릴 또는 아르알킬인 술포네이트 이온 -SO3R1 -이고,
Pg는 수소 또는 적절한 보호기이다.
본 명세서에 사용된 (a) 용어 알킬은 일가 라디칼 (-R)을 의미한다. 이에는 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 지방족 히드로카르빌 잔기가 포함된다. 예를 들어, 용어 C1-9알킬 및 C1-8알킬은 각각 탄소 원자수 1 내지 9 및 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 6 (C1-6알킬) 및 더욱 바람직하게는 1 내지 4 (C1-4알킬)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 2,2-디메틸-3-펜틸, 2-메틸-헥실, 옥틸, 4-메틸-3-헵틸 및 노닐 등이 용어의 범위내에 포함된다. 마찬가지로, 바람직하게는 C1-6알킬은 C1-4알킬을 갖는다. 상기를 포함하여 C1-4알킬은 임의의 배열로 1, 2, 3 또는 4개의 탄소를 가질 수 있다.
(b) 용어 알킬렌은 포화된 2가 알칸 라디칼 (-R-)을 의미한다. 마찬가지로, 용어 알킬렌에는 직쇄 또는 분지쇄 잔기가 포함된다. 분지쇄 알킬렌 잔기의 몇몇 예는 에틸에틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌 등이다. 예를 들어, C3알킬렌은
을 의미할 수 있다.
(c) 용어 알케닐은 불포화 1가 라디칼을 의미한다. 이에는 표시된 수의 탄소를 갖는 직쇄 및 분지쇄 불포화 지방족 히드로카르빌 잔기가 포함된다. 예를 들어, 용어 C2-6알케닐은 탄소 원자수 2 내지 6을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 에테닐, 프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 부테닐 등이 이 용어의 범위에 포함된다.
(d) -C(O)- 또는 -CO-는 화학식
의 카르보닐기를 나타낸다. 용어 -(CO)R에는 예를 들어, 포밀, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 및 프로필카르보닐 등을 포함하는 R이 H 또는 C1-9알킬 잔기인 카르보닐 잔기가 포함된다. 용어 -COOR에는 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐 등을 포함하는 R이 H 또는 C1-6알킬 잔기인 알콕시카르보닐 잔기가 포함된다. 또한, R이 H가 아닌 알콕시카르보닐은 에스테르로 불린다.
(e) NR7R8잔기에는 R7및 R8이 상기 정의된 바와 같은 아미노, 모노 및 디-치환 아민이 포함된다.
(f) 용어 Bn은 화학식의 벤질 관능기를 나타낸다.
(g) 용어 아르알킬은 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필 또는 페닐부틸 잔기를 포함하는 화학식
(m=1, 2, 3 또는 4)의 잔기를 나타내는데, 페닐 잔기는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 C1-4알콕시 (바람직하게는 메톡시), C1-4알킬 (바람직하게는 메틸) 또는 할로겐 (바람직하게는 클로로이지만 브로모 및 요오도를 포함함)으로 구성되는 군으로부터 선택된 1, 2, 3 치환체를 함유할 수 있다.
(h) 모노 및 디-히드록시 치환 알킬 잔기는 알킬 잔기가 1 또는 2개의 OH기 (탄소 원자 상의 2개의 히드록시기 이외에), 바람직하게는 알콜 잔기가 말단 탄소 원자 상에 히드록시기를 함유하는 잔기가다.
(i) C2-9아실옥시 알킬렌 (C2-6)은 아실옥시 잔기가 탄소 원자수 2 내지 9를 가지며 알킬렌 잔기가 -CH2CH2-OC(O)CH3로 예시되는 바와 같이 탄소 원자수 2 내지 6을 갖는 화합물이다.
(j) -C2-9알킬렌-O-(CH2)2-4OH 잔기는 각각 산소 (O)에 결합된 2가 2-6개의 탄소 원자 잔기를 갖는다. 또한, 산소는 히드록시 잔기가 말단인 2-4개의 탄소 원자에 결합되고, 하나의 예는 -CH2CH2OCH2CH2CH2OH이다.
(k) 피페리디노는 화학식의 화합물을 나타낸다.
(l) 피롤리디노는 화학식의 화합물을 나타낸다.
(m) 피페라지노는 화학식의 화합물을 나타낸다.
(n) 모르폴리노는 화학식의 화합물을 나타낸다.
(o) 구조식
은 히드로퀴논, 치환된 히드로퀴논을 나타내고, R은 임의로 2, 3, 5 또는 6 위치에 결합될 수 있는 것이 이해된다.
(p) 구조식
은 벤조푸란 유도체, 치환된 벤조푸란을 나타내고, R은 임의로 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 위치에 결합될 수 있는 것이 이해되고, 벤조푸라놀 유도체는 5-히드록시-벤조푸란 유도체를 나타낸다.
(q) 구조식
은 벤조푸라논, 치환된 벤조푸라논을 나타내고, R은 임의로 2, 4, 5, 6 또는 7 위치에 결합될 수 있는 것이 이해된다.
표시 ─는 평면의 앞으로 향하여 튀어나온 결합을 나타낸다.
표시 ---는 평면의 뒤로 튀어나간 결합을 나타낸다.
용어 제약상 허용가능한 염에는 산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 또는 인산, 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 2-아세틸옥시벤조산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 4-톨루엔술폰산 및 나프탈렌술폰산과 같은 유기 술폰산과의 반응에 의해 유도되는 산 부가 염이 포함된다. 물론, 제약 분야에 잘 알려져 있는 다른 산을 또한 이용할 수 있다. 용어 제약상 허용가능한 염에는 수화물이 또한 포함될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 입체이성질체는 공간에서 그의 원자의 배향만이 상이한 이들 화합물의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이에는 기하학적 (시스/트랜스) 이성질체, 및 서로 거울상이 아닌 (디아스테레오머 또는 디아스테레오 이성질체) 하나보다 많은 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체가 포함된다. 용어 에난티오머는 서로 포갤 수 없는 거울상인 2종의 입체이성질체를 나타낸다. 용어 키랄 중심은 4종의 상이한 기가 결합되어 있는 탄소 원자를 나타낸다. 명칭 R/S는 생화학 명명법에 대한 IUPAC-IUB 합동 위원회 (Eur. J. Biochem. 138: 9-37 (1984))에 기술된 바와 같이 사용된다. 키랄 물질은 라세미로 불리우는 경우 R 및 S 이성질체의 등량을 함유할 수 있거나 광학 활성 또는 비라세미로 불리우는 경우 R 또는 S 이성질체의 등량을 함유하지 않을 수 있다.
혼합물을 당업계에 잘 알려져 있는 통상적인 표준 과정, 예를 들어 키랄 고정상 상의 크로마토그래피 분리, 광학 활성 에스테르의 사용, 문헌 (Enantiomers, Racemates, and resolutions, J. Jacques, A. Collet, and S.H. Wilen, Wiley (1981))에 기술된 바와 같이 그 목적을 위해 사용된 시약에 의해 형성되는 부가 염의 분획 결정화, 및 효소적 분할 등에 따라 분할하거나 분리할 수 있다. 입체이성질체 분할은 중간체 또는 최종 화학식 Ⅰ의 생성물에서 행한다. 용어 분할은 라세미체 혼합물을 그의 광학 활성 성분으로 분리하는 것을 의미한다. 게다가, 에난티오머는 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 에난티오 선택성 또는 비대칭 합성을 이용하여 제조할 수 있다. 용어 에난티오 선택성 또는 비대칭 합성은 광학 활성 형태의 생성물을 생성할 수 있는 능력을 의미한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 다양한 입체이성질체 배치로 존재할 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 본 발명의 화합물은 각각의 이성질체 또는 이성질체의 혼합물로 그의 다양한 구조 및 입체이성질 배치의 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함한다는 것이 이해된다.
용어 에난티오머 과량 또는 ee는 1종의 에난티오머, E1이 2종의 에난티오머의 혼합물, E1+E2 중에 과량으로 존재하는 퍼센트, 즉
를 나타내고, 용어 (+)-는 플러스 에난티오머를 나타내고, (-)-는 마이너스 에난티오머를 나타낸다.
Pg는 적절한 보호기를 의미한다. 보호된 히드록시는 H 대신 히드록시기의 산소에 결합된 보호기 (Pg)를 의미한다. 적절한 보호기는 본 명세서에 참고 문헌으로 채택된 문헌 (T. W. Greene and P. Wuts, Protective group in organic synthesis, 2nd. ed., John Wiley Sons Inc., 뉴욕 (1991))에서 발견할 수 있다. 또한, 반응식에서 편리를 위해 Pg는 수소 원자일 수 있다.
이전에, 화학식 Ⅰ의 화합물은 국제 특허 공개 제93/20057호 (1993. 3. 10 출원)에 개시된 바와 같이 하기 반응식 Ⅰ에 서술된 방법에 의해 합성되어 왔다.
선행 합성법
120-150 ℃와 같은 승온에서 히드로퀴논 2의 치환된 아크릴산 디에스테르 3의 프라이스 (Fries) 자리 옮기 반응시켜 6-원 고리 (보호된 6-히드록시-3,4-디히드로-1,2H-벤조피란-4-온) 4를 얻는다. 생성된 엔올화가능한 케톤을 트리메틸오르토포르메이트/메탄올 중의 질산 탈륨 (Ⅲ)으로 고리 축소시켜 화합물 5를 얻는다. 이어서, 화합물 5의 산 잔기를 그의 상응하는 알콜로 환원시키고, 생성된 알콜을 할로겐으로 전환시킨 다음, 아미노기로 치환시켜 목적하는 2,3-디히드로-벤조푸라놀 Ⅰ을 얻는다. 이 합성은 높은 독성 때문에 크게 주의하여 처리해야 하는 질산 탈륨 (Ⅲ) 염을 고리 축소 단계에서 사용한다. 더우기, 이들 염의 사용은 염과 접촉하는 페액, 용매 및 모든 재료를 처리하는 문제를 유도할 수 있다. 이러한 불편함 때문에 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체의 대규모 제조는 비실용적일 수 있다.
광범위한 실험 후, 본 발명은 고리 축소 단계를 우회하는 신규의 방법 및 질산 탈륨 (Ⅲ) 염의 사용을 개시한다. 정의될 프리델-그라프츠 반응을 사용하는 이 신규의 방법은 선행 반응식 Ⅰ에 의해 수득된 6-원 고리 4 대신 직접적으로 출발 히드로퀴논으로부터 신규의 중간체 5-원 고리 6을 제공한다. 이 신규의 중간체를 사용하여 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체 Ⅰ의 입체이성질체 또는 혼합물을 얻는다.
라세미체 또는 광학 활성 유도체는 하기 반응식 Ⅱ에 기술된 바와 같이 얻을 수 있다.
반응식 Ⅱ, 단계 A:
본 발명에서 프리델-그라프츠 반응에 사용된 아릴은 R4, R6및 R7이 상기한 바와 같은 하기 화학식 2의 치환된 히드로퀴논이다.
2,6-디메틸히드로퀴논 (R7은 수소임) 및 2,3,5-트리메틸히드로퀴논은 시판용이다. 다른 치환된 히드로퀴논 2는 예를 들어, 본 명세서에 참고 문헌으로 채택된 문헌 (Methoden der Organischen Chemie Houben Weyl, band Ⅶ/3a chinone, teil Ⅰ) 및 굽톤 등 (J.T. Gupton et al, J. Org. Chem. 1983, 48, 2933-2936)에 의해 개시된 바와 같이 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 쉽게 합성할 수 있다.
트리알킬히드로퀴논 2의 히드록시기는 적절한 보호기 (Pg)을 사용하여 임의로 보호시켜 보호된 히드로퀴논 3을 얻는다. 일반적으로, 알콜의 경우 사용된 많은 보호기는 페놀로 응용할 수 있다. 에테르 및 에스테르는 사용된 가장 통상의 보호기이다. 에테르는 R이 예를 들어 메틸, 시클로헥실, 이소프로필, t- 부틸과 같은 알킬인 -OR을 형성하는 것을 의미하는데, 예를 들어 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 알릴, 벤질, 또는 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴 에테르이다. 에스테르는 에스테르 (-OCOR), 예를 들어 아세테이트 (-OCOCH3), 레불리네이트 (CH3COCH2CH2CO2-), 피발로에이트 ((CH3)3CCO2-), 벤조에이트 (-OCOC6H5), 메틸 카르보네이트 (-OCOCH3), 아릴 카르보네이트, 벤질 카르보네이트 (-OCOCH2C6H5)와 같은 카르보네이트, 카르바메이트 (-OCONHR), 디메틸포스포닐 에스테르 ((CH3)2P(O)O-)와 같은 포스피네이트, 메틸술포네이트 또는 메실 (-OSO2CH3), 또는 톨루엔 술포네이트 또는 토실 (-OSO2C6H4-p-CH3)과 같은 술포네이트를 형성하는 것을 의미한다.
보호기는 5원 고리의 형성에 영향을 줄 수 있는 것을 밝혀냈다. 보호기로서 알킬기가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 메틸기가 선택된다.
바람직하게는, 트리알킬히드로퀴논 2는 트리알킬히드로퀴논 2를, 바람직하게는 환류하에 아세톤, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올)과 같은 용매 중에 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸술포네이트 또는 메틸요오다이드로 처리하는 것과 같은 통상의 반응을 사용하여 보호한다. 보호된 히드로퀴논 3은 당업계에 잘 알려진 과정에 따라 분리한다.
반응식 Ⅱ, 단계 B:
신규의 중간체 6은 본 명세서에 참고 문헌으로 채택된 문헌 (Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, Ⅶ/2a, teil Ⅰ, 1973 또는 Friedel-Crafts and related reactions, Interscience, 뉴욕, 1963-1964)에 개시된 프리델-그라프츠 아실화를 사용하여 얻는다. 프리델-그라프츠 반응은 촉매 존재하에 아릴 및 아실 할라이드, 카르복실산, 무수물 또는 케텐 간의 반응을 포함한다. 아실 할라이드의 경우, 모든 4종의 할라이드 (Cl, Br, I, F)을 사용할 수 있다. 본 발명에서, 화합물 6을 형성시키기 위한 시약은 바람직하게는, 화학식 R2-C(W)(R2)C(O)V (식 중, W가 수소, 또는 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 플루오라이드, 더욱 바람직하게는 브로마이드 또는 클로라이드와 같은 할로겐이고, V는 상기한 할로겐 또는 히드록시 (OH)임)의 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6) 아실할라이드 또는 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)산이다.
예를 들어, R2가 메틸 또는 에틸인 경우의 예로, 각각 2-브로모-2-메틸프로피온 브로마이드 또는 2-브로모-2-에틸프로피온 브로마이드는 시판용이다. R2가 프로필인 경우, 시판용 2-프로필펜산산은 α-수소를 할라이드로 대체함으로써 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)산으로 전환시킬 수 있다. 더욱 바람직하게는, α-수소를 요오다이드, 브로마이드 또는 클로라이드로 대체한다. α-수소는 카르보닐 관능기에 직접적으로 인접한 탄소에 결합된 수소를 의미한다. α-수소는 예를 들어, 촉매로 할로겐화 인과 브롬 또는 염소를 사용하고 (이 반응은 헬-볼하드-젤린스키 (Hell-Volhard-Zelinskii) 반응으로 공지되어 있고, 또한 클로로 황산을 촉매로 사용하여 α-요오드화 뿐 아니라 염소화 또는 브롬화된 카르복실산을 얻음), N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드 및 브롬산 또는 염소산을 사용하는 당업계의 잘 알려진 방법에 의해 브로마이드 또는 클로라이드로 대체할 수 있다 . 카르복실산은 극성 불활성 용매 중의 염화 구리를 사용하여 α-염소화시킬 수 있다. 아실 클로라이드는 요오드 및 소량의 요오드산으로 α-요오드화시킬 수 있다.
프리델-그라프츠 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 니트로메탄 또는 이황화 탄소와 같은 용매 중에서 또는 임의의 용매없이 가장 통상적으로 성취된다. 가장 통상적인 촉매는 염화 철, 요오드, 염화 아연, 염화 알루미늄 및 철이며, 더욱 바람직하게는 염화 알루미늄 또는 염화 철을 사용한다. 바람직하게는, 촉매는 시약 몰 당 0.1 내지 2의 비로 사용한다.
더욱 바람직하게는, 히드로퀴논 3을 -10 ℃ 내지 100 ℃ 사이의 온도 범위에서 예를 들어, 루이스 산 촉매 (염화 알루미늄 또는 염화 철)의 존재하에 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라클로로에탄과 같은 용매 중에 R2-C(할로게노)(R2)C(O)할라이드로 처리한다. 생성된 벤조푸라논은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 분리하고 임의로 보호시킨다.
부산물 1,4-디-(2-할로게노-2-알킬-알킬아세톡시)-2,3,5-트리알킬히드로퀴논은 반응 동안 형성될 수 있고, 혼합물은 목적하는 생성물을 얻기 위해 가수분해의 보충 단계가 필요할 수 있다. 따라서, 혼합물을 40 내지 80 ℃의 온도 범위에서 수성 메탄올/테트라히드로푸란과 같은 용매의 혼합물 중에 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨과 같은 염기성 조건으로 처리한다. 더욱 바람직하게는, 수산화 나트륨 수용액을 메탄올/테트라히드로푸란 (1/1) 중에 용해된 조 생성물에 가하고, 반응을 60 ℃에서 3 내지 5 시간 동안 행한다. 신규의 벤조푸라논 6은 표준 방법에 의해 분리한다.
반응식 Ⅱ, 단계 C:
생성된 벤조푸라논 6의 5-히드록시기를 보호한다. 상기한 적절한 보호기를 사용한다. 더욱 바람직하게는, 2-메틸-프로프리오닐할라이드, 메틸할라이드 또는 벤질할라이드와 같은 시약을 사용한다. 더욱 바람직하게는, 2-메틸-프로프리오닐클로라이드를 예를 들어, 디클로로메탄과 같은 용매 중에 벤조푸라논 6의 용액에 가하고, 혼합물을 불활성 대기하에 -5 ℃ 내지 10 ℃ 사이의 온도 범위에서 교반시킨다. 보호된 화합물 7을 정량적인 수율로 추출에 의해 분리하고, 다음 단계에 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다.
별법으로, 더욱 바람직하게는 벤질브로마이드 또는 벤질클로라이드를 탄산 칼륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨 또는 아미드화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 예를 들어, 아세톤, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 용매 중에 벤조푸라논 6의 용액에 가한다. 더욱 바람직하게는, 벤질브로마이드를 탄산 칼륨의 존재하에 아세톤 중의 벤조푸라논 6의 용액에 가하고, 혼합물을 5 ℃ 내지 65 ℃의 온도 범위에서 교반시킨다. 보호된 화합물은 여과 또는 당업계에 잘 알려진 표준 방법에 의해 분리한다.
반응식 Ⅱ, 단계 D:
벤조푸라논 7의 케톤기를 엑소-메틸렌기 (엑소-메틸렌기는 고리 중으로 포함되기 보다 측쇄로 결합된 2가 C1라디칼을 의미함)로 공지된 방법, 예를 들어 비티히 (Wittig) 반응으로 공지된 방법 또는 메틸 리튬 또는 메틸 마그네슘 할라이드 시약으로 알킬화시킨 다음, 3차의 알콜을 산성 촉매 제거시키는 것을 포함하는 2-단계 방법을 사용하여 전환시킨다.
비티히 반응에서 벤조푸라논 7의 케톤기를 인 일리드 (또한, 카르보 음이온이 높은 정도의 양하전으로 헤테로원자에 결합된 물질, 즉 -C--X+을 의미하는 포스포란으로 불림)로 처리하여 본 명세서에 참고 문헌으로 채택된 문헌 (Johnson, Ylid Chemistry, Academic Press, 뉴욕, 1966)에 개시된 바와 같은 올레핀을 얻는다. 일반적으로, 인 일리드는 포스포늄 염을 염기로 처리하여 제조하고, 포스포늄 염은 시판용이거나, 일반적으로 포스핀 및 알킬 할라이드로부터 제조한다. 종종 포스포늄 염은 예를 들어, 부틸리튬, 아미드화 나트륨 또는 칼륨, 수소화물 또는 알콕시드와 같은 강염기로 처리하여 일리드로 전환시킨다. 예를 들어, 테트라히드로푸란과 같은 용매를 일반적으로 사용한다. 반응은 불활성 대기하에 -5 ℃ 내지 35 ℃ 사이의 온도 범위에서 수행한다.
더욱 바람직하게는, 예를 들어 칼륨 t-부톡시드와 같은 알콕시드는 불활성 대기하에 약 0 ℃에서 건조 테트라히드로푸란 중의 벤조푸라논 7 및 메틸포스포늄 할라이드의 현탁액에 적가한다. 이어서, 혼합물을 당업계에 공지된 바와 같이 처리하여 양호한 수율로 생성물을 얻는다. 칼륨 t-부톡시드와 같은 알콕시드의 질은 올레핀 8의 수율을 개선하는데 중요하다.
별법으로, 알킬화/제거 공정에서 케톤 7을 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드 또는 메틸마그네슘 요오다이드와 같은 메틸마그네슘 할라이드로 처리한다. 더욱 바람직하게는, 케톤 7을 -5 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 예를 들어, 에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매 중의 메틸마그네슘 클로라이드로 처리하여 중간체 3차 알콜을 얻는다. 진한 황산과 같은 산의 첨가는 제거 반응을 일으켜 목적하는 올레핀 8을 얻고, 이를 예를 들어 결정화와 같은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 추가로 정제한다.
반응식 Ⅱ, 단계 E:
메틸 알콜기 중의 8의 엑소-메틸렌의 전환은 수소화붕소 첨가 반응/산화를 사용하여 성취시킬 수 있다. 올레핀을 에테르 용매 중에 보란으로 처리한다. 일반적으로, 테트라히드로푸란, 디메틸술파이드 또는 3차 아민과 같은 시판용 보란 착물을 사용한다. 또한, 보란은 당업계에 잘 알려진 방법으로 수소화붕소 나트륨 및 삼플루오로화 붕소를 반응시킴으로써 동일 반응계내에서 제조할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 올레핀 8은 불활성 대기하에 약 0 ℃에서 용매, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 디에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 중의 보란-메틸 술파이드 착물 용액으로 처리한다. 보란을 올레핀에 가하여 산화되는 중간체를 형성한다. 생성된 유기 보란을 당업계에 공지된 바와 같이 수산화 나트륨-과산화 수소로 1차 알콜 (1차 알콜은 히드록시기가 결합된 탄소가 하나 이하의 알킬기 및 2개 이상의 수소 원자에 결합된 알콜을 의미함)로 산화시킬 수 있다. 생성된 알콜 9를 추가로 정제하지 않고 이용할 수 있다.
반응식 Ⅲ, 단계 A:
임의로, 라세미 3-히드록시메틸-벤조푸란 9는 당업계에 잘 알려진 통상적이고 표준인 과정, 예를 들어 키랄 고정상 상의 크로마토그래피 분리, 광학 활성 에스테르의 사용, 목적을 위해 사용되는 시약으로 형성되는 산 부가 염의 분획 결정화 및 효소적 분할 등에 따라 분할하거나 분리할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 3-히드록시메틸-벤조푸란 9는 효소적 분할을 사용하여 분할한다. 더욱 바람직하게는, 하나의 에난티오머가 반응성이고 아실화되고 나머지는 변화가 없는 효소적 아실화 교환 반응이 알콜을 분할하기 위해 이용된다.
일반적으로 사용되는 효소는 칸디다 사일린드라세아 (Candida cylindracea), 리조푸스 아르히주스 (Rhizopus arrhizus), 크로모박테륨 비스코슘 (Chromo bacterium viscosum), 세도우모나스 세페시아 (Pseudomonas cepecia), 무코르 마이에헤이 (Mucor miehei) 또는 아스페리질루스 니게르 (Asperigillus niger)와 같은 미생물, 또는 돼지 췌장 리파제 (PPL)와 같은 포유동물의 간으로 부터의 리파제, 또는 보에링거 만하임 키라자임 (Boehringer Mannheim Chirazyme) L-1, L-2, L-3, L-5 또는 L-6으로 부터의 효소이다. 효소는 조 추출물 또는 정제된 형태로 사용할 수 있고, 때때로 세파로스 또는 고체 지지체로 크로모소브 중에 포함시킬 수 있다. 아실화는 유기 용매, 예를 들어 에테르, t-부틸 메틸 에스테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 벤젠과 같은 기타 용매 중에 효소와 함께 알콜과 예를 들어, 메틸 아세테이트, 아세트산 무수물, 비닐 아세테이트, 이소프레닐 아세테이트, 2,2,2-트리플루오로에틸 아세테이트와 같은 에스테르와의 에스테르 교환 반응으로 행한다. 더욱 바람직하게는, 3-히드록시메틸 벤조푸란 9는 칸디다 사일린드라세아 미생물로부터의 리파제를 사용하여 분할한다. 더욱 바람직하게는, 반응은 실온 또는 0 ℃ 내지 50 ℃의 온도 범위에서 예를 들어, t-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르 용매 중의 비닐 아세테이트를 사용하여 수행한다.
화합물 9의 광학 활성 아세틸 유도체 및 비반응성 알콜은 당업계에 잘 알려진 과정으로 분리할 수 있다. 예를 들어, 혼합물을 여과하고, 일정한 중량까지 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 상에 크로마토그래시켜 아실화된 이성질체 및 변화하지 않은 이성질체를 얻는다. 또한 예를 들어, HPLC (고순도 액체 크로마토그래피)와 같은 다른 방법 또는 결정화를 사용할 수 있다. 아세틸 이성질체는 당업계에 잘 알려진 과정, 예를 들어, 아세틸 이성질체를 메탄올 중에 용해시키고, 15 ℃ 내지 60 ℃의 온도 범위에서 예를 들어, 탄산 칼륨과 같은 염기성 조건으로 처리하여 탈에스테르화시킬 수 있다. 회수된 목적하는 광학 활성 알콜 9는 결정화와 같은 당업계에 잘 알려진 과정으로 정제할 수 있다.
목적하지 않는 광학 활성 알콜 9는 1회 이상 재활용할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 3-히드록시메틸의 히드록시기는 이탈기로 전환시키고, 더욱 바람직하게는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 메실레이트로 전환시킨다. 생성된 이탈기를 제거하여 공정에 주입시킬 수 있는 올레핀 8를 생성한다. 제거 반응은 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 과정을 사용하여 행할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 이탈기는 실온에서 테트라히드로푸란 중의 칼륨 t-부톡시드와 같은 염기성 조건하에 제거한다.
화합물 9의 5-히드록시기는 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 통상의 방법을 사용하여 또한 탈보호시킬 수 있다. 더욱 바람직하게는, 이소부티릴이 5-히드록시를 보호하기 위해 사용된 경우, 물/메탄올/테트라히드로푸란과 같은 용매의 혼합물 중의 수산화 나트륨과 같은 염기성 조건을 70 ℃-85 ℃에서 사용할 수 있다.
반응식 Ⅲ, 단계 B:
얻어진 3-히드록시메틸-2,3-디히드로-벤조푸란 유도체 9의 1차 알콜을 친핵체에 의해 쉽게 치환시킬 수 있는 기를 의미하는 이탈기 (Lg)로 전환시킨다. 이탈기는 예를 들어, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 노나플레이트, 트레실레이트 또는 할라이드이다.
더욱 바람직하게는, 히드록시기는 할라이드 또는 메실레이트로 전환시킨다. 히드록시기가 할라이드로 전환된 경우, 이용되는 가장 통상적인 시약은 예를 들어, 할로겐 산 또는 티오닐 할라이드, 오할로겐화 인, 삼할로겐화 인, 트리알킬 포스포릴할라이드 및 트리페닐포스핀 할라이드 등이다 (여기서 할라이드는 클로라이드 (Cl), 브로마이드 (Br) 또는 요오다이드 (I)을 의미함).
더욱 바람직하게는, 히드록시기는 -5 ℃ 내지 10 ℃의 온도 범위에서 디클로로메탄과 같은 용매 중의 동일 반응계내에서 제조되는 트리페닐포스핀-브롬을 사용하여 브로마이드로 전환시킨다. 알콜 9는 상기 온도에서 상기 혼합물에 가한 다음, 실온까지 가온시킨다. 당업계에 공지된 바와 같이 처리된 혼합물은 정량적인 수율로 생성물 10을 제공한다.
별법으로, 히드록시기는 메실레이트로 전환시킨다. 반응은 실온에서 피리딘과 같은 염기성 조건, 더욱 바람직하게는 예를 들어, -5 ℃ 내지 20 ℃의 온도 범위에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 테트라히드로푸란 중에 수행할 수 있다.
반응식 Ⅲ, 단계 C:
X가 CH2A (A는 상기한 바와 같음)인 화학식 Ⅰ의 최종 화합물을 얻기 위해, 이탈기는 목적하는 아미노 -NR7R8, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노기에 의해 치환시킨다.
목적하는 아민 HNR7R8은 시판용이거나, 본 명세서에 참고 문헌으로 채택된 예를 들어, 문헌 (Comprehensive Organic Chemistry, Chapter 1.3, 아민 및 암모늄 염의 합성, Trost-Flemming, Pergamon Press, 1991)에 기술된 바와 같이 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 쉽게 합성된다. 가장 통상의 반응은 목적하는 알킬 할라이드 및 암모니아 사이의 반응:
을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 1차 아민의 합성을 위해, 알킬 할라이드의 치환에 의해 얻어진 아지드의 환원, 또는 프탈이미드 이온과 적절한 알킬화제를 반응시키고, 후속적으로 프탈로일기를 제거하는 것을 포함하는 가브리엘 (Gabriel) 반응으로 공지된 반응 (본 명세서에 참고 문헌으로 채택된 예를 들어, E.F.V. Seeven and K. Tumbell, Chem. Rev. 1988, 88, 297 참조)을 사용한다. 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 N-메틸 피페라진, 2-메틸피페라진, 피페라지닐 포름산은 시판용이다.
화학식의 치환된 피페라진은 아민 HNR7R8을 위한 상기한 바와 같은 통상의 방법으로 쉽게 합성할 수 있다.
Y가 COOR7인 상기 화학식의 피페라진은 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 통상의 에스테르화 방법을 사용하여 목적하는 알킬화제로 시판용 피페라지닐 포름산을 에스테르화시킴으로써 쉽게 합성할 수 있다.
목적하는 아민기에 의한 화합물 10의 이탈기의 치환은 환류 온도에서 예를 들어, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 중에서와 같이 당업계에 잘 알려진 과정으로 수행할 수 있다. 추출 후, 최종 생성물 Ⅰ은 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리할 수 있다. 결정화는 칼럼 크로마토그래피보다 더 양호한 수율을 제공한다. 임의로, 5-히드록시기는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 탈보호시킬 수 있다.
5-히드록시 보호된 중간체 9를 사용하여 산 12의 분할에 의해 디아스테레오머 이성질체 R-(Ⅰ) 및 S-(Ⅰ)를 얻을 수 있다.
반응식 Ⅳ, 단계 A:
바람직하게는, 5-히드록시기는 상기한 바와 같은 방법을 사용하여 메틸과 같은 알킬 또는 벤질로 보호시킨다. 3-히드록시메틸-5-보호된 히드록시-2,3-디히드로-벤조푸란 9의 3-히드록시 잔기를 카르복실산으로 산화시켜 화합물 12을 얻는다.
1차 알콜은 과망간산염 및 질산과 같은 많은 강산화제로 산화시킬 수 있다. 더욱 바람직하게는, 1차 알콜은 2 단계로 알데히드를 거쳐 카르복실산으로 전환시킬 수 있다. 알데히드를 얻기 위한 통상의 방식은 알콜을 디메틸술폭시드, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 및 무수 인산으로 처리하는 것이다. 유사한 산화는 디메틸술폭시드 및 DCC를 대신한 다른 시약 중 아세트산 무수물, 황 트리옥시드-피리딘-트리에틸아민, 트리플루오로아세트산 무수물, 클로로술포닐 이소시아네이트, 옥살릴 클로라이드, 과산화 몰리브데늄, 토실 클로라이드, 염소, 브롬, 붕산 테트라히드로플루오로 은, 및 트리에틸아민, 트리플리산 무수물, 요오드화 칼륨 및 중탄산 나트륨 및 메탄술폰산 무수물을 사용하여 행할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 3-히드록시메틸-5-보호된 히드록시-2,3-디히드로-벤조푸란 9의 3-히드록시 잔기는 본 명세서에 참고로 채택된 문헌 (A.J. Mancuso and D. Swern
in Synthesis, p165, 1981)에 개시된 바와 같은 스웬 (Swern) 산화 조건을 사용하여 알데히드로 산화시킨다. 스웬 산화 조건은 시약으로 예를 들어, 옥살릴 클로라이드, 디메틸술폭시드 및 트리에틸아민과 같은 염기를 사용하는 것을 포함한다. 반응은 -78 ℃ 내지 0 ℃ 사이의 온도 범위에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에 행할 수 있다.
또한, 알데히드를 카르복실산으로 산화시킨다. 카르복실산으로의 알데히드의 산화는 본 명세서에 참고로 채택된 문헌 (Selection of Oxidants in Synthesis, p7-11, Chinn, Marcel Dekker, 뉴욕, 1971)에 개시된 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다. 알데히드는 예를 들어 산성, 염기성 또는 중성 조건하의 과망간산염, 브롬, 산화 은을 사용하여 산화시킨다.
더욱 바람직하게는, 알데히드는 본 명세서에 참고로 채택된 문헌 (B.S. Bal, W.E. Childers and H.W. Pinnick in tetrahedron, 1981, 37, 2091)에 개시된 바와 같이 아염소산 나트륨 및 인산 수소 나트륨을 사용하여 산화시킨다. 반응은 0 내지 25 ℃의 온도 범위에서 2-메틸-2-부텐의 존재하에 t-부탄올, 아세토니트릴과 같은 알콜성 용매 중에서 수행한다. 따라서, 보호된 5-히드록시-2,3-벤조푸란-3-카르복실산 12를 얻는다.
별법으로, 보호된 5-히드록시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르복실산 12는 벤조푸라논 7로부터 하기 단계를 사용하여 얻을 수 있다. 케톤을 그의 상응하는 알콜로 환원시키고, 3-히드록시기를 이탈기도 전환시키며, 이탈기를 시아노기로 치환시킨 다음, 가수분해하여 상응하는 보호된 5-히드록시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르복실산 12를 생성한다.
임의로, 라세미체 12를 당업계에 잘 알려진 과정, 예를 들어 크로마토그래피 분리, 분획 결정화, 광학 활성 에스테르 또는 광학 활성 염기의 사용 및 효소적 분할 등에 따라 분할하거나 분리할 수 있다.
더욱 바람직하게는, 산 12를 화학적 분할에 의해 분해한다. 화학적 분할을 위해, 5-히드록시기가 메틸과 같은 알킬 또는 벤질로 보호되는 경우 바람직하게는 미리 보호하는 것이 필요한 아세테이트기와 같은 에스테르기에 의해 5-히드록시기를 보호시킨다.
메톡시로 보호된 히드록시기의 탈보호는 당업계에 잘 알려진 과정에 따라 예를 들어, 트리메틸 실릴요오다이드, 삼브롬화 붕소, 삼플루오로화 붕소, 트리메틸실릴 메틸술파이드 또는 트리메틸실릴 페닐술파이드, 할로겐화 알루미늄 (할라이드는 클로라이드 또는 브로마이드임)인 통상의 보호화 시약을 사용하여 수행한다.
벤질옥시로 보호된 히드록시기의 탈보호는 예를 들어, 에탄올 중의 탄소 상의 팔라듐, 암모니아 또는 에탄올 중의 나트륨, 및 디클로로메탄 중의 트리메틸 실릴요오다이드 등을 사용하여 촉매 또는 화학적 환원에 의해 통상적으로 수행한다.
또한, 5-히드록시기는 아세테이트와 같은 에스테르로 보호된다. 반응은 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드를 사용하여 수행한다. 더욱 바람직하게는, 아세테이트 도입을 위한 가장 통상적인 방법은 0 ℃ 내지 25 ℃의 온도 범위에서 피리딘 중의 아세트산 무수물을 사용하는 것이다. 5-히드록시기 보호된 화합물 12를 얻고 당업계의 표준 방법에 의해 정제한다.
더욱 바람직하게는, 5-아세톡시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르복실산 12는 광학 활성 염기를 사용하여 분할한다. 천연 및 합성 광학 활성 염기는 예를 들어, 모르폴린, 에페드린, 브루신, 스트리크닌 뿐 아니라 (α)-메틸벤질아민과 같은 다른 것도 사용할 수 있다. 광학 활성 염기는 카르복실산과 염을 형성한다. 예를 들어, 사용된 염기가 (S) 배치를 갖는다면 (SS) 또는 (SR) 배치를 갖는 생성된 2종의 염의 혼합물일 것이다. 산이 에난티오머이지만, 염은 디아스테레오머이고, 상이한 특성을 갖는다. 분리에 가장 자주 사용되는 특성은 상이한 용해도이다. 디아스테레오머 염의 혼합물은 적절한 용매로부터 결정화시킨다. 디아스테레오머는 분획 결정화를 사용하여 얻는다. 2종의 디아스테레오머가 일단 분리되면 이들은 그의 유리 산으로 쉽게 전환시킬 수 있다.
더욱 바람직하게는, 5-아세톡시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르복실산 12는 알콜 (메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 에테르 (디에틸 에테르, 테트라히드로푸란), 에틸 아세테이트와 같은 용매의 혼합물 중에 S(-)-(α)-메틸벤질아민을 사용하여 분할한다. 더욱 바람직하게는, 이소프로판올 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용한다. 제1 디아스테레오머 염은 다른 디아스테레오머로부터 여과에 의해 쉽게 분리시킬 수 있는 결정으로 얻는다. 이어서, 여액을 염산과 같은 산성 조건으로 처리하여 제2 에난티오머의 유리 산을 회수한다. 유리 산은 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출한다. 제2 에난티오머는 R(+)-(α)-메틸벤질아민을 사용하여 결정화에 의해 얻는다. 상기한 바와 같이 제2 에난티오머는 산성 조건 중에 염을 처리하여 회수한다. 이 분할은 2종의 에난티오머 R-5-아세톡시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르복실산 R-12 및 S-5-아세톡시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르복실산 S-12를 생성한다.
각각의 생성된 카르복실산은 그의 상응하는 1차 알콜로 환원시킬 수 있다. 이들은 수소화 리튬 알루미늄 또는 수소화붕소 나트륨과 같은 다른 수소화물 시약, 또는 디메틸 술파이드, 테트라히드로푸란과의 보란 착물을 사용하여 쉽게 환원시킬 수 있다. 더욱 바람직하게는, 보란 디메틸 술파이드는 환류하에 테트라히드로푸란 중에 사용한다.
이어서, 각각의 광학 활성 화합물은 라세미체에 대해 상기한 바와 같이 처리하여 각각 R-5-아세톡시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르복실산 및 S-5-아세톡시-2,3-디히드로-벤조푸란-3-카르복실산 유도체로부터 각각의 광학 활성 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체 Ⅰ을 얻는다.
임의로, 산 12는 에스테르화시켜 X가 COOR7인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻을 수 있다. 에스테르화는 본 명세서에 참고로 채택된 예를 들어, 문헌 (Advanced Organic Chemistry Jerry March, John Wiley Sons, 뉴욕, 0-24, p348-353, 1989) 또는 국제 특허 공개 제93/20057호 (1993. 3. 10 출원)에 개시된 바와 같이 당업계에 잘 알려진 과정을 사용하여 행할 수 있다.
임의로, 산 12는 X가 C(O)A (A는 상기한 바와 같음)인 화학식 Ⅰ의 아미드로 전환시킬 수 있다. 아미드의 형성은 본 명세서에 참고로 채택된 예를 들어, 문헌 (Advanced Organic Chemistry Jerry March, John Wiley Sons, 뉴욕, 0-24, p371-373, 1989) 또는 국제 특허 공개 제93/20057호 (1993. 3. 10 출원) 및 미국 특허 제08/318,633호 (1994. 12. 22 출원)에 개시된 바와 같이 당업계에 잘 알려진 과정을 사용하여 행할 수 있다. 임의로, 화학식 Ⅰ의 화합물의 5-히드록시는 상기한 바와 같은 방법을 사용하여 에스테르화시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 바람직하다.
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
R'2는 각각의 R2잔기가 독립적으로 C1-4알킬인 C1-4알킬이고,
R4는 C1-6알킬이며,
R'5는 H이고,
R6은 C1-6알킬이며,
R7은 H 또는 C1-6알킬이고,
X'는 CH2A이며,
A'는이고,
R'10은 H 또는 C1-3알킬이다.
예로서, 라세미체 및 광학 활성 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-[(4-메틸피페라지노)-메틸]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-올 유도체에 대한 바람직한 합성은 하기 반응식 Ⅴ, 반응식 Ⅵ 및 반응식 Ⅶ에 각각 기술되어 있다. 하기 화합물은 반응식을 표시하도록 첨부된 Ⅴ, Ⅵ 또는 Ⅶ으로 청구항의 유사한 화합물에 상응하도록 번호가 매겨졌다.
라세미 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-[(4-메틸피페라지노)-메틸]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-올의 합성
반응식 Ⅴ (계속)
산의 화학적 분할에 의한 광학 활성 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-[(4-메틸피페라지노)-메틸]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-올의 합성
반응식 Ⅵ (계속)
알콜 분할을 사용하는 광학 활성 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-[(4-메틸피페라지노)-메틸]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-올의 합성
반응식 Ⅶ (계속)
하기 실시예는 반응식 Ⅴ, Ⅵ 및 Ⅶ에 기술된 바와 같은 전형적인 합성을 나타낸다. 이들 실시예는 단지 설명하는 것이지 임의로 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니라는 것으로 이해된다. 본 명세서에 사용된 하기 용어는 지시된 의미를 갖는다. g는 그램을 나타내고, mmol은 밀리몰을 나타내며, ㎖는 밀리미터를 나타내고, bp는 비점을 나타내며, mp는 융점을 나타내고, ℃는 섭씨 온도를 나타내며, mmHg는 수은의 밀리미터를 나타내고, Pa은 파스칼을 나타내며, ㎕는 마이크로리터를 나타내고, ㎍은 마이크로그램을 나타내며, μM은 마이크로몰을 나타내고, TLC는 박막 크로마토그래피를 나타내며, M은 몰농도을 나타내고, N은 노르말 농도를 타나내며, [α]D 20은 1 데시미터 셀 중에 얻은 20 ℃에서 나트륨의 D 선의 특정 회전율을 나타내고, GC는 가스 크로마토그래피를 나타내며, Rf는 체류 요소를 나타낸다.
실시예 1
1,4-디메톡시-2,3,5-트리메틸히드로퀴논
아세톤 (1.6 ℓ) 중의 트리메틸히드로퀴논 (60.87 g, 0.4 mol), 디메틸술페이트 (151.36 g, 1.2 mol) 및 탄산 칼륨 (221 g, 1.6 mol)을 질소하에 3 일 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 10 %의 수산화 나트륨 (400 ㎖)을 가하고, 대잔기의 아세톤을 증발시켰다. 흑색 혼합물을 헵탄 (800 ㎖)로 취하고, 유기상을 분리하여 10 %의 수산화 나트륨 (2x200 ㎖), 물 (200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세척하였다. 용매를 건조시키고 (황산 마그네슘) 감압하에 증발 건조시켜 황색 오일을 얻었다. 작은 패드의 실리카 겔 상에 헵탄/에틸 아세테이트 (95:5)로 용출시켜 정제하여 천천히 결정화되는 무색 오일로 1,4-디메톡시-2,3,5-트리메틸히드로퀴논을 얻었다.
다량의 2,3,5-트리메틸-1,4-벤조퀴논의 형성을 피하기 위해, 질소를 아세톤 중으로 30 분 동안 미리 버블링시켰다. 화합물 1,4-디메톡시-2,3,5-트리메틸히드로퀴논을 증류로 정제할 수 있다.
실시예 2
5-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온
염화 알루미늄 (25 g, 188 mmol)을 질소하에 0 ℃에서 테트라클로로에탄 (188 ㎖) 중의 1,4-디메톡시-2,3,5-트리메틸히드로퀴논 (33.83 g, 188 mmol) 및 2-브로모-2-메틸프로피오닐브로마이드 (129.46 g, 563 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 암색 용액을 TLC (헵탄/에틸 아세테이트 90:10)로 나타나는 바와 같이 반응이 완결될 때까지 70 ℃에서 가열하였다. 반응을 얼음을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 흑색 혼합물을 진한 염산으로 pH 1까지 산성화하고, 디클로로메탄 (2x150 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 물 (150 ㎖), 10 %의 중탄산 칼륨 (2x150 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (황산 마그네슘), 감압하에 증발 건조시켰다. 잔사 (106 g)을 헵탄으로 연마시켜 반응 동안 형성된 1,4-디-(2-브로모-2-메틸프로피오녹시)-2,3,5-트리메틸히드로퀴논을 침전시키고 여과하였다 (30.15 g). 여액을 증발 건조시키고, 잔사를 작은 패드의 실리카 겔 상을 통하여 헵탄/에틸 아세테이트 (95:5)로 용출시켜 조 5-(2-브로모-2-메틸프로피오녹시)-2,2,,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온 (Rf=0.4 헵탄/에틸 아세테이트 90:10) 39.78 g을 얻었다. 황색 고체를 메탄올/테트라히드로푸란의 혼합물 (400 ㎖, 1:1) 중에 용해시키고, 물 (100 ㎖) 중의 수산화 나트륨 (20 g, 500 mmol)을 질소하에 적가하였다. 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 이어서, 흑색 혼합물을 진한 염산으로 산성화시켰다. 용매를 대잔기 감압하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (300 ㎖)로 취하였다. 유기상을 물 (150 ㎖), 10 %의 중탄산 나트륨 (2x150 ㎖) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산 마그네슘), 증발 건조시켜 황색 분말로 5-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온 22.39 g을 얻었다. 시료를 헵탄/디이소프로필옥시드 중에 재결정시켰다 (융점=142 ℃-144 ℃, Rf=0.29, 헵탄/에틸 아세테이트 80:20).
실시예 3
5-(2-메틸프로피오녹시)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온
디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 2-메틸프로피오닐 클로라이드 (이소부티릴 클로라이드, 8.05 g, 75.55 mmol)의 용액을 질소하에 0 ℃에서 디클로로메탄 (58 ㎖) 중의 5-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온 (12.8 g, 58.11 mmol) 및 피리딘 (5.97 g, 61 mmol)의 용액에 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 물 (10 ㎖)를 가하고 유기상을 2 N의 염산 (100 ㎖), 물 (100 ㎖), 10 %의 중탄산 칼륨 (100 ㎖) 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고 (황산 마그네슘), 증발 건조시켜 오일로 5-(2-메틸프로피오녹시)- 2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온 17 g을 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다 (Rf=0.5 헵탄/에틸 아세테이트 90:10).
실시예 4
3-메틸렌-5-(2-메틸프로피오녹시)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란
칼륨 t-부톡시드 (1.53 g, 13.68 mmol)을 질소하에 0 ℃에서 건조 테트라히드로푸란 (57 ㎖) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (4.9 g, 13.68 mmol)의 현탁액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 건조 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 5-(2-메틸프로피오녹시)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온 (3.31 g, 11.4 mmol)을 0 ℃에서 적가하여 황색 현탁액을 얻었고, 반응을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물을 가하고 대잔기의 테트라히드로푸란을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 취하고, 염수로 세척하고 건조시키고 (황산 마그네슘), 용매를 증발 건조시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 95:5, 이어서 90:10으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로 3-메틸렌-5-(2-메틸프로피오녹시)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 2.8 g (85 %)를 얻었다 (Rf=0.79 헵탄/에틸 아세테이트 70:30).
실시예 5
5-히드록시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란
10 M의 보란 디메틸술파이드 착물 (6.1 ㎖, 61 mmol)을 질소하에 0 ℃에서 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중의 3-메틸렌-5-(2-메틸프로피오녹시)-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (11.7 g, 40.57 mmol)의 용액에 가하고, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 물 (10 ㎖), 이어서 3 N의 수산화 나트륨 (30 ㎖) 및 30 %의 과산화 수소 (10.1 ㎖)를 조심스럽게 가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 대잔기의 테트라히드로푸란을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 아황산 나트륨 (10 ㎖), 물 (100 ㎖), 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산 마그네슘), 증발 건조시켜 5-히드록시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (Rf=0.37, 헵탄/에틸 아세테이트 50:50) 및 상응하는 5-이소부티릴 에스테르 (Rf=0.57 헵탄/에틸 아세테이트 50:50)의 혼합물 13.29 g을 얻었다. 이어서, 잔사를 물/메탄올/테트라히드로푸란 (40:20:20)의 혼합물 중의 수산화 나트륨 (6.5 g, 162 mmol)로 80 ℃에서 2 시간 동안 처리하였다. 염산을 pH 1될 때까지 가하고, 용매 대잔기를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 취하고, 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산 마그네슘), 증발 건조시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 (80:20)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 천천히 결정화되는 황색 오일로 5-히드록시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 8.05 g (84 %)를 얻었다. 시료를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정하였다 (융점=89-90 ℃).
실시예 6
3-브로모메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-올
디클로로메탄 (120 ㎖) 중의 트리페닐포스핀 (41.89 g, 160 mmol)의 빙 냉각된 용액에 디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 브롬 (24.33 g, 152 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시켜 브롬 색깔이 없는 백색 침전을 얻었다. 이 혼합물에 알콜 5-히드록시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (34.26 g, 145 mmol)을 가하고, 생성된 용액을 실온까지 가온시키고 18 시간 동안 교반시켰다. 용액을 소량의 부피로 농축시키고 용출매로 디클로로메탄/헥산 (1:2)을 사용하여 실리카 겔 상에 크로마토그래피시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 증발시켜 오일로 3-브로모메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-올 43.28 g (99 %)를 얻었다. 시료를 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정시켰다 (융점=79 ℃-80 ℃).
실시예 7
2,2,4,6,7-펜타메틸-3-[(4-메틸피페라지노)-메틸]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-올 디히드로클로라이드 히드레이트
아세토니트릴 (300 ㎖) 중의 3-브로모메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-올 (81 g, 270 mmol), 페놀 (26.75 g, 284 mmol) 및 N-메틸피페라진 (28.47 g, 284 mmol)의 용액을 60 시간 동안 환류하에 교반시켰다. 형성된 침전을 수거하고 아세토니트릴로 세척하고, 10 %의 중탄산 나트륨 용액으로 슬러리시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 증발시켰다. 생성된 고체를 에탄올 (150 ㎖) 및 2 N의 염산 (150 ㎖) 중에 용해시키고, 거의 건조될 때까지 증발시켰다. 생성된 고체를 에탄올/에틸 아세테이트 중에 재결정시키고, 13 Pa 하에 60 ℃에서 건조시키고 24 시간 동안 습윤 대기하에 평형시켜 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-[(4-메틸피페라지노)-메틸]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-올 디히드로클로라이드 히드레이트 48.60 g (44 %)을 얻었다 (융점=172-3 ℃ (분해)). 2,2,4,6,7-펜타메틸-3-[(4-메틸피페라지노)-메틸]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-올의 제2 조 생성물 19.63 g을 디클로로메탄/메탄올 9:1로 용출시키는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 염기가 없도록 정제한 후 여액으로 부터 얻었다 (총수율 63 %).
실시예 8
5-메톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온
아세톤 (160 ㎖) 중의 5-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온 (7.16 g, 32.54 mmol), 디메틸술페이트 (6.16 g, 48.8 mmol) 및 탄산 칼륨 (13.5 g, 97.63 mmol)을 질소하에 3 일 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 3 N의 수산화 나트륨 (100 ㎖)을 가하고, 대잔기의 아세톤을 감압하에 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 추출하고, 유기층을 3 N의 수산화 나트륨 (2x100 ㎖), 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산 마그네슘), 증발 건조시켜 황색 고체로 5-메톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온 7.52 g (99 %)를 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다 (Rf=0.4 헵탄/에틸 아세테이트 90:10).
실시예 9
5-메톡시-3-메틸렌-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란
칼륨 t-부톡시드 (4 g, 35.5 mmol)을 질소하에 0 ℃에서 건조 테트라히드로푸란 (120 ㎖) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (12.7 g, 35.5 mmol)의 현탁액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 건조 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중의 5-메톡시-2,2,,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온 (5.55 g, 23.7 mmol)을 0 ℃에서 황색 현탁액에 적가하고, 반응을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물 (50 ㎖)를 조심스럽게 가하고 대잔기의 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 취하고, 염수로 세척하고 건조시키고 (황산 마그네슘), 용매를 증발 건조시켰다. 용매로 디클로로메탄을 사용하여 작은 패드의 실리카 겔을 통해 정제하여 황색 오일로 5-메톡시-3-메틸렌-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 5.47 g (99 %)를 얻었다 (Rf=0.48 헵탄/에틸 아세테이트 90:10).
실시예 10
3-히드록시메틸-5-메톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란
10 M의 보란 디메틸술파이드 착물 (2.08 ㎖, 20.8 mmol)을 질소하에 0 ℃에서 건조 테트라히드로푸란 (35 ㎖) 중의 5-메톡시-3-메틸렌-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (4.03 g, 17.35 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 물 (10 ㎖)를 0 ℃에서 용액에 조심스럽게 가하고, 이어서 3 N의 수산화 나트륨 (5.78 ㎖) 및 과산화 수소 (5.78 ㎖)를 가하였다. 실온에서 2 시간 후, 대잔기의 테트라히드로푸란을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (2x100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 10 %의 아황산 나트륨, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산 마그네슘), 증발 건조시켜 조 알콜 4.2 g을 얻었다. 헵탄/에틸 아세테이트 70:30, 이어서 60:40로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말로 3-히드록시메틸-5-메톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 4 g (92 %)를 얻었다. 시료를 헥산으로부터 재결정하였다 (융점=79-81 ℃, Rf=0.28 헵탄/에틸 아세테이트 70:30).
실시예 11
5-메톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산
a) 스웬 산화
디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 디메틸술폭시드 (687 mg, 8.8 mmol)을 질소하에 -60 ℃에서 디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드 (558 mg, 4.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응을 5 분 동안 교반시키고, 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 3-히드록시메틸-5-메톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (1 g, 4 mmol)을 적가하였다. 15 분 동안 교반시킨 후, 트리에틸아민 (2.02 g, 30 mmol)을 용액에 적가하였다. 냉각조를 제거하고 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 물 (40 ㎖)를 가하였다. 유기상을 건조시키고 (황산 마그네슘), 증발 건조시켜 조 알데히드 1 g (100 %)를 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
b) 알데히드의 카르복실산으로의 산화
5-메톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산
문헌 (B.S. Bal, W.E. Childers and H.W. Pinnick in tetrahedron, 1981, 37, 2091)에 개시된 과정을 약간 변화시켰다. 조 알데히드 (1 g, 4 mmol)을 t-부탄올 (83 ㎖) 및 2-메틸-2-부텐 (13.22 g, 188.5 mmol) 중에 용해시켰다. 물 (33 ㎖) 중의 아염소산 나트륨 (3.31 g, 36.6 mmol) 및 인산 수소 나트륨 (3.81 g, 27.64 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 담황색 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 휘발성 성분을 진공하에 제거하고, 잔사를 에테르 (30 ㎖)로 취하고 10 %의 탄산 나트륨 (3x30 ㎖)로 추출하였다. 합한 수상을 진한 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2x30 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (황산 마그네슘), 증발 건조시켜 백색 고체로 5-메톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산 440 mg (41 %)를 얻었다.
시료를 헵탄/에틸 아세테이트로부터 재결정하였다 (융점=185-187 ℃).
실시예 12
5-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산
삼브롬화 붕소 (디클로로메탄 중의 1 M 0.42 ㎖, 0.42 mmol)을 질소하에 -78 ℃에서 디클로로메탄 (4 ㎖) 중의 5-메톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산 (100 mg, 0.38 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 하룻밤 교반시켰다. 반응을 물 (10 ㎖)를 첨가하여 켄칭시키고 디클로로메탄 (2x20 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (황산 마그네슘), 증발 건조시켜 백색 고체로 5-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산 90 mg (95 %)를 얻었다. 시료를 헵탄/에틸 아세테이트로부터 재결정하였다 (융점=182-184 ℃).
실시예 13
5-아세톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산
피리딘 (200 ㎖) 중의 5-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산 (25.03 g, 100 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (100 ㎖)를 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 물 및 얼음을 가하고 혼합물을 약 30 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 6 N의 염산 (450 ㎖)를 가하였다. 생성된 고체를 수거하고, 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 취하였다. 유기상을 2 N의 염산 및 물로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 5-아세톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산 23.6 g (81 %)를 얻었다 (융점=187-188 ℃).
실시예 14
실시예 13의 카르복실산 유도체의 화학적 분할
이소프로판올 (100 ㎖), 물 (2 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (300 ㎖)의 혼합물 중의 5-아세톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산 (15.27 g, 52.3 mmol) 및 S(-)-α-메틸벤질아민 (6.65 g, 54.9 mmol)의 용액을 부피가 약 100 ㎖까지 증발시켰다. 실온에서 방치한 후 얻은 결정 물질을 동일 용매 혼합물로 2회 재결정하여 디아스테레오머 염 6.02 g (56 %)를 얻었다 ([α]D 25=-13.81 (메탄올 중의 0.99), ee=99.9 %). 합한 여액을 물 중에 현탁시키고 2 N의 염산 (50 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 2 N의 염산 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산 나트륨), 증발시켜 오일 11.34 g을 얻었다. 여기에 R(+)-α-메틸벤질아민 (4.7 g, 38.8 mmol)을 가하고 결정화를 상기 동일한 용매 혼합물을 사용하여 얻었다. 2회의 결정화로 나머지 디아스테레오머 염 7.9 g (73 %)를 얻었다 ([α]D 25=-14.21 (메탄올 중의 0.99), ee=99.9 %).
각각의 디아스테레오머 염을 보란-디메틸술페이드 착물로 상응하는 알콜 3-히드록시메틸-5-메톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란으로 환원된 그의 유리 산으로 전환시키고, 트리페닐포스핀/브롬으로 3-브로모메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-올로 전환시키고, 상기한 바와 같은 동일한 조건하에 N-메틸피페라진과 반응시켰다.
R(+)-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-[(4-메틸피페라지노)-메틸]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-올)을 5-아세톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산과 R(+)-α-메틸벤질아민과의 디아스테레오머 염으로부터 얻었다. 융점 265 ℃ (분해), [α]D 20=+20.68 (물 중의 1.18, pH=1.4), 가열 (40 ℃/분, 40 ℃ 내지 175 ℃)시 중량 손실 4.22 %=물 1.02 mmol.
S(-)-(2,2,4,6,7-펜타메틸-3-[(4-메틸피페라지노)-메틸]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-올)을 5-아세톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산과 S(-)-α-메틸벤질아민과의 디아스테레오머 염으로부터 얻었다. 융점 267 ℃ (분해), [α]D 20=-20.66 (물 중의 1.66, pH=1), 가열 (40 ℃/분, 40 ℃ 내지 175 ℃)시 중량 손실 3.95 %=물 0.97 mmol.
X-선 결정학은 R-(+)-아민과의 염이 S 배치를 갖는다는 것을 보여주었다. 명칭, 관례로 인해, S-산으로부터 유도된 에난티오머는 R 배치를 갖는다.
실시예 15
5-벤질옥시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온
탄산 칼륨 (720 g)을 아세톤 (2 ℓ) 중의 5-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온 (453 g, 2.1 mmol)의 용액에 가하였다. 아세톤 (200 ㎖) 중의 벤질 브로마이드 (423 g, 2.5 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 약간의 발열이 관찰되었다. 3 시간 후, 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 39 시간 후, TLC는 생성물로 완전히 전환된 것을 나타내었다. 혼합물을 50 ℃까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트 1.5 ℓ를 사용하여 여과하여 플라스크로부터 고체를 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (1.5 ℓ)로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트 (7 ℓ) 중에 용해시켰다. 이 용액을 물로 세척하고 건조시키고 (황산 마그네슘), 농축시켰다. 생성된 고체를 트레이 상에 놓아 공기 건조시켰다. 2 일 후, 5-벤질옥시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온을 수거하였다 (638 g, 99 %, 융점 114 ℃-115 ℃).
실시예 16
5-벤질옥시-3-메틸렌-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란
테트라히드로푸란 중의 3.0 M의 메틸마그네슘 클로라이드의 용액 (800 ㎖, 2.4 mol)을 0 ℃에서 1 시간에 걸쳐 테트라히드로푸란 중의 5-벤질옥시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온 (500 g, 1.6 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 15 시간 후, TLC 및 GC는 5-벤질옥시-2,2,3,4,6,7-헥사메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-올로 완전히 전환된 것을 나타냈다. 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고 염화 암모니아 포화 용액 (350 ㎖)를 매우 조심스럽게 가하였다. 농축된 황산 (300 ㎖)를 1 시간에 걸쳐 적가하였다. TLC는 5-벤질옥시-3-메틸렌-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란으로 완전히 전환된 것을 나타냈다. 물 (1.5 ℓ), 에틸 아세테이트 (1.5 ℓ) 및 염화 암모늄 용액 (1 ℓ)를 가하여 염을 용해시켰다. 유기상을 건조시키고 (황산 마그네슘), 농축시켰다. 조 오일을 최소의 에틸 아세테이트를 사용하여 결정화 접시로 이동시키고 시딩시켰다. 완전한 결정화를 약 30 분내에 얻었다. 고체를 트레이 상에 놓아 공기 건조시켰다. 2 일 후, 5-벤질옥시-3-메틸렌-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란을 수거하였다 (492 g, 99 %, 융점 55 ℃-57 ℃).
실시예 17
5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란
테트라히드로푸란 중의 2.0 M의 보란-디메틸 술파이드 착물 용액 (950 ㎖, 1.9 mol)을 질소하에 2 시간에 걸쳐 테트라히드로푸란 (1.6 ℓ) 중의 5-벤질옥시-3-메틸렌-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (492 g, 1.6 mol)의 용액에 가하고, 빙조로 냉각시켰다. 용기 온도를 0 ℃-5 ℃ 사이를 유지시켰다. 용액을 실온까지 가온시켰다. 15 시간 후, 용액을 빙조로 냉각시키고 물 (900 ㎖)를 조심스럽게 가하였다 (물 약 30 ㎖를 도입한 후 수소 발생이 멈춤). 용기 온도를 10 ℃ 이하로 유지시키면서 수산화 나트륨 용액 (3.0 M, 530 ㎖)를 30 분에 걸쳐 가하였다. 용기 온도를 20 ℃ 이하로 유지시키면서 30 %의 과산화 수소 용액 (530 ㎖)를 도입하였다. 3 시간 후, 물 (1 ℓ), 에틸 아세테이트 (1 ℓ)를 가하였다. 많은 고체가 형성되었다 (수폐액을 산성화시키면 모든 고체가 쉽게 용해되었다. 아마도 산성화는 염을 더 양호하게 용해시킬 것이다). 유기상을 분리하고 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 오일성 잔사를 헥산 (800 ㎖)를 사용하여 헥산 (1 ℓ) 중으로 부었다. 백색 고체가 형성되였다. 고체를 옆에서 긁어내고, 휘저어 결정화를 증가시켰다. 고체를 수거하고 공기 건조시켜 5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (371 g)을 얻었다. 모액을 700 ㎖까지 끓이고 목탄을 가하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 시드 결정을 가하였다. 질소를 용액에 불어넣어 헥산을 증발시켰다. 오일은 헥산을 사용하여 고체로 세척하였다. 고체를 수거하고 헥산으로 철저히 세척하여 5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (28 g)을 얻었다. 모액을 농축시켰다. 생성된 오일을 그라버티 실리카 겔 1.8 ℓ를 사용하여 플러그 여과하여 100 %의 헥산의 분획 4 (500 ㎖), 5 %의 에틸 아세테이트/헥산의 분획 6 (500 ㎖), 10 %의 에틸 아세테이트/헥산의 분획 4 (500 ㎖), 20 %의 에틸 아세테이트/헥산의 분획 4 (500 ㎖)를 수거하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시켰다. 오일을 헥산 (300 ㎖)를 사용하여 에를렌마이어 플라스크에 이동시켰다. 하룻밤 방치시킨 후, 5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (42 g)을 수거하였다. 상기 혼합된 분획 및 모액을 농축시키고, 그라버티 실리카 겔 1 ℓ를 사용하여 플러그 여과하여 100 %의 헥산의 분획 2 (250 ㎖), 5 %의 에틸 아세테이트/헥산의 분획 8 (250 ㎖), 10 %의 에틸 아세테이트/헥산의 분획 10 (250 ㎖), 20 %의 에틸 아세테이트/헥산의 분획 10 (250 ㎖)를 수거하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하였다. 잔사를 헥산 (100 ㎖) 중에 용해시켰다. 하룻밤 방치시킨 후, 5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 10 g을 수거하였다. 총 5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (451 g, 87 %)를 수거하였다.
실시예 18
R-5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란
5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (40.1 g, 0.12 mol), 리파제/칸디다 사일린드라세아 (132 g), 비닐 아세테이트 (35.0 g, 0.41 mol) 및 t-부틸 메틸 에테르 (1800 ㎖)의 혼합물을 합하고 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 일정한 중량까지 여액을 농축시켰다 (60 ℃/15 토르). 잔사를 실리카 겔 상에 크로마토그래시키고 (헥산:에틸 아세테이트 4:1), 제1 분획은 목적하는 아세테이트 (19.7 g, ee 87 %, R 배치)를 함유하였다. 생성된 아세테이트 (19.7 g, 0.053 mol)을 메탄올 400 ㎖ 중에 용해시키고, 탄산 칼륨 (2.0 g, 0.014 mol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반시키고 (TLC; 출발물이 없음). 이어서 용매를 증발시켰다 (60 ℃/15 토르). 잔사를 에테르/물로 취하고, 에테르 추출물을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일성 잔사 17.0 g을 얻었고, 이를 헥산 800 ㎖ 중에 용해시켰다. 결정화가 48 시간에 걸쳐 일어났다. 용매를 결정으로부터 버리고 결정을 부수지 않고 냉각 헥산 (150 ㎖)를 가하고 온화하게 휘저었다. 헥산을 버리고 추가로 냉각 헥산 150 ㎖를 가하고, R-5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란을 수거하고 건조시켜 백색 고체 10.9 g (27 %)를 얻었다 (ee 98.4 %, 메탄올 중의 [α]D 20=+7.9).
C21H25O3에 대한 분석 계산치: C 77.27; H 8.03.
실측치: C 77.35; H 7.96.
S-5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란을 재활용하는 방법
메실 클로라이드 (13.3 g, 116 mmol)을 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 중의 S-5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (31.6 g, 97 mol) 및 트리에틸아민 (11.8 g, 116 mmol)의 용액에 0 ℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하였다. 3 시간 후, 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 중의 칼륨 t-부톡시드 (39 g, 348 mmol)을 30 분에 걸쳐 가하였다. 용액을 실온까지 가온하였다. 1 시간 후, 물 및 에틸 아세테이트를 가하였다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (황산 마그네슘), 농축시켰다. 오일을 최소의 헥산을 사용하여 결정화 접시로 이동시키고 시딩시켰다. 완전한 결정화가 약 30 분내에 일어났다. 고체를 트레이 상에 놓아 하룻밤 공기 건조시켜, 5-벤질옥시-3-메틸렌-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 30.2 g (98 %)를 얻었고, 재활용하였다. 3회 재활용한 후 5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란의 총수율은 65 %이었다.
실시예 19
R-5-벤질옥시-3-(메탄술포네이토)-2,3-디히드로-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조푸란
메탄술포닐 클로라이드 (8.4 g, 74 mmol)을 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 중의 R-5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (20 g, 61 mmol) 및 트리에틸아민 (7.5 g, 74 mmol)의 용액에 0 ℃에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 30 분 후, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 3 시간 후, 혼합물 (백색 고체의 슬러리)를 에틸 아세테이트 (100 ㎖)를 사용하여 5 %의 염산 (200 ㎖) 중으로 부었다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시키고 (황산 마그네슘), 농축시켜 백색 고체로 R-5-벤질옥시-3-(메탄술포네이토)-2,3-디히드로-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조푸란-3-메탄올을 얻었다 (24.7 g, 99 %, 융점 122-123 ℃, [α]D 20(메탄올)=+10.5).
실시예 20
R-5-히드록시-3-[(4-메틸피페라지노)-메틸]-2,3-디히드로-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조푸란 히드로클로라이드 히드레이트
아세토니트릴 (200 ㎖) 중의 R-5-벤질옥시-3-(메탄술포네이트)-2,3-디히드로-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조푸란 (13.3 g, 33 mmol), 4-메틸피페라진 (6.6 g, 66 mmol) 및 탄산 칼륨 (18 g, 0.13 mol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 잔사를 물/클로로포름 중에 용해시켰다. 수상을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (황산 마그네슘), 농축시켜 조 R-5-히드록시-3-[(4-메틸피페라지노)-메틸]-2,3-디히드로-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조푸란 (16 g)을 얻었다. 조 생성물을 에탄올 (50 ㎖) 및 아세트산 (50 ㎖) 중에 용해시키고 파르 (Parr) 병 중의 탄소 상의 10 %의 팔라듐 1.0 g에 가하였다. 이 혼합물을 18 시간 동안 345 kPa의 수소하에 파르 쉐이커 (Parr shaker) 상에 놓았다. 결정을 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고 여액을 농축시켰다. TLC는 출발물이 아직 존재함을 보여주었다. 잔사를 에탄올 (50 ㎖) 및 아세트산 (50 ㎖) 중에 용해시키고, 파르 (Parr) 병 중의 탄소 상의 10 %의 팔라듐 2.0 g에 가하였다. 18 시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 조 생성물의1H NMR은 완전히 탈벤질화된 것을 보여주었다. 조 생성물에 염산의 희석 용액 (물 20 ㎖ 중의 진한 염산 8 ㎖), 이어서 에탄올 (20 ㎖)를 가하였다. 용액을 농축 건조시켰다. 잔사를 고온의 이소프로판올 (100 ㎖) 중에 용해시키고, 목탄 약 1 g을 가하였다. 셀라이트를 통하여 여과한 후, 용액을 2 일 동안 방치하였다. 백색 고체를 수거하고, 이소프로판올로 세척하고, 2 일 동안 공기 건조시켰다. 45 ℃의 진공 오븐에서 2 일 후, R-5-히드록시-3-[(4-메틸피페리지노)-메틸]-2,3-디히드로-2,2,4,6,7-펜타메틸-1-벤조푸란 히드로클로라이드 히드레이트 (9.0 g, 68 %)를 수거하였다 ([α]D 20(물)=+20.9).
실시예 21
5-벤질옥시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-올
수소화붕소 나트륨 (12.2 g, 0.324 mmol)을 메탄올 (300 ㎖) 중의 5-벤질옥시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온 (32 g, 0.108 mmol)의 용액에 45 분 동안 적가하였다. 2 시간 후, 반응을 시트르산 수용액으로 켄칭하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에 건조시키고, 농축시켜 백색 고체로 5-벤질옥시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-올 (28 g, 83 %)을 수거하였다.
실시예 22
5-벤질옥시-3-시아노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란
아세트산 무수물 (0.5 g, 4.8 mmol) 및 트리에틸아민 (1 ㎖)를 염화 메틸 (15 ㎖) 중의 5-벤질옥시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-올 (1.0 g, 3.2 mmol) 및 디메틸 아미노피리딘 (10 mg)의 용액에 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 반응을 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 유기층을 분리하고 후속적으로 아세트산, 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산 나트륨 상에 건조시키고, 농축시켜 오일을 얻었다. 냉장고에서 5-벤질옥시-3-아실옥-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란을 고체화하였다 (1.03 g, 91 %).
디에틸알루미늄 시아나이드 (1.2 ㎖, 1.2 mmol)을 톨루엔 (5 ㎖) 중의 5-벤질옥시-3-아실옥시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (0.4 g)의 용액에 가하였다. 용액을 1 시간 동안 교반시키고, 반응을 수산화 칼륨 수용액으로 켄칭시키고 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에 건조시키고, 용매를 증발시켜 백색 고체로 5-벤질옥시-3-시아노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (0.35 g, 90 %)를 얻었다.
실시예 23
5-벤질옥시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산
10 %의 수산화 칼륨 (5 ㎖) 및 30 %의 과산화 수소 (0.5 ㎖)의 수용액을 5-벤질옥시3-시아노-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란 (300 mg)의 용액에 가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반시킨 후, 용액을 환류하에 3 일 동안 가열하였다. 용액을 실온에서 냉각시키고, 염화 메틸로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에 건조시켰다. 용액을 농축시켜 고체를 얻었고, 이를 디옥산 (5 ㎖) 중에 용해시키고 염산 (5 ㎖)로 처리하였다. 용액을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에 건조시켰다. 용액을 농축시켜 오일로 5-벤질옥시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-카르복실산 (206 mg, 65 %)를 얻었다.
본 발명의 화합물은 국제 특허 공개 제93/20057호 (1993. 3. 10) 및 미국 특허 제08/318,633호 (1994. 12. 22)에 개시된 바와 같이 자유 라디칼 스캐빈저이다. 자유 라디칼 반응은 50 종보다 많은 사람 질병의 병리학과 관련되어 왔다. 라디칼 및 다른 반응성 산소 종은 신중한 합성 (예를 들어, 활성된 식세포) 및 화학적 부반응에 의해 인체에서 일정하게 형성된다. 이들은 효소 및 비효소적 항산화제 방어계에 의해 제거된다. 항산화제 방어가 부적절할 경우 일어나는 산화성 스트레스는 지질, 단백질, 탄수화물 및 DNA를 손상시킬 수 있다. 몇몇 임상 질환이 산화성 스트레스에 의해 일어나지만, 더욱 종종 스트레스는 질병으로부터 생기고 질병 병리학에 상당한 기여를 할 수 있다. 더 상세한 설명은 문헌 (B. Halliwell in Drugs, 1991, 42, 569-605)를 참조하라.
자유 라디칼 매개 지질 과산화에 이어서 국소 빈혈 및 출혈의 중추 신경계 외상 또는 발작의 병태 생리학적 역할을 제안하는 정보의 성장체가 있다. 내생적인 항산화제의 대뇌 조직 집중의 감소 뿐 아니라 지질 과산화 생성물의 증가가 관찰된다. 뇌 지질의 억제제는 대뇌 조직의 손상을 막고 감소시킬 뿐 아니라 외상을 입은 동물의 생명을 연장시킨다. 이들 발견은 문헌 (E.D. Hall and J.M. Braughler in Free Radical Biology and Medicine, 1989, 6, 303-313) 등에 검토되어 있다. 문헌 (M. Miyamoto et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 250, 1132)에는 과량의 글루탐산 방출로 인한 신경독성이 항산화제에 의해 유사하게 감소한다는 것이 보고되어 있다. 이들은 과량의 글루탐산 방출이 관찰되는 훈팅톤 및 알츠하이머병과 같은 신경변성 질병의 치료를 위한 뇌 지질 과산화를 억제하는 제제의 사용을 제안한다. 문헌 (M.R. Hori et al., Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 367)에는 쥐의 뇌 지질 과산화 억제제의 기억상실증 방지 활성에 대해 보고되어 있다.
파킨슨병에서 산소 자유 라디칼의 역할은 최근에 검토되었고 (Free Radical Biol. Med., 1991, 10, 161-169), 자유 라디칼 스캐빈저는 약간 성공적으로 임상 시험되었다 (Fundam, Clin, Pharmacol. 1988, 2, 1-12).
국소 빈혈에 이어지는 재관류는 산소 유도 자유 라디칼을 형성시키고, 지질 과산화를 증가시키며, 조직에 상처를 입힌다. 국소 빈혈/재관류가 있는 동물에게 자유 라디칼 스캐빈저의 투여는 심장, 폐, 신장, 췌장, 뇌 및 다른 조직에 이러한 영향을 감소시킨다.
염증의 과정은 몇몇 루마티성 관절염의 증상, 및 궤양 방광삼각염과 같은 다른 염증성 질병을 일으키는 식세포로부터 초과산화물 라디칼의 방출과 관련되는 것으로 공지되어 있다. 본 발명의 성분과 같은 자유 라디칼 스캐빈저는 이들 질병의 치료에 또한 유용하다.
연기 흡입은 폐의 미세혈관계 및 폐 부종의 증가로 인한 폐 손상을 일으킨다. 이 과정은 폐 조직의 증가된 지질 과산화를 수반한다. 지질 과산화의 억제제는 문헌 (Z. Min. et al., J. Med. Cell. PLA, 1990, 5, 176-80)에 의하면 고온 톱밥형 연기로 주입된 동물의 상기 증상을 감소시키는 것으로 나타났다. 이들은 연기 흡입에 의한 폐 손상, 성인 호흡기 고통 증상 및 폐기종의 치료에 항산화제의 사용을 제안한다.
또한, 반응성 산소 종은 동맥경화 플라그의 발포 세포의 형성에 역할을 하고 (D. Steinberg et al., New Engl, J. Med., 1989, 320, 915-924에 검토됨), 자유 라디칼 스캐빈저 프로부콜은 과지질혈증의 토끼에서 뚜렷한 항동맥경화 효과를 갖는다 (Carew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. Usa, 1987, 84, 7725-7729). 또한, 변성 망막의 손상 및 당뇨병 발생 망막증이 자유 라디칼 스캐빈저로 치료를 하기 위한 대상으로 목록되어 있다 (참조 J.W. Baynes, Diabetes, 1991, 40, 405-412; S.P. Wolff et al., Free Rad. Biol. Med. 1991, 10, 339-352).
또한, 산소 유도 자유 라디칼은 원인적인 요소 중에 확인되었기 때문에 (참조 B. Halliwell and C. Gutteridge, Biochem. J., 1984, 219, 1-14; TINS 1985, 22-6), 화합물은 암, 및 노화, 발작 및 머리 외상과 관련된 변성 질병의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 항산화제는 백내장의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다 (Free Rad. Biol. Med. 12:251-261 (1992)).
본 발명의 화합물에 대한 시험관 및 생체내 활성은 자유 라디칼 스캐빈저 특성, 심장 조직에 대한 친화도 및 심장 보호 특성을 증명하는 표준 분석의 사용 뿐 아니라 이들 목적에 대해 효과적인 것으로 공지된 제제와 비교하여 결정할 수 있다. 본 발명 화합물의 자유 라디칼 스캐빈저 특성을 결정하는데 유용한 분석의 보기예는 쥐 뇌의 균질화액 중의 지질 과산화의 시험관내 억제에 의해서 이다.
화합물의 자유 라디칼 스캐빈저 특성은 당업계에 이용되는 표준 및 인정된 과정을 사용하여 쉽게 평가할 수 있다. 예를 들어, 자유 라디칼 스캐빈저 특성은 과산화 라디칼이 0.1 mM의 크산틴의 존재하에 크산틴 옥시다제 4 mU에 의해 형성되고, 문헌 (C. Beauchamp and I. Fridovick, Analyt. Biochem. 1971, 44, 276-287)에 기술되어 있는 바와 같이 분광 광도계 분석에서 니트로 블루 테트라졸륨 (NBT) 40 mU의 디포르마잔 염료로의 환원에 의해 검출되는 분석으로 평가할 수 있다. 초과산화물 디스무타제 30 U 는 초과산화물 라디칼로 인해 90 %까지 이 환원을 억제한다. 초과산화물 스캐빈저 (시험 화합물)의 존재하에서는 초과산화물 라디칼에 대한 경쟁이 있어서, NBT의 색깔 형성에서 감소는 시험 화합물의 초과산화물 라디칼 스캐빈저 특성을 증명한다.
지질 과산화의 과정을 억제하는 것은 처리된 성체 스프라그 다우레일 (Sprague Dawley) 쥐의 뇌 조직의 균질화액을 이용하는 방법 (J. Stocks et al., Clin. Sci. Mol. Med., 1974, 47, 215-222)에 의해 생물학적 유체의 항산화제 활성을 측정하는데 조직 균질화액을 사용하여 분석할 수 있다.
희석된 뇌의 균질화액 총부피 1 ㎖의 시료와 적절한 희석에서의 스캐빈저와 함께 배양시킨다. 비배양된 시료는 배경으로 취한다. 대조물은 스캐빈저없이 행하고 완충제만 함유하는 시료를 블랭크로 취한다. 37 ℃에서 30 분 동안 배양시킨 후, 35 %의 과염소산 200 ㎕를 가하고, 원심 분리된 시료 및 티오바르비투르산 반응성 물질 200 ㎕와 혼합된 상청액 800 ㎕를 끓는 수조 중의 100 ℃에서 진행시키고, 흡광도를 532 ㎚에서 기록한다.
심장 또는 뇌 조직을 포함하는 조직의 생체 밖 억제의 경우, 쥐의 지질 과산화를 이용하여 투과하고 뇌에서 자유 라디칼 스캐빈저로 작용하는 화합물의 능력을 증명할 수 있다. 이 분석은 시험 화합물의 피하 투여에 의해 수컷 CDI 쥐의 전처리를 포함한다. 1 시간 후, 뇌를 절단하고, pH 7.3의 20 mM의 인산 칼륨 완충제 (0.14 M의 KCl) 중에 1+9 (w/v)로 균질화시키고, 37 ℃에서 30-120 분 동안 완충제 1 ㎖ 중의 1/100 농도로 배양시킨다. 배양 말기에 35 %의 과염소산 200 ㎕를 가하고 단백질을 원심 분리로 제거한다. 상청액 800 ㎖에 1 %의 TBA 200 ㎕를 가하고 시료를 100 ℃에서 15 분 동안 처리한다. TBA-부가물을 n-부탄올 1 ㎕로 2회 추출한다. 형광을 말론디알데히드 디메틸아세탈로부터 제조된 표준에 대해 여기 파장 515 ㎚ 및 방출 파장 553 ㎚에서 측정한다.
자극된 사람 백혈구는 염증 동안 미생물로 작용하는 자유 라디칼 및 다른 산소 대사 산물을 방출한다. 동시에, 이들은 또한 미생물이지만 잠재적으로 숙주의 연결된 조직을 위협하는 엘라스타제와 같은 단백질 가수분해 효소를 방출한다. 통상적으로 내생적인 α1-프로테이나제 억제제 (α1Pi)은 단백질 가수분해 소화로부터 숙주 조직을 보호한다. 그러나, α1Pi는 백혈구 유도 산화제에 의해 비활성화된다. α1Pi의 안타고니즘은 개시된 라디칼 스캐빈저의 표시이다. α1Pi의 엘라스타제 억제력의 50 %를 보호하는데 필요한 농도 (PC50)는 존재하는 자극된 백혈구의 양에 의존한다.
방법: 스코세이 및 초우 (Skosey and Chow)에 의해 기술된 과정은 하기와 같다 (참조 J.L. Skosey and D.C. Chow in Handbook of Methods for Oxygen Radical Research (Greenwald, R.A., ed.) 1985, 413-416, CRC Press, Boca Raton). 간단하게는, 사람 α1Pi를 스캐빈저의 존재 또는 부재하에 자이모산 자극 사람 말초 혈액 백혈구와 함께 배양하였다. 산화의 비활성화로부터 보호된 α1Pi의 양은 그의 잔여 엘라스타제 억제력에 의해 측정하였다.
염증 문제에 대한 관련성은 문헌 (참조 S.J. Weiss, N. England J. Med. 1989, 320, 365-376)에 검토되어 있다. 폐기종은 α1Pi의 유전적 결함과 관련되는데, 질병은 폐 조직의 α1Pi의 산화의 비활성화를 야기하는 담배를 피우는 동안 흡입되는 산화제에 의해 더욱 진전된다 (참조 J. Travis and G. S. Salvesen, Annu. Rev. Biochem., 1983, 52 655-709). 또한, 산화된 α1Pi는 루마티스성 활액 유체로부터 분리된다 (참조 P. S. Wong and J. Travis, Biochem. Biophys. Roc. Commun. 1980, 06, 1440-1454). 활액 유체의 점도를 설명하는 거대분자인 히알루론산의 분해는 시험관내 사람 백혈구로부터 방출되는 초과산화 라디칼에 의해 개시된다 (참조 R.A. Greenwald and S.A. Mook, Inflammation, 1986, 10, 15-30). 더우기, 비스테로이드성 항염증 약물은 백혈구로부터의 초과산화물 라디칼의 방출을 억제한는 것으로 나타났고 (참조 H. Strom and I. Ahnfelt-Ronne, Agents and Actions, 1989, 26, 235-237 및 M. Roch-Arveiller, V. Revelant, D. Pharm Huy, L. Maman, J. Fontagne, J.R.J. Sorenson and J.P. Giroud, Agents and Actions, 1990, 31, 65-71), 5-아미노살리실산은 라디칼 스캐빈저 메카니즘에 의해 염증성 내장 질병에서 그의 치료 활성을 발휘할 수 있다 (참조 I. Ahnfelt-Ronne, O.H. Nielsen, A. Christensen, E. Langholz, V. Binder and P. Riis, Gastroenterology, 1990, 98, 1162-1169). 따라서, 본 발명의 화합물은 상기한 병리학적 상황에 유용할 수 있고, 염증성 내장 질병은 특정 대상일 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 항산화제의 면역 자극 효과는 이들이 개시된 백혈구의 존재하에 시험관내 그리고 사람의 전처리 후의 생체 밖에서 백혈구 활성을 증강시키는 것으로 보고되어 있다 (R. Anderson and P.T. Lukey, Ann. N. Y. Acad. Sci., 1987, 498, 229-247).
따라서, 유용한 것으로 밝혀진 공지된 화합물과 비교에 의해서 뿐 아니라 표준 및 잘 알려진 방법을 사용하여, 화합물은 과량의 글루탐산 방출로 인한 신경변성, 훈팅톤병, 알츠하이머병 및 다른 인식 기능장애 (예를 들어, 기억, 학습 및 주의력 결핍), 기억력 상실증, 및 파킨슨병과 관련된 상기 질병 상태의 예방 및 치료 뿐 아니라 심장, 폐, 신장, 췌장 및 국소 빈혈/재관류에 의해 유도되는 뇌 조직의 조직 손상의 치료 및 예방, 및 출혈 쇼크로 인한 급성 출혈을 완화시키는데 유용한 자유 라디칼 스캐빈저이라는 것을 밝혀냈다.
특히, 본 발명의 화합물은 발작, 신경계 외상 및 재관류 손상이 있는 환자를 치료하는데 중요하다. 본 명세서에 사용된 용어는 하기의 의미를 갖는다.
a) 발작은 혈액 흐름, 경색 및 동정맥 기형의 일시적인 방해로 인한 대뇌 기능 부전을 포함하는 뇌혈관성 질병을 의미한다.
b) 신경계 외상은 머리 또는 척추의 상처를 의미한다. 예를 들어, 상처는 해골 또는 척추 관통, 또는 충격의 지점, 그의 반대 극점 또는 정면 또는 관자놀이 돌출부내의 조직에 상처를 입히는 신속한 뇌 촉진 또는 감속으로부터 일어날 수 있다. 상처는 신경 조직, 혈액 관, 및(또는) 신경 파열, 국소 빈혈 및(또는) 부종을 일으키는 뇌막 손상을 포함할 수 있다.
c) 재관류 손상은 혈액 공급의 재도입으로 임의의 혈액 손실 조직, 인체의 임의의 잔기에서 일어나는 손상을 의미한다. 예를 들어, 심근 또는 대뇌의 국소 빈혈 부위의 재관류이다.
본 발명의 화합물은 예방 및 치료적으로 이용할 수 있다. 치료 투여를 위한 활성 성분의 양은 광범위하게 변화시킬 수 있고, 치료되는 포유동물의 종, 그의 나이, 건강, 성별, 체중, 치료되는 질환의 성질 및 심각도와 같은 요소에 의존한다.
용어 환자는 예를 들어, 쥐, 생쥐, 개, 고양이, 기니 피그, 영장류 및 사람과 같은 따뜻한 혈액의 동물을 나타낸다. 일반적으로, 투여되는 활성 성분의 치료 효력량은 1일 체중의 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 30 ㎎/㎏의 범위일 것이다. 예방적 투여를 위해, 상응하는 더 낮은 투여량을 이용할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 그의 치료 특성에 실질적으로 영향을 주지 않고 화합물의 투여를 보조하는 임의의 물질인 제약적으로 허용가능한 담체와의 배합으로 환자에게 투여할 수 있다.
가장 바람직하게는, 심장 경색, 발작 및 외과적 개입에 의해 일어나는 위급 질환, 심각한 재관류 손상을 일으키는 질환에서와 같이 치료제를 가능한 신속히 작용 부위에 적용되도록 하는 것이 필요한 위급한 상황하에 특히 화합물을 정맥내로 투여한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는, 비경구 투여보다는 1일 더욱 활성 성분을 사용하여 바람직하게는, 1일 3 내지 4회의 분할 투여량으로 경구 투여할 수 있다. 바람직하게는, 위기 상황 후, 특히 입원 치료 질환으로부터 해방된 후 장내 투여이다. 화합물은 정제, 캡슐, 당의정, 로젠지, 엘릭시르, 유제, 현탁액과 같은 표준 투여 단위 형태로 국소 적용은 좌약 또는 혀 아래 투여가 바람직한 경우에 사용할 수 있다. 활성 성분 100 ㎎ 내지 400 ㎎을 함유하는 정제 및 캡슐은 장내 투여의 방식이 바람직하다. 물론, 염증의 치료에서 바람직한 투여 방법은 투여의 장내 수단으로 염증 부위의 위치에 직접적으로 축적질 주사이다.
정제와 같은 고체 투여 형태를 제조하는 경우, 일반적으로 활성 성분은 젤라틴, 다양한 전분, 락토스, 인산 칼슘 또는 분말 슈가와 같은 통상적인 담체 또는 부형제와 혼합한다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어 제약적 담체에는 정제의 흐름을 개선하고 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질이 부착을 막기 위해 사용되는 윤활제가 포함된다. 적절한 윤활제에는 예를 들어, 탈크 스타르산, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 아연 스테아레이트가 포함된다. 또한, 투여 후 정제의 붕괴 및 용해를 보조하기 위해 첨가된 붕해제 뿐 아니라 정제의 미적 질을 증강시키고 환자에게 더욱 수용될 수 있도록 하기 위한 착색제 및(또는) 향료제가 본 명세서에 사용된 제약적 담체의 정의내에 포함된다.
액체 투여 단위 형태의 제조를 위한 적절한 액체 부형제에는 표면활성제를 가하거나 없이 물 및 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 알콜이 포함된다. 일반적으로, 특히 주사용 제제의 경우 바람직한 액체 부형제에는 물, 생리적 식염수 용액, 덱스트로스 및 수성 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 용액과 같은 글리콜 용액이 포함된다. 주사 부위에 자극을 최소화하거나 제거하기 위해, 상기 조성물은 친수성-친지질성 밸런스 (HLB)가 약 12 내지 약 17인 비이온성 표면활성제를 포함할 수 있다. 상기 제형 중의 표면활성제의 양은 약 5 내지 15 중량%의 범위이다. 표면활성제는 상기한 HLB를 갖는 단일 성분 또는 목적하는 HLB를 갖는 2 종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구 투여에 유용한 표면활성제의 예는 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트와 같은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산의 군 및 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 에틸렌 옥시드와 소수성 염기와의 고분자량 부가물이다. 특정 국소 및 비경구용 제제에서, 다양한 오일을 담체 또는 부형제로 사용할 수 있다. 이러한 오일의 예는 무기성 오일, 라드유, 대구 간유, 땅콩유, 참기름, 옥수수유 및 대두유와 같은 글리세라이드유이다. 불용성 화합물의 경우, 예를 들어, 규산 마그네슘 알루미늄 또는 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 현탁제 뿐 아니라 점도를 조절하는 제제를 포함시킬 수 있다. 이들 부형제 이외에, 완충제, 방부제 및 유화제를 또한 첨가시킬 수 있다. 전형적인 체류형 관장의 관장제는 작은 부피, 일반적으로 성인의 경우 약 150 ㎖보다 훨씬 작게 이용하고, 전형적으로 수 밀리리터의 부피만이 바람직하다. 물론, 체류성 관장제에 사용하기 위한 부형제 및 용매는 결장 자극을 피하도록 선택되어야 하고, 또한 다양한 제제의 흡수를 최소화하도록 선택되어야 한다.
또한, 본 발명의 화합물은 국소적으로 투여시킬 수 있다. 이는 바람직하게는, 다른 부형제를 가하거나 없이 에탄올 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO)와 같은 트란스더말 흡수를 증진시키는 것으로 공지된 용매를 사용하여 투여되는 화합물의 용액을 단순히 제조함으로써 성취할 수 있다. 바람직하게는, 국소적 투여는 저장기 및 다공성 막 형태, 또는 고체 매트릭스 변종의 패치를 사용하여 성취시킬 수 있다.
몇몇 적절한 트란스더말 장치는 미국 특허 제3,742,951호, 제3,797,494호, 제3,996,934호 및 제4,031,894호에 기술되어 있다. 일반적으로, 이들 장치는 그의 표면 중 한면, 활성제 다른 표면을 한정하는 투과성 접착층 및 표면 사이에 삽인된 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 저장기를 포함한다. 대안으로, 활성 성분은 투과성 접착층을 통하여 분포된 다수의 마이크로캡슐을 함유할 수 있다. 이 두 경우에서, 활성제는 저장기 또는 마이크로캡슐로부터 막을 통하여 환자의 피부 또는 점막과 접촉하는 활성제 투과성 접착층 중으로 계속적으로 방출된다. 활성제가 피부를 통하여 흡수되는 경우, 조절되고 미리 결정된 흐름의 활성제를 환자에게 투여한다. 마이크로캡슐의 경우, 캡슐에 싸인 제제는 막으로 또한 작용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 트란스더말적으로 투여하기 위한 다른 장치에서, 제약적으로 활성 화합물을 목적하는 점진적이고 일정하고 조절된 속도로 방출되는 매트릭스에 함유시킨다. 매트릭스는 확산 또는 미세다공성 흐름을 통하여 화합물이 방출되도록 투과성이다. 방출은 조절되는 속도이다. 막이 필요없는 상기 계는 미국 특허 제3,921,636호에 기술되어 있다. 2종 이상의 방출 형태가 이들 계에서 가능하다. 매트릭스가 비다공성인 경우 확산에 의한 방출이 일어난다. 제약적으로 효력있는 화합물은 매트릭스 그 자체 중에 용해되고 매트릭스 그 자체를 통하여 확산한다. 제약적으로 효력있는 화합물이 매트릭스의 공극 중의 액상을 통하여 이송되는 경우 미세다공성 흐름에 의한 방출이 일어난다.
본 발명의 화합물은 당업계에 통상적으로 공지된 방식으로 에어졸 제제 중으로 혼입시킬 수 있다. 에어졸 제제는 국소 에어졸로 사용하기 위해 제조할 수 있거나 흡입용으로 제조할 수 있다. 에어졸 제제는 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있고 용매, 추진제 및(또는) 분산제와 같은 다른 성분을 함유할 수 있다. 에어졸 제제의 전형적인 예는 본 명세서에 참고로 채택된 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, 미국 펜실바니아주 이스톤, pp. 1694-1712 (1990))에 나타난다.
치료제에 적절하거나 치료제로 사용되는 화합물의 대잔기의 분류의 경우와 마찬가지로, 특정 하위 분류 및 특정 화합물이 다른 것보다 바람직하다. 이 경우에서 R2, R4, R6및 R7잔기가 메틸인 것이 바람직하다. 바람직하게는, R5는 H이거나 포르밀 및 아세틸을 포함하는 아실 잔기가다. 바람직하게는, X는 CH2A이다. 바람직하게는, A는
이고, 바람직하게는 Y는 H이며, R10은 바람직하게는 C1-6알킬, 더욱 바람직하게는 C1-3알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸이다. R10의 다른 바람직한 형태는 아실옥시알킬렌, 특히 -CH2-O-C(O)CH3, 히드록시알킬 (C2-6), 특히 -(CH2)2-OH, 및 피리미디닐이다.

Claims (13)

  1. (a) 하기 화학식 3의 히드로퀴논을 화학식 R2-C(W)(R2)C(O)V (식 중, R2는 하기한 바와 같고, W는 수소 또는 할로겐, 예를 들어 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 플루오라이드, 더욱 바람직하게는 브로마이드 또는 클로라이드이며, V는 상기한 바와 같은 할로겐 또는 히드록시 (-OH)임)의 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)아실할라이드 또는 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)산과 함께 프리델-크라프츠 (Friedel- Crafts) 반응 조건을 사용하여 반응시키고, 생성된 화합물을 임의로 가수분해시키거나 탈보호시켜 하기 화학식 6의 벤조푸라논을 생성시키는 단계,
    (b) 생성된 벤조푸라논 6의 5-히드록시 잔기를 적절한 보호기로 보호시키고, 케톤 잔기를 엑소-메틸렌 잔기로 전환시켜 하기 화학식 8의 벤조푸란을 생성시키는 단계,
    (c) 생성된 벤조푸란 8의 엑소-메틸렌기를 수소화붕소 첨가 반응/산화에 의해 3-히드록시메틸기로 전환시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계,
    임의로,
    (d) 알콜 9를 분할하여 (R) 및 (S)의 광학 활성 화합물 9를 얻는 단계,
    임의로,
    (e) 화합물 9의 5-히드록시기를 탈보호시켜 X가 CH2OH이고 R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    임의로,
    (f) 화학식 9의 3-히드록시메틸을 하기 화학식 12의 3-카르복실산으로 산화시키는 단계,
    임의로,
    (g) 화학식 12의 라세미산을 분할하여 (S) 및 (R)의 광학 활성 화합물 12를 얻는 단계,
    임의로,
    (h) 산 12의 5-히드록시기를 탈보호시켜 X가 COOH이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    임의로,
    (i) 화학식 12의 카르복실산을 에스테르화시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 COOR8이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    임의로,
    (j) 목적하는 아미노기와 화학식 12의 카르복실산을 반응시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 C(O)A이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    임의로,
    (k) 카르복실산 12를 환원시켜 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계,
    임의로,
    (l) 화학식 9의 히드록시기를 임의로 탈보호시키고, 3-히드록시메틸기의 히드록시를 할로겐으로 전환시켜 X가 할로메틸이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    임의로,
    (m) 화합물 9의 히드록시기를 임의로 탈보호시키고, 3-히드록시메틸기의 히드록시를 이탈기로 전환시켜 하기 화학식 10의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    (n) 화합물 10의 이탈기를 목적하는 아미노기로 치환시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 CH2A이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 얻는 단계,
    임의로,
    (o) R5가 H인 화학식 Ⅰ의 화합물의 5-히드록시기를 에스테르화시켜 R5가 C(O)R이고, R은 C1-9알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻는 단계 및,
    임의로, 상기 생성물을 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    로 이루어지는, 입체이성질체, 에난티오머, 그의 광학 활성 라세미 혼합물을 포함하는 화학식 Ⅰ의 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 3
    화학식 6
    화학식 8
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 12
    상기 식에서,
    R2는 각 R2잔기가 독립적으로 C1-4알킬인 C1-4알킬이거나, 두 R2잔기가 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-6시클릭 히드로카르빌 잔기를 형성하고,
    R4는 C1-6알킬이며,
    R5는 H, 또는 R이 H 또는 C1-9알킬인 C(O)R이고,
    R6은 C1-6알킬이며,
    R7은 H 또는 C1-6알킬이고,
    X는 COOR8, CH2OH, 할로메틸, C(O)A 또는 CH2A이며,
    A는 NR7R9, -N+R6R6R6-Q-, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는이고,
    R8은 H, C1-6알킬 또는 -(CH2)m-A (m은 2, 3 또는 4임)이며,
    R9는 H, C1-4알킬,(n은 1, 2, 3, 또는 4이고, p는 1, 2 또는 3임)이고,
    R10은 H, C1-8알킬, C2-6알케닐, C4-6시클로알킬, 시클로헥실메틸, 히드록시알킬 (C2-6), 디히드록시알킬 (C3-6), C2-9아실옥시알킬 (C2-6), C1-4알콕시알킬 (C1-6), -(CH2)2-6-O-(CH2)2-4-OH,(t는 0, 1 또는 2임), 또는 피리미디닐인데, 단 Y가 H 이외의 것인 경우 R10은 H이며,
    Y는 H, CH3또는 COOR7이고,
    R11은 H, C1-4알콕시, C1-4알킬 또는 할로게노이며,
    R12는 오르토 C1-4알콕시, 오르토 C1-4알킬 또는 p-할로이고,
    Q는 할라이드, 또는 R1이 H, C1-6알킬, 아릴 또는 아르알킬인 술포네이트 이온 -SO3R1 -이며,
    Pg는 수소 또는 적절한 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 3의 히드로퀴논을 화학식 R2-C(W)(R2)C(O)V (식 중, R2'는 하기한 바와 같고, W는 수소 또는 할로겐, 예를 들어 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 플루오라이드, 더욱 바람직하게는 브로마이드 또는 클로라이드이며, V는 상기한 바와 같은 할로겐 또는 히드록시 (-OH)임)의 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)아실할라이드 또는 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)산과 함께 프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응 조건을 사용하여 반응시키고, 생성된 화합물을 임의로 가수분해시키거나 탈보호시켜 하기 화학식 6의 벤조푸라논을 생성시키는 단계,
    (b) 생성된 벤조푸라논 6의 5-히드록시 잔기를 적절한 보호기로 보호시키고, 케톤 잔기를 엑소-메틸렌 잔기로 전환시켜 하기 화학식 8의 벤조푸란을 생성시키는 단계,
    (c) 생성된 벤조푸란 8의 엑소-메틸렌기를 수소화붕소 첨가 반응/산화에 의해 3-히드록시메틸기로 전환시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계,
    임의로,
    (d) 알콜 9를 분할하여 (R) 및 (S)의 광학 활성 화합물 9를 얻는 단계,
    임의로,
    (e) 화합물 9의 3-히드록시메틸을 하기 화학식 12의 3-카르복실산으로 산화시키는 단계,
    임의로,
    (f) 화학식 12의 라세미산을 분할하여 (S) 및 (R)의 광학 활성 화합물 12를 얻는 단계,
    (g) 카르복실산 12를 환원시켜 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계,
    (h) 화합물 9의 히드록시기를 임의로 탈보호시키고, 3-히드록시메틸기의 히드록시를 이탈기로 전환시켜 화학식 10의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    (i) 화합물 10의 이탈기를 목적하는 아미노기로 치환시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X'가 CH2A'인 화학식 Ⅰ의 생성물을 얻는 단계, 및
    임의로, 상기 생성물을 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    로 이루어지는, 입체이성질체, 에난티오머, 그의 광학 활성 라세미 혼합물을 포함하는 화학식 Ⅰ의 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 3
    화학식 6
    화학식 8
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 12
    상기 식에서,
    R2'는 각각의 R2' 잔기가 독립적으로 C1-4알킬인 C1-4알킬이고,
    R4는 C1-6알킬이며,
    R'5는 H이고,
    R6은 C1-6알킬이며,
    R7은 H 또는 C1-6알킬이고,
    X'는 CH2A'이며,
    A'는이며,
    R10은 H, 또는 C1-3알킬이고,
    Pg는 수소 또는 적절한 보호기이다.
  3. 제1항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 3의 히드로퀴논을 2-할로게노-2-메틸프로필할라이드 또는 2-할로게노-2-메틸프로필산과 함께 프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응 조건을 사용하여 반응시키고, 생성된 화합물을 임의로 가수분해시키거나 탈보호시켜 하기 화학식 6의 벤조푸라논을 생성시키는 단계,
    (b) 생성된 벤조푸라논 6의 히드록시기를 적절한 보호기로 보호시키고, 케톤 잔기를 엑소-메틸렌 잔기로 전환시켜 하기 화학식 8의 벤조푸란을 생성시키는 단계,
    (c) 생성된 벤조푸란 8의 엑소-메틸렌기를 수소화붕소 첨가 반응/산화에 의해 3-히드록시메틸기로 전환시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계,
    임의로,
    (d) 알콜 9를 분할하여 (R) 및 (S)의 광학 활성 이성질체를 얻는 단계,
    임의로,
    (e) 화합물 9의 3-히드록시메틸을 하기 화학식 12의 3-카르복실산으로 산화시키는 단계,
    임의로,
    (f) 화학식 12의 라세미산을 분할하여 (S) 및 (R)의 광학 활성 화합물 12를 얻는 단계,
    임의로,
    (g) 카르복실산 12를 환원시켜 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계,
    임의로,
    (h) 화합물 9의 히드록시기를 임의로 탈보호시키고, 3-히드록시메틸기의 히드록시를 이탈기로 전환시켜 하기 화학식 10의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    (i) 화합물 10의 이탈기를 목적하는 아미노기로 치환시켜 X가 CH2A인 화학식 Ⅰ의 생성물을 얻는 단계, 및
    임의로, 상기 생성물을 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    로 이루어지는, 입체이성질체, 에난티오머, 그의 광학 활성 라세미 혼합물을 포함하는 화학식 Ⅰ의 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 3
    화학식 6
    화학식 8
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 12
    상기 식에서,
    R2, R4, R6및 R7은 메틸이고,
    R5'는 H이며,
    X는 CH2A이고,
    A는이며,
    R10은 메틸이고,
    Pg는 수소 또는 적절한 보호기이다.
  4. 제1항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 3의 히드로퀴논을 2-할로게노-2-메틸프로필할라이드 또는 2-할로게노-2-메틸프로필산과 함께 프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응 조건을 사용하여 반응시키고, 생성된 화합물을 임의로 가수분해시키거나 탈보호시켜 하기 화학식 6의 벤조푸라논을 생성시키는 단계,
    (b) 생성된 벤조푸라논 6의 히드록시 잔기를 적절한 보호기로 보호시키고, 케톤 잔기를 엑소-메틸렌 잔기로 전환시켜 하기 화학식 8의 벤조푸란을 생성시키는 단계,
    (c) 생성된 벤조푸란 8의 엑소-메틸렌기를 수소화붕소 첨가 반응/산화에 의해 3-히드록시메틸기로 전환시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계,
    임의로,
    (d) 알콜 9를 분할하여 (R) 및 (S)의 광학 활성 이성질체를 얻는 단계,
    (e) 화합물 9의 히드록시기를 임의로 탈보호시키고, 3-히드록시메틸기의 히드록시를 이탈기로 전환시켜 화학식 10의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    (f) 화합물 10의 이탈기를 목적하는 아미노기로 치환시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 CH2A인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 얻는 단계,
    임의로, 상기 생성물을 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    로 이루어지는, 입체이성질체, 에난티오머, 그의 광학 활성 라세미의 혼합물을 포함하는 화학식 Ⅰ의 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 3
    화학식 6
    화학식 8
    화학식 9
    화학식 10
    상기 식에서,
    R2, R4, R6및 R7은 메틸이고,
    R5'는 H이며,
    X는 CH2A이고,
    A는이며,
    R10은 메틸이고,
    Pg는 수소 또는 적절한 보호기이다.
  5. (a) 하기 화학식 9의 화합물을 리파제/칸디다 사일린드라세아 (Candida cylindracea) 및 비닐 아세테이트와 반응시키는 단계,
    (b) 각각의 이성질체를 분리하는 단계, 및
    (c) 임의로 5-히드록시기를 탈보호시키는 단계로
    이루어지는 화학식 9의 광학 활성 이성질체로의 분할 방법.
    화학식 9
    상기 식에서,
    R2, R4, R6및 R7은 메틸이고,
    Pg는 수소이거나 적절한 보호기이다.
  6. 제3항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 3의 히드로퀴논을 2-할로게노-2-메틸프로필할라이드 또는 2-할로게노-2-메틸프로필산과 함께 프리델-크라프츠 (Friedel- Crafts) 반응 조건을 사용하여 반응시키고, 생성된 화합물을 임의로 가수분해시키거나 탈보호시켜 하기 화학식 6의 벤조푸라논을 생성시키는 단계,
    (b) 생성된 벤조푸라논 6의 히드록시를 적절한 보호기로 보호시키고, 케톤 잔기를 엑소-메틸렌 잔기로 전환시켜 하기 화학식 8의 벤조푸란을 생성시키는 단계,
    (c) 생성된 벤조푸란 8의 엑소-메틸렌기를 수소화붕소 첨가 반응/산화에 의해 3-히드록시메틸기로 전환시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계,
    (d) 화학식 9의 3-히드록시메틸을 화학식 12의 3-카르복실산으로 산화시키는 단계,
    임의로,
    (e) 화학식 12의 라세미산을 분할하여 (S) 및 (R)의 광학 활성 화합물 12를 얻는 단계,
    (f) 카르복실산 12를 환원시켜 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계,
    (g) 화합물 9의 히드록시기를 임의로 탈보호시키고, 3-히드록시메틸기의 히드록시를 이탈기로 전환시켜 하기 화학식 10의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    (h) 화합물 10의 이탈기를 목적하는 아미노기로 치환시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 CH2A인 화학식 Ⅰ의 생성물을 얻는 단계, 및
    임의로, 상기 생성물을 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    로 이루어지는, 입체이성질체, 에난티오머, 그의 광학 활성 라세미 혼합물을 포함하는 화학식 Ⅰ의 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 3
    화학식 6
    화학식 8
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 12
    상기 식에서,
    R2, R4, R6및 R7은 메틸이고,
    R5'는 H이며,
    X는 CH2A이고,
    A는이며,
    R10은 메틸이고,
    Pg는 수소이거나 적절한 보호기이다.
  7. (a) 하기 화학식 3의 퀴논을 화학식 R2-C(W)(R2)C(O)V (식 중, R2는 하기한 바와 같고, W는 수소 또는 할로겐, 예를 들어 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 플루로라이드, 더욱 바람직하게는 브로마이드 또는 클로라이드이며, V는 상기한 바와 같은 할로겐 또는 히드록시 (-OH)임)의 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)아실할라이드 또는 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)산과 함께 프리델-크라프츠 (Friedel- Crafts) 반응 조건을 사용하여 반응시키고, 생성된 화합물을 임의로 가수분해시키거나 탈보호시켜 하기 화학식 6의 벤조푸라논을 생성시키는 단계,
    (b) 생성된 벤조푸라논 6의 5-히드록시기를 임의로 보호시키고, 케톤을 그의 상응하는 알콜로 환원시키며, 3-히드록시기를 이탈기로 전환시키고, 이탈기를 시아노기에 의해 치환시키며, 생성된 시아노기를 가수분해시켜 하기 화학식 12의 산을 생성시키는 단계
    임의로,
    (c) 화학식 12의 라세미산을 분할하여 (S) 및 (R)의 광학 활성 화합물 12를 얻는 단계,
    임의로,
    (d) 산 12의 5-히드록시기를 탈보호시켜 X가 COOH이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    임의로,
    (e) 화학식 12의 카르복실산을 에스테르화시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 COOR8이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    임의로,
    (f) 목적하는 아미노기와 화학식 12의 카르복실산을 반응시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 C(O)A이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    임의로,
    (g) 카르복실산 12를 환원시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계,
    임의로,
    (h) 화학식 9의 히드록시기를 임의로 탈보호시키고, 3-히드록시-메틸기의 히드록시를 할로겐으로 전환시켜 X가 할로메틸이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    임의로,
    (i) 화합물 9의 히드록시기를 임의로 탈보호시키고, 3-히드록시메틸기의 히드록시를 이탈기로 전환시켜 화학식 10의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    (j) 화합물 10의 이탈기를 목적하는 아미노기로 치환시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 CH2A이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 벤조푸라놀을 얻는 단계,
    임의로,
    (k) R5가 H인 화학식 Ⅰ의 화합물의 5-히드록시기를 에스테르화시켜 R5가 C(O)R인 화학식 Ⅰ의 화합물을 얻는 단계, 및
    임의로, 상기 생성물을 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    로 이루어지는, 입체이성질체, 에난티오머, 그의 광학 활성 라세미 혼합물을 포함하는 화학식 Ⅰ의 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 3
    화학식 6
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 12
    상기 식에서,
    R2는 각 R2잔기가 독립적으로 C1-4알킬인 C1-4알킬이거나, 두 R2잔기가 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-6시클릭 히드로카르빌 잔기를 형성하고,
    R4는 C1-6알킬이며,
    R5는 H, 또는 R이 H 또는 C1-9알킬인 C(O)R이고,
    R6은 C1-6알킬이며,
    R7은 H 또는 C1-6알킬이고,
    X는 COOR8, CH2OH, 할로메틸, C(O)A 또는 CH2A이며,
    A는 NR7R9, -N+R6R6R6-Q-, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는이고,
    R8은 H, C1-6알킬 또는 -(CH2)m-A (m은 2, 3 또는 4임)이며,
    R9는 H, C1-4알킬,(n은 1, 2, 3, 또는 4이고, p는 1, 2 또는 3임)이고,
    R10은 H, C1-8알킬, C2-6알케닐, C4-6시클로알킬, 시클로헥실메틸, 히드록시알킬 (C2-6), 디히드록시알킬 (C3-6), C2-9아실옥시알킬 (C2-6), C1-4알콕시알킬 (C1-6), -(CH2)2-6-O-(CH2)2-4-OH,(t는 0, 1 또는 2임), 또는 피리미디닐인데, 단 Y가 H 이외의 것인 경우 R10은 H이며,
    Y는 H, CH3또는 COOR7이고,
    R11은 H, C1-4알콕시, C1-4알킬 또는 할로게노이며,
    R12는 오르토 C1-4알콕시, 오르토 C1-4알킬 또는 p-할로이고,
    Q는 할라이드, 또는 R1이 H, C1-6알킬, 아릴 또는 아르알킬인 술포네이트 이온 -SO3R1 -이며,
    Pg는 수소 또는 적절한 보호기이다.
  8. (a) 하기 화학식 3의 히드로퀴논을 2-할로게노-2-메틸프로필할라이드 또는 2-할로게노-2-메틸프로필산과 함께 프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응 조건을 사용하여 반응시키고, 생성된 화합물을 임의로 가수분해시키거나 탈보호시켜 하기 화학식 6의 벤조푸라논을 생성시키는 단계,
    (b) 벤조푸란 6의 5-히드록시기를 임의로 보호시키고, 케톤을 그의 상응하는 알콜로 환원시키며, 3-히드록시기를 이탈기로 전환시키고, 이탈기를 시아노기에 의해 치환시키며, 생성된 시아노기를 가수분해시켜 하기 화학식 12의 산을 생성시키는 단계,
    임의로,
    (c) 화학식 12의 라세미산을 분할하여 (S) 및 (R)의 광학 활성 화합물 12를 얻는 단계,
    (d) 카르복실산 12를 환원시켜 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계,
    (e) 화합물 9의 히드록시기를 임의로 탈보호시키고, 3-히드록시메틸기의 히드록시를 이탈기로 전환시켜 화학식 10의 벤조푸라놀을 생성시키는 단계,
    (f) 화합물 10의 이탈기를 목적하는 아미노기로 치환시키고, 임의로 히드록시기를 탈보호시켜 X가 CH2A이고, R5가 H인 화학식 Ⅰ의 생성물을 얻는 단계,
    임의로, 상기 생성물을 그의 제약상 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
    로 이루어지는, 입체이성질체, 에난티오머, 그의 광학 활성 라세미 혼합물을 포함하는 화학식 Ⅰ의 2,3-디히드로-벤조푸라놀 유도체, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    화학식 Ⅰ
    화학식 3
    화학식 6
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 12
    상기 식에서,
    R2, R4, R6및 R7은 메틸이고,
    R5'는 H이며,
    X는 CH2A이고,
    A는이며,
    R10은 메틸이고,
    Pg는 수소 또는 적절한 보호기이다.
  9. (a) 하기 화학식 3의 히드로퀴논을 화학식 R2-C(W)(R2)C(O)V (식 중, R2는 하기한 바와 같고, W는 수소 또는 할로겐, 예를 들어 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 플루로라이드, 더욱 바람직하게는 브로마이드 또는 클로라이드이며, V는 상기한 바와 같은 할로겐 또는 히드록시 (-OH)임)의 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)아실할라이드 또는 2-할로게노-2-(C1-4)알킬(C1-6)산과 함께 프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응 조건을 사용하여 반응시키고, 생성된 화합물을 임의로 가수분해시키거나 탈보호시켜 하기 화학식 6의 벤조푸라논을 생성시키는 단계로 이루어지는, 입체이성질체, 에난티오머, 그의 광학 활성 라세미 혼합물을 포함하는 화학식 6의 유도체 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법.
    화학식 3
    화학식 6
    상기 식에서,
    R2는 C1-4알킬이거나, 두 R2잔기가 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 C5-6시클릭 히드로카르빌 잔기를 형성하고,
    R4는 C1-6알킬이며,
    R6은 C1-6알킬이며,
    R7은 H 또는 C1-6알킬이고,
    Pg는 수소 또는 적절한 보호기이다.
  10. 화합물 5-히드록시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-온.
  11. 화합물 5-히드록시-3-메틸렌-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-벤조푸란.
  12. 화합물 5-벤질옥시-3-히드록시메틸-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란.
  13. 화합물 3-히드록시메틸-5-메톡시-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100981592B1 (ko) 1998-09-10 2010-09-13 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 벤젠설포닐(티오)우레아 또는 베타-수용체 차단제와 배합된 벤젠설포닐(티오)우레아를 포함하는 자율신경계 기능부전의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물
WO2004092153A1 (ja) 2003-04-14 2004-10-28 Nippon Soda Co. Ltd. ジアミン誘導体、製造法及び抗酸化薬
US7553837B2 (en) 2003-08-01 2009-06-30 Nippon Soda Co., Ltd. Phenylazole compounds production process and antioxidants
HU230761B1 (hu) * 2007-05-30 2018-03-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Új, szelektív 5HT6-receptorgátló benzofurán-származékok és eljárás előállításukra
US9708547B2 (en) 2007-10-15 2017-07-18 Baker Hughes Incorporated Water-based formulation of H2S/mercaptan scavenger for fluids in oilfield and refinery applications
US8366914B2 (en) * 2007-10-15 2013-02-05 Baker Hughes Incorporated Multifunctional scavenger for hydrocarbon fluids
EP2350035B1 (en) * 2008-10-30 2016-01-13 Archer Daniels Midland Co. Reduction of hmf ethers with metal catalyst
US9938470B2 (en) 2012-05-10 2018-04-10 Baker Hughes, A Ge Company, Llc Multi-component scavenging systems
US8883857B2 (en) 2012-12-07 2014-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule xanthine oxidase inhibitors and methods of use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW199152B (ko) * 1990-11-01 1993-02-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP3150740B2 (ja) * 1991-12-26 2001-03-26 エーザイ株式会社 ジヒドロベンゾフラン誘導体
JP3246741B2 (ja) * 1992-04-06 2002-01-15 メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド ２，３−ジヒドロベンゾフラノールの新規な誘導体及びその製法

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