JP3248183B2 - 新規な心臓保護剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は3,4−ジヒドロ−2,5,7,8−テトラアルキル−
2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸のある種のヒド
ロキシ誘導体及びそのラクトン、その製造に有用な方法
及び中間体及び遊離酸素ラジカルでの組織損傷の処置に
有用な遊離基スカベンジャーとしてのそれらの用途に関
する。

より詳しくは本発明は以下の式 又は の化合物、及びその個々の異性体及び混合物及び製薬上
受入れられるその塩に関する。

式中 ＲはＨ又はC₁〜C₄アルキル R₁はC₁〜C₄アルキル R₂はＨ又はＣ（Ｏ）R₃ R₃はＨ又はC₁〜C₉アルキル R₄はOR又はＮ（Ｒ）_２ R₅はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ又はC₁〜C₄アルキルそして ｎは０又は１である。

本明細書で使用するアルキルという用語は指定された
数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の基を含みメチル
及びエチルが好ましい。−Ｃ（Ｏ）R₃部分はホルミル及
び直鎖及び分枝鎖アルキルカルボニル部分を包含しホル
ミル、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが好まし
い。R₄がアミドを形成する場合には両方のアルキル基が
同じであるのが好ましく、モノ又はジアルキル化アミド
の両方の場合に於て、アルキル基がメチル又はエチルで
あるのが好ましい。Ｒなどのの変数が構造を定義するた
めに一度以上使用される時は各々の場合その変数は異な
る部分をあらわし得ることを意味する。

本発明の化合物は立体異性体を包含し「立体異性体」
という用語はそれらの原子の空間中における配向のみが
異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般的な用語
である。これは鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何異
性体（シス／トランス）、及び互に鏡像ではない一つを
越えるキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレ
オマー類）を含んでいる。

式I A及びI Bの化合物（両方合せて式１の化合物と呼
ぶ）は一般にこの分野で知られたのと類似の化学的な方
法、ワークアップ及び結晶化技術によって所望の塩に製
造、単離及び変換できる。便利なことに出発物質は既知
のものであるか又は標準手順で造ることが出来る。

式Ｉの化合物の製造は次の反応経路Ａ及びＢに図解さ
れ得る。

式中ＲとR₁は前に定義した通りであり、Acは好ましい
アシル部分である。

反応経路に於て酸（２）は順次エステル化され、アシ
ル化されて化合物（３）を生じこれはDDQ（2,3−ジクロ
ロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン）等の試薬を使
用して脱水素化されて中間体（４）にされる。四酸化オ
スニウム等の試薬でのcis−ジヒドロキシル化はラクト
ン（６）及びジヒドロキシエステル（５）を与える。両
方とも加水分解されてジヒドロキシ酸（９）に出来る
（ここでヒドロキシ基は互にcisである）が、一つのみ
が再ラクトン化されて（10）にできる。分割された
（２）即ち（２）のＲ−又はＳ−エナンチオマーから出
発して（10）の４つの可能なエナンチオマーの二つ、及
び（９）の８つの可能なエナンチオマーの内の４つが得
られ得る。

ジメチルジオキシラン等の試薬でのトランスジヒドロ
キシル化はラクトン（７）及びジヒドロキシエステル
（８）を与え、これらは同様な方法で残りのエナンチオ
マー（９）及び（10）を与える。

同様に反応経路Ｂに示されるように、同族体の酸（1
1）から出発して、反応経路Ａの前記の方法技術により
δ−ラクトン（12）及びジヒドロキシ酸（13）を与え
る。アミド（14）のシス及びトランスジヒドロキシル化
はジヒドロキシアミド（15）を与え、このアミドは化合
物（４）の加水分解とアミド化によって又は化合物（1
1）のアミド化によって誘導される。

次の実施例は本発明の化合物の製造のための詳細と技
術を説明する。

実施例１ メチル（２−R,S）−アセチロキシ−2,5,7,8−テトラメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレート 700mlの乾燥メタノール中の100gの（２−R,S）−3,4
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸及び1gのｐ−
トルエンスルホン酸の溶液を還流温度で20時間攪拌す
る。約400mlのメタノールが蒸発し、残留物を結晶化の
ために冷却する。エステルを集め少量のメタノールで洗
浄し乾燥する。

エステルを500mlのピリジン中に溶解し、250mlの無水
酢酸を加え、生じる溶液を室温で１夜攪拌する。水及び
氷の添加によって、アセテートの沈殿を生じ、これを集
め水で洗浄し、80℃そして0.1mm圧力で五酸化燐の存在
下で乾燥する。生成物を酢酸エチルとヘプタンの混合物
から再結晶化出来る。

このエステルアセテートに600mlのトルエン中の1.1当
量（99.93g）の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−
ベンゾキノン（DDQ）を加え、そして混合物を還流温度
で24〜48時間攪拌する。混合物を冷却し、濾過して固体
を除去し、活性アルミナを充填したカラムを通過させて
着色物質を除去する。この工程は全ての色を除去するた
めに繰返されなければならないかもしれない。溶離液を
蒸発させ残留物をトルエンとヘプタンの混合物から再結
晶化し、57.32gの表題化合物を得る。CDCl₃中のNMRδス
ペクトルはデルタ（対TMS）5.70及び6.56ppmにおける二
つのタブレットを示し、カップリング定数Ｊ＝7Hzであ
り構造が確認される。

実施例２ メチル2S−（−）−６−アセチロキシ−2,5,7,8−テト
ラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレー
ト 400mlの２−プロパノール中の78.07g（311.9ミリモ
ル）の（２−R,S）−3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸の熱い溶液に、37.80g（311.9ミリモル）の
Ｓ−（−）−α−メチルベンジルアミンを加え、そして
溶液をゆっくりと冷蔵庫で数日間にわたって冷却した。
生じるジアステレオマー塩の結晶を集め、２−プロパノ
ールから３回結晶化し、この場合も、ゆっくりと再結晶
化が各々の回に生じるよう注意をはらう。生じる生成物
（45.13g,39％，融点149〜50℃）を400mlの水中に懸濁
し、100mlの2N HClを加え、そしてこの酸を酢酸エチル
で抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、蒸発させて30.40g（39％）のＳ−（−）−エナンチ
オマー、融点157〜９℃を与える。［α］²⁵ _D＝−71.26
（CH₃OH中のｃ＝1.03） この生成物を実施例１に記載したように、エステル化
し、アセチル化し、DDQで脱水素化し表題化合物を得
る。［α］²⁵ _D＝−246.86（CH₃OH中のｃ＝1.05） 実施例３ メチル2R−（＋）−６−アセチロキシ−2,5,7,8−テト
ラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレー
ト 実施例２からのジアステレオマー塩の結晶化及び再結
晶化からの一緒にした濾液を蒸発させ遊離酸に変換し
た。46.68g（60％）。この残留物に２−プロパノール中
の22.60g（186.5ミリモル）のＲ−（＋）−α−メチル
ベンジルアミンを加え、そしてゆっくりとした結晶化、
及び２回の再結晶化の後、48.78gのジアステレオマー
塩、融点149〜50℃（混合融点は112〜124℃に下がっ
た）が得られ、遊離酸に変換された。融点157〜９℃
［α］²⁵ _D＝＋73.75（CH₃OH中のｃ＝1.04）。

この生成物を実施例１に記載したようにエステル化
し、アセチル化し、そしてDDQで脱水素化して表題化合
物を得た。［α］²⁵ _D＝＋217.31（CH₃OH中のｃ＝1.04） 実施例４ 10−アンチ−（＋／−）−７−アセチロキシ−2,3−ジ
ヒドロ−10−ヒドロキシ−2,6,8,9−テトラメチル−2,5
−メタノ−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−３−オン 200mlの水と100mlのアセトン中の24.07g（176.8ミリ
モル）のＮ−メチルモルフォリン Ｎ−オキシドモノハ
イドレートにｔ−ブタノール中の2.5％（w/v）四酸化オ
スミウム溶液5mlを加え、この溶液を30分間攪拌した。
この溶液に５〜７時間かけて350mlのアセトン中の実施
例１に記載された51.24g（168.4ミリモル）のメチル
（２−R,S）−６−アセトキシ−2,5,7,8−テトラメチル
−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレートの溶液
を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、還流温度で６時
間攪拌した。混合物を冷却したのち、50mlの水中の4gの
重亜硫酸ナトリウムの溶液を加え、混合物を30分間攪拌
し、スーパーセルを通して濾過し、蒸発した。これらの
操作の全ての間、適切に処分されなければならない非常
に毒性のオスニウム塩と接触を避けるために注意をされ
なければならない。残留物を希硫酸で酸性にし、酢酸エ
チルで２回抽出した。抽出物を希硫酸、水及び飽和重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過して蒸発し、48.57gの油を得た。

酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって38.81gの
物質が得られ、これを再結晶化して17.62gの表題化合
物、及び15.71gの次の実施例に記載される第二の収穫物
を得た。最初の収穫物からの再結晶化によって表題化合
物の純粋な試料を得た。融点210−11℃ UV（CH₃CN）：
λ_max289（ε＝1925）、282（sh）、224（sh）、206（4
7,266）;IR（KBr）1762cm^-1;¹H−NMR（DMSO）；δ（対T
MSppm）6.49（1,s,OH）、5.54（1,s,5−Ｈ）、4.43（1,
s,10−Ｈ）、2.38（3,s,COCH₃）、2.18（3,S,Ar−C
H₃）、2.14（3,s,Ar−CH₃）、2.09（3,s,Ar−CH₃）、1.
69（3,s,2−CH₃） 実施例５ メチル トランス，シス−（＋／−）−６−アセチロキ
シ−3,4−ジヒドロ−3,4−ジヒドロキシ−2,5,7,8−テ
トラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレ
ート 前の実施例中で得られた材料の第二の収穫物は薄層ク
ロマトグラフィで示される二つの化合物からなってお
り、シリカゲル上のクロマトグラフィによってヘプタン
と酢酸エチル3:1及び2:1の混合物を溶離の為に使用して
分離する事が出来る。一つは実施例４に記載された化合
物、他方は表題化合物である。

実施例６ 10−アンチ−（＋／−）−2,3−ジヒドロ−7,10−ジヒ
ドロキシ−2,6,8,9−テトラメチル−2,5−メタノ−5H−
1,4−ベンゾジオキセピン−３−オン 200mlのメタノール中の実施例４に記載された表題化
合物の７−アセテート17.62gの溶液に、窒素下で100ml
の2N NaOHを加えた。混合物を還流温度で２時間攪拌
し、冷却し、2N HClで酸性にし、酢酸エチルで３回抽出
した。抽出物を水で洗浄し、重炭酸ナトリウムで２回洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して蒸発した。
重炭酸塩液は酸性にし、酢酸エチルで再抽出し、乾燥と
蒸発の後、酸性生成物を得た。これを無水エチルエーテ
ル中でスラリーにし、これに気体HClを加えた。室温で
一夜放置後、溶媒とガスを蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ル中に取り出し、重炭酸塩溶液で洗浄し、乾燥し蒸発さ
せた。この様にして得た２つの非酸性生成物のフラクシ
ョンは、表題化合物を得るために酢酸エチル／ヘプタン
からの再結晶化の前にクロマトグラフィでの精製を必要
とし得る。融点179〜81℃ UV（CH₃CN）：λ_max298nm
（ε＝3322）、229（sh）、206（39123）;IR（KBr）176
6cm^-1;¹H−NMR（CD₃OD）；δ（対TMSppm）5.37（1,s,5
−Ｈ）、4.23（1,s,10−Ｈ） 実施例７ トランス，シス−（＋／−）−3,4−ジヒドロ−3,4,6−
トリヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸 実施例５に記載された表題化合物の６−アセテートメ
チルエステルを、窒素下で５時間還流温度で1N 50％メ
タノール性NaOHと共に攪拌した。冷却後溶液を2N HClで
酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で
洗浄し、重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。重炭酸
塩洗液を酸性にし、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチ
ルで４回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾過と
溶媒の蒸発を行い、油が得られ、これは酢酸エチル／ヘ
プタンから結晶化されて表題化合物を得た。UV（CH₃C
N）：λ_max295（ε＝3802）、223（sh）、201（3562
0）;IR（KBr）1717cm^-1;¹H−NMR（D₂O）；δ（対TMSpp
m）4.78（1,s,4−Ｈ）、4.32（1,s,3−Ｈ）、2.19−2.2
2（9,3s,Ar−CH₃）、1.70（3,s,2−CH₃） 実施例８ 10−アンチ−（＋）−（2S,5R,10R）−７−アセチロキ
シ−2,3−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−2,6,8,9−テトラ
メチル−2,5−メタノ−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−
３−オン 実施例２に記載された2S−エナンチオマーの12.18gか
ら出発し、実施例４に記載された手順を使用して11.98g
の粗生成物が得られた。40mlの酢酸エチルからの結晶化
によって2.49gの生成物が得られた。シリカゲル上で濾
液をクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘプタン1/2で溶
出）にかけることによって、更に3.7gの同じ生成物を含
有しているフラクションが得られ、そして一緒にした生
成物の酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化によって5.
01g（41％）の表題化合物が得られた。融点201−５℃
［α］²⁵ _D＝＋58.92（CH₃OH中のｃ＝1.02）。UV、IR、
及び¹H−NMRは実施例４に記載されたラセミ化合物のも
のと対応する。

実施例９ 10−アンチ−（＋）−（2S,5R,10R）−2,3−ジヒドロ−
7,10−ジヒドロキシ−2,6,8,9−テトラメチル−2,5−メ
タノ−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−３−オン 前の実施例に記載された表題化合物の７−アセテート
は実施例６に記載された手順によって加水分解され再ラ
クトン化され表題化合物を得た。融点172−３℃［α］
²⁵ _D＝＋63.24（CH₃OH中のｃ＝1.05）UV、IR、及び¹H−N
MRは実施例６に記載されたラセミ化合物のものと対応す
る。

実施例10 10−アンチ−（−）−（2R,5S,10S）−７−アセチロキ
シ−2,3−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−2,6,8,9−テトラ
メチル−2,5−メタノ−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−
３−オン 実施例８に記載された化合物の対称体が、同じ手順に
よって、但し実施例３に記載されたＲ−エナンチオマー
から出発して50％収率で得られた。融点210−211℃、
［α］²⁵ _D＝−63.32（CH₃OH中のｃ＝1.15）。UV、IR、
及び¹H−NMRスペクトルは実施例４に記載された（＋）
エナンチオマー及びラセミ体のものと対応する。

実施例11 シス，シス−（＋）−（2R,3S,4S）−3,4−ジヒドロ−
3,4,6−トリヒドロキシ−2,5,7,8,−テトラメチル−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 50mlのメタノール中の3.06g（１ミリモル）の前の実
施例に記載されたラクトンアセテートに窒素下で50mlの
2N水酸化ナトリウムを加え、混合物を20分間還流温度に
加熱した。生じる溶液を冷却し、60mlの2N塩酸で酸性に
し、メタノールを除去する為に濃縮した。残りの水溶液
をエチルエーテルで４回抽出し、抽出物を重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄した。水層を重炭酸塩洗液と一緒にし、
塩化ナトリウムで飽和した最少量の2N塩酸で注意深く酸
性にし、酢酸エチルで４回抽出した。抽出物を硫酸ナト
リウム上で乾燥し濾過し蒸発し、2.87gの表題化合物融
点115℃（分解）を得た。［α］²⁵ _D＝＋57.45゜（ｃ＝
1.02MeOH）UV（CH₃CN）：λ_max295nm（ε＝3530）、225
（sh）、204（35820）;IR（KBr）1718cm^-1;¹H−NMR（DM
SO）；δ（対TMSppm）4.67（1,d,J＝3.8,4−Ｈ）、3.82
（1,d,J＝3.8,3−Ｈ）、2.1−2.2（9,3s,Ar−CH₃）、1.
62（3,s,2−CH₃）；分析:C,H。

NMRスペクトルは化合物が約10％の次の実施例に記載
されるラクトンを含有することを示す。

実施例12 10−アンチ−（−）−（2R,5S,10S）−2,3−ジヒドロ−
7,10−ジヒドロキシ−2,6,8,9−テトラメチル−2,5−メ
タノ−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−３−オン 前の実施例において得られた結晶化の母液を蒸発し、
無水エチルエーテル中に懸濁し、ガス状塩化水素を吹き
込んだ。混合物を室温で一夜放置し、蒸発させた。残留
物を酢酸エチル中に取り出し、重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。酢酸エチル／ヘプタンからの結晶化によって530mg
の表題化合物を得た。融点171−２℃、［α］²⁵ _D＝−6
8.63（CH₃OH中のｃ＝1.02）。UV、IR、及び¹H−NMRスペ
クトルは実施例９に記載されたエナンチオマー及び実施
例６のラセミ化合物のものと対応している。

実施例13 10−SYN−（＋）−（2R,5R,10S）−７−アセチロキシ−
2,3−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−2,6,8,9,−テトラメ
チル−2,5−メタノ−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−３
−オン 250gのカリウムパーオキシモノサルフェート（オキソ
ン^Ｒ）を少量ずつ200mlの水及び140mlのアセトン中の12
0gの重炭酸ナトリウムの攪拌懸濁液に、部分的な真空下
約150mmで加え、そしてドライアイスアセトン冷却トラ
ップ中で留出液を集めることによって、アセトン中のジ
メチルジオキシランのおよそ0.1Μ溶液が得られた。こ
の溶液（100〜120ml）を50mlのアセトン中の3.04g（１
ミリモル）のメチル2S−（−）−６−アセチロキシ−2,
5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボキシレート（実施例２に記載されているもの）に加
え、混合物を２時間室温で攪拌した。溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で室温で蒸発乾固
し、3.74gの粗エポキシドを得、これは非常に不安定で
あり、これに即座に1.96gの無水酢酸カリウム及び20ml
の酢酸を加えた。混合物を還流温度で１時間加熱し、蒸
発乾固し、エチルエーテル中に取り出した。生じる溶液
を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、濾過し、蒸発させて2.96gの油を得た。
酢酸エチル／ヘキサン＝1/2中のシリカゲル上でのクロ
マトグラフィによって幾つかのフラクションが得られ、
その一つ（2.36g）を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
化し、表題化合物を得た。融点200〜201℃［α］²⁵ _D＝
＋78.04゜（CH₃OH中のｃ＝1.02）。UV（CH₃CN）：λ_max
289nm（ε＝2037）、283（sh）、224（sh）、206（4268
5）;IR（KBr）1798、1734cm^-1;¹H−NMR（DMSO）、δ
（対TMSppm）6.30（1,m,OH）、5.67（1,d,J＝6Hz,5−
Ｈ）、4.44（1,dd,J₁＝4,J₂＝6Hz,10−Ｈ）、2.43（3,
s,COCH₃）、2.07−2.17（9,3s,Ar−CH₃）、1.62（3,s,2
−CH₃） 実施例14 トランス，トランス−（−）−（2S,3R,4R）−3,4−ジ
ヒドロ−3,4,6−トリヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 窒素下で10mlのメタノール中の前の実施例中で記載し
た460mg（1.5mm）のラクトンアセテートの溶液に10mlの
2N NaOHを加え混合物を還流温度で30分間加熱した。溶
液を冷却し、15mlの2N HClで酸性にし、濃縮してメタノ
ールを除去した。残留物を塩化ナトリウムで飽和させ、
酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥し濾過し蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンから
の残留物の結晶化によって270mgの表題化合物が得られ
た。［α］²⁵ _D＝−41.88（H₂O中のｃ＝1.01 pH＝3.2
0）。UV（H₂O）：λ_max292nm（ε＝3441）、221（1119
7）;IR（KBr）1741cm^-1;¹H−NMR（DMSO）、δ（対TMSpp
m）4.48（1,d,J＝2.5Hz,4−Ｈ）、4.09（1,d,J＝2.5Hz,
3−Ｈ）。

実施例15 10SYN−（＋）−（2S,5R,10S）−2,3−ジヒドロ−7,10
−ジヒドロキシ−2,6,8,9−テトラメチル−2,5−メタノ
−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−３−オン 前の実施例に記載された酸1.18gをエーテル性塩化水
素で実施例12に記載されるように処理し、表題化合物を
得た。融点185℃［α］²⁵ _D＝＋93.55（CH₃OH中ｃ＝1.0
7）UV（CH₃CN）：λ_max298nm（ε＝3567）、224（s
h）、206（39200）;IR（KBr）1763cm^-1;¹H−NMR（CD₃O
D）、δ（対TMSppm）5.49（1,d,J＝4.5,5−Ｈ）、4.21
（1,d,J＝4.5,10−Ｈ）、;MS:MH⁺＝265 実施例16 10−SYN−（−）−（2R,5S,10R）−７−アセチロキシ−
2,3−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−2,6,8,9−テトラメチ
ル−2,5−メタノ−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−３−
オン 実施例13に記載の手順にしたがうが、実施例３に記載
された2R−（＋）エナンチオマーから出発して表題化合
物が得られた。融点203−４℃、［α］²⁵ _D＝−81.27（C
H₃OH中ｃ＝0.95）。UV、IR、及び¹H−NMRスペクトルは
実施例13に記載されたエナンチオマーのものと対応す
る。

実施例17 メチル シス，トランス−（2R,3R,4R）−4,6−ジアセ
チロキシ−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−2,5,7,8−
テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシ
レート 前の実施例に記載された反応中で、第二の生成物が得
られ、NMRスペクトルに基づいて表題化合物の構造が与
えられる。¹H−NMR（DDCl₃）、δ（対TMSppm）5.83（1,
d,J＝2.9Hz,4−Ｈ）、4.29（1,m、３−Ｈ）、2.67（3,
s,OCH₃）、2.32（3,s,COCH₃）、2.22（3,s,COCH₃）、1.
92−2.08（9,3s,ArCH₃）、1.70（3,s,2−CH₃）。融点18
0℃ 実施例18 メチル シス，トランス−（2R,3R,4R）−６−アセチロ
キシ−3,4−ジヒドロ−3,4−ジヒドロキシ−2,5,7,8−
テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシ
レート 実施例13に記載されるように造られたアセトン60ml中
のジメチルジオキシランの0.1Μ溶液をアセトン中の1.3
7g（4.5ミリモル）の2R−（＋）−オレフィン（実施例
３）に加えた。混合物を1.5時間室温で攪拌しエポキシ
ドを形成する。５滴の水及び約0.2gのシリカゲルを溶液
に加え、攪拌を一夜続けた。薄層クロマトグラフィで示
される主要生成物はクロマトグラフィによって0.83gが
単離され、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化される。

MS:MNH₄ ⁺＝356;¹H−NMR（CDCl₃）δ（対TMSppm）4.70
（1,d,J＝2.9,4−Ｈ）、4.18（1,m,3−Ｈ）、3.67（3,
s,OCH₃）、2.33（3,s,COCH₃）、2.05−2.13（9,3s,Ar−
CH₃）、1.70（3,s,2−CH₃）。

実施例19 トランス、トランス−（＋）−（2R,3S,4S）−3,4−ジ
ヒドロ−3,4,6−トリヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 実施例16に記載されたラクトンアセテートを実施例14
に記載されるように1Nの50％メタノール性NaOHで加水分
解し表題化合物を得る。［α］²⁵ _D＝＋34.6（CCl₃/CH₃O
H:2/1中でｃ＝0.77）UV,IR及び¹H−NMRスペクトルは実
施例14に記載されたエナンチオマーのものと対応する。

実施例20 10−SYN−（−）−（2R,5S,10R）−2,3−ジヒドロ−7,1
0−ジヒドロキシ−2,6,8,9−テトラメチル−2,5−メタ
ノ−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−３−オン 0.1gのｐ−トルエンスルホン酸を含有している70ml中
のトルエン中の前の実施例に記載された1.22gの酸の溶
液を１時間還流した。冷却及び幾らかの酢酸エチルの添
加後に溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、蒸発し、0.77gの油を得
た。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって表題化
合物が得られる。融点178℃［α］²⁵ _D＝−83.8（CH₃OH
中ｃ＝0.933）UV、IR及び¹H−NMRスペクトルは実施例15
に記載されたエナンチオマーのものに対応する。

実施例21 11−SYN−（＋／−）−８−アセチロキシ−2,3,4,6−テ
トラヒドロ−11−ヒドロキシ−2,7,9,10−テトラメチル
−2,6−メタノ−1,5−ベンゾジオキソシン−４−オン 実施例１に記載された手順にしたがって、（2R,S）−
3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−酢酸をエステル化し、
アセチル化しそしてDDQで脱水素化し、メチル（（2R,
S）−６−アセチロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−
１−ベンゾピラン−２−アセテートを得た。¹H−NMR（C
DCl₃）δ（TMSに対するppm）6.52（1,d,J＝10,4−
Ｈ）、5.72（1,d,J＝10,3−Ｈ）、3.61（3,s,OCH₃）、
2.68（2,s,COCH₂）、2.31（3,s,COCH₃）、2.02−2.10
（9,3s,ArCH₃）、1.56（3,s,2−CH₃）。

実施例４に記載されるように四酸化オスミウムでのシ
スヒドロキシル化によって二つの生成物が得られ、これ
らはシリカゲル上のクロマトグラフィで分離される。一
つは表題化合物、融点179−81℃である。MS:MNH₄ ⁺＝33
8;IR（KBr）1762、1714cm^-1;¹H−NMR（CDCl₃）、δ（対
TMSppm）5.38（1,d,J＝3,6−Ｈ）、4.07（1,d,J＝3,11
−Ｈ）、2.88（1,d,J＝20,COCH₂）、2.68（1,d,J＝20,C
OCH₂）、2.31（3,s,COCH₃）、2.02−2.12（9,3s,Ar−CH
₃）、1.61（3,s,2−CH₃）。

実施例22 トランス，シス−（＋／−）−６−アセチロキシ−3,4
−ジヒドロ−3,4−ジヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−酢酸，メチルエステル 前の実施例に記載された反応中で得られた第二の生成
物は表題化合物、融点135−145℃であり、MS:（MNH₄ ⁺＝
370）によって同定され、そして加水分解生成物は次の
実施例に記載される。

実施例23 トランス，シス−（＋／−）−3,4−ジヒドロ−3,4,6−
トリヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−酢酸，メチルエステル 窒素下で、30mlのメタノール中の前の実施例に記載さ
れた930mgのアセテート溶液に、20mlの水中の4.0gの炭
酸カリウムの溶液を加え、混合物を室温で一夜攪拌し
た。2N HClで酸性にしそしてメタノールを蒸発したの
ち、生成物を酢酸エチル中に抽出し、抽出物を重炭酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発した。酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化
によって440mgの表題化合物が得られた。融点162−３℃
IR（KBr）1716cm^-1;¹H−NMR（CDCl₃）、δ（対TMSpp
m）7.26（1,s,ArOH）、4.87（1,d,J＝５、４−Ｈ）、4.
08（1,d,J＝5,3−Ｈ）、2.82（2,s,CH₂CO）、2.31（3,
s,COCH₃）、2.10−2.31（9,3s,ArCH₃）、1.45（3,s,2−
CH₃）。

実施例24 シス，シス−（＋／−）−６−アセチロキシ−3,4−ジ
ヒドロ−3,4,−ジヒドロキシ−2,5,7,8,−テトラメチル
−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミド 200mlのメタノール中の実施例１に記載された18.62g
のオレフィンの溶液に窒素下で200mlの2N NaCHを加え混
合物を５時間還流した。冷却後混合物を220mlの2N HCl
で酸性にし、メタノールを蒸発で除去した。生成物を酢
酸エチル中に抽出し抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄した。酸性にし、酢酸エチルで再抽出すると（2R,S）
−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸が得られた。この酸は10
0mlの無水酢酸中に溶解し、生成する酢酸を逃しながら
沸騰に加熱した。過剰の無水酢酸を減圧下の蒸発によっ
て除去した。残留物を300mlの乾燥テトラヒドロフラン
中に溶解し、溶液を冷却しながら気体状アンモニアで飽
和させた。室温で２時間攪拌後、混合物を蒸発乾固し、
残留物を酢酸エチル中に取り出し、2N HCl、水及びNaHC
O₃溶液で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥し、濾過して蒸発し
た。残留物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して8.
15gの（2R,S）−６−アセトキシ−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキサミドを得
た。

実施例４に記載される手順にしたがって、四酸化オス
ミウムでのシスヒドロキシル化によって、粗生成物が得
られこれをシリカゲル上のクロマトグラフィにかけた。
フラクションの一つを酢酸エチル／ヘプタンから再結晶
し、1.1gの表題化合物を得た。IR（KBr）1758、1702cm
^-1;¹H−NMR（DMSO）δ（対TMSppm）4.68（1,d,J＝4,4−
Ｈ）、3.82（1,d,J＝4,3−Ｈ）、これはトランス，シス
立体配置でなくてシス，シス立体配置であることを示し
ている。MS:MNH₄ ⁺＝341 本発明の化合物はフリーラジカルスカベンジャーであ
る。フリーラジカル反応は50を超える人の病気の病理学
的において関係あるものとされてきた。ラジカル及び他
の反応性の酸素種が人の体の中で常に形成され、意図的
な合成（例えば活性化された食作用）及び化学的な副反
応の両方によって常に形成されている。これらは酵素的
及び非酵素的な抗酸化防御システムによって除去され
る。抗酸化剤防御が不適切であるときに生じる酸化的な
ストレスが、脂質、蛋白質、炭水化物及びDNAに損傷を
与え得る。小数の臨床的な症状は酸化的ストレスによっ
て生じるが、このストレスは病気によって生じることが
より多く、病気の病理学に有意義な寄与をすることがで
き得る。より詳細については、B.ハリウェル（Halliwel
l）のドラッグス（Drugs）,1991,42,569−605を参照。

虚血的な又は出血的な中枢神経系の外傷又は卒中に続
く酸素フリーラジカル媒介脂質パーオキシデーションの
病理生理学的な役割を示唆する情報が増えている。内的
な抗酸化剤の大脳組織濃度の減少が観測され、並びに脂
質パーオキシデーションの生成物が観測された。脳の脂
質パーオキシデーションの阻害剤は大脳組織損傷と相互
作用してそれを減少し、並びに外傷を受けた動物の生命
を長期化させる。これらの発見はE.D.ホール及びJ.M.ブ
ロ−グラーによってFree Radical Biology and Medicin
e,1989,6,303−313及びそれ以外の所に述べられてい
る。M.ミヤモトら、（J.Pharmacol.Exp.Ther.,1989,25
0,1132）は過剰なグルタミン放出の為の神経毒性が同様
に抗酸化剤で減少されることを報告している。彼らは、
ハンチントン病及びアルツハイマー病等、過度のグルタ
ミン酸放出が観測される神経変性病の治療の為に脳の脂
質パーオキシデーションを抑制する試薬を使用すること
を示唆している。M.R.ホリら（Chem.Pherm.Bull.1991,3
9,367）はラットで脳脂質パーオキシデーション阻害剤
の抗健忘症活性について報告している。パーキンソン病
における酸素フリーラジカルの役割は最近検討がなされ
ており（Free Radical Biol.Med.,1991,10,161−16
9）、また、フリーラジカルスカベンジャーが臨床的に
試験され、幾らか成功を納めている（Fundam.Clin.Phar
macol.,1988,2,1−12）。

虚血に続いて再灌流を行うことは、酸素に由来するフ
リーラジカルの形成、そして脂質過酸化の増加を生じ、
組織損傷を生じる。遊離基スカベンジャーを虚血／再灌
流を受けた動物に投与すると、心臓、肺、腎臓、すい
臓、脳及びその他の組織におけるこれらの影響を減少す
る。

ビタミンＥ、即ちα−トコフェロールは式 の良く知られた化合物であり、酸素に由来する遊離基並
びに過酸化素と反応する天然の抗酸化剤である。これは
脂質膜中に割込まされており、その生物的な機能は酸化
攻撃に対し、生物膜を保護することであることが示され
ている。α−トコフェロールの3,4−ジヒドロ−2,5,7,8
−テトラメチル−2H−２−ベンゾピラン−６−オール抗
酸化部分は、どこにでも存在するレドックス系によって
常に再生さている。

本発明の化合物はまた、リウマチ様関節炎の症状の幾
つか、及び他の炎症病、例えば潰瘍性大腸炎、及び炎症
性の皮膚病、例えば乾癬を起こす、食細胞からのスーパ
ーオキシドラジカルの放出に関与することが知られてい
る炎症過程の処置に有用である。本発明の化合物のこの
抗炎症効果の特定の用途としては、炎症性の腸の下部の
病気の処置がある。

肺の吸引傷害は典型的には熱及び化学的な刺激によっ
て生じ、そして化学的な傷害が煙を吸引することによる
傷害のなかで主要な致死的な原因である。煙の吸引は、
肺の毛細血管系の増加及び肺水腫の増加のため、肺の傷
害につながる。この工程は肺組織において脂質パーオキ
シデーションが増加することによりおこる。脂質のパー
オキシデーションの阻害剤は、Z.ミン（Min）ら（J.Me
d.cell.PLA,1990,5,176−180）によって、熱いのこ屑の
煙にさらされた動物においてこれらの徴候を減少するこ
とが示されている。これらは煙を吸引する肺の障害、大
人の呼吸器の病気の症候群、及び気腫の処置における抗
酸化剤の用途を示唆している。

反応性の酸素種も、アテローム性動脈硬化症のプラー
クにおける泡沫細胞の形成（D.スタインベルグ（Steinb
erg）らNew Engl.J.Med.,1989,320,915−924により検討
されている）における役割を果し、そして遊離基のスカ
ベンジャーのプロブコールは高脂質血症のうさぎにおけ
る著しい抗アテローム性動脈硬化症効果を有している
（カリュー（Carew）らProc.Nat.Acad.Sci.USA,1987,8
4,7725−7729）。神経変性病の網膜の損傷及び糖尿病性
の網膜症も遊離基スカベンジャーでの処置に対する標的
としてリストされている（J.W.バイネス（Baynes）,Dia
betes,1991,40,405−412;S.P.ウォルフ（Wolff）ら,Fre
e Rad Biol.Med.,1991,10,339−352を比較）。

又これらの化合物は、酸素に由来するフリーラジカル
が原因因子のうちの１つとして同定されている、癌、及
び老化と関連する神経変性病、卒中及び頭部外傷の処置
にも有用である。検討のために、B.ハリウェル（Halliw
ell）及びC.グッテリッジ（Gutteridge）,Biochem.J.,1
984,219−１−14;TINS 1985,22−６を参照。又抗酸化剤
は、白内障の処置にも有用であることが示されている。
Free Rad Biol.Med.,12:251−261（1992）。

本発明の化合物のインビトロ（試験官内）及びインビ
ボ（生体内）の活性は、遊離基スカベンジャー性、心臓
組織に対する親和性及び心臓保護性を実証する標準の検
定方法の使用、並びにこれらの目的に有効であることが
知られている試薬との比較によって決定できる。

本発明の化合物の遊離基スカベンジャー性を決定する
のに有用な検定の例は、ラットの脳のホモジェネートに
おける脂質過酸化（パーオキシデーション）の試験官内
の阻害によるものがある。

化合物のフリーラジカルスカベンジャーの性質は容易
に評価出来、そこではC.バウチャンプ（Beauchamp）及
びI.フリドビック（Fridovick），（Analyt.Biochem.19
71,44,276−287）に記載されるように、スーパーオキシ
ドラジカルが0.1mMキサンチンの存在下での4mUのキサン
チンオキシダーゼによって発生させられ、そして40μＭ
のニトロブルーテトラゾリウム（NBT）がジホルマーザ
ン染料に還元されることによって分光光度的検定で検出
される。30Uのスーパーオキシドディスミューターゼが9
0％だけこの還元を抑制するが、これはスーパーオキシ
ドラジカルによるものである。スーパーオキシドスカベ
ンシャー（試験化合物）の存在下ではスーパーオキシド
ラジカルに対する競争が存在し、従ってNBTの色形成に
おける還元は試験化合物のスーパーオキシドラジカルス
カベンジャー性を実証する。

リピドパーオキシデーションの工程を抑制すること
は、J.ストック（Stocks）ら（Clin.Sci.Mol.Med.,197
4,47,215−222）の方法による生物流体の抗酸化活性を
測定するための組織ホモゲネートを使用して検定でき、
ここでは処理された成長したスプラーグドウレイラット
の脳組織ホモゲネートが使用される。

希釈された大脳ホモゲネートの合計容量1mlの試料、
及び適当な希釈度におけるスカベンジャーを有する試料
が培養される。非培養試料はバックグラウンドとして用
いられる。対照はスカベンジャーなしで実験され、そし
て緩衝液のみを含有する試料がブランクとして用いられ
る。37℃で30分間培養後、200μｌの35％過塩素酸を加
え、試料を遠心分離し、そして800μｌの上澄みを200μ
ｌの１％チオバルビツール酸と混合する。チオバルビツ
ール酸反応性物質のピンク色の縮合生成物を100℃にお
いて沸騰する水浴中で15分間現像し、そして532nmで吸
光度を読む。

心臓又は脳組織を含む組織の生体外の抑制のために
は、化合物がこれらの組織中に侵入しそしてこれらの組
織中で遊離基スカベンジャーとして作用する能力を実証
するのに、マウス中の脂質パーオキシデーションが使用
できる。この検定は試験化合物の皮下投与による、雄の
CD1マウスの予備処理を含む。１時間後組織を切り取
り、20mΜ燐酸カリウム緩衝液pH7.3（0.14 M KCl）中で
１＋９（w/v）でホモジナイズし、そして1mlの緩衝液中
で37℃で30−120分間、1/100濃度で培養する。培養の終
りに200μｌの35％過塩素酸を加え、そして蛋白質を遠
心分離で除去する。800mlの上澄みに200μｌの１％ TBA
を加え、試料を100℃で15分間処理する。TBAアダクトを
1mlのｎ−ブタノール中に２回抽出する。螢光をマロン
ジアルデヒドジメチルアセタールからつくった標準に対
し、515nmの励起波長と553nmの放射波長で測定する。

刺激を受けた人白血球は、スーパーオキシルラジカル
及び他の酸素代謝物を放出し、これらは炎症の際には殺
微生物剤として作用する。同時にこれらはエラスターゼ
などの蛋白質分解酵素を放出し、これらも殺微生物性で
あるが宿主の結合組織を脅かす可能性がある。内因性の
α_１−プロテイナーゼ阻害剤（α₁Pi）は通常は蛋白質
分解性の消化から宿主の組織を保護する。しかし、α₁P
iは白血球に由来するオキシダントによって不活性化さ
れる。αPi不活性化の拮抗は開示されたラジカルスカベ
ンジャーのしるしである。α₁Piのエラスターゼ阻害能
力を50％保護するのに必要な濃度（PC₅₀）は、刺激を受
けた存在する白血球の量に依存する。

方法：スコーシーとチョウによって記載される手順に
従った（J.L.スコーシー（Skosey）及びD.C.チョウ（Ch
ow）酸素ラジカル研究法ハンドブックHandbook of Meth
ods for Oxygen Radical Research（グリーンワルドGre
enwald,R.A.,編）1985,413−416頁,CRC Press,Boca Rat
on参照）。要するに、人のα₁Piはスカベンジャーの非
存在下又は存在下でジモザンで刺激された人の末梢血液
の白血球とともに培養された。酸化的な不活性化から保
護されるα₁Piの量は、残留エラスターゼ阻害能力によ
って決定された。

５−リポキシゲナーゼの阻害は、ラットの好塩基性白
血病（RBL−１）細胞から得られる精製酵素上で測定で
きる。この検定法は、J.F.テイブ（Nave）等、Prostagl
andin,1988,36,385−398及びBiochem.J.,1991,278,549
−555に記載されている。基質としてエイコサ−５
（Ｚ）,8（Ｚ）−ジエン酸が使用され、酸素化生成物
（５−ヒドロペルオクソ−及び５−ヒドロキシエイコサ
−6,8−ジエン酸）が抽出され、HPLCで分析された。

炎症の事柄への関連性はワイスによって調べられた
（S.J.ワイス（Weiss）,N.England.J.Med.,1989,320,36
5−376）。肺の気腫はα₁Piの遺伝的な欠失と関連す
る。この病気は、タバコを吸っている間吸引されるオキ
シダントによって更に強められ、このことは肺組織での
α₁Piの酸化的不活性化につながる。（J.トラビス（Tra
vis）及びG.S.サルベセン（Salvesen）,Annu.Rev.Bioch
em.,1983,52,655−709を参照）。酸化されたα₁Piもリ
ュウマチの滑液から単離された（P.S.ウォング（Wong）
及びJ.トラビス（Travis）,Biochem.Biophys.Roc.Commo
n.,1980,06,1440−1454）。滑液の粘度の原因となって
いる巨大分子であるヒアルウロン酸の分解は、インビト
ロで人の白血球から放出されたスーパーオキシルラジカ
ルによって引き起こされる（R.A.グリーンワルド（Gree
nwald）及びS.A.モーク（Moak）,Inflammation,1986,1
0,15−30を参照）。更に、非ステロイド系抗炎症薬は白
血球からのスーパーオキシルラジカルの放出を抑制する
ことが示されており（H.ストーム（Strom）及びI.アン
フェルト−ローン（Ahnfelt−Ronne）,Agents and Acti
ons,1989,26,235−237及びΜ．ロッホ−アルベイラー
（Roch−Arveiller）,V.レベラント（Revelant）,D.フ
ァーム ヒュー（Pharm Huy）,L.ママン（Maman）,J.フ
ォンターニュ（Fontagne）,J.R.J.ソレンソン（Sorenso
n）及びJ.P.ギラウド（Giroud）,Agents and Actions,1
990,31,65−71）、そして５−アミノサリチル酸がラジ
カルスカベンジャー機構によって炎症性の腸の病気にお
ける治療活性を発揮し得る（I.アンフェルト−ローン
（Ahnfelt−Ronne）,O.H.ニールセン（Nielsen）,A.ク
リステンセン（Christensen）,E.ロングフォルツ（Lang
holz）,V.ビンダー（Binder）及びP.リース（Riis）,Ga
stroenterology,1990,98,1162−1169を参照）。従って
本発明の化合物は、述べられた病理学的な症状において
有用であり、そして炎症性の腸の病気が特別な標的であ
り得ると信じられる。抗酸化剤の免疫刺激効果も、それ
らがトリガーされた白血球の存在下においてインビトロ
で、そして人のボランティアの予備処理後生体外でリン
パ球の活性を強めるということが報告されている（R.ア
ンダーソン（Anderson）及びP.T.ラッキー（Lukey）,An
n.N.Y.Acad.Sci.,1987,498,229−247）。

従って標準のそしてよく知られた方法を使用して、な
らびに有用であることが知られた化合物と比較すること
によって、過度のグルタミン酸放出のための神経毒性、
ハンチントン病、アルツハイマー病及び他の認識の機能
不全（例えば記憶、学習及び注意の欠落）、記憶喪失
（健忘症）、及びパーキンソン病と関連する症状、なら
びに心臓、肺、腎臓、すい臓及び脳組織における組織損
傷であって虚血／再灌流によって誘発されたものの処置
及び予防、及び出血ショックのための急性の血液喪失を
鎮めることに関する病気の予防と治療において、化合物
が有用なフリーラジカルスカベンジャーであることがわ
かる。

本発明の化合物は予防的及び治療的の両方とも使用で
きる。治療投与の為の活性成分の量は広い範囲にわたっ
て変化出来、処置される哺乳類の種、その年齢、健康、
性、体重、性質及び処置される症状のひどさに依存す
る。患者という用語は温血動物、例えばラット、マウ
ス、犬、猫、モルモット、霊長類及び人をさす。一般に
投与される活性成分の治療上有効量は１日当たり体重kg
当たり、約0.1mg〜30mgの範囲である。予防的投与に対
しては、対応するより低い投与量が用いられ得る。好ま
しくは本発明の化合物は、治療的性質に実質的に影響す
る事なく化合物の投与を助ける任意の物質である製薬に
受け入れられる担体と組合せて患者に投与される。

最も好ましくは、特に治療剤が出来るだけ速やかに作
用部位にたどり着くことが必須である。危機的状態、例
えば、冠状動脈の梗塞、脳卒中、及び外科的な干渉、ひ
どい再灌流損傷を生じる状態では、化合物は静脈内に投
与される。

本発明の化合物はまた経口投与でき、そのとき非経口
的に投与されるときよりも１日当たりよい多くの活性成
分を用いるのが好ましく、好ましくは１日当たり３〜４
回分割投与をする。好ましくは危機的な状況がすぎた後
の、特に入院状態から解かれた後の腸内投与が好まし
い。化合物は標準の投与単位形で投与でき、例えば錠
剤、カプセル、ドラッギー、ロゼンジ、エルキシル、エ
マルジョン、懸濁液で使用でき、局所投与が好ましい場
合は、座薬、又は舌下投与による。100〜400mgの活性成
分を含有する錠剤及びカプセルが腸内投与の好ましい形
態である。もちろん炎症の処置に於いては、好ましい投
与方法は炎症区域の場所に直接デポー注射により行い、
腸内投与のフォローアップを行うのがよい。

固体投与形、例えば錠剤を製造するにあたって、活性
成分は一般に慣用の製薬担体又は賦形剤、例えばゼラチ
ン、種々の澱粉、乳糖、燐酸カルシウム、又は粉末状の
糖と共にブレンドされる。製薬担体という用語は本明細
書では、錠剤顆粒の流れを改良し、そして錠剤物質の錠
剤ダイ及びパンチの表面への付着を防止するのに用いら
れる潤滑剤も含んでいる。適当な潤滑剤には、例えば滑
石、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム及びステアリン酸亜鉛が含まれる。ま
た本明細書で用いられる製薬担体の定義には、投与の後
錠剤の破壊及び溶解を助けるために加えられる崩壊剤、
錠剤の美的品質を高め、患者に受入れられ易くする為の
着色及び／又は香味剤も含む。

液体投与単位製剤の為の適当な液体賦形剤には、表面
活性剤を添加した、又は添加しない、水及びアルコール
類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエ
チレングリコール類が含まれる。一般に好ましい液体賦
形剤、特に注射用製剤用には、水、生理的食塩水溶液、
デキストロール、及びグリコール溶液、例えば水性プロ
ピレングリコール又はポリエチレングリコール溶液が含
まれる。注射の場所に於ける刺激を最小にするか又は除
去するためにそのような組成物は約12〜約17のHLBを有
する非イオン性表面活性剤を含有し得る。そのような処
方中の表面活性剤の量は約５〜約15重量％の範囲であ
る。表面活性剤は上記HLBを有する単一成分であるか又
は所望のHLBを有する２又はそれ以上の成分の混合物で
あり得る。非経口処方で使用される表面活性剤の例はポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類、例え
ばソルビタンモノオレエート及びエチレンオキシドと、
プロピレンオキシド／プロピレングリコール縮合によっ
て形成される疎水性基剤との高分子量アダクトである。
ある種の局所及び非経口製剤中では種々の油が担体又は
賦形剤として用いられ得る。そのような油の例は鉱油、
グリセリド油、例えばラード油、たら肝油、ピーナツ
油、胡麻油、コーン油、大豆油である。不溶性の化合物
に対しては懸濁剤並びに粘度調整剤、例えばマグネシウ
ムアルミニウムシリケート又はカルボキシメチルセルロ
ースが加えられ得る。これらの賦形剤に加えて緩衝剤、
防腐剤及び乳化剤も加えられ得る。保持型の浣腸の典型
的な浣腸製剤は、一般に成人に対し約150mlよりもずっ
と少ない、小容量を用い、わずか数ミリリットルの典型
的な容量が好ましい。保持型浣腸で使用する賦形剤及び
溶媒はもちろん慢性的な刺激を避けるように選択される
べきで、種々の試薬の吸収を最少にするように選択され
るべきである。

本発明化合物類は局所的にも投与できる。これは、好
ましくは経皮吸収を促進することが知られているエタノ
ールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような溶媒を使
用して、またこの他の付形剤を伴って、又は伴わずに、
単に投与化合物の溶液をつくることによって達成でき
る。局所投与は、貯水（レザボア）又は多孔膜型の、又
は固体基材変型のパッチを使用して達成するのが好まし
い。

いくつかの適当な経皮デバイスは、米国特許第3,742,
951号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,031,8
94号に記載されている。これらの装置は一般に、その表
面の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなしてい
る活性剤透過性接着剤層、及び両表面間にはさまれた、
活性剤を含有する少なくとも一つの貯液（レザボア）層
を含有している。その代わりに、透過性接着剤層全体に
分布する複数のミクロカプセル中に活性剤を含有するこ
とができる。いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミク
ロカプセルから、膜を通して受容者の皮膚又は粘膜に接
触している活性剤透過性接着剤層へ持続的に運ばれる。
活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御さ
れた所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセル
の場合、カプセル化剤は膜としても機能しうる。

本発明に従って化合物類を経皮投与する別のデバイス
では、製薬活性化合物は基材の中に含有され、ここから
化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で運ばれ
る。基材は拡散又は微小多孔質中の流れによる化合物の
放出に対して透過性である。放出は速度調節的である。
膜を必要としないこのような系は、米国特許第3,921,63
6号に記載されている。少なくとも２種の放出がこれら
の系で可能である。基材が非多孔性の時に拡散による放
出が起こる。製薬上に有効な化合物は基材自体の中に溶
解し、拡散する。薬剤として有効な化合物が基材の多孔
中の液相を通して運ばれる時にミクロ多孔性の流れによ
る放出が起こる。

本発明の化合物は当業者に普通に知られた手段によっ
てエロゾル製剤に入れることが出来る。エロゾル製剤は
局所用エロゾルとしての用途に製造出来、また吸引用と
して製造できる。エロゾル製剤は溶液又は懸濁液の形態
であり得、溶媒、噴射剤及び／又は分散剤などの他の成
分を含有できる。エロゾル製剤の典型的な例はペンシル
バニア州イーストンのマックパブリッシングカンパニー
（Mack Publishing Company）のレミントンズファーマ
ス−ディカルサイエンス（Remington's Pharmaceutical
Sciences）,18編.,pp.1694−1712（1990）に示されて
いる。

勿論、化学物質のある種のクラスが有益な治療上の最
終用途を有していることが見出されている多くの場合が
そうである様に、ある種のサブゼネリック群及びある種
の特定化合物が好ましい。本発明の場合には式I Bの好
ましい化合物はＲがメチルであるもの、R₁がメチルであ
るもの、及び／又はｎが０であるものである。R₂が、Ｃ
（Ｏ）R₃であるとき、R₃は好ましくはC_1-9アルキル、よ
り好ましくはC_1-6アルキル、最も好ましくはメチルであ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 39/06 Ａ６１Ｐ 39/06 Ｃ０７Ｄ 311/66 Ｃ０７Ｄ 311/66 493/08 493/08 Ｂ (72)発明者 ペティー，マーガレット エー. フランス国 ストラスブルグ エフ― 67000 アリー ド ラ ロバートソウ ２ (72)発明者 ボルケニウス，フランク ドイツ国 ケール ディ――7640 バイ アーケラー ストラッセ 15Ｂ (56)参考文献 特開 平５−310763（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−178278（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−145283（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−88876（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−146767（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−508134（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 311/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 又は 〔式中 ＲはＨ又はC₁〜C₄アルキル、 R₁はC₁〜C₄アルキル、 R₂はＨ又はＣ（Ｏ）R₃、 R₃はＨ又はC₁〜C₉アルキル、 R₄はOR又はＮ（Ｒ）_２、 R₅はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ又はC₁〜C₄アルキルそして 4nは０又は１である。〕の上記一般式化合物、該化合物
   の個々の立体異性体、該個々の立体異性体の混合物、又
   は製薬上受け入れられるそれらの塩から選択される化合
   物。
2. 【請求項２】該一般式化合物が式1Bからなる請求項１に
   記載の化合物。
3. 【請求項３】該一般式化合物が式1Aからなる請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒがメチルである請求項１に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】R₁がメチルである請求項１に記載の化合
   物。
6. 【請求項６】ｎが０である請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】R₂がＨである請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】R₂がＣ（Ｏ）R₃であり、R₃がメチルである
   請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】請求項１の式1Bであり、Ｒがメチルであ
   り、R₁がメチルでありｎが０である請求項１に記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】化合物が10−アンチ−（＋／−）−７−
    アセチロキシ−2,3−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−2,6,
    8,9−テトラメチル−2,5−メタノ−5H−1,4−ベンゾジ
    オキセピン−３−オン； メチル，トランス，シス（＋／−）−６−アセチロキシ
    −3,4−ジヒドロ−3,4−ジヒドロキシ−2,5,7,8−テト
    ラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシレー
    ト； 10−アンチ−（＋／−）−2,3−ジヒドロ−7,10−ジヒ
    ドロキシ−2,6,8,9−テトラメチル−2,5−メタノ−5H−
    1,4−ベンゾジオキセピン−３−オン； トランス，シス−（＋／−）−3,4−ジヒドロ−3,4,6−
    トリヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベ
    ンゾピラン−２−カルボン酸； 10−アンチ−（＋）−（2S,5R,10R）−７−アセチロキ
    シ−2,3−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−2,6,8,9−テトラ
    メチル−2,5−メタノ−5H−1,4−ベンゾ−ジオキセピン
    −３−オン； 10−アンチ−（＋）−（2S,5R,10R）−2,3−ジヒドロ−
    7,10−ジヒドロキシ−2,6,8,9−テトラメチル−2,5−メ
    タノ−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−３−オン； 10−アンチ−（−）−（2S,5S,10S）−７−アセチロキ
    シ−2,3−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−2,6,8,9−テトラ
    メチル−2,5−メタノ−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−
    ３−オン； シス，シス−（＋）−（2R,3S,4S）−3,4−ジヒドロ−
    3,4,6−トリヒドロキシ−2,5,7,8,−テトラメチル−2H
    −１−ベンゾピラン−２−カルボン酸； 10−アンチ−（−）−（2S,5S,10S）−2,3−ジヒドロ−
    7,10−ジヒドロキシ−2,6,8,9−テトラメチル−2,5−メ
    タノ−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−３−オン； 10−syn−（＋）−（2S,5R,10S）−７−アセチロキシ−
    2,3−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−2,6,8,9−テトラメチ
    ル−2,5−メタノ−5H−1,4−ベンゾ−ジオキセピン−３
    −オン； トランス，トランス−（−）−2S,3R,4R）−3,4−ジヒ
    ドロ−3,4,6−トリヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル
    −2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸； 10−syn−（＋）−（2S,5R,10S）−2,3−ジヒドロ−7,1
    0−ジヒドロキシ−2,6,8,9−テトラメチル−2,5−メタ
    ノ−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−３−オン； 10−syn−（−）−（2R,5S,10S）−７−アセチロキシ−
    2,3−ジヒドロ−10−ヒドロキシ−2,6,8,9−テトラメチ
    ル−2,5−メタノ−5H−1,4−ベンゾジオキセピン−３−
    オン； メチル シス，トランス−（2R,3R,4R）−4,6−ジアセ
    チロキシ−3,4−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−2,5,7,8,
    −テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキ
    シレート； メチル シス，トランス−（2R,3R,4R）−６−アセチロ
    キシ−3,4−ジヒドロ−3,4−ジヒドロキシ−2,5,7,8,−
    テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボキシ
    レート； トランス，トランス−（＋）−（2S,3S,4S）−3,4−ジ
    ヒドロ−3,4,6−トリヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
    ル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸； 10−syn−（−）−（2S,5S,10R）−2,3−ジヒドロ−7,1
    0−ジヒドロキシ−2,6,8,9−テトラメチル−2,5−メタ
    ノ−5H−1,4−ベンゾ−ジオキセピン−３−オン； 11−syn−（＋／−）−８−アセチロキシ−2,3,4,6−テ
    トラヒドロ−11−ヒドロキシ−2,7,9,10−テトラメチル
    −2,6−メタノ−1,5−ベンゾジオキソシン−４−オン；
    又は トランス，シス−（＋／−）−６−アセチロキシ−3,4
    −ジヒドロ−3,4−ジヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
    ル−2H−１−ベンゾピラン−２−酢酸，メチルエステル である請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】請求項１に記載の化合物を含む、炎症性
    の腸疾患の処置用又は再灌流損傷（又は障害）の処置用
    薬剤。
12. 【請求項１２】製薬上受入れられる担体と組合せる場合
    もある、請求項１に記載の化合物の有効量を含む、炎症
    性の腸疾患の処置用又は再灌流損傷（又は障害）の処置
    用薬剤組成物。
13. 【請求項１３】式 〔式中 ＲはＨ又はC₁〜C₄アルキル、 R₁はC₁〜C₄アルキル、 R₂はＨ又はＣ（Ｏ）R₃、 R₃はＨ又はC₁〜C₉アルキル、 R₄はOR又はＮ（Ｒ）_２、 R₅はＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ、そして ｎは０又は１であり、これらの記号は以下の式において
    出現する場合も同様の意味を有する。〕 の化合物、又は該化合物の個々の立体異性体又は該立体
    異性体の混合物、又は製薬上受入れられるその塩から選
    択される化合物を製造する方法であって、式 の化合物を適当なヒドロキシル化剤によってジヒドロキ
    シル化処理し、式 を有する化合物を生成し、２位と４位の置換基について
    シス又はトランス化合物のいずれかを与えるか、又は該
    生成物に於いてR₅がＨで該OR₅基が−（CH₂）_nC（Ｏ）R₄
    官能基に対しシスである場合には、該生成物は式 を有するラクトンを形成し得ることからなる、上記化合
    物の製造方法。