JP3226174B2 - ３，４−ジヒドロ−２ｈ−１−ベンゾピラン類のヒドラジド誘導体類 - Google Patents
３，４−ジヒドロ−２ｈ−１−ベンゾピラン類のヒドラジド誘導体類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はある種の3,4−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピ
ラン類の新規なヒドラジドアシルヒドラジニウム誘導
体、それらの製造の為の中間体類、製造方法及び製造の
為の技術、フリーラジカルスカベンジャーである性質を
示すそれらの能力及びフリーラジカルスカベンジャーに
よって治る事が出来る病院の症状の処置におけるそれら
の最終的な用途に関する。
ラン類の新規なヒドラジドアシルヒドラジニウム誘導
体、それらの製造の為の中間体類、製造方法及び製造の
為の技術、フリーラジカルスカベンジャーである性質を
示すそれらの能力及びフリーラジカルスカベンジャーに
よって治る事が出来る病院の症状の処置におけるそれら
の最終的な用途に関する。
より詳しくは本発明は式 の化合物、それらの立体異性体類及び混合物類、それら
の内塩、及びそれらの製薬上受入れられる塩に関する。
式中ＲはＨ又はC1〜６アルキルであり R1はC1〜６アルキルであり R2はＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり R3とR4は独立にC1〜６アルキルであり R5はC1〜６であるかまたは でありここでR8はＨ又はハロゲノであり ｎは０、１、２、又は３でありそして Ｘはハライド、−Ｓ（Ｏ）3R6、又は内塩が形成される
時には存在しないものであり R6はＨ、C1〜６アルキル、フェニル又は４−メチルフェ
ニルである。
の内塩、及びそれらの製薬上受入れられる塩に関する。
式中ＲはＨ又はC1〜６アルキルであり R1はC1〜６アルキルであり R2はＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり R3とR4は独立にC1〜６アルキルであり R5はC1〜６であるかまたは でありここでR8はＨ又はハロゲノであり ｎは０、１、２、又は３でありそして Ｘはハライド、−Ｓ（Ｏ）3R6、又は内塩が形成される
時には存在しないものであり R6はＨ、C1〜６アルキル、フェニル又は４−メチルフェ
ニルである。
本明細書で使用されるアルキルという用語は指定され
た数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和脂肪族ヒド
ロカルビル部分を含んでおり、好ましくはメチル又はエ
チルであるが、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｔ−ブチル、ヘキシルなども含んでいる。−Ｃ（Ｏ）Ｒ
という用語はＲはＨ及びC1〜６アルキルを含んでいるア
シル部分を含み、ホルミル及びメチルカルボニルを好ま
しい種として包含することがエチルカルボニルなども含
んでいる。アシルヒドラジウム部分（即ち−Ｃ（Ｏ）NH
N+（R3）（R4）（R5）・X-）においてR3、R4、及びR5は
好ましくは同じアルキルでありメチル及びエチルが好ま
しく、そしてR5がアルキルでない場合には、好ましい基
はベンジル又はR8置換ベンジル部分であり、ここでR8は
好ましくはクロロ又はブロモである。X-部分はハロゲ
ン、好ましくはクロロ又はブロモ又は−Ｓ（Ｏ）3R6部
分を含んでおり、ここでR6はＨ、C1〜６アルキル、フェ
ニル、又は好ましくは４−メチルフェニルである。
た数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和脂肪族ヒド
ロカルビル部分を含んでおり、好ましくはメチル又はエ
チルであるが、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｔ−ブチル、ヘキシルなども含んでいる。−Ｃ（Ｏ）Ｒ
という用語はＲはＨ及びC1〜６アルキルを含んでいるア
シル部分を含み、ホルミル及びメチルカルボニルを好ま
しい種として包含することがエチルカルボニルなども含
んでいる。アシルヒドラジウム部分（即ち−Ｃ（Ｏ）NH
N+（R3）（R4）（R5）・X-）においてR3、R4、及びR5は
好ましくは同じアルキルでありメチル及びエチルが好ま
しく、そしてR5がアルキルでない場合には、好ましい基
はベンジル又はR8置換ベンジル部分であり、ここでR8は
好ましくはクロロ又はブロモである。X-部分はハロゲ
ン、好ましくはクロロ又はブロモ又は−Ｓ（Ｏ）3R6部
分を含んでおり、ここでR6はＨ、C1〜６アルキル、フェ
ニル、又は好ましくは４−メチルフェニルである。
内塩はアシルヒドラジニウム部分が構造 を末端部分に有している化合物類を含んでいる。
本発明の化合物類は、立体異性体を含んでいる。立体
異性体という用語は空間的なそれらの原子の配向におい
てのみ異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般用
語である。これらは鏡像異性（エナンチオマー類）、幾
何異性（cis/trans）及び互に鏡像ではない１より多く
のキラル中心を有する化合物の異性体類（ジアステレオ
マー類）を含んでいる。
異性体という用語は空間的なそれらの原子の配向におい
てのみ異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般用
語である。これらは鏡像異性（エナンチオマー類）、幾
何異性（cis/trans）及び互に鏡像ではない１より多く
のキラル中心を有する化合物の異性体類（ジアステレオ
マー類）を含んでいる。
一般に本発明の化合物はそれ自体知られているか又は
類似の方法で製造できる物質からこの分野で知られた方
法と類似する標準の化学方法及び技術によって製造でき
る。好ましくは出発物質は臨まれるエナンチオマー形で
ある。本発明の化合物を製造する全体的な方法は次の反
応経路に描かれることが出来、化学方法及び技術は本明
細書に記載される特定の実施例に開示される。
類似の方法で製造できる物質からこの分野で知られた方
法と類似する標準の化学方法及び技術によって製造でき
る。好ましくは出発物質は臨まれるエナンチオマー形で
ある。本発明の化合物を製造する全体的な方法は次の反
応経路に描かれることが出来、化学方法及び技術は本明
細書に記載される特定の実施例に開示される。
反応経路Ａ 式中Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、ｎ及びＸは前に定義し
た通りである。
た通りである。
本質的に反応経路は無水条件下で低温（０℃以下）に
おいてエチルクロロホルメートとの反応によって、酸
（２）の混合無水物（３）への変換を伴っている。生じ
る混合無水物は非対照性ジアルキルヒドラジンで、好ま
しくは約室温に於て処理され、式（４）のヒドラジドを
生じる。適当なアルキルハライド、又はアルキルスルホ
ネート類（例えばＸがハライド又はSO3R5であるR5X）と
の反応によってこのヒドラジドは対応するアシルヒドラ
ジニウム塩（５）に変換され、塩基好ましくは水酸化ナ
トリウムによる処理によって、その内塩（６）に変換さ
れる。もちろん3,4−ジヒドロ−ベンゾピランの６−位
置におけるヒドロキシ官能基のアシル化は酸無水物又は
酸ハロゲン化物との反応によって実施され、所望のホル
ミル又はアルキルカルボニルオキシ部分を生じる。６−
OH部分に変換して戻すことは加水分解によって実施で
き、上記アシル化及び加水分解によって実施でき、上記
アシル化及び加水分解反応はこの分野でよく知られてい
る。
おいてエチルクロロホルメートとの反応によって、酸
（２）の混合無水物（３）への変換を伴っている。生じ
る混合無水物は非対照性ジアルキルヒドラジンで、好ま
しくは約室温に於て処理され、式（４）のヒドラジドを
生じる。適当なアルキルハライド、又はアルキルスルホ
ネート類（例えばＸがハライド又はSO3R5であるR5X）と
の反応によってこのヒドラジドは対応するアシルヒドラ
ジニウム塩（５）に変換され、塩基好ましくは水酸化ナ
トリウムによる処理によって、その内塩（６）に変換さ
れる。もちろん3,4−ジヒドロ−ベンゾピランの６−位
置におけるヒドロキシ官能基のアシル化は酸無水物又は
酸ハロゲン化物との反応によって実施され、所望のホル
ミル又はアルキルカルボニルオキシ部分を生じる。６−
OH部分に変換して戻すことは加水分解によって実施で
き、上記アシル化及び加水分解によって実施でき、上記
アシル化及び加水分解反応はこの分野でよく知られてい
る。
次の実施例は本発明の化合物が製造される方法を説明
する。
する。
実施例１ ２−［（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テ
トラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）カルボ
ニル］−1,1,1−トリメチルヒドラジニウム４−メチル
ベンゼンスルホネート 段階Ａ 100mlの乾燥テトラヒドロフラン中の10.0g（0.04モ
ル）の3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テト
ラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸及び
4.05g（0.04モル）のトリエチルアミンの溶液を水分を
除去する条件下（乾燥管）で−10℃に冷却し、50mlのテ
トラヒドロフラン中の4.34g（0.04モル）のエチルクロ
ロホルメートの溶液を内部温度が０℃以上に上昇しない
速度で加えた。完全に添加後（約15分間）混合物を０℃
で35分間攪拌した。次に30mlのテトラヒドロフラン中の
2.40ml（0.04モル）の非対称性ジメチルヒドラジンの溶
液を加え、混合物を室温に温め、一夜攪拌した。溶媒を
減圧下で蒸発させ、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽
出した。抽出物を水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して蒸発し、9.27
gの油を得た。これは酢酸エチル／ヘプタンから結晶化
及び再結晶化され、6.13gの3,4−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−Ｎ′,N′,2,5,7,8−ヘキサメチル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボキシヒドラジド、融点145〜146℃
を得た。
トラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）カルボ
ニル］−1,1,1−トリメチルヒドラジニウム４−メチル
ベンゼンスルホネート 段階Ａ 100mlの乾燥テトラヒドロフラン中の10.0g（0.04モ
ル）の3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テト
ラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸及び
4.05g（0.04モル）のトリエチルアミンの溶液を水分を
除去する条件下（乾燥管）で−10℃に冷却し、50mlのテ
トラヒドロフラン中の4.34g（0.04モル）のエチルクロ
ロホルメートの溶液を内部温度が０℃以上に上昇しない
速度で加えた。完全に添加後（約15分間）混合物を０℃
で35分間攪拌した。次に30mlのテトラヒドロフラン中の
2.40ml（0.04モル）の非対称性ジメチルヒドラジンの溶
液を加え、混合物を室温に温め、一夜攪拌した。溶媒を
減圧下で蒸発させ、水を加え、生成物を酢酸エチルで抽
出した。抽出物を水及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して蒸発し、9.27
gの油を得た。これは酢酸エチル／ヘプタンから結晶化
及び再結晶化され、6.13gの3,4−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−Ｎ′,N′,2,5,7,8−ヘキサメチル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボキシヒドラジド、融点145〜146℃
を得た。
段階Ｂ 60mlのアセトニトリル中の5.58g（0.01922モル）の上
記ジメチルヒドラジド及び3.94g（0.02114モル）のメチ
ルｐ−トルエンスルホネートの溶液を６時間還流した。
混合物を一夜冷却し、生成する結晶物質を集め、アセト
ニトリル／水から再結晶化し、6.52gの表題化合物を得
た。融点244℃（分解）。元素分析、UV、IR、及び1H−N
MRスペクトルにより構造を確認した。
記ジメチルヒドラジド及び3.94g（0.02114モル）のメチ
ルｐ−トルエンスルホネートの溶液を６時間還流した。
混合物を一夜冷却し、生成する結晶物質を集め、アセト
ニトリル／水から再結晶化し、6.52gの表題化合物を得
た。融点244℃（分解）。元素分析、UV、IR、及び1H−N
MRスペクトルにより構造を確認した。
実施例２ ２−［（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テ
トラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）カルボ
ニル］−1,1,1−トリメチルヒドラジニウム、内塩 10mlの水及び10mlのエタノール中の実施例１に記載さ
れた化合物3.0g（0.00627モル）の溶液に3.2gの2N NaOH
を加えた。溶液を蒸発乾固し残留物を15mlの水中にスラ
リーにした。固体を集め、水から２回再結晶化し、表題
化合物を得た。融点187℃（分解）。
トラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル）カルボ
ニル］−1,1,1−トリメチルヒドラジニウム、内塩 10mlの水及び10mlのエタノール中の実施例１に記載さ
れた化合物3.0g（0.00627モル）の溶液に3.2gの2N NaOH
を加えた。溶液を蒸発乾固し残留物を15mlの水中にスラ
リーにした。固体を集め、水から２回再結晶化し、表題
化合物を得た。融点187℃（分解）。
実施例３ ２−（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テト
ラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−アセチル）−1,
1,1−トリメチルヒドラジニウム４−メチルベンゼンス
ルホネート 実施例１に記載の手順を使用するが、3,4−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−
ベンゾピラン−２−酢酸から出発して、その酸のジメチ
ルヒドラジド誘導体を得た。融点151〜152℃ 還流アセトニトリル中で実施例１に記載したように10
％の過剰メチルｐ−トルエンスルフォネートで処理する
と表題化合物が得られる。融点182〜183℃ 実施例４ ２−（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テト
ラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−アセチル）−1,
1,1−トリメチルヒドラジニウム、内塩 前の実施例に記載したトシレートを実施例２に記載さ
れるように１当量の塩基で処理すると、内塩融点219℃
が与えられる（分解）。元素分析UV、IR、及び1H−NMR
スペクトルにより構造を確認した。
ラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−アセチル）−1,
1,1−トリメチルヒドラジニウム４−メチルベンゼンス
ルホネート 実施例１に記載の手順を使用するが、3,4−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−
ベンゾピラン−２−酢酸から出発して、その酸のジメチ
ルヒドラジド誘導体を得た。融点151〜152℃ 還流アセトニトリル中で実施例１に記載したように10
％の過剰メチルｐ−トルエンスルフォネートで処理する
と表題化合物が得られる。融点182〜183℃ 実施例４ ２−（3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テト
ラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２−アセチル）−1,
1,1−トリメチルヒドラジニウム、内塩 前の実施例に記載したトシレートを実施例２に記載さ
れるように１当量の塩基で処理すると、内塩融点219℃
が与えられる（分解）。元素分析UV、IR、及び1H−NMR
スペクトルにより構造を確認した。
実施例５ 2S（−）−及び2R−（＋）−２−（3,4−ジヒドロ−６
−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−アセチル）−1,1,1−トリメチルヒドラ
ジニウム４−メチルベンゼンスルホネート及び内塩の分
割 段階Ａ 3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−酢酸の分割 700mlのイソプロパノール中の132.16gの表題化合物の
熱い溶液に60.59gのＳ−（−）−α−メチル−ベンジル
アミン及び100mlの酢酸エチルを加える。冷蔵庫中で一
夜ゆっくり結晶化すると理論量よりも幾らか半分より多
い結晶性物質が得られる（瀘液を蒸発乾固することによ
ってチェックされる）。この物質を同様の方法で３回再
結晶化しそして生じる純粋なジアステレオマー塩を200m
lの2N塩酸及び400mlの酢酸エチル中で振盪することによ
って遊離酸に変換する。水層を分離し、酢酸エチルで抽
出する。一緒にした有機層を2N塩酸、水及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濤過し、蒸発乾固する。生じる固体を酢酸エチル／
ヘプタンから再結晶化し、40.85g（62％）の表題化合物
のＳ−（−）−エナンチオマーを得る。［α］25 D＝−
9.61゜（MeOH中0.95％）HPLCによって決定されるエナン
チオマーの純度は、ee＝99.9％である。元素分析は理論
量の0.3％以内であった。
−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベン
ゾピラン−２−アセチル）−1,1,1−トリメチルヒドラ
ジニウム４−メチルベンゼンスルホネート及び内塩の分
割 段階Ａ 3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テトラメチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−酢酸の分割 700mlのイソプロパノール中の132.16gの表題化合物の
熱い溶液に60.59gのＳ−（−）−α−メチル−ベンジル
アミン及び100mlの酢酸エチルを加える。冷蔵庫中で一
夜ゆっくり結晶化すると理論量よりも幾らか半分より多
い結晶性物質が得られる（瀘液を蒸発乾固することによ
ってチェックされる）。この物質を同様の方法で３回再
結晶化しそして生じる純粋なジアステレオマー塩を200m
lの2N塩酸及び400mlの酢酸エチル中で振盪することによ
って遊離酸に変換する。水層を分離し、酢酸エチルで抽
出する。一緒にした有機層を2N塩酸、水及び飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濤過し、蒸発乾固する。生じる固体を酢酸エチル／
ヘプタンから再結晶化し、40.85g（62％）の表題化合物
のＳ−（−）−エナンチオマーを得る。［α］25 D＝−
9.61゜（MeOH中0.95％）HPLCによって決定されるエナン
チオマーの純度は、ee＝99.9％である。元素分析は理論
量の0.3％以内であった。
上記ジアステレオマー塩結晶化の一緒にした瀘液を蒸
発し、記載されたように遊離酸に変換して92.02gの物質
を得る。これを600mlのイソプロパノール中に溶解し42.
19gのＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン、並び
に、200mlの酢酸エチルを加える。ゆっくりと再結晶化
して２回再結晶化すると遊離酸への変換そして１回の最
終再結晶化の後に41.50g（63％）の表題化合物のＲ−
（＋）−エナンチオマーが得られる。［α］25 D＝＋9.3
5゜（MeOH中0.96％）ee＝99.9％。分析Ｃ、Ｈ。
発し、記載されたように遊離酸に変換して92.02gの物質
を得る。これを600mlのイソプロパノール中に溶解し42.
19gのＲ−（＋）−α−メチルベンジルアミン、並び
に、200mlの酢酸エチルを加える。ゆっくりと再結晶化
して２回再結晶化すると遊離酸への変換そして１回の最
終再結晶化の後に41.50g（63％）の表題化合物のＲ−
（＋）−エナンチオマーが得られる。［α］25 D＝＋9.3
5゜（MeOH中0.96％）ee＝99.9％。分析Ｃ、Ｈ。
瀘液からの分割されない材料の残り並びにその後の分
割で使用する為のエナンチオマーアミン類を回収するこ
とが可能である。
割で使用する為のエナンチオマーアミン類を回収するこ
とが可能である。
段階Ｂ 実施例１及び３に記載される手順を使用するが、実施
例５段階Ａに記載される酸の2S−（−）−及び2R−
（＋）エナンチオマー類から出発して表題化合物の二つ
のエナンチオマーの４−メチルベンゼンスルホネート類
を得る。
例５段階Ａに記載される酸の2S−（−）−及び2R−
（＋）エナンチオマー類から出発して表題化合物の二つ
のエナンチオマーの４−メチルベンゼンスルホネート類
を得る。
これらの４−メチルベンゼンスルフォネート塩は実施
例２及び４に記載される手順によって内塩に変換され、
表題化合物の２つのエナンチオマー類を与える。［α］
25 D＝＋2.30゜及び−3.07゜（MeOH中１％）。
例２及び４に記載される手順によって内塩に変換され、
表題化合物の２つのエナンチオマー類を与える。［α］
25 D＝＋2.30゜及び−3.07゜（MeOH中１％）。
本発明の化合物はフリーラジカルスカベンジャーであ
る。フリーラジカル反応は50を超える人の病気の病理学
において関係あるものとされてきた。ラジカル及び他の
反応性の酸素種が人の体の中で、意図的な合成（例えば
活性化された食作用）及び化学的な副反応の両方によっ
て、常に形成されている。これらは酵素的及び非酵素的
な抗酸化防御システムによって除去される。抗酸化剤防
御が不適切であるときに生じる酸化的なストレスが、脂
質、蛋白質、炭水化物及びDNAに損傷を与え得る。小数
の臨床的な症状は酸化的ストレスによって生じるが、こ
のストレスは病気によって生じることがより多く、病気
の病理学に有意義な寄与をすることがあり得る。より詳
細については、B.ハリウェル（Halliwell）のドラッグ
ス（Drugs）,1991,42,569−605を参照。
る。フリーラジカル反応は50を超える人の病気の病理学
において関係あるものとされてきた。ラジカル及び他の
反応性の酸素種が人の体の中で、意図的な合成（例えば
活性化された食作用）及び化学的な副反応の両方によっ
て、常に形成されている。これらは酵素的及び非酵素的
な抗酸化防御システムによって除去される。抗酸化剤防
御が不適切であるときに生じる酸化的なストレスが、脂
質、蛋白質、炭水化物及びDNAに損傷を与え得る。小数
の臨床的な症状は酸化的ストレスによって生じるが、こ
のストレスは病気によって生じることがより多く、病気
の病理学に有意義な寄与をすることがあり得る。より詳
細については、B.ハリウェル（Halliwell）のドラッグ
ス（Drugs）,1991,42,569−605を参照。
心臓筋肉の部分への血液の供給が封鎖されるとき、心
筋梗塞（心臓発作）が生じ、血液を奪われた筋肉組織は
死に、永久に心臓が損傷を受ける。もし、血液供給が虚
血後一時間以内に再び確立できれば、心臓筋肉組織は生
きたままであり、永久な損傷は減少できる。これは外科
的並びに薬理学的（血栓溶解）手順によって達成出来、
これらの方法は再灌流として知られている。
筋梗塞（心臓発作）が生じ、血液を奪われた筋肉組織は
死に、永久に心臓が損傷を受ける。もし、血液供給が虚
血後一時間以内に再び確立できれば、心臓筋肉組織は生
きたままであり、永久な損傷は減少できる。これは外科
的並びに薬理学的（血栓溶解）手順によって達成出来、
これらの方法は再灌流として知られている。
虚血後の再灌流は、酸素に由来するフリーラジカルの
形成、そして増加した脂質の過酸化を生じ、組織損傷を
生じる。冠状動脈硬化症／再灌流、又は虚血／再灌流、
又は外科的干渉／再灌流を受けた動物に遊離基スカベン
ジャーを投与すると、心臓、肺、腎臓、すい臓、脳及び
その他の組織におけるこれらの影響を減少する。
形成、そして増加した脂質の過酸化を生じ、組織損傷を
生じる。冠状動脈硬化症／再灌流、又は虚血／再灌流、
又は外科的干渉／再灌流を受けた動物に遊離基スカベン
ジャーを投与すると、心臓、肺、腎臓、すい臓、脳及び
その他の組織におけるこれらの影響を減少する。
再灌流は現在広く行われ、成功しており、心筋梗塞に
依る致死が20〜30％だけ減少したとされている。しか
し、再灌流にも問題がある。酸素が奪われた（虚血）組
織はそれ自体が異常な状態であって、酸素に富んだ血液
に突然さらされたときに脆い。これは「酸素パラドック
ス」と呼ばれており、細胞知の再灌流損傷に導く。この
損傷は、酸素に由来するフリーラジカルによるものと推
論される。この仮説の証拠は、動物実験で得られてい
る。ビー．アール．ルッケン（Lucchesi）及びその共同
研究者等は、酵素のスーパーオキシドディスミューター
ゼ並びに遊離基スカベンジャーであるＮ−（メルカプト
プロピオニル）グリシンが犬の心筋の再灌流傷害を減少
することを示した（Cir.Res.,1984,54,277−285;J.Card
iovasc.Pharmacol.,1986,8,978−88;Fed.Proc.,1987,4
6,2413−21）。
依る致死が20〜30％だけ減少したとされている。しか
し、再灌流にも問題がある。酸素が奪われた（虚血）組
織はそれ自体が異常な状態であって、酸素に富んだ血液
に突然さらされたときに脆い。これは「酸素パラドック
ス」と呼ばれており、細胞知の再灌流損傷に導く。この
損傷は、酸素に由来するフリーラジカルによるものと推
論される。この仮説の証拠は、動物実験で得られてい
る。ビー．アール．ルッケン（Lucchesi）及びその共同
研究者等は、酵素のスーパーオキシドディスミューター
ゼ並びに遊離基スカベンジャーであるＮ−（メルカプト
プロピオニル）グリシンが犬の心筋の再灌流傷害を減少
することを示した（Cir.Res.,1984,54,277−285;J.Card
iovasc.Pharmacol.,1986,8,978−88;Fed.Proc.,1987,4
6,2413−21）。
ビタミンＥ、即ちα−トコフェロールは式 の良く知られた化合物であり、酸素に由来する遊離基並
びに過酸化水素と反応する天然の抗酸化剤である。これ
は脂質膜中に割込まされており、その生物的な機能は酸
化攻撃に対し、生物膜を保護することであることが示さ
れている。α−トコフェロールの抗酸化剤3,4−ジヒド
ロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−２−ベンゾピラン−
６−オール部分は、どこにでも存在するレドックス系に
よって常に再生さている。
びに過酸化水素と反応する天然の抗酸化剤である。これ
は脂質膜中に割込まされており、その生物的な機能は酸
化攻撃に対し、生物膜を保護することであることが示さ
れている。α−トコフェロールの抗酸化剤3,4−ジヒド
ロ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−２−ベンゾピラン−
６−オール部分は、どこにでも存在するレドックス系に
よって常に再生さている。
本発明の化合物はまた、リュウマチ様関節炎の症状の
幾つか、及び他の炎症病、例えば潰瘍性大腸炎、及び炎
症性の皮膚病、例えば乾癬を起こす、食細胞からのスー
パーオキシドラジカルの放出に関与することが知られて
いる炎症仮定の処置に有用である。本発明の化合物のこ
の抗炎症硬化の特定の用途のうち、炎症性の下部の腸の
病気の処置がある。
幾つか、及び他の炎症病、例えば潰瘍性大腸炎、及び炎
症性の皮膚病、例えば乾癬を起こす、食細胞からのスー
パーオキシドラジカルの放出に関与することが知られて
いる炎症仮定の処置に有用である。本発明の化合物のこ
の抗炎症硬化の特定の用途のうち、炎症性の下部の腸の
病気の処置がある。
肺の吸入傷害は典型的には熱及び化学的な刺激によっ
て生じ、そして化学的な傷害は煙の吸引による傷害の致
死的な主要原因である。煙の吸引は、肺の毛細血管系の
増加及び肺水腫の増加のため、肺の傷害に導かれる。こ
の工程は肺組織における増加した脂質のパーオキシデー
ションにより達成される。脂質のパーオキシデーション
の阻害剤は、Z.ミン（Min）ら（J.Med.Cell.PLA,1990,
5,176−180）によって、熱いのこ屑の煙にさらされた動
物におけるこれらの徴候を減少することが示されてい
る。これらは煙を吸引する肺の傷害、大人の吸引器の病
気の症候群、及び気腫の処置における抗酸化剤の使用を
示唆している。
て生じ、そして化学的な傷害は煙の吸引による傷害の致
死的な主要原因である。煙の吸引は、肺の毛細血管系の
増加及び肺水腫の増加のため、肺の傷害に導かれる。こ
の工程は肺組織における増加した脂質のパーオキシデー
ションにより達成される。脂質のパーオキシデーション
の阻害剤は、Z.ミン（Min）ら（J.Med.Cell.PLA,1990,
5,176−180）によって、熱いのこ屑の煙にさらされた動
物におけるこれらの徴候を減少することが示されてい
る。これらは煙を吸引する肺の傷害、大人の吸引器の病
気の症候群、及び気腫の処置における抗酸化剤の使用を
示唆している。
反応性の酸素種も、アテローム性動脈硬化症のプラー
クにおける泡沫細胞の形成（D.スタインベルグ（Steinb
erg）らNew Engl.J.Med.,1989,320,915−924により調べ
られている）における役割を果し、そして遊離基のスカ
ベンジャーのプロボコルは高脂質血症うさぎにおける著
しい抗アテローム性動脈硬化症効果を有している（カリ
ュー（Carew）らProc.Nat.Acad.Sci.USA,1987,84,7725
−7729）。神経変性病の網膜の損傷及び糖尿病性の網膜
症も遊離基スカベンジャーでの処置に対する標的として
リストされている（J.W.バイネス（Baynes）,Diabetes,
1991,40,405−412;S.P.ウォルフ（Wolff）ら,Free Rad.
Biol.Med.,1991,10,339−352と比較）。
クにおける泡沫細胞の形成（D.スタインベルグ（Steinb
erg）らNew Engl.J.Med.,1989,320,915−924により調べ
られている）における役割を果し、そして遊離基のスカ
ベンジャーのプロボコルは高脂質血症うさぎにおける著
しい抗アテローム性動脈硬化症効果を有している（カリ
ュー（Carew）らProc.Nat.Acad.Sci.USA,1987,84,7725
−7729）。神経変性病の網膜の損傷及び糖尿病性の網膜
症も遊離基スカベンジャーでの処置に対する標的として
リストされている（J.W.バイネス（Baynes）,Diabetes,
1991,40,405−412;S.P.ウォルフ（Wolff）ら,Free Rad.
Biol.Med.,1991,10,339−352と比較）。
これらの化合物は又、酸素に由来するフリーラジカル
が原因因子のうちの１つとして同定されているので、
癌、及び老化と関連する神経変性病、卒中及び頭部外傷
の処置にも有用である。検討するならば、B.ハリウェル
（Halliwell）及びC.グッテリッジ（Gutteridge）,Bioc
hem.J.,1984,219,1−14;TINS 1985,22−６を参照。抗酸
化剤は又、白内障の処置にも有用であることが示されて
いる。Free Rad.Biol.Med.,12:251−261（1992）。
が原因因子のうちの１つとして同定されているので、
癌、及び老化と関連する神経変性病、卒中及び頭部外傷
の処置にも有用である。検討するならば、B.ハリウェル
（Halliwell）及びC.グッテリッジ（Gutteridge）,Bioc
hem.J.,1984,219,1−14;TINS 1985,22−６を参照。抗酸
化剤は又、白内障の処置にも有用であることが示されて
いる。Free Rad.Biol.Med.,12:251−261（1992）。
本発明の化合物のインビトロ（試験官内）及びインビ
ボ（生体内）の活性は、遊離基スカベンジャー性、心臓
組織に対する親和性及び心臓保護性を実証する標準の検
定方法の使用、並びにこれらの目的に有効であることが
知られている試薬との比較によって決定できる。
ボ（生体内）の活性は、遊離基スカベンジャー性、心臓
組織に対する親和性及び心臓保護性を実証する標準の検
定方法の使用、並びにこれらの目的に有効であることが
知られている試薬との比較によって決定できる。
本発明の化合物の遊離基スカベンジャー性を決定する
のに有用な検定の例は、ラットの脳のホモジェネートに
おける脂質過酸化（パーオキシデーション）の試験官内
の阻害によるものがある。
のに有用な検定の例は、ラットの脳のホモジェネートに
おける脂質過酸化（パーオキシデーション）の試験官内
の阻害によるものがある。
化合物のフリーラジカルスカベンジャーの性質は又、
スーパーオキシドラジカルが0.1mMキサンチンの存在下
での4mUのキサンチンオキシダーゼによって発生させら
れ、そして40μＭのニトロブルーテトラゾリウム（NB
T）がジホルマーザン染料に還元されることによって検
出されることにより、C.バウチャンプ（Beauchamp）及
びI.フリドビック（Fridovick），（Analyt.Biochem.19
71,44,276−287）に記載される分光光度計検定によって
も評価され得る。30Uのスーパーオキシドディスミュー
ターゼが90％だけこの還元を抑制するが、これはスーパ
ーオキシドラジカルによるものである。スーパーオキシ
ドスカベンジャー（試験化合物）の存在下ではスーパー
オキシドラジカルに対する競争が存在し、従ってNBTの
色形成における減少は試験化合物のスーパーオキシドラ
ジカルスカベンジャー性を実証する。
スーパーオキシドラジカルが0.1mMキサンチンの存在下
での4mUのキサンチンオキシダーゼによって発生させら
れ、そして40μＭのニトロブルーテトラゾリウム（NB
T）がジホルマーザン染料に還元されることによって検
出されることにより、C.バウチャンプ（Beauchamp）及
びI.フリドビック（Fridovick），（Analyt.Biochem.19
71,44,276−287）に記載される分光光度計検定によって
も評価され得る。30Uのスーパーオキシドディスミュー
ターゼが90％だけこの還元を抑制するが、これはスーパ
ーオキシドラジカルによるものである。スーパーオキシ
ドスカベンジャー（試験化合物）の存在下ではスーパー
オキシドラジカルに対する競争が存在し、従ってNBTの
色形成における減少は試験化合物のスーパーオキシドラ
ジカルスカベンジャー性を実証する。
リピドパーオキシデーションの工程を抑制すること
は、J.ストック（Stocks）ら（Clin.Sci.Mol.Med.,197
4,47,215−222）の方法による生物流体の抗酸化活性を
測定するための組織ホモゲネートを使用して検定でき、
ここでは処理された成長したスプラーグドウレイラット
の脳組織ホモゲネートが使用される。希釈された大脳ホ
モゲネートの合計容量1mlの試料、及び適当な希釈度に
おけるスカベンジャーを有するものが培養される。非培
養試料はバックグラウンドとして用いられる。対照はス
カベンジャーなしで実験され、そして緩衝液のみを含有
する試料がブランクとして用いられる。37℃で30分間培
養後、200μｌの35％過塩素酸を加え、試料を遠心分離
し、そして800μｌの上澄みを200μｌの１％チオバルビ
ツール酸と混合する。チオバルビツール酸反応性物質の
ピンク色の縮合生成物を100℃において沸騰する水浴中
で15分間現像し、そして532nmで吸光度を読む。
は、J.ストック（Stocks）ら（Clin.Sci.Mol.Med.,197
4,47,215−222）の方法による生物流体の抗酸化活性を
測定するための組織ホモゲネートを使用して検定でき、
ここでは処理された成長したスプラーグドウレイラット
の脳組織ホモゲネートが使用される。希釈された大脳ホ
モゲネートの合計容量1mlの試料、及び適当な希釈度に
おけるスカベンジャーを有するものが培養される。非培
養試料はバックグラウンドとして用いられる。対照はス
カベンジャーなしで実験され、そして緩衝液のみを含有
する試料がブランクとして用いられる。37℃で30分間培
養後、200μｌの35％過塩素酸を加え、試料を遠心分離
し、そして800μｌの上澄みを200μｌの１％チオバルビ
ツール酸と混合する。チオバルビツール酸反応性物質の
ピンク色の縮合生成物を100℃において沸騰する水浴中
で15分間現像し、そして532nmで吸光度を読む。
心臓を含む組織の生体外抑制のためには、化合物がこ
れらの組織中に侵入しそしてこれらの組織中で遊離基ス
カベンジャーとして作用する能力を実証するのに、マウ
ス中の脂質パーオキシデーションが使用できる。この検
定は試験化合物の皮下投与による、雄のCD1マウスの予
備処理を含む。１時間後組織を切り取りホモジナイズ
し、20mM燐酸カリウム緩衝液pH7.3（0.14M KCl）中で１
＋９（w/v）とし、そして1mlの緩衝液中で37℃で30−12
0分間、1/100濃度で培養する。培養の終りに200μｌの3
5％過塩素酸を加え、そして蛋白質を遠心分離で除去す
る。800mlの上澄みに200μｌに１％TBAを加え、試料を1
00℃で15分間処理する。TBAアダクトを1mlのｎ−ブタノ
ール中に２回抽出する。螢光をマロンジアルデヒドジメ
チルアセタールからつくった標準に対し、515nmの励起
波長と553nmの放射波長で測定する。
れらの組織中に侵入しそしてこれらの組織中で遊離基ス
カベンジャーとして作用する能力を実証するのに、マウ
ス中の脂質パーオキシデーションが使用できる。この検
定は試験化合物の皮下投与による、雄のCD1マウスの予
備処理を含む。１時間後組織を切り取りホモジナイズ
し、20mM燐酸カリウム緩衝液pH7.3（0.14M KCl）中で１
＋９（w/v）とし、そして1mlの緩衝液中で37℃で30−12
0分間、1/100濃度で培養する。培養の終りに200μｌの3
5％過塩素酸を加え、そして蛋白質を遠心分離で除去す
る。800mlの上澄みに200μｌに１％TBAを加え、試料を1
00℃で15分間処理する。TBAアダクトを1mlのｎ−ブタノ
ール中に２回抽出する。螢光をマロンジアルデヒドジメ
チルアセタールからつくった標準に対し、515nmの励起
波長と553nmの放射波長で測定する。
刺激を受けた人白血球は、ラジカル及び他の酸素代謝
物を放出し、これらは炎症の際には殺微生物剤として作
用する。同様にこれらはエラスターゼなどの蛋白質分解
酵素を放出し、これらも殺微生物性であるが宿主の結合
組織を驚かす可能性がある。内因性のα１−プロテイナ
ーゼ阻害剤（α1Pi）は通常は蛋白質分解性の消化から
宿主の組織を保護する。しかし、α1Piは白血球に由来
するオキシダントによって不活性化される。α1Piの不
活性過の拮抗は開示されたラジカルスカベンジャーのし
るしである。α1Piのエラスターゼ阻害能力を50％保護
するのに必要な濃度（PC50）は、刺激を受けた存在する
白血球の量に依存する。
物を放出し、これらは炎症の際には殺微生物剤として作
用する。同様にこれらはエラスターゼなどの蛋白質分解
酵素を放出し、これらも殺微生物性であるが宿主の結合
組織を驚かす可能性がある。内因性のα１−プロテイナ
ーゼ阻害剤（α1Pi）は通常は蛋白質分解性の消化から
宿主の組織を保護する。しかし、α1Piは白血球に由来
するオキシダントによって不活性化される。α1Piの不
活性過の拮抗は開示されたラジカルスカベンジャーのし
るしである。α1Piのエラスターゼ阻害能力を50％保護
するのに必要な濃度（PC50）は、刺激を受けた存在する
白血球の量に依存する。
方法：スコーシーとチョウによって記載される方法に
従った（J.L.スコーシー（Skosey）及びD.C.チョウ（Ch
ow）酸素ラジカル研究法ハンドブックHandbook of Meth
ods for Oxygen Radical Research（グリーンワルドGre
enwald,R.A.,編）1985,413−416頁,CRC Press,Boca Rat
on参照）。要するに、人のα1Piはスカベンジャーの非
存在下又は存在下でジモザンで刺激された人の末梢血液
の白血球とともに培養された。酸化的な不活性化から保
護されるα1Piの量は、残留エラスターゼ阻害能力によ
って決定された。
従った（J.L.スコーシー（Skosey）及びD.C.チョウ（Ch
ow）酸素ラジカル研究法ハンドブックHandbook of Meth
ods for Oxygen Radical Research（グリーンワルドGre
enwald,R.A.,編）1985,413−416頁,CRC Press,Boca Rat
on参照）。要するに、人のα1Piはスカベンジャーの非
存在下又は存在下でジモザンで刺激された人の末梢血液
の白血球とともに培養された。酸化的な不活性化から保
護されるα1Piの量は、残留エラスターゼ阻害能力によ
って決定された。
炎症への関連性はワイスによって調べられた（S.J.ワ
イス（Weiss）,N.England.J.Med.,1989,320,365−37
6）。α1Piの遺伝的な欠失と関連する肺気腫は、タバコ
を吸っている間吸引されるオキシダントによって更に強
められる。このことは肺組織においてα1Piの酸化的不
活性化に導かれる。（J.トラビス（Travis）及びG.S.サ
ルベセン（Salvesen）,Annu.Rev.Biochem.,1983,52,655
−709を参照）。酸化されたα1Piもリュウマチの滑液か
ら単離された（P.S.ウォング（Wong）及びJ.トラビス
（Travis）,Biochem.Biophys.Roc.Common.,1980,06,144
0−1454）。滑液の年度の原因となっている巨大分子で
あるヒアルロン酸の分解は、インビトロで人の白血球か
ら放出されたスーパーオキシルラジカルによって引き起
こされる（R.A.グリーンワルド（Greenwald）及びS.A.
モーク（Moak）,Inflammation,1986,10,15−30を参
照）。更に、非ステロイド系抗炎症薬は白血球からのス
ーパーオキシルラジカルの放出を抑制すること（H.スト
ーム（Strom）及びI.アンフェルト−ローン（Ahnfelt−
Ronne）,Agents and Actions,1989,26,235−237及びM.
ロッホ−アルベイラー（Roch−Arveiller）,V.レベラン
ト（Revelant）,D.ファーム ヒュー（Pharm Huy）,L.
ママン（Maman）,J.フォンターニュ（Fontagne）,J.R.
J.ソレンソン（Sorenson）及びJ.P.ギラウド（Girou
d）,Agents and Actions,1990,31,65−71），そして５
−アミノサリチル酸がラジカルスカベンジャー機構によ
って炎症性の腸の病気における治療活性を発揮すること
（I.アンフェルト−ローン（Ahnfelt−Ronne）,O.H.ニ
ールセン（Nielsen）,A.クリステンセン（Christense
n）,E.ロングフォルツ（Langholz）,V.ビンダー（Binde
r）及びP.リース（Riis）,Gastroenterology,1990,98,1
162−1169を参照）が示されている。従って本発明の化
合物は、延べられた病理学的な症状において有用であ
り、そして炎症性の腸の病気が特別な標的であり得ると
信じられる。抗酸化剤の免疫刺激効果も、それらがトリ
ガーされた白血球の存在下においてインビトロで、そし
て人のボランティアの予備処理後生体外で、リンパ球の
活性を強めることが報告されている（R.アンダーソン
（Anderson）及びP.T.ラッキー（Lukey）,Ann.N.Y.Aca
d.Sci.,1987,498,229−247）。
イス（Weiss）,N.England.J.Med.,1989,320,365−37
6）。α1Piの遺伝的な欠失と関連する肺気腫は、タバコ
を吸っている間吸引されるオキシダントによって更に強
められる。このことは肺組織においてα1Piの酸化的不
活性化に導かれる。（J.トラビス（Travis）及びG.S.サ
ルベセン（Salvesen）,Annu.Rev.Biochem.,1983,52,655
−709を参照）。酸化されたα1Piもリュウマチの滑液か
ら単離された（P.S.ウォング（Wong）及びJ.トラビス
（Travis）,Biochem.Biophys.Roc.Common.,1980,06,144
0−1454）。滑液の年度の原因となっている巨大分子で
あるヒアルロン酸の分解は、インビトロで人の白血球か
ら放出されたスーパーオキシルラジカルによって引き起
こされる（R.A.グリーンワルド（Greenwald）及びS.A.
モーク（Moak）,Inflammation,1986,10,15−30を参
照）。更に、非ステロイド系抗炎症薬は白血球からのス
ーパーオキシルラジカルの放出を抑制すること（H.スト
ーム（Strom）及びI.アンフェルト−ローン（Ahnfelt−
Ronne）,Agents and Actions,1989,26,235−237及びM.
ロッホ−アルベイラー（Roch−Arveiller）,V.レベラン
ト（Revelant）,D.ファーム ヒュー（Pharm Huy）,L.
ママン（Maman）,J.フォンターニュ（Fontagne）,J.R.
J.ソレンソン（Sorenson）及びJ.P.ギラウド（Girou
d）,Agents and Actions,1990,31,65−71），そして５
−アミノサリチル酸がラジカルスカベンジャー機構によ
って炎症性の腸の病気における治療活性を発揮すること
（I.アンフェルト−ローン（Ahnfelt−Ronne）,O.H.ニ
ールセン（Nielsen）,A.クリステンセン（Christense
n）,E.ロングフォルツ（Langholz）,V.ビンダー（Binde
r）及びP.リース（Riis）,Gastroenterology,1990,98,1
162−1169を参照）が示されている。従って本発明の化
合物は、延べられた病理学的な症状において有用であ
り、そして炎症性の腸の病気が特別な標的であり得ると
信じられる。抗酸化剤の免疫刺激効果も、それらがトリ
ガーされた白血球の存在下においてインビトロで、そし
て人のボランティアの予備処理後生体外で、リンパ球の
活性を強めることが報告されている（R.アンダーソン
（Anderson）及びP.T.ラッキー（Lukey）,Ann.N.Y.Aca
d.Sci.,1987,498,229−247）。
従って標準のそしてよく知られた方法を使用して、な
らびに有用であることが知られた化合物と比較すること
によって、過度のグルタミン酸放出のための神経毒性、
ハンチントン病、アルツハイマー病及び他の認識の機能
不全（例えば記憶、学習及び注意の欠落）、記憶喪失
（健忘症）、及びパーキンソン病と関連する症状、なら
びに心臓、肺、腎臓、すい臓及び脳組織における組織損
傷であって虚血／再灌流によって誘発されたものの処置
及び予防、外科的緩衝と硬塞／再還流、及び出血ショッ
クのための急性の血液喪失を鎮めること、に関する病気
の予防と治療において、化合物が有用なフリーラジカル
スカベンジャーであることがわかる。
らびに有用であることが知られた化合物と比較すること
によって、過度のグルタミン酸放出のための神経毒性、
ハンチントン病、アルツハイマー病及び他の認識の機能
不全（例えば記憶、学習及び注意の欠落）、記憶喪失
（健忘症）、及びパーキンソン病と関連する症状、なら
びに心臓、肺、腎臓、すい臓及び脳組織における組織損
傷であって虚血／再灌流によって誘発されたものの処置
及び予防、外科的緩衝と硬塞／再還流、及び出血ショッ
クのための急性の血液喪失を鎮めること、に関する病気
の予防と治療において、化合物が有用なフリーラジカル
スカベンジャーであることがわかる。
本発明の化合物はα−トコフェロールと関連してお
り、また3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テ
トラアルキル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル部分を
有しているが、生物膜中にいろいろなところで取込む働
きをすると考えられているα−トコフェロール分子の２
−位置の親油性部分は、心臓組織へのより大きな親和性
を付与するために親水性の部分で置き換えられている。
従って本発明の化合物はまた薬理学的な抗酸化剤及びフ
リーラジカルスカベンジャーとして特にスーパーオキシ
ド陰イオンラジカルO2 -のスカベンジャーとしても有用
である。これらは酸素に由来するフリーラジカル類及び
過酸化水素のために再灌流損傷が組織中での細胞死を生
じる所で、治療的に使用できる。この状況は組織への血
液供給の完全な又は部分的な閉塞が、一時的に（一時的
に虚血）、又は薬理学的な、外科的な干渉（血栓溶解、
血管形成術、バイパス、臓器移植など）によってのいず
れかで取除かれた時に生じる。種々の病気の症状中で又
は組織の医学的な処置によって、一時的な虚血又は再灌
流にさらされる組織は心臓、肺、腎臓、すい臓、及び脳
の組織である。特に現在急速に増加している冠状動脈効
果症及び脳卒中のあとの、再灌流としても知られている
薬理学的な血栓崩壊の実施は、本発明の化合物等のフリ
ーラジカルスカベンジャーを前もって投与すること又は
同時投与によって恩恵を受けるであろう。同様に非常に
閉塞している動脈硬化症の血管の口径の直径を増加する
為に膨張バルーンが使用される場合の経皮的な管腔経由
の冠状動脈血管形成術、冠状動脈バイパス手術、及び臓
器移植手術などの外科的な干渉は酸素に由来するラジカ
ルのための再灌流損傷が起きる状況を生じ、スカベンジ
ャーによって減少できる。一時的な虚血は狭心症につな
がる原因因子の一つであり、従って本発明の化合物はま
た抗狭心症剤としても有用である。
り、また3,4−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−2,5,7,8−テ
トラアルキル−2H−１−ベンゾピラン−２−イル部分を
有しているが、生物膜中にいろいろなところで取込む働
きをすると考えられているα−トコフェロール分子の２
−位置の親油性部分は、心臓組織へのより大きな親和性
を付与するために親水性の部分で置き換えられている。
従って本発明の化合物はまた薬理学的な抗酸化剤及びフ
リーラジカルスカベンジャーとして特にスーパーオキシ
ド陰イオンラジカルO2 -のスカベンジャーとしても有用
である。これらは酸素に由来するフリーラジカル類及び
過酸化水素のために再灌流損傷が組織中での細胞死を生
じる所で、治療的に使用できる。この状況は組織への血
液供給の完全な又は部分的な閉塞が、一時的に（一時的
に虚血）、又は薬理学的な、外科的な干渉（血栓溶解、
血管形成術、バイパス、臓器移植など）によってのいず
れかで取除かれた時に生じる。種々の病気の症状中で又
は組織の医学的な処置によって、一時的な虚血又は再灌
流にさらされる組織は心臓、肺、腎臓、すい臓、及び脳
の組織である。特に現在急速に増加している冠状動脈効
果症及び脳卒中のあとの、再灌流としても知られている
薬理学的な血栓崩壊の実施は、本発明の化合物等のフリ
ーラジカルスカベンジャーを前もって投与すること又は
同時投与によって恩恵を受けるであろう。同様に非常に
閉塞している動脈硬化症の血管の口径の直径を増加する
為に膨張バルーンが使用される場合の経皮的な管腔経由
の冠状動脈血管形成術、冠状動脈バイパス手術、及び臓
器移植手術などの外科的な干渉は酸素に由来するラジカ
ルのための再灌流損傷が起きる状況を生じ、スカベンジ
ャーによって減少できる。一時的な虚血は狭心症につな
がる原因因子の一つであり、従って本発明の化合物はま
た抗狭心症剤としても有用である。
本発明の化合物はまた結紮で誘発された梗塞及び再灌
流を受けたラット中で以下の様に評価することも出来
る。ラットの二つの群の一つの群に2.3ml/時（10mg/kg/
時）の疎度で食塩水中の試験化合物の溶液を静脈内注入
する。対照群には同じ速度で食塩水を注入する。薬剤注
入10分後に冠状動脈を外科的に60分間結紮し、その結紮
をゆるめて30分間再灌流させる。結紮を再度縛り、そし
て染料（エバンスブルー）を注入する。動物を殺し、心
室を除去し重量を測定する。染色されていない組織は切
取って重量を計る。これは危険区域を表わし、即ち結紮
によって血液供給が絶たれている区域を表わしている。
梗塞を受けた区域を測定する為に組織を2,3,5−トリフ
ェニルテトラゾリウムクロライドと共に培養する。梗塞
を受けた組織は明るい色となり、切取って重量を測定で
きる。従って結紮をしても生き残った各々のラットにつ
いて、危険区域（RA）及び梗塞を受けた区域（IA）の測
定が得られ、IA/RA比が形成される。
流を受けたラット中で以下の様に評価することも出来
る。ラットの二つの群の一つの群に2.3ml/時（10mg/kg/
時）の疎度で食塩水中の試験化合物の溶液を静脈内注入
する。対照群には同じ速度で食塩水を注入する。薬剤注
入10分後に冠状動脈を外科的に60分間結紮し、その結紮
をゆるめて30分間再灌流させる。結紮を再度縛り、そし
て染料（エバンスブルー）を注入する。動物を殺し、心
室を除去し重量を測定する。染色されていない組織は切
取って重量を計る。これは危険区域を表わし、即ち結紮
によって血液供給が絶たれている区域を表わしている。
梗塞を受けた区域を測定する為に組織を2,3,5−トリフ
ェニルテトラゾリウムクロライドと共に培養する。梗塞
を受けた組織は明るい色となり、切取って重量を測定で
きる。従って結紮をしても生き残った各々のラットにつ
いて、危険区域（RA）及び梗塞を受けた区域（IA）の測
定が得られ、IA/RA比が形成される。
本発明の化合物は予防的にも治療的にも使用できる。
処置という用語又はその形態は、患者の病気又は症状を
予防又は軽減することを意味する。治療投与の為の活性
成分の量は広い範囲にわたって変化出来、処置される患
者の種、その年齢、健康、性、体重、性質及び処置され
る症状のひどさに依存する。患者とは温血動物、例えば
ラット、マウス、犬、猫、モルモット、霊長類及び人を
意味する。一般に投与される活性成分の治療上有効量は
１日当たり体重Kg当たり、約0.1mg〜30mgの範囲であ
る。予防的投与に対しては、対応するより低い投与量が
用いられ得る。好ましくは、本発明化合物は治療的性質
に実質的に影響を与えない化合物の投与を助ける任意の
物質である製薬上受入れられる担体と組合せて患者に投
与される。
処置という用語又はその形態は、患者の病気又は症状を
予防又は軽減することを意味する。治療投与の為の活性
成分の量は広い範囲にわたって変化出来、処置される患
者の種、その年齢、健康、性、体重、性質及び処置され
る症状のひどさに依存する。患者とは温血動物、例えば
ラット、マウス、犬、猫、モルモット、霊長類及び人を
意味する。一般に投与される活性成分の治療上有効量は
１日当たり体重Kg当たり、約0.1mg〜30mgの範囲であ
る。予防的投与に対しては、対応するより低い投与量が
用いられ得る。好ましくは、本発明化合物は治療的性質
に実質的に影響を与えない化合物の投与を助ける任意の
物質である製薬上受入れられる担体と組合せて患者に投
与される。
最も好ましくは、特に治療剤が出来るだけ速やかに作
用部位にたどり着くことが必須である、危機的状態、例
えば冠状動脈梗塞、脳卒中、及び外科的な干渉、ひどい
再灌流損傷を生じる状態では、化合物は静脈内に投与さ
れる。
用部位にたどり着くことが必須である、危機的状態、例
えば冠状動脈梗塞、脳卒中、及び外科的な干渉、ひどい
再灌流損傷を生じる状態では、化合物は静脈内に投与さ
れる。
本発明の化合物はまた経口投与でき、非経口的に投与
されるときよりも１日当たりよい多くの活性成分を用い
るのが好ましく、好ましくは１日当たり３〜４回分割投
与をする。好ましくは危機的な状況がすぎた後の腸内投
与が、特に入院状態からの解放の後のそれが好ましい。
化合物は標準の投与単位形で投与でき、錠剤、カプセ
ル、ドラッギー、ロゼンジ、エルキシル、エマルジョ
ン、懸濁液で使用でき、局所投与が好ましい場合は、座
薬、又は舌下投与による。100〜400mgの活性成分を含有
する錠剤及びカプセルが腸内投与の好ましい形態であ
る。もちろん炎症の処置に於いては、好ましい投与方法
は炎症区域の場所に直接デポー注射するのがよく、腸内
投与のフォローアップを行う。
されるときよりも１日当たりよい多くの活性成分を用い
るのが好ましく、好ましくは１日当たり３〜４回分割投
与をする。好ましくは危機的な状況がすぎた後の腸内投
与が、特に入院状態からの解放の後のそれが好ましい。
化合物は標準の投与単位形で投与でき、錠剤、カプセ
ル、ドラッギー、ロゼンジ、エルキシル、エマルジョ
ン、懸濁液で使用でき、局所投与が好ましい場合は、座
薬、又は舌下投与による。100〜400mgの活性成分を含有
する錠剤及びカプセルが腸内投与の好ましい形態であ
る。もちろん炎症の処置に於いては、好ましい投与方法
は炎症区域の場所に直接デポー注射するのがよく、腸内
投与のフォローアップを行う。
固体投与形、例えば錠剤を製造するにあたって、活性
成分は一般に慣用の製薬担体又は賦形剤、例えばゼラチ
ン、種々の澱粉、乳糖、燐酸カルシウム、又は粉末状の
糖と共にブレンドされる。製薬担体という用語は本明細
書では、錠剤顆粒の流れを改良し、そして錠剤物質の錠
剤ダイ及びパンチの表面への付着を防止するのに用いら
れる潤滑剤も含んでいる。適当な潤滑剤には、例えば滑
石、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム及びステアリン酸亜鉛が含まれる。ま
た本明細書で用いられる製薬担体の定義には、投与の後
錠剤の破壊及び溶解を助けるために加えられる崩壊剤、
並びに、錠剤の美的品質を高め患者に受入れ易くする為
の着色及び／又は香味剤も含む。抗酸化剤としてのそれ
自身の硬化を有する為に、アスコルビン酸も式（１）の
活性成分と共に処方剤中で使用されるのが有利である。
成分は一般に慣用の製薬担体又は賦形剤、例えばゼラチ
ン、種々の澱粉、乳糖、燐酸カルシウム、又は粉末状の
糖と共にブレンドされる。製薬担体という用語は本明細
書では、錠剤顆粒の流れを改良し、そして錠剤物質の錠
剤ダイ及びパンチの表面への付着を防止するのに用いら
れる潤滑剤も含んでいる。適当な潤滑剤には、例えば滑
石、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム及びステアリン酸亜鉛が含まれる。ま
た本明細書で用いられる製薬担体の定義には、投与の後
錠剤の破壊及び溶解を助けるために加えられる崩壊剤、
並びに、錠剤の美的品質を高め患者に受入れ易くする為
の着色及び／又は香味剤も含む。抗酸化剤としてのそれ
自身の硬化を有する為に、アスコルビン酸も式（１）の
活性成分と共に処方剤中で使用されるのが有利である。
液体投与単位形の為の適当な液体賦形剤には、表面活
性剤を添加した、又は添加しない、水及びアルコール
類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエ
チレングリコール類が含まれる。一般に好ましい液体賦
形剤、特に注射用製剤用には、水、生理的食塩水溶液、
デキストロール、及びグリコール溶液、例えば水性プロ
ピレングリコール又はポリエチレングリコール溶液が含
まれる。注射の場所に於ける刺激を最小にするか又は除
去するためにそのような組成物は約12〜約17のHLBを有
する非イオン性表面活性剤を含有し得る。そのような処
方中の表面活性剤の量は約５〜約15重量％の範囲であ
る。表面活性剤は上記HLBを有する単一成分であるか又
は所望のHLBを有する２又はそれ以上の成分の混合物で
あり得る。非経口処方で使用される表面活性剤の例はポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類、例え
ばソルビタンモノオレエート及びエチレンオキシドと、
プロピレンオキシド／プロピレングリコール縮合によっ
て形成される疎水性基剤との高分子量アダクトである。
ある種の局所及び非経口製剤中では種々の油が担体又は
賦形剤として用いられ得る。そのような油の例は鉱油、
グリセリド油、例えばラード油、たら肝油、ピーナツ
油、胡麻油、コーン油、大豆油である。不溶性の化合物
に対しては懸濁剤並びに粘度調整剤、例えばマグネシウ
ムアルミニウムシリケート又はカルボキシメチルセルロ
ースが加えられ得る。これらの賦形剤に加えて緩衝剤、
防腐剤及び乳化剤も加えられ得る。保持型の浣腸の典型
的な浣腸製剤は、一般に成人に対し約150mlよりもずっ
と少ない、小容量を用い、わずか数ミリリットルの典型
的な容量が好ましい。保持型浣腸で使用する賦形剤及び
溶媒はもちろん慢性的な刺激を避けるように選択される
べきで、種々の試薬の吸収を最少にするように選択され
るべきである。
性剤を添加した、又は添加しない、水及びアルコール
類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエ
チレングリコール類が含まれる。一般に好ましい液体賦
形剤、特に注射用製剤用には、水、生理的食塩水溶液、
デキストロール、及びグリコール溶液、例えば水性プロ
ピレングリコール又はポリエチレングリコール溶液が含
まれる。注射の場所に於ける刺激を最小にするか又は除
去するためにそのような組成物は約12〜約17のHLBを有
する非イオン性表面活性剤を含有し得る。そのような処
方中の表面活性剤の量は約５〜約15重量％の範囲であ
る。表面活性剤は上記HLBを有する単一成分であるか又
は所望のHLBを有する２又はそれ以上の成分の混合物で
あり得る。非経口処方で使用される表面活性剤の例はポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類、例え
ばソルビタンモノオレエート及びエチレンオキシドと、
プロピレンオキシド／プロピレングリコール縮合によっ
て形成される疎水性基剤との高分子量アダクトである。
ある種の局所及び非経口製剤中では種々の油が担体又は
賦形剤として用いられ得る。そのような油の例は鉱油、
グリセリド油、例えばラード油、たら肝油、ピーナツ
油、胡麻油、コーン油、大豆油である。不溶性の化合物
に対しては懸濁剤並びに粘度調整剤、例えばマグネシウ
ムアルミニウムシリケート又はカルボキシメチルセルロ
ースが加えられ得る。これらの賦形剤に加えて緩衝剤、
防腐剤及び乳化剤も加えられ得る。保持型の浣腸の典型
的な浣腸製剤は、一般に成人に対し約150mlよりもずっ
と少ない、小容量を用い、わずか数ミリリットルの典型
的な容量が好ましい。保持型浣腸で使用する賦形剤及び
溶媒はもちろん慢性的な刺激を避けるように選択される
べきで、種々の試薬の吸収を最少にするように選択され
るべきである。
本発明化合物類は局所的にも投与できる。これは、好
ましくは経皮吸収を促進することが知られているエタノ
ールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような溶媒を使
用して、またその他の付形剤を伴って、又は伴わずに、
単に投与化合物の溶液をつくることによって達成でき
る。局所投与は、貯水（レザボア）又は多孔膜型の、又
は固体基材変型のパッチを使用して達成するのが好まし
い。
ましくは経皮吸収を促進することが知られているエタノ
ールやジメチルスルホキシド（DMSO）のような溶媒を使
用して、またその他の付形剤を伴って、又は伴わずに、
単に投与化合物の溶液をつくることによって達成でき
る。局所投与は、貯水（レザボア）又は多孔膜型の、又
は固体基材変型のパッチを使用して達成するのが好まし
い。
いくつかの適当な経皮デバイスは、米国特許第3,742,
951号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,031,8
94号に記載されている。これらの装置は一般に、その表
面の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなしてい
る活性材透過性接着剤層、及び両表面間にはさまれた、
活性剤を含有する少なくとも一つの貯液（レザボア）層
を含有している。その代わりに、透過性接着剤層全体に
分布する複数のミクロカプセル中に活性剤を含有するこ
とができる。いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミク
ロカプセルから、膜を通して受容者の皮膚又は粘膜に接
触している活性剤透過性接着剤層へ持続的に運ばれる。
活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御さ
れた所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセル
の場合、カプセル化剤は膜としても機能しうる。
951号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,031,8
94号に記載されている。これらの装置は一般に、その表
面の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなしてい
る活性材透過性接着剤層、及び両表面間にはさまれた、
活性剤を含有する少なくとも一つの貯液（レザボア）層
を含有している。その代わりに、透過性接着剤層全体に
分布する複数のミクロカプセル中に活性剤を含有するこ
とができる。いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミク
ロカプセルから、膜を通して受容者の皮膚又は粘膜に接
触している活性剤透過性接着剤層へ持続的に運ばれる。
活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御さ
れた所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセル
の場合、カプセル化剤は膜としても機能しうる。
本発明に従って化合物類を経皮投与する別のデバイス
では、製薬活性化合物は基材の中に含有され、ここから
化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で運ばれ
る。基材は拡散又は微小多孔質中の流れによる化合物の
放出に対して透過性である。放出は速度調節的である。
膜を必要としないこのような系は、米国特許第3,921,63
6号に記載されている。少なくとも２種の放出がこれら
の系で可能である。拡散による放出は、基材が非多孔性
の時に生ずる。製薬上に有効な化合物は基材自体の中に
溶解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、
薬剤として有効な化合物が基材の多孔中の液相を通して
運ばれる時に生ずる。
では、製薬活性化合物は基材の中に含有され、ここから
化合物は所望の緩慢な、一定の制御された速度で運ばれ
る。基材は拡散又は微小多孔質中の流れによる化合物の
放出に対して透過性である。放出は速度調節的である。
膜を必要としないこのような系は、米国特許第3,921,63
6号に記載されている。少なくとも２種の放出がこれら
の系で可能である。拡散による放出は、基材が非多孔性
の時に生ずる。製薬上に有効な化合物は基材自体の中に
溶解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れによる放出は、
薬剤として有効な化合物が基材の多孔中の液相を通して
運ばれる時に生ずる。
本発明の化合物は当業者に普通に知られた手段によっ
てエロゾル製剤に入れることが出来る。エロゾル製剤は
局所用エロゾルとしての用途に製造出来、また吸引用と
して製造できる。エロゾル製剤は溶液又は懸濁液の形態
であり得、溶媒、噴射剤及び／又は分散剤などの他の成
分を含有できる。エロゾル製剤の典型的な例は参照によ
り明細書中に取込まれるペンシルバニア州イーストンの
マックパブリッシングカンパニー（Mack Publishing Co
mpany）のレミントンズファーマスーティカルサイエン
ス（Remington's Pharmaceutical Sciences）,18編,pp.
1694−1712（1990）に示されている。
てエロゾル製剤に入れることが出来る。エロゾル製剤は
局所用エロゾルとしての用途に製造出来、また吸引用と
して製造できる。エロゾル製剤は溶液又は懸濁液の形態
であり得、溶媒、噴射剤及び／又は分散剤などの他の成
分を含有できる。エロゾル製剤の典型的な例は参照によ
り明細書中に取込まれるペンシルバニア州イーストンの
マックパブリッシングカンパニー（Mack Publishing Co
mpany）のレミントンズファーマスーティカルサイエン
ス（Remington's Pharmaceutical Sciences）,18編,pp.
1694−1712（1990）に示されている。
勿論、化学物質のある種のクラスが有益な治療上の最
終用途を有していることが見出されている多くの場合が
そうである様に、ある種のサブゼネリック群及びある種
の特定化合物が好ましい。本発明の場合には式Ｉの好ま
しい化合物はR3、R4、及びR5がそれぞれメチルであるも
の、Ｒがメチルであるもの、R1がメチルでR2が水素であ
るもの、ｎが０又は１であるもの及び／又はＸが４−メ
チルベンゼンスルホネート又は内塩が形成される時に存
在しないものである。
終用途を有していることが見出されている多くの場合が
そうである様に、ある種のサブゼネリック群及びある種
の特定化合物が好ましい。本発明の場合には式Ｉの好ま
しい化合物はR3、R4、及びR5がそれぞれメチルであるも
の、Ｒがメチルであるもの、R1がメチルでR2が水素であ
るもの、ｎが０又は１であるもの及び／又はＸが４−メ
チルベンゼンスルホネート又は内塩が形成される時に存
在しないものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペティー，マーガレット エイ. フランス国 ストラスブルグ エフ― 67000 アリード ラ ロバートソウ ２ (72)発明者 ボルケニウス，フランク ドイツ国 ケール ディー―7640 バイ アーケラー ストラッセ 15Ｂ (56)参考文献 特開 平５−310763（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−178278（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−145283（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−88876（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−146767（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−508134（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】式 〔式中、ＲはＨ又はC1〜C6アルキルであり、 R1はC1〜C6アルキルであり、 R2はＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、 R3とR4は独立にC1〜C6アルキルであり、 R5は1C〜C6アルキルであるかまたは であり、ここでR8はＨ又はハロゲノであり、 ｎは０、１、２、又は３であり、そして、 Ｘはハロゲン化物基、−Ｓ（Ｏ）3R6、又は分子内塩が
形成される時には存在しないものであり、 R6はＨ、C1〜C6アルキル、フェニル又は４−メチルフェ
ニルである。〕の化合物、それらの立体異性体類及び混
合物類、それらの分子内塩、又はそれらの製薬上受入れ
られる塩。 - 【請求項２】R3とR4とR5がそれぞれメチルである請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項３】R1がメチルである請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項４】Ｘが−Ｓ（Ｏ）3R6である請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項５】Ｘが存在しない請求項１に記載の化合物。
- 【請求項６】R2が水素である請求項１に記載の化合物。
- 【請求項７】化合物が２−［（3,4−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン２−イル）カルボニル］−1,1,1−トリメチルヒド
ラジニウム４−メチル−ベンゼンスルホネート又はその
エナンチオマーである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】化合物が２−［（3,4−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−イル）カルボニル］−1,1,1−トリメチルヒ
ドラジニウム、分子内塩又はそのエナンチオマーである
請求項１に記載の化合物。 - 【請求項９】化合物が２−（3,4−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾ−ピ
ラン−２−アセチル）−1,1,1−トリメチルヒドラジニ
ウム４−メチルベンゼン−スルホネート又はそのエナン
チオマーである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１０】化合物が２−（3,4−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−2,5,7,8−テトラメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−アセチル）−1,1,1−トリメチルヒドラジニ
ウム、分子内塩又はそのエナンチオマーである請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項１１】式 〔式中、ＲはＨ又はC1〜C6アルキルであり、 R1はC1〜C6アルキルであり、 R2はＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、 R3とR4は独立にC1〜C6アルキルであり、 R5はC1〜C6アルキルであるか、または であり、ここでR8はＨ又はハロゲノであり、 ｎは０、１、２、又は３であり、そして、 Ｘはハロゲン化物基、−Ｓ（Ｏ）3R6、又は分子内塩が
形成される時には存在しないものであり、 R6はＨ、C1〜C6アルキル、フェニル又は４−メチルフェ
ニルである。〕の化合物、それらの立体異性体類及び混
合物類、それらの分子内塩、又はそれらの製薬上受入れ
られる塩を製造する方法に於て、 前に定義した通りの、ヒドラジン をＸ′がハロゲン化物基又は−Ｓ（Ｏ）3R6である前に
定義した通りのR5X′と反応させ、そして還流して、前
に定義した通りのアシルヒドラジニウム塩 を生成し、 そして必要ならば、分子内塩 を製造する為に、前記のアシルヒドラジニウムを塩基で
処理する場合もありうる、上記化合物の製造方法。
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