JPH07505392A

JPH07505392A - 新規な心臓保護剤

Info

Publication number: JPH07505392A
Application number: JP5517451A
Authority: JP
Inventors: グリサル，ジェイ．マーティン; ペティー，マーガレット　エー．; ボルケニウス，フランク
Original assignee: メレルダウファーマス−ティカルズ　インコーポレイテッド
Priority date: 1992-04-06
Filing date: 1993-03-08
Publication date: 1995-06-15
Anticipated expiration: 2017-01-21
Also published as: NZ251131A; JP3248183B2; HUT68982A; NO307088B1; AU3797293A; FI944656A; HU9402863D0; DE69306559D1; WO1993020058A1; IL105320A0; CA2132745A1; ES2098030T3; NO943727L; DE69306559T2; EP0635010B1; AU667889B2; NO943727D0; ZA932326B; GR3022471T3; KR100243820B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規な心臓ｒｔ謹剤本発明は３．４−ジヒドロ−２，５，７，１トチトラアルキル・２Ｈ−１−７＼ンゾビラン−２−カルボン酸のある積のヒドロキシ誘導体及びそのラクトン、そのｉ！造に有用な方法及び中間体及びｉ：ｌ顛酸素ラジカルでの絹織損偏の処置に有用な遊離基スカベンジャーとしてのそれらの用途に間する。

より詳しくは本発明は以下の式の（し合物、及びその個々の異性体及び混合物及びＩ！薬上受入れられるその塩に間する。

式中Ｒは■１又はＣ２〜Ｃ４アルキルＲ１はＣ８〜ＣａフルキルＲ，：は１１又はＣ（０）　ｎ３Ｒ３は１１又はＣ１〜Ｃ０アルキルＲ４はＯＲ又はＮ（Ｒ）２Ｒ５は＋１．−Ｃ（０）Ｒ又はＣ１〜Ｃ４アルキルそして１１は０又はｌである。

本明細嘗で使用するアルキルという用語は指定されたｎの炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖の基を含みメチ・ル及びエチルが好ましい、　−Ｃ（０）ｎ＊部分はホルミル及び直鎖及び分枝鎖アルキルカルボニル部分を包含しホルミル、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが好ましい、Ｒ４がアミドを形成する場合には両方のアルキル基が同じであるのが好ましく、モノ又はジアルキル化アミドの両方の場合に於て、アルキル基がメチル又はエチルであるのが好ましい、Ｒなどのの変数が構造を定義するために一度以上使用される時は各々の場合その変数は異なる部分をあられし得ることを意味する。

本発明の化合物は立体異性体を包含し「立体異性体」という用コはそれらの原子の空閏中における配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対する一般的な用語である。これは鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何異性体（シス／トランス）、及び互に鏡像ではない一つを邑えるキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー類）を含んでいる。

式１＾及び１Ｂの化合物（両方合Ｗて式ｌの化合物と呼ぶ）は一般にこの分野で知られたのと類似の化学的な方法、ワークアップ及Ｕ結晶化技術によって新型の塩にＩＩ造、ｌｔｌ離及び！ＩＬ’ｌ負できる０便利なことに出光物質は既知のものであるか又はｖＡ準手順で造ることが出来る。

式１の化合物の製造は次の反応＆１路Ａ及びＢに図解され１′４る。

反応＆ｌ路Ａ ↓ ↓ 一二で：！る０分割された（２）即ち（２）のＲ−又はＳ−二ナン式中ＲとＲ１は前に定義した通りであり、ＡＣζよ好ましいアシル部分である。

反応経路に於て酸（２）は順次エステル化され、アシル化されて化合物（３）を生じこれはＤ　Ｄ　Ｑ　（２，３−ジクロロ−５゜６−ジン７ノー１．４−ベンゾキノン）等の試薬を使用して脱水ｉｔしされて中間体（４）にされる、四酸化オスニウム等の＝ｉ　Ｍでのｃｉｓ−ジヒドロキジル化りよラクトン（６）及びジヒドロキシエステル（５）を与える０両方とも加水分解されてノヒドロキシ酸（９）に出来る（ここでヒドロキシ基は互乞こｃｉｓである）が、一つのみ力１再ラクトン（ヒさｈて（ｌＯ）１Ａマーから出発して（１０）の４つの可能なエナンチオマーの二つ、及び（９）の８つの可能なエナンチオマーの内り】つが得られ得る。

ジメチルジオキシラン等の試薬でのトランスジしドロキシル化はラクトン（７）及びジヒドロキシエステル（８）をｑえ、これらは同様な方法で残りのエナンチオマー（９）及び（１０）を４える。

同様に反応経路０に示されるように、１ｒｌｌ族体の酸（ＩＩ）から出発して、反応Ｕ路Ａの前：この方法技術によりδ−ラクトン（１２）及びジヒドロキシ＃　（＋３）を与える。アミド（１４）のシス及びトランスジヒドロキジル化はジヒドロキシアミド（１５）を与え、このアミドは化合物（４〉の加水分解とアミド化によって又は化合物（１１〉のアミド化によってイ導される。

↓ ＋ ↓ （！５）次の実施例は本発明の化合物の１１造のための詳細と技術を説明する。

実施例１メチル（２・Ｒ，Ｓ）−アセチロキシ−２，５７８・テ　ラメチル−訃ｌ−ベンゾビラン・２・カルボキシレート７００ｍ１ノ乾燥メタノール中ノ１００ｇ”　（２−ＲｌＳ）−３＋４・ジヒｉ’　Ｉｆｆ−ｒ、−ヒドロキシ・２，５．７．８・テトラメチル・２ｆｉ−１ベンゾビラン−２−カルボン酸及び凰８のｐ−トルエンスルホン酸の、１１αを還流温度で２０時間攪拌する。約４００ｍ１のメタノールが蒸発し、残Ｗ物をｍ晶化のために冷却する。エステルを稟め少量のメタノールで洗浄し乾燥する。

エステルを５００１のピリジン中に溶解し、２５０ｍ１の篇水酢酸を加え、生じる溶液を室温で！夜攪拌する。水及び水の添加によって、アセテートの沈殿を生じ、これを嵩め水て洗１ｕ、８０℃そして０．１−一圧力で五酸化燐の存在Ｔで乾燥する。生成物を酢酸エチルとへブタンの混合物から再結晶１ヒ出来る。

このエステルアセテートに６００１のトルエン中の１．１当量（９０，９３ｇ）の２．３−ジクロロ−５，６・ジシアノ−１，４・ベンゾキノン（ＤＤＱ）を加え、そして混合物を還流温度で２４〜４８時閏攪拌する。混合物を冷却し、濾過して固体を除去し、活性アルミナを充填したカラムを通過させて着色物置を除去する。この工程は全ての色を除去するために繰返されなければならないかもしれない、　’；ｙａｕｔαを蒸発させ残留物をトルエンとへブタンの混合物から再結晶化し、訂。

３２ｇの表題化合物を得る。　ＣＤＣｌ３中のＮＭＲδスペクトルはデルタ（対ＴＭＳ）５．７０及びｅ、５ｓｐｐ園における二つのダブレットな示し、カップリング定数Ｊ＝７Ｈｚであり構造が確認される。

実施例２メーエル２Ｓ−・・６−アセチロキシ−２５７訃テ　ラメチル−２１１−Ｌ−ベンゾビラン・２−カルホキ２Ｌｚ−ユ４００１の２−プロパツール中の７８．０７ｇ（３１１，０ミリモル）の（２−Ｒ，５）−３，４−ジヒドロ−Ｇ−ヒドロキシ・２，５，７．８・テトラメチル・２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸の熱い溶液に、３７．８０ｇ（３１１，９ミリモル）の５−（−）−α・メチルベンジルアミンを加え、モしてｆ’８ｉαをゆっくりと冷尾庫で数日間にねた・ンて冷却した。生じるジアステレオマー塩の結晶を集め、２−プロパツールから３回結晶化し、この場合も、ゆ・ノくりと再結晶化が各々の回に生じるよう注意をはらう。

生じる生成物（４５，１３ｇ、３０χ、融点１４９〜５０℃）を４００１の水中に懸濁し、１ｏｏｓｌの２Ｎ　ＭＣＩを加え、そしてこの酸を酢酸エチルで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて３０．４０ｇ（３９χ）のＳ−＜・〉−エナンチオマー、融点１５７〜９℃を与える。［α］２６゜＝・７１．２６（ＣＨ，ＯＨ中のｃ＝１．０３）この生成物を実施例１１４ｍ記載したように、エステル化し、ア七チル化し、ＤＤＱで脱水素化し表題化合物を得る。

［α］”ｏ”−２４６，８６（Ｃ１ｌｉＯＨ中のｃ：１．０５）実施例３メチル２Ｒ−（＋）−６−７セチロキシー２５７８−テ　ラメチル−２１１−トペンゾビランー２−カルボ　シレー実施ｒ１４２からのジアステレオマー塩の結晶化及び再結晶化からの一緒にした濾）αを蒸発させ遊離酸に変１負した。

４Ｇ、０８ｇ（００１）、この残留物に２−プロパツール中の２２．（１（Ｉｇ（ＩｌｌＧ、５ミリモル）のＲ・（＋）・α・メチルベンジルアミンえ，そしてゆっくりとした結晶化、及び２回の再結晶化の徨、４８．７８＆のジアステレオマー塩、融点１４９〜５０℃＜ｖｉ合融点は１１２〜１２４℃に下がった）が得られ、遊離酸に変１灸された．＠点１５７〜９℃［（１　１２ＳＤ＝÷７３．７５（ＣＨ３０Ｈ中のｃ＝１。

０４）。

この生成物を大＆ｉ！例１に記載したようにエステル化し、ア七チル化し，そしてＤＤＱで脱水素化して表題化合物を得た．［α］２８。＝＋２１７．３１（ＣＩ，０１１中のｃ＝１．０４）実ｖＥ例４１０−アンチ−（÷／−）−７−７セチロキシー２．３−ジヒドロ−１０・ヒしＬＬＬ−２．６，８．９−９　）二し仁駐［１上上１１」１山１ゴンゾジオキセビンー３ーオン２００１の水と１００ｍｌの７七トン中の２４．０７ｇ（１７６、８ミリモル）のＮ−メチルモルフォリン　トオキシドモノハイドレートにｔ−ブタノール中の２．５χ（ｗ／ｖ）四酸化オスミウムｆｌＪ１５−１を加え、この溶液を３０分間攪拌した．この溶液に５〜７時閏かけて３５０１のアセトン中の実施ｒｊ４１に記載された５１、２４ｇ（１６８．４ミリモル）のメチル（２−Ｒ，Ｓ）−６・アセトキシ・２。

Ｓ．７．８−テトラメチル−２８−１−ベンゾビラン−２−カルボキシレートの溶液を加えた。混合物を室温で一夜攪拌し、還流温度で６時間攪拌した。混合物を冷却したのち、Ｓｏｗ　１の水中の４８の重亜硫酸ナトリウムの溶液を加え、混合物を３０分ｍｍ拌し、スーパーセルを通して濾過し、蒸発した。これらの操作の全ての間、適切に処分されなければならない非常に毒性のオスニウム塩と接触を避けるためここ達意がされなければならない、残留物を希硫酸で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を希硫酸、水及び飽和重炭酸ナトリウムｉ′ １７液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して蒸発し、４８．５７ｇの油を得た。

酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によって３８．８１ｇの物其が得られ、これを再結晶化して１７．０２ｇの表題化合物、］ＵＩ５．７１ｇの次の実施例に記載される第二の収穫物を得た。Ｊｌ初の収穫物からの再結晶化によって表題化合物の純粋な試料を得た。融点２１０−１１’ｃ　ＵＶ（ＣＨ３ＣＮ）：λ、、に２８９Ｃｔ　＝Ｉ９２５）、２ｇ２（ｓｈ）、２２４　（ｓ　Ｉｔ　）、２０Ｇ（４７，２Ｇ＋３）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７０２ｃｍ−”　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（対ＴＭＳｐｐｍ）６．４９（１，ｓ、ＯＨ）、５．５４（＋、ｓ、５−Ｈ）、４．４３（１，ｓ、１Ｏ−ＩＩ）、２．３８（：Ｉ、！Ｓ、Ｃ０ＣＨａ）、２．１８（３゜Ｓ、Ａｒ−ＣＪ）、２．１４（３，ｓ、Ａｒ−ＣＤ５）、２．０９（３，ｓ、Ａｒ−ＣＤ５）、１．６９（３，Ｓ、２−ＣＤ５）実施ｍ５ムｆ）Ｌ」−ｙユゴユＬ又パμｍ）」−７−１口ししヨｂ土ゴユｙａユユシコ」〕〕ロ野竺ムムＬ１ヱ上５，１／ユ五ｊ工佳ゴの実施例中で得られた材料の第二の収穫物は薄層クロマトグラフィで示される二つの化合物からなっており、シリカゲル上のクロマトグラフィにょフてヘプタンと酢酸エチル３：１及び２：１の混合物を溶離の為に使用して分離する寥が出来る。一つは実施例４に記載された化合物、他方は大８１１１合物である。

実施例Ｇ艮二乙之Ｊヨエ■二と１ｄ二とぶＦＣＩゴエ」１佐よｙｏ＊ｖ！ｌＡ２００ｍ１のメタノール中の実施例４に記載された表題化合物の７−アセテ−）　１７．６２ｇの溶液に、窒素下で１００ｍ１の２ＮＮａθ１１を加えた。混合物を還流温度で２時間攪拌し、冷却し、　２Ｎ　ＨＣＩで酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。

抽出物を水で洗浄し、■炭酸ナトリウムで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して蒸発した。１１炭酸ＩＥ　ｉｆ！は散性にし、酢酸エチルで再抽出し、乾燥と蒸発の漫、酸性生成物を得た。これを篇水エチルエーテル中でスラリーにし、これに気体）ＨＣＩを加えた。室温で一夜放置後、溶媒とガスを蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り出し、！炭酸塩溶液で洗浄し、乾燥し蒸発させた。

この様にして得た２つの非酸性生成物のフラクションは、表、４１１合物を得るために酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化の前にクロマトグラフィでの＄１１１１を必要とし得る。

融点＋７４）−８１”ＣＵＶ（ＣＨ３ＣＮ）：入、、１ｔ２９８ｒ＋ｇ＋（ｃ　＝３３２２）、２２９　（ｓｈ）、　２０Ｇ（３９１２３）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７０６ｃｍ−唱：’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤａＯＤ）；δ（対耐ｓｐｐ■）５．３７（＋、ｓ、５−Ｈ）、４．２３（＋、ｓ、ＩＱ−Ｈ）実施例　７トランス　シス−＋／−・３４・ジヒ゛ロー３４６−　リし′ロキン・２５７．８−テ　ラメチル−２１１・トペンゾビラン・２・　ル実施例５に：ａ載された表題化合物の６・アセテートメチルエステルを、窒素下で５時閏還流温度でＩＮ　５０％メタノール性ＮａＯＨと共に攪拌した。冷却ＩＩｉ溶液を２８１１ｃＩで酸性にし、そして酢酸エチルて抽出した。抽出物を水で洗浄し、重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。１炭酸塩洗液をＭ性にし、塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで４回抽出した０ｗＬ酸ナトリウム上で乾燥後、濾過と溶媒の蒸発を行い、油が得られ、これは酢酸エチル／ヘプタンから結晶化されて表題化合物を得た。　ＵＶ（ＣＨ３ＣＮ）：λ１．２り５（ｃ　＝３８０２）、２２３（ｓｈ）、２０１（３５６２０）；ＩＲ（にＢｒ）１７１７ｃｍ−’；’＋１−ＮＭＲ（Ｄ２０）；δ（対ＴＭＳｐｐ■）４．７８（１，ｓ、４−Ｈ）、４．３２（＋、ｓ、３−１１）、　２．１９−２．２２（Ｄ、３ｓ、Ａｒ−Ｃｌｌ３）、１．７０（３，８，２−ＣＤ５）実施例日リニ乙２１ヨ人Ω二ΩΣ、ＳＲ，Ｉ犯ひビヱ乙］」！膵土」宜ユΔ二りよＬ」二 ↓肚尖−り旦コニ乙≦しＧ、８．９−＝　を二”ｙｉｆ之二Ｌ１−仁りに５Ｈ− １，４−ヘンジノオキ上ピン−３−オン実施倒２に記載された２Ｓ−エナンチオマーの１２．１８１ｂ）・）出発し、実施例４に記載された手順を使用して１１．９８ｇのｍ生成物が得られた＊　４０ｍ１の酢酸エチルからの結晶化；こよって２．４９ｇの生成物が得られた。シリカゲル上で濾液をクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘプタン１／２で溶出〉にかけることによりて、更に３．７ｇの同じ生成物を含有しているフラクションが得られ、そして−緒にした生成物の酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化によって５．０１ｇ（４１１）の表題化合物が得られた。融点２０１５℃［Ｃｌｌ１゜＝◆５１’！、り２（１’：Ｈ３０Ｈ中のｃｌ、０２）、ＵＶ、　ＩＲｌ及びＩＩＩ−ＮＭＩＩは大ｔＸ＠例４に：ご載されたラセミ化合物のものと対応する。

実施ｒＡ９ ±アンチー（＋）−（２Ｓ　５ＲＩＯＲ・２３−ジヒドロ−７１０−ジヒ２前の実施例に記載された表題化合物の７−アセテートは実施ｒＡ６に記載された手順によって加水分解され再ラクトン化され表８化合物を得た０敗点１７２・３℃［ α］２Ｂ、＝◆８゜２！１（ＣＩ、ＪＯＨ中ｃ７）　ｃ：１．０５）　ＵＶ、　ＩＲｌ及びＩＨ−ＮＭＲは実施例６に記載されたラセミ化合物のものと対応する。

実施例１０１０−アンチ−（−）−（２Ｒ，５Ｓ、ｌ０５）−７−アセチロキシ・２．３・ジヒドロ−ＩＱ−ヒドロキシ−２，６，８，９−テトラメチＪＬ二２５二、ｎ二Ｌノニ５Ｈ−Ｉｊ−ヘンゾジオキ七ピンー３−オン実施例８に記載された化合物の対称体が、同じ手順によ７て、但し実施例３に記載されたＲ−エナンチオマーから出発して５０Ｘ収率で得られた。融点２１０−２１１”Ｃ１［ａ］２！Ｉｏ＝−６３，３２（Ｃ１１，ＯＩＩ中のｃ：１．＋５）、ＵＶ、　ＩＲ，及Ｕ　１）１−ＮＭＲスペクトルは実施例４に記載されたく÷）エナンチオマー及Ｕう七ミ１本のものと対にする。

実施例１１？−ＬエムＬユｎ」２Ｒ３５４５・３４−ジＬ’０−３４６−　リ５０１のメタノール中の：１．ＯＧｇ（１ミリモル）の前の実施例に；ｔ！　！されたラクトンアセテートに窒素下で５０ｍ１の２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、混合物を２０分間還流温度に加熱した。生じる溶液を冷却し、Ｇｏａｌの２Ｎ塩酸で酸性にし、メタノールを除去する為に１縮した。残りの水溶液をエチルエーテルで４回抽出し、抽出物を１炭酸ナトリウム溶ｉαて洗浄した。水層を重炭酸塩洗液と一緒にし、塩化ナトリウムて飽和した最少量の２Ｎ塩酸で注意深く酸性にし、　ＩＶ酸エチルで４回抽出した。ｈＩＩ出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過しＮ発し、２．８７ｇの表題化合物融点！１５℃（分解）を得た＋＋　Ｃａ　）”ｏ＝＋５７．４５’　（ｃ＝１．０２ＭｅＯ）ｌ）ＵＶ（０１３ＣＮＣ入、、、、２０５ｎｍ（Ｃ＝３５３０）、２２５（ｓｌ＋）、２０４（３５８２０）；ＩＲ（にＢｒ）１７１８ｃｗ＋−’；’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；δ（対ＴＭＳｐｐｍ）４．６７（１，ｄ、Ｊ＝３゜８．４−Ｈ）、　３．８２（＋、ｄ、Ｊ＝３．８．３−１１）、２．１−２．２（９，：ｉｓ、＾ｒ−ＣＨ３）、１．６２（：ｌ、ｓ、２−ＣＤ５）；分析：　Ｃ、１１。

ＮＭＲスペクトルは化合物が約１０％の次の実施例に記載されるラクトンを含有することを示す。

実ｒｅ倒１２Ｌ吋−７＞　ｆ　・−−２Ｒ５Ｓ　１０５−２３−ジヒ゛Ｃ１−７１０−ジヒ゛Ｌコーギー’／　−２０８，Ｄ−テ　ラメチル・２５・　・５Ｈ−１４−ペンジノオキセビン−３−オン前の実施例においてＲられた結晶化のＦＤ＃＆を原発し。

篇水エチルエーテル中に懸濁し、ガス状塩化水素を吹自込んだ、混合物を室温で一夜装置し、原発させた。ｎｗ物を酢酸エチル中に取り出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗ｉ）シ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、黒光させた。酢酸エチル／ヘプタンがらの結晶化にょ１て５３０ｍｇ（’）　７ｔ　Ｂ　ＩＥ　６　物’ ｔ　ｉ’Ｊ　ｋｅ　ｊｌｌ　ＩＬ　Ｉ　７　＋　−２℃、Ｃａ　］”ｏ”−６８，６３（Ｏｆ３０１１中（Ｄ　ｃ：１．０２）、ＵＶ、　ＩＲ１及ＴＪ　’Ｈ− ＮＭＲＣヘク）　ルＬｔ　’ｌｉ施例９に記載されたエナンチオマー及び実施例６のラセミ化合物のものと対応している。

′Ｘ施倒１３１０−５ＹＮ−（＋）−（２Ｓ、５Ｒ，ＩＱｓ−７−アセチロキシ−２３−ジヒ ′口・ｌＯ−ヒドロキシ−２，６８９−チ　ラメチル−２５・メ　ノー５ト１、トベシゾジオキ七ピンー３−オン２５０ｇのカリウムパーオキシモノサルフェート（オキソンジを少量ずつ２００１の水及び１４０１のアセトン中の１２０８のｔ炭ｍナトリウムの攪拌ｕ濁液に、部分的な真空下約１５０ｖｓで加え、そしてドライアイスアセトン冷却トラップ中で留出ｉαを集めることに上りで、アセトン中のジメチルジオキシランのおよそＱ、ＩＨｍｉαが得られた。この溶液（１００〜１２０ｍ１）を５０１の７七トン中の３．０４ｇ（１ミリモル）のメチル２Ｓ・（−）・Ｇ−アセチロキシ −２，５，７，８・テトラメチル−２１１−１−ベンゾビラン−２−カルボキシレート（実施例２に：ｔ！截されているもの）に加え、混合物を２時間室温て攪拌した１ｍ液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で室温で７Ｘ発屹固し、　３．７４ｇの祖エポキシドを１１、これは非常に不安定であり、これに即座に１．９６ｇの篇水酢酸カリウム及び２０−１の酢酸を加えた。混合物をｉ！Ｉ　濱ｆＷ度で１時閉加熱し、蒸発乾固し、エチルエーテル中に欧り出した。

生じる溶）αを水、飽和ＩＩ炭酸ナトリウノ４溶ｉα、飽和塩化ナトリウム溶） αで洗浄し、濾過し、原発させて２．９６８の油を得た。酢酸エチル／ヘキサン＝ｌ／２巾のシリカゲル上でのりａマドグラフィによフて幾つかのフラクションが得られ、その一つ（２，３６ｇ）を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化し、表題化合物を得た。

融点２００〜２０１℃Ｃａ　］２′Ａｏ＝＋７８．０４（ＣＨｉＯ１ｌ中のｃ＝１．０２）、ＵＶ（（Ｈ３１’：Ｎ）：入、、、、２８０ｎｍ（Ｃ＝２０３７）、２８３　（ｓ　ｔ＋　）、２２４（ｓｈ）、２０６（４２ＧＢ！ｉ）：ＩＲ（ＫＢｒ）１７０８、１７３４ｃｍ−’：’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、　δ　（対ＴＭＳｐｐｍ）０．３０（１、（０１１）、５．６７（＋、ｄ、Ｊ：Ｇ１１ｚ、５−１ｆ）、４．４４（１，ｄｄ。

ハ二４．Ｊ２＝６Ｈｚ、１Ｏ−Ｈ）、２．４３（３，ｓ、Ｃ０ＣＩｈ）、２．０７−２．１７（９，３ｇ。

＾ｒ　−ＣＩＩ　３）、１．Ｇ２（３１ｓ、２−ＣＤ５）実施例１４トランス、　ランス・（・・２５３Ｒ４Ｒ・３４−ジヒ′口・３４１ｉ！稟下で１０ｍ１のメタノール中の前の実施例中で記載した４ＧＯ蒙ｇ（＋、５■園）のラクトンアセテートの”；ｔｉｎに１０１の測Ｎ　ａ　Ｑ　Ｈを加え混合物を還流温度で３０分間加熱した。ＩＩ液を冷却し、　１５ｍ１の２Ｎ　ｏｃ＋で酸性にし　Ｊｌ縮してメタノールを除去した。ｙ１留物を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで２０抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し濾過し蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサンからの残留物の結晶化によ−コて２７０ｍｇの衷翻化合物が得られた。

［ｃｔ　コ”、＝−４１，１１８（Ｉ＋２０中ｃ＝１．ｏｌ　ｐＨｓ３．２０）、　ＵＶ（ｌＩａＧ）：　λ　１．２り２ｎｍ（ｃ　＝３４４１）、２２＋（＋１１９７）；ＩＲ（にＢｒ）１７４１ｃｍ−’　；’Ｉｆ−ＮＭＲ（１１Ｍ５口）、　δ　（対ＴＭＳｒ＋ｐｍ）４．４８（＋、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、４−１１）、　４．０９＜１゜ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３−Ｈ）。

実施ｒＡ１５興二υエゴ上と１刀４土姫上≦ユ社」仁り上」しづエリニ９ｔ：Ｆ旦キシ−２１６８ｉ９−テトラメチル・２５・メタノ−５１１・１４・ベン１ジオキ七ピン− ３−オン前の実施例に記載された酸１．１８ｇをエーテル性塩化水冨て１！ｃ施例１２に記載されるように処理し、表題化合物を得た。Ｍ点１８５℃　［（１］　２’　ｏ　＝　＋　９３−５５　（ＣＨ３０Ｈ中ｃ：１．ＯＴ）　ｕＶ（ＣＨ３ＣＮ）入　ｍ５ｘ２９８ｎ＠（Ｃ＝３５Ｇ７）、　２２４（ｓｈ）、　２０６（３９２００）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７６３ｃｍ−’　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）、δ （対ＴＭＳｐｐｍ）５．４９（１，ｄ。

Ｊ　：　４　、　Ｓ　、　Ｓ　−ＩＩ　）、４．２１（１，ｄ、Ｊ”４．５．１Ｏ−１１）、；ＭＳ：ＭＨ”＝２６５実施ｆ実施６１０−５Ｖ１１−（−−２Ｒ５５＋ＯＲ−７−７セチロ　シー２３−ジヒ゛ｃｔ −１０−ヒ′ロキシー２０８ｇ−テ　ラメチル−２５・　タノー５１１−１・トペンゾジオキ七ピン・３・オン実施例１３に記載の手順にしたがうが、実施例ａに記載された２ト（◆）エナンチオマーから出発して表題化合物が得られた。融点２０３−４℃、［Ｑ　］２８ｏ”−８１，２７（Ｃ１ｌａＯＨ中Ｃ＝Ｏ。

ワ５）、υＶ、ＩＲｌ及び１■・ＮＭＲスペクトルは実施例１３に記載されたエナンチオマーのものと対応する。

実施１り１１７メーＴ　ｔＬ、−ヱ１工Ｌランス・２Ｒ３Ｒ４Ｒ−４Ｇ・ジアセチロ　シ・３１．３−・ジヒドロ・３・ヒ′ス」ユ２二１」、７訃テ　ラメチル・２■・′Ｌ：・＼リゾビラン−２・カルボキシレー前の実施例に記載された反応中で、第二の生成物が得られ、ＮＭＲスペクトルに基づいて表題化合物の構造が与えられる。

　１Ｎ−ＮＭＲ（ＣＯＣｌ３）、δ（対ＴＭＳｐｐ■）５．８３（１，ｄ、Ｊ＝２゜９Ｈｚ、４−Ｈ）、４．２９（１，ｓ、　３−　ＩＩ　”）、　２．０７（３，ｓ、０Ｃｌｌａ）、　２．３２（３＋Ｓ＋Ｃ０ＣＨ５）、２．２２（３，ｓ、Ｃ０ＣＨ５）　、１．９２−２．０８（０，３ｓ、　＾ｒｃＨ３）　、１．７０（３，ｓ、２（Ｈ３）−１１点１８０℃ｙｌｃ彬例１８メチル　シス、トランス−（２Ｒ３Ｒ４Ｒ−１１！−アセチロキシ−３４−ノヒトロ・３．４−ジヒドロキシ−２５７８・テ　−メ　ルー２１１一實施例１３に記載されるように造られたア七トン６ｏ−１中のりメチルジオキシランのＯＩＭｆｌｆｆｔ＆をアセトン中の１゜３７、（４，５！　１７　％　ル）＋７）　２Ｒ−（＋）−１し７　イン（実施例ａ）に加えた。混合物を１．５時間室温で攪拌しエポキシドを杉成する。５８Ｉの水及び約０．２ｇのシリカゲルを溶液に加え、攪拌を一夜続けた。薄層クロマトグラフィで示される主要生成物はクロマトグラフィによって０．８３ｇが単離され、酢酸エチル／へキリンから再結晶化される。

ＭＳ　：ＭＮＨａ′″＝３５６　；’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３＞　６　＜Ｔ４　ＴＭＳｐｐｍ）４．　Ｔｏ（１、ｄ　＋Ｊ：２．４）、ＬＨ）、　４．１８（１，ｓ、３１１）　、３．０７（３，ｓ、０ＣＨａ）　、２．３３（３１８゜ＣＱＣＨ，）、２．０５−２．１３（９，３Ｇ、Ａｒ−ＣＤ５）、１　、７０　（３＋　ｓ　＋　２−　ＣＨａ　）＊実施ｒＩ４１９１’）：ｚス、ラ：ｚス−（＋−（２Ｒ３Ｓ４Ｓ）−３４−ジし２０・３４Ｇ− ）’Ｊ堕）”ｔｆｆ４ムユ正ユ１Ｊユ９　ｉ　ｆ　）Ｌ＝二晩工恥ｌＪピラン− ２・カルボン酸実施例ＩＧに記載されたラクトンアセテートを＊ＩＸ＠例１４に記載されるようにＩＮの５０！メタノール性ＮｉＯＨで加水分解し表題化合物を得’ａ　ｅ　［ａ　］２６．＝＋３４．６（ＣＣ１，／Ｃ１１３０Ｈ：２１１中てｃ＝ｏ、７））υＶ、ＩＲ及び’ＩＩ−ＮＭＲスペクトルは実施例１４に２１１１されたエナンチオマーのものと対応する。

実施例２０１０−５ｖＮ−（−−（２Ｒ，５５１ＯＲ）−２３−ジヒドｔｆｆ−７１０−ジヒ′口Ｌムユ」」」ヨ」」レリコＬＬ上ｊ　５’　／　−５±山±３１１０、ｌ［のｐ・トルエンスルホンｔｉｉｔｅ含有している７０ｍ１中のトルエン中の前の実施例に記載された１、２２ｇの酸の溶液を鳳時間還流した。冷却及び幾らかの酢酸エチルの添加後に溶ｉαを重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、′Ｍ丸し、０．７７ｇの油を得た。

酢酸エチル／ベキリンからの結晶化によって表題化合物が得られる。＠点１７８ ℃　［α３ｅｓ、＝・８３．８（Ｃ１１３０Ｈ中ｃ＝０．９３３）Ｕｖ、ＩＲ及び１Ｎ−ＮＭＲスペクトルは実施例１６に記載されたエナンチオマーのものに対応する。

実施例２１＋　１−５Ｙ訃（◆１−−８・アセチロキシ・２３４６・テ　ラヒ′口・ｉＬ」トロキシ・２７０１０・テ　ラ　チル・２０・メ　・１５・戸、ンゾジオキソシンー４・オン実施例１に記載された手順にしたが７て、（２Ｒ，Ｓ）・３．４−ジヒドロ・Ｇ −ヒドロキシ−２，５，７，８・テトラメチル・２１１−１−ベンゾビラン−２ −酢酸をエステル化し、アセチル化しそしてＤＤＱで脱水素化し、メチル（（２Ｒ，Ｓ）・Ｇ・アセチロキシ−２゜５．７．８−テトラメチル・２１１−トペンゾビラン・２−アセテートをｌ零た。　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＯＣｌ３）δ（ＴＭＳに対するｐｐｍ）６．５２（１＋ｄｅＪ＝ｌＯ，ト瞥１）、５．７２（１，ｄ、Ｊ＝　１０，３−Ｈ）、　３．Ｇｌ（３，ｓ、０ＣＲｓ）　、２．６８（２，ｓ、ＣＯＣｌ１２）、２．３１（３，ｓ、Ｃ０ＣＨ５）、２．０２−２．１０（９，３ｓ、＾ｒＣ％）、　１．５Ｇ（３，ｓ、１Ｃ１ｈ）一実施例４に記載されるように四酸化オスミウムでのシスヒドロキシル化によ一ンて二つの生成物が得られ、これらはシリカゲル上のクロマトグラフィで分離される。一つは表題化合物、融点１７０・１℃である。　ＭＳ：ＭＮＩＩ４”＝３３８；ＩＲ（Ｋ［１ｒ）ＩＴ（ｉ２．１７１４ｃｍ−’　；’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＯＣｌ３）、δ（対ＴＭＳｐｐｓ）’５゜３８（＋、ｄ、Ｊ＝３．Ｇ−１１）、　４．０７（１，ｄ、Ｊ＝３．　鳳１−ＩＩ　）　、２．８８（１，ｄ、Ｊ＝：≧ （）。

ＣＱＣＪ）、２．６８（＋、ｄ、Ｊ”２０＋ＣＱＣ１１ｇ）、２．３１（３，ｓ、Ｃ０ＣＨ５）、２．０２−２．１２（０，３ｓ、Ａｒ”ＣＨ３）＋　１．０＋（３，ｓ、２−ＣＩＩ３）＊実施例２２トランス、シス−（◆ｌ・−６−アセチロキシ・３４・ジヒ゛口・３４−２見り旦土上ｊニ弦ロヒ９Ｌ９ｉｆ亙」Ｌと△λ１工１２・２−酢酸、メチルエステル前の実施例に記載された反応中で得られた第二の生成物は表題化合物、融点＋３５−１４５℃であり、ＭＳ：（ＭＮＩＩ４°＝３７のによって同定され、そして加水分解生成物は次の実施例に２１ａされる。

実＆ｔｆＪ１２３）９）２．＆２−（＋ム−）−３４−／　ｔ：　Ｆ　ｔｆｆ　−３，４，６−）　！Ｊ　Ｌ　Ｆ　ｔｆｆキシ−２，５，７，８−テトラメチル・２ト１−ベンゾビラン・２−メチルエステルｉ！累下で、　３０＊Ｉのメタノール中の前の実施例に記載されたり３．Ｏｍｇのアセテートの溶液に、２０ｍ１の水中の４．０８の炭酸カリウｌ、の石；αを加え、混合物を室温で一夜攪拌した。　２Ｎ　）ＩｃＩで酸性にしそしてメタノールなＭ発したのち、生成物を酢酸エチル中に抽出し、抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上て乾燥し、濾過し、Ｘｎした。酢酸エチル／ヘプタンからの再結晶化によって４４０−８の表題化合物が得られた。融点１６２−３℃　ＩＲ（にＢ「）１７１１’ｉｃｍ−’　；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）、　δ　（対ＴＭＳｐｐｍ）７．２６（１１１Ｊ＾ｒｏｌｌ）、４．８７ＣＩ、ｄ、Ｊ＝５．４−１１）、４．０８（１，ｄ、Ｊ＝５，３−Ｉｆ）、２　、８２　（２、ｓ　、　Ｃ１１、：１７Ｑ）、２．３１（：ｔ、ｓ、Ｃ０Ｃ１ｈ）、２．１０−２．３１（０，３ｓ、＾ｒｃＨａ）、１．４５（１，Ｓ＋２−ＣＩＩ３）ｅ大Ｌ’ｔ　ｒｒ４２４／−１辻ノー（÷ｌ−−Ｇ−７セチロキシー３４−ジヒ′ロー３４・ＬＬＬ工１ム≦」二」ニヱ上旦ｊユ五」上±３１１ヱ」シー２−ルルボキサミ」２００１のメタノール中の実施例１に記載された１８．６２ｇのすレフゼンのｉｔαに窒冨下で２００麹１の２Ｎ　ＮｉＯＨを加え混合物を５　Ｎｔｔ間還流した。冷却後混合物を２２０１の２８　ＨＣＩで酸性にし、メタノールを蒸発で除去した。生成物を酢酸エチル中に抽出し抽出物を重炭酸ナトリウム溶液で洗１うした。Ｎｉ性にし、酢酸エチルで再抽出すると（２Ｒ，５）−８−しドロキシ− ２，５，７，８−テトラメチル−２１１１−ベンゾビラン−２−カルボン酸が得られた。この酸は１００ｍ　ｌの無水酢酸中に溶解し、生成する酢酸を逃しながら沸騰に加熱した。

過剰の無水Ｉ＋￥酸を減圧下の蒸発によって除去した。残留物を３００ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン中に溶解し、溶液を冷却しながら気体状アンモニアで飽和させた。室温で２時間攪拌後、混合物を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル中に取り出し、２ＮｌｌＣＩ、水及びＮ　ａ　Ｉｆ　ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２５Ｑａ上で乾燥し、濾過して１発した。残留物を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して８．１５ｇの（２Ｒ，Ｓ）・６−７セトキンー２．５，７．８・テトラメチル・２１１・１−ベンゾビラン−２−カルボキサミドを得た。

実施ｒ１４４に記載される手順にしたがフて、四酸化オスミウムでのシスヒドロキシル化によって、粗生成物が得られこれをシリカゲル上のクロマトグラフィにかけた。

フラクションの一つを酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化し、１．Ｉｇの表題化合物を得た。ＩＲ（に０ｒ）１７５Ｂ、１７０２　ｃ　ｒｌ　：　Ｉ　１１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　δ　（文４　ＴＭＳｐｐｍ）４．６８（＋、＋ｊ、Ｊ＝４．４−Ｈ）、　３．８２（＋、ｄ、Ｊ：４，３−１１）、これはトランス、シス立体配置でなくてノス、ンス立体配置であることを示している。　ＭＳ：ＭＮ１１４’＝本発明の化合物はフリーラジカルスカベンジャーである。フリーラジカル反応はＳＯ１？！超える人の病気の病理学において間係あるものとされてきた。

ラジカル及び池の反応性の酸素種が人の体の中で常に形成され、意図的な合成（例えば活性化された食作用）及び化学的な副反応の両方によって常に形成されている。これらはＢｌｉ的及び非酵素的な抗酸化防御システムによって除去される。

抗酸化剤防御が不適切であるときに生じる酸化的なストしスが、詣買、蛋白質、ＰＡ水化物及びＤＮＡに損傷を与え得る。１ｊ１Ｈの臨床的な症状は酸化的ストレスによって生しるが、このストレスは病気によって生じることがより多く、病スの＃ｉｊｉ理学に有意義な寄与をすることができ得る。より！￥纏については、８．ハリウェル（Ｉｌａｌｌｉｗｅｌｌ）のドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、　＋９０１．４２．５（ｉＧ−ＧＯ５を書照。

虚血的な又は出血的な中枢神経系の外傷又は卒中に統＜ハ寒フリーラジカル媒介脂質バーオキシデーションの病理生理学的な役割を示唆する情報が増えている。

内的な抗酸化剤の大脳ｔＩｉ織Ｊ度の減少が観測され、並びに脂ｎバーオキシデーションの生成物が観測された。脳の脂質バーオキシデーションの阻害剤は大脳組織損傷と相互作用してそれＩｅ減少し、並びに外Ｉを受けた動物の生命をｌ　ＩＩＪＩ　Ｉヒさせる。これらの発見はＥ、［１，ホール及びＪ、Ｍ、ブローグラ−によ７てＦｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌ　［ｌＩｏｌｏｇｙ　ｈｎｒＪ　Ｍｅｄｌｃｉｎｒ、ｌ！ｌ１１９．Ｇ、１０：ｌ・３１３及びそれ以外の所に述べられている。

門、ミャモトら、（Ｊ、Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、ｌ０８９．２５０＋１１３２）は過剰なグルタミン放出の為の神経毒性が同様に抗酸化剤で減少されることを報告している。彼らは、ハンチントン病及びアルツハイマー病等、過度のグルタミン酸放出がＵ測される神経変性病の治療の為に脳の脂賀バーオキシデーンヨンを抑制する試薬を使用することを示唆している。　Ｍ、Ｒ，ホリら（ｌＴｈｅｍ、Ｐｈｅｒ＋＋、８ｕ１１．１９９１，３９，３６７）はつノドて脳詣賀バーオキシデーション阻害剤の抗健忘症活性について報告している。

パーキンソン病における酸素フリーラジカルの役割は最近検−すがなされており（Ｆ　ｒｅｃ　Ｒａ＋Ｊｉｃａｌ　Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、、ＩＯ！Ｊ１．１０，１０１−ＩＯ２）、また、フリーラジカルスカベンジ中−が臨床的に試験され、幾らが成功を栖めている（Ｆｕｎｄａ＊、Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｗａｃｏｌ、、１９８Ｂ、２．１−１２）＊虚血に続いて再潅流を行うことは、酸素に由来するフリーラジカルのＩｔ５成、そして脂質過酸化の増加を生じ、組ｉｉ　ｔａ　ｒｌｘを生じる。遊離基スカベンジャーを虚血／再潅；電を受けた動物に投与すると、心臓、肺、腎臓、すい臓、脳及びその他の組織におけるこれらの影響を減少する。

ビタミンＥ、即ちα−トコフェロールは式の良く知られた化合物であり、酸素に由来する遊離基並びに過酸化水素と反応する天然の抗１ヒ剤である。これは脂１１１１中に割込まされており、その生物的な機能は酸化攻撃に対し、生ｍｖを侃謹することであることが示されている。α−トコフェロールの３．４−ジヒドロ −２、５、７、８−テトラメチル−２１１−２−ベンゾビラン−６−オール抗酸化部分は、どこにても存在するレドックス系によって常に再生さている。

本発明の化合物はまた、リウマチ撮閏節炎の症状の幾つか、及ＵＲ１！の炎症病、例えば凛層性大關炎、及び炎症性の皮膚病、謂えば軟度を起こす、食細胞からのスーパーオキシドラジカルの放出に関与することが知られている炎！過程の処置に有用である０本発明の化合物のこの抗炎な効果の特定の用途としては、炎症性の腸の下部の病気の処置がある。

肺の吸引１ｍ害は典型的には熱及び化学的な刺激によって生じ、そして化学的な傷害が煙を吸引することによるｉｍｌ害のなかで１藺な致死的な原因である。煙の吸引は、肺の毛細血管系の増加及び肺水腫の増加のため、肺の傷害につながる。この工程は肺組織において脂質バーオキシデーションが増加することによりおこる。脂質のパーオキソデージョンの阻害剤は、２．ミン（旧ｎ）ら　（Ｊ、Ｍｅｄ。

１Ｔｅ１１．ＰＬＡ、　＋０９０．５．１７０−１８０）にょフて、熱いの二層の煙にさらされた動物においてこれらの徴候を減少することが示されている。これらは煙を吸引する肺の障害、大人の呼吸器の病気の症挨群、及び気腫の処置における抗ＩＬ剤の用途を示唆している。

反応性の酸素種も、アテローム性動脈硬化症のプラークにおける泡沫細胞の形成（Ｄ、スタインベルブ（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ）ら　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、、　１Ｇ８９．３２０．９１５−９２４により検討されている）における役割を果し、そして遊離基のスカ・飄ンジャーのプロブコールは高脂質血症のうさぎにおける￥しい抗アテローム性動脈硬化症効果を有している（カリ１−　（（ａｒｅｗ）ら　Ｐｒｏｃ、ＮａＬ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、ＵＳＡ、＋９８７．８１、７７２５・７７２Ｇ）、神経変性病の網膜のｌＩ４１ｍ及び糖尿病性の＆１ｌｌＩ５Ｉ症も遊離基スカベンジャーでの処置に対する標的とし・てリストされている（Ｊ、ｖ、バイネス（Ｂａｙｎｅｓ）、　Ｄｌａｂｅｌ、ｅｓ、　１９９１．４０＋　４０５−４＋２；　Ｓ、Ｐ、ウォルフ（Ｗｏｌｆ）ら、Ｆｒｅｅ　Ｒａｄ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、、　＋９９１．１０．３３９−３５２を比較）。

又これらの化合物は、ｗＩ票に由来するフリーラジカルが原因因子のうちの１つとして同定されている、癌、及び老化とＩ２１迷する神！１変性病、卒中及び頭部外傷の処置にも有用である。検討のために、Ｂ、ハリウェル（ｌｌａｌｌｌｗｅｌｌ）及びＣ，グー７テリ・フジ（ＧｕｔＬｅｒｉｄｇｅ）、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、。

１！１８４．２１Ｌ　ｌ−１４；　ＴｌＮ５１０８５．２２−０を参照、又抗酸化剤は、白内障の処置にも有用であることが示されている。

Ｆｒｅｃ　Ｒａ＋１．８ｉｏ１．Ｍｅｄ、、１２：２５１２６１　（１９り２）。

本発明の化合物のインビトロ（試験官内）及びインビボ（生体内）の活性は、遊離基スカベンジャー性、心臓組織に対する親和性及び心臓深謀性を実証する標準の検定方法の使用、並びにこれらの目的に有効であることが＞０られている試薬との比較によりて決定できる。

本発明の化合物の遊ｌＩＩ基スカベンジャー性を決定するのに有用な検定の例は、ラットの脳のホモジェネートにおける脂質過酸化（バーオキシデーション）の試験官内の阻害によるものがある。

化合物のフリーラジカルスカベンジャーの性貢は容易；こ：ｖ　ｉ出来、そこではＣ，バウチャンブ（Ｂｅａｕｃｌ＋ａｇ＋ｐ）及び１、フリトビツク（Ｆｒｉｄｏｖｉｃｋ）＋　（ＡｎａｌｙＬ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１９７１＋４Ｌ　２７６−２８７）に記載されるように、スーパーオキシドラジカルがＯ，１ｍＭキサンチンの存在下での４■υのキサンチシ、ｆ　＆シダーゼによりで発生させられ、そして４０μ阿のニトロブルーテトラゾリウム（ＮＯＴ）がジホルマーザン染＄１に１元されることによって分光光度的検定で検出される。　３０１１のスーパーオキシドディスミューターゼが９ｏＩだけ二の還元を抑、ｖｌするが、これはスーパーオキシドラジカルによるものである。スーパーオキシドスカベンジャー（試験化合物）の存在下ではスーパーオキシドラジカルに２Ｊ　ｔ／Ｓ競争が存在し、従ってＮＯＴの色形成における１元は試験化合物のスーパーオキシドラジカルスカベンジャー性を実証する。

リヒトバーオキシ１−ジョンの工ｒｉを抑υ１することは、１１、スト　ツク（Ｓｔｏｃｋｓ）ら　（ＣＩｉｎ、Ｓｃｉ、Ｍｏ１．Ｍｅｄ、、１１７４・、４７＋２１！１−２２２）の方法による生物流体の抗酸化活性を測定するための組織ホモゲネートを使用して検定でき、ここでは処理された成長したスブラーグドウレイラットの脳組織ホモゾネートが使用される。

希釈された大脳ホモゾネートの合計容量１１の試料、及び適当な希釈度におけるスカベンジャーを有する試料が培養される。非環ｉ試料はバックグラウンドとして用いられる。対戸はスカベンジャーなしで実験され、そして緩衝、ａのみを含有する試料がブランクとして用いられル、３７でテコ０分ｍ　’ｇ　Ｉ　Ｉ＆、２００μＩ（Ｄ　３ＳＺ！Ａ塩素酸を加え、−（＋１　”　ａ　心分Ｍし、ソＬ＋１”８００７１１（ｒＪ上ｉｆｉミヲ２００μ１（ＤＩＸチオバルビッール酸と混合する。チオバルビッール酸反応性物質のピンク色の縮合生成物を１００℃ において沸騰１゛る水浴中て１５分間現像し、モして５３２ｎｍで吸光度を読む　。

心臓又はｒｓ組織を含むｔＪｌ織の生体外の抑制のためには。

化合物がこれらのｇｍ中に侵入しそしてこれらの組織中で遊離基スカベンジャーとして作用する能力を実証するのに、マウス中のＮｒ！ｉパーオキシデージ３ンが使用できる。この検定は試験化合物の皮下投与による、雄のＣＤ１１憐散カリウム緩衝ｔαｐＨ７，３（０，１４ＭにＣ１）中で１÷９　（ｖ／ｖ）でホモジナイズし、そして１ｍｌの緩衝）α中で３７℃で３０−１２０分間、Ｉ／１００４５１度で墳墓する。培養の終りに２００μｍのあ：ａ塩素駿を加え、そして蛋白質を遠心分離で除去する。

８００＋＋Ｉノ上澄ｈ　ニ２００１１１（７）　ｌ！　ＴＢＡを加え、試料ヲ１００℃で１５分間処理する。　ＴＢＡアダクトを１１のｎ−ブタノール中に２回抽出する。螢光をマロンジアルデヒドジメチルアセクールからつくった！準に対し、５１　Ｓ　ｎ　＊の励起波長と５８ｎ■の枚重波長で測定する。

刺激を受けた大白血球は、スーパーオキシルラジカル及び池の酸素代謝物を放出し、これらは炎症の隙には殺微生物剤として作用する。同時にこれらはエラスターゼなどの蛋白質分解酵素を放出し、これらも殺微生物性であるが宿主の結合組織を脅かす可能性がある。内因性のＬｌ　、−ブロティナーゼ阻宮剤（ａ、Ｐｉ）は通常は蓋白貿分解性の消化から宿主の組織を１１謹する。しかし、αＩＰｉは白血球に由来するオキシダントによって不活性化される。

＋ｚｌ’ｉ’Ｔ’ｉＪ性化の拮抗は開示されたラジカルスカベンジャーのしるしである。αＩＰ１のエラスターゼ阻害能力を５σ侃謹するのに必要な濃ｒＲ（ｐｃ、。）は、刺激を受けた存在する白血球の量に依存する。

方法：スコーシーとチョウによって記載される手順に７１−）　タ（Ｊ、Ｌ、　スコ−シー　（Ｓｋｏｓｅｙ）及び　Ｄ、Ｃ，チョウ（Ｃｈａｙ＞Ｍ素’ｙシカＪＬ、研究法ハンドブック　ＩＩ　ａ　ｎ　ｄ　ｂ　ｏ　ｏ　ｋ　ｏ　ｆ　Ｍ　ｅＬｈｏｄｓ　ｆｏｒ　Ｏｘｙｇｅｎ　Ｒａｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　（グリーンヮルドＧｒＰＢｎｂａｌ＋ｌ、Ｒ，Ａ、！　Ｗ　）　＋０８５＋　４１：ｌ−４１Ｇ頁　、ＣＲＣＰｒｅｓｓ、Ｂ。

ｒａ　ＲａＬｏｎｆｆ　阿Ｌ　Ｗ！するに１人のａ　、Ｐｉはスカベンジャーの非存在下又は存在下でジモザンで刺激された人の末梢血液の白血球とともに培萬された。ｖＬ化的な不活性化が・）保護されるａ　ＩＰｉの量は、残留エラスターゼ阻害能力によって決定された。

５−リポキシゲナーゼの阻害は、ラットの好塩基性白血病（ＲＢＬ−１）細胞から得られる′Ｍ製酵素上で測定できる。この検定法は、Ｊ、Ｆ、ネイブ（Ｈａｖｅ）等、ＰｒｏｓＬａｇｌａｎｄｉｎ、１０８Ｂ、３６．　３８５−３９８及びＢｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、、１９９１．　２７８゜５４り−５５５に記載されている。基質としてエイコサ・５（Ｚ）、８（Ｚ）・ジエン酸が使用され、画業化生成物（５−ヒドロベルオフソー及び５−ヒドロキシエイコサ−６，８−ジエン酸）が抽出され、ＨＰＬＣで分析された。

炎なの事柄への関連性はワイスによってスへられた（Ｓ。

、１．ワイス（Ｗｅｉｓｓ）、　Ｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ、Ｊ、Ｍｅｄ、、　１９８９．３２０＋　３８５−３７Ｇ）、肺のス饅はα１ｒ’ｉの遺伝的な欠失と関連する。この病気は、タバコを吸っている問吸引されるオキシダントによって更に強められ、このことは肺組織でのαｔＰ１の酸化的不活性化につながる。　（Ｊ、　）ラビス（Ｔｒａｖｉｓ）及びＧ、５．サルへ七ン（Ｓａｌｖｅｓｅｎ）＋＾ｎｎｕ、ＲｅＶ、ＢＩＯＣ１１ｅｌ、１１０８：ｌ、　５２．６５５−７０９を１１１ｉｉ）、１１化されたａ　ＩＰｉもリュｆｌマチのｒｌｌＦ液から単離された（ｒ’、ｓ、ウォング（νｏｎｇ）及びＪ、　）ラビス（Ｔｒａｖｉｓ）、　Ｂｉｏｃｈｅｓ、８ｉｏｐｈｙｓ、Ｒｏｃ、Ｃｏｍｍｏｎ、。

１！′１ＲＯ，Ｏ（ｉ、　＋４４０−目５１１）、　Ｗ＃液の粘度の原因となっている巨人分子であるヒアルウロン酸の分解は、インビトロで人の白血球から放出されたスーパーオキシルラジカルによって引き起こされる（シＡ、グリーンヮルド（Ｇｒｅｅｎｖａｌｄ）及び　Ｓ、Ａ、モーフ（Ｍｏａｋ）、　ＩｎｆｌａｍｍａＬｉｏｎ、　１９８＋、　１０．１５・３０を参照）、更に、非ステロイド系抗炎症薬は白血球からのスーパーオキシルラジカルの放出を抑制することが示されており（Ｈ，ストーム（Ｓｔｒｏ■）及び　１．アンフェルト−ローン（Ａｈｎｆｅｌｔ−Ｒｏｎｎｅ）、Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ、１９８９、２Ｇ、　２３５−２３７及びｉ、ロッホーアルベイラー（Ｒｏｃｈ−＾ｒｖｅｉｌｌｅｒ）、　ｖ、レベラント（Ｒｃｖｅｌａｎｔ）、　ｏ、ファーム　ヒ：ｘ　−（ｒ’ｈａｒｓ　Ｈｕｙ）＋　Ｌ、ママン（Ｍａａ＋ａｎ）、　Ｊ、フォンターニュ（ＦｏｎＬａｇｎｅ）、　Ｊ、Ｒ，Ｊ、ソレンソン（Ｓｏｒｅｎｓｏｎ）及びＪ　、Ｉ”。

ギラウド（Ｇｉｒｏｕｄ）、　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃ日ｏｎｓ、　＋９９０．３１．　Ｇ：ｌ−７１）、モして５−７ミノサリチル酸がラジカルスカベンジャー機構によって炎症性の爬の病気における治療活性’ｉ　Ｑ　ｒ＋　Ｌｌ　得る（１．アンフェルト−ローン（Ａｂｎｆｅｌ　Ｌ−Ｒｏｎｎｅ）。

０、Ｈ，ニール七ン（Ｎｉｅｌｓｅｎ）、　Ａ、クリステンセン（ＣＩ＋ｒｉｓＬｅｎｓｅｎＬ　Ｅ、ロングフオルツ（Ｌａｎｇｈｏｌｚ）、　Ｖ、ビンダー（Ｉｌｉｎｄｅｒ）及び　ｒ、リース（Ｒｉｉｓ）、　ＧａｓＬｒｏｅｎＬｅｒｏｌｏｇｙ、　１り９０．　り８．１ｌＧ２−１１０９を′＃照）、従って本発明の化合物は、述へられた病理学的な症状において有用であり、そして炎症性の腸の病気が特別な標的であり得ると信じられる。

抗酸化剤の免疫刺激効果も、それらがトリガーされた白血球の存在下においてインビトロで、そして人のボランア・イアの予幅処理後生体外でリンパ球の活性を強めるということがｆＦＪ古されている（Ｒ，アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）及び　ｒ、Ｔ、ラッキー（Ｌｕｋｅｙ）、　Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、、　１９８７、４９８．２２９−２４７）。

ＩＹって匡・ｔのそしてよく知られた方法を使用して、ならびに有用であることが知られた化合物と比較することによ一コて、過度のグルタミン酸放出のための神経毒性、ハシチントン病、アルツハイマー病及び他の認識の機能不全（例えば記憶、学習及び注意の欠落）、記憶喪失（９１忘症）、及びパーキンソン病と関連する症状、ならび；こ心臓、肺、腎臓、すい臓及び脳組織における絹織槓Ｉてあって虚血／再潅流によってｙ！発されたものの処置及び予防、及び出血ショックのための急性の血ｌα喪失をｉｆｉめることに関するｊｉ’ｉ気の予防と治療において、化合物が有用なフリーラジカルスカベンジャーであることがわかる。

本発明の化合物は予防的及び治療的の両方とも使用できる。治ｍ投与の為の活性成分の置は広い開口にわたって変化出来、処置される哺乳類の種、その年齢、健康、性、１４．道、性質及び処置される症状のひどさに依存する。

患者という用りは混血動物、例えばラット、マウス、犬、猫１モルモット、冨艮類及び人をさす、一般に投与される活性成分の治療上有効量は１０当たり体重に８当たり、約０．１１ｇ〜３０■ｇの範囲である。予防的ｔ１与に対しては、ｚ１応するより低い投与量が用いられ得る。好ましくは本発明の化合物は、治療的性質に実質的に杉饗する事なく化合物の投与を助ける任！の１ζ質である製薬に受け入れられる担体と組合せて患者に投与される。

最も好ましくは、特に治療剤が出来るだけ速やかに作用部位にたどり着くことが必須である、危機的状態、例えば、ｒＬ状動脈のｔ！寡、脳卒中、及び外科的な干渉、ひどい再潅流損傷を生じる状態では、化合物は静脈内に投与される。

本発明の化合物はまた経口投与でき、そのとき非経口的に投与されるときよりも１日当たりよい多くの活性成分を用いるのが好ましく、好ましくは１日当たり３〜４回分９１投与をする。好ましくは危機的な状況がすぎた後の、特に°入院状態から解かれた後の腸内投与が好ましい、化ａ物は標準の投与単位形で投与でき、例えば錠剤、カプセル、ドラツギ−、ロゼンジ、エルキシル、エマルジョシ、！！濁液で使用でき、局所投与が好ましい場合は、座薬、又は舌下戊午による。

１００〜４００ｍｇの活性成分を含有ｊ”る錠剤及びカプセルが腸内投与の好ましい形態である。

もちろん炎症の処置に於いては、好ましい投与方法は炎１．７区域の場所に直接デボ−注射により行い、躇内投与のフォｌコーアップを１テうのがよい。

固体１２与形、ｒＡえば錠剤Ｉｉ：賛逍するにあた７て、活性成分は一般に慣用の製薬担体又は賦形剤、ｒｉ４えばゼラチン、掃ｌ／のｎ粉、乳糖、燐酸カルシウム、又は粉末状の糖と共にブレンドされる。製薬担体という用語は本明細書では、錠剤顆粒の流れを改良し、そして錠剤物質の錠剤グイ及びパンチの表面への付着を防止するのに用いられるｎ滑剤も含んでいる。′ａ当な潤滑剤には、例えば滑石、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸亜鉛が含まれる。また本明−書て用いられる製薬担体の定義には、１ス与の後錠剤の破壊及び溶解を助けるために加えられる崩壊剤、錠剤の美的品質を高め、患者に受入れられ易くする為の１色及び／又は香味剤も含む。

、α１４：Ｉス与単位製剤の為の適当な液体賦形剤には、表面活性剤を添加した、又は添加しない、水及びアルコールｆ１Ｍえばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレングリコール類が含まれる。一般に好ましい液体賦形剤、特に注射用製剤用には、水、生理的食塩水溶液、デキストロール、及びグリコール溶ｉα、例えば水性プロピレングリコール又はポリエチレングリコール溶液が含まれる。注射の場所に於ける刺激を最小にするか又は除去するためにそのような組成物は約１２〜約１７の］ＩＬ８を有する非イオン性表面活性剤を含有し得る。

そのような迅方巾の表面活性剤の量は約５〜約１５瓜量％のＲＯ！である。

表面活性剤は上記ＨＬＢを有する単一成分であるか又は所望のＩＩ　Ｌ　ＯＩＩ有する２又はそれ以上の成分の混合物であり得る。Ｊｒ、１１口処方で使用される表面活性剤の例はポリオキノエチレンソルビタン脂肪酸エステルの類、例えばソルビタンモノオレエート及びエチレンオキシドと、プロピレンオキシド／プロピレングリコール縮合によって形成される疎水性基剤との高分子量アダクトである。ある種の局所及び非番１口製剤中では種々の油が担体又は賦形剤として用いられ得る。そのような油の例は鉱油、グリセリド油、倒えばラード油、たら肝油、ピーナツ油、胡麻油、コーン油、大豆油である。不溶性の化合物に対しては！！１剤並びに粘度調整剤、例えばマグネシウムアルミニウムンリケート又はカルボキシメチルセルロースが加えられ得る。これらの賦形剤に加えて緩衝剤、防腐剤及び乳化剤も加えられ得る。保持型の浣腸の！ｌｌＩ型的な浣腸％１ｉ！１４は、一般に成人に刻し約１５０１よりもず７と少ない、小８量を用い、わずか数ミリリットルの、典型的な容置がＩＩ′ｒｆシい、保持型浣腸で使用する賦形剤及び溶媒はもちろん慢性的なＩＩＩ漱を避けるように選択されるべきで、Ｉノ？の試薬の吸収を最少にするように選択されるべきである。

木た明化合物１０は局所的にも投うできる。これは、好ましくは経皮吸収を促進することが知られているエタノールやジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような溶媒を使用し・て、またその池のけ形削を伴って、又は伴わずに、甲に投り化合物の溶液をつくることによ７て達成できる。

鴫所投りは、貯水（レザボア）又は多孔Ｍ型の、又は固１４基Ｒ！　！！；Ｉのパッチ１を使用して達成するのが好ましい。

いくつかの適当な経皮デバイスは、米国特許第３，７４２゜９５１号、第：Ｉ、７９７．４４１４号、第３．９４）Ｇ、１１３４号、及び第４．０３１，８０１弓に記載されている。これらのＨ置は一般に、その表面の一方をなしている裏張り材、他方の表面をなしている活性剤透過性接着剤層、及び両表面間にはさまれた。

活性剤を含有する少なくとも一つの貯液（レザボア）Ｎを含有し・ている、その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する置数のミクロカプセル中に活性剤を含有することができる。いずれの場合も、活性剤は貯液層又はミクロカプセルから、膜を通して受容者の皮膚又は粘膜に接触している活性剤透過性接着剤層へ持続的に運ばれる。

活性剤が皮膚を通して吸収される場合、活性剤の制御された所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの場合、カブ七ル七剤は膜としてもＩ能しうる。

本発明に１にって化合ｒｌＪ類を経皮投与する別のデバイスでは、賛藁活性化合物は基材の中に含有され、ここから化ＩＩ物は所望の緩慢な、・定の制御された速度で運ばれる。基誉オは拡散又は微小多孔質中の流れ（こよる化合物の放出に対して透過性である。放出は速度調節的である。

脛を必要としないこのような系は、米国特許第３，９２１．６３Ｇ号に記載されている。少なくとも２（１の放出がこれらの系で可能である。基材が非多孔性の時にｖｒ、敗による放出が起こる。ａｗ上に有効な化合物は猛暑４０体の中に溶解し１、拡散する０Ｍ剤として有効な化合物が基材の多孔中のｌαｔｎを通して運ばれる時にミクロ多孔性の流れによる放出が起こる。

本発明の化合物は当業者に普通に知られた手段によってエロゾル製剤に入れることが出来る。エロゾル製剤は間所用エロゾルとしての用途に製造出来、また吸引用として製造できる。エロゾル製剤は溶液又は懸濁ｔαの形態であり得、溶媒、噴射剤及び／又は分散剤などの他の成分を含有できる。エロゾル製剤のｐ４型的な例はペンシルバニア州イーストンのマックパブリッシングカンパニー（Ｍａｃｋ　ｌ’ｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　（ｏｍｐａｎｙ）のレミントンズファーマスーティカルサイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｇ＋ａｃｅｕＬｉｃａｌＳ＋：ｉ＋・ｎｒｒｓ）　ｌ　１１１編　、、１ｌｆ１．１００４−１７１２（１９００）に示されている　。

切論、化学物質のある種のクラスが有益な治療上の最ＩＴ　ｍ途をイＩしていることが見出されている多くの場合がそうである様に、ある（−のサブゼネリック群及びある種の特定化合物が好ましい０本発明の場合には式！Ｂの好ましい化合物はＲがメチルであるもの、Ｒ１がメチルであるもの、及び／又は口が０であるものである。Ｒ２が、ＣＣｏ　）ｎ　ｊであるとさ、Ｒ３は好ましくはＣ１−、アルキル１、Ｌ　＋’）りＴオしくはＣｒａアルキル、最も好ましくはメチルである。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号／／　Ｃ０７Ｄ　３１１１５８　９３６０−４Ｃ３１１／６６　９３６０−４Ｃ（７２）発明者　ペティー、マーガレット　ニー。

フランス国　ストラスブルグ　エフ− ６７０００アリ−ド　ラ　ロバートソウＩ（７２）発明者　ボルケニウス、フランクドイツ国　ケール　ディー−７６４０バイアーケラ−ストラッセ　１５Ｂ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▲ 〔式中ＲはＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルＲ１はＣ１〜Ｃ４アルキルＲ２はＨ又はＣ（０）Ｒ３Ｒ３はＨ又はＣ１〜Ｃ■アルキルＲ４はＯＲ又はＮ（Ｒ）２Ｒ６はＨ、−Ｃ（０）Ｒ又はＣ１〜Ｃ４アルキルそしてｎは０又は１である。〕の化合物、及びその個々の異性体及び混合物及び製薬上受入れられるその塩。
２．化合物が式１Ｂからなる請求項１に記載の化合物。
３．化合物物が式１Ａからなる請求項１に記載の化合物。
４．Ｒがメチルである請求項１に記載の化合物。
５．Ｒ１がメチルである請求項１に記載の化合物。
６．ｎが０である請求項１に記載の化合物。
７．Ｒ２がＨである請求項１に記載の化合物。
８．Ｒ２がＣ（０）Ｒ３であり、Ｒ３がメチルである請求項１に記載の化合物。
９．請求項式１Ｂであり、Ｒがメチルであり、Ｒｔがメチルてありｎが０である請求項１に記載の化合物。
１０．化合物が１０アンチ−（＋／−）−７−アセチロキシ−２，３−ジヒトロ −１０−ヒドロキシ−２，６，８，９，チトラメチル−２，５−メタノ−５Ｈ− １，４−ベンゾジオキセビン−３−オン；メチル，トランス，シス（＋／−）− ６−アセチロキシ−３，４−リヒトロ−３，４−ジヒドロキシ−２，５，７，８ −テトラメチル−２１−１−ベンゾビラン−２−カルボキシレート；１０−アンチ−（＋／−）−２，３−ジヒドロ−７，１０−ジヒドロキシ−２，６，８，９ −テトラメチル−２，５−メタノ−５Ｈ−１，４−ベンゾジオキセビン−３−オン；トラんす，シス−（＋／−）−３，４−ジヒトロ−３，４，６−トリヒドロキシ −２，５，７，８−チトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸；１０−ア７チ−（＋）−（２Ｓ，５Ｒ，１０Ｒ）−７−アセチロキシ−２，３− ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−２，６，８，９−テトラメチル−２，５−メタノ −５Ｈ１，４−ベンゾジオキセビン−３−オン；１０−アンチ−（＋）−（２Ｓ，５Ｂ，１０Ｒ）−２，３−ジヒトロ−７，１０−ジヒドロキシ−２，６，８，９−チトラメチル−２，５−メタノ−５Ｈ−１，４−ベンゾジオキセビン−３− オン；１０−アンチ−（−）−（２Ｒ，５Ｓ，１０Ｓ）−７−アセチロキシ−２，３− ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−２，６，８，９−テトラメチル−２，５−メタノ −５Ｈ−１，４−ベンゾジオキセピン−３−オン；シスシス−（＋）−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３，４，６−トリヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸；１０−アンチ−（−）−（２Ｒ，５Ｓ，１０Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７，１０ −ジヒトロキシ−２，６，８，９，チトラメチル−２，５−メタノ−５Ｈ−１，４−ベンゾジオキせビン−３−オン；１０−ｓｙｎ−（＋）−（２Ｓ，５Ｒ，１０Ｓ）−７−アセチロキシ−２，３− ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−２，６，８，９−テトラメチル−２，５−メタノ −５Ｈ−１，４−ベンゾジオキセビン−３−オン；トランス，トランス−（−） −２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ソヒドロ−３，４，６−トリヒドロキシ−２，５，７，８−チトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸；１０−ｓｙｎ−（＋）−（２Ｓ，５Ｒ，１０Ｓ）−２，３−ジヒドロ−７，１０ −ジヒドロキシ−２，６，８，９−チトラメチル−２，５−メタノ−５Ｈ−１，４−ベンゾジオキセビン−３−オン；１０−ｓｙｎ−（−）−（２Ｒ−５Ｓ，１０Ｒ）−７−アセチロキシ−２，３− ジヒドロ−１０−ヒドロキシ−２，６，８，９，チトラメチル−２，５−メタノ −５Ｈ−１，４−ベンゾジオキセビン−３−オン；メチルシス，トランス−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４，６−ジアセチロキン−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，５，７，８，−テトラメチル−２１−１−ベンゾビラン−２−カルボキシレート；メチルシス，トランス−（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−６−アセチロキシ− ３，４−ジヒドロ−３，４−ジヒドロキシ−２，５，７，８，−テトラメチル− ２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキシレート；トランス，トランス−（＋） −（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロ−３，４，６−トリヒドロキシ−２，５，７，８−チトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸；１０−ｓｙｎ−（−）−（２Ｒ，５Ｓ，１０Ｒ）−２，３−ジヒドロ−７，１０ −ジヒドロキシ−２，６，８，９−テトラメチル−２、５−メタノ−５Ｈ−１，４−ベンゾジォキセビン−３−オン；１１−ｓｙｎ−（＋／−）−８−アセチロキシ−２，３，４，６−テトラヒドロ −１１−ヒドロキシ−２，７，９，１０−テトラメチル−２，６−メタノ−１，５−ベンゾジオキソシン−４−オン；又はトランス，シス−（＋／−）−６−あセチロキシ−３，４−ジヒトロ−３，４− ジヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２− 酢酸，メチルエステルてある請求項１に記載の化合物。
１１．請求項１に記載の化合物及び製薬上受入れられる担体を含んでいる製剤組成物。
１２．製薬活性化合物としての用途の為のせい求項１に記載の化合物。
１３．炎症性の腸の病気又は再灌流損傷の処置における用途の為の請求項１に記載の化合物。
１４．炎症性の腸の病気又は再灌流損傷の処置の為の請求項１３に記載の製剤組成物。
１５．製薬上受人れられる担体と組合せる場合もある炎症性の腸の病気又は再灌流損傷の処置の為の製剤組成物を製造する為の請求項１に記載の化合物の用途。ＩＧ．式 ▲数式、化学式、表等があります▲ 〔式中ＲはＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルＲ１はＣ１〜Ｃ４ルキルＲ２はＨ又はＣ（０）Ｒ３Ｒ３はＨ又はＣ１〜Ｃ９アルキルＲ４はＯＲ又はＮ（Ｒ）２Ｒ５はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ又はＣｌ〜Ｃ４アルキルモしてｎは０又は１である。〕の化合物及びその個々の異性体及び混合物及び製薬上受人れられるその塩を製造する方法てあって、 ▲数式、化学式、表等があります▲ の化合物を適当なヒドロキシル化剤によってジヒドロキシル化し、式 ▲数式、化学式、表等があります▲ を有するシス又はトランス化合物のいずれかを与えるか、又は４−ヒドロキシル基が酸官能基、即ち、Ｒ４がＯＨを表わすときの酸官能基に対しシスであるとまは、▲数式、化学式、表等があります▲ を有するラクトンを製造することがらなる方法。