DK149949B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-aryl-piperazinalkanamider - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-aryl-piperazinalkanamider Download PDF

Info

Publication number
DK149949B
DK149949B DK280182A DK280182A DK149949B DK 149949 B DK149949 B DK 149949B DK 280182 A DK280182 A DK 280182A DK 280182 A DK280182 A DK 280182A DK 149949 B DK149949 B DK 149949B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
parts
group
formula
piperazine
aminocarbonyl
Prior art date
Application number
DK280182A
Other languages
English (en)
Other versions
DK149949C (da
DK280182A (da
Inventor
Georges Van Daele
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK280182A publication Critical patent/DK280182A/da
Publication of DK149949B publication Critical patent/DK149949B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149949C publication Critical patent/DK149949C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

U99A9 i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmide til fremstilling af hidtil ukendte N-aryl-piperazinalkanamider, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
05 Piperazinderivater, som på ét af carbonatomerne bærer en la vere alkyloxycarbonylgruppe eller en hydroxymethylgruppe, er beskrevet i Helv. Chim. Acta, 45, 2383-2402 (1962). Disse piperazin-derivater angives at være nyttige som anthelmintika, antihistaminika og som psykotrope lægemidler.
10 N-aryi-4-(4,4-diarylbutyl)-1-piperazinalkanamider, som eventu elt er substitueret på ét af piperazincarbonatomerne med en methyl-gruppe, er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.267.104. Disse piper-azinalkanamider anføres at være nyttige som koronar-vasodilatorer, som lokalanæstetika, som stimulerende midler på centralnervesystemet 15 og som anticarrageeninmidler.
N-aryl-piperazinacetamider, der eventuelt er substitueret i pi-perazindelen med en methyl- eller en phenylgruppe, er beskrevet i C.A. 90, 168, 547 som værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af anaigetika.
20 De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser afviger fra de ovennænvte kendte forbindelser ved arten af substi-tuenterne på piperazindelen og ved deres farmakologiske egenskaber.
Den foreliggende opfindelse vedrører således hidtil ukendte piperazinderivater med den almene formel 25 3
JF o /R
R-NvJ'-CmH2m^-fQ-R4 <»· 77 b.2 R5
R
30 de stereokemisk isomere former og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori η R betegner hydrogen eller lavere alkyl, X betegner hydroxy(lavere alkyl), lavere alkyloxy lavere alkyl, 35 aminocarbonyl, mono- og di(lavere alkyl)aminocarbonyl, carboxyl, lavere alkyloxycarbonyl, (aminocarbonyl)lavere alkyl, [mono- og di-(lavere al kyl )aminocarbonyl] lavere al kyl, carboxy(lavere alkyl), (la- 149949 2 vere alkyloxycarbonyl)lavere alkyl eller (hydroxy lavere alkyl)amino-carbonyl, m er et helt tal 1 eller 2, 2 R betegner hydrogen eller lavere alkyl, 3 4 5 05 R , R og R , som kan være ens eller forskellige, er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere alkyloxy, halogen, trifluormethyl, lavere alkylcarbonyl, aminocarbo- nyl, lavere al kyloxycarbonyl, cyano, amino, mono- og di(lavere al- kyl)amino, (lavere alkylcarbonyl)amino og (aminocarbonyl)amino, idet 3 4 10 R og/eller R endvidere kan være nitro, og R er udvalgt fra gruppen bestående af en gruppe med formlen or « —' Ar? 15 hvori Ar^ og Arg begge betegner en arylgruppe, og en gruppe med formlen -Alk-Q (b) 20 hvori
Alk betegner en lavere alkandiylgruppe eller en lavere alken-diylgruppe, hvilken lavere alkandiylgruppe eventuelt er substitueret med en hydroxy- eller en lavere alkylgruppe, og Q er udvalgt fra gruppen bestående af aryl, aryloxy, diaryl- 25 methoxy, 2,2-diarylethenyl, diarylmethylcarbonyl, arylcarbonyl, mo no- og diarylaminocarbonyl, diarylmethyl, hvori methyldelen i diaryl-methylgruppen eventuelt er substitueret med en cyano-, en amino-carbonyl-, en mono- eller di(lavere alkyl)aminocarbonyl- eller en lavere alkyloxycarbonylgruppe, arylamino, hvori aminodelen eventu- 30 elt er substitueret med en aryl-, arylcarbonyl-, en lavere alkylcarbonyl-, en arylsulfonyl- eller en lavere alkylsulfonylgruppe, 2,3-di-hydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl, som eventuelt er substitueret med halogen i 5- eller 6-stillingen, 10H-phenothiaz?n-l0-ylcarbonyl, som eventuelt er substitueret med et halogenatom, 1,2,3,6-tetrahydro- 35 1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7H-purin-7-yl, 1-aryl-1,3-dihydroisobenzo- furan-1-yl og 2,2-diaryl-1,3-dioxolan-4-yl, hvori aryl er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, thienyl og pyridinyl, hvilken substitu- 3 149949 eret phenyl har fra 1 til 2 substituenter, som hver uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen og (halogen-substitueret phenyl )carbonyl.
I de foregående definitioner er udtrykket halogen generisk for 05 fluor, chlor, brom og iod, udtrykket "lavere aikyl" skal omfatte ligekædede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer som fx. methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dime-thylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl o.I., "lavere alkandiyl" som anvendt i definitionen af Alk, omfatter ligekædede og forgrenede 10 alkandiyl kæder med fra 1 til 6 carbonatomer, og "lavere alkendiyl" som anvendt i definitionen af Alk, omfatter ligekædede og forgrenede alkendiyl kæder med fra 2 til 6 carbonatomer.
Foretrukne forbindelser, som fremstilles ifølge opfindelsen er sådanne, hvori R er en gruppe med formel (b), hvori Q er diaryl-15 methyl og Alk er en 1,3-propandiylgruppe.
Særligt foretrukne forbindelser, som fremstilles ifølge opfindelsen er sådanne, hvori R er en gruppe med formlen (b), hvori Q er diarylmethyl og Alk er 1,3-propandiyl, Z er aminocarbonyl, m er 1 1 2 og R og R begge betegner hydrogen.
20 De mest foretrukne forbindelser som fremstilles ifølge opfindel sen, er udvalgt fra gruppen bestående af 3-(aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacetamid, de stereokemisk isomere former og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
25 Forbindelserne med formel (I) fremstilles ved N-alkylering af en passende substitueret piperazin med formel (li) med et reagens med formel (III) eller ved N-alkylering af en passende substitueret piperazin med formel (IV) med et reagens med formel (V).
149949 4 JL o s*? B.-W + HN ’ N-C H, -C-N-v ^A_R4 M-/ I Λ=ίΓ 05 <m) Ϊ R Η5 (Π) (I) 3 ' X R3 ' R-Ah * W-C H2 -L/^R4 y i^\5 R r5 (IV) (V) 15 o 1 2 3 4 5 I ovenstående reaktionsskema har R, R/RfR/RfR/m og X de foran anførte betydninger og W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe som fx. halogen, fx. chlor, brom og iod, eller en sulfonyloxygruppe, fx. methylsulfonyloxy, 4-methylphenylsulfonyI-20 oxy o.l.
N-alkyleringen af (II) med (III) og (IV) med (V) kan i almindelighed udføres i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel som fx. en lavere alkanol, fx. methanol, ethanol, propanol, butanol og lignende alkanoler, et aromatisk carbonhydrid, fx. benzen, me-25 thylbenzen, dimethylbenzen o.l., en ether, fx. 1,4-dioxan, 1,1*-oxybispropan o.l., en keton, fx. 4-methyl-2-pentanon, N,N-di-methylformamid, nitrobenzen o.l. eller en blanding af sidanne opløsningsmidler.
Tilstedeværelsen af en passende base som fx. et alkalimetal-30 eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, fx. kaliumcar-bonat, natriumhydrogencarbonat o.l., en amin, fx. Ν,Ν-diethyl-ethanamin o.l., pyridin o.l., kan være fordelagtig for at opsamle syren, som frigøres under reaktionsforløbet.
Når W er forskellig fra et iodradikal, kan tilstedeværelsen af 35 en lille smule af et passende alkalimetal- eller jordalkalimetaliodid, fx. natriumiodid eller kaliumiodid, virke som reaktionspromotor.
Noget forhøjede temperaturer er passende for at forøge reaktionsha- 5 149949 stigheden og fortrinsvis udføres reaktionen ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
I afhængighed af naturen af X kan forbindelserne med formel (I) omdannes til hinanden under anvendelse af i og for sig kendte 05 metoder som funktionelle gruppetransformationer.
Nogle funktionelle gruppetransformationer er belyst i skema 1, hvori gruppen T R2 R5 15 er betegnet D.
; 6 U9849 > ta <ΰ L.
ω > ^—' i z i \ /O \ V \
> \ X
ro ££ \ ______—rtj ε ro ___v— <D ________ \ ^ to s- 4——1 \ 5
> \ JH
~ ^ - X* o Ψ o o ου i I *
Q Q Q
6 o x i/// 1 1 r\‘// cvi oj O v X ·«- X «- o * o —► u —L·. υ
I I
Q Q Q
149949 7
Carboxylsyrefunktionen kan omdannes til en esterfunktion eller 1 en amidfunktion på i og for sig kendt måde, fx. ved omrøring og om ønsket opvarmning af udgangs-carboxylsyren med en passende alkohol respektivt en passende amin. Carboxylsyrefunktionen kan 05 også omdannes til en esterfunktion ved omsætning af udgangs-carboxylsyren med et passende alkylhalogenid i nærværelse af en base, fx. natriummethoxid o.l. Esterfunktionen og amidfunktionen kan omdannes til en carboxylsyrefunktion ved omrøring og om ønsket opvarmning af udgangsamidet eller -esteren i et surt eller basisk van-10 digt medium. Esterfunktionen kan omdannes til en amidfunktion ved omrøring og om ønsket opvarmning af udgangsesteren i nærværelse af en passende amin i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel. Aminocarbonylfunktionen kan omdannes til en mono- eller di(lavere alkyl)aminocarbonylfunktion og en lavere alkylaminocarbo-15 nylfunktion kan omdannes til en di(lavere alkyl)aminocarbonylfunk-tion ved omrøring og om ønsket opvarmning af udgangsaminocarbo-nylforbindefsen respektive den lavere alkylaminocarbonylforbindelse med et passende lavere alkylhalogenid under anvendelse af i og for sig kendt N-alkylering, 20 Carboxylsyrefunktionen og esterfunktionen kan omdannes til en alkoholfunktion under anvendelse af i og for sig kendte reduktionsmetoder som fx. med metalhydrider, diboran o.l. Alkoholfunktionen kan omdannes til en carboxylsyrefunktion under anvendelse af i og for sig kendte metoder for oxidering af alkohol til carboxylsyre, fx.
25 med kaliumpermanganat, chromtrioxid, sølvoxid o.l.
Alkoholfunktionen kan omdannes til en etherfunktion under anvendelse af i og for sig kendte metoder, fx. ved omsætning af udgangsalkoholen med et passende alkylhalogenid i nærværelse af en passende base såsom natriumhydrid o.l. i et passende for reaktionen 30 inert opløsningsmiddel. Etherfunktionen kan omdannes til en alkoholfunktion ved anvendelse af i og for sig kendte etherspaltningsmeto-der, fx. ved omsætning af udgangsetheren med en stærk Lewis-syre som fx. bortrifluorid o.l.
Forbindelserne med formel (I), hvori mindst én af R3 og R4 inde-35 holder en nitrogruppe, omdannes til de tilsvarende aminderivater ved anvendelse af i og for sig kendte nitro-til-amin reduktionsmetoder, fx. ved katalytisk reduktion i nærværelse af en passende katalysator som fx. platin-på-trækul o.l.
149949 8
Forbindelserne med formel (I) kan omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toxiske syreadditionssaltformer ved behandling med en passende syre som fx. en uorganisk syre såsom hydrohalogenidsyre, fx. saltsyre, hydrogenbromidsyre o.l. og svovlsyre, salpetersyre, 05 phosphorsyre o.l. eller en organisk syre som fx. eddikesyre, pro-pionsyre, 2-hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropionsyre, 2-oxopro-pionsyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-bu-tendisyre, 2-hydroxybutandisyre, 2,3-dihydroxybutandisyre, 2-hy-droxy-1,2,3-propantricarboxylsyre, benzoesyre, 3-phenyl-2-propensy-10 re, α-hydroxybenzeneddikesyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-methylbenzensulfonsyre, cyclohexansulfamsyre, 2-hydroxybenzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med base til den frie baseform.
15 Det er klart ud fra formel (I), at de omhandlede forbindelser har mindst ét asymmetrisk carbonatom i strukturen, nemlig pipera-zin-carbonatomet, som bærer X-gruppen. Dette chiralcenter kan være til stede i en R og en S-konfiguration, hvor denne R- og S-nota-tion er i overensstemmelse med de regler, som er beskrevet i R.S.
20 Cahn, C. I ngold og V. Prelog i Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 383, 511 (1966). Følgelig kan forbindelserne med formel (I) være til stede i to forskellige enantiomere former, som kan adskilles fra hinanden fx. ved omdannelse af blandingen af enantiomere til syreaddi-tionssaltformen deraf med en optisk aktiv syre, adskillelse af de dia-25 stereomere salte, fx. ved selektiv krystallisation, og frigørelse af de rene enantiomere ved behandling med base.
Nar R er forskellig fra hydrogen og/eller grupperne R og CmH2m har ét eller flere yderligere chiralcentre, kan hver af disse chiral-centre være til stede i R- og S-konfigurationen og forbindelserne 30 med formel (l) kan have forskellige diastereokemiske former, som kan adskilles fra hinanden ved fysiske adskillelsesmetoder såsom selektiv krystallisation og kromatografisk teknik, fx. modstrømsfordeling, søjlekromatografi og lignende metoder.
Når R er forskellig fra hydrogen, kan substituenterne X og 35 R fastgøres til piperazinringen i cis-relation til hinanden eller i trans-relation og i så fald benævnes forbindelserne med formel (I) hhv. "cis" og "trans".
149949 9
Forbindelserne med formel (I), hvori R er gruppen (b), hvori Alk er en lavere alkandiylgruppe, kan karakteriseres ved notationen "E" og "Z", hvor E- og Z-notationen har de betydninger, som er beskrevet i J. Org. Chem., 35, 2849-2868 (1970).
05 Rene stereokemisk isomere former kan også afledes af de tilsva rende rene stereokemisk isomere former af de passende udgangsmaterialer, forudsat at reaktionen foregår stereospecifikt eller stærkt stereoselektivt.
I de fleste forbindelser og udgangsmaterialer er den stereoke-10 miske konfiguration ikke eksperimentelt bestemt. I disse tilfælde er der konventionelt enighed om at betegne den stereokemisk isomere form, som først isoleres som "A" og den anden som "B", uden yderligere henvisning til den aktuelle stereokemiske konfiguration.
Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) 15 skal naturligvis anses for at falde inden for opfindelsens rammer.
Et antal mellemprodukter og udgangsmaterialer, som anvendes ved de førnævnte fremstillinger, er kendte forbindelser, andre kan fremstilles iht. i og for sig kendte metoder for fremstilling af lignende forbindelser og for nogle af disse er syntesemetoder beskre-20 vet i det følgende.
Mellemprodukterne med formel (II), som bærer X-gruppen i pi-perazinringens 2-stilIing (Il-a), mellemprodukterne med formel (II), som bærer X-gruppen i 3-stillingen for piperazinringen (ll-b), mellemprodukterne med formel (IV), som bærer X-gruppen i a-stillingen 25 til den sekundære aminfunktion (IV-a) og mellemprodukterne med formel (IV), som bærer X-gruppen i β-stillingen til den sekundære aminfunktion (IV-b), kan afledes af en passende substitueret pipera- 1 2 zin med formel (XVIII) som vist i skema 2, hvori P og P hver betegner en beskyttende gruppe.
ΊΟ 149949
χ ο I
HQ-C^i-N-Q-»4 il a2 ^r5 R1 (Π-a) (IV-a)
1° X r3 X
HN ^tf-C H -C-N-/^R4 R-N NH
V ra 2m .i*M 5 V
R1 R R3 R
15 (II—b) (iV-h)
Mellemprodukterne med formel (Il-a) og (IV-b) kan afledes af (XVIII) ved omsætning af sidstnævnte med et reagens med formlen LW, hvori L betegner R respektivt som defineret i skema 2 iht.
20 i og for sig kendte N-alkyleringsmetoder som tidligere beskrevet for fremstillingen af (I) ud fra (II) og (III) og efterfølgende eliminering
A
af den beskyttende gruppe P i den således opnåede (XIX) på i og for sig kendt måde.
Mellemprodukterne med formel (ll-b) og (IV-a) kan afledes af 25 (XVIII) ved 2 i) beskyttelse af den sekundære aminfunktion med en P -gruppe, 1 o ii) eliminering af den beskyttende P -gruppe fra den således opnåede (XX), 30 Πϊ) omsætning af den således dannede (XXI) med et reagens med formlen LW, hvori L er respektivt R ved anvendelse af i og for sig kendte N-alkyleringsmetoder som tidligere beskrevet for omsætning af (II) med (III), og p iv) eliminering af den beskyttende gruppe P fra den således 35 opnåede (XXII) på i og for sig kendt mide.
Passende beskyttende grupper er fx. eventuelt substituerede phenylmethylgrupper, eventuelt substituerede lavere alkylcarbonyl- 149949 11 eller arylcarbonylgrupper o.I. Som det kan ses af reaktionstrinnet 1 2 (XX) -> (XXI), bør de beskyttende grupper P og P vælges såle- 1 2 des, at P kan elimineres uden at indvirke pi P . Egnede beskyttende grupper er fx. hydrogenolyserbare grupper som P^-grupper, 05 fx. phenylmethylgruppen o.I. samt hydrolyserbare grupper som P1-grupper, fx. trifluoracetylgruppen o.I.
149949 12
Skema II
(Π-b) (IV-a) - \LsLj /l=r ” .κ
P -N N-L
V
10 (ΧΧΠ) /'
L-W
X
15 Ρ2-Γ^ VlH (Π-a) (IV-b) V \ R1 \ /
K \L=:L1 / L=R
(XXI) \ / eliminering /N \ / af pi 20 \ / - V.
P2-N \i-px L-l/ ^ΝΓ-Ρ1
. Ψ, V
R1 \ t1 (XX) \ / (XIX)
\ /+ L-W
30 X / / \ 1
HN N-P
35 P"11« r3 o _/ *1 / n\ 4 L. = C H- -C-N-/ R 1 m 2m . \ / .
R = 149949 13
Piperazinerne (XVIII), der anvendes som udgangsmaterialer i skema II, kan fremstilles på i og for sig kendt måde. Fx. kan piper- η azinerne (XVIII), hvori P betegner en phenylmethylgruppe (XVIII-a), fremstilles som vist i skema III ved omsætning af en passende 05 substitueret piperazin (XXIV) med et reagens (XXIII) under anvendelse af i og for sig kendte N-alkyleringsmetoder som beskrevet ovenfor eller ved omsætning af en passende substitueret piperazin (XXIV) med benzaldehyd under anvendelse af i og for sig kendte reduktive amineringsmetoder, dvs. ved omrøring og opvarmning af 10 reaktanterne med hinanden i nærværelse af en passende katalysator, fx. platin-på-trækul, i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel under hydrogenatmosfære. Udgangspiperazinerne (XXIV) kan afledes af de tilsvarende pyraziner (XXV) under anvendelse af i og for sig kendte katalytiske hydrogeneringsmetoder eller ved hydro-15 genolyse af de tilsvarende di(phenylmethyl)piperaziner (XXVI)/ som igen kan fremstilles ved omsætning af (XXVII) med (XXVIII) eller (XXIX) med (XXX) under anvendelse af samme metode som beskrevet ovenfor for fremstillingen af (I) ud fra (X) og (XI) eller (XII) og (XIII).
20 I skema III er 1,2-ethandiyl-gruppen i (XXVII) eller (XXVIII) og (XXIX) eller (XXX) substitueret med en gruppe med betydningen R1.
14 149949
Skema III X
05 /—(
Bz-N NH
(XVIII-a) 10 / \
Bz-W / \ C,H.-CHO
(XXIII) j \ b 5 / \ reduktiv aminering
J \ X
15 /—(
(XXIV) HNNH
V-/ R1 (xxrv) 20 / \ reduktion V/ / \ ^ ^
Bz-N N-Bz N N
JLJ ¥=/ 25 R1 R1 (XXVI) ·. (χχν) X / \
W -CH^ -CH-W / \ W-C^-C^-W
30 (XXVII) \ (XXIX) + τ
Bz-N-CH, -CH, -N-Bz Bz-N-CH, -CH-N-Bz
H 2 2 Η Η “ Γ H
(xxvm) (χχχ) ' 1499/,9 15
Mellemprodukterne med formel (ll-b) og (IV-a), hvori X betegner en gruppe med formlen -(CH„) -(CO) -ZH, hvori Z er O eller 7 7 P 9 NR , hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, p er 0 eller 1 og q er 0 eller 1, under den forudsætning, at summen af p og q er 1 og at 05 q er 1, når Z er NR^, hvilke mellemprodukter er vist ved formlerne (ll-b-1) og (IV-a-1), kan også fremstilles ud fra en piperazin (XXXI) ved i) omrøring og om ønsket opvarmning af (XXXI) og et carbo- 8 9 nylderivat (XXXII), hvori R og R , som kan være ens eller for-10 skellige, betegner hydrogen eller lavere alkyl, i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel, fx. methoxyethanol o.I., om ønsket 1 nærværelse af en passende base, ii) omsætning af den således opnåede (XXXIII) med et reagens med formlen LW, hvori L er eller R, under anvendelse af i og 15 for sig kendte N-alkyleringsmetoder, som tidligere er beskrevet for fremstillingen af (I) ud fra (II) og (III), og iii) hydrolysering af den således opnåede (XXXIV) i surt vandigt medium.
O
20 (CIL) -(ft) -Z-H
/—/ q O
HN. NK + R8-C-R9 Λ-/ -* R1 (XXXI) (XXXII) 25
O
li (CH.) -(C) mTi P ' 30 V -* R1 /q \ 9 N-alkylering
R R
(ΧΧΧΠΙ) 0 O
Il II
or (CHJ -(C) (CHJ -(C) -ZH
35 / 2'p »'q _ ν' 2'p ) 'q L-'f'Y }z m V >-9 · ^ R1 R R R1 L = LX (n-b-1) (XXXIV) L = R (IV-a-I) 149949 16
Mellemprodukterne med formel (III) kan fremstilles under anvendelse af de samme metoder som beskrevet i USA patentskrift nr.
3.714.159.
Mellemprodukter med formel (V) kan fremstilles ved N-alkyle-05 ring af et passende syrehalogenid (XLIV) med en anilin (IX).
I? /r3 W‘CmH2aTC-halo?en * R2-NH-/~^_r4 (XLIV) (EC) as \ ,
R
15 v (V)
De funktionelle gruppetransformationer som beskrevet i skema I kan også udføres på alle mellemprodukter, som indeholder gruppen 20 X i deres struktur.
Forbindelserne med formel (I), deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og de stereokemisk isomere former deraf bevirker ved intravenøs eller oral administrering til vertebrater (hvirvldyr) en forøgelse i oxygenspændingen (pO,,) for sinus coronarius venøst 25 blod. Denne forøgelse i pOg fremgår af de eksperimentelle resultater, som er opnået ved den sinus coronarius venøse pOg-test i anæ-stetiserede hunde, som er beskrevet i The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 152, (2), 265-274 (1966).
149949 17
Sinus coronarius venøs pQ„ i anæstetiserede hunde
Et hjertekateter fremførtes i sinus coronarius hos en anæsteti-seret hund og oxygenspænding (pOg) i mm Hg) for det venøse ko-ronar-blod måltes med Gleichmann-LUbbers modifikation af Clark-05 elektroden, indeholdt i en konstant blodstrømnings-cuvette.
pOg-værdierne aflæstes på den kalibrerede skala for et lysplet-galvanometer. Aorta-blodtryk, respirationshastighed og elektrokardiogram registreredes under forsøget. Dyrene åndede spontant. Efter en kontrolperiode på 30 minutter opnåedes sædvanligvis en sta-10 bil tilstand. På dette tidspunkt blev en dosis af den aktive forbindelse indgivet ved langsom intravenøs injektion. Efterfølgende intravenøse doser af andre aktive forbindelser injiceredes ved slutningen af hver ny stabil tilstandsperiode på ikke mindre end 10 minutter.
Tabel I og II viser den laveste effektive intravenøse dosis (i 15 mg/kg legemsvægt), hvorved pOg-værdien i sinus coronarius blev forøget med 100% i forhold til kontrolværdien (spalte 1) og varigheden af virkningen ved den laveste effektive dosis (spalte 2).
De i tabel I og II viste resultater har til hensigt at belyse opfindelsen.
18 149949 .l-S· o O - o o O - O O· - ^ 5 * ,ί;ηι·?Ι0Νθθθ'ϊ'-ΗθΜΐΛ-ιοο t*ioo ,
CM " T N N - a ~ M - I
•Η -Η p Λ Λ Λ a, ^ ^ ^_1 > C > i
+> I
5 ω* : 5 **£ ! ,& n eo 6 h CO t M Cl v ^ γΟ'ΛΌ - _ . 1
^ H Q p J) o-ΙΛ Ο O'-Ο Ο CM Ό ΙΠΌ N (Oltlcvj I
WfiJji ······...... · · · · i
_J (DOONOOOO — ONO — O O CM -. I
i no 0 0 0 ^t\j ] ' O , CM On N — i
ΞΓ N — -J I— T* — I
Ο — ---- « n n = ί)0ΠΠυυ u ΰ £ = ! «α>=«ϋ^^ = =ββηη2η2 - ί “t ·
Λ H (- d w w w 5 5 y y S b; S Λ. S U I
flrin J 1M N Μ Μ N .Ο ,Ο — £ -2 .J-. 04 -3 " I
j ^ . NN N N I
i'-r^--- ‘ ;
I M i I I I I I I I I i I I I i · I I
9 o · .¾ Ή __________—-- ! —*-—! i ! 1 Ti = I 'I , I ! co co co ο-*0 >r f·^ co J!** n co = = = , ~vo =o . % = S i = B K ' ! ^nOxo' mq eo *rrt ^ ·<τ ° ό 43 , m· i
u u υ s">>^5 “ S s.i “ 9_*=, I
•s. -"-“-“o S _"U « -f-ijo -“·<ο i w CO CO CO T V - 1 · J*1 -n 1 -n s u 1 ' «I = = = N00 NcoSS m « U = 1 ' ® 2 U U 5 . o fl - U U s U ' U co« ; -O ,,,,^, tUi I N|U i ^ ^ , in vOnonooU^'OO^voCJ^ ^ O O i Η .•••ι*·ι*·ϊ* ·> * i i ,
(VJNNNNNNNNNNNN CM CM CM I
_ - — m ! *r = = = = = = = = = = = 0 = = = = .
f ' E ~ ~ I
^ ►,Γ1 N N N N N N N N N N N N N N N N
?’cm E- = = = = = = = = = = = = = = = = , 2_si £ ο υ ο υ υ υ υυυουυυ ouo i > o____I—--- ο=υ - i
i N I
ε , co co jr·*1 j = , N N (J N N __N ^N JM mN q _N JM JM O _N ^_CM , C Ζ*μΟ*·*Η*Μ»+4»·4>-* Γ* |""* ί!l S S * γλ i Z2<mZZ222I2ZZ2:2 22Z· 9 I * oosoooooooooo ooo ; 2 oouuuuuuuuuuu OOCJ ,
/ i I I I I I I I I I I ·· 1 ' 1 1 I
' (sjcONcococoeocOcocOcococo cococo i ^-tr ) i_____:-:
2 i I I l I I I I I I * 1 1 1 1 1 I
I {ή,ι*. (ή(ΟΜ<Ί ^ Jp ^ Jp ^fp ^ jp I
^ *~r0 ^~N ^ ^N CM N N N N N N N _N ^_N JJ J 2: = = = = = = = = = ^^^ - - — i ϋ £ !
T T III! 1 I I I · * 1 * J. I
s = B = = = = = = = s = = = = = ; ooooouuuuoouou uu; CM N N N ^_N _N ^_N ^N ^_N ^_N <>_N ^_N ^_N ^_N ^N ^_N , qj ^ rr ^ } ,__ ’ . _' - . -- . M M μ μ Μ μ Μ ^ Μ M ^ ^ 1 VO vO NO M3 Ό VO νΟΌ'Ό^Ο'·^'^'^*^ UUUUUUOUUUOOUU OO ;
I I I I t I I I 1 I I I I ' , |V I
CI4C¾tιfc^f1^Eϊ^¢ϊ^ίϊ'¾ί1^►:''ϊ^,^4'τ, t? , I I I I I I I I I I I I I < J,
-i" Μ· ΤΓ Τ' 'Τ' Τ' ^ — T Τ' τ', Τ' 'T ·=* ,·( - J
ο »_*w* »^· «*»»» ι·ΐΐΤ·ιΐ-Μ lg 149949 _________—------- J ’Λ __o__OC50----” 2' Ί W tJi n q LD O Γ— O O CP· ro o Ό O O O CO i N « g*ti § S ~ · o) j> c', > ^ ____ -1 b—-=--- ! E~ tflW ή in oo o νθ — to ro 10 ro _ o'] ^ i j _ Φ1 fO fVj «»Ο^'-ίΟ'^^^'-Τ'ί'ΟΟΟ'ΛίΟ * ; I j fiffig °' ~ rO* o o o o O rO o CO — O rO -* --j
§ 22 0OJ J
I OS ! P ti *r* si 1 a ©o δ : m *^*.' O O o O O 22 !
ft -Cl- U U <^I (SJ rM r\J <M
j9 ' O < ϊ ϊ 3 S \ . _ i η ΙώΟ C a o <u j * · υ <υ .osjoo'-'. o i I !-Β0ϊ ; ; 5 5 5 : : 3 : ! ! ' s = i I S i-Ί ?i £αΧχχ·3·βχα*>2λ£ n.
! ro ro <M rJ
in*? ^ U _____20-! -+»---—-- ; ill I i i i i i i i 1 ‘ 1 1 1 ^ 1 ! •H μ-i _—---——;- 1 ~sp,^I , i ! ” n° ' ro »r ' ! *? Eo v> ^ , ' "to ' * -f° = -o sf 'ro !
S O k O (j to 22 U -i0 **ίβ i , ) O 'ΰ kJ
“ i 9 - '7 E To ro J. U ^ ; 8 „ ~ “1 -Sf U V ouu: Jja U ; - : £ s _*> s i V.<? i _M V O o - « _« pT* : * a. 5 s *. f< « ’. u s ”. „».«3 S’ ; H »> 9 -°. s”-0, ^a"·0. - 3 Ϊ "- !
2} ro* ro roUrouotMroQsoroOi ro J
I ~ j ~ n ~ : P_| ___ „i 1
— . . Z«Z*Z« »- I
‘'fcj S S 22 22.0-32-.^^^1--^_—_EJ-—-!=3-, ---i ' Z -Λ ;
c -Λ» ro JO
C )J- ►*· OJ 2-1 ; ^ ro «Μ S1 ^ -r* ^ u ^ υ ~N ; j u u = ουυυΚζ;υυυυυ- o; ro ro ro ro ro rO ro ro ro jo JM JO JM JM i jo ro | 2 2 ZZZZZZZZZZZZ c^OZ ! k o o oooooooooooo - - o .
« u u uouuuoouuuuuu^u; i i i i i i i i > i ' 1 1 1 1 r ^ 1 i {Λ to to ro to to ro ro <o torororororoUto , _____ --------- ' i , I e I I I I I I I I I » · ' '1 ro ro to to ro tO ro to ro _co _tO _<o _rO , ^ro ^ro ^”ro ^ro *^o ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro [ S S £ΞΕΪ5ΕΕ2 = « = = Ξ - U U OOUUUUUUUUUUU U ! Ύ V 'ΤΥΤ'ΤΤΤΤΤ. . . . . λ ! s S 22 = KSKSE = S: = 5SE 5 .
5 u uuuoouuououuu, o ;
N ro ro rO ^_r0 ^ro jm ^_ro ^ro _J0 ^ro ___r0 _jo ^ro ^_r0 ^_ro J
'^j« rt> ^ Tf tr tr tp r? -c τ τ j^ ja· j
i ^ tab« — — — — *— Λ O I
Ch s£ s^sOvOnOvOnO^OO'^'^'·^^'^ ri* n U UUOUUOUUUUUUU .7·
I I I I I I I I I I * * * * * /, I
k fit "i1 ! I I I I I I I...... * ' r· q« -r 3- *-* 20 149949 ___ __—-—-;—z—-1 -- τι ~ I I a * . ιλ______ο - o - - - - o 1 ooo o o ο o _ > «na* rt " ^ ;
>_c->__' ------------—-- I
* £ S S « “1 « -
S H i* — —" PJ ο Ο Ο (Μ <M Ο — — N Γ4 PJ ^ I
S - -. § ! ω· ·* g i Q σ> ! Η Ά : J- . —; ‘ ! I i 3 - — -· -* . , Φ-Η a « o S ο o <u uajo U « O O £ i φ'ββββΰ'ηοβ 2?? * *** «9 !
Is % % 2 % 2 2 2 2 2 2 N J pj pj Λ \ l; U ' ' B i i i i i i i i ill ii ' 1 1 j w 0 · j _.-rj . Hd------1--TiTT- -r> S , · , , i !
' ' to I ' ~o ' 1 n _fi -Γ » I ro CO 21 I
>> -f = -S' <? *r *r 9 s Bo ^ e s b= ; « Bo Bo . Bo Bo 0 Bo Eo^u* y § Bon n □ » UuS’u O^U U S · · J n ^ I : +> i i ^ i 1 ►** i ι χ pj B u pj pj _£J i _. -C* ^ E pj fn U pj pJ 0 --r to ^J —» Bo to i Ή >· ^ ο u «η « U ο ΤΓ E " - = Ξ n ! ^ Z Ε E · f . . t i - u U — q n 0 t U U o to to ο ό μ 'T' V U w 2 *7* , - Π δ « o * « “ δ -. -°. J -. -. -- ; J Λ.· N oi "_« " N _; 2 ¾ = = = = = = = = = = == = = = : s pf4 ; Λ u ~ y cm · X ' y CM CM PJ CM Vj PJ PJ PJ N n „pJ _PJ JT4 , c^J^BSEE- BSE EE E j. r? < ci Π n y y y y 5 y y y υ y υ υ υ --1—i---1-—si--- ; ^jo be!
I PJ CM PJ E PJ PJ PJ s N 2 EE
' BEERSES O E O 00 = = ^ B ^ ! i §§§!§§§ =MI H, ="=" § Cm§ ΰ § ΰ : * ^ π ^ π pjpjpj'pjpjpj PJ CO ' PJ PJ pj U CO U PJU( ___N—_)· N,...---,
I I I I I I I I cO i 1 1 I 1 J
CO CO CO ^_eo ^_co ^_co ^_co ^ ^ to , ^£p ^JP i
Zs* J* %j ^ s IfJ ^ -Γ1 ^ ; ΕΒΕΕΕΕΞ,λΒπΕ pj r- *-* » ^ yuuyyyyoyvy π— ϋ ϋ ϋ ΤΤΥΤΎΤιοΤΕΤ^ϋ^. 2. JL Ε ! E Ε Ε Ε Ε Ε Ε υ-U U Ε £ Λ Γΐ η η η 1 yyyyyyy * · y υ-υ υ ο y y ι
pj PJ pj CM CM _pl PJ PJ _ _PJ _PJ _PJ ^ J
bv e" e^ i
Bo Bo Bo Bo Bo Eo Bo ~o ο ο ο ο o vo yyouyyy yyy yy y y y ι I I I I I t ' / r r r r t ^fetføfefctCxtfcy fafufc, ttfa 7· fe* Λ ι ι I < II· 11 ' ' ' 3 -S. -2. 2-S2 2-2 2 2 2^, 21 149949 _ -..- 1 1
" 1 i ¢5 . — - - I
I tr ά o in (vj ooo ooui ο Oi „ 5 * - * * * « *- N * N }-( S m y\ /N 1 , _iil-------: S S'«« cm ^ © in η m ininM in co < ' Jj* ^ „ 60N’ J J Ο (Μ O CM Μ* N - «Μ ® · Q<8' ' : J UH ___—-—-- ' ‘"'--1
, « I
! α| ο λ Ο ! ! 3 0 -S'* °cm *=SJ J* ! ; ® * °,M 55 s - S ~ .
‘ S _«* « e e « » . n £ y * s ! £ ® S Π « BJ Otao -tis« O 71 1
Sm \ m rt rt 5SS U £ j* U «!
«-Ν’3 ** ο λ o £ cm .a - ~ J
-fc----- * : i § · ' ' ' ' ... < '; ω £ ___! H Ti__________I ~ I , ' — 1 Λ, I I en 1 n 1 1 i cm iS* 1 η N >r 1 <M £ «η ' ' *.rt o ± afs S "o-rt5 *o £ | “oj0* O *o2 o cj3
u -t· T υ V 4 7 'm I
£ ^ S’ 3 3 - , ^x^i1 , ^ n-m g ' S . Ϋ ^ -f V* bT > <? <? ^ ^ ^ -A s0 u 3 : S' s s> u s =* a. “UA - 6 j»a «δ υ°τ j* : s ° τ τ ο 'UM-TuT = 'r ό. ^ i μ 'β ό . ^ ό ο υ ο ^ J* | Η · * . · · ι % * i
CM cm Ν ηΜ cM -Μ * CM (Μ I
Jj Νβ! Ξ Ε S S SES ESS S El
------- " 1 ’" I
S J
en S* *f ^*·ν*«Γ* ^ =M ! δ o υ υ υ uuu uuu u u;
E ^ —.11. I i « I 1 *" " ' ' 1 ~ I
= λ ελ -: * o j, ^ E s y ^ s s ~T λ J'1 ! s ^ Π ^ s 5 O O s = 0,0 U = 5- 2 S ϋ S E S CM fM S S (M(M WCJ~.
o U s O O ^ O SE O O ES S o O ! χυ^ΰ ο u ουυ oou u uj i μ» i i i ill iii i 1 , cm U (M cm ro cocncM m<*icn <m m , ____— -------- -1 , I I I III III I I ! CO co CO CO ^_cO cn^co ^_tn ^ro ^_co ^_ro ^_ro , 3 3 3 3 -M -Γ4 : S I kl. 04 w M ^ ^ ^ 1 .υ υ u o o ^ o, o, u. u u u , "Τ' 'τ’ Ύ Τ Υ I I III I . ! s S S S SES SES E «i υ o υ υ uoo uuo u o ; CM CM CM <M CM N CM ni Μ N ^ CM | ^ ^ 31 3· ?* 3*?* 3 j« ^ ^ : S S E S ι*ι Λ i— —. *-·. »“Λ ! vo so vO Ό Ό Ό ·ί Ό Ό Ό Ό ^ η u U U UUU UUU U U i
Vil I III III I I .
ti ti ti ti ti t t tltltc ti te;
I I I I III III I
^ ·ς· ^ ^ ^ ^^ ^ 3,_3 22 149949 !ΗΊ ~ Ξ ” _ο ό - α ό
ιω-Η’όόό-.όοοΓ' ° ° ί 2 ° S
Ν,^&.μ^-Γ-.-νΛίΟΟΟ.- ^ ^ ^ ‘Γ “Τ 'Χ £-5 9 ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^_ Ι> _____—--:— ' $ ΐ,Μκι^Μΐηιηί«-' m co co uivoeo ί} “frcoScocoSScoco cm . T T .
Se W O O O O — O O O —' O* O (M — O O
w Q?i g5 S1 J H__________ i" . o
α imEN
3 S CM
» “ - - - • 3 g s y j 2 s s s s s s s a y a fl j j ej j N m ij_ "o Z < !* i < Ϊ i <«1 1 ' 1 ' ' ' fli f* _ jg 1 "" * i I 1 “'i I 1 I 1 C4 I I fM I 1 J0 =
0*M T·1'1 ^ I = « ^ ^ "<a J0 s ”o (J
To To , TeTo = u u ΤοΓΛ°υ « ου co u u s i >0^'^ I I X I 'ώ CO O' I V CO fS3 1 _ 2. o; t co co o wn W*J U ^~· · cm ‘ ""ό O -j n U 2 S* = = U = S,~cnJ^=~ E 2U'J.J.
S n o T Z 2 co * Ό r? ΓΪ 1 ' in m· m· S 2 >* 4 * a s"o o a , S .· .· o ^i>o 4 ϋ o 4 -f jfs o o +2 O U ^ U U S* ^ ^ ^ -r U U i no vi
2 ^NfJ(,'|^N(MN N N N (M N CJ N
S-/ _ ... — — — 5 Ί* 22222 = 2 = 2 2 2 2 2 2 2
-O
CD _ *--- h ----- £ = J3 J* ^ tT* ^ _n n uuuuuuu uuuuuo u._ JO CO 3f„« «njn J-« jo jo jo u s o M«2 a a a .ν-ν
2 Sm 2 Z Z Z Z Z 2 Z Z Z Z Z Z
^ 0 = 000000 ooooooo ^ UUUUUUUU uuuuuuu )1111111 * 1 1 1 1 ! !
COCMCMCOCMCOCOCO eo (M co CM CO CO CO
, , , , i I ' i i i i i i i i co co co cojp^jr^p jp^-r«~r^c1 «j? 'Tj '71 "^1 i* *r* ^ -Γ* *S* of1 ^
UUUUUUUU UUUUUUU
·—- —- — 'τ' Τ' 'T” i i i i i i i 2.Λ2.2.ΕΕΕ2 s = = = = = =
ei nnunUUUU UUUUUUU
i "T? Μ* M* J** ^Γ',,, J1* «-T «-c-* «τ»" ο;' e'5'
En To ®o To *0 To To To To To To To To To Ο^ϋ’ϋ’ϋ’ο ϋ Ο ϋ UUUUUUU
; 3 3 3 3 -3. e _I
23 149949 ί οι i S! _ _ . .
I ^:rf00° o -H 3 co m <-< -* '-ι5?ίΓ7\Λ > ·!> _A_Λ__Λ_Λ_A ^- i 0) i ν i « §
ft S
w EPS in CO m CO in ·* 2 § (M ό m <n «μ o cm o -1 S EP S' d cm cm <-’ d — d ® ^ C r1 ___* .0 "e* *, £ -* 2 £ £ u os* o S ®, e SS η ® 5 ® ™ w μ 2 cm
fllnjos 5 5 5 SS 0* 0 S
_. ja m«S ^ ja ji ja (MiMi-i-jo* >» -------— μ . ^ ? s s ►o O £ I I I I 1111' ►** m O ______ 2 ------’ "f=- _ i i rn
0=0 CO 1 I
' So o o o « o -o o ϋ
r? I I I I I i I l I I
S «ο co co co co s jr; 1 E , E c'*’
•r. S S Kft S S. O 2 sf1 Z. μ Z, E
x-f- V* O S 9 S S t t u t * s CM (M CM CM CM CM ^
I Ύ Ύ, "T Ύ co Τ' Y1 J* S
d >. X E S E S S Ξ E E E cm
Γ G U O O CJ CJ O O, £ O, O
rt T T I T I 1 V I T
vO vO ^3 O nOnOOOO
Γ4 fM CM P4 CM CM CM <M CM
^ . >τ* μ m *-t tv* ' *n . *r* ***
t-U 5 HH HH ►** f-M
iMfvjtM (M (MfMCMN 04 se e e eeeee x z z z z z z z z z 0 o o o ooooo
O o O O OUOOO
1 I I I I I · I 1
co rO CO CO CO CO CO CO CO
I · i co cr cm
1-1 *"θ- Q E
H 0 ϋ U
_I o in 1 I I i i i
g fa 'coO O
xi *7 ^ 1 O CM CM CM CM CM
& . * JP JP ~ EEEEE
^ S S 'S o o o o o
O ϋ ^ mn ^ ' YT T T T
O'EnS ~ ES E E S
_ ' 0 U O cm U O O O O
d d* CM CM Ξ ^CM ^CM ^_CM ^_fM
So Ύ* Ύ· Si Ύ< '"v '"m* <? H* S So So -L^ So WO SO ^ So S S 9 0--( ΎΊ| S> S ^ S> V ; ^ fa fa \Λν\ SS S S 5' ' T}* Μ* £ Μ· M* o* Mi 3 CM ^ Vw·» N*·*» N^* *W» j L_------- 24 t49949 _--UJ 11 ------- ' “ tJ> Ό G Q) •H Æ _
5-S’ - ο ό ο O CJ o - ”S
•r<(0 ^ Π Π r- <-1 -- 7 ^ A
a) > > Λ Λ _ Λ _A Λ «—1
d +J
a S' “ Q eo £ »-Η y to ’^Mm^Ocococo ro rom in ^ g [J, H -· Ό Ό -ΰ Ο ΌΡ4 in rjo
Η Ο Ο Ο Ο O 6 o" .-> M —I O
. _____ n 3 °m°m °m 2m ο o .Co « S s s s k J'* æs ^ >s 5 5 5 5 0 o' i$la o£~ 3 5-555-4 5 ϋ 5 ~ 5 53 ΓΤ m c g rr c .
ο Ut i I I I I I 1 S.
m O U> ® Oh w
. rO
*1* >Xt
sO
U
/"n I
to ** S I <o L ^ »r* £ Z i > i oo o ' ' ' w _j 'ci i -c «η t* n „f"1 *Y ^ M ' , Μ M >-U V^> *T* *T* _ >· ~ P-H vO I ►- *-
— M ', vO 5* -n NO n (Μ Ό vOvO
«1 ^ U Sn o υ S’ o u o I x * Ί 'm 'm > > > . " ^υ^^υ^υυυ
i i 1-Γ1 S'2 I II I I I
<ΰ «ύ - 2 2 νθ Όνο ό ono ..'“Il . - - -
w (M O t M MM M MM
1 1 - >rfn
HH
'rt s s s s a s. as S’ ss ___M_
M M M M M M ni ni nj M M
assas s ss s s z x mn § ii i ii uoouu u ου o υ υ i i i i i i il i · ro co ro ro ro m com ro coco i 1 i i i i i i h· a ro rf ro ro ro N Ύ» >> s s. «τ—K «·—*«. «"“*» . r+ N N N N N Γ4 33 .2 s s s s s _ s o 2 OOOOO I h u μ Y I Ut i i i i i tJP Ji Jl, o S al nj assss s υ o _m .
OOOOO tr O ~ i Sro« Μ Μ Μ Μ M (J_ a n U '-rn
7 nOj#V Tf T ~ Y
® a s s s s o—(—u. k s s z OOOOO VJ oV O 'ij
faCnkCnfci/ \ ha S1 Ks£)iO
Tf T yt rf Tf \_y Tf n_Tf · O, —<..—J
149949 25
Forbindelserne med formel (I), deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og de stereokemisk isomere former deraf udøver endvidere ved intravenøs eller oral administering en beskyttende virkning mod konsekvenserne af komplet normotermisk ischaemia i 05 hundehjerter. Testen, som viser denne beskyttelse, er beskrevet i "Myocardial Protection and Exercise Tolerance: the Role of Lido-flazine, a New Anti-anginal Agent.", Royal Society of Medicine International Congress and Symposium Series No. 29, p. 89-95 (1980).
10
Beskyttelse mod normotermisk myocardial ischaemia i hunden
Forsøg foretoges på voksne anæstetiserede beagler med en legemsvægt varierende mellem 9 og 15 kg.
Systemisk blodtryk måltes via den venstre femorale arterie un-15 der anvendelse af et JF Millar tip manometer. Et Swann-Ganz termo-dilutions-kateter indførtes via den højre femorale vene og anbragtes i pulmonær-arterien til måling af hjerteydelse ved termodilution og centralnervetryk gennem den proximale lumen. Den anden femorale vene forbandtes med en kanyle for at lette injektionen af saltvand 20 ved stuetemperatur. Den højre femorale arterie forsynedes med kanyle og forbandtes med den arterielle del af den kardiopulmonære passage. Hjertet blotlagdes ved hjælp af en højre thoracotomi og suspenderedes i en perikardial ophængningsanordning. Den højre atrium forsynedes med kanyle til forbindelse af den venøse linie af en hjerte-25 lunge maskine. Venstre ventrikulært tryk måltes efter indføring af et JF Millar tip manometer via en pulmonær vene.
Til kardiopulmonær passage anvendtes to okklusive rulle-pumper, en boble-oxygenator og en varmeveksler. Hjerte-lunge maskinen gjordes klar med 2000 ml fresk hepariniseret blod, opnået fra 30 en donorhund. Serieblodprøver blev udtaget under forsøget til måling af pC>2, pC02 og pH. Den venstre ventrikel ventileredes gennem en apex-kanyle ved starten af den koronære passage, under ischæmisk standsning og under den efterfølgende 30 minutters re-perf u sion speriode.
35 Den eksperimentelle udformning: a) Intravenøs administreringsvej
Ca. 25 minutter efter intravenøs administrering af den aktive 149949 26 forbindelse underkastedes dyret en total kardiopulmonær passage ved 37°C ved at sammen klemme den ascenderende aorta i 60 minut ter. Ved begyndelsen af den fuldstændige ischæmia sattes en mængde af den aktive forbindelse til fuldblodsindholdet. Under den fulde Q5 periode for komplet ischæmia holdtes myokardial temperatur konstant pi 37°C. Mens hjertet var tomt og i hvile reperfuseredes den koro-nære arterie i 30 minutter. Efter 10 minutters reperfusion defibrille-redes hjertet. Ved slutningen af reperfusionsperioden afvænnedes hunden fra den kardiopulmonære passage og funktionelle parametre 10 registreredes indtil forsøgets afslutning.
Tabel III, spalte 1 viser den laveste effektive intravenøse dosis (i mg/kg legemsvægt) for forbindelsen, hvorved hundens hjerte genantog sine normale funktioner efter 60 minutters fuldstændig ischæmia, mens spalte 2 viser den totale mængde af forbindelsen, som 15 blev tilsat fuldblodsindholdet.
b) Oral administreringsvej
Forsøgsbetingelserne var de samme som beskrevet for den intravenøse administeringsvej bortset fra, at den aktive forbindelse blev administeret oralt og hverken indgivet intravenøst eller tilsat 20 fuldblodsindholdet.
Tabel III, spalte 3 viser den laveste effektive orale dosis (i mg/kg legemsvægt) for forbindelsen, hvorved dyrets hjerte genantog sine normale funktioner efter 60 minutters fuldstændig ischæmia.
Resultaterne i tabel III har til hensigt at belyse opfindelsen.
2? 149949 ϊ i
S
^ I un 04 I · 1 ΊΓ >-< o ¢0 Λ X P"V.
w m J £ <u 10
rH
— W 5 S' o’3 m <sj o m in *«
(β *H 4J
i Γΰ
s *>H
? s a _ C=u 04 j, S tt
ϋ I
* vZvi - i _ ^ f I >,3} m <n Ό m tn in — '^Z·' · fvj Ό —t Μ <Ί _ 1 '"'S3 — o O —< — ~ d) CM n r· n >* G \ ί ϋ 31
M
S--- u 04 H* —
O
u-/ V*i i · .Il \\ ^ co co CO co co - SS s s s Γ I O O 1 Ό Ό Ό k]i ου«Μουο i i >“· I I 1
• ^_04 ^_04 ^_OJ ^_PJ
_ Zr Cr · -r j* Y μ< ^ N A * u u u π υ υ υ « Τ Υ , Ύ . · \0 >0 Ό 'ώ Ό Ό Μ Ν ΙΜ Ν Ν Ν
CO
S co <0
USE
-Γ1 -Λ* tt U a -,« — ►*«00 Ζ Ζ Ζ Ζ (Μ Ν χ ο ο ο ο s s ο ο ο ο ο υ I I I I I 1 (O Ν Μ Ν (Ο Ν 149949 28 I betragtning af de farmakologiske egenskaber af forbindelserne med formel (I) er de værdifulde til forbedring af blodperfusionen i hjertets muskulære væv og endvidere til at beskytte hjertet partielt eller fuldstændigt mod myokardial beskadigelse forårsaget af mere 05 eller mindre korte episoder af ischæmia, anoxia eller hypoxia og som sådanne kan de omhandlede forbindelser fx. anvendes til helbredelse eller profylakse af patienter, som lider af angina pectoris og af patienter i præ- eller post-myocard. angrebstilstand ved administrering af forbindelserne intravenøst eller oralt.
10 De omhandlede forbindelser kan formuleres i forskellige farma ceutiske former til administreringsformil. Til fremstilling af sådanne farmaceutiske præparater forenes en effektiv mængde af den særlige forbindelse på base- eller syreadditionssaltform som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, 15 hvilken bærer kan antage mange forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform. Disse farmaceutiske præparater er ønskelige på enhedsdosisform, der er egnede fortrinsvis til administrering oralt, rektalt eller ved parenteral injektion.
Til fremstilling af præparaterne på oral dosisform kan fx. ethvert af 20 de sædvanlige farmaceutiske medier anvendes som fx. vand, glykoler, olier, alkoholer o.I. i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, siruper, eleksirer og opløsninger, eller faste bærere såsom stivelser, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, dis-integreringsmidler o.I. i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tab-25 letter. P.g.a. administreringsletheden repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde der naturligvis anvendes faste farmaceutiske bærere. Til parente-rale præparater vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste for en stor dels vedkommende, selvom andre bestanddele, 30 fx. for at lette opløselighed, kan inkluderes. En injicerbar opløsning kan fx. fremstilles, når bæreren omfatter saltopløsning, glukoseopløsning eller en blanding af salt- og glukoseopløsning. Injicerbare suspensioner kan også fremstilles, i hvilket tilfælde passende flydende bærere, suspensionsmidler o.I. kan anvendes. Syreadditions-35 salte af (I) er p.g.a. deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform selvsagt mere egnede til fremstilling af vandige præparater.
149949 29
Det er særlig fordelagtigt at formulere de førnævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform for at lette administrering og ensartethed af dosis. Enhedsdosisform som anvendt i beskrivelse og krav refererer til fysisk diskrete enheder, der er egnede som en-05 hedsdoser, hvor hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel, som er beregnet til at frembringe den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, 10 pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefuld-portioner, spiseskefuld-portioner o.I., og adskilte multipler deraf.
Som følge af de omhandlede forbindelsers farmaceutiske aktivitet er det indlysende, at de kan anvendes til forbedring af blodper-15 fusionen i hjertets muskulære væv og endvidere til beskyttelse af hjertet mod myocardial beskadigelse forårsaget af mere eller mindre korte episoder af ischæmia, anoxia eller hypoxia ved systemisk administrering af en effektiv mængde af en forbindelse med formel (I), et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereokemisk 20 isomer form deraf i blanding med en farmaceutisk bærer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremstillingen af mellemprodukter belyses nærmere i de følgende eksempler. Medmindre andet er anført, er alle dele vægtdele.
25 Eksempler A. Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1 30 En blanding af 20 dele 2-chlorethanol, 3 dele svovlsyre og 16 dele benzen opvarmedes på et vandbad. Dernæst tilsattes dråbevis 35 dele 4-fluor-a-(4-fluorphenyl)benzenmethanol opløst i 32 dele benzen. Efter endt tilsætning omrørtes det hele og tilbagesvaledes i 4 timer. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen i vand. Benzen-35 laget fraskiltes, tørredes over calciumchlorid og inddampedes. Re manensen destilleredes i vakuum til opnåelse af 35 dele 1,1'-[(2- chlorethoxy)methylen]bis[4-fluorbenzen], kgp. 164-166°C ved 1,5 ?0 ?0 mm tryk, n : 1,5462, d : 1,2290 (mellemprodukt 1).
D 20 149949 30
Eksempel 2
Gennem en omrørt blanding af 11,7 dele (5-fluor-2-hydroxyphe-nyl)-(4-fluorphenyl)methanon og 45 dele Ν,Ν-dimethylformamid bobledes nitrogen under afkøling ved ca. 5°C (isbad). Dernæst tilsattes 05 portionsvis 2,4 dele natriumhydriddispersion 50%, hvorved der fremkom kraftig opskumning. Efter afslutning tilsattes 23,6 dele 1-brom- 3-chlorpropan under fortsat afkøling ved 5°C. Det hele opvarmedes til 40°C og omrøring ved denne temperatur fortsattes i 1 time. Efter afkøling til 5°C hældtes reaktionsblandingen på 400 dele vand og 10 produktet ekstraheredes to gange med 180 dele benzen. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen størknede ved triturering i petroleums-15 ether. Efter afkøling til 0°C frafiltreredes produktet og tørredes til opnåelse af 10,7 dele (69%) [2-(3-chlorpropoxy)-5-fluorphenyl]-(4-fluorphenyl)methanon, smp. 60°C (mellemprodukt 2).
Eksempel 3 20 En blanding af 16 dele 1-cyclopropyl-2,2-diphenylethanon og 300 dele saltsyre omrørtes og ti I bages va ledes i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og ekstraheredes med 2,2'-oxybispropan. Ekstrakten vaskedes med vand og med en fortyndet natriumhyd rogen -carbonat-opløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes til opnåelse 25 af 17 dele 5-chlor-1,1-diphenyl-2-pentanon som remanens (mellemprodukt 3).
Eksempel 4
Til en omrørt opløsning af 21,9 dele 4-fluor-o-(4-fluorphenyl)-benzenmethanamjn i 160 dele 2-propanon sattes 11,66 dele natrium-30 carbonat. Dernæst tilsattes dråbevis 12,43 dele 2-chloracetylchlorid ved en temperatur under 30°C (afkøling i isbad var nødvendig).
Efter endt tilsætning fortsattes omrøring først i 1 time ved stuetemperatur og yderligere 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreredes natriumcarbonatet og vaskedes med 35 2-propanon. Filtratet inddampedes og remanensen omkrystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan til opnåelse af 20,6 dele N-[bis(4-fluorphenyl)-methyl]-2-chloracetamid, smp. 127,6°C (mellemprodukt 4).
149949 31
Ekempel 5
Til en omrørt opløsning af 10,6 dele N-(4-fluorphenyi)-4-me-thylbenzensulfonamid i 68 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis 2,1 dele af en natriumhydriddispersion 50%, hvorved temperatu-05 ren stiger til 35°C. Efter omrøring i 20 minutter afkøledes det hele i et isbad (ca. 15°C) og 12,6 dele 1-brom-3-chlorpropan tilsattes hurtigt. Omrøring fortsattes først i 20 minutter ved stuetemperatur, dernæst i 3 timer ved 75°C og yderligere natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på isvand og produktet eks-10 traheredes med methylbenzen. Ekstrakten vaskedes tre gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra petroleumsether. Produktet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan til opnåelse af 11,37 dele (83,2%) N-(3-chlorpropyl)-N-(4-fluorphenyl)-4-methylbenzensulfonamid (mel-15 lemprodukt 5).
Under anvendelse af samme fremgangsmåde og ud fra 4-fluor-N-(4-fluorphenyl)benzamid fremstilledes også: N-(3-chlorpropyl)-4-fluor-N-(4-fluorphenyl)benzamid som en remanens (mellemprodukt 6).
20
Eksempel 6
Til en omrørt blanding af 25 dele 1,3-isobenzofurandion og 108,5 dele fluorbenzen sattes portionsvis 50 dele aluminiumchlorid.
Efter endt tilsætning opvarmedes det hele langsomt til tilbagesvaling 25 og omrøring fortsattes i 1¾ timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes pi en blanding af knust is og 60 dele koncentreret saltsyre. Produktet ekstraheredes to gange med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter vaskedes med natriumhydroxidopløsning 10%. Den vandige fase fraskiltes, vaskedes med 30 2,2'-oxybispropan og gjordes sur med koncentreret saltsyre under afkøling. Det hele omrørtes i 1 time ved stuetemperatur. Det udfæld- 4 ede produkt frafiltreredes og opløstes i benzen. Opløsningen destilleredes azeotropisk til tørhed. Den faste remanens omrørtes i hexan.
Produktet frafiltreredes og tørredes i vakuum ved ca. 50°C til opnå-35 else af 33,5 dele (80,7% 2-(4-fluorbenzoyl)benzoesyre, smp. 129,2°C (mellemprodukt 7).
Til 1190 dele 1,1'-oxybisethan sattes på én gang 50 dele lithi-umaluminiumhydrid. Dernæst tilsattes dråbevis en opløsning af 213,7 32 143949 dele 2-(4-fluorbenzoyl)benzoesyre i 875 dele 1/l'-oxyblsethart, sllé-des at blandingen holdtes ved tilbagesvalingstemperatur. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring først i 30 minutter ved stuetemperatur, dernæst i 2 timer ved tilbagesvaling og yderligere natten over ved 05 stuetemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes til 0°C og der tilsattes dråbevis i rækkefølge 50 dele vand, 50 dele af en 15% natriumhydroxidopløsning og 150 dele vand, alt ved 0°C. Reaktionsblandingen filtreredes over Hyflo og vaskedes grundigt med 1,1‘-oxybis-ethan. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes, 10 filtreredes og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra en blanding af benzen og hexan til opnåelse af 170,4 dele a-(4-fluor-phenyl)-1,2-benzendimethanol, smp. ± 75°C (mellemprodukt 8).
En blanding af 200 dele a-(4-fluorphenyl)-1,2-benzendimethanol og 2295 dele phosphorsyre 60% omrørtes i 3 timer ved 100°C. Omrø-15 ring fortsattes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på vand og produktet ekstraheredes to gange med 1,1'-oxy-bisethan. De kombinerede ekstrakter vaskedes med vand, med en 10% natriumcarbonatopløsning og igen med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen destilleredes til opnåelse af 57 dele 20 1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzoburan, kgp. 108°C ved 0,2 mm tryk (mellemprodukt 9).
Eksempel 7
Til en omrørt og afkølet (2-propanon/C02-bad) mængde af 1080 25 dele ammoniak sattes 1 del jern(lll)chlorid efterfulgt af en portionsvis tilsætning af 7,7 dele natrium under nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 20 minutter tilsattes dråbevis en opløsning af 64,5 dele 1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran i 105 dele 1,1'-oxybis-ethan under fortsat afkøling. Dernæst tilsattes dråbevis en opløs-30 ning af 75 dele 2-(3-brompropoxy)tetrahydro-2H-pyran i 37 dele 1,1-oxybisethan. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 2 timer under nitrogenatmosfære i et 2-propanon/C02-bad. Uden afkøling og uden nitrogen tilsattes langsomt dråbevis 490 dele 1,1'-oxybisethan og omrøringen fortsattes natten over ved stuetemperatur. 225 dele af 35 en mættet ammoniumchloridopløsning tilsattes dråbevis efterfulgt af tilsætning af 200 dele vand. Lagene adskiltes og den vandige fase ekstraheredes to gange med 1,1‘-oxybisethan. De kombinerede organiske faser vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddam- 149949 33 pedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99,5: 0,5 på vægtbasis) som elueringsmiddel. Den anden fraktion opsamledes og elueringsmidlet inddampedes til opnåelse af 39,6 dele 1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-1-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl-oxy)pro-pyljisobenzofuran som remanens (mellemprodukt 10).
39,6 dele 1-(4-fluorphenyl)1,3-dihydro-1-[3-(tetrahydro-2H-py-ran-2-yl-oxy)propyl]isobenzofuran opløstes i 9,8 dele af en saltsyreopløsning 0,1M og 788 dele ethanol og det hele omrørtes og tilbage-10 svaledes i 1 time. Opløsningsmidlet inddampedes og remanensen optoges i methylbenzen og vand. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 på volumenbasis) som 13 elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes til opnåelse af 24,2 dele 1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran-1-propanol som remanens (mellemprodukt 11).
Til en omrørt opløsning af 24,2 dele 1-(4-fluorphenyl)-1,3-di-hydroisobenzofuran-1-propanol i 8 dele pyridin og 90 dele trjchlor-20 methan sattes dråbevis 12,1 dele thionylchlorid. Efter endt tilsætning opvarmedes det hele langsomt til 50°C og omrøring ved denne temperatur fortsattes i 3 timer. Reaktionsblandingen hældtes på isvand. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes med en natriumhydro-gencarbonatopløsning (10%), tørredes og inddampedes til opnåelse af 25 20 dele 1-(3-chlorpropyl)1-(4-fluorphenyl)~1,3-dihydroisobenzofuran som remanens (mellemprodukt 12).
Eksempel 8 70 dele 4-fluorbenzenacetonitril opvarmedes til 120°C og der 30 tilsattes dråbevis 83 dele brom og omrøring fortsattes i 30 minutter.
Den resulterende reaktionsblanding sattes dråbevis til en omrørt blanding (stuetemperatur) af 85 dele aluminiumchlorid og 200 dele fluorbenzen (exotermisk reaktion: temperaturen stiger til 50°C). Efter omrøring i 30 minutter ved 50°C hældtes reaktionsblandingen på 35 en blanding af knust is og 75 dele saltsyreopløsning. Produktet eks-traheredes med methylbenzen. Ekstrakten tørredes og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes to gange fra 2-propanol til opnåelse af 51 dele 4-fluor-a-(4-fluorphenyl)benzenacetonitril, smp. 63,5°C (mellemprodukt 13).
149949 34
Til en omrørt og afkølet (is-bad) blanding af 22,9 dele 4-ffuor-a(4-fluorphenyl)benzenacetonitril, 23,6 dele 1-brom-3-chlorpropan og 0,4 dele Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaluminiumchlorid sattes dråbevis 600 dele natriumhydroxidopløsning 50% ved en temperatur un-05 der 30°C. Methylbenzen og vand tilsattes og lagene adskiltes. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen inddampedes en gang til i vakuum i 30 minutter ved 100°C til fjernelse af de sidst spor af 1-brom-3-chlorpropan til opnåelse af 29 dele (95%) a-(3-chlorpropyl)-4-fluor-a-(4-fluorphenyl)benzenaceto-10 nitril som remanens (mellemprodukt 14).
En blanding af 3 dele a-(3-chlorpropyl)-4-fluor-a-(4-fluorphe-nyObenzenacetonitril, 92 dele koncentreret svovlsyre, 50 dele vand og 50 dele eddikesyre omrørtes og tilbagesvaledes i 24 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til ca. 100 dele og produktet ekstra-15 heredes med methylbenzen. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen suspenderedes i petroleums-ether. Produktet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 2,2'-oxybis-propan til opnåelse af 1,41 dele 3,3-bis(4-fluorphenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-on, smp. 122,4°C (mellemprodukt 15).
20 En blanding af 5,8 dele 3,3-bis(4-fluorphenyl)tetrahydro-2H- pyran-2-on og 30 dele brombrintesyreopløsning i is-eddikesyre omrørtes week-enden over ved stuetemperatur. Reaktionsbfandingen hældtes på vand. Det udfældede produkt frafiltreredes og opløstes i 2,2'-oxybispropan. Den organiske fase vaskedes med vand, tørre-25 des, filtreredes og inddampedes. Remanensen kogtes i en blanding af 42 dele 2,2'-oxybispropan og 42 dele petroleumsether. Produktet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan til opnåelse af 1,27 dele a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4-fluorphenyl)benzen-eddikesyre, smp. 161°C (mellemprodukt 16).
30 Til en omrørt opløsning af 29,5 dele a-(3-brompropyl)-4-fluor- a-(4-fluorphenyl)benzeneddikesyre i 300 dele trichlormethan sattes 28,2 dele thionylchlorid og det hele omrørtes og tilbagesvaledes i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til opnåelse af 30 dele a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4-fluorphenyl)benzenacetylchlorid som re-35 manens (mellemprodukt 17).
En blanding af 30 dele oi-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4-fluorphe-nyl)benzenacetylchlorid, 9,3 dele ethanol og 90 dele methylbenzen omrørtes natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen ind- 149949 35 dampedes, remanensen optoges i ethanol og sidstnævnte inddampedes igen. Remanensen optoges i 2,2'-oxybispropan. Det hele vaskedes med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og med vand, tørredes, fiitreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søj-05 le kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan og hexan (50:50 på volumenbasis) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes til opnåelse af 19,6 dele ethyl-a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4-fluorphe-nyl)benzenacetat som remanens (mellemprodukt 18).
10
Eksempel 9
Til en omrørt og afkølet (is-bad) blanding af 50 dele fluorbenzen og 4,1 dele 4-(4-fluorphenyl)-4-hydroxycyclohexanon sattes portionsvis 11 dele aluminiumchlorid. Efter endt tilsætning fortsattes 15 omrøringen i 2 timer under fortsat afkøling. Reaktionsbiandingen de-komponeredes ved at hælde den på en blanding af knust is og en saltsyreopløsning. Produktet ekstraheredes med methylbenzen. Ekstrakten vaskedes med vand til neutralisation, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over 20 silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes til opnåelse af 4,3 dele (75,9%) 4,4-bis(4-fluorphenyl)-1-cyclohexanon som remanens (mellemprodukt 19).
25 Eksempel 10
En blanding af 10 dele bis(fluorphenyl)methanon, 22,1 dele 3-chlor-1,2-propandiol, 0,2 dele 4-methylbenzensulfonsyrehydrat og 90 dele methylbenzen omrørtes og tilbagesvaledes i 23 timer under anvendelse af vandseparator. Reaktionsblandingen hældtes på basisk 30 vand. Efter omrøring adskiltes lagene. Den organiske fase vaskedes med basisk vand, tørredes, filtreredes og inddampedes til opnåelse af 14 dele (100%) 2,2-b?s(4-fluorphenyl)-4-(chlormethyl)-1,3-dioxolan som remanens (mellemprodukt 20).
35 Eksempel 11
Til en omrørt suspension af 112 dele 2,3-dibrombutanamid i 880 dele acetonitril sattes 91 dele Ν,Ν-diethylethanamin og det hele om- U9949 36 rørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Det dannede bundfald fr af i I treredes. Til filtratet sattes 112 dele Ν,Ν-diethylethanamin og omrøring fortsattes i 2¾ timer ved stuetemperatur. Det hele omrørtes i yderligere 36 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen 05 afkøledes og filtreredes. Filtratet inddampedes i vakuum. Remanensen opvarmedes i 675 dele methylbenzen. Blandingen filtreredes og filtratet inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene frak- 10 tioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra 2-propanol til opnåelse af 11 dele 1,4-bis(phe-nylmethyl)-2-piperazinacetamid, smp. 113,8°C (mellemprodukt 21).
Eksempel 12 15 En blanding af 55,2 dele methyl-2-pyrazincarboxylat, 48,9 dele 2-aminoethanof og 360 dele ethylacetat henstod natten over ved stuetemperatur. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med ethylacetat og tørredes til opnåelse af 54,5 dele (80%) N-(2-hydroxy-ethyl)-2-pyrazincarboxamid, smp. 125°C (mellemprodukt 22).
20
Eksempel 13
En blanding af 53,7 dele N-(2-hydroxyethyl)-2-pyrazincarbox-amid, 20 dele calciumoxid og 500 dele 2-methoxyethanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele palladium- 25 pa-trækul katalysator 10%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes til opnåelse af 55,4 dele (100%) N-(2-hydroxyethyi)-2-piperazincarbox-amid som remanens (mellemprodukt 23).
Under anvendelse af samme hydrogeneringsmetode fremstilledes 30 også: N,N-dimethyl-2-piperazincarboxamid som olieagtig remanens (mellemprodukt 24), N-methyl-2-piperazincarboxamid som remanens (mellemprodukt 25), 35 N-(1-methylethyl)-2-piperazincarboxamid som remanens (mellem produkt 26), og trans-3-methyl-2-piperazincarboxamid, smp. 165°C (mellemprodukt 27).
U9949 37
Eksempel 14
Til en omrørt blanding af 60,5 dele a-methyi-1,4-bis(phenylme-thyl)-2-piperazinmethanol og 180 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes portionsvis 29,8 dele af en natriumhydriddispersion 50% ved en tern-05 peratur under 35°C under nitrogenatmosfære. Blandingen afkøledes og omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Efter afkøling til 10 C tilsattes dribevis 9,4 dele iodmethan ved ca. 20°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes pi vand og produktet ekstraheredes to gange 10 med 1,1'-oxybisethan. De kombinerede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes til opnåelse af 45,2 dele (71,5%) 2-(1-methoxyethyl)-1,4-bis(phenylmethyl)piperazin som remanens (mellemprodukt 28).
Ved at følge samme fremgangsmåde og under anvendelse af iod-15 methan respektive bromethan som alkyleringsmiddel, fremstilledes også: 2-(methoxymethyl)-1,4-bis(phenylmethyl)piperazin som remanens (mellemprodukt 29), og 2-(ethoxymethyl)-1,4-bis(pheny!methyl)piperazin som remanens 20 (mellemprodukt 30).
Eksempel 15
En blanding af 117 dele 2-(methoxymethyl)-1,4-bis(phenylme-thyl)piperazin og 400 dele methanol hydrogeneredes ved normalt 25 tryk og ved stuetemperatur med 5 dele palladium-pi-trækul katalysator 10%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen fra-filtreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen destilleredes til opnåelse af 38,6 dele (78,8%) 2-(methoxymethyl)piper-azin, kgp. 75-80°C (mellemprodukt 31).
30 Under anvendelse af samme hydrogeneringsmetode fremstilledes også: 2-(ethoxymethyl)piperazin som remanens (mellemprodukt 32), 01- methyl-2-piperazinmethanol (mellemprodukt 33), 2- piperazinacetamid, smp. 152°C (mellemprodukt 34); og 35 2-(1-methoxyethyi)piperazin som remanens (mellemprodukt 35).
38 143949
Eksempel 16 ΤΠ 1 del af en opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sattes 2/2 dele benzaldehyd, 2,6 dele 2-piperazincarboxamid og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 05 stuetemperatur med 2 dele platin-pa-trækul katalysator 5%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Den faste remanens kogtes i 64 dele acetonitril. Blandingen filtreredes og filtratet fik lov at krystallisere ved stuetemperatur. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse 10 af 2,4 dele (55%) 4-(phenylmethyl)-2-piperazincarboxamid, smp.
168,3°C (mellemprodukt 36).
Under anvendelse af samme reduktive amineringsmetode fremstilledes også: 4-(phenylmethyl)-2-piperaz?nmethanol-(E)-2-butendioat (1:2), 15 smp. 189,8°C (mellemprodukt 37), 3- (methoxymethyl)-1-(phenylmethyl)piperazin som remanens (mellemprodukt 38), N,N-dimethyl-4-(phenylmethyl)-2-piperazincarboxamid som remanens (mellemprodukt 39), 20 3-(ethoxymethyl)-1-(phenylmethyl)piperazin som remanens (mel lemprodukt 40), a-methyl-4-(phenylmethyl)-2-piperazmmethanol, smp. 100,3°C (mellemprodukt 41), 4- (phenylmethyl)-2-piperazinacetamid, smp. 110,1 °C (mellempro- 25 dukt 41), (A) -3-(1-methoxyethyl)-1-(phenylmethyl)piperazin som remanens (mellemprodukt 43), (B) -3-(1-methoxyethyl)-1-(phenylmethyl)piperazin som remanens (mellemprodukt 44), og 30 ethyl-4-(phenylmethyl)-2-piperazincarboxylat som remanens (mel lemprodukt 45).
Eksempel 17
En blanding af 13,2 dele 4-(phenylmethyl)-2-piperazincarbox-35 amid, 18,5 dele 1,1'-(4-chlorbutyliden)bis[4-fluorbenzen], 14,8 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-penta-non omrørtes og tilbagesvaledes i 72 timer under anvendelse af 1499A9 39 vandseparator. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur, filtreredes og filtratet inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 på volumenbasis) som elue-05 ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan.
Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 17,7 dele (63,6%) 1 - [4,4-bis(4-f luorphenyl )butyl ] -4-(pheny!methy I )-2-piperazincarbox-amid, smp. 79,2°C (mellemprodukt 46).
10 Under anvendelse af samme N-alkyleringsmetode fremstilledes også: 1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-(phenylmethyl)-2-piperazin-methanolethandioat (1:2), smp. 158,4°C (mellemprodukt 47), ethyl-4-(diphenylmethyl)2-piperazincarboxylat, smp. 95,1°C 15 (mellemprodukt 48), 4-(3-phenyl-2-propenyl)-2-piperazincarboxamid, smp. 149,6°C (mellemprodukt 49), 1 - [4,4-bis(4-f luorphenyl )butyl ] -N, N-dimethyl-4-(phenylmethyl )- 2-piperazincarboxamid som remanens (mellemprodukt 50), 20 1-[4,4-bis(4-f!uorphenyl)butyl]-2-(methoxymethyl)-4-(phenyl- methyOpiperazin som remanens (mellemprodukt 51), og ethyl-1 -[4,4-bis(4-f luorphenyl )butyl ]4-(phenylmethyl )-2-piper-azincarboxylat som remanens (mellemprodukt 52).
25 Eksempel 18
En blanding af 14,8 dele 1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-4-(phenylmethyl)-2-piperazincarboxamid og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele pal-ladium-pi-trækul katalysator 10%. Efter optagelse af den beregnede 30 mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampe des. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (85:15 pi volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra 35 2,2r-oxybispropan til opnåelse af 7,9 dele (66,4%) 1-[4,4-bis(4-fluor-phenyl)butyl]-2-piperazincarboxamid, smp. 113,6°C (mellemprodukt 53).
40 149.949
Under anvendelse af samme hydrogeneringsmetode og ud fra de tilsvarende phenylmethylderivater fremstilledes også: 1”[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-2-piperazjnmethanof (mellemprodukt 54), 05 1 - [4,4-bis(4-fluorphenyl )butyl ] -N, N-dimethyl-2-piperazincar- boxamid som olieagtig remanens (mellemprodukt 55), 1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-2-(methoxymethyl)piperazin som remanens (mellemprodukt 56), og ethyl-1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-2-piperazincarboxylat som 10 remanens (mellemprodukt 57).
Eksempel 19
Til en omrørt og afkølet (10°C) opløsning af 7,8 dele 3-(me-thoxymethy!)-1-(phenylmethyl)piperazin i 150 dele trichlormethan 15 sattes dråbevis i løbet af 10 minutter 8,4 dele trifluoreddikesyrean-hydrid, hvorved der fremkommer en exoterm reaktion, temperaturen stiger til 25°C (afkøling med isvand). Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle kromatografi over 20 silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol, mættet med ammoniak (95:5 på volumenbasis) som eluerings-middel. De første fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampe-des til opnåelse af 9,2 dele (83%) 2-(methoxymethyl)-4-(phenylme-thyl)-1-(trifluoracetyl)piperazin som remanens (mellemprodukt 58), 25 En blanding af 9,2 dele 2-(methoxymethyl)-4-(phenylmethyl)- 1-(trifluoracetyl)piperazin og 120 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes til opnåelse af 30 6,05 dele (92%) 2-(methoxymethyl)-1-(trifluoracetyl)piperazin som remanens (mellemprodukt 59).
Til en omrørt blanding af 6,05 dele 2-(methoxymethyl)-1-(tri-fluoracetyOpiperazin, 5,25 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 36 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes 11 dele 1,1'-(4-iodbutyliden)bis[4-flu-35 orbenzen]. Omrøring fortsattes i 4 timer ved 75°C. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes på 400 dele vand. Produktet ekstrahere-des to gange med 140 dele 1,1'-oxybisethan. De kombinerede eks- 41 149949 trakter tørredes, filtreredes og inddampedes til opnåelse af 11,5 dele (94%) 4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-2-(methoxymethyl)-1-(trifluor-acetyl)piperazin som remanens (mellemprodukt 60).
En blanding af 11,5 dele 4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-2-(me-05 thoxymethyl)-1-(trifluoracetyl)piperazin og 60 dele saltsyreopløsning 6N omrørtes og ti I bages va ledes natten over. Reaktionsblandingen afkøledes og vaskedes med 70 deie 1,1'-oxybisethan. Den sure vandige fase gjordes basisk med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes to gange med 70 dele 1,1'-oxybisethan. De kombinerede ekstrakter 10 tørredes, filtreredes og inddampedes til opnåelse af 6,7 dele (72%) 1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-2-(methoxymethyl)piperazin som remanens (mellemprodukt 61).
Eksempel 20 15 Til en omrørt og afkølet (ca. 10°C) opløsning af 11,7 dele 2- methoxy-5-(trifluormethyl)benzenamin i 50 dele eddikesyre sattes dråbevis 7,7 dele chloracetylchlorid ved en temperatur under 20°C.
Efter omrøring i 30 minutter tilsattes dråbevis en opløsning af 24,8 dele natriumacetat i 62 dele vand (exoterm reaktion). Efter endt 20 tilsætning fortsattes omrøringen i 30 minutter ved stuetemperatur. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med store mængder vand og tørredes til opnåelse af 15,5 dele (93,3%) 2-chlor-N-[2-methoxy- 5-(trifluormethyl)phenyl]acetamid, smp. 94,7°C (mellemprodukt 62).
På lignende måde fremstilledes også: 25 3-chlor-N-(2,6-dichlorphenyl)propanamid, smp. 143°C (mellem produkt 63), 2-chlor-N-(5-fluor-2-methylphenyl)acetamid, smp. 110,1°C (mellemprodukt 64), og 2-chlor-N-(5-chlor-2-methylphenyl)acetamid, smp. 138,5°C 30 (mellemprodukt 65).
Eksempel 21
Til en omrørt opløsning af 49,2 dele 2-methoxy-5-methylbenzen-amin og 270 dele methylbenzen sattes dråbevis 22,5 dele 2-chlorace-35 tylchlorid under afkøling (is-bad) ved 10-20°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 1¾ timer ved stuetemperatur. 200 dele vand tilsattes. Den organiske fase fraskiltes, vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens omkrystal- 4 U9949 42 liseredes fra 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 28,2 dele (66%) 2-chlor-N-(2-methoxy-5-methylphe-nyl)acetamid, smp. 83,9°C (mellemprodukt 66).
Pi lignende måde fremstilledes også: 05 2-chlor-N-(2,6-dichlor-4-cyanophenyl)acetamid (mellemprodukt 67) , N-(4-acetyl-2,6-dichlorphenyl)-2-chloracetamid (mellemprodukt 68) , og 2-chIor-N-(5-chlor-2-methoxy-4-nitrophenyl)acetamid, smp.
10 130,9°C (mellemprodukt 69).
Eksempel 22
Til 1 del af en opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sattes 15 dele 2-chlor-N-(2-methyl-4-nitrophenyl)acetamid og 400 dele 15 methanol. Det hele hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele piatin-på-trækul katalysator 5%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Den faste remanens rensedes ved søjlekromatografi over siiicagel under anvendelse af en blanding af trichlorme-20 than og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen suspenderedes i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 12 dele (92%) N-(4-amino-2-methylphe-nyl)-2-chloracetamid (mellemprodukt 70).
25
Eksempel 23 36,8 dele koncentreret svovlsyre omrørtes og afkøledes til 0°C og der tilsattes portionsvis 4,2 dele 2-chlor-N-(2,6-dichlor-4-cyano-phenyl)acetamid. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 3 timer 30 i et is-bad. Reaktionsblandingen henstod natten over ved stuetemperatur og hældtes på isvand. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med vand, tørredes og kogtes i acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 2,7 dele 3,5-dichlor-4-[(2-chloracetyl)-amino]benzamid, smp. +260°C (mellemprodukt 71).
35
Eksempel 24 43 1499A9 Λ
En blanding af 12,8 dele N -(2,6-dimethylphenyl)-4-(phenyl-methyl)-1,2-piperazindiacetamid og 120 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-05 på-trækul katalysator 10%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet jnddampedes. Den olieagtige remanens omkrystalliseredes fra acetonitril til opnåelse af 7,7 dele (97,5%) N1-(2,6-dimethylphenyl)-1,2-piperazindiacetamid, smp. 171,9°C (mellemprodukt 72).
10 Under anvendelse af samme hydrogeneringsmetode og ud fra de tilsvarende phenylmethylderivater fremstilledes også: N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(hydroxymethyl)-1-piperazinacetamid, smp. 134,1°C (mellemprodukt 73), 2-(aminocarbonyi)-N-(2,6-dimethylphenyO-1-piperazinacetamid 15 som fast remanens (mellemprodukt 74), ethyl-1-[2-[(2,6-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl]-2-piperazin-carboxylat som remanens (mellemprodukt 75), N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(methoxymethyl)-1-piperazinacetamid som remanens (mellemprodukt 76), 20 2-(dimethylaminocarbonyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazin- acetamid som remanens (mellemprodukt 77), (A+B)-N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(ethoxymethyl)-oi-methyl-1-pi-perazinacetamid som remanens (mellemprodukt 78), N-(2,6~dimethylphenyi)-2-(ethoxymethyl)-1-piperazinacetamid 25 som remanens (mellemprodukt 79), N-(2,6-dimethylphenyl )-2-(1 -hydroxyethyI)-1-piperazinacetamid, smp. 151,9°C (mellemprodukt 80), (B)-N-(2,6-dimethylphenyl )-2-(1 -methoxyethyl)-1-piperazinacet-amid som remanens (mellemprodukt 81), og 30 (A)-N-(2,6-dimethylphenyl)-2-(1-methoxyethyl)-1-piperazinacet- amid som remanens (mellemprodukt 82).
Eksempel 25
Til en omrørt og varm opløsning af 3 dele 2-piperazincarboxamid 35 i 16 dele 2-methoxyethanol sattes 51,2 dele 2-propanon. Det hele omrørtes og tilbagesvaledes i 20 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Den faste remanens omkrystalliseredes fra acetonitril til op- 149949 44 nåelse af 2,5 dele (64%) hexahydro-3,3-dimethylimidazo[1,5-a]pyra-zin-1(5H)-on, smp. 174,2°C (mellemprodukt 83).
Pi lignende måde fremstilledes også: hexahydro-2,3,3-trimethylimidazo [1,5-a] pyrazin-1 (5H ) -on som q5 remanens (mellemprodukt 84), hexahydro-2-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethylimidazo[1,5-a]pyra-zin-1(5H)-on, smp. 95°C (mellemprodukt 85), hexahydro-3,3-dimethyl-2-(1-methylethyl)imidazo{1,5-a]pyrazin-1(5H)-on (mellemprodukt 86), hexahydro-3,3,8-trimethylimidazo[1,5-a]pyrazin-1(2H)-on (mellemprodukt 87), og N - (2,6-dich lorpheny I )hexahydro-3-methy I - (2-methy I propy I )-1-oxoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-acetamid, smp. 227,3°C (mellemprodukt 88).
15
Eksempel 26
Til en omrørt opløsning af 45 dele 2-piperazinmethanol i 211 dele varm 2-methoxyethanol sattes 675 dele 2-propanon og omrøring fortsattes i 27 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsbland-2Q ingen fik lov at afkøle til stuetemperatur week-enden over. Opløsningsmidlet inddampedes og remanensen optoges i methylbenzen.
Blandingen filtreredes til opnåelse af 41,4 dele hexahydro-3,3-dime-thyl-3H-oxazol[3,4-a]pyrazin (mellemprodukt 89).
25 Eksempel 27
En blanding af 169,8 dele 1,1'-(4-chiorbutyliden)bis[4-fluorben-zen] pyrazin-1 (5H)-on, 128,3 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kalium-iodid og 1200 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og tilbagesvaledes i 8 timer under anvendelse af vand-separator. Efter afkøling natten 30 over tif stuetemperatur filtreredes reaktionsblandingen. Filtratet ind dampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen tritureredes i 2,2'-oxy-35 bispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 108 dele 7-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]hexahydro-3,3-dimethylimidazo-[1,5-a]pyrazin-1(5H)-on, smp. 148,4°C (mellemprodukt 90).
149949 45
Ved at følge samme N-aikyleringsmetode og under anvendelse af ækvivalente mængder af det passende udgangsmateriale fremstilledes også: 7-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]hexahydro-2,3,3-trimethylimid-05 azo[1,5-a]pyrazin-1(5H)-on-monohydrochlorid (mellemprodukt 91), 7- [4,4-bis(4-f luorphenyl )butyl ] hexahydro-2-(2-hydroxyethyl )- 3.3- dimethylimidazo[1,5-a]pyrazin-1(5H)-on som remanens (mellemprodukt 92), og 7-[4,4-bis(4-f luorphenyl )butyI]hexahydro-3,3-dimethyl-2-(1-me-10 thylethyl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1(5H)-on som remanens (mellempro dukt 93).
Eksempel 28
En blanding af 30,7 dele 1,1'-(4-iodbutyliden)bis[4-fluorben-15 zen], 11,5 dele hexahydro-3,3-dimethyl-1H-oxazol-[3,4-a]pyrazin, 14,8 dele natriumcarbonat og 270 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrør-tes i 5 timer ved ca. 70°C. Reaktionsblandingen afkøledes natten over til stuetemperatur og opløsningsmidlet inddampedes. Remanensen opløstes i trichlormethan. Den organiske fase vaskedes med 20 vand, tørredes, filtreredes og inddampedes til opnåelse af 34 dele 7-[4,4-bis(4-f luorphenyl )butyl ]hexahydro-3,3-dimethyl-1H-oxazol[- 3.4- a]pyrazin som remanens (mellemprodukt 94).
Eksempel 29 25 En blanding af 40 dele 7-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyI]hexahy- dro-2-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethylimidazo[1,5-a]pyrazin-1(5H)-on, 19 dele saltsyreopløsning 10,5N og 400 dele vand omrørtes i 1 time i et kogende vand-bad pi en Rotavapor. Efter afkøling vaskedes reaktionsblandingen to gange med 140 dele 1,1'-oxybisethan. Den vandige 30 fase gjordes basisk med ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes tb gange med 140 dele 1,1'-oxybisethan. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af først en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 pi volumenbasis) og dernæst 35 en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (90:10 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner op-samiedes og elueringsmidlet inddampedes til opnåelse af 33,7 dele 149949 46 (100%) 4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-(2-hydroxyethyl)-2-piper-azincarboxamid (mellemprodukt 95).
Pi lignende mide fremstilledes også: 4- [4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-methyl-2-piperazincarboxamid 05 som remanens (mellemprodukt 96), 4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-2-piperazincarboxamid som olieagtig remanens (mellemprodukt 97), 4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-(1-methylethyl)-2-piperazin-carboxamid (mellemprodukt 98), og 10 trans-3-(aminocarbonyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-2-methyl-1-pi- perazinacetamid, smp. 254,6°C (mellemprodukt 99).
Eksempel 30
En blanding af 34 dele 7-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]hexahy-15 dro-3,3-dimethyl-1H-oxazol[3,4-a]pyrazin og 272 dele saltsyreopløs ning 0,5 N i vand omrørtes og tilbagesvaledes i 2 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetmperatur og produktet ekstraheredes to gange med 1,1'-oxybisethan. Den vandige fase fraskiltes, gjordes basisk og udsaitedes med natriumcarbonat. Produktet ekstraheredes 20 med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjiekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (85:15 pi volumenbasis) og mættedes med ammoniak som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes til opnåelse af 25 17,0 dele 4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-2-piperazinmethanol som olieagtig remanens (mellemprodukt 100).
Eksempel 31
En blanding af 9,2 dele 2-chlor-N-(2,6-dimethylpheny!)acetamid, 30 7,2 dele hexahydro-3,3-dimethyl-2-(1-methylethyl)imidazo[1,5-a]py- razin-1(5H)-on, 7 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 54 dele N,N-dime-thylformamid omrørtes og opvarmedes i 3 timer ved 75°C. Efter afkøling til 0°C frafiltreredes bundfaldet og filtratet inddampedes. Remanensen opløstes i 300 dele trichlormethan. Denne opløsning vaske-35 des med 50 dele vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen tritureredes i 2,2'-oxybispropan. Efter afkøling til 0°C frafiltreredes produktet og tørredes til opnåelse af 9,2 dele (72,7%) 149949 47 N-(2,6-dimethylphenyl)hexahydro-3,3-dimethyI-2-(1-methylethyl)-1-oxoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-acetamid, smp. 155°C (mellemprodukt 101).
Ved at følge samme N-alkyleringsmetode og under anvendelse 05 af ækvivalente mængder af det passende udgangsmateriale fremstilledes også:
O *2 O
" JZ H
r 1 -N -CH2 -C -NH -aryl H3C-1- 10 ch3 jggf ri r2 __s ^ ‘c 15 102 CH3 H 2,6-(CH3)2-C6H3- 180 103 Η H 2,6-(CH3)2-C6H3- 194.8 104 CH(CH3)2 H 2, 6-Cl2-C6H3- 105 CH2-CH2OKh 2,6-Cl2-C6H3- 106 CH, H 2,6-0,-C/H, - 174.6 20 . L—--2 fa 3 107 CH3 · H 2-Cl, 6-CH3-C6H3- j 174.1 108 Η H 2,4,6-(CH3)3-C6H2- 109 H w 2-CH- , 6-C H_-C - 160.4 n i L D o j 110 Η H Z,6-lCH(CH3)27z-C()H3. oil ' 25 111 CH3 H 2-COCH3-C6H4- 149.0 112 CH3 H 2,4,6-(CH3)3-C6H2- ' 117.6 113 Η H 2-COOCK3-C6H4- 207.6 114 CH3 h 2. 6-(CH3)2,4-N02-C6H2- 191.9 30 115 Η h 2,6-Cl2“C^H3- 207.9 116 CH3 H 2-CH3.4-N02-C6H3- ' 201.6 117 Η H 2-CONH2-C6H4- 118 CH3 h 2-CH3,5-Cl-C6H3- 199.7 35 119 K CH3 2, 6-Cl2-C6H3- 120 Η H 2-OCH3-C6H4- 189.8 j i ___· ---*-l - ' - 1-—- - I 1 149949 48
Eksempel 32
En blanding af 6,6 dele 2-chlor-N-(5-fluor-2-methylpheny!)acet-amid, 5 dele hexahydro-3,3-dimethyl-3H-oxazol[3,4-a]pyrazin, 6,1 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 67,5 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrør-05 tes og opvarmedes i 8 timer ved ca. 70°C. Efter afkøling natten over ved stuetemperatur inddampedes reaktionsblandingen- Remanensen opløstes i trichlormethan. Opløsningen vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes til opnåelse af 8,5 dele N-(5-fluor-2-me-thylphenyl)-tetrahydro-3,3-dimethyl-3H-oxazol [3,4-a]pyrazin-7(8H)-10 acetamid som olieagtig remanens (mellemprodukt 121).
Ved at følge samme N-alkyleringsmetode og under anvendelse af ækvivalente mængder af det passende udgangsmateriale fremstilledes også: N-(2/6-dimethyl-4-nitrophenyl)tetrahydro-3,3-dimethyl-3H-oxa-15 zol[3,4-a]pyrazin-7(8H)-acetamid som olieagtig remanens (mellemprodukt 122), N-(2,6-dichlorphenyI)tetrahydro-3,3-dimethyl-3H-oxazol[3,4-a]-pyrazin-7(8H)-acetamid som olieagtig remanens (mellemprodukt 123), og 20 N-(2-chlor-6-methylphenyl)tetrahydro-3,3-dimethyl-3H-oxazol- [3,4-a]pyrazin-7(8H)-acetamid som olieagtig remanens (mellemprodukt 124).
Eksempel 33 25 En blanding af 23,8 dele N-(2,6-dichlorphenyl)hexahydro-3,3- dimethyl-1-oxoimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-acetamid og 256 dele salt-syreopføsning 0,5N omrørtes og tilbagesvaledes i 2 timer. Reaktions-blandingen afkøledes natten over til stuetemperatur, gjordes basisk og udsaltedes med natriumcarbonat. Produktet ekstraheredes med 30 trichlormethan. Ekstrakten filtreredes og filtratet tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra acetonitril til opnåelse af 13,6 dele (64%) af 3-(aminocarbonyl)-N-(2,6-dichlor-phenyl)-1-piperazinacetamid, smp. 180,4-182,8°C (mellemprodukt 125).
35 Ved at følge samme hydrolysemetode og under anvendelse af den tilsvarende imidazo[1,5-a]pyrazin fremstilledes også: 49 149949 o 7—V H "aryl
ΗΝ N-CH.-C-N
Λ—/ 2 mellem-l „ ~ " ”] -
.tamduS Χ aryl__smP· C
126 CO-NHCH3 2,6-(CH3)2-C6H3- 127 CO-NH2 2,6-(CH3)2-C6H3- 190.1 128 _ CO-NHCHiCHj^ 2,6-(01^)2-0^- 129 CO-NHCH(CH3)2 2,6-Cl2-C6H3- 130 CO-NHCH2CH2OH 2,6-C12-C6H3- 131 CO-NHCH3 2,6-Cl2-C6H3- 167.6 .132 CO-NH2 2,4,6-(CH3)3-C6H2- 15 133 CO-NH2 2,6-/Th(CH3)^72-C6H3- 134 CO-NHCH3 2-01-6-CHj-C^- 146.2 135 CO-NH2 2-CH3-6-C2H5-C6H3- ' 136 ΟΟ-ΝΗΟΪζ 203.2 2Q 137 CO-NHCI^ 2,4.6-(01^-0^- 202.3 138 CO-NH2 . 2-ΟΟΝΗ2-06Η4- 139 CO-NKCH3 2-C0CH3-C6H4- 140 CO-NI^ 2-COOCH3-C6H4- 141 CO-NHCH3 2-CH3>4-N02-C6H3- 25 1 42. CO-NHCH3 5-C1-2-CH3-C6H3- 132.6 143 CO-NHCH3 2-OCH3-C6H3- 169.9 30
Eksempel 34
En blanding af 8,5 dele N-(5-fluor-2-methylphenyl)tetrahydro-3,3-dimethyl-3H-oxazol[3,4-a]pyrazin-7(8H)-acetamid og 105,6 dele saltsyreopløsning 0,5N omrørtes og tilbagesvaledes i 2 timer. Reak-35 tionsblandingen afkøledes til stuetemperatur. Det hele gjordes basisk med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi 149949 50 over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol mættet med ammoniak (85:15 pi volumenbasis) som elue-ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen tritureredes i 2,2'-oxybispropan. Produktet 05 frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 4,4 dele (59,4%) N-(5-fluor- 2-methylphenyl)-3-(hydroxymethyl)-1-piperazinacetamid, smp.
127,7°C (mellemprodukt 145).
Under anvendelse af samme hydrolysemetode og ud fra den tilsvarende oxazol[3,4-a]pyrazin fremstilledes også: 10 N-(2,6-dimethyl-4-nitrophenyi)-3-(hydroxymethyI)-1-piperazin- acetamid, smp. 161,8°C (mellemprodukt 146), N-(2,6-dichlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)-1-piperazinacetamid, smp. 117,2°C (mellemprodukt 147), og N-(2-chlor-6-methylphenyl)-3-(hydroxymethyl)-1-piperazinacet-15 amid, smp. 116,3°C (mellemprodukt 148).
B. Fremstilling af slutprodukter
Eksempel 35
Til en omrørt blanding af 4,56 dele N-(2,6-dimethylphenyl)-3-20 (methylaminocarbonyl)-l-piperazinacetamid, 3,2 dele natriumcarbonat og 36 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes 6,7 dele 1,1'-(4-iodbutyli-den)bis[4-fluorbenzen]. Omrøringen fortsattes i 1 time ved 75°C. Re-aktionsbiandingen afkøledes og hældtes pi 400 dele vand. Det bundfældede produkt frafiltreredes og opløstes ί 360 dele dichlormethan.
25 Opløsningen vaskedes med 100 dele vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-pro-panol. Det hele inddampedes og den olieagtige remanens suspenderedes tre gange i 1,1'-oxybisethan. Sidstnævnte dekanteredes og remanensen henstod i 1 time med acetonitril. Det faste bundfald frafil-30 treredes, vaskedes med varm acetonitril og tørredes til opnåelse af 7,44 dele (79,8%) 4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-(2,6-dimethyl-phenyl)-3-(methylaminocarbonyl)-1-piperazinacetamid-dihydrochlorid, smp. 228,2°C (forbindelse 1).
Ved at følge samme N-alkyleringsmetode og under anvendelse 35 af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: cn 149949 — ' ' -
I I
U M H O' I
• <jC J O O* · >rt -' «Λ lil C- 'Ο « ο Ο ; ®* ΙΛΟΜΓ~<^ΟΤΓΓ-Γ~·«1ΌΟΟ'Λ ,
co J
? 0 J
& I <n °<vj °<vj jm * °Ν 34 j •3. Hg Ϊ N 3 3 3 O < j?1 * i
U 'qj 0 ·? "^ T* F-t r-i ^ -* —I — I
7 4οωΝ««υυυο^55««ουυυ; s «IS S5EE S^E§ S Ϊ^Μ-
I__O ^-—----J
°=9 ο ί E > < ! ! _* S j “ ,||| i i i i i i I · ! Α S. s. = , = , s. = , =, s*, «. = , = , -¾ *, . ** X-f- 1 - U OOOOOOUOOUOU.£Oj
V ^ U 1M _1M _<M (M _fM _(M J? q I
i rt ^ «τΓ1 ' E° '
fsj mm ηΜηηΓΠΕμΕ*-*^·4*"4*··4*14*·**-* N I
3 υ uuuo,f\ ϋϋϋϋϋϋϋϋΰ'1 O 'Τ' T iitiiillltill* * 'Ο'ό'Ο'όνΟΌ'ΛΌΌΌΌ'ΛΌΌ ( 3 <M* n’nNMNNNNIMMMNNN ] S’__ i
<M ^—. I
E G tO
U / c tC 1
"‘"irO^ =E sf E~s"e~ems~ =Ma~. I
—' o u υυυυυυυυουυυυυ · U ___— , *£* rJ 1
Ui "“· 1 fO ^ i s 3 3 ,
M in ΙΑ <Ί ϋ U O I
'"“u 3 3 »*· *** 3" * , 3 5 N ^ - é -. U n 1,1 1 3 J^U J^J^U U S O S g a s ! 0 505^= = 00000-5 = 0 fvj z NZ 2 Z z njm njmjm^ z - ; . . £ 030000333«h-^0i« , * o υυυυυυυυυυυ^υυ · 1 1 I I i i i I i I i I ’ 1 * 1 iVlAJNNfO^NNNNNfl^N » N · i
____I
r , ^ ! ro *—* i m i to S , 2 g O 2 Μ I—· >T* ►-· »—· f Λ 'y-' ^S22Ummh«*Sm * o 8 : O U · · ’ “ ‘ i _;§______·' „ 149949 ?2 I---- oo 5· I * ή * ! ° ^ ~ m
! . J ° n. V. ^ ^ “ N. V <n N
i*"4 . ο η π' co · r- d · f'J ^ 2 E '
•r-j—Ult-OOiMf-O^MinOOcMO
flu u OM-ddC'-d-d-dt-COO I g β M - ^ ! M _____—-—---- "IS ooo o
I ,-1 g N N N Μ <M
:ihB X E E E- m
(I> 0 ... 5? · Μ —I
:i >w n<a’-"<ririOrtUUoee®U
! ' *· ® ^ nUOUUO^XX « a “ “X
•'X® '‘•SxXEEnE ®®®® :' I Μ jj N J IM N N N —· ddd-fl~.I3.ad ' fl ; ! > cn < ___ : \ , i ‘o i i i L d E E4 ci
,. , JP ~M0 I I Ο I E X
I ci sjd U ci ci y ci , , -a
X o E«j Em I M . -c· Tl* O O
i i ii Xo V r^i -ο ά ^ rr ^ >i ! E° E1 υ u e u sMsrt^"o^- ! 'S* Xo Xo ‘(Nj Ci ~ ^ d g 04 r T° r t° S* S* sf* 1 : ® < - V ^ E-1 νό E^ < ' , E4 E1 U .
i d d 2 —' J"? I « I x E4 E4 ~ E I rn 1 u u H ^ ^ E1^ υυ|^Όχ J o<>vo^oUo OoooUU^^ I „ . . « I - I «--I 1 *1
I (SjfsjiMNNCVJCafNJcMCNJC'JCMiM^rJ
t 1 ~ i £ ' E^ E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 E4 ; οοουυυυυυυυυυυυ I 1,1 Γ”"”
* HH
t M
i O c> ! M E° 5 ! s E u E° E"* E1 E1 -f i Q U QEm |_«Jj
i d >— O cl d X d O U ddOUU
l—I» ίΛμ-Η-Π^'-'ΐΜ^Ι-ΙΙ-*^*«*^
' ! X O0MXZ2dEEEE2EZEZ
;' ΞχοΟΟΕ^ΟΟΟΟΟΟΟΟ ΕϋΕ'υυυΕουυυυυυυ j o i *“ 1 1 1 n i 1 1 1 1 ' 1 1 j Π Cl O ci Cl Cl I (^ClClClClClCICl S I I ' n
! . 0J
:! ^ r “ — I u MHI-»»—*-® t_1_______ I Λ
S-ι t^coc'OMdC)Ti<in»er>-eoCT'OM
1 o E-._ddddddddddcio fa ______ 149949 53 ____—-—-1
υ ® * J
® T}t rjf I
CO t- O 0s ,-. -1 ~ I
- μ « vo· Ί Z Z S ' G. “ ^ ° z «. S £ 2 ; s § = : ω ° ^ _! ______ .-.-. 1 ——'»
" I
u o * 0) Λ1 1
HI*3 I
r*H u C 2 I
i1 a ? «3· u β « «)4>ι ; *j «j o S «ri « 2 2 2 S' l-'-S iS 5 2 2 2 2 ! l· ·------i 1 ·. .«i « « · i SC o th y i 2 sS-S ; o=υ —--—--- c-ι 'co 'co 'co Cl 1 n S E K S E ΚΛ , , S5 ^ >£) Ό no ,'® cn «η ! 2 ^ U υ u υ o 9 s e · S, ' I I « 1 ' . Eo -o' Ο I H—P® m ^ ^ ^ ^ ^ (j {j ! „II BJ Cl ,ο CO Cl to , ,, ci See s s s j* j* * ' υ ο ο υ υ, u. υ υ !
2 pi I i I I · 1 I
^ N^sOO νώ νΟΌνΟΌ, ^ ^ ^ ^
<M (Μ* Μ Γ4 μ (VJ rvl I
— - 1 ---τ %j S S Ε S esse! i — 1 I 1 1 ^ c?3 i
H* * O
Co NM I
o S '"^j. I
‘o1 ^ ^o · i ! η O n f r. _£? Μ ! ϊ- ^-YHå i; ζ ° E^ e*Z Ao- Ao -1 S* s* ! i O NO 2- NO .o , ? ?? «COkO 0 ! ϊ i
15 a s s fa h &, a x I
a i ^ N (O # ui ό r- co o 1 l^ci^to co co ci co co 1 __________— 1 54 149949 in ! o s ! * Μ i ‘H _ m o con co in Tf
i ., ., . . M
i o. in co f\j »4 co co n .· 'go — 00 030 Tf O' 0s 2.
• Η — M — — — — — — O' -1 I ... . I I ..—— I...—
j E
i u ο Sf 0 o o 1,¾ ^ s ο af* . 3 i - « k * * ! - O £ υ υ υ υ υ - υ υο
rt x> ~ d £ £ s s ^ u s 5 S S
J CO j3 N N Μ N fh & CM Ni-^ I--- ' '»——— i x ar
i to C
I* ε 2 · 1 1 ' ' ' I «J U " £0 i 0 i I __________ \ III II 1 ' 11 * i η η η η η n m
:i i s I ΕίΠ X — E E
. I χ*. ΌνΟνΟ νΟΌ vO O Ό Ό ! 5 υ υ υ υ υ ου oo ! rvj Μ M MM M M JT* ; υ υ υ ου υ υ υ υ 1 III i 1 II * *
1 vO'OO vO \0 >0 Ό ^0>O
J Μ Μ Μ Μ M_Μ M_ Μ M_ ! -T> I ►*> I ^ U — M Μ Μ M >t« I ^ £ ι μ* μ* μ* ιΧιμ^ ►-»>-·
I CM
i--‘-~ • , M ' ; > ^ s 3 K O' ^ 11 ; ^ , u s < « g I _M ^ Q "5,
! U n sTe M
! * π o i c ^ υ ~m a - -7j ; υ - ti u ·, g .i g* * i * ΐ ® ^ K t 'μ k* g * &
ί S - x i υ. o —S
i 'If '“if ""^f .Λ τρ V w tp ! E E E s E rc E · Emh ! o υ υ υ *r υ / ) υυ I bhhb.x b w I? 5 I «tf ^ -tf «2-0 ^ ww ------—- ' ; λ I μ • P O — CM ίΛΜ< ΰ^2 S 2 ti rf rp ip Tf Tf Tf Tf Tf Tf 149949 55
Eksempel 36
En blanding af 5 dele 1,1'-(5-chlorpentyliden)bis(4-fluorben-zen), 5 dele 3-(aminocarbonyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperazin-acetamid, 2,2 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 120 dele 05 4-methyl-2-pentanon omrørtes og tilbagesvaledes i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og rensedes ved søjlekromatografi (2x) over silicagel under anvendelse af først en blanding af trichlorme-than og methanol (95:5 pi volumenbasis) og dernæst en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 pi volumenbasis) som elueringsmid-10 ler. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmldlet inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i acetonitril og 2-pro-panol. Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur frafiltreredes saltet og tørredes til opnåelse af 1,53 dele 3-(aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-N-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacetamid-15 dihydrochlorid-monohydrat, smp. 206,2°C (forbindelse 49).
På lignende made fremstilledes også: 3-(aminocarbonyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-4-i2-[bis(4-fluorphe-nyl)methoxy]ethyl]-1-piperazinacetamid, smp. 185,8°C (forbindelse 50).
20
Eksempel 37
En blanding af 7,4 dele 1,1'-(4-iodbutyIiden)bis[4-fluorbenzen], 5,5 dele N-(2-chlor-6-methylphenyl)-3-(hydroxymethyl)-1-piperazin-acetamid, 4,0 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 68 dele N,N-dimethylfor-25 mamid omrørtes i 4 timer ved ca. 70°C. Reaktionsblandingen afkøledes natten over ved stuetemperatur og opløsningsmidlet inddampedes. Remanensen optoges i trichlormethan. Den organiske fase vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendel-30 se af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som eiueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elue-ringsmidlet inddampedes. Den olieagtige remanens størknede ved tri-turering i 2,2-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 3,21 dele (33,1%) 4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-(2-35 ch lor-6-methy I phenyl )-3- (hyd roxymethy I) -1 -piperazinacetamid, smp.
149,8°C (forbindelse 51).
Ved at følge samme N-alkyleringsmetode og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 56 149949 __ , * ,r> i
•-ϊ vo r-." o in cm mj c*1 J
co‘ ' να c~* r- m ! 5* t- co <*> t- o m* c* C -η ^ j ._JQ----—---—-1 8 g s °~ : 5-s Ise 5 ; 4J “ ^ d -1 u Oq« o O ' ’iS^'o'—o ® y ® y., y · "J 5 ejC cd cd 33 cd mn ·
tø ϋ 4J _J3 n j_33_£_I
’ i, g ! S* ; --—s---! I I I S ' ·
CO cO xft M3 c*' I
»o ao ·„ E- „ i o o kJ oMs" 9 s ! J? J? i " ^ u -2 u j -4 >* s ae ίο t m k ! * « O a !δ ¥nu ϋ ϋ ; ? ^ i S o ^ ό ό i T· . .11.« * , 5 CM cM N N N CM Nl 7 ' 0=0-- !
I I
CM I
s « O in J0 ! i aj ia· «Μ X CM O CM JM CM ( O O Al E 33 — i · x-l~ x o cm z z z z z < • X J o s o o o o o z o o o o o o o,
I I I III c ' I
ej (M CM CO CO CO CO CO I
_ - I
------- I , I
i ^CJ I
'T· CO I
> 33 ' é n x > i * u . · 1 cA *5. jr* ; ^ . «η S ' n ' ^M S CM CM ej 7 7 ϋ i s N.zz.2 o c j, ! O O (J (J J *} ‘7* A4| ^ O if Y 3 ' ·§, g O ·
^ o ^ s 0b,n| & Il I
O '-''(jiOU.co ^S\cmHm
CM CM =>: IM CM α I " NT
pH ”"”m* ”~M* μ* M* HJ Q μ* I
**· *r 1 ϊ I SIS 1 ® i 33 · 1 To Zo M3 MJ O O g CM tø 1 4 V V 4 ιό "I 3= V : h fa fc, h OO Λ. ^ tf , rr CM^ d-lM* -S1 __m.————-—--1
* I
Λ cm co vo r- co σ' o i H in cfi in m in tn md, fa _ ! 5? 149949 ΓΡ“ ~ i I CO O Ul 0s O N 0s i. vo σ' h in in ά N ^
Iq. o o ^ o o I & (VJ N N Μ N N *-< is °N °? °„ .
:l;s ». 2 * a"a" ! 3 S « Π « n U Π U O o l4-»raSmU«U»rU I ca .!ΪΛ<2 3 B rt a s s Ei g I W J3 CM .3 CM CM CM — 0_O >° --- I ti g I I Η I I · I 1
1 B M
i|___
J III
,' fO CH C*1 i X X 33 j , , , i ! co Τ’ ro m <o ! S’ S’ S’ x κ x_ k s • _ ^ ^ Q o o o o i r m ro m j i i i i
I ^ ^ h S N CM CM
! rt υ υ υ 3 x 5 5 5
I , , I I U i I I
I vO Ό Ό Ο Ο Ό Ό O
I »..·!·
1 Μ N Μ Μ Μ N <M CM
t j — - ------------ ----- - - t
i <O
1 M
I w 1 (M U (Μ (M CM CM M «Ί
! E X X X X X X X
,' z Z X Z z 2 Z z ^ oooooo O 0 j ουυυυο υ o I I I I I I I » J co co m cn en co <n cn 1 ! 'cm J? ΰ X J* in '
i U ' . S , X
I I CM CM U ' , CM 1 n*
J K S I T mNU J? X
: U u (J s 5 O JM υ 1 li J. ‘ n i vj i i U I η- μ t o * u o • j* 'I I· x » J* n z 1
j X 33 X m3 X S X · Z
. ,'0 u α υ υ q O _c> j? I ^ 1 ' 1 ' V m in ‘ in in [u ίο , π-· ·" ; tu >*« Τ’ , 'r* fcj t*
I w hU *!h I hU Ύ vO vO
I ' Ό Ό - -il ' π π j ϋ U w 0 « w Οι—;—:--- “ ' Λ * b h n η Ί< ui Ό r- ca ' U vO vO vO sO nO vO o ; * i____ 149949 58
Eksempel 39
En blanding af 4,3 dele 4,4-bis(4-fluorphenyl)cyclohexanon, 4,35 dele 3-(aminocarbonyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacet-amid, 1 del thiophenopløsning i ethanol 4% og 150 dele 2-methoxy-05 ethanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-pi-trækul katalysator 10%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle kromatografi over silica-gel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol -JO (97,3 pi volumenbasis) som efueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Fra remanensen fraskiltes isomererne ved HPLC under anvendelse af en blanding af methylben-zen og ethanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. Fraktionerne, der indeholdt B-isomererne, opsamledes og elueringsmidlet ind-15 dampedes. Remanensen suspenderedes i petroleumsether. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 1,73 dele (B)-3-(aminocar-bonyl)-4- [4,4-bis(4-fIuorphenyl)cyclohexyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid, smp. 212,1°C (forbindelse 71) efter tørring i vakuum ved 145°C.
20 Eksempel 40
En blanding af 4,05 dele 2-chlor-N-(2,6-dichlorphenyl)-acet-amid, 5,6 dele 1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-2-piperazincarbox-amid, 2,94 dele Ν,Ν-diethylethanamin og 63 dele N,N-dimethylform-amid omrørtes i 5 timer ved 70°C. Reaktionsblandingen hældtes på 25 is-vand. Det bundfældede produkt frafiltreredes og opløstes i di-chlormethan. Opløsningen vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over siiicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 pi volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktio-30 ner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omdan nedes til hydrochloridsaltet i 2-propanon og 2-propanol. Saltet frafiltreredes og omrørtes i 30 minutter i 1,1'-oxybisethan til opnåelse af 4,54 dele 3-(aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacetamid-dihydrochlorid-monohydrat, 35 smp. 182,7°C (forbindelse 72).
Ved at følge samme N-alkyleringsmetode og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 59 149949 _--— " "" ‘**1 -—*r— i ά C' m m p- ro o'ni,i'i'iniMH i iTn · . m · ........ · · . i £ * — r- o oo .co · ω Ό _< (sjo'caommoco ρ- <m ο <μ — ^ ,
’"«Μ N H r> N M -N »-* N I
--- - — ”o i Η η η 0 0 0 -Γ1 j
3 O U-J (Ί N N K
d e « ^ E ^ E E E - ! o) g «S u * 4)>S a Ο ® E ® ®Π«υ “J ft S 1 rtrt Ja ^ <g 2 Λ N J i i ni ^ ^ N_£ ; II ' ' ., 'll CO fl I I I T*! • ' (Π 1 1 T< ^ m*\ VI * s aT a -e , "*a a ' e ! - u u ^ U u ' S ' U 1 n ; >* II * I I *ta ^C4 ' ►« 1 n 1 i S · >, ϊ ΛΝ/^Ν rtU ' ^nSoU (J ! i<nj u en <n n co m Ξ ι ►*« <o ^ cn co <o y ι i < Z—& a SB TBKU^UB'tfiKBBT^rt«"' 0=0 "Τ' "Τ' J, ^ , III i n4|0 i fa y « · 1 Ό Ό (jvO'nmOininQOUOOOyi <M . . ι...............
— <m<m nirgnjNnJNNNMMMM.Ni] u _ ___^ ; /2\ , cn * ^ C J B EE ΚΕΕΕΕΕΕΕΕΞΕΕΕΞ j
'«: I
cj ι >r* 1
N( I
c , I
ϋ \n — II I I I I I I t I ' ι ft 1 1 1 1
Pi p] oJ (Μ (M (VJ CM (M CM CM cM M <M U <M (Μ CM | M ~ ΞΒΒΕΞΕΕ',ΕΕΕΕΕΞΕ X Z Z ZZZZZZZZZZZZZZ\ oo oooooooooooooo .
uu ouuouuuuuuuuuu ; , 1 I I I » l ι ι ι > ' 1 1 1 1 , fMtn cococococoiocococococMeOcoco , t _________—-1 co mrocnrococofococomc*^ ι - 'Zsj ^ ”""pj ^ *"oa Μ N (M cM cM cm cm cM <M fM [ a/'1 J*Z EEEEEEEEEEEESE , c mU υουυυυυυυυ,υυ,υ,υι _ -— 1 1 1 n '' — ι
I » I ί I I I f ι I I I I I » J
E S 5 S ι n UUUUUUUUOUUUUU t (M cmcMcmcmcmcmcmcM jM jM jM _T^ 1 ^P *P TP T IP Tp Tp Tp rp rp T rp , ΠΤ ^ HM ^ ** ^
Eo ΝηνΟΟνΟΌΌΌ'ύ,ΛΌΌ'ΰΌΌΙ . n UUUUUUUUUUUUUU !
_ ',- I III......I I I I I
Pi I"tl I
^ ►- , I ι ι I I I I I I I ι I I ' I
ij ^ ? ί ι1 · Λ - . ·- in r~ co σ Zi μ m ^ in ^ i> =° 2Γ oH r- J! ^Pf^c^ooeoooao-ooooGOOocooo ι fa_______—--—--; 60 149949 ^__________ "urj ; o -o 2 2 s s * s ! cLU -
! H [— lOit'-LnTT'UIU'l.-l'iT'rO n S fl 2 J il « S
Irn irtOOtflOiMOtMlfi'S'OOO'OrOcOrjr' , “ — (^104-404^^^-^-^00404-400404^ i __£f__ I-------------- - ! u OOO 000 o ; jjH Ηεεξ ο μ* e k *
!ω £ η* η π ω n ^ 'uooKSuOOUOOU
, « U U y ay a a a a 04 «y^lsssis;- , a £ K K E rt E <4 ο! Λ — l ηί rt?4 Μθ4-αο4ΛΛΛΛ-.^3θ4θ4θ4θ4 04 04 01 ^ Ο_a.---—--1-£1 1 1 , J4 I it- I ,,l i I c-N Ert 04 — - i >=Κ ίίϋ·?*. ·„<? '«B"s , sVo S’ s"s
1 ** *2- 4 I u u _04 i vO 't i »*· , »O O
! I ϋ ^,«^2 xrtU 2 cfg <" s u I
:- „«Ί - ^ · *>ο *rtU Z g V,Z J04T
; _ -oh u 0 0 t : “ i ^ j 5>S >-M
ί ο ,λ 4 4 o'0 S’ 'N V. '««5 4 =,5" : * 9 v Ί 0 q 3 a >ϋ a
! N* (i N N N fi N N" N N 14 N (VI N N -ί N N
I _(M
I ^ . — ►-‘-‘r<‘o>w‘""KS22EEEEEE
I _ I ’T* : 0 1 cm
M
I >M
: 1 ° : J*
I I I I i-4 I I I I *Ή I j 1 I I I I I
! Jo4 N iMJMU JM^NE .Μϋ E „O* „04 „04 „04 ^04 „04 „04 X Ξ iS-.wMwOw>NOs:ppSi;i5
: Z Z Z Z Z Z Z p4ZZ oj*aZZZZZ
• 0000000E00E000Q000 ! υυυυυουυυυυυουυυυυ ' |t|||||{|tiiitt!i< ; co coooo4o404fnoime4o4fOirO(oi(Ocoo-irn __________ J ^ co cO co ^ ^ ^-_Γ .-Τ’--Γ--Τ’--Τ'-4°--Τ’ --Τ’-4°-iP .-C1 J B ^4 ^4 „04 „04 ,,04 „04 04 „04 „04 „04 „04 „04 04 „04 „04 04
: Ec u uuo^UOOUOUUOUUUUU
: 0 w ^ ^ 1 — II 11 r I I I I I i I I I I I * I * 1 1 1 *
I EEEEEEjsESEEEEEEEEE
' UUUUUUnOUOUUOUUUUO
I >4 ^_04 ^04 „04 „04 „04 (vj „04 „04 „04 „04 „04 „04 „04 ^_04 „04 „04 „04 : *~v 3* “3· 3* 3* 3* 3 3* j* j* -°1 I M „ >"· „ *“* _ , sO sO Ό 4? vO *O vO O Ο 'O 43 Ο 'O *Ό Ό Ό
i-« nnuOUUOOOUUOUUUOUO
1 Ci I I I i i I 1 I I I 1 I · 1 1 ' 1 ' j 5¾ tfcihtifefafafarifcitihcjittirtttiti j I I I I I I I I I ( I <· * ' * 1 1 J 4*· If ^ ^ ^ ψ ^ S'
I ' ' _I
* Λ t H O—.o4cΛ'^i·tnΌr-00CvO>J04f,>'ί·tn'O^»
g ^O'C'O'O'O'O'O' C'O'OOOOOOOO
I tm rn* 0*4 m+ i—I *"* ** I ------ ----- 61 149949 ~ ~ co o co r-- , U n <m in co ο*« o cm cm S nJ — — — tc 0 u oi Ιϋ a 0 ω«6 - -· S 3 «3 & u o N Æ *^5 ^ >r* ►p χζ;
CO CsJ PJ r-H
11S . a i · 0 V u flJCO hC^
I I
cO CO
£ a a , μ nO vO 1 f ϋ o af I I I H-l K i cm co ,'0 z £ J^OhS S’ I r ^ — O cm O^u a rfn ' - I U Η· CM ϋ
(M 1 I - I
a a ό h ό U 1 ' 1 *
7 -t N it\ N
rz^] ’ ^
X i I <M CM CM CM
a a a o . X Z Z Z 0 ai 0 0 0 0 u u u u
I I I
CO CM CM CM
oflj - in O) · 1 0 co co in cm , . cm Ό ® CM CM 7 S o a a ϋ
5 BOOK
% U K K u ® . -¾ o o ^ t CXx * II II J* a a a e 5 ulSo 6 h s^s"·» <l> 1 o VO ' 1 3 o o ^ ω _____ C ------ .9» a) — m
ora H O' O — CM
Q. r§ . O — — — g ti ---- f 149949 62
Eksempel 41
En blanding af 24,0 dele a-methyl-4-(phenylmethyi)-2-pipera-zinmethanol, 27,3 dele 2-chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)-acetamid, 25,4 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 180 dele N,N-dimethyI- 05 formamid omrørtes i 18 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen hældtes pi vand og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagei under anvendelse af en blanding af trich[ormethan og methanol (90:10 pi volumenbasis)
10 som elueringsmiddet. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmid-let inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra 1,1'-oxybisethan til opnåelse af 35,19 dele (84,8%) N-(2,6-dimethylphenyI)-2-(1-hy-droxyethyl)-4-(phenyImethyl)-1-piperazinacetamid, smp. 148,8°C
(forbindelse 113).
15 Ved at følge samme N-alkyleringsmetode og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: x ch3 2° (3-0¾ ______CH^
Stereokemisk Sase . smp.
Forb., X C H_ isomere form alier salt- °C
---m ZxI)----Γ form____ 25 IH 2-CON{CH3)2 CH2 2HC1 240
Eksempel 42 30 En blanding af 3,7 dele 1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-2-pi- perazincarboxamid, 2,3 dele 3-chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)propan-amid, 2,1 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og tilbagesvaledes i 20 timer under anvendelse af vand-separator. Reaktionsblandingen afkøledes til stue- 35 temperatur og filtreredes. Filtratet inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi over silicagei under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenba- 149949 63 sis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elue-ringsmidlet inddampedes. Remanensen størknede ved triturering i 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes til opnåelse af 3,87 dele (70,8%) 3-(aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4~fluorphenyl)bu-05 tyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinpropanamid, smp. 120,9°C (forbindelse 122).
Ved at følge samme N-alkyleringsmetode og under anvendelse af ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 64 149949 γη-; i ,, Μ !
Ο ο I
β 04 ι ΐ - « - „ “Τ » σ. „ "i °· ^ ^ ί i s J 1 ; ϋ s » - ; s s ϊ ? ? 8 « s ! 'Μ ! -------—---
I J
Β „ 0 0 0 · c τΓ2 : S <υ ί; . ^ «-ί ^ ) . ««Su^««E«®aa,?“5y2SS!
^ :±"“ —_I
Ν ,
υ II I
ι η η ι ι ι -Γ1 ι ι ι S Κ ' ^ -Γ i >" ή ιΊ Ο Ό 3^ ι-τ-ί^ Ξ 1—· <—> ►1· ι υρψ2 1τ2 1-2 Μ Μ Μ Χ,Λ . >-Ν \0 !
Μ Μ Μ V . ν—' ι ι μλ i I ^ I ^ νΛ ,, I
'μ y^u’u"3 '<Μ^ -μ ^ υ ^ υ 0 υ « = · '=^2^^' ^(ίΗο '«ν, V1 -r : J, /=\ >2 cn ro «ο ' ι _, ι ι „f1 1 ο 1 1 , «° 3° 9 1 * SSSiu .rtG δ^ο ^ ο Βηϋ^3 ! f^^ll ' ^ ^ 5 ; 5 ^ « u « u « <ό <>. u : 1> (μ'νΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΜΜΜ^ν , ’ fe --- —— , OJ_ _ ! 2 S mm 7J -J’"1 ι O S αΐ 03 1—1 1 oj ι n ti 1 U 1 ® N N JM JM N J1 JM S ~ ^ ^ s1 1s1 ~ ~N ; C Τ^ΐΞϊΠ!ΖΪΗΕΜμ<ΜαοΜ«Η u uouuuuuuuuuuuuoou , t - - _ —"Ί
' - " I
^ ! jn ; x °-i 1 § i i i § i i § i i i i : ϋυϋυυυυυυυυυυυυυο, ,!, rt η M rt n ! , " " " 1
‘^'ΦίΛΌΡ-βσ'Ο — I
•P (vJrj^fvj cvjMrJi'icnmiOforOfomfOfO i 2 o — ^ ^ — — j 3
fe ____,_..I
65 1*99*9 ^ U1 n eo -< U «ο 0 (JN C' * fvj Ί< <VJ 0^*1(000 _ , r· i i · < · N N · . .
jr <v4 .eoO^p- r- ·^ · · 'f ^ o £ o ot co ® r~ o ra r-> CO >-> —« o-· — _ OT O -H <M (“4
O
M ^ <U _ _* nr· Η P i-t ·* —< u- ΗΗβωυοαο o U o β e q .
<ϋι2Μ®Ε°®2 ® E ® ® ® a E
a, Tjrtrt rtrtni ti g 5 J ί y m td rg 0 M _
,«__ I
<M
x
vO
Ό 1 '
' I mT' ^ I
I I I N <*1 **« K OT
OT OTOT O S Άί E XX 2 ® , υ u ^ nO 1 "O '«O 1 f } __ 1 I (J , ϋ u -Γττ rr 1 *? ϋ o'z s’« > ^ -? '«με" 'f >ϊ & ? „«5 Εϋ 3 ϋ ^ 2f ®ο * I I 1 I 1 S 1 Μ · Μ S 2 Q νο νθ ο νθ νθ Ο'ώϋ-^Ο νθ ι «Μ pj Ν Μ Ν Ν Μ Μ OT PJ Μ ^ Λ3 - »T* S Ο (vj ύ X ’τ·'* Ν Ν Ν Ν Ν Ν Ν (Μ Μ <Ί ηΐ
s 3 S SE S X s X s s s s S
u uuuuu υυυουυυ
(M
HH f*-) fO
^ t jr
_, _. O f 1 M OT OT OT _OT
(Μ N ΛΙ V-/ Λ-' M *“· ^ T*
T K T· ^ E OT »i, μ< hU
£ Ξ E X X X CJEU'UU
5 5 o u o o j. o »i · j.
V O O *Γ»Χ X X E o ^ X Ξ ~ E
* ϋ ϋ Η 2 z 2 Z «m2 Z 2 S S
NN^OOO o s O O O O O
Εαυυ uoouuou Z , I ι ι ι I 1 » ‘ * O N N N Μ (Μ (M N M ^ u i fvj λ o^iMOTTj*in r- ® o .-«(mot •H ^ f Tf t ^ ΐ tt tt Tf in in tn in O ** r* rM -* r* ^1 « rT —i a-T j fe _' _ 149949 66
Eksempel 43 I løbet af 5 timer bobledes gasformigt hydrogenchlorid gennem en omrørt og tilbagesvalet blanding af 5 dele 1-[4,4-bis(4-fluorphe-nyl)butyl]-4-[2-[(2,6-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl]-2-piperazin-05 carboxylsyre og 200 dele absolut ethanol· Efter henstand natten over ved stuetemperatur inddampedes reaktionsblandingen. Remanensen optoges i 200 dele vand og gjordes basisk med natriumhydroxid.
Produktet ekstraheredes to gange med 80 dele 4-methyl-2-pentanon.
De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes.
10 Remanensen rensedes to gange ved søjlekromatografi over silicagei under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90: 10 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i ethanol og 2-propanol. Opløsningsmidlet inddam-15 pedes og den halvfaste remanens opløstes i en blanding af 16 dele 2-propanon og 2 dele vand. Det hele inddampedes. Den faste remanens pulveriseredes og tørredes til opnåelse af 2,37 dele (40%) ethyl -1 - [4,4-bis(4-f luorphenyl )butyl [4- [2-[ (2,6-dimethylphenyl)-amino]-2-oxoethyl]-2-piperazincarboxylat-dihydrochIorid-hæmihydrat, 20 smp. 118,8°C (forbindelse 154).
Eksempel 44
En blanding af 52 dele ethyl-1-[4,4-b?s(4-fIuorphenyl)butylj- 4-[2-[(2,6-dimethylphenyl)amino]-2-oxoethyl]-2-piperazincarboxylat 25 og 600 dele koncentreret saltsyre omrørtes i 8 timer i et kogende vandbad. Reaktionsblandingen koncentreredes til et volumen på ca.
200 dele. .Den supernatante vandige fase dekanteredes og den olie-agtige remanens opløstes i 400 dele 2-propanon og 500 dele vand.
Det hele neutraliseredes ved portionsvis tilsætning af natriumhydro-30 gencarbonat. 2-propanonen inddampedes på en Rotavapor. Den vandige fase dekanteredes og remanensen tritureredes i varm 4-methyi- 2-pentanon. Efter afkøling frafiltreredes produktet og opløstes i 200 dele methanol under opvarmning. Efter afkøling tilsattes 250 dele vand og det hele omrørtes i et stykke tid. Det faste produkt frafil-35 treredes og omkrystalliseredes fra acetonitril til opnåelse af 16,32 dele 1 - [4,4-bis(4-f luorphenyl)butyl ] -4- [2- [ (2,6-dimethylphenyl )ami-no]-2-oxoethyl]-2-piperazincarboxylsyre, smp. 186,5°C (forbindelse 155) efter tørring i vakuum i 3 timer ved 110°C.
149949 67
Eksempel 45
Til 1 del af en opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol sattes 3,4 dele 4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-(2,6-dimethyl-4-ni-trophenyl)-2-(hydroxymethyl)-1-piperazinacetamid og 120 dele metha-05 nol. Det hele hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele platin-på-trækul katalysator 5%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-10 methan og methanol (90:10 på volumenbasis) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Den olieagtige remanens størknede ved afkøling i et 2-propanon/COg-bad. Produktet tørredes til opnåelse af 1,73 dele (54%) N-(4-amino-2,6-di-methylphenyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-2-(hydroxymethyl)-1-15 piperazinacetamid, smp. 85,2°C (forbindelse 156).
På lignende måde fremstilledes også: 3-(aminocarbonyl)-N-(4-amino-Z,6-dimethylphenyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-1-piperazinacetamid, smp. 114,4°C (forbindelse 157), 20 N-(4-amino-2,6-dimethylphenyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)bu- tyl]-3-(hydroxymethyl)-1-piperazinacetamid, smp. 81,3°C (forbindelse 158), N -(4-ami no-2-methy Ipheny I) -4- [4,4-bis(4-f luorpheny I )butyl ] -3-[(methylamino)carbonyl]-1-piperazinacetamid, smp. 86,2°C (forbin-25 delse 159), 3-(aminocarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorphenyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-1-piperazinacetamid-dihydrochlorid-dihydrat, smp.
196,3°C (forbindelse 160), og 3-(aminocarbonyl)-N-(4-amino-5-chlor-2-methoxyphenyl)-4-[4,4-30 bis(4-fluorphenyl)butylj-1-piperazinacetamid, smp. 189,3°C (forbin delse 161).
Eksempel 46
Til 1 del af en opløsning af 2 dele thiophen i 40 dele ethanol 35 sattes 3 dele 4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-(2,6-dimethyl-4-ni- trophenyl)-2-[(methylamino)carbonyl]-1-piperazinacetamid og 120 dele methanol. Det hele hydrogeneredes ved normalt tryk og stuetempera- 149949 68 tur med 2 dele palladium-på-trækul katalysator 10%. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og 05 methanol (95:5 pi volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen suspenderedes i 2,2‘-oxybispropan til opnåelse af 2,14 dele N-(4-amino- 2,6-dimethylphenyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-2-[(methyl-amino)carbonyl]-1-piperazinacetamid, smp. 111,7°C (forbindelse 162).
10 Pi lignende måde fremstilledes også:
N-(4-amino-2,6-dimethylphenyl)-4-[-4,4-bis(4-fluorphenyl)bu-tyl ] -3- ((methylamino)carbonyl J -1 -piperazinacetamid, smp. 88,7°C
(forbindelse 163), og 3-(aminocarbonyl)-N-(4-aminophenyl)~4- [4,4-bis(4-fluorphenyQ-15 butyl ]-1-piperazinacetamid-monohydrat, smp. 90,1°C (forbindelse 164).
Eksempel 47
En blanding af 4,45 dele 5-chlor-1,1-diphenyl-2-pentanon, 9,94 20 dele 3-(aminocarbonyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacetamid og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes i 48 timer ved 60°C og inddampedes. Remanensen optoges i vand og gjordes basisk med ammoniak. Produktet ekstraheredes to gange med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og 25 inddampedes. Remanensen rensedes to gange ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis). De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen optoges i 2,2'-oxybispropan og henstod i 10 dage. Produktet frafiltreredes og lufttørredes til 30 opnåelse af 0,32 dele (3,7%) 3-(aminocarbonyl)-N-(2,6-dichlorphe- nyl)-4-(4-oxo-5,5-dipheny!pentyl)-1-piperazinacetamid-monohydrat, smp. 9l,6°C (forbindelse 171).
Eksempel 48 35 En blanding af 3,3 dele ethyl-1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]- 4- [2-[(2,6-dichlorphenyl)amino]-2-oxoethyl]-2-piperazincarboxylat og 60 dele saltsyreopløsning 12N omrørtes i 8 timer ved 100°C i et U9949 69 olie-bad. 2-propanon tilsattes, hvorpå en opløsning opnåedes. pH-værdien indstilledes til 5 med natriumhydrogencarbonat og 2-propa-nonen afdampedes, hvorefter der tilbageblev en klæbrig olie i vand.
Den vandige fase fradekanteredes og den klæbrige olie optoges i 24 05 dele 4-methyl-2-pentanon under opvarmning. Det fast produkt fra-filtreredes og kogtes i 120 dele acetonitril. Efter afkøling i et stykke tid frafiltreredes det mindre rene produkt og filtratet afkøledes.
Produktet frafilteredes og tørredes til opnåelse af 0,31 dele 1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butylj-4-[2-[(2,6-dichlorphenyl)amino]-2-oxoethyi]-10 2-piperazincarboxylsyre, smp. 204,3°C (forbindelse 172).
Eksempel 49
Til en omrørt opløsning af 3 dele 3-(aminocarbonyl)-4-[4,4-bis-(4-fluorphenyl)butyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid i 15 24 dele ethanol sattes en opløsning af 0,94 dele (+)-2,3-dihydroxy- butandisyre i 24 dele ethanol. Det hele inddampedes og den olieagtige remanens opløstes i varm 4-methyl-2-pentanon. Efter afkøling til 0°C frafiltreredes produktet og opløstes i 2-propanon. 0,2 dele 2,3-dihy-droxybutandionsyre tilsattes og efter tilsætning af 4-methyl-2-pentanon 20 bundfældedes produktet. Produktet frafilteredes og tørredes til opnåelse af 0,8 dele (+)-3-(aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl ]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid-[R-(Rx,Rx)]-2,3-dihydroxybutandioat (2:3) monohydrat, smp. 78,1°C (forbindelse 173).
25 Eksempel 50
En opløsning af 3 dele 3-(aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid i 80 dele 2-propanon sattes til en opløsning af 1,9 dele (Z)-l-butendisyre i 40 dele 2-propanon, langsom krystallisation. Produktet frafiltreredes og omkrystal-30 liseredes to gange fra 2-propanol og én gang fra 2-propanon til opnåelse af 1,56 dele (39%) 3-(aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-butyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid-(Z)-2-butendioat (1:2) monohydrat, smp. 119,6°C (forbindelse 174).
35 U9949 70
Eksempel 51 I overensstemmelse med de i eksemplerne 35-38 eller eksemplerne 39-42 omhandlede fremgangsmåder og under anvendelse af passende 05 udgangsmaterialer fremstilledes ligeledes: 3-(aminocarbonyl)-N-(2,6-dichlorphenyI)-4-[2-hydroxy-3-(2-naphthalenyloxy)propyl]-l-piperazinacetamid, dihydrochlorid mono-hydra^ smp. 154,5°C, 3-(amrnocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-2-hydroxybutyl]-N-10 (2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid, smp. 109,5°C, 3-(aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-[2,6-di-methyl-4-[(1-methylethyl)amino]phenyl]-1-piperazinacetamid, monohydrat, smp. 102°C, 3- (aminocarbony I) -4- [4,4-bi s(4-f I uorpheny I )buty I ] - N - [4- (dime-15 thylamino)-2,6-dimethylphenyl]-1-piperazinacetamid, trihydrochlorid, monohydrat, smp. 195,5°C, 3-(aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-[4-(dime-thylamino)phenyl]-1-piperazinacetamid, monohydrat, smp. 95°C, 3-(aminocarbonyl)-N-[4-[(aminocarbonyl)amino]-2,6-dime-20 thyl phenyl ] -4- [4,4-bis(4-f I uorphenyl )buty I ] -1 -piperazinacetamid, smp. 141 °C, N-[4-[[2-(3-aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-1-piperazinyl]acetyl]amino]-[3,5-dimethylphenyl]propanamid, monohydrat, smp. 137°C, 25 3-(aminocarbonyl)-4-[3,3-bis(4-fluorphenyl)propyl]-N-(2,6-dime- thylphenyl)-1-piperazinacetamid, smp. 144,5°C, 3-(aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-methylbutyl]-N-(2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacetamid, ethandioat (1:2); smp. 137°C, 3-(aminocarbonyl)-N-(5-fIuor-2-methylphenyl)-4-(3-phenyl-2-pro-30 penyl)-1-piperazinacetamid, smp. 131,8°C, 3-(aminocarbonyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-4-[4-(4-fluorphenyl)-4-(3 -py rid iny I )buty I ] -1 - pi perazi nacetamid, trich lorid, tr ihyd rat, smp. 200,3°C, 3-(aminocarbonyi)-N-(2,6-dichlorphenyl)-4-[4-(4-fluorphenyl)-4-35 (2-pyndinyl)butyl]-1-piperazinacetamid, smp. 138,1°C, 3-(aminocarbonyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-4-[4,4-di(3-pyridinyl)-butyl]-1-piperazinacetamid, tetrahydrochlorid, tetrahydrat, smp. 191,9°C, 149949 71 3-(aminocarbonyl)-4-[4,4-bis(3-pyridinyl)-3-butenyi]-N-(2,6-dichlorphenyl )-1 -piperazinacetamid, tetrahydrochlorid, tetrahydrat, smp. 200°C (dek), 3-(aminocarbonyl)-4- [5,5-bis(4-f luorphenyl )pentyl ] -N -(2-chlor-05 6-methylphenyl)-1-piperazinacetamid, dihydrochlorid, hemihydrat, smp. 206,7°C, 3-(aminocarbonyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-N-(2-methoxy-phenyl)-1-piperazinacetam?d, dihydrochlorid, smp. 195,8°C, 3- (aminocarbonyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-N-(5-fluor- 10 2-methylphenyl)-1-piperazinacetamid, monohydrochlorid, smp. 217,8°C, 4- [5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-2- (hydroxymethyl)-1 -piperazinacetamid, monohydrochlorid, smp. 237,4°C, 4- [5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-N-(2-chlor-6-methylphenyl)-3-(methylaminocarbonyl )-1-piperazinacetamid, dihydrochlorid-monohy-15 drat, smp. 212,8°C, 4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-2-(dimethylaminocarbonyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)-1-piperazinacetamid, dihydrochlorid, smp. 165,5°C, 4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-3-(hy' droxymethyl)-1 -piperazinacetamid, dihydrochlorid, smp. 207,3°C, 20 2-(aminocarbony!)-4-[5/5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-N-(2-chlor- phenyl)-1-piperazinacetamid, monohydrochlorid, smp. 227,1°C, 2-(aminocarbonyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-N-(2,6-dichlorpheny!)-1-piperazinacetamid, dihydrochlorid, smp. 178,1°, 2-(aminocarbonyl)-4-[5,5-bis(4-fluorphenyl)pentyl]-N-(5-25 fluor-2-methylphenyl)-1-piperazinacetamid, monohydrochlorid, smp. 148,2°, 2-(aminocarbonyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-4-[4-(4-fluorphenyl)- 4-(3-pyridinyl)butyl]-1-piperazinacetamid, smp. 104,5°C, N-(2,6-dichlorphenyl )-4-[4-(4-f luorphenyl )-4-(3-pyridinyl)butyl]-30 3- [(methylamino)carbonyl] -1 -piperazinacetamid, dihydrochlorid, smp. 185,8°C, N-(2,6-dimethy!phenyl)-4-[4-(4-fluorphenyl)-4-(3-pyridinyl)butylJ-
2-(1-hydroxyethyl)-1-piperazinacetamid, trihydrochlorid-monohydrat, smp. 175,4°C
35 2-[(dimethylamino)carbonyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[4-(4-fluor- phenyl)-4-(3-pyridinyl)butyl]-1-piperazinacetamid, trihydrochlorid, smp. 194,9°C,

Claims (3)

149949 cS- N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[4-(4-fluorphenyl)-4-(3-pyridinyl)butyf]- 3-methoxy-methyl )-1 -piperazinacetamid, trihydrochlorid, monohydrat, smp. 166,90C, N-(2,6-dimethylphenyl)-4- [4-(4-fluorphenyl)-4-(3-pyridinyl)butyl]-05 2-hydroxymethyI)-1-piperazinacetamid, trihydrochlorid, monohydrat 2- propanol (1:1), smp. 193,2°C, og 3-(aminocarbonyl)-N-(2,6-dichlorphenyl)-4~[4-(4-fluorphenyl)r4-(3-pyridinyI)butyl] -1 -piperazinacetamid, dihydrochlorid, monohydrat, smp. 226,3°C. 10
1. Analogifremgangsmide til fremstilling af N-arylpiperazinal-15 kanamider med den almene formel ? o /r3 R-N (I>'
20. V R1 stereokemisk isomere former eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvori 25. er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen eller lavere al kyl, X er udvalgt fra gruppen bestående af hydroxy(lavere al kyl), lavere aikyioxy lavere alkyl, aminocarbonyl, mono- og di(lavere alkyl )aminocarbonyl, carboxyl, lavere alkyloxycarbonyl, (aminocarbo-30 nyOiavere alkyl, [mono- og di(lavere alkyi)aminocarbonyi]lavere alkyl, carboxy(lavere al kyl), (lavere alkyloxycarbonyl)lavere al kyl eller (hydroxy lavere alkyl)aminocarbonyl, m er et helt tal 1 eller 2, o R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen og lavere 35 al kyl, 149949 3 4 5 R , R og R , som kan være ens eller forskellige, er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, hydroxy, lavere alkyl, lavere aikyloxy, halogen, trifluormethyl, lavere alkylcarbonyl, aminocarbo-nyl, lavere alkyloxycarbonyl, cyano, amino, mono- og di(lavere al-05 kyl)amino, (lavere alkylcarbonyl)amino og (amlnocarbonyl)amino, idet R og/eller R også kan være nitro, og R er udvalgt fra gruppen bestående af en gruppe med formlen 10 0ΑΓΐ (a) Ar2 hvori Ar.j og Ar,, hver betegner en arylgruppe, og en gruppe med formlen
15 -Alk-Q (b) hvori Alk betegner en lavere alkandiylgruppe eller en lavere alkendiyl-gruppe, hvilken lavere alkandiylgruppe eventuelt er substitueret med en hydroxy- eller en lavere alkylgruppe, og 20 Q er udvalgt fra gruppen bestående af aryl, aryloxy, diaryl- methoxy, 2,2-diarylethenyl, diarylmethylcarbonyl, arylcarbonyl, mono- og diarylaminocarbonyi, diarylmethyl, hvori methyldelen i diaryl-methylgruppen eventuelt er substitueret med en cyano-, en amino-carbonyl-, en mono- eller di(lavere alkyl)aminocarbonyl- eller en 25 lavere alkyloxycarbonylgruppe, arylamino, hvori aminodelen eventuelt er substitueret med en aryl-, arylcarbonyl-, en lavere alkylcarbonyl-, en arylsulfonyl- eller en lavere alkylsulfonylgruppe, 2,3-di-hydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl, som eventuelt er substitueret med halogen i 5- eller 6-stillingen, 10H-phenothiazin-10-ylcarbonyl, som 30 eventuelt er substitueret med et halogenatom, 1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7H-purin-7-yl, 1-aryl-1,3-dihydroisobenzofuran- 1-yl og 2,2-diaryl-1,3-dioxolan-4-yl, hvori aryl er udvalgt fra gruppen bestående af phenyl, substitueret phenyl, naphthalenyl, thienyl og pyridinyl, hvilken substitu-35 eret phenyl har fra 1 til 2 substituenter, som hver uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af halogen og (halogen-substitueret phenyl )carbony I, 149949 KENDETEGNET ved, at man omsætter et reagens med formlen r3n^ O
05 R-W (III) eller <V> R5^ l2 eller den tilsvarende carbonyl-oxiderede form deraf med en piperazin med formlen
10. R3 A~\ I? /Γΐζ 4 F r2 r5 15 respektive formlen X /ΤΛ R-N NH (IV), 20 R1 et passende for reaktionen inert opløsningmiddel, og når den carbonyl-oxiderede form af et reagens med formlen (III) eller (IV) an-25 vendes som reagens, i et passende reduktivt medium, i hvilke formler W betegner en reaktionsdygtig fraspaltelig gruppe, og eventuelt omdanner den ved en af de foreskrevne fremgangsmåder opnåede forbindelse med formlen (i) til en anden forbindelse med formlen (I) ved en funktionel gruppetransformation udvalgt fra 30 gruppen bestående af a) omsætning af en forbindelse med formel (I), hvori X er en carboxylfunktion med en passende alkohol, ammoniak eller monoeller di(!avere alkyl)amin i et passende surt eller basisk medium eller med et passende lavere alkylhalogenid i basisk medium, 35 b) hydrolyse af en forbindelse med formel (I), hvori X er en lavere alkyloxycarbonyl-, en aminocarbonyl- eller en mono- eller di-(lavere alkyl)aminocarbonylgruppe i surt eller basis vandigt medium, 149949 c) omsætning af en forbindelse med formel (I), hvori X er en lavere alkyloxycarbonylgruppe med en passende amin i et passende for reaktionen inert opløsningsmiddel, d) omsætning af en forbindelse med formel (I), hvori X er en 05 aminocarbonyl- eller en lavere alkylaminocarbonylgruppe med et passende alkylhalogenid, e) reduktion af en forbindelse med formel (I), hvori X er en carboxyl- eller en lavere alkyloxycarbonylgruppe med et passende metalhydrid eller diboran, 10 f) omrøring af en forbindelse med formel (I), hvori X er en hydroxylgruppe i et passende oxiderende medium, g) omsætning af en forbindelse med formel (l), hvori X er en hydroxymethylgruppe med et passende alkylhalogenid i nærværelse af en passende base, 15 h) omrøring af en forbindelse med formel (I), hvori X er en lavere alkyloxymethylgruppe i et medium indeholdende en passende Lewis-syre, og i) katalytisk hydrogenering af en forbindelse med formel (I), 3 4 hvori den ene af R og R er en nitrogruppe i et passende opløs- 20 ningsmiddel og om ønsket omdannelse af forbindelserne med formel (i) til den terapeutisk aktive, ikke-toxiske syreadditionssaltform ved behandling med en passende syre eller omvendt omdannelse af syreadditionssaltet til den frie baseform med base og/eller fremstilling af stereokemisk isomere former deraf. 25
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af en forbindelse udvalgt fra gruppen bestående af 3-(aminocarbonyl)- 4-[4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl]-N-2,6-dichlorphenyl)-1-piperazinacet-amid, de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller de stereo- 30 kemisk isomere former deraf, KENDETEGNET ved, at man omsætter 1 - [4,4-bis(4-fluorphenyl)butyl ] -2-piperazincarboxamid med 2-chlor-N-(2,6-dichlorphenyl)acetamid og om ønsket fremstiller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R er en gruppe med formel (b), hvor Q er diarylmethyl, og Alk er en 1,3-propandiylgruppe.
DK280182A 1981-06-23 1982-06-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-aryl-piperazinalkanamider DK149949C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27662481A 1981-06-23 1981-06-23
US27662481 1981-06-23
US36281482 1982-03-29
US06/362,814 US4766125A (en) 1981-06-23 1982-03-29 N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK280182A DK280182A (da) 1982-12-24
DK149949B true DK149949B (da) 1986-11-03
DK149949C DK149949C (da) 1987-06-15

Family

ID=26958051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK280182A DK149949C (da) 1981-06-23 1982-06-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-aryl-piperazinalkanamider

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4766125A (da)
EP (1) EP0068544B1 (da)
KR (1) KR870001521B1 (da)
AU (1) AU547524B2 (da)
CA (1) CA1210395A (da)
CS (1) CS381991A3 (da)
DE (1) DE3276482D1 (da)
DK (1) DK149949C (da)
ES (1) ES513366A0 (da)
FI (1) FI75810C (da)
GR (1) GR76088B (da)
HU (1) HU189149B (da)
IE (1) IE53465B1 (da)
IL (1) IL66099A0 (da)
NO (1) NO163691C (da)
NZ (1) NZ200935A (da)
PT (1) PT75101B (da)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4558129A (en) * 1983-05-18 1985-12-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
US4880808A (en) * 1987-04-01 1989-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep
NZ223847A (en) * 1987-04-01 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions
US5026853A (en) * 1987-04-01 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide
US4968684A (en) * 1987-04-01 1990-11-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of improving sleep
DE3715763A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US5840896A (en) * 1989-11-22 1998-11-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
ATE102831T1 (de) * 1989-11-22 1994-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur verhuetung oder zur begrenzung einer reperfusionsschaedigung.
ES2125285T3 (es) * 1992-07-31 1999-03-01 Bristol Myers Squibb Co Derivados inhibidores de la reabsorcion de adenosina de difenil-oxazoles, tiazoles e imidazoles.
SE9202266D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel piperazine carboxamides
DE4404249C2 (de) * 1994-02-10 2001-10-18 Basf Ag Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanol, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE59508739D1 (de) * 1994-04-20 2000-10-26 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 2-piperazincarbonsäurederivaten
SK281908B6 (sk) * 1994-10-27 2001-09-11 Janssen Pharmaceutica N. V. Heteroarylsubstituované deriváty 1,3-dioxolan-4-ylmetoxyfenyl-1- piperazinylfenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3h-1,2,4-triazol-3-ónu, spôsob a medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické prostriedky
US6191165B1 (en) 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US5866574A (en) * 1997-04-10 1999-02-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pancreatitis remedy
US6403589B1 (en) 1997-06-16 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of treating pain with draflazine-analogues
US20060084660A1 (en) * 1998-06-30 2006-04-20 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20040259866A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-23 Snutch Terrance P. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20040266784A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-30 Snutch Terrance P. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6677336B2 (en) * 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6552023B2 (en) * 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
US6451798B2 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
MXPA02008213A (es) * 2000-02-22 2004-04-05 Cv Therapeutics Inc Compuestos piperazina sustituidos.
WO2001062749A1 (en) 2000-02-22 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
WO2001062711A2 (en) 2000-02-22 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkylene diamine compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
WO2003013571A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
PL209765B1 (pl) * 2001-08-14 2011-10-31 Toyama Chemical Co Ltd Pirazynowy analog nukleotydu i jego zastosowanie
WO2003064617A2 (en) * 2002-01-30 2003-08-07 Montana State University Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
JP2006510670A (ja) * 2002-12-05 2006-03-30 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 置換ヘテロ環化合物
WO2004063180A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
AU2004209522A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-19 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful in the treatment of cardiovascular diseases
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
CA2530376A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Cv Therapeutics, Inc. Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
EP1723129A1 (en) 2003-12-18 2006-11-22 Cv Therapeutics, Inc. 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds
US20050227999A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Neuromed Technologies Inc. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
EP1789407A2 (en) * 2004-09-08 2007-05-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
US8362021B2 (en) * 2006-05-11 2013-01-29 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
JP5523993B2 (ja) * 2010-08-31 2014-06-18 富士フイルム株式会社 酸ハロゲン化物の製造方法、及び酸ハロゲン化物
EP2654726A4 (en) 2011-03-08 2013-10-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd SOLID DISPERSION FORMULATIONS AND METHODS OF USE
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
CN102285962B (zh) * 2011-06-23 2013-04-10 中国药科大学 苯氧烷基哌嗪类化合物、其制备方法及其医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL276807A (da) *
US2997473A (en) * 1958-07-05 1961-08-22 Nederlansche Combinatie Voor C New 2-substituted piperazine derivatives with central stimulating activity
NL137318C (da) * 1964-06-09
DE1670200A1 (de) * 1967-03-22 1972-03-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue arylsubstituierte Piperazinylcarbonsaeureanilide und Verfahren zu deren Herstellung
GB1196721A (en) * 1968-02-23 1970-07-01 Ici Ltd Piperazine Derivatives
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
FR8436M (da) * 1968-11-14 1971-07-15
FR2267104A1 (en) * 1974-04-12 1975-11-07 Ferlux Labo Sa Hypotensive and antiarrhythmic piperazines - 1-(3-phenoxy-2-hydroxy propyl)-4-substd. piperazines
FR2287818A1 (fr) * 1974-10-11 1976-05-07 Matsushita Electric Ind Co Ltd Amplificateur video
DE2604845A1 (de) * 1976-02-07 1977-08-18 Knoll Ag Neue piperazinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
KR840000515A (ko) 1984-02-22
NO822087L (no) 1982-12-27
EP0068544A2 (en) 1983-01-05
GR76088B (da) 1984-08-03
EP0068544B1 (en) 1987-06-03
US4766125A (en) 1988-08-23
NO163691B (no) 1990-03-26
ES8307763A1 (es) 1983-08-01
NZ200935A (en) 1984-11-09
HU189149B (en) 1986-06-30
AU547524B2 (en) 1985-10-24
CS381991A3 (en) 1992-05-13
PT75101B (en) 1985-01-07
AU8508482A (en) 1983-01-06
FI822243L (fi) 1982-12-24
EP0068544A3 (en) 1983-05-11
NO163691C (no) 1990-07-04
DE3276482D1 (en) 1987-07-09
FI822243A0 (fi) 1982-06-22
FI75810C (fi) 1988-08-08
DK149949C (da) 1987-06-15
FI75810B (fi) 1988-04-29
IE53465B1 (en) 1988-11-23
IL66099A0 (en) 1982-09-30
CA1210395A (en) 1986-08-26
IE821476L (en) 1982-12-23
PT75101A (en) 1982-07-01
DK280182A (da) 1982-12-24
ES513366A0 (es) 1983-08-01
KR870001521B1 (ko) 1987-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK149949B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-aryl-piperazinalkanamider
DK169601B1 (da) Piperazinderivater og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat, samt piperazinderivater med mellemproduktanvendelse
CA2279620C (en) 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands (d4)
US20030216409A1 (en) Heteroaryl alkyl piperazine derivatives
CZ277730B6 (en) Pyridazine derivatives substituted by cyclic amines and process for preparing thereof
EP0184257B1 (en) Benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives
DK158728B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af triazolon-derivater
DK173674B1 (da) Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
HU211256A9 (en) New benzimidazolone derivatives
AU2002255466A1 (en) Heteroaryl alkyl piperazine derivatives as fatty acid oxidation inhibitors
DK162991B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidinylalkylenpiperazinderivater
NL194966C (nl) 3(2H)-Pyridazinonderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan; farmaceutische samenstelling.
US5432179A (en) Piperazine derivatives and pharmaceuticals containing the same
JPS63290869A (ja) 睡眠改善剤
FI80269C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner.
RU2126801C1 (ru) Алкильные производные тразодона, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
JPH0460988B2 (da)
AU599752B2 (en) Guanidine carboxylic acid esters, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
JPH0386871A (ja) 置換２―イミノ―３―アルキルベンゾチアゾリン類
KR880000043B1 (ko) Ｎ－아릴－피레라진알칸아미드의 제조법
JPH01113377A (ja) ピペラジン化合物
JPS5827270B2 (ja) ピリダジニウム化合物の製法
JPH0123469B2 (da)
KR20090007675A (ko) 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired