CS381991A3 - Novel n-arylpiperazine alkane amides, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon - Google Patents

Novel n-arylpiperazine alkane amides, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon Download PDF

Info

Publication number
CS381991A3
CS381991A3 CS913819A CS381991A CS381991A3 CS 381991 A3 CS381991 A3 CS 381991A3 CS 913819 A CS913819 A CS 913819A CS 381991 A CS381991 A CS 381991A CS 381991 A3 CS381991 A3 CS 381991A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
parts
lower alkyl
aminocarbonyl
Prior art date
Application number
CS913819A
Other languages
English (en)
Inventor
Daele Georges Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of CS381991A3 publication Critical patent/CS381991A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

C~i < -i (r.‘4
Nové N-arylpiperazinalkanamilyT-UpiásojL4£ji.cÍLJ^£Oby a.'farma-ceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká nových N-arylpiperazinalkanamidů, způsobujejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Slou-čeniny podle vynálezu jsou užitečné při ochraně srdce před poško-zením myokardu způsobeným ischemií, anoxií nebo hypoxií.
Dosavadní stav techniky
Deriváty piperazinu nesoucí na jednom ze svých uhlíkovýchatomů nižší alkoxykarbonylskupinu nebo hydroxymethylskupinu jsoupopsány v Helv. Chim. Acta, 45, 2383 - 2402 (1962) . Uvádí se,;že tyto deriváty piperazinu jsou užitečné jako anthelmintika,antihistaminika a psychotropní léčiva. N-aryl-4-(4,4-diarylbutyl)-1-piperazinalkanamidy, kteréjsou popřípadě substituovány, na jednom ze svých piperazinovýchatomů uhlíku methylskupinou, jsou popsány v US 3 267 104. Tytopiperazinalkanamidy jsou údajně užitečné jako koronární, vasodi-látory, lokální anestetika, činidla stimulující centrální nervo-.vý systém a antikarageninová činidla. N-arylpiperazinacetamidy, které jsou popřípadě substituová-ny v piperazinové části methylskupinou nebo fenylskupinou, jsoupopsány v C. A. 90, 168, 547, jakožto užitečné meziprodukty při < přípravě analgetik.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se odlišují od zná- mých sloučenin druhem substituentů na piperazinovém zbytku a farmakologickými vlastnostmi. 2
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu, jsou nové deriváty pipera2inu obecnéhovzorce I
Λ·ίί i kde r! představuje vodík nebo nižší alkylskupinu; X představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího nižší~~~~ hydroxyalkyl"skupinu',-- nižší·' ‘aikoxy-nižší 'alkylskupinu",—amino----- karbonylskupinu., mono- a,di(nižší.alkyl)aminokarbonylskupinu,karboxyskupinu,, nižší alkoxykarbonylskupinu, (aminokarbonyl)-nižší alkylskupinu, /mono- a di-(nižší alkyl)aminokarbonyl/-nižší alkylskupinu, karboxy-nižší alkylskupinu,. (nižší alkoxy-karbonyl)nižší alkylskupinu.a (hydroxy-nižší alkyl)aminokarbo-:nylskupinu; představuje celé číslo 1 nebo 2; představuje vodík nebo nižší alkylskupinu; a přestavuje vždy skupinu nezávisle zvolenou ze souboruzahrnujícího vodík, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu,nižší alkoxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, nižšíalkylkarbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, nižší alkoxykar-bonylskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- a di(nižší alkyl)amineskupinu, (nižší alkylkarbonyl)aminoskupinu a3 4 (aminokarbonyl)aminoskupinu, přičemž R a/nebo R může téžpředstavovat nitroskupinu; a představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího zbytekobecného vzorce (a) <x? (a) 3 kde
Ar^ a Ar£ představuje vždy arylskupinu; a zbytek obecnéhovzorce (b) -Alk-Q (b) kde
Alk představuje alkandiylskupinu nebo nižší aikendiylskupinu,přičemž uvedená nižší aikandiylskupina je popřípaděsubstituovaná hydroxyskupinou nebo nižší alkylskupinou; a Q představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícíhoaryl, aroxy, diarylmethoxy, 2,2-diarylethenyl, diaryl-methylkarbonyl, arylkarbonyl, mono- a diarylaminokarbonyl,diarylmethyl, přičemž methylový zbytek v uvedené diaryl-methylskupine je popřípadě substituován zbytkem zvolenýmze souboru zahrnujícího kyano-,· aminokarbonyl-, mono-nebo di (nižší alkyl) aminokarbonyl- nebo nižší alkoj?ykarbo-nylskupinu; arylamino, přičemž aminový zbytek této skupiny je popřípadě substituován arylskupinou, arylkarbonylskupi- . .nou, nižší alkylkarbonylskupinou, arylsulfonylskupinounebo nižší alkylsulfonylskupinou; 2,3-dihydro-2-oxo-lH--benzimidazol-l-yl, který je popřípadě substituován v5- nebo 6-poloze halogenem; 10H-fenothiazin-10-ylkarbonyl,který je popřípadě substituován atomem halogenu; 1,2,3,6--tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7H-purin-7-yl, 1-aryl--1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl a 2,2-diaryl-l,3-dioxolan--4-yl; přičemž pod pojmem "aryl" se rozumí zbytek zvolený ze souboruzahrnujícího fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, thienyla pyridyl, kde substituovaný fenyl obsahuje 1 až 2 substitu-enty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícíhohalogen a (halogensubstituovaný fenyl)karbonyl, a jejich stereochemicky isomerní formy a farmaceuticky vhodné adiční soli. 4
Ve shora uvedených definicích se pod pojmem "halogen” rozumífluor, chlor, brom a jod; pod pojmem "nižší alkyl" přímé a rozvět-vené nasycené uhlovodíkové zbytky, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,jako je například methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl,propyl, butyl, pentyl, hexyl apod.; pod pojmem "nižší alkandiyl",jak se ho používá v definici zbytku Alk, potom přímý a rozvětvenýalkandiylový řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a pod pojmem"nižší alkendiyl", jak se ho používá v definici zbytku Alk serozumí alkendiylový řetězec s přímým nebo rozvětveným řetězcemobsahující 2 až 6 atomů uhlíku. Přednostními' sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny,v nichž R představuje zbytek obecného vzorce (b), kde Q před-stavuje diarylmethylskupinu a Alk představuje 1,3-propandiylsku-pinu .
Obzvláštní přednost: se dává sloučeninám.podle vynálezu, .v nichž R představuje zbytek obecného vzorce (b), kde Q před-stavuje diarylmethylskupinu a Alk představuje 1,3-propandiylsku-pinu, X představuje.aminokarbonylskupinu, m je číslo 1 a a 2 R představuje vždy atom vodíku.
Největší přednost se dává sloučeninám podle vynálezu zeskupiny zahrnující 3-(aminokarbonyl)-4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl/-N-(2,6-dichlorfenyl)-1-piperazinacetamid, jeho stereochě-micky isomerní formy a farmaceuticky vhodné adiční soli.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno obecně připravovat .N-alkylační reakcí příslušným způsobem substituovaného piperazinuobecného vzorce II s reakčním činidlem obecného vzorce III neboN-alkylační reakcí příslušným způsobem substituovaného piperazinu.obecného vzorce IV s reakčním činidlem obecného vzorce Vs 5
1 2 3 4 5
Ve shora uvedeném reakčním schématu mají R, R , R , R , R aR,m a X shora uvedený význam a W představuje reaktivní odstupující
I skupinu, jako je například halogen, například chlor, brom nebojod nebo sulfonyloxyskupina, například methylsulfonyloxyskupina,4-methylfenylsulfonyloxyskupina apod. N-alkylační reakce sloučeniny obecného vzorce II se slouče-ninou obecného vzorce III a sloučeniny obecného vzorce IV sesloučeninou obecného vzorce V se obecně múze provádět ve vhodnémrozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, jako je napří-klad nižší alkanol, například methanol, ethanol, propanol, buta-nol a. podobné alkoholy; aromatické uhlovodíky, například benzen,methylbenzen, dimethylbenzen apod.; ethery, například 1,4-dioxan,1,1'-óxybispropan apod.; a ketony, například 4-methyl-2-pentanon;Ν,Ν-dimethylformamid; nitrobenzen apod. nebo směsi takových roz-pouštědel. Pro zachycení kyseliny, která se uvolňuje v průběhutéto reakce, může být užitečné přidávat vhodnou bázi, jako napří-klad uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovualkalických zemin, například uhličitan draselný, hydrogenuhličitansodný apod., amin, například Ν,Ν-diethylethanamin apod., pyridinapod. Jestliže W má jiný význam než význam jodidového zbytku,může přítomnost malého množství vhodného jodidu alkalického kovunebo kovu alkalických zemin, například jodidu sodného nebo jodidu draselnéhoz urychlovat průběh reakce. Dalšího zvýšení reakčnírychlosti je možno dosáhnout poněkud zvýšenými teplotami a před-nostně se reakce provádí při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno obecně připravovatreakcí, piperazinu obecného vzorce XI nebo piperazinu obecnéhovzorce XV s odpovídající karbonyl-oxidovanou formou reakčníhočinidla obecného vzorce III nebo V o sobě známými způsoby redukčníaminace,"tj.mícháním a popřípadě zahříváním směsi reakčníchsložek ve vhodném redukčním prostředí/ například za podmínekkatalytické hydrogenace.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat míchá-ním a zahříváním amidu obecného vzorce VI s vhodně substituovanýmderivátem benzenu obecného vzorce·VII ve vhodném rozpouštědle,které je inertní- vůči reakci, popřípadě za'přítomnosti- vhodného i - -katalyzátoru, jakým je například chlorid mědný, fluorid.boritýapod.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat reakcíderivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce VIII, kde Κθ předsta-vuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aroxyskupinu, aminoskupi-nu, chlor, brom nebo jod s aminem obecného vzorce IX, přičemžse reakční složky spolu míchají a popřípadě zahřívají ve vhodnémrozpouštědle, jako je například alkanol, například methanol,ethanol apod.; ether, například 1,4-dioxan, tetrahydrofuran apod.;Ν,Ν-dimethylformamid; 4-methyl-2-pentanon apod. 7
Sloučeniny obecného vzorce I je dále možno připravovat takéN-alkylací diaminu obecného vzorce X reakčním činidlem obecnéhovzorce XI nebo N-alkylací diaminu obecného vzorce XII reakčnímčinidlem obecného vzorce XIII za použití stejných postupů, jakébyly popsány výše v souvislosti s reakcí sloučeniny obecnéhovzorce II se. sloučeninou obecného vzorce III. V následujícím reakčním schématu je 1,2-ethandiylskupina
Loučenine obecného vzorce X nebo XI a :tuována zbytkem stejného významu jako má R ve sloučenině obecného vzorce X nebo XI a XII nebo XIII substi-.1 3 R'
R -NH-CmH2m-C (X) CH,-CE-X*i * IW W’ (XI) " 0 ll R-NK-CH-j-CK-NH-C^^-C-NH^-y +
(Xii) (xm)
Ve sloučeninách obecného vzorce XI a XIII má W' stejný vý-znam, jaký byl uveden výše pro symbol W.
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno připravovat N- -alkylační reakcí aminu obecného vzorce XIV aminem obecného vzor- ce XV nebo N-alkylací aminu obecného vzorce XVI aminem obecného vzorce XVII, která se provádí stejným postupem, jaký byl popsánvýše v souvislosti s reakcí sloučeniny obecného vzorce II se
sloučeninou obecného vzorce III
X - j
ET (XIV) (I)
V závislosti na povaze substituentu X se mohou sloučeninyobecného vzorce I převádět vzájemně jedna v druhou o sobě známý-mi postupy transformace funkčních skupin. Některé.z těchto transformací, funkčních skupin.jsou ilustrovány ve schématu.1, kdezbytek obecného vzorce·
je reprezentován symbolem D. 9 K £
......X
rH
<C
M
Mfí •n
C -nižší alkyl
10
Karboxylová funkční skupina se může převádět na esterovoufunkční skupinu nebo amidovou funkční skupinu o sobě známýmipostupy, například tak, že se výchozí karboxylová kyselina mícháa popřípadě zahřívá s odpovídajícím alkoholem nebo odpovídajícímaminem. Karboxylovou funkční skupinu je také možno převést naesterovou funkční skupinu reakcí výchozí karboxylové kyselinys odpovídajícím alkylhalogenidem za přítomnosti báze, napříkladmethoxidu sodného apod. Esterovou funkční skupinu a amidovoufunkční skupinu je možno převádět na funkční skupinu karboxylovékyseliny tak, že se výchozí amid nebo ester míchá a popřípadězahřívá v kyselém nebo alkalickém vodném prostředí. Esterováfunkční skupina se může převádět na amidovou funkční skupinutak, že se výchozí ester míchá a popřípadě zahřívá za přítomnostivhodného aminu ve vhodném rozpouštědle, které je inertní vůčitéto reakci. Aminokarbonylovou funkční skupinu je mošno převéstna mono- nebo di(nižší.alkyl)aminokarbonylovou funkční skupinua nižší alkylaminokarbonylovou funkční skupinu je možno převéstna di(nižší alkyl)aminokarbonylovou funkční skupinu tak, že sevýchozí aminokarbonylová sloučenina nebo nižší alkylaminokarbony-lová sloučenina.míchá a popřípadě zahřívá s odpovídajícím.nižšímalkylhalogenidem za.podmínek o sobě známých N-alkylačních postupů.
Funkční skupinu karboxylové kyseliny a esterovou funkčnískupinu je možno převést na funkční skupinu alkoholu o sobě zná-mými redukčními postupy, jako například za použití hydridů kovů,diboranu apod. Alkoholovou funkční skupinu je možno převést nafunkční skupinu karboxylové kyseliny o sobě známými oxidačnímipostupy, kterými se alkoholy převádějí na karboxylové kyseliny,například působením manganistanu draselného, oxidu chromového,oxidu stříbrného apod.
Alkoholovou funkční skupinu je možno převést na etherovoufunkční skupinu také o sobe známými postupy, například reakcívýchozího alkoholu s odpovídajícím alkylhalogenidem za přítomnostivhodné báze, jako je hydrid sodný apod., ve vhodném rozpouštědle,které je inertní, vůči této reakci. Etherovou funkční skupinu 11 je možno převést na funkční skupinu alkoholu o sobě známým po-stupem štěpení etheru, například reakcí výchozího etheru se sil-nou Lewi sovou kyselinou, jako je například fluorid boritý apod. 12 4 V závislosti na povaze substituentů R, R , R a R je možnosloučeniny obecného vzorce I také vzájemně převádět mezi sebouo sobě známými postupy transformace funkčních skupin. Tak napří-klad sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden ze sym- 3 4 bolů R a R obsahuje nitroskupinu, je možno převést na odpovídají-cí aminové deriváty o sobe známými postupy redukce nitrosloučeninna aminy, například katalytickou redukcí v přítomnosti vhodnéhokatalyzátoru, jako je například platina na aktivním uhlí apod.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na terapeutickyúčinné netoxické adiční soli zpracováním s vhodnou kyselinou,jako je například anorganická kyselina, například halogenovodíko-vá kyselina, například kyselina chlorovodíková, bromovodíkováapod. a kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečnáapod.; nebo organická kyselina, jako je například kyselina octová,propionová, 2-hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropariová, "propandiová, butandiová, (Z)-2-butendiová, (E)-2-butendiová/ 2-hydroxybutandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, benzoová, 3-fenyl-2-propenová, a-hydroxy-benzenoctová, methansulfonová> ethansulfonová, benzensulfonová, -------------4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová apod.
Sloučeniny ve formě solí je naopak možno působením alkáliepřevádět na sloučeniny ve formě volných bází. Z obecného vzorce I je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezuobsahují ve své struktuře alespoň jeden asymetrický atom uhlíku,kterým je piperazinový atom uhlíku nesoucí zbytek X. Toto chirálnícentrum může být přítomno v R- a S-konfiguraci, přičemž označeníR- a S- je v souladu s pravidly popsanými v R. S. Cahn, C. Ingolda V. Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966). 12 V důsledku toho mohou být sloučeniny obecného vzorce X přítomnyve dvou odlišných enantiomerních formách, které lze od sebe oddě-lit například tak, že se směs enantiomerú převede na adiČní sůls kyselinou za použití opticky aktivní kyseliny, diastereomernísoli se od sebe oddělí, například selektivní krystalizací a potomse z nich působením alkálie uvolní čisté enantiomery.
Je-li κ odlišný od vodíku a/nebo obsahují-li zbytky R a^mH2m jeano ne“° více přídavných chirálních center, může býtkaždé z těchto chirálních center přítomno v R- a S-konfiguracia sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat v různýchdiastereochemických formách, které je od sebe možno oddělovatfyzikálními separačními postupy, jako jsou např. selektivníkrystalizace a chromatografické techniky, například protiproudo-vá distribuce, sloupcová chromatografie a podobné techniky.
Je-li r! odlišný.od vodíku, mohou být substituenty X a R^připojeny k piperazinovému kruhu ve vzájemné poloze cis nebotrans a potom se sloučeniny obecného vzorce I označují jako cis-nebo trans-sloučeniny,
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R představuje zbytekobecného vzorce (b), kde Alk představuje nižší alkendiylskupinu,je možno charakterizovat pomocí označení "E" a "Z", přičemž významE- a Z-notace je uveden v J. Org. Chem., 35 2849 - 2868 (1970). čisté stereochemicky isomerní formy je také možno získatz odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem přísluš-ných výchozích látek, za předpokladu, že reakce probíhají stereo-specificky nebo s vysokou stereoselektivitou. U většiny sloučenin a výchozích látek se stereochemickákonfigurace experimentálně nestanovuje. V těchto případech sev souladu s běžnou konvencí označuje stereochemicky isomerníforma, která byla izolována jako první, jako forma "A,r a formaizolovaná jako druhá jako forma "B" bez vztahu ke skutečné ste-reochemické konfiguraci. 13 ‘ Stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce Ipřirozeně také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Mnohé z meziproduktů a výchozích látek používaných při shorauvedených preparacích jsou známé sloučeniny, jiné je možno připravit metodami, které jsou známé z přípravy obdobných sloučenin.Příprava některých z těchto sloučenin je popsána dále.
Meziprodukty obecného vzorce II nesoucí ve 2-poloze piperazi-nového kruhu zbytek X (sloučeniny Il-a), meziprodukty obecnéhovzorce II nesoucí ve 3-poloze piperazlnového kruhu zbytek X (slou-čeniny Il-b), meziprodukty obecného vzorce IV nesoucí v a-polozefunkční skupiny sekundárního aminu zbytek X (sloučeniny IV-a)á meziprodukty obecného vzorce IV nesoucí v β-poloze funkčnískupiny sekundárního aminu zbytek X (sloučeniny IV-b) je možnozískat z odpovídajících substituovaných piperazinů obecného vzor-ce XVIII způsobem znázorněným ve schématu 2, kde P a P předsta-vuje chránící skupinu. -t
(n-b) ".•JI’
R-N NH
(IV-a)
X
R-N NH (IV-b)
Meziprodukt obecného vzorce ΙΙ-a a IV-b je možno získat ze sloučenin obecného vzorce XVIII reakcí s reakčním činidlem obecného vzorce LW, kde L má stejný význam jako R, popřípadě
Lj. (viz schéma 2) o sobě známými N-alkylačními postupy, které 14 jsou popsány shora v souvislosti's přípravou sloučenin obecnéhovzorce I ze sloučenin obecného vzorce II a III, načež se v taktozískaných sloučeninách obecného vzorce XIX o sobě známými postupyeliminuje chránící skupina P^.
Meziprodukty obecného vzorce II a IV-a je možno získat zesloučeniny obecného vzorce XVIII tak, že se - i)- funkční-skupina sekundárního aminu chrání pomocí skupiny P ; ii) z takto získané sloučeniny obecného vzorce XX se eliminujechránící skupina P^, iii) získaná sloučenina obecného vzorce XXI se nechá reagovats reakčním činidlem obecného vzorce LW, kde L představuje ________L^, případně R, načež se provede o sobě známá N-alkylace popsaná výše, v souvislosti s reakcí sloučeniny obecnéhovzorce II se sloučeninou obecného vzorce III a iv) z takto získané sloučeniny obecného vzorce XXII se o2 sobě známým způsobem odstraní chránící skupina P .
Jako vhodné chránící skupiny je například možno uvést popří-padě substituované fenylmethylskupiny, popřípadě substituovanénižší alkylkarbonylskupiny nebo arylkarbonylskupiny apod. Jak 1
je zřejmé z reakčního stupně (XX) -* (XXI), chránící skupiny P 2 1a P je třeba volit tak, aby bylo možno skupinu P eliminovat 2 2bez ovlivnění skupiny P . Jako vhodné chránící skupiny P je napří-klad možno uvést hydrogenolyticky odstranitelné skupiny, napříkladfenylmethylskupinu apod. a jako vhodné chránící skupiny P1 jenapříklad možno uvést hydrolyticky odstranitelné skupiny, napří-klad trifluoracetylskupinu apod. 15
(ΧΧΠ) a
L-W
Schéma 2
16
Piperaziny obecného vzorce XVIII, kterých se používá jakovýchozích látek ve schématu II, je možno připravovat o sobě zná-mými postupy. Tak například piperaziny obecného vzorce XVIII,kde pl představuje fenylmethylskupinu (sloučeniny XVIII-a), jemožno připravit způsobem znázorněným ve schématu 3, reakcí vhod-ně substituovaného piperazinu obecného vzorce XXIV s reakčnímčinidlem obecného vzorce XXIII o sobě známými N-alkylaČními postu-py popsanými výše nebo reakcí vhodně substituovaného piperazinuobecného vzorce XXIV s benzaldehydem, po níž následuje o sobeznámá redukční aminace. Redukční aminace se provádí tak, že sereakční složky spolu míchají a zahřívají za přítomnosti vhodnéhokatalyzátoru, například platiny na aktivním uhlí, ve vhodnémrozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, pod atmosférouvodíku. Výchozí piperaziny obecného vzorce XXIV je možno získatz odpovídajících pyrazinů.obecného vzorce XXV o sobě známýmipostupy katalytické hydrogenace nebo hýdrógenólýzou odpovídajícího’ di(fenylmethyl)piperazinu obecného vzorce XXVI. Posledně uvedenousloučeninu je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorceXXVII se sloučeninou obecného vzorce XXVIII nebo sloučeniny obec-ného vzorce XXIX se sloučeninou obecného vzorce XXX stejnýmipostupy, jaké byly popsány výše v souvislosti s přípravou sloučeninobecného vzorce I z výchozích sloučenin obecného vzorce X a XInebo XII a XIII. 1,2-ethandiylskupina-ve sloučeninách obecného vzorce XXVIÍ nebo XXVIII a XXIX nebo XXX ve schématu 3 je substituována zbyt- kem, jehož význam odpovídá významu zbytku R^. 17
X r~(
32-=N- NH
\U Ř1 3.2-
(XXIV)
X-CH -CE -N-BaE E R1
(XXV)
Bz-N-CH,-CH-X-3;
Schéma (XXVTE) (XXX) - 18 -
Meziproduktu obecného vzorce ΙΙ-b a IV-a, kde X představuje skupinu obecného vzorce -(CH_) -(CO) -ZH, kde Z představuje kyslík7 7 * P <3 nebo skupinu NR , přičemž R znamená atom vodíku nebo nižší alkyl-skupinu, p je číslo 0 nebo 1 a q je číslo 0 nebo 1, přičemž součet .· 7 čísel p a q je roven 1, přičemž q » 1, když Z znamená NR kteréžtomeziprodukty jsou dále označovány vzorcem II-b-1, popřípadě IV-a-1,je také možno připravovat z výchozího piperazinu obecného vzorceXXXI tak, že se i) sloučenina obecného vzorce XXXI míchá a popřípadě zahřívá s karbonylderivátem obecného vzorce XXXII., kde každý8 9 ze symbolů R a R nezávisle představuje atom vodíkunebo nižší alkylskupinu, ve vhodném rozpouštědle, kteréje inertní vůči této reakci, například vmethoxyethanoluapod., popřípadě za přítomnosti vhodné báze; ii) takto získaná sloučenina obecného vzorce XXXIII se nechá-reagovat s reakčním činidlem obecného vzorce LW, kdeL představuje L^ nebo R, o sobě známými N-alkylačnímipostupy popsanými výše v souvislosti s přípravou slouče-nin obecného vzorce I ze sloučenin obecného vzorce IIa III; a iii) takto získaná sloučenina obecného vzorce XXXIV se hydro-lyzuje v kyselém vodném prostředí.
O (αφ-ιξ·?·* r~(
EN NE Λ-/ (XXXI) o
a li oΓ R -C-R (ΧΧΧΠ)
EN Λ9'
+ LW ,-> N-alkylace (XXXIII) 19
O
O hydrolýz
(XXXIV) i, hydrolýz
x_y L = L (H-W)L = R (IV-a-.l)
Meziprodukty obecného vzorce III je možno připravovat postu-py, které jsou popsány v US patentu 3 714 159. Příprava meziproduktů obecných vzorců VI, VIII, X, XII,. XIV a XVI z výchozích sloučenin obecného vzorce III je popsánave schématu 4. Meziprodukty obecného vzorce XIV, VI, VIII a XVIje možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce III reakcítéto sloučeniny s aminy obecného vzorce XXXV, popřípadě XXXVIII,XXXIX a amoniakem o sobě známými N-alkylačními postupy, kteréjsou popsány výše v souvislosti s přípravou sloučenin obecnéhovzorce I z výchozích sloučenin obecného vzorce II a III. Mezi-produkty obecného vzorce VI a VIII je také možno připravovatN-alkylační reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s aminem obec-ného vzorce XXXVI, popřípadě XXXVII. Meziprodukty obecného vzor-ce X a XII a také meziprodukty obecného vzorce VI a VIII je možnopřipravovat N-alkylací sloučenin obecného vzorce XVI a XL, popří-padě XLI, XLII a XLIII. 1,2-ethandiylskupina ve sloučenině obecného vzorce XL, X, XLI a/nebo XII ve schématu 4 může být substituována zbytkem,jehož význam odpovídá významu zbytku R1. .20. .. —
. - Η- ' ►-> - W X X > >
(πηχ) ο^-ω- (ιλχχχ) ,WN-a- 21
Meziprodukty obecného vzorce V je možno připravit N-alkylacíodpovídajícího halogénidu kyseliny óběčnéhó vzorce XLIV anilinemobecného vzorce IX.
Meziprodukty obecného vzorce XV a XVII je možno připravitze sloučeniny obecného vzorce V reakcí s amoniakem, případněaminem obecného vzorce XLV o sobe známými N-alkylačními postupy.
(XV
(XLV.)
Transformaci funkčních skupin popsanou ve schématu 1 je také možno provádět na všech meziproduktech, které ve své struk- tuře obsahují zbytek X. - 22 -
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodnéadiční soli s kyselinami a stereochemicky isomerní formy zvyšu-jí při orálním podání obratlovcům tlak kyslíku (pO^). v Silníkrvi koronárního sinu. Zvýšení p02 je možno dokumentovat experi-mentálními daty získanými při zkoušce p02 v Silní krvi koronárníhosinu u anestetizovaného psa, která je popsána v The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics, 152, (2), 265 - 274(1966). Měření pO^ v Silní krvi koronárního sinu u anestetizovaného psa
Do koronárního šinu anestetizovaného- psa se zavede srdečníkatetr a pomocí Gleichmann-Lubbersovy modifikace Clarkovy elektrody umístěné v kývete s konstantním průtokem krve se měří tlakkyslíku (p02 v torrech) v Silní koronární "krví.““'
Hodnoty pO2 se odečítají z kalibrované stupnice galvanometruse světelnou skvrnou. V průběhu pokusu se zaznamenává tlak krvev aortě, rychlost dýchání a .elektrokardiogram. Zvířata dýchajíspontánně. Ustáleného stavu se obvykle dosáhne.po kontrolní.periodě 30 minut. V tomto okamžiku se zvířatům pomalou intravenózníinjekcí podá dávka účinné sloučeniny. Další intravenózní dávkyjiných účinných sloučenin se vstříknou na konci každé další periody, v níž dojde k ustálenému stavu, jejíž doba trvání není kratšínež 10 minut. V tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny nejnižší účinné intravenóznídávky (LED, v mg/kg tělesné hmostnosti),jimiž se pO2 v koronárnímsinu zvýší o 100 % ve srovnání s kontrolní hodnotou (sloupec 1)a doba trvání účinku této nejnižší účinné dávky (t, sloupec 2).
Data uvedená v tabulkách 1 a 2 slouží výhradně k ilustraci vynálezu a v žádném ohledu neomezují rozsah nárokované ochrany. 23 0=0 b <a,
' CM Z^=i
I o
I ,Z, «-0 Z' 1 β Λ
f-M 3 Λ a CM w - > “ w “ £ )‘r ω o _
2’·-0 S
£ Si «CQ C
”1I—l C > b <«
CM £
cM
o o o O o _ o CM c o o o o ťM p-4 r- «4 v ťM Λ Λ Λ A A . o . trs — o (Μ —« ’Γ
O - cn C o— n —A «0 T 00 cn v Ul ft ť*) U") >O ir> 71 c· trs O o Ό c 74- tn Ό 74 71 ui 74 C- *1 e c P r- e» «· r> »« <* r* #v í-’ r» O o CM O O O O -· O CM O Q O 74
CM O)
N *a £i cm o QΞ* = O ~ · , g o o '
£ Z Z 1cm ιΜ cM CM cM i icn cn M p-R· H* sO Ό o o
I ICM CM cn
M
>0O
. 00 CMCM 2" CM
CM
CM
0 Q) Φ • • Φ • Φ 0 ω 51 N N N N M *Λ *ce · o o *«S u *€β •<e 74 X3 w s Λ *r XI 74 XI
(Μ CM
CM o
CM "T”””T""""«Τ»' ! -Γ - v
η μ n O >a >oi %, Z «
cn O O X
% pf > ®o O cn Ό o = Vu Ό cn — cnZ 5 2 Ό <! , τ- O ~
< ’ ‘.. nO hM - -
o U “l· Q <n cn (Ί I (lw I . (Ί (Ί I fl X (Ί , i | 2 Z Z cm O N cn Z 2 tnSn 2 , cn o o o z οΖ2οοζοΎ o cn s
I I 1 1 I iO( I 74 *7* Ó 'T* O 'O^Cso^CJmvoQun^oQ^c \0 Q 0 • · · « i * * i * * i · X «, ( i CM M CM CM CM <M CM CM <M CM (M CM CM CM CM CM FW 2 MM >b Z MÉ· HM 71 7* k*· O V· Z 2 74 CM CM N CM CM CM CM CM CM CM CM CM <M CM cM n M •J· M « ή e M k·· m 2 o o 0 0 0 0 0 0 0 0 O 0 O o 0 o (M fM 71 M *J· 0 CM CM CM cM 74 cM CM <*1 p» s CM <M cM 71 3 CM 74 M 0 z w· >w “7 ¥ 2 2 74 2 Z z z Z Z z Z Z Z z Z z 0 0 MÉ· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 O O O O 0 o 0 o 0 o 0 o o 0 0 0 1 1 1 1 1 1 t 1 I 1 ( 1 < l 1 1 (M 71 (M 71 71 71 c*i 71 71 C*1 71 71 m 71 71 i
I
I
I
I
I
I 1 l Iíl ¢1 fl 71 γ· <*Ί 71 7l 7l Ti 7Ί τΐ 74 74 74 74 74 74 74 74 74 74 74 I I71 71
I I 71 71 74 74 71 74 71 74 oooooooooooooo ου
0-00000000 0 0000cMcMcMCMCMCMťMíMcMCMCMCMCMCM «τ ”o θ’* ”ό τ >0 r η· Ό Ό jr
T V
sC
T Ό -r *<3 jr *M3
JT “o
O OCM <M
_r _jtla ""'O
O o 0 O o o o o o o O 0 0 o íb Cb íb tf fc. f* íb íb 4 ř, ^-í 1 1 T l I t s % Eb
I I
*· T (pokračování)
25 - (pokračování)
(pokračování) - 26 -
27 vání)
28
29 -ι
30
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodnéadiční soli a stereochemicky isomerní formy podávané intravenóz-ně nebo orálně vykazují také ochranný účinek proti, důsledkůmúplné normotermické ischemie u psího srdce. Zkouška prokazujícítento účinek je popsána v "Myocardial Protection and ExerciseTolerance: the Role of Lidoflazine, a New Anti-anginal Agent.",Royal Society of Medecine International Congress and. SympoziumSeries No. 29, str. 89 - 95 (1980).
Ochrana před normotermickou myokardiálnl ischemil u psa
Pokusy se provádějí na dospělých anestetizovaných psechrasy beagle, jejichž tělesná hmotnost leží od 9 do 15 kg..
Systemický krevní tlak se měří v levé stehenní tepně zapoužití manometru' s hřótěm ." F'.‘"M'iirara.''Prostřednictvím· pravé·.··stehenní žíly se zavede- Swann-Ganzův termodiluční katetr do plic- .ní tepny, za účelem měřeni srdečního výkonu termodilucí a centrál-ního nervového tlaku prostřednictvím nejbližšího průsvitu. Druhástehenní žíla se kanyluje, aby se umožnilo injekční podání solnéhoroztoku při teplotě místnosti. Pravá stehenní tepna se kanylujea připojí k arteriální trubici kardiopulmonárního bypassu. Srdcese exponuje thoracotomií na pravé straně a zavěsí se v perikar-diálním vaku. Pravá předsíň se kanyluje pro připojení žilní tru-bice zařízení obstarávajícího funkci srdce a plic. Tlak v levé'komoře se měří po zavedení manometru s hrotem ' J. F. Millaraprostřednictvím plicní žíly.
Pro kardiopulmonární bypass se použije dvou okluzivníchválečkových čerpadel, bublinkového okysličovacího zařízení avýměníku tepla. Do zařízení obstarávajícího činnost srdce a plicse předloží 2 000 ml čerstvé heparinizované krve získané od psí-ho donoru. V průběhu pokusu se sériově odebírají krevní vzorkypro sledování p02, pCO2 a pH. Levá komora se otevře prostřed-nictvím kanyly s hrotem na začátku koronárního bypassu, v průbě-hu ischemické zástavy srdeční a v průběhu následujících 30 minutproplachování (reperfuze). 31
Provedení experimentu: a) intravenózní způsob podávání Přibližně po 25 minutách od intravenózního podání účinné slou-čeniny se zvířeti aplikuje úplný kardiopulmonární bypass při37°C sevřením ascendentní aorty na dobu 60 minut. Na začátkuúplné ischemie se k celému obsahu krve přidá určité množstvíúčinné sloučeniny. Během celého období úplné ischemie se tep-
\ Q lota myokardu udržuje konstantní na hodnotě 37 C. Zatímcosrdce je prázdné a v klidu, koronární tepna se 30 minut pro-plachuje (reperfuze). Po 10 minutách reperfuze se srdce de-fibriluje. Na konci období reperfuze se pes oddělí od kardio-pulmonárního bypassu a zaznamenávají se funkční parametryaž do skončení celého experimentu. V tabulce 3, sloupec 1, je uvedena nejnižší účinná intravenóznídávka {LED, v mg/kg tělesné hmotnosti) sloučeniny, při jejímžpodání srdce psa nabude normální funkce po 60 minutách úplnéischemie. Ve sloupci 2 je uvedeno celkové množství sloučeninypřidané k celému obsahu krve. b) orální způsob podávání
Použije se stejného experimentálního postupu, jaký je popsánv případě intravenózního podávání, pouze s tím rozdílem, žese účinná sloučenina podává orálně a nikoliv intravenózně,takže se nepřidává k celému obsahu krve. V tabulce 3, sloupec 3, je uvedena nejnižší účinná orálnídávka (LED, v mg/kg tělesné hmotnosti) sloučeniny, při jejímžpodání srdce psa nabude normálních funkcí po 60 minutách úplnéischemie.
Data uvedená v tabulce 1 vynález pouze ilustrují, ale v žádném směru neomezují rozsah nárokované ochrany. -· 32 -
3 Λ a Η
- 33
Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem jsou sloučeninyobecného vzorce I užitečné pro zlepšování prokrvení svalovýchtkání srdce a také pro ochranu srdce, částečnou nebo úplnou,před poškozením myokardu způsobeným kratším nebo delším obdobímischemie, anoxie nebo hypoxie. Proto je sloučenin podle vynálezumožno například použít při léčení nebo profylaxi pacientů trpí-cích anginou pectoris a pacientů, kteří se. nacházejí ve stavupřed nebo po infarktu myokardu. Přitom se používá intravenózníhonebo orálního podávání těchto sloučenin.
Sloučenin podle vynálezu se jako léčiv obvykle používá veformě různých farmaceutických přípravků, přizpůsobených pro zvo-lený způsob podávání. Při přípravě těchto farmaceutických, příprav-ků podle vynálezu se účinné množství sloučeniny ve formě bázenebo ve formě adiční soli (účinná složka) dokonale smísí s farma-ceuticky vhodným nosičem, kterýžto nosič může nabývat různýchpodob v závislosti na druhu přípravku a způsobu jeho podávání.
Tyto farmaceutické přípravky mají účelně podobu jednotkovýchdávkovačích forem, zejména pro orální, rektální podávání nebopodávání ve formě parenteriálních injekcí. Při přípravě přípravkůpro orální podávání se může používat obvyklých farmaceutických médií,jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apoď.,v případě kapalných přípravků pro orální podávání,jako jsoususpenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevných nosičů, jakojsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, desintegrační činid-la apod., v případě prášku, pilulí, kapslí a tablet. S ohledemna snadnost podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnějšíorální jednotkovou dávkovači formu. V tomto případe se samozřej-mě používá pevných framaceutických nosičů. V případe parenterál-ních přípravků bude nosič obvykle zahrnovat sterilní vodu, ales-poň jako hlavní součást, přestože jeT1moŽno přidávat i dalšípřísady, například pro zvýšení rozpustnosti. Injekční roztokyje například možno připravovat za použití solného roztoku, rozto-ku glukózy, nebo směsi .roztoku soli a roztoku glukózy, jako no-siče. Rovněž se mohou připravovat injekční suspenze, v kterýchžtopřípadech se používá vhodných kapalných nosičů, suspenzních čini-del apod. - 34 -
Vzhledem k vyšší rozpustnosti ve vodě se pro výrobu vodných pří-pravků hodí spíše adiční solí sloučenin obecného vzorce I, nežvolné báze.
Shora uvedené farmaceutické přípravky se s výhodou zpraco-vávají na jednotkové dávkovači formy, které usnadňují podávánía umožňují dosáhnout rovnoměrného dávkování. Pod pojmem jednot-ková dávkovači forma se v tomto popisu a nárocích rozumí odděle-ná jednotka vhodná jako jednotka dávkování, která obsahuje vždypředem určené množství účinné přísady, které je vypočítáno tak,aby se s ním mohlo dosáhnout požadovaného terapeutického účinku.
Kromě účinné přísady obsahuje jednotková dávkovači forma takéfarmaceutický nosič. Jako příklady jednotkových dávkovačích fo-rem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečenýchtablet)± kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky asuspenze, čajové lžičky, polévkové lžíce" ápbď.',"a"j‘ejich-násobky-. —.....
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech praktic-kého provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charaktera v žádném ohledu neomezují rozsah vynálezu. Pokud není uvedenojinak, pod díly se vždy rozumějí díly hmotnostní. Příklady provedení vynálezu Příklady farmaceutických přípravků v jednotkové dávkovači formě
Orální kapky
Podle následujícího předpisu se získá 10 1 roztoku vhodnéhojako orální kapky, který obsahuje v 1 ml S mg účinné složky,kterou je 3-(aminokarbonyl)-4^-/4,4-bis (4-fluorfenyl) butyl/-N--{2,6-dichlorfenyl)-1-piperazinacetamid. 35 účinná složka 50 g 2-hydroxypřó'páňóvá kyselina 2/5 ml methyl-4-hydroxybenzoát 18 g propyl-4-hydroxybenzoát 2 g apyrogenní voda q. s. do 10 litrů
Methyl- a propyl-4-hydroxybenzoát se rozpustí přibližněv 5 1 vroucí apyrogenní vody. Roztok se ochladí přibližně na50°C a potom se k němu za míchání přidá 2-hydroxypropanová kyšelina a dále též účinná složka. Potom se roztok ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu apyrogenní voda do stanovenéhoobjemu. Roztok se sterilizuje filtrací (U.S.P. XVII, str. 811)a naplní se jím sterilní nádoby.
Injekční roztok
Shora uvedeného roztoku, který byl připraven jako orálníkapky, se také může použít jako injekčního roztoku.
Kapsle 10 000 kapslí z tvrdé želatiny, z nichž každá obsahuje jakoúčinnou složku 20 mg 3-(aminokarbonyl)-4-/4,4,-bis(4-fluorfenyl)-butyl/-N-(2,6-dichlorfenyl)-1-piperazinacetamidu, se vyrobí podlenásledujícího předpisu účinná složka 200 g laktóza 1 000 g škrob 300 g mastek 300 g stearan vápenatý 10 g
Vyrobí se homogenní směs účinné složky a přídavných složek a tato směs se naplní do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí. 36
Tablety 5 000 lisovaných tablet, z nichž každá obsahuje jako účin-nou složku 25 mg 3-(aminokarbonyl)-4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl--N-(2,6-dichlorfenyl)-1-piperazinacetamidu, se vyrobí podle ná-sledujícího předpisu účinná látka 125 g -škrob - ......... ........ , ... , ,.= 150 g dibazický fosforečnan vápenatý - hydrát 650 g stearan vápenatý. 35 g
Složky se rozemelou na jemný.prášek, jejich směs se_dobřepromísí a granuluje 10% škrobovou pastou. Granulát se vysušía slisuje na tablety.
Orální suspenze
Podle následujícího předpisu se vyrobí 5 1 orální suspenzeobsahující jako účinnou složku v 5 ml {jedné čajové lžičce) 15 mg3- (aminokarbonyl) -4-/4,4-bis (4-fluorfenyDbutyl-N- (2,6-dichlor- .fenyl)-1-piperazinacetamidu účinná složka
A sacharóza dióktylnatriumsulfosukcinát bentonit methylparaben propylparaben protipěnový prostředek (Antifoam A.F. Emulsion) propylenglykol žluř FD ty C c. 5 cyklamát sodný sodná sůl sacharinu pomerančová příchut přefiltrovaná, přečištěná voda q. s. ad 5 litrů. 15,0 g300,0 g0/5 g 22,5 g7,5 g1/5 g0,15 g 52,0 g0,1 g 50,0 g5,0 g7,5 g 37
Methylparaben a propylparaben se rozpustí v propylenglykoluv vzniklý roztok se přidá k roztoku cyklamátu sodného, sodnésoli sacharinu a sacharózy v polovině celkového množství vody.Bentonin se suspenduje v horké {asi 85°C) vodě a suspenze semíchá po dobu 60 minut.. Potom se roztok bentonitu přidá k prvnímuroztoku. V malém množství vody se rozpustí sulfosukcinát a vevzniklém roztoku se suspenduje účinná složka. Ke vzniklé suspenzise přidá protipenový prostředek, který se předběžně zředí mini-málním množstvím vody na konsistenci lotionu a vzniklá směs sedobře promísí. Výsledná suspenze účinné složky se přidá ke směsipopsané dříve a i tato směs se dobře promísí. Potom se žlut roz-pustí v malém množství vody a tento roztok á poté i pomerančovápříchut se přidá k hlavní směsi, která se nakonec doplní do poža-dovaného objemu vodou. Celá směs se mícháním zhomogenizuje anechá projít koloidním mlýnem. Potom se jí naplní vhodné nádoby. V následujících příkladech, které ilustrují syntézu výsled-ních a intemediárních sloučenin podle vynálezu^představují dílydíly hmotností, pokud není uvedeno jinak. A. Příprava meziproduktů Přikladl
Směs 20 dílů 2-chlorethanolu, 3 dílů kyseliny sírové a 16dílů benzenu se zahřívá na vodní lázni. Potom se přikape 35 dílů4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benzenmethanolu, rozpuštěného v 32 dí-lech benzenu. Po přidání celého množství se směs za míchání 4hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ochladía nalije do vody. Benzenová vrstva se oddělí, vysuší chloridemvápenatým a odpaří. Zbytek se předestiluje za vakua, přičemžse získá 35 dílů 1,1'-/(2-chlorethoxy)methylen/bis{4-fluorbenze-nu) o teplotě tání 164 až 166°C při tlaku 200 Pa; η^θ: 1,5462;ύζθ: 1,2290 g/cm3 (meziprodukt 1). - 38 - Příklad Míchanou směsí 11,7 dílu (5-fluor-2-hydroxyfenyl)(4-fluor-fenyl)methanonu a 45 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se za chlazení s ledovou lázní přibližné na 5°C probublává dusík. Potom-se po.částech přidá 2,4 dílu disperze natriumhydridu (50%). Přitomdojde k silnému pěnění. Po jeho skončení s.e přidá 23,6 dílul-brom-3-chlorpropanu, přičemž směs se stále chladí na 5°C. Směsse zahřeje na 40°C a v míchání při této teplotě se pokračujepod dobu 1 hodiny. Potom se směs ochladí na 5°C a nalije do 400 dí-lů vody a vzniklá směs se 2 x extrahuje 180 díly benzenu. Extraktse vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovouchromatógrafií na"silikagelu za použití trichlormethanu jako.elučního činidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo se znich odpaří. Zbytek ztuhne během triturace v petroletheru. Poochlazení na 0°C se produkt odfiltruje a vysuší~Získ"á""sé"T0',"7'""dílu (69 %) /2-(3-chlorpropoxy)-5-fluorfenyl/(4-fluorfenyl)metha-nonu o teplotě tání 60°C (meziprodukt 2).
Příklad III
Směs 16 dílů l-cyklopropyl-2,2-difenylethanonu·a 300 dílůkyseliny chlorovodíkové se míchá a refluxuje po dobu 4 hodin.Reakční směs se ochladí a extrahuje 2,2'-oxybispropanem. Extraktse promyje vodou a zředěným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší,přefiltruje a odpaří. Získá se 17 dílů 5-chlor-l,l-difenyl-2-penta-nonu, jakožto zbytek (meziprodukt 3) .
Příklad IV K míchanému roztoku 21,9 dílu 4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benzen-methanaminu ve 160 dílech 2-propanonu se přidá 11,66 dílu uhliči-tanu sodného. Potom se přikape 12,43 dílu 2-chloracetylchloridupři teplotě nižší než 30°C (směs je zapotřebí chladit ledovoulázní). Po skončení·přídavku se v míchání pokračuje nejprve jednu 39 hodinu v téplote místnosti, a- potom 2 hodiny- při teplotě zpětného-toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se uhličitan sodný od-filtruje a promyje 2-propanonem. Filtrát se odpaří a zbytek senechá vykrystalovat z 2,21-oxybispropanu. Získá se 20,6 díluN-/bis(4-fluorfenyl)methyl/-2-chloracetamidu o teplotě tání127,6°C (meziprodukt 4).
PříkladV K míchanému roztoku 10,6 dílu N-(4-fluorfenyl)-4-methylben-zensulfonamidu v 68 dílech Ν,Ν-dimethylformaraidu se po částechpřidá 2,1 dílu 50% disperze natriumhydridu, přičemž teplota vzrostena 35°C. Směs se 20 minut míchá a potom ochladí v ledové láznina asi 15°C, načež se k ní rychle přidá 12,6 dílu l-brom-3-chlor-propanu. V míchání se pokračuje nejprve 20 minut při teplotěmístnosti, potom 3 hodiny při 75°C a nakonec přes noc při teplotěmístnosti. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody a vzniklásměs se extrahuje toluenem. Extrakt se 3 x promyje vodou, vysuší,přefiltruje a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z petroletheru.Produkt se odfiltruje a překrystaluje z 2,2'-oxybispropanu, při-čemž se získá 11,37 dílu (83,2 %) N-(3-chlorpropyl)-N-(4-fluor-fenyl) -4-methylbenzensulfonamidu (meziprodukt 5).
Podobným·postupem se z výchozího 4-fluor-N-(4-fluorfenyl)-benzamidu získá N-(3-chlorpropyl)-4-fluor-N-(4-fluorfenyl)benzamid, jakozbytek (meziprodukt 6).
Příklad VI K míchané směsi 25 dílů 1,3-isobenzofurandionu a 108,5 dílu fluorbenzenu se po částech přidá 50 dílů chloridu hlinitého.
Po skončení přídavku se vzniklá směs pomalu zahřeje na teplotu zpětného toku a při této teplotě se 1,5 hodiny pokračuje v míchání. 40
Reakční směs se ochladí a nalije do směsi drceného ledu a 60dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Produkt se 2 x extra-huje dichlormethanem. Spojené extrakty se promyjí 10% roztokem. / hydroxidu sodného. Vodná fáze se oddělí, promyje 2,2'-oxybispro-panem a za chlazení se okyselí koncentrovanou kyselinou chloro-vodíkovou. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.Vysrážený produkt se odfiltruje a rozpustí v benzenu. Roztokse azeotropicky destiluje, aby se vysušil. Pevný zbytek se roz-míchá v hexanu. Produkt se odfiltruje a vysuší za vakua při asi50°C. Získá se 33,5 dílu (80,7 %) 2-(4-fluorbenzoyl)benzoovékyseliny o teplotě tání 129,2°C (meziprodukt 7). K 1 190’ dílům 1,11-oxybisethanu se v jedné dávce přidá 50dílů lithiumaluminiumhydridu. Potom se přikape roztok 213,7 dílu2-(4-fluorbenzoyl)benzoové kyseliny v 875 dílech 1,1'-oxybis-ethanu tak, aby se směs udržovala při teplotě zpětného toku.—
Po ukončení přídavku se v míchání pokračuje nejprve 30 minutpři teplotě místnosti, potom 2 hodiny při teplotě zpětného tokua potom ještě přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs seochladí na 0°C a postupně se přidá po kapkách 50 dílů vody, 50dílů 15% roztoku hydroxidu sodného a 150 dílů vody, stále přiteplotě 0°C. Reakční směs se přefiltruje přes Hyflo a důkladněpromyje 1,1'-oxybisethanem. Organická fáze se oddělí, promyjevodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se nechá vykrysta-lovat ze směsi benzenu.a hexanu, přičemž se získá 170,4 dílua-(4-fluorfenyl)-1,2-benzendimethanolu o teplotě tání přibližně75°C (meziprodukt 8).
Směs 200 dílů a-(4-fluorfenyl)-1,2-benzendimethanolu a2 295 dílů 60% kyseliny fosforečné se 3 hodiny míchá při 100?C. V míchání se pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Reakčnísměs se nalije do vody a produkt se 2x extrahuje 1,1’-oxybisetha-nem. Spojené extrakty se promyjí vodou, 10% roztokem uhličitanusodného a potom znovu vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytekse předestiluje, přičemž se získá 57 dílů 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu o teplotě varu 108°C při tlaku 27 Pa (mezi-produkt 9) . 41
Příklad VII K 1 080 dílům amoniaku se za míchání a chlazení (lázeň z2-propanonu a pevného oxidu uhličitého) . přidá 1 díl chloriduŽelezitého a potom po částech 7,7 dílu sodíku pod atmosféroudusíku- Směs se 20 minut míchá a potom se k ní přikape roztok64,5 dílu 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu ve 105 dí-lech 1,1'-oxybisethanu, za stálého chlazení. Dále se přikaperoztok 75 dílů 2-(3-brompropoxy)tetrahydro-2H-pyranu ve 37 dí-lech 1,11-oxybisethanu. Po ukončení přídavku se pokračuje v mí-chání po dobu 2 hodin pod dusíkovou atmosférou za chlazení lázníz 2-propanonu a suchého ledu- Potom se bez chlazení a bez dusíko-vé atmosféry pomalu přikape 490 dílů 1,1'-oxybisethanu a směsse míchá přes noc při teplotě místnosti. Dále se přidá 225 dílůnasyceného roztoku chloridu amonného {po kapkách) a potom ještě200 dílů vody. Rozdělí se vrstvy a vodná fáze se 2x extrahuje1,1'-oxybisethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou,vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chro-matografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a metha-nolu (objemově 99,5 : 0,5) jako elučního činidla. Z druhé frakcese odpaří eluční činidlo, přičemž se získá 39,6 dílu l-(4-fluor-fenyl) -l,3-dihydro-l-/3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)propyl/iso-benzofuranu, jako zbytek (meziprodukt 10). 39,6 dílu l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-l-/3-(tetrahydro-2H--pyran-2-yloxy)propyl/isobenzofuranu se rozpustí v 9,8 dílu 0,lMroztoku kyseliny chlorovodíkové, a 788 dílech ethanolu a výslednásměs se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny.
Potom se odpaří rozpouštědlo a zbytek se vyjme do methylbenzenu"a vody. Organická fáze se oddělí, promyje vodou, vysuší, pře-filtruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografiína silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu (99 : 1,objemově) jako elučního činidla. Shromáždí se čisté frakce aelučníčinidlo se odpaří. Získá se 24,2 dílu 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-isobenzof uran-l-propanolu, jako zbytek (meziprodukt 11). 42 K roztoku 24,2 dílu 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofu-ran-l-propanolu v 8 dílech pyridinu a 90 dílech trichlormethanuse za míchání přikape 12,1 dílu thionylchloridu. Po skončenípřídavku se směs pomalu zahřeje na 50°C a při této teplotě se3 hodiny míchá. Reakční směs se nalije na směs ledu a vody, orga-nická fáze se oddělí, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného(10%), vysuší a odpaří, přičemž se získá 20 dílů 1-(3-chlorpropyl)--1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu, jako zbytek (mezi-produkt 12)7" ......
Příklad VIII 70. dílů 4-fluorfenzenacetonitrilu se zahřeje na 120°C apřikape se k němu 83 dílů bromu, načež se v míchání 30 minutpokračuje . “Výsledná "reakční-~~směs'se- přikape"~k· míchané- směsi"85 dí-—lů chloridu hlinitého a 200 dílů fluorbenzenu. Teplota směsivzroste v důsledku exotermické reakce z původní teploty místnostina 50°C. Směs se 30 minut míchá při 50°C a potom se nalije nasměs rozdrceného ledu a 75 dílů roztoku kyseliny chlorovodíkové..Produkt Se extrahuje methylbenzenem, extrakt se vysuší a odpaří.Zbytek se 2x překrystaluje z 2-propanolu, přičemž se získá 51dílů 4-fluor-α-(4-fluorfenyl)benzenacetonitrilu o teplotě tání63,5°C (meziprodukt 13). K míchané a ledovou lázní chlazené směsi 22,9 dílu 4-fluor--a-(4-fluorfenyl)benzenacetonitrilu, 23,6 dílu l-brom-3-chlor-propanu a 0,4 dílu Ν,Ν,Ν-triethylbenzenmethanaminiumchloriduse přikape 600 dílů 50% roztoku hydroxidu sodného při teplotěnižší než 30°C. Po skončení přídavku se směs 3 hodiny míchá při .50 až 60°C. Přidá se methyibenzen a voda rozdělí se vrstvy. Orga-nická vrstva se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se ještějednou za vakua odpařuje po dobu 30 minut při 100°C, aby se od-stranily poslední stopy l-brom-3-chlorpropanu. Získá se 29 dílů(95 %) a-(3-chlorpropyl)-4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benzenacetónitri-lu, jako zbytek (meziprodukt 14). 43
Směs 3 dílů a-(3-chlorpropyl)-4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benzen-acetonitrilu, 92 dílů koncentrované kyseliny sírově’, 50 dílůvody a 50 dílů kyseliny octové se míchá a refluxuje po dobu 24 « hodin. Reakční směs se zkoncentruje na přibližné 100 dílů a pro- dukt se extrahuje methylbenzenem. Extrakt se promyje vodou, vysu- ji ší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se suspenduje v petroletheru.
Produkt se.odfiltruje a nechá vykrystalovat z 2,2'-oxybispropanu,přičemž se získá 1,41 dílu 3,3-bis(4-fluorfenyl)tetrahydro-2H--pyran-2-onu o teplotě tání 122,4°C (meziproduktu 15).
Směs 5,8 dílu 3,3-bis(4-fluorfenyl)tetrahydro-2H-pyran-2-onua 30 dílů roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octovése přes víkend míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalijedo vody. Vysrážený produkt se odfiltruje a rozpustí ve 2,2'-oxy-bispropanu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší, přefiltrujea odpaří. Zbytek se povaří ve směsi 42 dílů 2,2'-oxybispropanua 42 dílech petroletheru. Produkt se odfiltruje a nechá vykrysta-lovat z 2,2’-oxybispropanu. Získá se 1,27 dílu a-(3-brompropyl)--4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benzenoctové kyseliny o teplotě tání161°C (meziprodukt 16) . K míchanému roztoku 29,5 dílu a-(3-brompropyl)-4-fluor-<%--(4-fluorfenyl)benzenoctové kyseliny ve 300 dílech trichlormetha-nu se přidá 28,8 dílu thionylchloridu a směs se míchá a vařípod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Potom se reakční směsodpaří, přičemž se získá. 30 dílů a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-- (4-fluorfenyl)benzenacetylchloridu, jako zbytek (meziprodukt17) .
Směs 30 dílů a-(3-brompropyl)-4-fluor-a-(4-fluorfenyl)benze-acetylchloridu, 9,3 dílu ethanolu a 90 dílů methylbenzenu semíchá pres noc při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří,zbytek se vyjme do ethanolu a potom se ethanol znovu odpaří.Zbytek se vyjme do 2,2'-oxybispropanu. Extrakt se promyje nasy-ceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší, pře-filtruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií 44 na silikagelu za použití směsi trichlormethan : hexan, 50 : 50,objemově, jako elučního činidla, čisté frakce se shromáždí aeluční činidlo se odpaří. Získá se 19,6 dílu ethyl er-(3-brompro-pyl)-4-fluor-a-(4—flurofenyl)benzenacetátu, jako zbytek (mezi-produkt 18) .
Příklad IX Ké směsi 50 dílů fluorbenzenu a 4,1 dílu 4-(4-fluorfenyl)--4-hydroxycyklohexanonu se za míchání a chlazení ledovou láznípo částech přidá 11 dílů chloridu hlinitého. Po skončení přídavkuse v míchání pokračuje 2 hodiny za stálého chlazení. Reakčnísměs se rozloží nalitím do směsi drceného ledu a roztoku kyselinychlorovodíkové. Produkt se extrahuje methylbenzenem. Extraktse promyje vodou až do neutrální_ reakce, vysu^,_př^filt_rujea odpaří. Zbytek se přečistí "sloupcovou chromatografií na silika-gelu, za použití trichlormethanu jako elučního činidla. Ze shro-mážděných čistých frakcí se odpaří eluční činidlo. Získá se 4,3dílu (75,9 %) 4,4-bis(4-fluorferiyl)-1-cyklohexanonu, jako zbytek(meziprodukt 19). Příklad
Směs 10 dílů bis(fluorfeny1}methanonu, 22,1 dílu 3-chlor-' -1,2-propandiolu, 0,2 dílu hydrátu 4-methylbenzensulfonové kyse-liny a 90 dílů methylbenzenu se míchá a refluxuje po dobu 23hodin za použití oddělovače vody. Reakční směs se nalije do zalka-.lizované vody. Směs se pomíchá a rozdělí se vrstvy. Organickáfáze se promyje alkalickým vodným roztokem, vysuší, přefiltruje Λ r-i n i- / ? e
· <U -i. W <7 -f o Ir £ ' 1/1 Ί / 1 Λ ílflf! “ ' Ό dílů (100 %) 2,2-bis-(4-fiuorřenyi)-4-(chlor- methyl)-1,3-dioxolanu ve formě zbytku (meziprodukt 20). 45 P ř í..k 1 a d. XI. K suspenzi 112 dílů 2,3-dibrombutanamidu v 880 dílech aceto-nitrilu se za míchání přidá 91 dílů Ν,Ν-diethylethanaminu a·vý-sledná směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Vzniklásraženina se odfiltruje a k filtrátu se přidá 112 dílů N,N’-bis-(fenylmethyl)-1,2-ethandiaminu a 45,5 dílu Ν,Ν-diethylethanami-nu a v míchání při teplotě místnosti se pokračuje po dobu 2,5hodiny. Vzniklá směs se dále 36 hodin míchá při teplotě zpětnéhotoku. Reakční směs se ochladí a přefiltruje a filtrát se za vakuaodpaří. Zbytek se zahřívá v 675 dílech methylbenzenu. Směs sepřefiltruje a filtrát se odpaří. Olejovitý zbytek se přečistísloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlor-methan : methanol, objemově 95 : 5, jako elučního činidla. Shro-máždí se čisté frakce a odpaří se z nich eluční činidlo. Zbytekse nechá vykrystalovat z 2-propanolu, přičemž se získá 11 dílů 1,4-bis (fenylmethyl) -2-piperazinacetamidu o teplotě tání 113,;8°C{meziprodukt 21).
Příklad XII
Směs 55,2 dílu methyl 2-pyrazinkarboxylátu, 48,9 dílu 2-amino-ethanolu a 360 dílů ethylacetátu se nechá stát přes noc při teplotěmístnosti. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje ethylcetátěma vysuší. Získá se 54,5 dílu {80 %) N-(2-hydroxyethyl)-2-pyrazin-karboxamidu o teplotě tání 125°C (meziprodukt 22) .
Příklad XIII
Směs 53,7 dílu N-(2-hydroxyethyl)-2-pyra2inkarboxamidu, 20 dílů oxidu vápenatého a 500 dílů 2-methoxyethanolu se hydro-genuje za normálního tlaku a při teplotě místnosti v přítomnosti5 dílů palladia na aktivním uhlí (10¾) , jako katalyzátoru. Pospotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltru-je a filtrát odpaří. Získá se 55,4 dílu (100 %) N-(2-hydroxyethyl)--2-piperazinkarboxamidu, ve formě zbytku (meziprodukt 23). 46
Stejným hydrogenačním postupem se také získá: N,N-dimethyl-2-piparazinkarboxamid, jako olejovitý zbytek (meziprodukt 24) ; N-methyl-2-piperazinkarboxamid, jako zbytek (meziprodukt 25); N-(1-methylethyl)-2-piperazinkarboxamid, jako zbytek (mezi-produkt 26) ; a
trans-3-methyl-2-piperazinkarboxamid o teplotě tání 165°C (meziprodukt 27).
Příklad XIV
Ke směsi 60,5 dílu a- methyl-1,4-bis(fenylmethyl)-2-pipera-zinmethanplu .a,.18.0_ dílů...N',N.-dime.thylformamidu se- za-míchání-počástech přidá.29,8 dílu 50% disperze natriumhydridu, při teplotěnižší než. 35°C a pod atmosférou dusíku. Směs-se nechá zchladnouta 3 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Po ochlazení na 10°Cse přikape .9,4 dílu jodmethanu při asi 20°C. Po skončení přídavkuse v míchání, při teplotě místnosti pokračuje po dobu'2 hodin.Reakční směs-se ' nalije, do vody a produkt se- 2x :extrahuje 1,11-oxy-bisethanem. Spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší, přefiltrujía odpaří. Získá se 45,2 dílu (71,5 %) 2-(1-methoxyethyl)-1,4-bis-(fenylmethyl)piperazinu, jako zbytek (meziprodukt 28).
Opakuje se stejný postup za použití jodmethanu, popřípaděbromethanu, jako alkylačního činidla. Přitom se získá: 2-(methoxymethyl)-1,4-bis(fenylmethyl)piperazin, jako zbytek (meziprodukt 29) a 2-(ethoxymethyl)-1,4-bis(fenylmethyl)piperazin, jako zbytek (meziprodukt 30). 47
Příklad XV
Směs 117 dílů 2-(methoxymethyl)-1,4-bis(fenylmethyl)pipera-2inu a 400 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlakua při teplotě místnosti za použití 5 dílů 10% palladia na uhlí,jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství se kata-lyzátor odfiltuje a filtrát odpaří. Zbytek se předestiluje. Získáse 38,6 dílu (78,8 %) 2-(methoxymethyl)piperazinu o teplotě varu75 až 80°C (meziprodukt 31) .
Obdobným hydrogenačním postupem se také získá: 2-(ethoxymethyl)piperazin, jako zbytek (meziprodukt 32);a-methyl-2-piperazinmethanol (meziprodukt 33); 2-piperazinacetamid o teplotě tání 152°C (meziprodukt 34) a .... i' < /; 2-(1-methoxyethyl)piperazin, jako zbytek (meziprodukt ,35) . “ -
PříkladXVI i? .· . K 1 dílu roztoku 2 dílůthiofenu ve 40 dílech ethanolu .sepřidá 2,2 dílu benzaldehydu, 2,6 dílu 2-piperazinkarboxamidua 120 dílů methanolu. Směs se hydrogenuje za normálního tlakua při teplotě místnosti za použití 2 dílů 5% platiny na uhlí,jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíkuse katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný zbytek se po-vaří v 64 dílech acetonitrilu. Směs se přefiltruje a filtrátse nechá krystalovat při teplotě místnosti. Produkt se přefiltru-je a vysuší, přičemž se získá 2,4 dílu (55 %) 4-(fenylmethyl)--2-piperazinkarboxamidu o teplotě tání 168,3°C (meziprodukt 36).
Stejným postupem redukční aminace se také připraví: 4-(fenylmethyl)-2-piperazinmethanol (E)-2-butendioát (2 : 1) o teplotě tání 189,8°C (meziprodukt 37); - 48 - 3-(methoxymethyl)-1-(fenylmethyl)piperazin jako zbytek{meziprodukt 38) ; N,N-dimethyl-4-(fenylmethyl)-2-piperazinkarboxamid jakozbytek (meziprodukt 39); 3- (ethoxymethyl)-1-(fenylmethyl)piperazin jako zbytek(meziprodukt. 40) ; n-methyl-4-(fenylmethyl)-2-piperazinmethanpl o teplotětáni 100,3°C (meziprodukt 41); 4- (fenylmethyl)-2-piperazinacetamid o teplotě tání 110,1°C(meziprodukt 42); (A) -3-(1-methoxyethyl)-1-(fenylmethyl)piperazin jako zbytek(meziprodukt 43); (B) -3-(1-methoxyethyl)-1-(fenylmethyl)piperazin jako zbytek(meziprodukt- .44) ; a ethyl 4-(fenylmethyl)-2-piperazinkarboxylát jako zbytek(meziprodukt 45.
Příklad XVII
Směs 13,2 dílů 4-(fenylmethyl)-2-piperazinkarboxamidu, 18,5dílu 1,1'-(4-chlorbutyliden)bis/4-fluorbenzenu/, 14,8 dílu uhliči-tanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 200 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a refluxuje po dobu 72 hodin za použití oddě-lovače vody. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, pře-filtruje a filtrát se odpaří. Olejovitý-zbytek se přečistí .sloup-.covou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormetha-nu a methanolu (objemově 97 : 3) , jako elučního činidla. Shromáždíse čisté frakce a ze směsi se odpaří rozpouštědlo. Zbytek sevykrystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší,přičemž se získá 17,7 dílu (63,6 %) l-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4-(fenylmethyl)-2-piperazinkarboxamidu o teplotě tání 79,2°C(meziprodukt 46). 49
Obdobným N-alkylačním postupem se také připraví ethandioát (1 : 2) 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4-(fenyl-methyl) -2-piperazinmethanolu o teplotě tání 158,4°C(meziprodukt 47); ethyl 4-(difenylmethyl)-2-piperazinkarboxylát o teplotětání 95,1°C (meziprodukt 48); 4-(3-fenyl-2-propenyl)-2-piperazinkarboxamid o teplotě tání 149,6°C (meziprodukt 49); 1-/4,4-bis (4-fluorfenyl) butyl/-N,N-dimethyl-4- (fenylmethyl) - -2-piperazinkarboxamid, jako. zbytek (meziprodukt 50); 1-/4,4-bis (4-fluorfenyl) butyl/-2-(methoxymethyl) -4- (fenyl-methyl) piperazin, jako zbytek (meziprodukt 51) a ethyl 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4-(fenylmethyl)-2-pipe-razinkarboxylát, jako zbytek (meziprodukt 52). -1«
Příklad XVIII
Směs 14,8 dílu 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4-(fenyl-methyl) -2-piperazinkarboxámidu a 200 dílů methanolu se hydroge-nuje za normálního tlaku a teploty místnosti v přítomnosti 2dílů 10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru. Po spotře-bování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltrujea filtrát odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografiína silikagelu za použití směsi trichlormethan : methanol (obje-mově 85 : 15), jako elučního činidla. Shromáždí se čistí frakcea rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z 2,2'--oxybispropaňu, přičemž se získá 7,9 dílu (66,4 %) 1-/4,4-bis(4--fluorfenyl)butyl/-2-piperazinkarboxamidu o.teplotě tání 113,6°C(meziprodukt 53).
Obdobným hydrogenačním postupem za použití odpovídajícíchvýchozích fenylmethylderivátu se také připraví: 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-2-piperazinmethanol (mezi-produkt 54) ; 50 1-/4,4-bis(4—fluorfenyl)butyl/-N,N-dimethyl-2-piperazin-karboxamid, jako olejovitý zbytek {meziprodukt 55) ; 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-2-(methoxymethyl)piperazin,jako zbytek (meziprodukt 56) ; a ethyl 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-2-piperazinkarboxylát,jako zbytek (meziprodukt 57).
Příklad XIX K roztoku 7,8 dílu 3-(methoxymethyl)-1-(fenylmethyl)piperazi-nu ve 150 dílech trichlormethanu se za míchání a chlazení na10°C během 10 minutového období přikape 8,4 dílu anhydridu kyseli-ny trifluoroctové. V důsledku exotermní reakce vzroste teplota"ňa‘ 25°C; směs” je třeba .'chladit' lázní ž ledu a vody. Po skončenípřídavku se směs 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potomse odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silika-gelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasycenéhoamoniakem (objemově..95 . : 5) , jako elučního.činidla. Několik prvníchfrakcí se spojí a odpaří-.se .z nichž rozpouštědlo. Získá se 9,2dílu (83 %) 2-(methoxymethyl)-4-(fenylmethyl)-1-(trifluoracetyl)-piperazinu, jako zbytek (meziprodukt 58) .
Směs 9,2 dílu 2-(methoxymethyl)-4-(fenylmethyl)-1-(trifluor-acetyl) piperazinu a 120 dílů methanolu se hydrogenuje za normální-ho tlaku a při teplotě místnosti za použití 2 dílů 10% palladiana aktivním uhlí, jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočtenéhomnožství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Získáse 6,05 dílu (92 %) 2-(methoxymethyl)-1-(trifluoracetyl)piperazinu/jako zbytek (meziprodukt 59). K míchané směsi 6,05 dílu 2-(methoxymethyl)-1-(trifluoracetyl)piperazinu, 5,25 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu a 36 dílů N,N-dimethyl-formamidu se přidá 11 dílů l,l'-(4-jodbutyliden)bis(4-fluorbenzenu)Pokračuje se v míchání po dobu 4 hodin při 75°C. Reakční směsse ochladí a nalije do 400 dílů vody. Produkt se 2 x extrahuje 51 140- díly 1,1'-.oxybisethanu. Spojené extrakty se vysuší, přefiltru-jí a odpaří. Získá se 11,5 dílu (94 %) 4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl/-2-(methoxymethyl)-1-(trifluoracetyl)piperazinu, jako zbytek(meziprodukt 60) .
Směs 11,5 dílu 4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-2-(methoxy-methyl) -1-(trifluoracetyl)piperazinu a 60 dílů 6N roztoku kyseli-ny chlorovodíkové se míchá a refluxuje přes noc. Reakční směsse ochladí a promyje 70 díly 1,1’-oxybisethanu. Kyselá vodnáfáze se zalkalizuje hydroxidem amonným. Produkt se 2x extrahuje70 díly 1,1'-oxybisethanu. Spojené extrakty se vysuší, přefiltru-jí a odpaří. Získá se 6,7 dílu (72 %) l-/4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl/-2-(methoxymethyl)piperazinu, jako zbytek (meziprodukt 61).
Příklad XX K roztoku 11,7 dílu 2-methoxy-5-(trifluormethyl)benzenaminuv 50 dílech kyseliny octové se za míchání a chlazení přibližněna- 10°C přikape 7,7 dílu chloracetylchloridu při teplotě nižšínež 20°C. Směs se 30 minut míchá a potom se k ní přikape roztok24,8 dílu octanu sodného v 62 dílech vody. Dojde k exoterminckéreakci. Po skončení přídavku se směs ještě 30 minut míchá přiteplotě místnosti. Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje vel-kým množstvím vody a vysuší. Získá se 15,5 dílu (93,3 %) 2-chlor--N-/2-methoxy-5-(trifluormethyl)fenyl/acetamidu o teplotě tání94,7°C (meziprodukt 62) .
Podobným způsobem se také připraví: 3-chlor-N-(2,6-dichlorfenyl)propanamid o teplotě tání 143°C (meziprodukt 63); 2-chlor-N-(5-fluor-2-methylfenyl)acetamid o teplotě tání 110,1°C (meziprodukt 64); a 2-chlor-N-(5-chlor-2-methylfenyl) acetamid o teplotě tání 138,5°C (meziprodukt 65). 4 52
Příklad XXI K míchanému roztoku 49,2 dílu 2-methoxy-5-methylbenzenaminua 270 dílů methylbenzenu se přikape 22,5 dílu 2-chloracetylchlo-ridu za chlazení ledovou lázní na teplotu 10 až 20°C. Po skončenípřídavku se pokračuje v míchání po dobu 1,5 hodiny při teplotěmístnosti a potom se přidá 200 dílů vody. Organická fáze se oddělí,,promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Olejovitý zbytekse nechá vykrystalovat z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltru-je a vysuší. Získá se 28,2 dílu (66 %) 2-chlor-N-(2-methoxy-5--methylfenyl)acetamidu o teplotě tání 83,9°C (meziprodukt 66).
Podobným způsobem še také připraví: 2-chlor-N-(2,6-dichlor-4-kyanofenyl)acetamid (meziprodukt 67); N-(4-acetyl-2,6-dichlorfenyl)-2-chloracetamid (meziprodukt 68) a 2-chlor-N-(5-chlor-2-methoxy-4-nitrofenyl)acetamid o teplotětání 130,9°C (meziprodukt 69).
Příklad XXII K 1 dílu roztoku 2 dílů“ thiofenu ve 40 dílech ethanolu sepřidá 15 dílů 2-chlor-N-(2-měthyl-4-nitrofenyl)acetamidu a 400dílů methanolu. Směs se hydrogenuje za normálního tlaku a přiteplotě místnosti za použití 2 dílů 5%' platiny na aktivním uhlí,jako katalyzátoru. Po absorpci vypočteného množství vodíku sekatalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Pevný zbytek se pře—-čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsitrichlormethanu a methanolu (objemově 95 : 5), jako elučníhočinidla. Čisté frakce se spojí a eluční činidlo odpaří. Zbytekse suspenduje ve 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje avysuší, přičemž se získá 12 dílů (92 %) N-(4-amino-2-methylfenyl)--2-chloracetamidu (meziprodukt 70). 53
Příklad XXIII 36,8 dílu koncentrované kyseliny sírové se za míchání ochla-dí na 0°C a potom se k ní po částech přidá 4,2 dílu 2-chlor-N--(2,6-dichlor-4-kyanofeňyl)acetamidu. Po skončení přídavku sepokračuje 3 hodiny v míchání za chlazení ledovou lázní. Reakčnísměs se nechá stát při teplotě místnosti přes nos a potom senalije do ledové vody. VysráŽený produkt se odfiltruje, promyjevodou, vysuší a povaří v acetonitrilu. Produkt se odfiltrujea vysuší, přičemž se získá 2,7 dílu 3,5-dichlor-4-/(2-chloracetyl)-amino/benzamidu o teplotě tání 260°C (meziprodukt 71).
Příklad XXIV
Směs 12,8 dílu N1-(2,6-dimethylfenyl)-4-(fenylmethyl)-1,2- 1 1. -piperazindiacetamidu a 120 dílů methanolu se hydrogenuje na;normálního tlaku a při teplotě místnosti za přítomnosti 2 dílů10% palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru. Po spotřebovánívypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrátodpaří. Olejovitý zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitrilu,přičemž se získá 7,7 dílu (97,5 %) N^-(2,6-dimethylfenyl)-1,2-pí-perazindiacetamidu o teplotě tání 171,9°C (meziprodukt 72).
Obdobným hydrogenačním postupem se za použití příslušných-fenylmethylderivátů vyrobí následující sloučeniny: N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(hydroxymethyl)-1-piperazínacetamido teplotě tání 134,1°C (meziprodukt 73); 2-(aminokarbonyl)-N-(2,6-dimethylfenyl)-1-piperazinacetamid,jako pevný zbytek (meziprodukt 74); ethyl 1-(2-/(2,6-dimethylfenyl)amino/-2-oxoethyl)-2-piperazin-karboxylát, jako zbytek (meziprodukt 75); N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(methoxymethyl)-1-piperazinacetamid,jako zbytek (meziprodukt 76) ; 2-(dimethylaminokarbonyl)-N-(2,6-dimethylfenyl)-1-piperazin-acetamid, jako zbytek (meziprodukt 77); “54 (A + B)-N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(ethoxymethyl)-α-methyl-l--piperazinacetamid, jako zbytek (meziprodukt 78); N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(ethoxymethyl)-l-pipera2inacetamid,jako zbytek (meziprodukt 79); N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(1-hydroxyethyl)-1-piperazinacetamid,o teplotě tání 151,9°C (meziprodukt 80); (B)-N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(1-methoxyethyl)-1-piperazin-,acetamid, jako zbytek (meziprodukt 81) a (A)-N-(2,6-dimethylfenyl)^2-(1-methoxyethyl)-1-piperazin-acetamid, jako zbytek (meziprodukt 82).
Příklad XXV K míchanému a zahřátému roztoku 3 dílů 2-piperazinkarboxamiduv 16 dílech 2-methóxyethanolu se přidá 51,2 dílu 2-propanonu.
Směs se 20 hodin míchá a refluxuje a potom se odpaří. Pevný zbytekse nechá vykrystalovat z acetonitrilu, přičemž se získá 2,5 dílu(64 %) hexahydro-3,3-dimethyimidazo/l,5-a/pyrazin-l(5H)-onu oteplotě tání 174,2°C (meziprodukt 83).
Podobným způsobem se také připraví: hexahydro-2,3,3-trimethylimidazo/l,5-a/pyrazin-l(5H)-on,jako zbytek (meziprodukt 84); hexahydro-2-(2-hydroxyethyl)-3,3-dimethylimidazo/l,5-a/pyra-zin-l(5H)-on o. teplotě tání 95°C (meziprodukt 85); hexahydro-3,3-dimethyl-2-(1-methylethyl)imidazo/l,5-a/pyra-zin-l(5H)-on (meziprodukt 86); hexahydro-3,3,8-trimethylimidazo/l,5-a/pyrazin-l/2H/-on (meziprodukt 87) a N- (2,6-dichlorfenyl)hexahydro-3-methyl(2-methylpropyl)-1- -oxoimidazo/l,5-a/pyrazin-7(8H)-acetamid o teplotě tání 227,3°C (meziprodukt 88). 55
Příklad XXVI K míchanému roztoku 45 dílů 2-piperazinmethanolu ve 211dílech teplého 2-methoxyethanolu se přidá 675 dílů 2-propanonua směs se míchá 27 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směsse v průběhu víkendu nechá zchladnout na teplotu místnosti. Roz-pouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do methylbenzenu. Směsse přefiltruje. Získá se 41,4 dílu hexahydro-3,3-dimethyl-3H-oxa-zolo/3,4-a/pyrazinu (meziprodukt 89).
Příklad XXVII
Směs.169,8 dílu 1,1'-(4-chlorbutyliden)bis/4-fluorbenženu/, 93,5 dílu hexahydro-3,3-dimethylimidazo/l,5-a/pyrazin-l(5H)-onu, 128,3 dílu uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 1 200dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a refluxuje 8 hodin za použitíoddělovače vody. Směs se ochladí na teplotu místnosti přes noc ® a potom se přefiltruje. Filtrát se odpaří, zbytek se přečistísloupcovou chromatografií na šilikagelu za použití směsi trichlor- *»·methanu a methanolu (objemově 95 : 5) , jako elučního Činidla. Čisté frakce se spojí a elucní činidlo odpaří. Zbytek se tri.tu-ruje v 2,21-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, při-čemž se získá 108 dílů 7-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/hexahydro--3,3-dimthylimidazo/l,5-a/pyrazin-l(5H)-onu o teplotě tání 148,4°C(meziprodukt 90).
Shora uvedený postup N-alkylace se opakuje za použití ekvi-valentních' množství příslušných výchozích látek. Získají se tyto * sloučeniny: 7-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/hexahydro-2,3,3-trimethylimidazo- /1,5-a/pyrazin-l(5H)-onmonohydrochlorid (meziprodukt 91); 7-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/hexahydro-2-(2-hydroxyethyl)- -3,3-dimethylimidazo/l,5-a/pyrazin-l(5H)-on, jako zbytek (meziprodukt 92) a 7-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/hexahydro-3,3-dimethyl-2-(1- -methylethyl)imidazo/1,5-a/pyrazin-l(5H)-on, jako zbytek (meziprodukt 93). 56
Příklad XXVIII
Směs 30,7 dílu 1,1'-(4-jodbutyliden)bis(4—fluorbenzenu), 11,5 dílu hexáhydro-3,3-dimethyl-lH-oxazolo/3,4-a/pyrazinu, 14,8dílu uhličitanu sodného a 270 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se 5hodin míchá při teplotě asi 7Q°C. Reakční směs se přes noc ochladína teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustív trichlormethanu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší, pře-filtruje a odpaří, přičemž se získá 34 dílů 7-/4,4-bis(4-fluor-fenyl)butyl/hexahydro-3,3-dimethyl-lH-oxazolo/3,4-a/pyrazinu,jako zbytek (meziprodukt 94),
Příklad XXIX
Směs 40'dílů 7-/4,4'-bis'(4-fluorfenýl) butyl/hexáhýdřo-2-(2--hydroxyethyl) -3,3-dimethylimidazo/l, 5-a/pyrazin-l (5H) -onu, 19dílů 10,5N roztoku kyeliny chlorovodíkové a 400 dílů vody se1 hodinu míchá ve vroucí vodní lázni v rotačním odpařováku. Poochlazení se reakční směs.2x promyje 140 díly 1,11-oxybisethanu.Vodná fáze se zalkalizuje hydroxidem amonným. Produkt se 2x extra-huje 140 díly 1,1'-oxybisethanu. Spojené extrakty se vysuší,přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatogra-fií na silikagelu, přičemž se jako elučního činidla nejprve po-užije směsi trichlormethanu a methanolu (objemově 90 : 10) a potomsměsi trichlormethanu a methanolu zasyceného amoniakem (objemově90 : 10) . Čisté frakce se spojí a odpaří se z nich eluční činidlo.Získá se 33,7 dílu (100 %) 4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-N-(2--hydroxyethyl)-2-piperazinkarboxamidu (meziprodukt 95).
Podobným způsobem se prrpxavx; 4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-N-methyl-2-piperazinkarboxamid,jako zbytek (meziprodukt 96) ; 4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-2-piperazinkarboxamid, jakoolejovitý zbytek (meziprodukt 97); 57 4-/4,4-bis(4-fluorfenyl) butyl/-N-(1-methylethyl)-2-piperazin-karboxamid (meziprodukt 9’8) a trans-3- (aminokarbonyl) -N- {2,6-dichlorfenyl) -2-methyl-l-pipe-razinacetamid o teplotě tání 254,6°C (meziprodukt 99).
Příklad XXX
Směs 34 dílů 7-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/hexahydro-3,3-di-methyl-lH-oxazolo/3,4-a/pyrazinu a 272 dílů 0,5N roztoku kyselinychlorovodíkové ve vodě se míchá a refluxuje po dobu 2 hodin.Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a produkt 2 x extra-huje 1,1 *-oxybisethanem. Vodná fáze se oddělí, zalkalizuje avysolí uhličitanem sodným. Produkt se extrahuje trichlormethanem.Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloup-covou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlo.rmetha-nu a methanolu (85 : 15, objemově), přičemž methanol je nasycenamoniakem, jako elučního činidla. Čisté frakce se spojí a odpaříse z nich eluční činidlo. Získá se 17,0 dílu 4-/4,4-bis(4-fluor-fenyl)buty/-2-piperazinmethanolu, jako olejovitý zbytek (mezipro-dukt 100) .
Příklad XXXI
Směs 8,2 dílu 2-chlor-N-(2,6-dimethylfenyl)acetamidu, 7,2dílu hexahydro-3,3-dimethyl-2-(1-methylethyl)imidazo/1,5-a/pyra-zin-1(5H)-onu, 7 dílů Ν,Ν-diethylethanaminu a 54 dílů N,N-dimethyl-formamidu se za míchání 3 hodiny zahřívá na 75°C. Směs se ochladína 0°C. Vyloučená sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří.Zbytek se rozpustí ve 300 dílech trichlormethanu. Vzniklý roztokse promyje 50 díly vody, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytekse trituruje v 2,2'-oxybispropanu. Po ochlazení na 0°C se produktodfiltruje a vysuší. Získá se 9,2 dílu (72,7 %) N-(2,6-dimethyl-fenyl) hexahydro-3,3-dimethyl-2-(1-methylethyl)-l-oxoimidazo/l,5-a/-pyrazin-7(8H)-acetamidu o teplotě tání 155°C (meziprodukt 101). 58
Podobným způsobem N-alkylace se za použití ekvivalentníchmnožství příslušných výchozích látek připraví sloučeniny uve-dené v následující tabulce:
O
II •N -CKz -C -NE -aryl h3c
•N CH-
Mezi- produkt Γ1 "z aryl t.t. *C 102 ck3 E ' 2,6-(CH3)2-C6H3- 180 103 E E 2,6-(CH3)2-C6H3- 194/8 104 CH(CH3)2 E 2, 6-Cl2<6H3- - 105 CK^-CK^OE E .2, 6-Cl2-C6H3- - 106 0¾ E 2,6-C^-C^. 174,6 107 CH3 E 2 .Cl, 6-CE3 -C6K - 174,1 108 E E 2,4,6-(0^)3-0^- - 109 E E 2-CEv6-C?Es.-C(,E,- 160,4 no E H 2,6-Zče(ch3)272-o6e3- olej 111 CK3 E 2-COCE,-Ο,Η.-3 6 4 149,0 112 CE3 E 2,4,6-(0^)3-0^3- 117,6 113 E E 2-COOCE_-C,E - 3 <5 4 207,6 114 CE, 0 E 191,9 115- n H 2,6-013-0^3- 207,9 116 CH3 ‘ E 2-CH_ , 4-NO, -C ,E,-3 2 0 3 201,6 117 E E 2-ΟΟΝΕ2-Ο6Ε1- - 113 ch3 H 2-CE_ , 5-C1-C ,Ε-, -3 OJ 1 Λ Λ ** 1 Ί Λ 113 TT Π ch3 0 β„ΓΊ _/·> -ti _ VÁ2 w6 “3 - 120 H H 2-OCH3-Cg-H4- 189,8 -J 59
Příklad XXXII
Směs 6,6 dílu 2-chlor-N-(5-fluor-2-methylfenyl).acetamidu, 5 dílů hexahydro-3,3-dimethyl-3H-oxazolo/3,4-a/pyrazinu, 6,1dílu Ν,Ν-diethylethanaminu a 67,5 dílu N,N-dimethylformamidu,se 8 hodin míchá a zahřívá na teplotu asi 70°C. Směs se nechápřes noc zchladnout na teplotu místnosti a potom se odpaří. Zby-tek se rozpustí v trichlormethanu a roztok se promyje vodou,vysuší, přefiltruje a odpaří. Získá se 8,5 dílu N-(5-fluor-2--methylfenyl)tetrahydro-3,3-dimethyl-3H-oxazolo/3,4-a/pyrazin--7(8H)-acetamidu, jako olejovitý zbytek (meziprodukt 121).
Shora uvedený N-alkylační postup se opakuje za použití ekvi-valentních množství příslušných výchozích látek. Získají se tytosloučeniny: N- (2,6-dimethyl-4:-hitrofenyl) tetrahydro-3,3-dimethyl-3H- -oxazolo/3,4-a/pyrazin-7(8H)-acetamid, jako olejovitý zbytek (meziprodukt 122); N- (2,6-dichlorfeny1)tetrahydro-3,3-dimethyl-3H-oxazolo/3,4-a/pyrazin-7(8H)-acetamid, jako olejovitý zbytek (meziprodukt123) a N-(2-chlor-6-methylfenyl)tetrahydro-3,3-dimethyl-3H-oxazolo- /3,4-a/pyrazin-7(8H)-acetamid, jako olejovitý zbytek (mezi-produkt 124) .
Příklad XXXIII
Směs 23,8 dílu N-(2,6-dichlorfenyl)hexahydro-3,3-dimethyl--1-oxoimidazo/1,5-a/pyrazin-7(8H)-acetamidu a 256 dílů 0,5N roz-toku kyseliny chlorovodíkové se 2 hodiny míchá a vaří pod zpětnýmchladičem. Reakční směs se přes noc ochladí na teplotu místnosti,zalkalizuje a vysolí uhličitanem sodným. Produkt se extrahujetrichlormethanem. Extrakt se přefiltruje a filtrát se vysuší,přefiltruje a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitri-lu, přičemž se získá 13,6 dílu (64 %) 3-(aminokarbonyl)-N- (2,6-di-chlorf enyl)-1-piperazinacetamidu o teplotě tání 180,4 až 182,8°C(meziprodukt 125). 60
Obdobným hydrolytickým postupem se z odpovídajících výchozích imidazo/l,5-a/pyrazinů získají sloučeniny uvedené v následující tabulce: 7—\ π /arv1-
f N-CH.-C-N ^rSciijkt X a ryl ta. ’c 126 CO-NHCHj - 127 co-nh2 2,6-<CH3)2-C6H3- 190,1 128 CO-NHCHÍCH^ - 12? co-nhch(ch3)2 2,6-Cij-C^- -130 GO-NHCH^CH^OH 2,6-Clj-C^-............. -......- 131 co-nhch3 2,6-Cl2-C6H3. 167,6 132 CO~NHZ Z.i.h-Í.CKjyCfa- 133 co-nk2 * 134 CO-NHCHj 2 -Cl-6- CEj -C ^Ej - 146,2 135 CO-NH^ 2-CH,-ó-C H_-C,H - ' 3 2 □ o 3 - 136 CO-NHCI^ 2,6-(0¾^. 4-NOj-CjHj. 203,2 137 CO-NHCHj 2,4,6-(CH3)3-C6Hj- 202,3 138 'CO-Ní^ 2-CCNÍ^-C^- - 139 CO-NECK3 2-COCH^-C6Ka- - 140 CO-Nx^ 2-COOCH3-C6E4- * 141. • CO-NECH 2-CH ,4-NO2-C6E3- 142 . CO-NHCHj 5-Cl-2-CE3-C &amp;E3- 132,6 143 co-nhch3 1 2-OCH1-C6K3- ř " 169,9 61
Příklad XXXIV
Směs 8,5 dílu N-(5-fluor-2-methylfenyl)tetrahydro-3,3-di-methyl-3H-oxazolo/3,4-a/pyrazin-7(8H)-acetamidu a 105,6 dílu0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové se za míchání refluxujepo dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti,zalkalizuje uhlčitanem sodným a vysolí. Produkt se extrahujetrichlormethanem, extrakt se promyje vodou, vysuší, přefiltrujea odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na sili-kagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu nasycenéhoamoniakem (objemově 85 : 15) jako elučního činidla, čisté frakcese spojí a odpaří se z nich eluční činidlo. Zbytek se triturujev 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemžse získá 4,4 dílu (59,4 %) N-(5-fluor-2-methylfenyl)-3-(hydroxy-methyl) -1-piperazinacetamidu o teplotě tání 127,7°C (meziprodukt145) . ··'
Stejný hydrolytický postup se opakuje za použití odpovída-jících výchozích oxazolo/3,4-a/pyrazinů. Získají se následujícímeziprodukty: N- (2,6-dimethyl-4-nitrofenyl)-3-(hydroxymethyl)-1-piperazin-acetamid o teplotě tání 161,8°C (meziprodukt 146); N-(2,6-dichlorfenyl)-3-(hydroxymethyl)-1-piperazinacetamido teplotě tání 117,2°C (meziprodukt 147) a N-(2-chlor-6-methylfenyl)-3-(hydroxymethyl) -1-piperazinacetamid o teplotě tání 116,3°C (meziprodukt 148). 62 B. Příprava konečných sloučenin
Příklad XXXV K míchané směsi 4,56 dílu N-(2,6-dimethylfenyl)-3-(methyl-aminokarbonyl)-1-piperazinacetamidu, 3,2 dílu uhličitanu sodnéhoa 36 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 6,7 dílu 1,1'-(4-jodbu-tyliaen) bis(4-řluorbenzenu). V míchání se pokračuje I hodinupři 75°C. Reakční směs se ochladí a nalije do 400 dílů vody.Vysrážený produkt se odfiltruje a rozpustí ve 360 dílech dichlor-methanu. Rozpouštědlo se promyje 100 díly vody, vysuší, přefiltrujea odpaří. Zbytek se převede na hydrochlorid ve 2-propanolu. Směsse odpaří a olejovitý zbytek se 3x suspenduje v l,l'-oxybisethanu.Rozpouštědlo se dekantuje a zbytek se nechá 1 hodinu stát v aceto-nitriíu. Pevná sraženina se odfiltruje, promyje teplým acetonitri-lem a vysuší. Získá se 7,44 dílu (79,8 %) dihydřochloridu 4-/4,4-bis (4-fluorfenyl)butyl/-N-(2,6-dimethylfenyl) -3- (methylaminokarbo-ny 1) -1-piperazinacetamidu o teplotě tání 228,2°C (sloučenina 1).
Obdobným N-alkylačním .postupem se za použití ekvivalentníchmnožství vhodných výchozích látek získají následující sloučeniny: 63
Z 0=Ó
I 2
CM -φ (Μ
□ fl o- ta π· o « ιΛ Μ* CS σ' T cn 1 ft * * r 1* σ' R F· r> η n Λ 1 ř> O O-'· e=t· o- c ιη. .ta.. «1 UT . "0. .« MJ. o · T m o CM r- G Μ* Γ* m Ό β O tn 1 Ή ta ta CM -* σ» ρΜ ta ta -< CM ta ‘ +J rH »3 0 CO 0 c « C**í 0 CM 0 CM 0 CM CM £ 0 o ; CM 1 X! Φ . 3 A CM, m )¼ ta ta Ργ* ta 0 CM <1 ta 04 £ ta ta 1 4 t ta ta ta ta • 4 t Φ CM ú Φ □ ϋ ϋ ta ο r«4 ϋ »« ϋ O u O , « N 1 ta ta φ aJ φ Φ .ta XŮ - » s 0 •w TJ N <e 43' ta 04 ta 04 ta 04 Μ -ώ X \ ta £ CM ta ta 04 Μ »<0 XI Μ •ČJ X ta 04 CM CM »4 CM « Ď < < 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 t 1 1 l i en ť*-» <*1 C*1 <η ΠΊ ΟΊ «η cn m fC C*1 1 ta ta m E ta ta ta ta £ ta μ ta ta £ Μ· ta £ ta »«» ta ta iJ· Ό Ό >x >0 o Μί Ό ο Μί Ό Mí 1 Ό 1 U U 0 U Q U ϋ ϋ Q υ ϋ 0 υ fO U ί >· 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 ta 1 1 μ CM (M CM CM CM <Μ <Μ (Μ (Μ (Μ CM <M CM N ! flj 0 1 en fO cn ť*"l cn cn cn cn cn C*1 on «*1 ΟΊ · ta ta ta ta £ £ £ £ ta ta £ ta ta ta ε ta ta £ 04 £ 1 u ϋ U O O Ρ ϋ ϋ υ υ υ ϋ υ ta u υ ! *ta» * 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Mí Mí <3 o Mí Μί Ό Ό S0 Mí Mí so 1 CM CM CM 04 CM «Μ (Μ CM CM (Μ CM CM CM cM CM [ (Π ε
CM (Μ £ Ν Ν Ν Ν <Μ (Μ Μ CM Μ CM (Μ μ» ta ta ta ta ta »γ< fta w·* ta ta w< m tatatatatatatatapitfhitftatatatata' υυυυυυυυυυυυυυ
CM
CM -Γ E F· R* (Ί -C4 C*1 m ιλ
CM u _(_
CM
«- ~ CM CM Z JM u JM n cm u CJ E o ;Q±^=;QQO<J O· y = q2 CM Z 2 2 2 CM<MCMíMcM“ZmÍ·O = OOOOEE£EEpO = υυυουυυυυυυ^υα
__I .1 I .1111 I . I . . l__I 1_I . J
cMCMCMCMcn cncMeMcMcMcMncn cM cm C*í Z4 m
CM σΊ 'S* m Ό £ 2
O u υ 2 o u 2
U β σ* —
— CM «I ifl 3 ·ρ to >o 64
65
66 o
OJ i cn O co cn 00 in 4· «* ·*. <* r* m σι C4 o 00 09 IťJ o a3 00 Ό σ> o3 - Ol ......- » — ^4 ^4 C* o
N
Oj• X!
O J2
V c «3
CO
OJ
Ol g X o y
<n X ol o
Ol s O .£·oco h cti
Ol
a? y y w4 y y y X X £ £ Λ Ol OJ OJ OJ <*> £
U Φ y y 0 N *r f 'C3 £> 04 Γ4 *r* »*4
OB
C <4 μ ..i___t_____i___
CO fH
£ £ X *o Ό 'ώ y y y
I 1 I fO” m" £ £sO 'ů u y
I I
I I -'•••w “ťn- £ £sO *0
Q Q I 1 i t - -<n --<*i- £ £ O Ό y y
I I OJ OJ 04 Ol ol Ol ol OJ w* »•4 «Μ «4 f-4 «4 y y y y y y y y y 1 1 1 1 t l 1 i vO sO Ό Ό O Ό v0 « * « * * * » a OJ OJ OJ OJ ol Ol Ol Ol Ol <i s
<M m mM»4 h-4
I C4 £
O
I
CM 04
X cj i
X y P4 «π4 n i— ''Ί. ** —- y.
I w*
PM
Q
II
Ol — « £Ί fa >* c <*1 ”oj
Ol
Ol
Ol
I £ y , &amp;
Ol C > - ,£..^. y -ς 'Tj > £ £ «· , y ,<ó "fa Ol '— řrl
PR y
<n <o X
Ol -3 £ 1Π Tp ·"·
C N
Oa aeR ""
Ol
Ol π* £ y
I fa
I t· T1 -*9-pa T* *"M pa
M3 sO y y
I I fa fa
I I rr TJ< <1 y
I tn fa ‘ ~cX y y
I fa
I •Ό £ y
Pa
Pa Pa<1 XÚ y y
I I fa fa
t I T -ς-
i iOO i 2o tí
I co c o — oi ΟΊ ιη m3 Ρ* οα ''ť •v π1 ψ Π* τ 67
Příklad XXXVI
Směs 5 dílů 1,1'-(5-chlorpentyliden)bis(4-fluorbenzenu), 5 dílů 3-(aminokarbonyl)-N-(2,6-dichlorfenyl)-1-piperazinacet-amidu, 2,2 dílu uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselnéhoa 120 dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a refluxuje po dobu24 hodin. Reakční směs se ochladí a 2x přečistí sloupcovou chro-matografií na silikagelu> poprvé za použití směsi trichlormetha-nu a methanolu (objemově 95 : 5) a podruhé za použití směsi tri-chlormethanu a methanolu (objemově 97 : 3), jako elučního činidlaČisté frakce se spojí a odpaří se z nich eluční činidlo. Zbytekse převede v acetonitrilu a 2-propanolu na hydrochlorid. Směsse 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, sůl se odfiltruje avysuší. Získá se 1,53 dílu 3-(aminokarbonyl)-4-/4,4-bis(4-fluor-fenyl)pentyl/-N-(2,6-dichlorfenyl)-1-piperazinacetamiddihydro-chloridmonohydrátu o teplotě tání 206,2°C (sloučenina 49).
Podobným způsobem se také připraví: 3-(aminokarbonyl)-N-(2,6-dichlorfenyl)-4-/2-(bis(4-fluor-fenyDmethoxy)ethyl/-1-piperazinacetamid o teplotě tání185,8°C (sloučenina 50).
Příklad XXXVII
Směs 7,4 dílu 1,1'-(4-jodbutyliden)bis/4-fluorbenzenu/, 5,5 dílu N-(2-chlor-6-methylfenyl)-3-(hydroxymethyl)-1-piperazin-acetamidu, 4,0 dílu Ν,Ν-diethylethanaminu a 68 dílů N,N-dimethyl-formamidu se 4 hodiny míchá při teplotě asi 70°C. Reakční směsse ochladí přes noc na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaříZbytek se vyjme do trichlormethanu. Organická fáze se promyjevodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek se přečistísloupcovou chromátografií na silikagelu za použití směsi tri-chlormethanu a methanolu (objemově 95 : 5), jako elučního činidlaČisté frakce se spojí s rozpouštědlo odpaří. Olejovitý zbytekztuhne při trituraci ve 2,2’-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje 68 a vysuší, přičemž se získá 3,21 dílu (33,1 %) 4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-N-(2-chlor-6-methylfenyl)-3-(hydroxymethyl)-1-pipe-razinacetamidu o teplotě tání 149,8°C (sloučenina 51).
Obdobným N-alkylačním postupem se za použití ekvivalentníchmnožství vhodných výchozích látek získají sloučeniny uvedenév následující tabulce: 69 ο ,ο φ S φ ΰ Ν »3 ·α3Μ ί- Φ Ε· ο ω νΠ <3 Γ- o tfl (Μ sO f*l c co· r· »* T— en 4 \o r- Τ' tn Γ*· r"i co f- Ο 3· in 1 *"* fM ** ““ 1 0 3 *i CM Λ di a X fM ± «« :φ 'Λ ' »< J ΌΦ M CO 0 Φ N *CŮ ω ' N'OJ Φ -es ϋ μ-, Φ N 'CO 0 fM ϋ X Ω &amp; JO JO η X3 •X <M 1 1 1 1 1 t 1 1 Μ
I
X Ζ 1 ο=υ
I
CM »τ> Μ υ > μ. ίβ <*Ί Μ ►** *0 ϋ < Μ *^ι Μ
W ο ί*Ί >· *ίύ υ t
CM «η
X □ ι Ν 0 2
I
fM C3 *» Μ- ϋ 1
CM 0 2
I Μ*
fO
O ”ň ι 1 aj m o o = <M -r
X S
'Ů U o Ύ
X x'y
Ό O υ o
CM f3 <3 ϋ l
CM t c*l
X
sC
O
I
fM
X υ C*1 >0 o l
íM u
I
Ό Ό * vO ' M5 υ 1 U t Ό <3 • Ό fM (M fM CJ CM CM pT CM <M
ιΛ X ffl X <*1 X CM X υ fM O fM <M (M υ 0 0 »*4 >— X X X -> I— X 0 CM <M 2 2 2 2 2 2 0 X X 0 0 0 0 0 0 □ I 0 I u | u 1 O 1 u i. a | Q 1 υ ťM fM <n <O m f*1 m fH -Cl
CO ť3 "n
fM M· »— Ό u
I fa 1
fM ui t tj m »r—
fM -O- 0o a π o e0
"fM <*i
"fM c*l <M· -<£- f*l
fM
X -U—:
I t o
1 Ien C
fM síM tS u-S-
.D o
X u t f»l
I >.
I f- f
fM
fM <M i*
-J □
I fa
I
1M "ίβ o
I fa
I n·
O
CM
M
MS u i fa
I π» ϋ
(M
M
O u i fa t
V a J 5 * ťM Q, I -I-"· , <u 2^=1 = Ό - u <ý :ó
fa a o fM
I I T· (M — sfl ΓΊ C.
I
XI r- x όυx 1o
fM
fM tn tfl 3· lil Ό Γ" <0tfl tfl tfl c* tn ΐ o «
fM
(M Ό· u
I fa
I
I φ <3 3 03
O C
’W m c tfl lil 70
h: -. 71
Příklad XXXVIII
Směs 2,5 dílu / (2-naftoxyímethyl/oxiranu, 3,31 dílu 3-(ami- t nokarbonyl)-N-(2,6-dichlořfenyl)-1-piperazinacetamidu, 45 dílůbenzenu a 20 dílů methanolu se míchá 3 hodiny při teplotě místnostia potom 30 hodin pod refluxem. Reakční směs se ochladí a přečistísloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlor-methanu a methanolu (objemově 90 : 10) , jako elučního činidla,čisté frakce se spojí a eluční činidlo odpaří. Zbytek se převedeve 2-propanolu a acetonitrilu na hydrochlorid. Směs se míchápřes noc, sůl se odfiltruje a během víkendu vysuší. Získá se1,39 dílu (23 %) monohydrátu dihydrochloridu 3-(aminokarbonyl)--N-(2,6-dichlorfenyl)-4-/2-hydroxy-3-(2-naftoxy)propyl/-l-pipera-zinacetamidu o teplotě tání 155,3°C (sloučenina 69).
Podobným způsobem se také připraví: 3-(aminokarbonyl)-4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)-2-hydroxybutyl/--N-(2,6-dimethylfenyl)-1-piperazinacetamid o teplotě tání110,2°C (sloučenina 70).
Příklad XXXIX
Směs. 4,3 dílu 4,4-bis(4-fluorfenyl)cyklohexanonu, 4,35 dílu3-(aminokarbonyl)-N-(2,6-dimethylfenyl)-1-piperazinacetamidu, 1 dílu roztoku thiofenu ve 4% ethanolu a 150 dílů 2-methoxyetha-nolu se hydrogenuje za normálního tlaku a při teplotě místnostiv přítomnosti 2 dílů 10% palladia na aktivním uhlí, jako kataly- ____zátoru. Po spotřebováni vypočteného množství vodíku se katalyzá- tor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovouchromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanua methanolu (objemově 97 : 3), jako elučního Činidla. Čisté frakcese spojí a eluční činidlo se z nich odpaří. Ze zbytku se isomeryoddělí pomocí HPLC za použití směsi methylbenzenu a ethanolu(objemově 95 : 5), jako elučního činidla. Frakce obsahující B-iso-mer se shromáždí a eluční činidlo se z ní odstraní. Zbytek se 72 suspenduje v petroletheru, produkt se odfiltruje a vysuší. Povakuovém vysušení při 145°C se získá 1,73 dílu (B)-3-(aminokarbonyl) --4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)cyklohexyl/-N-(2,6-dimethylfeny1)-1-pipe-razinacetamidu o teplotě tání 212,1°C (sloučenina 71).
Přiklad XL
Směs 4.05 dílu 2-chlor—N—(2,6—dichloríenyl)acetamidu, 5,6dílu 1-/4,4bis(4-fluorfenyl)butyl/-2-piperazinkarboxamidu, 2,94dílu Ν,Ν-diéthylethanaminu a 63 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu sepo dobu 5 hodin míchá při 70°C. Reakční směs se nalije do směsiledu a vody a vysrážený produkt se odfiltruje a .rozpustí v di-chlormethanu. Roztok se promyje vodou, vysuší, přefiltruje aodpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikage-'lu za použití'směsi'trichlormethanu a methanolU' (objemově 95 5) , jako elučního činidla. Spojí se čisté frakce a eluční činidlose z nich odpaří. Zbytek se ve 2-propanonu a 2-propanolu převedena hydrochlorid. Sůl se odfiltruje a 30 minut míchá v 1,1'-oxy-bisethanu. Získá se 4,54 dílu 3-(aminokarbonyl)-4-/4,4-bis(4-fluor-fenyl) butyl/-N- (2 , 6-dichlorfenyl) -1-piperazinacetamidu ve forměmonohydrátu dihydrochloridu o teplotě tání 182,7°C (sloučenina .72).
Obdobným N-alkylačním postupem se za použití ekvivalentních množství vhodných výchozích látek získají sloučeniny uvedené v následující tabulce: - 73 - > h (β l OJΖ—βί 0=0 ( ^04 5 a oj 0 O - C* í*“l m r- 04 C* σι ς· O- o- in <M M ta r ta ta- σι ta iC * * < * <* 1»· ·* > r- 1 c co r* ca f*· T σι *e —* Ota CM fM M <M c - Ol·’ -CV. G C- pO- m co. o íM G C4 «« ta íta oj OJ 0- 04 ca ta* OJ *· — — 04 04 ta 0 , 04 0 0 0 0 -í4 nebo Φ >T*' ►ta 0 0 a ~ 04 X « 0) ta* u ta· Φ Φ " <\J ta* « N ►ta tM ΰ X cJ ta* ta « ta* OJ u W Φ U, *1 Φ ω N 64 υ .3 ~ o N MS 64 <tí 64 *CŮ O ta* ϋ n N <53 ta* N ϋ 64 «3 '<3 Cfi 42 J2 N ·° h* ►ta N Λ Ol 42 42 ►ta Γ4 04 <M 42 N 42 >r 0J 43
PO i · » σ', · 1 PO PO fO «» Λ (*l s x x x
Ό 'Λ Ό .·. 'Δ < U υ O ϋ Ύ □ u σΤ * — po ta* ' υ %3 i * u υ %□ u
^-í? **·„ 1 Q <o , po Μ I·* "Ό « po ►i· M3
O * =3 --^ m3 Λ > h ta 04
04 OJ i i
OJ 04 04 Um σΐ 4. O 1 m (*1 >ta 1 V ) s <*1 CJ Ol 1 m σι a l υ i ta* ►ta h* ta* X ϋ 04 ϋ ta* tn ta ta X ta* Jta rO ϋ <3 a u 0 b rO 0 u ta* u u u PO ta* I 1 I 1 řta 1 "j" 1 04 ’-γ' 0 1 fa u m3 u Mí m0 ir> o m in u «Ο υ o υ 0 « t « * • A « A 1 A 1 « 1 1 OJ 04 OJ OJ OJ OJ 04 OJ OJ OJ OJ 04 OJ OJ.,, ►ta ϋ o
eM
I m
i i X i i i i i i iOl 04 OJ Oj 04 Ol OJ Ol 04 __OJ
O
PO po
04 04 OJ U
< i i04 /Ol OJ Z Z 0 Z Z z z z z z z z z z z z z 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 □ » □ | 0 | u I 0 1 Q I u 1 u 1 υ t (J I o i o t ϋ Q I u 1 u a 1 I OJ íO OJ <0 en f-n en ťn n rv fC PO e\i m <n c*1
OJ
pOpopopOpopopOpopOpopOpOpOpOpopO.OJOJ OIOJOJOJOJOÍOJOJPMOJOIOJOJOJ ►»^* 2Z tZZ n· JZt Z·* Z2 m J™Z í* hX w· Ξ >m
I I I I t I t I I 1 I < I I I M « « -"I“·«»· ΰ ΰυδυΰυϋϋΰαϋυϋϋ 04 , 04<MOJ0404040J 04 04 0J04 jrO4 04 04 V w * T| Λ fl w β ***“—***".« ^ *“* “ "* * * ·%Ο *ΰ s0 Ό ^*3 >O "·£ m2 ·*0 '*3 ‘Λ m3 ..y^uuouuuccjyuuyuy | I I I I l l I 1 1 l 1 I 1 t £*4 £ΐ4 Zta ίΐ+ tl Íi4
"Ύ- ( I t * < f I t I I I 1 I I I
u XÍÍC.CCXC3-XXXXZ.XX.S ^^|fl<úp.«JC*O-ιίΜ,Π’Γ'ιΛ'ΟΡ-αϊ't—^rv.j^.f^r-.r-oaaea coaxccaoíc t/3 - 74 -
75
Podobným způsobem se také připraví:
0 o > * +» « cq o p* C* Μ (M tfl ΓΠ <—i C1 N N l 04 *·* « f—i Sůl nebo báze 0 0 C4 “^0 »r « ® *-> -1^ N o ου N “ X X E \ N N N * Isomer i « H i i aryl - r fM X o® g 1 1 *7 m tn j, e e on U ϋ E E 1 ' ~ n * n ei X E 0 , ® * 6 ' 1 «ΰ ** 1 *» υ &amp; « ϋ ·“· * 1 · I y fa ό fe -β • « . 1ifl 7 N Iři N «η *T* N N Μ Μ M X X S X 0 2 2 2 2 0 0 0 0 0 0 O O 0 0 o t i t t t <Ό <Ό <M N CM tí_ 1 t 1 m <*i <n <M N , . '"n O 0 E^X^Ox' Ξ υ 0 so o ~ 2 o cM N "· “ (M Μ* 'Ί· tl II — » ji -ji W------·— M W X 5z n 0 0 7.0ti ' i J" fe *7 Τ’ >*» μ T1 1 1 O n3 X X 0 o X Sloučenina CO C* O — ' N O O - 76 -
P ř í k 1 a, d X L I
Směs 24,0 dílu ct-methyl-4-(fenylmethyí)-2-piperazinmethanolu,27,3 dílu 2-chlor-N-(2,6-dimethylfenyl)acétamidu, 25,4 dílu uhli-čitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 180 dílů N,N-dimethyl-formamidu se 18 hodin míchá při 60°C. Reakční směs se nalijedo vody a produkt se extrahuje ďichlormethanem. Extrakt se pro-myje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistísloupcovou chromátografií na silikagelu za použití směsi trichlor-methanu a methanolu (objemově 90 : 10), jako elučního činidla. .Spojí se čisté frakce a odpaří se z nich eluční činidlo. Zbytekse nechá vykrystalovat z 1,1'-oxybisethanu, přičemž se získá35,19 dílu (84,8 %) N-(2,6-diméthylfehyl)-2-(l-hyďroxyethyl)-4--(fenylmethyí)-1-piperazinacetamidu o teplotě tání 148,8°C (slou-čenina 113) .
Opakuje se stejný N-alkylační postup za použití ekvivalentníchmnožství vhodných výchozích látek. Získají se sloučeniny uvedenév následující tabulce:
CH,
Slou- čenina X SAm Stereochemicky iso-měrní forma Sůl nebobáze 114 2-CH^OH CH2 ... báze - 115 2 -C^OCI^ CH2 báze - 116 2-CON(CK3)2 Cxiz 2EC1 240 TI*» i 1 i Ať3 báze Λ 113 2 -CI^OC^ CH2 báze - 119 Z-CHjCON^ CE2 báze 120 2 -CH(CH_)CCH3 CSZ 3 báze w 121 2-CH(CH3)OCE3 CHZ A báze • 77
Příklad XLII
Směs 3,7 dílu 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-2-piperazin-karboxamidu, 2,3 dílu 3-chlor-N-(2,6-dimethylfenyl)propanamidu, 2,1 dílu uhličitanu sodného, 0,1 dílu jodidu draselného a 200dílů 4-methyl-2-pentanonu se míchá a refluxuje po dobu 20 hodinza použití oddělovače vody. Reakční směs se ochladí na teplotu,místnosti a přefiltruje. Filtrát se odpaří. Olejovitý zbytekse přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použitísměsi trichlormethanu a methanolu (objemově 95 : 5), jako elučníhočinidla, čisté frakce se spojí a odpaří se z nich eluční činidlo.Zbytek ztuhne po trituraci ve 2,21-oxybispropanu. Produkt seodfiltruje a vysuší, přičemž se získá 3,87 dílu (70,8 %) 3-(amino-karbonyl)-4-/4,4-bis(4-fluorfenyl) b'utyl/-N- (2,6-dimethylfenyl) --1-piperazinpropandamidu o teplotě tání 120,9°C (sloučenina 122).
Obdobným postupem N-alkylace za použití ekvivalentních množ-ství vhodných výchozích látek se získají sloučeniny uvedenév následující tabulce: - 78 -
7 9 υ <o •ú
Ol
O n0
O 04 t 04 •w *· N . Ό CO o O Λ 0- 1 ** yx r* r~ rJ 04 * C4 ·» 03 43 ta· r- Γ- •n· r- ’Ό Ifl o c Ol 00 U1 P- o O1 01 O o O o 03 ta· •ta r* 1 w -. co o «· 04 04 o 43 4) C Φ 3 'ΛW 43 ta· *ta tata «» CJ u o υ E Φ N <U N X V Φ M Φ N >T* W* Φ N *r* ta* Φ N Φ N Φ N '«3 45 04 Ό5 «OJ >el ťM •Ú3 íM ·« 'ta •aS 04 Λ 43 43 43 43 43 XI 43
(J 04 04 >» fa <0 1
Ol £ 43 ' □
I
EfaI mi I I<n oi M- «*· >fa >*> , -43 Ό 1
«"O CJ *-· t (
I
OJ £ 'ϋ
I 04 o z
I
Ol
Ol -o.£ * i-f*' N t E ta* JF0«o y
ϋ Q %3' 1 U ΓΠ V Ol AJ w 2 S t· 1 u
I 04 νϊ” Ol E 'ol Ol X 04 1 43 i 1 04 1 u. ) £ 1 ( □ 1 ta· CJ 1 cj 1 u 1 Ol E cj i <n ta» ta· t o • 3 Ό \0 43 □ "O 0 *» * * «· « • 1 • 1 4 ťM 04 04 04 ÍM 04 M řM 04 υ οι '<Ί = E°g Ό 7□ -Ό ι cj t 04 £ 04 i— ' Φ >o 3 aSO C35 c υ 04 · 2 04 04 04 04 04 Ol 04 04 04 Ol 04 04
mZE££E££X£££eX
^CJCJCJCJCJCJCJOCJCJCJQCJ 04 04 — 01 Ol O 0υ u I I04 04 04 ta* ta* u ta· ž 0 u ) 04 CJ CJ <*n 04 ta* ta* 01 ro ta* <*? ta* ta* ro ta* ta· 2 5 tata ϋ cj u a o CJ 0 l O 1 1 1 ta* . ťM ta* OJ š* ta* f 1 ta* o •ta M4 ta* ta* Z z Z u Z oj Z z Z Z z 0 0 o m 0 ta* 0 0 0 0 0 o cj u u cj υ CJ CJ u 1 u I 04 04 C4 04 04 OJ í\I 04 Ol oi O —· 04 Ol U· ιΛ Ό O- CO C"ϊ'-ΙΙΙ-ΐ-Ο'ΤΌΙ'ΟΙ'Ι' o — 04 Olin ui ic in -.. 80.
Příklad X L I I I Míchanou a ref luxu jící směsí 5 dílů. 1-74,4-bis (4-f luorfenyl) -butyl/-4-/2-{(2,6-dimethylfenyl)amino)-2-oxoethyl/-2-piperazin-karboxylové kyseliny a 200 dílů absolutního ethanolu se 5.hodinprobublává plynný chlorovodík. Směs se nechá stát přes noc přiteplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do 200dílů vody a zalkalizuje hydroxidem sodným. Produkt se 2x extrahu-je 80 díly 4-methyl-2-pentanonu. Spojené extrakty se vysuší,přefiltrují a odpaří. Zbytek se 2x přečistí sloupcovou chroraato-grafií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methano-lu {objemově 90 : 10), jako elučního činidla. Cistě frakce sespojí a rozpouštědlo odpaří. Zbytek se převede v ethanolu a 2-pro-panolu na hydrochlorid. Rozpouštědlo se odpaří a polopevný zbytekse rozpustí. ve. .směsi .16 dílů 2-:pr.opanonu a 2..dílů vody.. Vý-sledná.směs se odpaří. Pevný zbytek se rozmělní na prášek a vysuší. Získá se 2,37 dílu (40 %) hemihydrátu dihydrochloridu ethyl 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4-/2-((2,6-dimethylfenyl)amino)-2-oxoethyl·/-2-piperazinkarboxylátu o teplotě tání 118,8°C (sloučenina 154).
Příklad XLIV
Směs 52 dílů ethyl 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4-/2-((2,6-dimethylfenyl) amino)-2-oxoethyl/-2-piperazinkarboxylátu a 600 dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 8 hodin míchá vevroucí vodní lázni. Reakční směs se zkoncentruje na objem asi200 dílů. .Vodná .fáze tvořící. supernatantse-dekantu je-a-ole-jovitý -zbytek se rozpustí ve 400 dílech 2-propanonu a 500 dílech vody.Výsledná směs se neutralizuje přidáním hydrogenuhličitanu sodného(po částech). 2-propanon se odpaří v rotačním odpařováku. Vodnáfáze se dekantuje a zbytek se trituruje v teplém 4-methyl-2-penta-nonu. Po ochlazení se produkt odfiltruje a rozpustí za zahříváníve 200 dílech methanolu. Po ochlazení se přidá 250 dílů vodya výsledná směs se chvíli míchá. Pevný produkt se odfiltrujea nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Po vakuovém sušení (3 hodinypři 110°C) se získá 16,32 dílu 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4--/2-((2,6-dimethylfenyl)amino)-2-oxoethyl/-2-piperazinkarboxylovékyseliny o teplotě tání 186,5°C (sloučenina 155). 81
Příklad XLV K 1 dílu roztoku 2 dílů thiofenu ve 40 dílech ethanolu sepřidá 3,4 dílu 4-/4,4-bis (4-fluorfenyl) butyl/-N-(2,6-dimethyl-4-nitrofenyl)-2-(hydroxymethyl)-1-piperazinacetamidu ve 120 dílechmethanolu. Výsledná směs se hydrogenuje za normálního tlaku přiteplotě místnosti za použití 2 dílů 5% platiny na aktivním uhlí,jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množství vodíkuse katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Olejovitý zbytekse přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použitísměsi trichlormethanu a methanolu (objemově 90 : 10) jako elučníhočinidla, čisté frakce se spojí a odpaří se z nich eluční Činidlo.Olejovitý zbytek ztuhne po ochlazení v lázni z 2-propanonu aoxidu uhličitého. Produkt se vysuší, přičemž se získá 1,73 dílů(54 %) N-(4-amino-2,6-dimethylfenyl) -4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/--2-(hydroxymethyl)-1-piperazinacetamidu o teplotě tání 85,2°C(sloučenina 156).
Podobným způsobem se také připraví: 3- (aminokarbonyl) -N-(4-amino-2,6-dimethylfenyl) -4-/4,4-bis-(4-fluorfenyl)butyl/-l-piperazinacetamid o teplotě tání 114,4°C(sloučenina 157) ; N-(4-amino-2,6-dimethylfenyl) -4-/4,4-bis(fluorfenyl)butyl/--3-(hydroxymethyl)-1-piperazinacetamid o teplotě tání 81,3°C(sloučenina 158); N-(4-amino-2-methylfenyl) -4-/4,4-bis(fluorfenyl)butyl/-3-^/Jmethy lamino)karbony!/-1-piperazinacetamid o teplotě tání 86,2°C(sloučenina 159); v 3-(aminokarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dichlorfenyl)-4-/4,4-bis-(4-fluorfenyl)butyl/-l-piperazinacetamid ve formě dihydrátu di-hydrochloridu o teplotě tání 196,3°C (sloučenina 160) a 3- (aminokarbonyl) -N-(4-amino-5-chlor-2-methoxyfenyl) -4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-l-piperazinacetamid o teplotě tání 189,3°C(sloučenina 161). - 82
Příklad XLVI K 1 dílu roztoku 2 dílů thiofenu ve 40 dílech ethanolu sepřidají 3 díly 4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-N-(2,6-dimethyl-4--nitrofenyl)-2-/ (methylamino)karbonyl/-l-piperazinacetamidu a120 dílů methanolu. Vzniklá směs se hydrogenuje za normálního ; tlaku a při teplotě místnosti v přítomnosti 2 dílů 10% palladiana uhlí, jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množstvívodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek sepřečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsitrichlormethanu a methanolu (objemově 95 : 5) , jako elučníhočinidla. Spojí se čisté frakce a odpaří se z nich rozpouštědlo.Zbytek se suspenduje ve 2,2’-oxybispropanu, přičemž se získá2,14 dílu N-(4-amino-2,6-dimethylfenyl)-4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl/-2-/(methylamino) karbonyl/-l-pipe_ra?.ib.ěcetamidu o teplotě ...tání 111,7°C (sloučenina 162).
Podobným způsobem se také připraví: N-(4-amino-2,6-dimethylfenyl)-4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/--3-/(methylamino) karbonyl/-l-piperazinacetamid o teplotě tání88,7°C (sloučenina 163) a 3-(aminokarbonyl)-N-(4-aminofenyl)-4-/4,4-bis(fluorfenyl)butyl/-1-piperazinacetamid ve formě monohydrátu o teplotě tání 90,l°C(sloučenina 164). Příklad X L V I I ....... ' ‘......
Směs 5,5 dílu 3-(aminokarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dimethylfenyl)--4-/4,4-bis (4-fluorfenyl)butyl/-l-piperazinacetamidu, 8 dílů2-propanonu, 1 dílu roztoku thiofenu v ethanolu o koncentraci4 % a 120 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlaku apři teplotě místnosti se· 2 díly 10% palladia na aktivním uhlí,jako katalyzátoru. Po spotřebování spotřebovaného množství vodíkuse katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se suspendujeve 2,2’-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysuší, přičemž 83 se získá 4,5 dílu--3·-(aminokarbonyl).-4-/4,4.-bis (fluorfenyl/butyl/--N-/(2,6-dimethyl-4-((1-methylethyl)amino)fenyl/-l-piperazinacet-amidu ve formě monohydrátu o teplotě tání 100,7°C (sloučenina 165)
Příklad XLVIII
Směs 5,5 dílu 3-(aminokarbonyl)-N-(4-amino-2,6-dimethylfenyl)-4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butýl/-l-piperazinacetamidu, 1 díluroztoku thiofenu v ethanolu o koncentraci 5 %, 3 dílů polyoxymethylénu a 120 dílů methanolu se hydrogenuje za normálního tlakupři teplotě místnosti za přítomnosti 2 dílů 10% palladia na aktiv-ním uhlí, jako katalyzátoru. Po spotřebování vypočteného množstvívodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek sevyjme do zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové a vzniklásměs se promyje 2,21-oxybispropanem. Vodná fáze se zalkalizujea extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjívodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se v acetonitrilua 2-propanolu převede na hydrochlorid. Sůl se odfiltruje a pře-krystaluje z 2-propanolu, přičemž se získá 2,86 dílu monohydrátutrihydrochloridu 3-(aminokarbonyl)-4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/--N-/4-(dimethylamino)-2,6-dimethylfenyl/-l-piperazinacetamiduo teplotě tání 194,5°C (sloučenina 166).
Podobným způsobem se také připraví: 3-(aminokarbonyl)-4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-N-/4-(di-methylamino)fenyl/-l-piperazinacetamid ve formě monohydrátu oteplotě tání 96,3°C (sloučenina 167) .
Příklad I L K míchanému roztoku 5,5 dílu 3-(aminokarbonyl)-N-(4-amino- -2,6-dimethylfenyl)-4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-l-piperazin- acetamidu v 70 dílech kyseliny octové se přikape roztok 1,62 dílu isokyanatanů draselného ve 20 dílech vody. Po skončení pří- davku se směs dále míchá 30 minut při teplotě místnosti. Potom 84 se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti a reakční směsse odpaří. Ke zbytku se přidá voda a produkt se extrahuje dichlor-methanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší, přefiltruje a o,dpaří.Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu zapoužití směsi trichlormethanu a methanolu (objemově 90 : 10),jako elučního činidla. Spojí se čisté frakce a rozpouštědlo sez nich odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z acetonitilu, při-čemž se získá 2,55 dílu 3-(aminokarbonyl)-N-/4-/(aminokarbonyl)-amino/-2,6-dimethylfenyl/-4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-l-pipe-razinacetamiduo teplotě tání 142,5°C (sloučenina 168).
Příklad L ......Směs..5,5 dílu .3-.(aminokarbonyl ).-N-(.4-amino-2,-6-dimethylfenyl)·-- - -4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-l-piperazinacetamidu, 1,82 díluanhydridu propanové kyseliny a 90 dílů methylbenzenu se za míchání20 hodin vaří pod zpětným chladičem. K reakční směsi se přidávoda a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje roztokemuhličitanu.sodného, a vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytekse přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použitísměsi trichlormethanu a methanolu (objemově 95 : 5), jako elučníhočinidla. Jímá se první frakce, z níž se odpaří eluční činidlo.
Zbytek se suspenduje ve 2,2'-oxybispropanu, produkt se odfiltrujea nechá vykrystalovat z acetonitrilu. Získá se 1,38 dílu N-/((2-(3-aminokarbonyl)-4-(4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl)-1-piperazinyl)-acetyl)amino)-3,5-dimethylfenyl/propanamidu ve formě monohydrátuo teplotě' tání 136°C (sloučenina 169).
Příklad LI
Směs 4 dílů 3-(aminokarbonyl)-4-/3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-pro-penyl/-N-(2,6-dimethylfenyl)-1-piperazinacetamidu a 120 dílůmehtanolu se hydrogenuje za.normálního tlaku a při teplotě míst-nosti a za použití 2 dílů 10% palladia na aktivním uhlí, jakokatalyzátoru. Po'spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzát· 85 odfiltruje a filtrát-odpaří. Zbytek.se přečistí sloupcovou chro-tografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a metha-nolu (objemově 90 : 10), jako elučního činidla, čisté frakcese spojí a eluční činidlo se z nich odpaří. Zbytek·se suspendujeve 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a rozpustí v aceto-nitrilu. Roztok se přefiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se nechávykrystalovat z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje a vysu-ší, přičemž se získá 2,21 dílu 3-(aminokarbonyl)-4-/3,3-bis(4-fluorfenyl)propyl/-N-{2,6-dimethylfenyl) -1-piperazinacetamidu o teplotětání 143,2°C (sloučenina 170). Příklad Lil
Směs 4,45 dílu 5-chlor-l,l-difenyl-2-pentanonu, 9,94 dílu3-(aminokarbonyl)-N-(2,6-dichlorfenyl) -1-piperazinacetamidu a90 dílů Ν,Ν-dimethylformamidu se 48 hodin míchá při teplotě 60°C 'i· a potom se odpaří. Zbytek se vyjme do vody a zalkalizuje amoni-akem. Produkt se 2x extrahuje dichlormethanem. Spojené extraktyse promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se 2xpřečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi , f trichlormethanu a methanolu (objemově 95 : 5), jako elučníhočinidla. Spojí se čisté frakce a eluční činidlo se z nich odpaří.Zbytek se vyjme do 2,2'-oxybispropanu a nechá 10 dnů stát. Pro-dukt se odfiltruje a usuší na vzduchu, přičemž se získá 0,32 dílu(3,7 %) monohydrátu 3-(aminokarbonyl)-N-(2,6-dichlorfenyl)-4-(4--oxo-5,5-difenylpeňtyl)-1-piperazinacetamidu o teplotě tání 91,6°C(sloučenina 171). „ . ~ „ Příklad L I I .1
Směs 3,3 dílu ethyl l-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4-/2--((2,6-dichlorfenyl) amino) -2-oxoethyl/-2-piperazinkarboxylátua 60 dílů 12N roztoku kyseliny chlorovodíkové se 8 hodin mícháv olejové lázni vyhřáté na 100°C. Přidá se 2-propanon a tím vznikneroztok. Hodnota pH tohoto roztoku se nastaví na 5 hydrogenuhliči- 86 taném sodným v2-propanon se odpaří. Jako zbytek se získá lepkavýolej ve vodě. Vodná fáze se dekantuje a lepkavý olej se vyjmedo 24 dílů 4-methyl-2-pentanonu (za zahřívání). Pevný produktse odfiltruje a povaří ve 120 dílech acetonitrilu. Potom se směschvíli chladí, odfiltruje se méně čistí produkt a filtrát .seochladí. Odfiltruje se produkt, který se vysuší. Získá se 0,31dílu 1-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/-4-/2-((2,6-dichlorfenyl)-amino)-2-oxoethyl/-2-piperazinkarboxylové kyseliny o teplotětání 204,3°C (sloučenina 172).
Příklad LIV K míchanému roztoku 3 dílů 3-(aminokarbonyl)-4-/4,4-bis(4--fluorfenyl) bu_tyl/-N-(2 ,.6-dimethylfenyl) -1-piper.azinacetamidu. . . . ve 24 dílech ethanolu se přidá roztok 0,94 dílu {+)-2,3-dihydroxy-butandiové kyseliny ve 24 dílech ethanolu. Vzniklá směs se odpařía olejovitý zbytek se rozpustí v teplém 4-methyl-2-pentanonu.
Po ochlazení na 0°C se produkt odfiltruje a rozpustí ve 2-propanonuPřidá se 0,2 dílu 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a po přidání4-methyl-2-pentanonu se produkt vysráží. Produkt se odfiltruje u « a vysuší, přičemž se získá 0,8 dílu monohydrátu /R-(R , R )/-2,3-dihydroxybutandioátu (2 : 3) (+}-3-(aminokarbonyl)-4-/4,4-bis(4--fluorfenyl)butyl/-N-(2,6-dimethylfenyl)-1-piperazinacetamiduo teplotě tání 78,1°C (sloučenina 1-73). Příklad L..V.......
Roztok 3 dílů 3-(aminokarbonyl) -4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl/':-N-(2,6-dimethylfenyl)-1-piperazínacetamidu v 80 dílech 2-propanonuse přidá k roztoku 1,9 dílu (Z)-2-butend.ioátu ve 40 dílech 2-pro-panonu a produkt se nechá pomalu krystalovat. Potom se produktodfiltruje a 2x překrystaluje z 2-propanolu a jednou z 2-propanonu.Získá se 1,56 dílu (39 %) 3-(aminokarbonyl)-4-/4,4-bis(4-fluorfe-nyl) butyl/-N- (2,6-dimethylfenyl) -l-piperazinacetamidu ve forměmonohydrátu (Z)-2-butendioátu (1 : 2) o teplotě tání 119,6°C(sloučenina 174) . r

Claims (6)

  1. 87 PATENTOVÉ NÁROKY 1. N-arylpiperazinalkanamidy obecného vzorce I R-l·
    (I) kde
    kde
    představuje vodík nebo nižší alkylskupinu; představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího nižší’hydroxyalkylskupinu, nižší.alkoxy-nižší alkylskupinu, amino-karbonylskupinu, mono- a di(nižší alkyl)aminokarbonylskupinu,karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu, (aminokarbonyl)-nižší alkylskupinu, /mono- a di-(nižší alkyl)aminokarbonyl/-nižší alkylskupinu, karboxy-nižší alkylskupinu, (nižší alkoxy-karbonyl)nižší alkylskupinu a (hydroxy-nižší alkyl)aminokarbo-nylskupinu; představuje celé číslo 1 nebo 2; představuje vodík nebo nižší alkylskupinu; 4 5 R a R představuje vždy skupinu nezávisle zvolenou ze souboruzahrnujícího vodík, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu,nižší alkoxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, nižší -alkylkarbonylskupinu.,—aminokarbonylskupinu.,—nižší-_alkoxykar-. .bonylskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- a di(nižšíalkyl)aminoskupinu, (nižší alkylkarbonyl)aminoskupinu a(aminokarbonyl)aminoskupinu, přičemž R^ a/nebo R^ může téžpředstavovat nitroskupinu; a představuje zbytek zvolený ze. souboru zahrnujícího zbytekobecného vzorce (a) 88 --- kde Ar1 a Ar2 představuje vždy arylskupinu; a zbytek obecnéhovzorce (b) / -Alk-Q (b) kde Alk představuje alkandiylskupinu nebo nižší alkendiylskupinu,přičemž uvedená nižší alkandiyiskupina je popřípadě --=^substituovaná hydroxyskupinou nebo nižší alkylskupinou; a Q představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícíhoaryl, aroxy, diarylmethoxy, 2,2-diarylethenyl, diaryl-methylkarbonyl, arylkarbonyl, mono- a diarylaminokarbonyl,diarylmethyl, přičemž methylový zbytek v uvedené diaryl- ..........me.thy.l.skup.ingL· je...p_opřípadě substituován zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího kyano-, aminokarbonyl-, mono-nebo di(nižší alkyl)aminokarbonyl- nebo nižší alkoxykarbo- nylskupinu; arylamino, přičemž aminový zbytek této skupinyje popřípadě substituován arylskupinou, arylkarbonylskupi-nou, nižší alkylkarbonylskupinou, arylsulfonylskupinounebo nižší alkylsulfonylskupinou; 2,3-dihydro-2-oxo-lH- -benzimidazol-l-yl, který je popřípadě substituován v 5- nebo 6-poloze halogenem; lQH-fenothiazin-10-ylkarbonyl,který je popřípadě substituován atomem halogenu; 1,2,3,6--tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7H-purin-7-yl, 1-aryl--1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl a 2,2-diaryl-l,3-dioxolan- _4_yl; - - — ----------- .... -------------- přičemž pod pojmem "aryl" se rozumí zbytek zvolený ze souboru*zahrnujícího fenyl, substituovaný řenyi, nafty!, tnienyl t a pyridyl, kde substituovaný fenyl obsahuje 1 až 2 substitu-enty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícíhohalogen a (halogensubstituovaný fenyl)karbonyl, a jejich stereochemicky isomerní formy a farmaceuticky vhodné adiční soli. 89 2. N-arylpiperazinalkanamidy podle nároku 1, kde R před-stavuje zbytek obecného vzorce (b), kde Q představuje diaryl-methylskupinu a Alk představuje 1,3-propandiylskupinu a ostatnísymboly máji shora uvedený význam. 3. N-arylpiperazinalkanamidy podle nároku 1, kde R před-stavuje skupinu obecného vzorce (b), kde Q představuje diaryl-methylskupinu a Alk představuje 1,3-propandiylskupinu, X před-stavuje aminokarbonylskupinu, m znamená číslo 1 a oba Symboly 1 '2 R a R znamenají atomy vodíku a ostatní symboly mají shora uve-.děný význam. 4. N-arylpiperazinalkanamid podle nároku 1, zvolený zesouboru zahrnujícího 3-(aminokarbonyl)-4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)-butyl/-N-(2,6-dichlorfenyl)-1-piperazinacetamid a jeho sterep-chemicky isomerní formy a farmaceuticky vhodné adiční soli.
  2. 5. Farmaceutický přípravek v jednotkové dávkovači formě,vyznačující se tím, že v jednotkové dávkovačiformě obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I,které účinně zlepšuje prokrvení svalových tkání srdce a/nebo.účinně, zčásti nebo úplně chrání srdce před poškozením myokarduzpůsobeným kratší nebo delší epizodou ischemie, anoxie nebo hy-poxie,
    (I) kde R1 představuje vodík nebo nižší alkylskupinu; představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího nižší hydroxyalkylskupinu, nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, amino- karbonylskupinu, mono- a diínižší alkyl)aminokarbonylskupinu, X -90 karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu, (aminokarbonyl)-nižší alkylskupinu, /mono- a di-(nižší alkyl)aminokarbonyl/-"nižší alkylskupinu, karboxy-nižší alkylskupinu, (nižší alkoxy· karbonyl)nižší alkylskupinu a (hydroxy-nižší alkyl)aminokarbo·nylskupinu; m představuje celé číslo 1 nebo 2; 't 2 ** R představuje vodík nebo nižší alkylskupinu; r\ a ^5 pfe(jstavuje vždy skupinu nezávisle zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, hydroxyskupinu·, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, nižší alkylkarbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, nižší alkoxykar- bonylskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- a di(nižší alkyl)aminoskupinu, (nižší alkylkarbonyl)aminoskupinu a3 4 (ajninQ^arbonylkaminoskupinu·, -přičemž- R— -a-/nebo -R- —může—též — I ' I - ' představovat nitroskupinu; a R představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího zbytekobecného vzorce (a)
    (a) kde Ar^ a Ar2 představuje vždy arylskupinu; a zbytek obecnéhovzorce (b) -Alk-Q (b) kde Alk představuje alkandiylskupinu nebo nižší alkendiylskupinu,přičemž uvedená nižší aikandiyiskupina je popřípadě ’substituovaná hydroxyskupinou nebo nižší alkylskupinou; a Q představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího aryl, aroxy, diarylmethoxy, 2,2-diarylethenyl, diaryl- ' methylkarbonyl, arylkarbonyl, mono- a diarylaminokarbonyl 91 l, ____i diarylme.thy.l·., přičemž methylový, zbytek .v uvedené diaryl- methylskupině je popřípadě substituován zbytkem zvolenýmze souboru zahrnujícího kyano-, aminokarbonyl-, mono- • nebo di(nižší alkyl)aminokarbonyl- nebo nižší alkoxykarbo- nylskupinu; arylamino, přičemž aminový zbytek této skupinyi je popřípadě substituován arylskupinou, arylkarbonylskupi- i nou, nižší alkyIkarbonylskupinou,· arylsulfonylskupinounebo nižší alkylsulfonylskupinou; 2,3-dihydro-2-oxo-lH--benzimidazol-l-yl, který je popřípadě substituován v5- nebo 6-poloze halogenem; 10H-fenothiazin-10-ylkarbonyl,který je popřípadě substituován atomem halogenu; 1,2,3,6--tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7H-purin-7-yl, 1-aryl--1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl a 2,2-diaryl-l,3-dioxolan--4-yi; přičemž pod pojmem "aryl" se rozumí zbytek zvolený ze souboruzahrnujícího fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, thienyla pyridyl, kde substituovaný fenyl obsahuje 1 až 2 substitu-enty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícíhohalogen a (halogensubstituovaný fenyl)karbony1, a jejich stereochemicky isomerní formy a farmaceuticky vhodnéadiční soli. i- ' 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznaču- jící se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, ’ kde R představuje zbytek obecného vzorce (b), kde Q představujediarylmethylskupinu a Alk představuje 1,3-propandiylskupinu aostatní symboly mají shora uvedený význam.
  3. 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, vyznaču-jící se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, f kde R představuje skupinu obecného vzorce (b), kde Q představuje I diarylmethylskupinu a Alk představuje 1,3-propandiylskupinu, , X představuje aminokarbonylskupinu, m znamená číslo 1 a oba sym-1 2 boly R a R znamenají atomy vodíku a ostatní symboly mají shora uvedený význam. - · · - 92 - /
  4. 8. Farmaceutický přípravek v jednotkové dávkovači formě,vyznačující se tím, že v jednotkové dávkovačiformě obsahuje takové množství sloučeniny obecného vzorce I,které účinně zlepšuje, prokrvení svalových tkání srdce a/nebo * účinně, zčásti nebo úplně chrání srdce před poškozením myokarduzpůsobeným kratší nebo delší epizodou ischemie, anoxie nebo hy- 1poxie, zvolené ze souboru zahrnujícího 3-(aminokarbonyl)-4-/4,4--bis(4-fluorfenyl)butyl/-N-(2,6-dichlorfenyl) -1-piperazinacetamid :a jeho stereochemicky isomerní formy a farmaceuticky vhodné adičnísoli.
  5. 9. Způsob výroby N-arylpiperazinalkanamidů obecného vzorce I
    (I) kde představuje vodík nebo nižší alkylskupinu; X představuje skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího nižší hydroxyalkylskupinu, nižší alkoxy-nižší alkylskupinu, amino-karbonylskupinu, mono- a di(nižší alkyl)aminokarbonylskupinu,karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylskupinu, (aminokarbonyl)-nižší alkylskupinu, /mono- a di-(nižší alkyl)aminokarbonyl/-'nižší alkylskupinu, kařboxý-nižší a’ikyl‘skůpinu,' ‘(nižší alkoxy-'karbonyl)nižší alkylskupinu a (hydroxy-nižší alkyl)aminokarbo-^nylskupinu; m představuje celé číslo 1 nebo 2; ' 2 R představuje vodík nebo nižší alkylskupinu; 3 4 5 . R , R a R představuje vždy skupinu nezávisle zvolenou ze souboru zahrnujícího vodík, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, halogen, trifluormethylskupinu, nižší ? 93 j alkylkarbonylskupinu, aminokarbonylskupinu, nižší alkoxykar- f faonylskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, mono- a di(nižší alkyl)aminoskupinu, (nižší alkylkarbonyl)aminoskupinu a (aminokarbonyl)aminoskupinu, přičemž R3 a/nebo R4 může téži představovat nitroskupinu; a R představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího zbytekobecného vzorce (a)
    kde Ar^ a Ar 2 představuje vždy arylskupinu; a zbytek obecnéhovzorce (b) -Alk-Q (b) kde Alk představuje alkandiylskupinu nebo nižší alkendiylskupinu,přičemž uvedená nižší alkandiylskupina je popřípadě I substituovaná hydroxyskupinou nebo nižší alkylskupinou; aQ představuje substituent zvolený ze souboru zahrnujícího i- aryl, aroxy, diarylmethoxy, 2,2-diarylethenyl, diaryl-methylkarbonyl, arylkarbonyl, mono- a diarylaminokarbonyl, "1 ' diarylmethyl, přičemž methylový zbytek v uvedené diaryl- J methylskupině je popřípadě substituován zbytkem zvoleným ' ze souboru zahrnujícího kyano-, aminokarbonyl-, mono- I nebo di(nižší alkyl)aminokarbonyl- nebo nižší alkoxykarbo- ' nylskupinu; arylamino, přičemž aminový zbytek této skupiny i—:---------je—popřípadě—subs-t-i-tuován—a-ry-l-sk-up-inou-,—a-ryik-a-rbonyisk-up-i— nou, nižší alkylkarbonylskupinou, arylsulfonylskupinouv nebo nižší alkylsulfonylskupinou; 2,3-dihydro-2-oxo-lH- -benzimidazol-l-yl, který je popřípadě substituován v’ 5- nebo 6-poloze halogenem; lOH-fenothiazin-10-ylkarbonyl, který je popřípadě substituován atomem halogenu; 1,2,3,6--tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7H-purin-7-yl, 1-aryl--1,3-dihydroisobenzofuran-l-yl a 2,2-diaryl-l,3-dioxolan--4-yl; 94 přičemž pod pojmem "aryl" se rozumí zbytek zvolený ze souboru 'zahrnujícího fenyl, substituovaný fenyl, naftyl, thienyla pyridyl, kde substituovaný fenyl obsahuje 1 až 2 substitu-enty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícíhohalogen a {halogensubstituovaný fenyl)karbony1, a jejich stereochemicky isomerních forem a farmaceuticky vhodných Jadičních solí, vyznačující s.e t í m , že se 1) reakční složka obecného vzorce III nebo V R-W (III) (V) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo jejíkarbony1-oxidovaná forma nechá reagovat s piperazinem obecnéhovzorce II nebo IV
    X t R-N NH \-í-/ (IV),
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, ve vhodnémrozpouštědle, které je inertní vůči této reakci a v případe,že se použije karbonyl-oxidované formy reakční složky obecnéhovzorce III nebo IV, ve vhodném redukčním prostředí, přičemžW představuje reaktivní odstupující skupinu; nebo se 2) derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce VI nebo Vlil /V\ π ,-N N-C H, -C-NH (VI) R-N |í-C_H m. 2m m 2m O -Lr6 (vni), i V R1 95 í kde představuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aroxy- -»l · -· · · j skupinu, aminoskupinu, chlor, brom nebo jod a ostatní symboly j mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obec- ' ného vzorce VII, nebo IX
    kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, v rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, nebo se 3) diamin obecného vzorce X nebo XII O tl R' R-NH-CH2-CH2-NH-CmH2m-C-N R (X) R3 R-NH-CH -^-CH-NH-CmH2m _Ln^-^Cr4 (xii) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nechá reago-vat se sloučeninou obecného vzorce XI nebo XIII, w-ch2-ch-w (XI), -CH2-CH2-W· (XIII) kde W a‘W' představuje vždy reaktivní odstupující skupinua X má shora uvedený význam, přičemž 1,2-ethandiylová skupinave sloučenině obecného vzorce X nebo XI nebo ve sloučeniněobecného vzorce XII nebo XIII je popřípadě substituována nižšíalkylskupinou, přičemž reakce se provádí v rozpouštědle, kteréje inertní vůči této reakci; nebo se * 96 é ;ř ' 4) amin obecného vzorce XV nebo XVI ? H2N-C
    (XV) / r. - R-NH2 (XVI) kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nechá rea-govat se sloučeninou obecného vzorce XIV nebo XVII" X A- R-N R1 (XIV)
    kde W a W';představuje vždy reaktivní odstupující skupinua ostatní symboly mají shora uvedený význam, v rozpouštědle,které je inertní vůči této reakci, načež se sloučenina .obecného.vzorce I získaná kterýmkoliv zeshora uvedených postupů převede na jinou sloučeninu obecnéhovzorce I transformací funkčních skupin, kteréžto transformacezahrnují a) reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje karboxy-lovou funkční skupinu a ostatní symboly mají shora uvedenývýznam s vhodným -alkoholem,· -amoniakem- nebo-mono--nebo^di.(nižší;_..alkyl)aminem ve vhodném kyselém nebo alkalickém prostředí 1nebo s vhodným nižším alkylhalogenidem v alkalickém prostředí, ' í b) hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje .nižší alkoxykarbonylskupinu, aminokarbonylskupinu nebo mono-nebo ,di (nižší alkyl) aminokarbonylskupinu, v kyselém nebo alka-jlickém vodném prostředí, i 9-7
    c) reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje nižšíalkoxykarbonylskupinu a ostatní symboly mají shora uvedenývýznam, s vhodným aminem ve vhodném rozpouštědle,, které jeinertní vůči této reakci, d) reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje amino-karbonylskupinu nebo nižší alkylaminokarbonylskuipnu a ostatnísymboly mají shora uvedený význam, s vhodným alkylhalogenidem, e) redukci sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje karboxy-skupinu nebo nižší alkoxykarbonylskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, vhodným hydridem kovu nebo diboranem, f) míchání sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje hydroxy-skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, ve vhodnémoxidačním prostředí, g) reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje hydroxy-methylskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, s vhodným alkylhalogenidem za přítomnosti vhodné báze. h) míchání sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje nižšíalkoxymethylskupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam,v prostředí obsahujícím vhodnou Lewisovu kyselinu a i) katalytickou hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce I, kde 3 4 jeden ze symbolů R a R představuje nitroskupinu a ostatnísymboly mají shora uvedený význam, ve vhodném rozpouštědle, a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I převádějí na svéterapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami působenímvhodné kyseliny nebo se naopak adiční soli s kyselinami převádějípůsobením alkálie na volné báze a/nebo se připravují stereochemickyisomerni formy sloučenin obecného vzorce I. i 98
  6. 14. Způsob výroby 3-(aminokarbonyl)-4-/4,4-bis(4-fluorfenyl)-íbuty/-N-(2,6-dichlorfenyl)-1-piperazinacetamidu, jeho farmaceutic-{ky vhodných adičních solí s kyselinami a stereochemicky isomerních| il forem, vyznačující se t í / m , že se 1-/4,4-bis- I(4-fluorfenyl)butyl/-2-piperazinkarboxamid nechá reagovat s t2-chlor-N-(2,6-dichlorfenyl)acetamidem, načež se popřípadě získá- =ný produkt převede na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s |kyselinou. J
    í MP-1005-91-Če ..... Z 0
CS913819A 1981-06-23 1991-12-16 Novel n-arylpiperazine alkane amides, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon CS381991A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27662481A 1981-06-23 1981-06-23
US06/362,814 US4766125A (en) 1981-06-23 1982-03-29 N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS381991A3 true CS381991A3 (en) 1992-05-13

Family

ID=26958051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913819A CS381991A3 (en) 1981-06-23 1991-12-16 Novel n-arylpiperazine alkane amides, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4766125A (cs)
EP (1) EP0068544B1 (cs)
KR (1) KR870001521B1 (cs)
AU (1) AU547524B2 (cs)
CA (1) CA1210395A (cs)
CS (1) CS381991A3 (cs)
DE (1) DE3276482D1 (cs)
DK (1) DK149949C (cs)
ES (1) ES8307763A1 (cs)
FI (1) FI75810C (cs)
GR (1) GR76088B (cs)
HU (1) HU189149B (cs)
IE (1) IE53465B1 (cs)
IL (1) IL66099A0 (cs)
NO (1) NO163691C (cs)
NZ (1) NZ200935A (cs)
PT (1) PT75101B (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
US4558129A (en) * 1983-05-18 1985-12-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
US4968684A (en) * 1987-04-01 1990-11-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of improving sleep
US5026853A (en) * 1987-04-01 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide
NZ223847A (en) * 1987-04-01 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions
US4880808A (en) * 1987-04-01 1989-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep
DE3715763A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
DK0455789T3 (da) * 1989-11-22 1994-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Fremgangsmåde til forebyggelse eller begrænsning af reperfusionsbeskadigelse
US5840896A (en) * 1989-11-22 1998-11-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
RU2171254C2 (ru) * 1992-05-15 2001-07-27 Мерк Энд Ко., Инк. Способ получения производных пиперазинилпентанамида и производное пиперазинилпентанамида
CA2101311A1 (en) * 1992-07-31 1994-02-01 Neelakantan Balasubramanian Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles
SE9202266D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel piperazine carboxamides
DE4404249C2 (de) * 1994-02-10 2001-10-18 Basf Ag Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanol, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPH09512028A (ja) * 1994-04-20 1997-12-02 ロンザ アーゲー ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造方法
CZ286476B6 (en) * 1994-10-27 2000-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl substituted derivatives of 1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl-1-piperazinylphenyl-2,4-dihydro-2-alkyl-3H-1,2,4-triazol-3-one, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
US6191165B1 (en) 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US5866574A (en) * 1997-04-10 1999-02-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pancreatitis remedy
EP0999840B1 (en) 1997-06-16 2003-05-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of a draflazine analogue for treating pain
US20060084660A1 (en) * 1998-06-30 2006-04-20 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20040259866A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-23 Snutch Terrance P. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20040266784A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-30 Snutch Terrance P. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6677336B2 (en) * 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
AU2001239827A1 (en) 2000-02-22 2001-09-03 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkylene diamine compounds
AU2001238590A1 (en) 2000-02-22 2001-09-03 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
MXPA02008213A (es) * 2000-02-22 2004-04-05 Cv Therapeutics Inc Compuestos piperazina sustituidos.
US6451798B2 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
US6552023B2 (en) * 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
JP2005504043A (ja) * 2001-08-10 2005-02-10 パラチン テクノロジーズ インク． 生物学的に活性な金属ペプチド類のペプチド模倣体類
PL209765B1 (pl) * 2001-08-14 2011-10-31 Toyama Chemical Co Ltd Pirazynowy analog nukleotydu i jego zastosowanie
US7192939B2 (en) * 2002-01-30 2007-03-20 Montana State University Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
DE60314662T2 (de) * 2002-12-05 2008-03-13 CV Therapeutics, Inc., Palo Alto Substituierte piperazinverbindungen und deren verwendung als fettsäureoxidationsinhibitoren
DE60329323D1 (de) * 2003-01-03 2009-10-29 Cv Therapeutics Inc Substituierte heterozyklische verbindungen
EP1583751A1 (en) * 2003-01-17 2005-10-12 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful in the treatment of cardiovascular diseases
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
AU2004252102A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Gilead Palo Alto, Inc. Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
CA2550257A1 (en) 2003-12-18 2005-07-07 Cv Therapeutics, Inc. 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds
US20050227999A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Neuromed Technologies Inc. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
CA2579621A1 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
EP2019676A2 (en) * 2006-05-11 2009-02-04 Neuromed Pharmaceuticals, Ltd. Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
JP5523993B2 (ja) 2010-08-31 2014-06-18 富士フイルム株式会社 酸ハロゲン化物の製造方法、及び酸ハロゲン化物
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
EP2654726A1 (en) 2011-03-08 2013-10-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
CN102285962B (zh) * 2011-06-23 2013-04-10 中国药科大学 苯氧烷基哌嗪类化合物、其制备方法及其医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL276807A (cs) *
US2997473A (en) * 1958-07-05 1961-08-22 Nederlansche Combinatie Voor C New 2-substituted piperazine derivatives with central stimulating activity
NL137318C (cs) * 1964-06-09
DE1670200A1 (de) * 1967-03-22 1972-03-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue arylsubstituierte Piperazinylcarbonsaeureanilide und Verfahren zu deren Herstellung
GB1196721A (en) * 1968-02-23 1970-07-01 Ici Ltd Piperazine Derivatives
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
FR8436M (cs) * 1968-11-14 1971-07-15
FR2267104A1 (en) * 1974-04-12 1975-11-07 Ferlux Labo Sa Hypotensive and antiarrhythmic piperazines - 1-(3-phenoxy-2-hydroxy propyl)-4-substd. piperazines
FR2287818A1 (fr) * 1974-10-11 1976-05-07 Matsushita Electric Ind Co Ltd Amplificateur video
DE2604845A1 (de) * 1976-02-07 1977-08-18 Knoll Ag Neue piperazinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
KR840000515A (ko) 1984-02-22
FI75810B (fi) 1988-04-29
IE53465B1 (en) 1988-11-23
CA1210395A (en) 1986-08-26
AU8508482A (en) 1983-01-06
GR76088B (cs) 1984-08-03
DK149949C (da) 1987-06-15
EP0068544B1 (en) 1987-06-03
EP0068544A2 (en) 1983-01-05
US4766125A (en) 1988-08-23
ES513366A0 (es) 1983-08-01
NZ200935A (en) 1984-11-09
FI822243A0 (fi) 1982-06-22
PT75101B (en) 1985-01-07
FI822243L (fi) 1982-12-24
DK280182A (da) 1982-12-24
IE821476L (en) 1982-12-23
FI75810C (fi) 1988-08-08
ES8307763A1 (es) 1983-08-01
KR870001521B1 (ko) 1987-08-22
PT75101A (en) 1982-07-01
DK149949B (da) 1986-11-03
IL66099A0 (en) 1982-09-30
NO822087L (no) 1982-12-27
NO163691B (no) 1990-03-26
NO163691C (no) 1990-07-04
EP0068544A3 (en) 1983-05-11
DE3276482D1 (en) 1987-07-09
AU547524B2 (en) 1985-10-24
HU189149B (en) 1986-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS381991A3 (en) Novel n-arylpiperazine alkane amides, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon
NZ211494A (en) Pyridazinamines and pharmaceutical compositions
AU621461B2 (en) 4,5,6-Substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US4524206A (en) 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
JPH0524151B2 (cs)
US3944551A (en) N-Coumaranyl and chromanyl -methyl-or sulfur analogs thereof-N&#39;- thiazolyl piperazines
EP0400661A1 (en) Agents for treatment of brain ischemia
JPH07110857B2 (ja) ピペラジニル置換およびピペリジニル置換シクロヘキセンおよびシクロヘキサン誘導体
HU176533B (en) Process for preparing o-alkylated hydroxylamines
RU2126801C1 (ru) Алкильные производные тразодона, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
FI80269C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner.
GB2047238A (en) Triazole derivatives processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
CA2140229A1 (en) N-cycloalkylpiperazine derivatives, methods of obtaining them and pharmaceutical compositions containing them
US4902799A (en) Bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted aminoalcohols
JPS5838277A (ja) スピロチアゾリジニルピペラジン誘導体
SE437516B (sv) Analogiforfarande for framstellning av n-fenyl-n-(4-piperidyl)amidderivat
JPH0460988B2 (cs)
JPS6334152B2 (cs)
US5543563A (en) Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity
CA1215979A (en) Method for the preparation of 1-phenylalkyl-4 (mercapto and carbamylthio) alkylpiperazines and homopiperazines
KR880000043B1 (ko) Ｎ－아릴－피레라진알칸아미드의 제조법
CZ118893A3 (en) Novel nitriles of 1-aryl-4-piperazinylcyckohexanecarboxylic acids, their preparation and use
JPS6391366A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
JPS6317069B2 (cs)
JPS6185384A (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物