HU189149B - Process for preparing new n-aryl-piperazin-alkane-amides - Google Patents

Process for preparing new n-aryl-piperazin-alkane-amides Download PDF

Info

Publication number
HU189149B
HU189149B HU822020A HU202082A HU189149B HU 189149 B HU189149 B HU 189149B HU 822020 A HU822020 A HU 822020A HU 202082 A HU202082 A HU 202082A HU 189149 B HU189149 B HU 189149B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
parts
group
alkyl
Prior art date
Application number
HU822020A
Other languages
English (en)
Inventor
Daele Georges Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv,Be
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv,Be filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv,Be
Publication of HU189149B publication Critical patent/HU189149B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új N-aril-piperazinalkán-amidok előállítására.
Az olyan piperazin származékokat, amelyek valamely szénatomon rövid szénláncú alkoxi-karbonil vagy hidroxi-metil szubsztituenssel rendelkeznek, a Helv. Chim. Acta 45 2383 -2402 (1962) közleményben ismertetik. Ezek a piperazin származékok hatásos féreghajtó, antihisztamin és pszichotróp hatású hatóanyagokként ismertek.
Az N-aril-4-(4,4-diaril-butil)-1 -piperazin-alkánamidokat, amelyek valamelyik piperazin szénatomon metil szubsztituenssel rendelkeznek a 3 267 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Ezek a piperazin-alkánamidok hatásos értágító, helyi érzéstelenítő és központi idegrendszert stimuláló, valamint anticarrageenin hatóanyagokként ismertek.
Az olyan N-aril-piperazin-acetamidok, amelyek a piperazin részen valahol metil vagy fenil szubsztituenst tartalmaznak, a C. A. 90 168 547 számú referátumban szerepelnek fájdalomcsillapítók előállításához előnyös intermedierekként.
A jelen találmányban szereplő vegyűletek különböznek az említett korábbi vegyületektől egyrészt a piperazin-mag szubsztituenseinek természetében, másrészt pedig farmakológiai tulajdonságaikban.
A jelen bejelentés az (I) általános képletű új piperazin származékokra, ezek sztereoízomerjeíre, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikra vonatkozik, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkil)-, amino-karbonil-, monovagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, (amino-karbonil)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy hidroxi(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, ni értéke l vagy 2, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1, R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül halogén- vagy hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkil)karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciano-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amíno-, (1-4 szénatomos alkil)karbonil-amino-, (amino-karbonil)-amino- és/vagy nitrocsoport, R jelentése (A) általános képletű csoport, ahol Ar[ és Ar2 halogénnel helyettesített fenilcsoportot jelent, vagy (B) általános képletű csoport, ahol Alk jelentése 2-6 szénatomos alkéndiilvagy adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkándiilcsoport, Q jelentése fenil-, halogén-fenil-, naftiloxi-|soport, halogén-fenilkarbonil-csoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenoxicsoport, di(halogén-fenil)-metoxi-, di(halogén-feníl)-etenil-, difenil-metil-karbonil-, halogén-fenil-karbonil-, difenil-amino-karbonil-, di(halogén-fenil)-(l-4 szénatomos alkil)-aminokarbonil-, dipiridinil-metil-csoport, egy vagy két halogén-fenil-csoporttal helyettesített metilcsoport, ahol a metilcsoport adott esetben ciano-, tienil-, piridinil-, di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-karboml- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttal lehet helyettesítve, fenil-amíno-dífenilamino-csoport, halogén-fenil-csoporttal és halo2 gén-fenil-karbonil- vagy (1-4 szénatomos alkil)fenil-szulfonil-csoporttal helyettesített aminocsoport, továbbá 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol1-il-csoport, amely 5-helyzetben halogénnel lehet helyettesítve, lO/f-fenotiazin- 10-il-karbonilcsoport, amely adott esetben halogénnel lehet helyettesítve, l,2,3,6-tetrahidro-l,3-dimetil-2,6dioxo-7H-purin-7-il-, 1 halogén-fenil-1,3-dihidroizobenzofurán-l-il- vagy 2,2-di(halogén-fenil)-l,3dioxolán-4-il-csoport.
Az előző meghatározásokban a halogénatom kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
A találmány szerinti vegyűletek között előnyösek azok, amelyek R csoportja (B) szerkezetű és a Q jelentése tienil- vagy piridil- és halogén-fenilcsoporttal, továbbá halogén-fenil- vagy piridilcsoporttal kétszeresen helyettesített metil-csoport, az Alk részjelentése pedig 1,3-propándiil-gyök.
A találmány szerinti vegyűletek között különösen előnyösek azok, amelyek (B) szerkezetű R csoportjában a Q jelentése tienil- vagy piridil és halogén-fenil-csoporttal, továbbá halogén-fenil- vagy piridilcsoporttal kétszeresen helyettesített metilcsoport, az Alk rész jelentése 1,3-propándiil-gyök, X csoportjuk jelentése amino-karbonil csoport, m értéke 1, R, és R2 csoportjaik jelentése pedig egyaránt hidrogénatom.
A találmány legelőnyösebb vegyületei a 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N(2,6-diklór-fenil-l-piperazin-acetamid, sztereoizomerjei és ezek gyógyászatilag elfogadható sói (savadduktjai).
Az (I) általános képletű vegyűletek általánosságban a (II) általános képletű, megfelelően szubsztituált piperazin (III) általános képletű reagenssel történő N-alkilezési reakciójával, vagy a (IV) általános képletű, megfelően szubsztituált piperazin (V) általános képletű reagenssel történő N-alkilezési reakciójával állíthatók elő (1. reakcióvázlat). Az 1. reakcióvázlat képleteiben szereplő R, R,, R2, R2, R4, R5, m és X jelentése megegyezik az előzőekben ismertetettel, W pedig reaktív távozó csoportot („leaving group”) jelent, amely például halogénatom (pl. klór, bróm, jód) vagy szulfonil-oxicsoport (pl. mezil-oxi, tozil-oxi stb) lehet.
A (II) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű reagenssel, illetve a (IV) általános képletű vegyületnek az (V) általános képletű reagenssel végzett N-alkilezése általánosságban valamely alkalmas, a reakció szempontjából közömbös oldószerben hajtható végre, például rövid szénláncú alkoholban (pl. metanol, etanol, propanol, butanol és egyéb hasonló alkanolok), aromás szénhidrogénben (pl. benzol, toluol, xilol stb), éterben (pl. 1,4-dioxán, diizopropil-éter stb.), ketonban (pl. 4-metil-2-pentanon), N,N-dimetil-formamidban, nitrobenzolban stb. vagy ilyen oldószerek elegyében. A reakció során felszabaduló sav megkötésére előnyös lehet valamilyen megfelelő bázis, például alkálifémek vagy alkáli földfémek karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai (pl. kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát stb.), aminok (pl. trietilamin, piridin stb.) jelenléte.
Ha a W csoport nem jódatom, kevés megfelelő alkálifém vagy alkáliföldfém-jodid (pl. nátrium-21
189 149 jodid vagy kálium-jodid) jelenléte gyorsíthatja a reakciót. A hőmérséklet bizonyos mértékű emelése növeli a reakciósebességet, ezért - előnyösen - a reakciót a reakcióelegy forrpontján végezzük.
Az (I) általános képletű vegyület általánosságban olyan módon is előállítható, hogy a (II) általános képletű piperazin származékot a (III) általános képletű reagens karbonil-oxidált alakjával reagáltatjuk, reduktív közegben (pl. katalitikus hidrogénezés körülményei között).
Az (I) általános képletű vegyület előállítható a (VI) általános képletű amid és a (VII) általános képletű, megfelelően szubsztituált benzol-származék keverésével és melegítésével valamely alkalmas, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, kívánt esetben megfelelő katalizátor, például rézklorid bór-trifluorid, stb. jelenlétében, a 2. reakcióvázlat szerint.
Az (I) általános képletű vegyület előállítható (VIII) általános képletű karbonsav származékot amelyben R6 jelentése hidroxi-, rövid szénláncú alkoxi-, aril-oxi-, amino-csoport, vagy klór-, brómvagy jódatom - (IX) általános képletű aminnal keverés közben reagáltatva, kívánt esetben a reaktánsokat együtt melegítve alkalmas oldószerben, például alkanolban (pl. metanol, etanol stb.), éterben (pl. 1,4-dioxán, tetrahidro-furán stb.), N,Ndimetil-formamidban 4-metil-2-pentanonban, stb. a 3. reakcióvázlat szerint.
Az (1) általános képletű vegyület továbbá úgy is előállítható, hogy a (X) általános képletű diamint a (XI) általános képletű reagenssel, vagy a (XII) általános képletű diamint a (XIII) általános képletű reagenssel N-alkilezzük ugyanolyan módszerrel, ahogy azt korábban, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál leírtuk.
A 4. reakcióvázlatban a (X) vagy (XI) és a (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületekben az 1,2etándiil gyököt R! jelentésű csoporttal helyettesíthetjük.
A (XI) és (XIII) általános képletű vegyületekben a W'jelentése megegyezik a W korábbi jelentésével.
Az (I) általános képletű vegyület előállítható még a (XIV) általános képletű aminnak a (XV) általános képletű aminnal, és a (XVI) általános képletű aminnak a (XVII) általános képletű aminnal való N-alkilezésével is, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál ismertetett módon, az 5. reakcióvázlat szerint.
Az (I) általános képletű vegyületekben szereplő X csoport természetétől függően a vegyületen ismert módon végezhetők funkcionális-csoport átalakítások. Néhány funkcionális-csoport átalakítást szemléltet a 6. reakcióvázlat, ahol alk jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
A karbonsav észterré vagy amiddá alakítható ismert módon, például a karbonsavat megfelelő alkohollal, illetve aminnal keverve és kívánt esetben melegítve. A karbonsav észterré alakítható úgy is, hogy megfelelő alkil-halogeniddel reagáltatjuk bázis, például nátrium-metanolát vagy hasonló jelenlétében. Az észter és az amid karbonsavvá alakíthatók a kiindulási anyagoknak savas vagy lúgos, vizes közegben való keverésével és kívánt esetben melegítésével. Az észter amiddá alakítható az észternek alkalmas, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, megfelelő aminnal való keverésével és kívánt esetben melegítésével. Az aminokarbonil-csoport mono- vagy di-(rövid szénláncú alkilj-amino-karbonil-csoporttá, valamint a rövid széníáncú alkil-amino-karbonil-csoport di-(rövid szénláncú alkil)-amino-karbonil-csoporttá alakítható az adott kiindulási anyagnak megfelelő rövid szén láncú alkil-halogeniddel való keverésével és kívánt esetben melegítésével, ismert N-alkilező eljárások szerint. A karbonsav és az észter alkohollá alakítható ismert redukciós módszerekkel, például fémhidridekkel, diboránnal stb. Az alkohol karbonsavvá alakítható jól ismert alkohol —► sav oxidációs módszerekkel, például kálium-permanganáttal, króm-trioxiddal, ezüst-oxiddal stb. Az alkohol éterré alakítása is ismert módon történhet, például az alkoholnak megfelelő alkil-halogeniddel, alkalmas bázis (pl. nátrium-hidrid stb.) jelenlétében, alkalmas, a reakció szempontjából közömbös oldószerben végzett reakciójával. Az éter alkohollá alakítható ismert éter-hasítási eljárásokkal, például az étert erős Lewis savval (pl. bór-trifluorid stb.) reagáltatva. Az R, R,, R2 és R3 szubsztituensek természetétől függően további funkcionáliscsoportok átalakítására van lehetőség az (I) általános képletű vegyületben. Például, ha az R3 vagy R4 csoportok legalább egyike nitro-csoport, ez a megfelelő aminná redukálható ismert módon, például katalitikus redukcióval megfelelő katalizátor (pl. platina csontszénen stb.) jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos, nem toxikus savaddiciós sóvá alakítható a megfelelő savval, például szervetlen savval (pl. hidrogén-halogenid, mint a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid stb. vagy kénsav, salétromsav, foszforsav stb.) vagy szerves savval (pl. ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, piroszölősav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, ptoluolszulfonsav, N-ciklohexil-szulfamidsav, szalicilsav, p-amino-szalicilsav stb.).
Fordítva, a só lúggal kezelve szabad bázissá alakítható.
Az (I) általános képletből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, nevezetesen azt a piperazin-szénatomot, amelyhez az X szubsztituens kapcsolódik. Ez a kiralitás-centrum R vagy S konfigurációjú lehet, amely R és S megjelölés megfelel az R. S. Cahn, C. Ingold és V. Prelog in Angew. Chem. Int. Ed. Engk, 5, 385, 511 (1966) irodalomban leírt szabályoknak. Következésképpen az (I) általános képletű vegyületek enantiomer párokként fordulhatnak elő, amelyek egymástól elválaszthatók, például úgy, hogy az enantiomerek keverékét optikailag aktív savval addíciós sóvá alakítjuk, a diasztereomer sókat elválasztjuk egymástól (pl. szelektív kristályosítással) és lúgos kezeléssel tiszta enantiomereket kapunk.
Ha R, nem hidrogénatom, és/vagy R és CmH2m egy vagy több további kiralitáscentrummal rendelkezik, ezek mindegyike R vagy S konfigurációjú lehet, így az (I) általános képletű vegyületnek több
189 149 különböző diasztereomerje lehet, amelyek egymástól fizikai módszerekkel, például szelektív kristályosítás, kromatografálási módszerek (pl. ellenáramú megoszlás, oszlopkromatografálás stb.) elválaszthatók.
Ha R, nem hidrogénatom, akkor az X és Rj szubsztituensek egymáshoz képest cisz vagy transz helyzetben kapcsolódhatnak a piperazin gyűrűhöz és így az (I) általános képletű vegyület „cisz” vagy „transz” szerkezetű lesz.
Az olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek (B) szerkezetű R csoportjában Alk jelentése rövid szénláncú alkéndiil-gyök, „E” vagy „Z” megjelöléssel jellemezhető, aminek jelentése a J. Org. Chem. 35, 2849-2868 (1970) irodalom szerinti.
Tiszta sztereoizomerek előállíthatók a megfelelő tiszta sztereoziomer kiindulási anyagokból is, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikus vagy nagymértékben sztereoszelektív.
A legtöbb vegyület és kiindulási anyag esetében a sztereokémiái konfiguráció kísérleti meghatározására nem kerül sor. Ilyenkor az a megállapodás, hogy az elsőként izolált sztereoizomer alak az „A”, a második pedig a „B” megjelölést kapja, tekintet nélkül a valódi sztereokémiái konfigurációra.
Az (I) általános képletű vegyület sztereoizomer alakjai termesztésen szintén a jelen találmány tárgykörébe tartoznak, annak szerves részét képezik.
Az említett eljárások során felhasznált intermedierek és kiindulási anyagok közül számos ismert vegyület, mások ismert módon, hasonló vegyületek analógiájára előállíthatók, néhány előállítására pedig a későbbiek során ismertetünk szintéziseket.
A (II) általános képletű intermediernek az X-szubsztituenst a piperazin gyűrű 2-helyzetében (II-A általános képlet) és 3-helyzetében (II—B általános képlet) tartalmazó alakjai, valamint a (IV) általános képletű intermedier azon alakjai, amelyek az X szubsztituenst a szekunder amin funkcióhoz képest alfa (IV-A ált. képlet), illetve béta (IV-B ált. képlet) helyzetben tartalmazzák, a megfelelően szubsztituált (XVIII) általános képletű piperazinból állíthatók elő a 7. reakcióvázlat szerint, ahol P, és P2 védőcsoportokat jelentenek.
A (Π-A) és (IV-B) általános képletű intermedierek a (XVIII) ált. képletű vegyületet LW reagenssel
- ahol L = R illetve Lt, a 7. reakcióvázlat szerint
- reagáltatva (ismert N-alkilezési módszerekkel, amint azt az (I) általános képletű vegyületnek a (II) és (III) ált. kepletü kiindulási anyagokból történő előállításánál leírtuk), majd a kapott (XIX) ált. képletű vegyület P, védőcsoportját ismert módon eltávolítva állíthatók elő.
A (II—B) és (IV-A) ált. képletű vegyületek a (XVIII) ált. képletű vegyületből állíthatók elő
a) a szekunder amin P2 csoporttal való védelmével,
b) az így kapott (XX) általános képletű vegyület P, védőcsoportjának eltávolításával,
c) az így kapott (XXI) ált. képletű vegyületet LW reagenssel - ahol L = L, illetve R - reagáltatva, a (II) és (III) ált. képletű vegyületek reakciójánál leírt ismert N-alkilezési módszerrel, és
d) az így kapott (XXII) ált. képletű vegyület P2 védőcsoportjának ismert módon való eltávolításával.
Az alkalmas védőcsoportok például tetszőlegesen szubsztituált fenil-metil-gyökök, tetszőlegesen szubsztituált rövid szénláncú alkil-karbonil- vagy aríl-karbonil-gyökök stb. Amint az a (XX) ált. képletű vegyület -> (XXI) ált. képletű vegyület reakciólépésből látható, a Pj és P2 csoportokat úgy kell megválasztani, hogy a P, csoport a P2 érintetlenül hagyásával eltávolítható legyen. Alkalmas védőcsoportok például hidrogenolízálható csoportok P2 védőcsoportként (pl. fenil-metil-csoport stb.) és hidrolizálható csoport Pj védőcsoportként (pl. trifluor-acetil-csoport stb.).
A (XVIII) ált. képletű piperazin-származék, amely a 7. reakcióvázlat kiindulási anyaga ismert módszerrel állítható elő. Az olyan, (XVIII) ált. képletű piperazin-származék, ahol a Pi védőcsoport fenil-metil-gyök (XVIII-A ált. képlet) a 8. reakcióvázlat szerint állítható elő a megfelelően szubsztituált, (XXIV) ált. képletű piperazin és a (XXIII) ált. képletű reagens reakciójával a már leírt, ismert N-alkilezési eljárással, vagy a megfelelően szubsztituált, (XXVI) ált. képletű piperazin benzaldehiddel végzett ismert reduktív aminálási reakciójával, azaz a reaktánsok együttes keverésével és melegítésével, alkalmas katalizátor (pl. platina csontszénen) jelenlétében, megfelelő, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, hidrogénatmoszférában. A kiindulási anyagul szolgáló (XXIV) ált, képletű szubsztituált piperazin a megfelelő (XXV) ált. képletű pirazinból ismert katalitikus hidrogénezési eljárással vagy a megfelelő (XXVI) ált. képletű di-(fenil-metil)-piperazin hidrogenolízisével állítható elő. A (XXVI) ált. képletű vegyület a (XXVII) és (XXVIII) vagy a (XXIX) és a (XXX) ált. képletű vegyületek reakciójával állítható elő ugyanazzal a módszerrel, amellyel az (l) ált. képletű vegyületet állítottuk elő a (X) és (XI) vagy a (XII) és (XIII) ált. képletű vegyületekből kiindulva.
A 8/a reakcióvázlatban szereplő (XXVII) vagy (XVIII) és (XXIX) vagy (XXX) ált. képletű vegyületekben az 1,2-etándiil-gyök R, jelentésű gyökkel van helyettesítve.
Az olyan (II—B) és (IV-A) ált. képletű intermedierek, amelyek X szubsztituensként —(CH2)p— (CO)—ZH képletű csoportot tartalmaznak (amelyben Z jelentése O vagy NR7, amely legutóbbi R7 hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkilgyök lehet; p értéke 0 vagy 1, ugyanígy q értéke is 0 vagy 1 lehet olyan módon, hogy p és q összege 1, és q = 1, ha Z = NR7) a (II-B-l) illetve (IV-A-1) ált. képlettel jelölhetők és előállíthatok a (XXXI) ált. képletű piperazin-származékból kiindulva
a) a (XXXI) ált. képletű vegyületet keverve és kívánt esetben melegítve a (XXXII) ált. képletű karbonil-származékkal, amelyben Re és Rq egymástól független jelentése hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkil-gyök, megfelelő, a reakció szempontjából közömbös oldószerben (pl. metoxictanol stb.) kívánt esetben megfelelő bázis jelenlétében,
b) az így kapott (XXXI11) ált. kepletü vegyületet LW képletű (ahol L = L, illetve R) reagenssel .189 149 reagáltatva azzal az ismert N-alkilezési módszerrel, amelyet az (I) ált. képletű vegyületnek (II) és (III) ált. képletű vegyületekből való előállításánál leírtunk, és
c) az így kapott (XXXIV) ált. képletű vegyületet savanyú vizes közegben hidrolizálva (9. reakcióvázlat).
A (III) ált. képletű intermedier a 3 714 159. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással állítható elő.
A (VI), (VIII), (X), (XII), (XIV) és (XVI) ált. képletű intermediereknek a (III) ált. képletű intermedierből történő előállítása a 10. reakcióvázlat szerint történhet.
A (XIV), (VI), (VIII) és (XVI) ált. képletű vegyületek a (III) ált. képletű vegyületnek aminokkal rendre (XXXV), (XXXVIII), (XXXIX) ált. képletű vegyületek illetve NH3-val - való reakciójával állítható elő, az ismert N-alkilezési eljárással, amelyet az (I) ált. képletű vegyületnek a (II) és (III) ált. képletű vegyületek reakciójával történő előállításánál leírtunk.
A (VI) és (VIII) ált. képletű intermedierek a (XIV) képletű vegyület és (XXXVI), (XXXVII) ált. képletű amin N-alkilezési reakciójával is előállíthatok.
A (X) és (XII), valamint a (VI) és (VIII) ált. képletű intermedierek a (XVI) ált. képletű vegyületnek a (XL), (XLI), (XLII) illetve (XLIII) ált. képletű vegyületekkel való N-alkilezésével is előállithatók.
A 10. reakcióvázlatban a (XL), (X), (XLI) és/ vagy (XII) ált. képletű vegyületek 1,2-etándiilgyöke R, jelentésű csoporttal lehet helyettesítve.
Az (V) ált. képletű intermedier a megfelelő, (XLIV) ált. képletű sav-halogenidnek a (IX) ált. képletű anilin-származékkal történő N-alkilezésével állítható elő.
A (XV) és (XVII) ált. képletű intermedierek viszont az (V) ált. képletűből származhatnak, ammóniával illetve (XLV) ált. képletű aminnal való reakcióval, ismert N-alkilező eljárással (11. reakcióvázlat).
A 6. reakcióvázlatban leírt funkcionális-csoport átalakítási eljárások elvégezhetők valamennyi, X gyököt tartalmazó, intermedier esetében is.
Az (I) ált. képletű vegyület, valamint gyógyászatilag elfogadható sav-addíciós sói és sztereoizomerjei intravénás vagy orális adagolás esetén gerincesekben növelik a koszorúér öblében a vénás vérben az oxigén parciális nyomását (pO2). Ezt a pO2 növelő hatást érzéstelenített kutyán végzett koszorúér-öböl vénás pO2-teszttel - amelyet a The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 152 (2) 265-274 (1966) irodalom ismertet - kapott kísérleti eredmények bizonyítják.
Koszorúér-öböl pO2 vizsgálata érzéstelenített kutyán
Érzéstelenített kutya koszorúér-öblébe szívkatétert vezetünk és a vénás vérben az oxigén parciális nyomását (pO2 Pascalban) állandó vérátfolyású küvettába épített, Gleichmann és Lübbers szerint módosított Clark elektródával mérjük.
A pO2 értékeket fénymutatós galvanométer kalibrált skáláján olvassuk le. A kísérlet során regisztráljuk az aortában mért vérnyomást, a respirációs sebességet és elektrokardiogrammot. Az állatok légzése spontán. Rendszerint 30 perces ellenőrző periódus után beáll az állandósult állapot. Ekkor adjuk be lassú, intravénás injektálással a hatóanyagdózist. Legalább 10 perces állandósult állapotok után más aktív vegyületek intravénás dózisait injektáljuk.
Az 1. és 2. táblázat tartalmazza azt a legkisebb hatásos dózis értéket (mg/kg testsúly), amelynél a koszorúér-öbölben a pO2 a kontroll értékhez képest 100%-kal növekszik (1. oszlop) és énnek a legkisebb hatásos dózisnak (dosis curativa minima = DCM) a hatástartamát (2. oszlop).
Az 1. és 2. táblázat adatai a találmány tárgykörét szemléltetik, de nem korlátozzák.
Az (I) általános képletű vegyület, gyógyászatilag elfogadható sav-addiciós sói, valamint sztereoizomer alakjai, intravénásán vagy orálisan adagolva kutyaszíven védőhatást is mutatnak a teljes normotermiás ischaemia következményeivel szemben. Az ezt a védőhatást bizonyító tesztet a „Myocardial Protection and Exercise Tolerance: The Role of Lidoflazine, a New Anti-anginal Agent”, Royal Society of Medicine International Congress and Symposium Series No. 29. p. 89-85 (1980) irodalom ismerteti.
Védőhatás normotermiás miokardiális ischaemiával szemben kutyában
A kísérleteket 9-15 kg testsúlyú, érzéstelenített, felnőtt beagle-kutyákon végeztük.
A szisztémás vérnyomást a bal comb artériájában mértük JF Millar tümanométerrel. A jobb combi vénán keresztül bevezetett Swann-Ganz termodilúciós katéterrel a tüdő artériában mértük a szívből kibocsátott vér mennyiségét és a proximális lumenen keresztül a központi idegrendszeri nyomást. A másik combi vénát kanüllel láttuk el, a szobahőmérsékleten történő sóoldat injektálás megkönnyítésére. A jobb combi artériát kanüllel láttuk el és csatlakoztattuk a kisvérkör artériás ágához. A mellkast felnyitottuk és a szívet perikardiális pólyában felfüggesztettük. A jobb pitvart kanül segítségével csatlakoztattuk a szív-tüdő készülék vénás ágához. A bal kamrai vérnyomás mérése a tüdő-vénán keresztül bevezetett JF Millar tümanométerrel történt. A kisvérkör működtetéséhez két záró, forgópumpát, buborék oxigenizátort és hőcserélőt használtunk. A szív-tüdő készüléket 2000 ml, kutya-donortól származó friss, heparinizáh vérrel járattuk be. Vérminta sorozatot vettünk a kísérlet során a pO2, pCO2 és pH nyomon követésére. A bal kamrát apex (csúcs) kanüllel megnyitottuk a koszorúér keringés megindulásakor, az ischaemiás megálláskor valamint az ezt követő reperfúziós periódus teljes 30 perce alatt.
A kísérlet menete:
a) intravénás adagolás
A hatóanyag intravénás adagolása után körülbelül 25 perccel az állatot teljes kisvérköri keringésre késztettük 37 ’C-on a felszálló aorta 60 percen át tartó elzárásával. A teljes ischaemia kezdetén aktív vegyületet adtunk a teljes vérmennyiséghez. A teljes ischaemiás időszakban a miokardiális hőmérsékletet mindvégig 37 ’C-on tartottuk. Amíg a szív üres
-5189 149
ΓΤ Λ
Λ Λ Λ a>i2<=oc2og
Ο <τ Ο Ο Ο ϋ _ _ 30 η TJ- ι~Ο f-, Ο Ο . .. Ο - X κ : <ζί © r*-> ιο <ο © ; rj ά-, λ — π ©
GQ . Γ-, *τ, Ο — νΊ 1\ΟΓΊ — Γ*Ί ,Γ^1 π _;
Ο -ο 7 éi Ο 1 '» ο Γ1 - <=''
V, VO iy-> . _ r^, r<·, 77 Ν ΓΊ Γ] ν: ο «Ο SŰ — X X © © ©r
-CO
Χ§Χχ
Ν Ο ;
3go^ 2χ X Ο I π Γ1 ουχ ζχ~ η η -°
Ο°„ •R 5 “*' χ χ ο
πΖ „Χ£ r-Ο
Ο*χ=ξ χ ·ο2 .ϊηί,Τν.
. U
7 pf —Ο X —ΟΧ Μ + χΟ - υ
COmCi orj -Ζ1 iC — Τ* *Τ ~Τ* '-s: -s. —* π π s, π
Ν Ν Μ _ _·
-73 -X ‘Λ Γ , Γ, r . ·Λ ·?3 7- -Λ -73 -73 ‘X £ i X .£. _C _C Χ> X
XXX X c-l Π C4 'ν 'ν 'ν X -73 -73 r-í X X X ’ν
X ·3 -W Ol X X
111111
1111)11
1. Táblázat (I) ált. képlet, R,
X
Ι„υ χ, 1 οΙ 9
Ο _siU rí ÍN
I X r, c
7U x I O 7 Sffl A \ó rí rí
X ο 1 I I Xo I I x’x’ í x? x , !„ XUUt’U 2u '„x 2! 1 j í χ |Xυ . Λ Λ Λ ι *1 ι ' xxx ν,χ I χ I X g^OXLtOO^U Ο «Α © U \© x-A U Ο θί θί Γ4 04 04 04 04 04 χχχχχχχχχχχΧχχχχ
X •ύ ο
X !
ο χ
L 'Χ χ£ S zf?x .ι» X . ® © «*Χ ruu ί χχχχχχχχχχχχχχχχ ϋυυυϋϋυυυυυυυυυυ χ χΝ 5 χ' χ X X1 X X X X*X X*C χ' X ZZcZZZZZZiZZZXZZ Ο Ο Ξ?Ο OOOOCZCOOZOO 007999999Ο999°99 /-r\ re, r-e. fe, »*s re Γ ) rr·, r-r^ CJ γ*Ί re.
&. χ Α Ο
04 ?* X e ) Ο X , Α 9 ί rí η
Ο ί υι^
GÍ2x ό Ο Α U
04 04 04 χ « υ
I ι
G22._ Α © © Ο ,-,Χ χ xxxxxx xxxxxxx
X „U „ c e e
XIxxxx O '7 o o o
X u
•XX
X X X X X υυυυυ <υ
X ! ©
Ü X υ χ: A U ’
04 οι 04 οι rí 04 » .,u x ο Ό u o o
-E », Λ, .,X (3 χ χ χ x 0 xxxxxx χχχχχχχ. zzzzzz ζζζζζζζθ OOOOCOOOOCOOCx u 0 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 r-> —
Γ-, fe, re, re, .e, re, re, re, fe, ÍN r 1 Π Π r'l re, Π ÍN Π zzzzxzz γ,ΟΟΟΟΖΟΟ - 0 9 9 9 o 9 9 O ri rl
x X* X X x x x” x x* x' x x X x‘ X X 229.222229.9.29.9-929. X u χ~ χ χ’ χ χ1 χ* χ χ” χ χ χ χ χ’ 2222222222222 X* u χ'χ'χ X X x'x17 2222222?- X (7
1 ! 1 1 1 1 1 1 1 I 1 I 1 1 II χχχχχχχχχχχχχχχχ υυυυυυυυυυυυυυυυ Ν N r, et r^ r·) ν rj r-t μ rj r-t rt ν η η 1 X υ 1 I 1 1 1 II 1 I I 1 1 1 xxxxxxxxxxxxx 9,9,9,9 9,9( ο o 9^ 0 0 0 0 1 X 9 1 i 1 1 1 1 1 7 xxxxxxx1 99999999- 0 0 -u
χχχχχχχχχχχχχχχχ * X <t 4 4 ψ 4 4 4 ΙΙΙΧΙΪΙxxxxxx X* *^^•44444 xxxxxxxx
qVuVuuuWuuu ov íJcju 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 I I I I 1 u u u u u <JO u 0 u u υ u u : ) ) 1| I 1 1 1 I 1 1 1 u u u u u <J u u u ! 11 1 1 1 1 1
( 1 ( 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 -XU.XÜ.U-U.Ü,UU.Ü.U.U.U.U.ü-l· u. ; 1 1 1 l 1 f ( ! 1 1 1 I U- Ll. U. U- Ll U- U- Lu u- U_ □_ Ll. X X ί i 1 l I I 1 1 XXXXXXXX
ÜiÜÜÜÜÜÜíe 4 rt rf *T -j- f ej- Jf -j- .4 4 4 4 4 4 44444444
-6189 149 jb -o
QX.
ο_ χ
© © ο © © un V> 4}· Γ- Γ*Ί Γ-- Π
Λ
S ο Ο rí ' - 0X0 :οχ»„οονΞν ,^ΛΛλ^^Α-Λ
ΟΟΟΟΟ — ΟΟΟ — 00°^ — οο
QX ,ό Q <N c'i
-rX
J>Q
QO
I I
X X o xc X X X
Q | qX 1 Έ Q Q 1 Q | x « Q I
1 Q 1
x Χ^Χ1 x” O X X E *n X
Q Q Q Q Q Q Q Q
<Ο Ό C4 rí ο
Ζ
X X ο ο
II
XX X
II
Q Q
I X QQ
-ΛΖ χ χ I Ο !
QO.S x S υ υ ζ :ο ι q q
IX zúz íj rl O 40 ÍN ÍN ' Q '
5δί
IN
X o xEix QQ C II I QQ 1 <n 'ζ τι tz Γ ζ ’ν ’ν ’Κ ’ν · χ 'ν -se -aj -rt ‘Λ Γ“ι X X X £> Λ υ Π X)
X
Γ4
X X
Ό ϋ υ 1 υ „ ι υ η· ίΧ ν
SiXjX.x
Iυζγ U Z
ÍJ 4 ι (4 .χ J? Γ<
1 υ5 5¾ ” ?
V
4Í (j Ό X Ο só rí rq rí rí η rí ο
SC·* υ = 3 X
Π
Γι QO €Λ ςΛ τ» ν 'ν 'ν X -95-rt ‘95 ^ΧΧΧ
Ζ _Ζ ΙΛ 7) Τ“
Ν ’ν 'R 'κ χ ‘95 -95 '95 ‘95 X X X X X <Ν
Ο Ο ·£ΰχ = 3Sqq
SS χ Ε „ χ Qxx J Ι,ο o E! χ I I S>x Εχΐ’υ’ζ %Í | 4
-se 4 _I< A ül o q q 4 Q
ÍN ÍN ÍN <N ÍN
X c
„Q
-r-r' ι ι χ I X~ n »> »r« u -íiuuiIuU ϊξσμσοί e £x ζ o q / z
EJ ** izs ιΑ o
- , ° rí rí n 'Sí
3^χ x’S’ Q ’ϋθϋ««
ÍN ÍN Cl ÍN ÍN rí
X XXXXXXX X ΙΙΙΙΪΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ
XXXXXXX
UUUÜUUU xf Q I
X
Ecc o xx QQQ
ΙΙΙΙΪΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ υυυυυυυυυυυυυυυυ
X _ I „ ..I _ X „u X X X .,1 X X X c „ QIÍÍxtXQSUXiQQQXQQQQXX szSSF-SziQ.iz1---------ι x ’Tn 'r·* ?* fi χί. χ *n χχ^,'ΧΧΧΖΧΧΧΧΖΖ ZOIlEoOZIZOZZZZOZZZZOO OQQQxιQOQOQgOOOQOOOOQQ OrArArAO ' ró i*i r*i r*i nrrrjm
X <E5x ι ru
I I I I I I I I χ ι QQ xxx
Ό © «
QQQ
U. X [i.
4 4
l ζ-? -ί -ί XZ Q
-τιχ X χ1 Χ^ χ χ4 χ4 X* X* χ1 X* X* χ* χ1 χ4 χ X* X* χ X X X X X* X x” X* x X1 X X*
ιυ U U U U U υ QQQQQQQ y íé ü ϋ sí ϋ ü y. y. y. íe y. ü íe ti ü y.
1 Τ τ 1 1 V τττττττ T ΙΙΙΙΪΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙ
ζ 1 χ 1 X χ X 1 X X ι χ 1 1 1 1 1 1 1 XXXXXXX 1 X 1 1 1 ι I Η 1 1 1 ι Η H XXXXXXXXIXXXXXXX
—οο,ον Ο υ U ο U U U^QQQQQQ 0 QQQQQQQQQQQQQQQQ
'τ ^4 Χ^Χ Χο *4 Χ* X ”*4 X *4 X/ -4 X 4 4 4 4 4 4 4 XcXűX)X)X)X)X) 4 xc 4 4 4 ”~4 ^~4 4 4 ί *í Q 4 4 X^X^X^X X X X X X X X X X X X X
dd 1 ι U ι U U d | d d 1 ddddddd 1 1 1 1 1 1 1 d dddddddddddddddd 1 i 1 1 1 1 1 1 i 1 1 1 1 i 1 !
1 1 X X 1 X X X X X 1 X 1 1 1 1 I 1 XXXXXXX X 1 1 I 1 1 1 í í 1 1 í 1 1 1 1 1 Xü-U.tL.U.ü-Li,[x-XXXXXü-XX
4 i X- Μ- 4- *4 4 ^^44-44^444444·4“44·4
.189 149
2. Táblázat (1) ált. képlet, R2 = H, m = 1
2-(4-F —C„H„—CO)-4- 3-CONHj
F-C,J1f O- ICH),-
(4-F—C6H„)2CH — CH2 — 3-CONHj
CH(OH)-CH2 —
<4-F-C„H4)2CH NH C O~CHj- 3-CONHj
(C) képletű csoport 3-CONHj
(4-F- C6H4)2CH-(CHj)3- 3-CONHj
(4-F-CeH4)2CH-(CH2)3- 3-CONHj
(4-F-C6H4)2CH-(CHj)3- 3-CONHj
(4-F—CeH4)2CH—(CH2)3- 3-CONHj
(4-F-C„H4)2CH-(CH2)3- 3-CONHj
(4-F-C6H4)2CH-(CH2)3- 3-CONH2
4-F-C6H4)2CH-(CH2)4- 3-CONHj
(4-F-C6H4)2CH-(CH2)3- 3-CONHj
(4-F—C6H4)2CH—(CH2)j— 3-CONHj
(4-F-C6H4)2CH-(CH2)3- 3-CONHj
(H) képletű csoport 3-CONHj
(4-F-C6H4)2CH-(CHj)2- 3-CONHj
C6Hs- CH- CH -CHj 2-CONHj
(4-F —C6H4)2—CH— (CH2)4— 3-CONHj
(C6H5)2N-(CHj)3- 3-CONHj
(4-F— C6H4)-(3-pyridinyl)C=CH-(CHj)2- 3-CONH2
Oszlop
R, Arii Izomer alak Bázis vagy só 1 2
DCM mg/kg testsúly hatás- tartam perc
H 2,6-(CH3)j -C6H3- - HCI 1,25 30’
H 2,6-(CH3)2-CeH3— - bázis 0,63 >50’
H 2,6-(CH3), -C6H3— - bázis 2,5 >160’
H 2.6-(CH3)2-C6H3- - bázis 2,5 100’
H 2.6-(CH3)2-CeH3- - 2HC1 1,25 180’
H 2,6-(CH3)2, 4-OH—C6H2— - 2HC1 HjO 0,08 >80’
H 2,6-(CH3)2, HjO 1,25 >130’
4-NH-í.CjH7—C,Hj— 2.6-(CH3)j,
>110’
H 4-(NH—CO — NH,)— C„Hj 2,6-(CH3)j, - bázis HjO 0,04 -0,63
25’
H 4-(NH-CO-C2H5)-C6H2- -
H 2,6-(CH3)2, 4-NMe2—C6H2— - 3HC1.H2O 0,16 70’ >300’
H 2.6-Cl2-C„H3— - 2HC1.H2O 0,16
H c6h5 - 2HC1 0,63 140’
H 4-NH2-C6H4— - 2HC1.H2O 0,63 100’
H 4-NMe,-C6H4— - HjO 0,63 > 130’
H 2,6-CLj—C6Hj — - 2HC1.H2O 0,63 160’
H 2.6-Me2 —C6H3 - bázis 0,63 >70’
H 2,6-(CH3)2'C6H3— (E) 2HC1.1/2H2O 1,25 150’
2-CH3 2,6-CI2-CoH3- trans 2HCl.HjO 2,5 75’
1/2 >90’
H 2,6-CIj—CJl,- CH — CH— (OH)CH3 1,25
H 2,6-Clj—C6H3— - HjO 0,04 >150’
3. Táblázat (I) ált. képlet, ahol R, = H R2 = H
R = 4,4-bisz (4’-fluor-fenil)-butil
X aril DCM (i. v.) mg/kg testsúly mg vérhez adott hatóanyag DCM (or.) mg/kg testsúly
3-CONHj 2,6-(CHj)2—C0Hj— 1,25 5
2-CONHj 2,6-(CHj)2—C6Hj— 0,63 2,5 5
2-CONHj 2,6-CIj—C6Hj— 0,16 0,63 2,5
2-CONH—CH3 2,6-(CHj)2—C6Hj— 1,25 5 -
3-CHjOCHj 2,6-(CHj)2-CeHj- 1,25 5 -
2-CH2OCHj 2,6-(CHj)2—C6Hj— 1,25 5 -
volt és állt, a koszorúér artériát 30 percen át reperfundáltuk. 10 perc reperfúzió után a szívet defibrilláltuk. A reperfúziós időszak végén a kutyát a kis- 55 vérköri kényszerkeringtetés alól felszabadítottuk és a funkcionális paramétereket regisztráltuk a kísérlet végéig.
A 3. táblázat 1. oszlopában szerepelnek azok a legkisebb hatásos intravénás dózisok (DCM i. v. 6C mg/kg testsúly), amelynél a kutya szívének normális működése a teljes ischaemiát követő 60 percen belül helyreállt, a 2. oszlopban pedig a hatóanyag teljes, az összes vérmennyiséghez hozzáadott menynyisége. 65
b) orális adagolás
A kísérleti módszer megegyezett az intravénás adagolásnál leírtakkal, azzal az eltéréssel, hogy a hatóanyagot szájon át adagoltuk és sem intravénásán, sem a teljes vérmennyiséghez nem adtunk további hatóanyag mennyiséget. A 3. táblázat 3. oszlopában szerepelnek azok a legkisebb hatásos orális dózisok (DCM or. mg/kg testsúly), amelynél a kutya szívének normális működése a teljes ischaemiát követő 60 percen belül helyreállt. A 3. táblázatban szereplő adatok célja a találmány tárgykörének szemléltetése, nem pedig korlátozása.
Az (I) ált. képletű vegyületek farmakológiai akti-81
189 149
N-(2,6-diklór-fenil)-piperazin-acetamidot tartalvitásuk szempontjából a szív izomszöveteinek vérellátását javítják és a szívet megvédik, részlegesen vagy teljesen, hosszabb vagy rövidebb ischaemia, anoxia vagy hipoxia okozta szívizom károsodástól és így ezek a vegyületek felhasználhatók például kezelésre vagy profilaktikusan az angina pectorisban szenvedő, pre- vagy post-miokardiális infarktusos állapotban lévő betegeknél intravénásán vagy orálisan adagolva.
A találmány szerinti vegyületek különböző gyógyászati készítménnyé alakíthatók adagolás céljára. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása céljából az adott vegyületet szabad bázis vagy sav-addiciós sóként - mint hatóanyag komponenst - bensőségesen elegyítjük valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóval, amely hordozó az adagoláshoz megkívánt készítmény alakjától függően igen különböző lehet.
Ezektől a gyógyászati készítményektől megkívánható, hogy egységnyi adagokban lehessen őket adagolni - előnyösen orálisan, rektálisan vagy parenterális injektálással. Az orális készítményben például bármilyen szokásos gyógyászati közeg felhasználható, így például víz, glikolok, olajok, alkoholok és hasonlók a folyékony orális készítménynél, amilyenek a szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok; síkporok, kötőanyagok, dezintegráló szerek és hasonló porok, pirulák, kapszulák és tabletták esetében.
Az adagolás egyszerűsége miatt a tabletták és kapszulák a legelőnyösebb orálisan adagolható készítmények, amelyeknél nyilvánvalóan szilárd gyógyászati hordozóanyagokat alkalmaznak. Parenterális készítményeknél a hordozó - legalábbis nagyrészt - steril víz, de más komponensek, például az oldódás megkönnyítése végett, szintén felhasználhatók. Az injektálható oldatokban a hordozó például sóoldat, glükózoldat vagy a kettő elegye lehet. Injektálható szuszpenziók is készíthetők, amelyeknél megfelelő folyékony hordozók, szuszpendálószerek és hasonlók kerülhetnek alkalmazásra.
Az (I) ált. képletű vegyület sav-addiciós sói, a megfelelő bázisoknál való jobb oidékonyságuk következtében nyilvánvalóan alkalmasabbak vizes készítmények előállítására.
Az adagolás megkönnyítésére és az adagok egységesítésére különösen előnyös az említett vegyületeket adagolási egységekké alakítani. A leírásban és az igénypontokban szereplő adagolási egység kifejezés olyan, fizikailag különálló egységnyi adagot jelent, amely a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges, számított, előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazza a kívánt gyógyászati hordozóval együtt. Ilyen adagolási egységek például a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, porcsomagok, ostyák, injektálható oldatok és szuszpenziók, kis- és evőkanálnyi mennyiségek, valamint ezek törtszámú többszörösei.
A következő készítmények a találmány szerinti, betegeknek való rendszeres adagolásra alkalmas, jellegzetes, adagolási egységekként előállított gyógyászati készítményeket példázzák.
Orális cseppek: A következő, 10 liter térfogatú orális csepp készítmény. hatóanyagként 5 mg
3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-butil]maz milliliterenként.
Hatóanyag ............. 50 g
Tejsav .............................2,5 ml
Metil-4-hidroxi-benzoát ............... 18 g
Propil-4-hidroxi-benzoát .............. 2 g
Pirogén-mentes víz q. s. ad 10 liter
A metil- és propil-4-hidroxi-benzoátot kb. 5 liter forró, pirogén-mentes vízben feloldjuk. Mikor kb. 50 ’C-ra hűlt, keverés közben hozzáadjuk a tejsavat, majd a hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletűre hűtjük és pirogén-mentes vízzel a kívánt térfogatra kiegészítjük. Az oldatot sterilre szűrjük (U. S. Ρ. XVII, p. 811.), majd steril tartályokba töltjük.
Injektálható oldat: Az előbbiekben leírt orális csepp-oldat injektálásra is felhasználható.
Kapszula: Tízezer kemény zselatin kapszulát amelyek egyenként 20 mg 3-(amino-karbonil)-4[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6-diklór-fenil)1-piperazin-acetamidot tartalmaznak hatóanyagként - készítünk a következő elegyböl:
Hatóanyag ......................... 200 g
Laktóz............................ 1000 g
Keményítő ......................... 300 g
Talkum ............................ 300 g
Kalcium-sztearát .................... 10 g
A hatóanyag és a kiegészítő komponensek egységes elegyét elkészítjük és kétrészes kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Tabletta: ötezer préselt tablettát - amelyek egyenként 25 mg 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz-(4fluor-fenil)-butil]-N-[2,6-diklór-fenil)-l-piperazinacetamidot tartalmaznak hatóanyagként - készítünk a következő elegyböl:
Hatóanyag ......................... 125 g
Keményítő ......................... 150 g
Kristályvizes kalcium-hidrogén-foszfát . 650 g
Kalcium-sztearát .................... 35 g
A finoman elporított komponenseket jól elkeverjük és 10% keményítőpasztával granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, majd tablettákká préseljük.
Orális szuszpenzió: A következő 5 liter térfogatú orális szuszpenzió készítmény hatóanyagként 15 mg 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)- '« buti l]-N-(2,6-diklór-fenil)-1 -piperazin-acetamidot tartalmaz kiskanalanként (5 ml).
Hatóanyag ......................... 15,0 g
Szaharóz ....... 300,0 g
Nátrium-dioktil-szulfoszukcinát ........0,5 g
Bentonit............................22,5 g
Metil-paraben....................... 7,5 g
Propil-paraben ...................... 1,5 g
Habgátló A. F. emulzió ..............0,15 g
Propilénglikoi....................... 52,0 g
FD & C Yellow #5................... 0,1 g
Nátrium-ciklamát ................... 50,0 g
Nátrium-szaharin.................... 5,0 g
Narancs aroma ..................... 7,5 g
Szűrt, tisztított víz, q. s., ad .......... 5 liter
A parabeneket a propilénglikolban feloldjuk, és ezt az oldatot nátrium-ciklamátnak, nátriumszaharinnak és szaharóznak a fele vízmennyiséggel készült oldatához öntjük. A bentonitot forró (kb.
189 149 °C-os) vízben szuszpendáljuk és 60 percen át keverjük. A bentonit szuszpenziót az előbbi oldathoz öntjük. A szulfoszukcinátot némi vízben feloldjuk és a hatóanyagot ebben szuszpendáljuk. Ehhez hozzáadjuk a kevés vízzel meghígított habgátló A. F. emulziót és jól összekeverjük. Az így kapott szuszpenziót és az előbbiekben kapott elegyet egyesítjük. Ezután hozzáadjuk a kevés vízben feloldott FD & C Yellow ft 5-öt, majd a narancs aromát és vízzel a kívánt térfogatúra egészítjük ki. Az egészet homogén eleggyé keverjük. Az elegyet kolloidmalmon engedjük át és megfelelő tartályokba töltjük.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását illetően nyilvánvaló, hogy a találmány módot nyújt a szívizomszövetek vérellátásának javítására, valamint a szív védelmére a hosszabb-rövidebb ischaemiás, anoxiás vagy hipoxiás behatások okozta károsodás ellen az (I) ált. képletű vegyület sav-addiciós sói vagy sztereoizomerjei gyógyászati hordozókkal alkotott elegyének hatásos mennyiségben való rendszeres adagolása révén.
A következő példák a találmány szemléltetését szolgálják, de nem korlátozzák tárgykörét. A következőkben szereplő egységek - amennyiben eltérő jelölés nincs - súlyrészeket jelentenek.
PÉLDÁK
A) Intermedierek előállítása
1. Példa rész 2-klór-etanol, 3 rész kénsav és 16 rész benzol elegyét vízfürdőn melegítjük. Az elegyhez 32 rész benzolban oldott 35 rész bisz(4-fluor-fenil)metanolt csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az elegyet 4 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vízbe öntjük. A benzolos fázist elválasztjuk és kálcium-kloridon szárítjuk, majd bepároljuk. A maradék vákuumdesztillációjával 35 rész l-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-2-klór-etánt kapunk.
F. p.: 164-166’C (200 Pa; nj>° = 1,5462; d:/ = 1,2290 (1. intermedier).
2. Példa
11,7 rész (5-fluor-2-hidroxi-fenil)-(4-fluor-fenil)keton és 45 rész Ν,Ν-dimetil-formamid kevert elegyét 5 °C-ra hütjük (jeges fürdő) és nitrogént buborékoltatunk át rajta. Ezután apránként 2,4 rész 50%-os nátrium-hidrid diszperziót adunk az elegyhez, ami erős habzással jár. Az adagolás befejeztével, még mindig 5 °C-on, 23,6 rész l-bróm-3-klórpropánt adunk az elegyhez. Ezután az egészet 40 °C-ra melegítjük, és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 400 rész vízre öntjük és a terméket kétszer 180 rész benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklórmetánt használunk.
A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpároljuk. A maradékot petroléterrel triturálva kristályosodásra bírjuk. A terméket 0 °C-ra való hűtést követően kiszűrjük, majd szárítjuk és így
10,7 rész (69%) [2-(3-klór-propoxi)-5-fluor-fenil](4-fluőr-fenil)-ketont kapunk; ö. p.: 60 ’C (2. intermedier).
3. Példa rész ciklopropil-(difenil-metil)-keton és 300 rész ^psav elegyét 4 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet hűtjük és diízopropil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd hígított nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, azután szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott maradék 17 rész 5-klór-l,l-difenil-2-pentanon (3. intermedier).
4. példa
21,9 rész [bisz(4-fluor-fenil)-metil]-amin és 160 rész 2-propanon elegyéhez keverés közben 11,66 rész nátrium-karbonátot adunk. Ezután 30 °C alatti hőmérsékleten (szükség esetén jeges fürdőn) 12,43 rész 2-klór-acetil-kloridot csepegtetünk az elegyhez. Az adagolás befejeztével előbb egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át refluxáltatjuk a reakcióelegyet. Szobahőmérsékletre való hűtés után a nátrium-karbonátot kiszűrjük és 2-propanonnal mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterből kristályosítva 20,6 rész N-[bisz-(4-fluor-fenil)-metil]-2-klór-acetamidot - o. p.: 127,6 °C - kapunk (4. intermedier).
5. példa
10,6 rész N-(4-fluor-fenil)-4-metil-benzolszulfonamid és 68 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 2,1 rész 50%-os nátrium-hidrid diszperziót adagolunk részletekben; a hőmérséklet 35 ’Cra emelkedik. 20 perc keverés után az elegyet jeges fürdőn lehűtjük (kb. 15 °C) és 12,6 rész 1bróm-3-klór-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet előbb 20 percen át szobahőmérsékleten, azután 3 órán át 75 °C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és a terméket toluollal extraháljuk. Az extraktumot háromszor mossuk vízzel, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléterböl kristályosítjuk, a kristályokat kiszűrjük és diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így 11,37 rész (83,2%) N-(3-klór-propil)-N-(4-fluor-fenil)-4metil-benzolszulfonamidot kapunk (5. intermedier).
Ugyanezzel az eljárással 4-fluor-N-(4-fluorfenil)-benzamidból kiindulva N-(3-klór-propiI)-4fluor-N-(4-fluor-fenil)-benzamidot állítunk elő (6. intermedier).
6. Példa rész 1,3-izo-benzofurándion és 108,5 rész fluorbenzol elegyéhez keverés közben részletekben 50
-10189 149 rész alumínium-kloridot adagolunk. Az adagolás befejeztével az elegyet lassan felmelegítve 1,50 órán át refluxáltatjuk. A reakcióelegyet hűtjük, majd összetört jég és 60 rész tömény sósav elegyére öntjük. A terméket diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 10%-os nátriumhidroxid oldattal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, diizopropil-érterrel mossuk, majd hűtés közben tömény sósavval megsavanyitjúk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A kivált terméket kiszűrjük és benzolban feloldjuk. Az oldatot azeotróp desztillációval szárazra pároljuk. A szilárd maradékot hexánnal keverjük, majd a terméket kiszűrjük, vákuumban 50 °C-on szárítjuk és így 33,5 rész (80,7%) 2-(4-fluor-benzoil)-benzoesavat - o. p.: 129,2 ’C - kapunk (7. intermedier).
1190 rész dietil-éterhez egy adagban 50 rész lítium-alumínium-hidridet adunk. Ezután refluxáltatás közben 213,7 rész 2-(4-fluor-benzoil)-benzoesav 875 rész dietil-éterrel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejeztével az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten, azután 2 órán át forrponton, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten sorrendben 50 rész vizet, 50 rész 15%-os nátrium-hidroxid oldatot, majd 150 rész vizet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet Hyflo-n szűrjük és alaposan mossuk dietil-éterrel. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot benzol és hexán elegyéből kristályosítva 170,4 rész (4-fluorfenil)-[(2-hidroxi-metil)-fenil]-metanolt - o. p.: 75 ’C - kapunk (8. intermedier).
200 rész (4-fluor-fenil) ;[(2-hidroxi-metil)-fenil]metanol és 2295 rész 60%-os foszforsav elegyét 3 órán át 100 ’C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük és a terméket kétszer extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített extraktumokat előbb vízzel, azután 10%os nátrium-karbonát oldattal, végül ismét vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék desztillálásával 57 rész l-(4-fluor-fenil)l,3-dihidro-izo(benzo-furán)-t — f. p.: 108 ’C (26,7 Pa) - kapunk (9. intermedier).
7. példa
1080 rész ammóniához keverés és hűtés (2-propanon/CO2 fürdő) közben 1 rész vas(III)-kloridot, majd részletekben, nitrogénatmoszférában 7,7 rész nátriumot adunk. 20 percen át történő keverés után, hűtés közben hozzácsepegtetjük 64,5 rész 1(4-fluor-fenil)-l,3-dihidro-izo(benzo-furán) 105 rész dietil-éterrel készült oldatát. Ezután cseppenként 75 rész 2-(3-bróm-propoxi)-tetrahidro-2Hpirán 37 rész dietil-éterrel készült oldatát adjuk hozzá. Az adagolás befejeztével a keverést nitrogénatmoszférában, 2-propanon/CO2 fürdőben további 2 órán át folytatjuk. Ezután hűtés és nitrogén nélkül eseppenként, lassan 490 rész dietilétert adunk az elegyhez, amelyet szobahőmérsékleten, éjszakán át keverünk. A reakcióelegyhez 225 rész vizet öntünk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (99,5 : 0,5 térfogat) elegyét használjuk. A második frakciót összegyűjtjük és bepárlásával 39,6 rész l-(4-fluor-fenil)1,3-dihidro-1 [3-(tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)propil]-izo(benzo-furán)-t kapunk (10. intermedier).
39,6 rész l-(4-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-[3-(tetrahidro-2H-pirán-2-il-oxi)-propil]-izo(benzo-furán)-t
9,8 rész 0,1 mólos sósavoldat és 788 rész etanol elegyében feloldunk és ezt a keveréket egy órán át keverjük és refluxáltatjuk. Az oldószert elpároljuk, a maradékot toluol és víz elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (99 : 1 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluens elpárlásával 24,2 rész l-(4-fluorfeni 1) -1,3-dihidro-izo(benzo-furán)-1 -propanol-t kapunk (11. intermedier).
24,2 rész 1-(4-fluor-fenil)-1,3-dihidro-izo(benzofurán)-l-propanol 8 rész piridinnel és 90 rész triklórmetánnal készült oldatához keverés közben 12,1 rész tionil-kloridot csepegtetünk. Az adagolás befejeztével az elegyet lassan 50 ’C-ra melegítjük és így keverjük 3 órán át. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. így 20 rész l-(3klór-propil)-1 -(4-fluor-fenil)-1,3-dihidro-izo(benzo-furánt)-t kapunk (12. intermedier).
8. példa rész (4-fluor-fenil)-acetonitrilt 120 ’C-ra melegítünk és keverés közben 83 rész brómot csepegtetünk hozzá. A keverést 30 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 85 rész alumínium-klorid és 200 rész fluor-benzol szobahőmérsékletű elegyébe csepegtetjük keverés közben (a reakció exoterm: a hőmérséklet 50 ’C-ra emelkedik). 50 ’C-on, 30 percen át történő keverés után a reakcióelegyet jég és 75 rész sósavoldat elegyére öntjük. A terméket toluollal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kétszer kristályosítjuk 2propanolból és így 51 rész bisz(4-fluor-fenil)-acetonitrilt - o. p.: 63,5 ’C - kapunk (13. intermedier).
22,9 rész bisz(4-fluor-fenil)-acetonitril, 23,6 rész l-bróm-3-klór-propán és 0,4 rész Ν,Ν,Ν-trietilbenzil-alumínium-klorid elegyéhez keverés és hűtés (jeges fürdő) közben 600 rész 50%-os nátriumhidroxid oldatot csepegtetünk 30 ’C alatti hőmérsékleten. Az adagolás befejeztével az elegyet 3 órán át 50-60 ’C-on keverjük, majd toluolt adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 30 percen át 100 ’C-on vákuumdesztilláljuk az l-bróm-3klór-propán nyomok eltávolítása céljából és így 29 rész (95%) bisz(4-fluor-fenil)-(3-klór-propil)acetonitrilt kapunk.
rész bisz(4-fluor-fenil)-(3-klór-propil)-acetonit11
-111
189 149 ril, 92 rész tömény kénsav, 50 rész víz és 50 rész ecetsav elegyét 24 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet kb. 100 résznyire pároljuk és a terméket toluollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrjük és diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 1,41 rész 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-tetrahidro-2H-pirán-2-ont - o. p.: 122,4 °C - kapunk (15. intermedier).
5,8 rész 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-tetrahidro-2Hpirán-2-on és 30 rész, jégecetben oldott hidrogénbromid elegyét hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük és 2,2’-oxi-bisz(propán)-ban oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 42 rész diizopropil-éter és 42 rész petroléter elegyében forraljuk. A terméket kiszűrjük és diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 1,27 rész bisz(4-fluor-fenil)-(3bróm-propil)-ecetsavat - o. p.: 161 °C - kapunk (16. intermedier).
29,5 rész bisz(4-fluor-fenil)-(3-bróm-propil)-ecetsav 300 rész triklór-metánnal készült oldatához keverés közben 28,8 rész tionil-kloridot adunk és az elegyet 3 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet bepárolva 30 rész bisz(4-fluor-fenil)-(3bróm-propil)-acetil-kloridot kapunk (17. intermedier).
rész bisz(4-fluor-fenil)-(3-bróm-propil)-acetilklorid, 9,3 rész etanol és 90 rész toluol elegyét szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etanolban felvesszük, majd ismét bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben felvesszük, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és hexán (50 : 50 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluens elpárlásával 19,6 rész bisz(4-fluorfenil)-(3-bróm-propil)-ecetsav-etilésztert kapunk (18. intermedier).
9. Példa rész fluor-benzol és 4,1 rész 4-(4-fluor-fenil)-4hidroxi-ciklohexanon elegyéhez keverés és hűtés (jeges fürdő) közben részletekben 11 rész alumíniumkloridot adunk. Az adagolás befejeztével, még mindig hűtve, az elegyet további 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet jég és sósavoldat elegyére öntve megbontjuk. A terméket toluollal extraháljuk. Az extraktumot semleges kémhatásúra mossuk vízzel, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metánt használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluens elpárlásával 4,3 rész (75,9%) 4,4-bisz (4-fluor-fenil)-1-ciklohexanont kapunk (19. intermedier).
10. Példa rész bisz(4-fluor-fenil)-keton, 22,1 rész 3-klór1,2-propándiol, 0,2 rész p-toluolszulfonsav-hidrát és 90 rész toluol elegyét vízleválasztó alkalmazásával 23 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet lúgos vízre öntjük. Az elegyet keverjük, majd a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist lúgos vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 14 rész (100%) 2,2-bisz (4-fluor-fenil)4-(klór-metil)-l,3-dioxolánt kapunk (20. intermedier).
11. Példa
112 rész 3,4-dibróm-butánamid 880 rész acetonitrillel készült szuszpenziójához keverés közben 91 rész trietil-amint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, a szürlethez 112 rész N,N’-bisz(fenil-metil)-etilén-diamint és 45,5 rész trietil-amint adunk és szobahőmérsékleten 2,50 órán át keverjük, majd ezután 36 órán át refluxáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és az így kapott maradékot 675 rész toluolban melegítjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluensként triklór-metán és metanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítva 11 rész l,4-bisz(fenil-metil)-2-piperazin-acetamidot - o. p.: 113,8°C - kapunk (21. intermedier).
12. Példa
55,2 rész 2-pirazin-karbonsav-metilészter, 48,9 rész 2-amino-etanol és 360 rész etil-acetát elegyét szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 54,5 rész (80%) N-(2-hidroxi-etil)2-pirazin-karboxamidot - o. p.: 125 °C - kapunk (22. intermedier).
13. Példa
53,7 rész N-(2-hidroxi-etil)-2-pirazin-karboxamid, 20 rész kálcium-oxid és 500 rész 2-metoxietanol elegyét normális nyomáson, szobahőmérsékleten, 5 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrlet bepárlásával 55,4 rész (100%) N-(2hidroxi-etil)-2-piperazin-karboxamidot kapunk (23. intermedier).
Ezzel a hidrogénezési eljárással még a következő vegyületeket állítjuk elő:
N,N-dimetil-2-piperazin-karboxamid (24. intermedier);
N-metil-2-piperazin-karboxamid (25. intermedier);
N-(l-metil-etiI)-2-piperazin-karboxamid (26. intermedier);
transz - 3-metil-2-piperazin-karboxamid - o. p.: 165 °C (27. intermedier).
-121
189 149
14. Példa
60,5 rész a-metil-l,4-bisz(fenil-metil)-2-piperazin-metanol és 180 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben, részletekben 29,8 rész 50%os nátrium-hidrid diszperziót adunk 35 ’C alatti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Az elegyet hűlni hagyjuk és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. 10’C-ra hűtjük, majd kb. 20’C-on 9,4 rész metil-jodidot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejeztével az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük és a terméket dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Maradékként 45,2 rész (71,5%) 2-( 1 -metoxi-etil)-1,4-bisz(fenil-metil)-piperazint kapunk (28. intermedier).
Ugyanezzel az eljárással, metil-jodid, illetve etilbromid alkilezőszerekkel állítunk elő:
2-(metoxi-metil)-1,4-bisz(fenil-metil)-piperazint (29. intermedier); valamint
2-(etoxi-metil)-1,4-bisz(fenil-metil)-piperazint (30. intermedier) is.
75. Példa
117 rész 2-(metoxi-metil)-l,4 bisz(fenil-metil)piperazin és 400 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 5 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradék desztillálásával 38,6 rész (78,8%) 2-(metoxi-metil)-piperazint - f. p.: 75-80’C - kapunk (31. intermedier).
Ugyanezzel a hidrogénezési eljárással még a következő vegyületeket állítjuk elő:
2-(etoxi-metil)-piperazin (32. intermedier) maradékként;
a-metil-2-(hidroxi-metil)-piperazin (33. intermedier);
piperazin-2-acetamid - o. p.: 152 °C (34. intermedier);
valamint 2-(l-metoxi-etil)-piperazin (35. intermedier) maradékként.
16. Példa rész tiofén és 40 rész etanol felhasználásával készült oldat 1 résznyi mennyiségéhez 2,2 rész benzaldehidet, 2,6 rész piperazin-2-karboxamidot és 120 rész metanolt adunk. Az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 5%-os platinaszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot 64 rész acetonitrilben forraljuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 2,4 rész (55%) 4-(fenil-metil)-piperazin-2karboxamidot - ο. p.: 168,3 °C - kapunk (36. intermedier).
Ugyanezzel a reduktív aminálási eljárással még a következő vegyületeket állítjuk elő:
4-(fenil-metil)-2-(hidroxi-metil)-piperazin-maleinsav (1 : 2) o. p.: 189,8 ’C (37. intermedier);
3-(metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-piperazin (38. intermedier) maradékként;
N ,N-dimetil-4-(fenil-metil)-piperazin-2-karboxamid (39. intermedier) maradékként;
3- (etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-piperazin (40. intermedier) maradékként;
4- (fenil-metil)-2-(l-hidroxi-etil)-piperazin, o. p.:
100,3 ’C (41. intermedier);
4-(fenil-metil)-piperazin-2-acetamid, o. p.: 110,1 ’C (42. intermedier);
(A) -3-( 1 -metoxi-etil)-1 -(fenil-metil)-piperazin (43. intermedier) maradékként;
(B) -3-( 1 -metoxi-etil)-1 -(fenil-metil)-piperazin (44. intermedier) maradékként;
4-(fenil-metil)-piperazin-2-karbonsav-etil-észter (45. intermedier) maradékként.
77. Példa
13,2 rész 4-(fenil-metil)-piperazin-2-karboxamid,
18,5 rész 1,l’-bisz(4-fluor-fenil)-4-klór-bután, 14,8 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 200 rész 4-metil-2-pentanon elegyét vizleválasztó alkalmazásával 72 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluensként triklór-metán és metanol (97 : 3 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük és szárítjuk, így 17,7 rész (63,6%) 1-(4,4bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(fenil-metil)-piperazin-2karboxamidot - o. p.: 79,2 ’C - kapunk (46. intermedier).
Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással még a következő vegyületeket állítjuk elő:
l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(fenil-metil)-2(hidroxi-metil-piperazin-oxálsav (1 :2), o. p.:
158,4 ’C (47. intermedier);
4-(difenil-metil)-piperazin-2-karbonsav-etilészter, o. p.: 95,1 ’C (48. intermedier);
4-(3-fenil-2-propenil)-piperazin-2-karboxamid, o p.: 149,6’C (49. intermedier);
l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N,N-dimetil-4(fenil-metil)-piperazin-2-karboxamid (50. intermedier) maradékként;
l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2-(metoxi-metil)4-(fenil-metil)-piperazin (51. intermedier) maradékként; valamint l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(fenil-metil)piperazin-2-karbonsav-etil-észter (52. intermedier) maradékként.
18. Példa
14,8 rész l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-4-(fenilmetil)-piperazin-2-karboxamid és 200 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet
-131
189 149 bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluensként triklórmetán és metanol (85 : 15 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítva 7,9 rész (66,4%) l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)butil]-piperazin-2-karboxamidot - o. p.: 113,6 ’C kapunk (53. intermedier).
Ugyanezzel a hidrogénezési eljárással, a megfelelő fenil-metil-származékokból kiindulva még a következő vegyületeket állítjuk elő:
l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2-(hidroxi-metil)piperazín (54. intermedier);
-[4,4-bisz(4-fluor-feniI)-buti!]-N,N-dimeti 1piperazin-2-karboxamid (55. intermedier) olajos maradékként;
l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2-(metoxi-metil)piperazin (56. intermedier) maradékként; valamint l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-2karbonsav-etil-észter (57. intermedier) maradékként.
19. Példa
7,8 rész 3-(metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-piperazin 150 rész triklör-metánnal készült oldatához keverés és hűtés (10 °C) közben 10 perc alatt 8,4 rész trifluor-ecetsav-anhidridet csepegtetünk: a reakció exoterm, a hőmérséklet 25 °C-ra emelkedik (jeges vizes hűtés). Az adagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (95 : 5 térfogat) ammóniával telített elegyét használjuk. Az első frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A keletkező maradék 9,2 rész (83%)
2-(metoxi-metil)-4-fenil-metil)-1 -(trifluor-acetil)piperazin (58. intermedier).
9,2 rész 2-(metoxi-metil)-4-(fenil-metil)-l-(trifluoracetil)-piperazin és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrlet bepárlásával 6,05 rész (92%) 2-(metoxi-metil)-l-(trifluoracetil)-piperazint kapunk (59. intermedier).
6,05 rész 2-(metoxi-metil)-l-(trifluor-acetil)piperazin, 5,25 rész trietil-amin és 36 rész N,Ndimetil-formamid elegyéhez keverés közben 11 rész l,l’-bisz(4-fluor-fenil)-4-jód-butánt adunk. Az elegyet 4 órán át 75 “Con keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 400 rész vízre öntjük. A terméket kétszer 140 rész dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szűrjük és bepároljuk. így maradékként 11,5 rész (94%) 4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)butil]-2-(metoxi-metil)-1 -(trifluor-acetil)-piperazint kapunk (60. intermedier).
11,5 rész 4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2-(metoxi-metil)-1-(trifluor-acetil)-piperazin és 60 rész 6 N sósavoldat elegyét éjszakán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 70 rész dietil-éterrel mossuk. A savanyú, vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket kétszer 70 rész dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így ma14
Tádékként 6,7 rész (72%) 4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)butil]-2-(metoxi-metil)-piperazint kapunk (61. intermedier).
20. Példa
11,7 rész 2-metoxi-5-(trifluor-metil)-anilin 50 rész ecetsavval készült lehűtött (kb. 10 °C) oldatához keverés közben 7,7 rész klór-acetil-kloridot csepegtetünk 20 °C alatti hőmérsékleten. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 24,8 rész nátriumacetát 62 rész vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá (exoterm reakció). Az adagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, sok vízzel mossuk, majd szárítjuk. 15,5 rész (93,3%) 2-klór-N[2-metoxi-5-(trifluor-metil)-fenil]-acetamidot - o. p.: 94,7 °C - kapunk (62. intermedier).
Hasonló módon állítunk elő: 3-klór-N-(2,6-diklór-fenil)-propionsavamidot,
o. p.: 143 °C (63. intermedier);
2-klór-N-(5-fluor-2-metil-fenil)-acetamidot,
o. p.: 110,1 °C (64. intermedier); valamint
2-klór-N-(5-klór-2-metil-fenil)-acetamidot,
o. p.: 138,5 °C (65. intermedier).
21. Példa
49,2 rész 2-metoxi-5-metil-anilin 270 rész toluollal készült oldatához keverés közben 22,5 rész 2klór-acetil-kloridot csepegtetünk - miközben jeges fürdőben hűtjük az oldatot - 10-20 °C-on. Az adagolás befejeztével az elegyet szobahőmérsékleten 1,50 órán át keverjük, majd 200 rész vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrve és megszárítva 28,2 rész (66%) 2-kIór-N-(2-metoxi-5-metil-fenil)-acetamidot o. p.: 83,9 °C - kapunk (66. intermedier).
Hasonló módon állítunk elő:
2-klór-N-(2,6-diklór-4-ciano-fenil)-acetamidot (67. intermedier);
N-(4-acetil-2,6-diklór-fenil)-2-klór-acetamidot (68. intermedier); valamint
2-klór-N-(5-klór-2-metoxi-4-nitro-fenil)-acetamidot, o. p.: 130,9 °C (69. intermedier).
22. Példa
A 2 rész tiofén és 40 rész etanol felhasználásával készült oldat 1 résznyi mennyiségéhez 15 rész 2klór-N-(2-metil-4-nitro-fenil)-acetamidot és 400 rész metanolt adunk. Az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 5%-os platina-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket
-141
189 149 kiszűrjük,, szárítjuk és így 12 rész (92%) N-(4amino-2-metil-feniI)-2-klór-acetamidot (70. intermedier) kapunk.
23. Példa
36,8 rész tömény kénsavat keverünk és 0 °C-ra hűtünk, majd részletekben 4,2 rész 2-klór-N-(2,6diklór-4-ciano-fenil)-acetamidot adunk hozzá. Az adagolás befejeztével az elegyet jeges fürdőn 3 órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd jeges vízre öntjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd acetonitrilben forraljuk. A terméket kiszűrjük, szárítjuk, és így 2,7 rész 3,5-diklór-4-[(2klór-acetil)-amino]-benzamidot - o. p.: 260 ’C kapunk (71. intermedier).
24. Példa
12,8 rész N1-(2,6-dimetil-fenil)-4-(fenil-metil)piperazin-l,2-diacetamid és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos mardékot acetonitrilből kristályosítva 7,7 rész (97,5%) N1-(2,6-dimetil-fenil)piperazin-l,2-diacetamidot - o. p.: 171,9’C - kapunk (72. intermedier).
Ugyanezt a hidrogénezési eljárást alkalmazva, a megfelelő fenil-metil származékokból kiindulva a következő vegyületeket állítjuk még elő:
N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(hidroxi-metil)-piperazin1-acetamid o. p.: 134,1 ’C (73. intermedier);
2-(amino-karbonil)-N-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-1-acetamid szilárd bepárlási maradékként (74. intermedier);
N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(etoxi-karbonil)-piperazin-1-acetamid (75. intermedier);
N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(metoxi-metil)-piperazin1-acetamid (76. intermedier);
2-[(dimetil-amino)-karbonil]-N-(2,6-dimetilfenil)-píperazin-l-acetamid (77. intermedier);
(A + B)-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(etoxi-metil)piperazin-l-(2-metil-acetamid) (78. intermedier);
N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(etoxi-metil)-piperazin-1 acetamid (79. intermedier), valamennyi bepárlási maradékként;
N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(l-hidroxi-etil)-piperazin-1-acetamid, o. p.: 151,9’C (80. intermedier);
(B)-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(l-metoxi-etil)-piperazin-1-acetamid (81. intermedier); valamint (A)-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-( 1 -metoxi-etil)-piperazin-1-acetamid (82. intermedier), mindkettő bepárlási maradékként.
25. Példa rész piperazin-2-karboxamid 16 rész 2-metoxietanollal készült meleg oldatához keverés közben
51,2 rész 2-propanont adunk. Az elegyet 20 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A szilárd maradékot acetonitrilből kristályosítva 2,5 rész (64%) hexahidro-3,3-dimetilimidazo[l,5-a]-pirazin-l(5H)-ont-o. p.: 174,2 ’Ckapunk (83. intermedier).
Hasonló módon eljárva előállítunk még: hexahidro-2,3,3-trimetil-imidazo[l,5-a]pirazinl(5H)-ont, bepárlási maradékként (84. intermedier);
hexahidro-2-(2-hidroxi-etil)-3,3-dimetil-imidazo[l,5-a]pirazin-l(5H)-ont, o. p.: 95’C (85. intermedier) ;
hexahidro-3,3-dimetil-2-( 1 -metil-etilj-imidazo[l,5-a]pirazin-l(5H)-ont (86. intermedier);
hexahidro-3,3,8-trimetil-imidazo[l,5-a]pirazinl(2H)-ont (87. intermedier); valamint
N-(2,6-diklór-fenil)-hexahidro-3-metil-3-(2metil-propil)-l-oxo-imidazo[l,5-a]pirazin-7(8H)acetamidot, o. p.: 227,3 ’C (88. intermedier).
26. Példa rész 2-(hidroxi-metil)-piperazin 211 rész meleg 2-metoxi-etanollal készült oldatához 675 rész 2propanont adunk és az elegyet 27 órán át refluxáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hétvégén át hűlni hagyjuk. Az oldószert elpároljuk és a maradékot toluolban felvesszük. Az elegyet leszűrve 41,4 rész hexahidro-3,3-dimetil-3H-oxazolo [3,4-a]pirazint kapunk (89. intermedier).
27. Példa
169,8 rész l,l’-bisz(4-fluor-fenil)-4-klór-bután,
93,5 rész hexahidro-3,3-dimetil-imidazo[l,5-a]pirazin l(5H)-on, 128,3 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 1200 rész 4-metil-2-pentanon elegyét keverjük és 8 órán át vízelválasztó alkalmazásával refluxáltatjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten hűtjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (95 :5 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpároljuk. A maradékot diizopropil-éterben trituráljuk. A terméket kiszűrve és szárítva 108 rész
7-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-hexahidro-3,3dimetil-imidazo[l,5-a]pirazin-l(5H)-ont - o. p.:
148,4 ’C - kapunk (90. intermedier).
Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással a megfelelő, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a következő vegyületeket állítjuk még elő:
7-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-hexahidro-2,3,3trimetil-imidazo[l,5-a]pirazin-l(5H)-on-sósav (1 : 1) (91. intermedier);
7-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-hexahidro-2-(2hidroxi-etil)-3,3-dimetil-imidazo[l,5-a]pirazinl(5H)-on, maradékként (92. intermedier); valamint
7-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-hexahidro-3,3dimetil-2-(l-metil-etil)-imidazo[l,5-a]pirazinl(5H)-on, maradékként (93. intermedier).
-151
189 149
28. Példa
30,7 rész 1,1 ’-bisz(4-fluor-fenil)-4-jód-bután,
11,5 rész hexahidro-3,3-dimetil-lH-oxazolo[3,4ajpirazin, 14,8 rész nátrium-karbonát és 270 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 5 órán át kb. 70 ’Con keverjük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hűtjük, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk triklór-metánban. A szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 34 rész 7-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-hexahidro3,3-dimetil-lH-oxazolo[3,4-a]pirazint kapunk maradékként (94. intermedier).
29. Példa rész 7-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-hexahidro-2-(2-hidroxi-etil)-3,3-dimetil-imidazo[l,5a]pirazin-l(5H)-on, 19 rész 10,5 N sósavoldat és 400 rész víz elegyét Rotavaporon, forró vízfürdőn egy órán át keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet kétszer 140 rész dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist ammónium-hidroxiddál meglúgosítjuk. A terméket kétszer 140 rész dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként előbb triklór-metán és metanol (90 : 10 térfogat), majd ammóniával telített, triklór-metán és metanol (90 ; 10 térfogat) elegyet használunk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluens elpárlásával 33,7 rész (100%) 4-[4,4bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2-hidroxi-etil)-piperazin-2-karboxamidot (95. intermedier) kapunk.
Hasonló módon a következő vegyületeket állítjuk még elő:
4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-metil-piperazin-2-karboxamid-maradékként (96. intermedier);
4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-2karboxamid, olajos maradékként (97. intermedier);
4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-( 1 -metil-etil)piperazin-2-karboxamid (98. intermedier); valamint rrű«.Yz-3-(amino-karbonil)-N-(2,6-diklór-fenil)2-metil-piperazin-l-acetamid, o. p.: 254,6 °C (99. intermedier).
30. Példa rész 7-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-hexahidro-3,3-dimetil-lH-oxazolo[3,4-a]pirazin és 272 rész 0,5 N vizes sósavoldat elegyét keverjük és 2 órán át refluxáltatjuk. A rakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a terméket dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, nátrium-karbonáttal lúgosítást és kisózást végzünk. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (85 : 15 térfogat) ammóniával telített elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtve és az eluenst elpárolva 17,0 rész 4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2-(hidroximetil)-piperazint kapunk olajos maradékként (100. intermedier).
31. Példa
8,2 rész 2-klór-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamid, 7,2-rész hexahidro-3-3-dimetil-2-( 1 -metil-etil)imidazo[l,5-a]pirazin-l(5H)-on, 7-rész trietil-amin és 54 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét keverjük és melegítjük 3 órán át, 75 °C-on. Az elegyet ezután 0 ’C-ra hűtjük, a csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 300 rész triklórmetánban feloldjuk. Ezt az oldatot 50 rész vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben trituráljuk. 0 ’Cra való hűtés után a terméket kiszűrve és megszárítva 9,2 rész (72,7%) N-(2,6-dimetil-fenil)-hexahidro3,3-dimetil-2-( 1 -metil-etil)-1 -oxo-imidazo[ 1,5a]pirazin-7(8H)-acetamidot o. p.: 155’C - kapunk (101. intermedier).
Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással, a megfelelő, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a következő, (XLVI) általános képletű vegyületeket állítjuk még elő:
Inter- medier fi r2 aril o. p. °C
102 ch3 H 2,6-(CH3)2-C6H3 180
103 H H 2,6-(CH3)2—CoH3 194,8
104 CH(CH3)2 H 2,6-CI, Cs1I,— -
105 ch2—ch2oh H 2,6-C12—“C6H3— -
106 ch3 H 2,6-CI2—C6H3— 174,6
107 ch3 H 2-C1, 6-CHj—C6H3— 174,1
108 H H 2,4,6-(CH3)3—C6H2- -
109 H H 2-CH3,6-C2Hs—C6H3 160,4
110 H H 2,6-[CH(CH3)J—C6H3— olaj
111 ch3 H 2-COCH3-C6H4- 149,0
112 ch3 H 2,4,6-(CH3)3—~C6H2 — 117,6
113 H H 2-COOCH3—C6H4— 207,6
114 ch3 H 2,6-(CH3)2, 4-NO2—-C„H2— 191,9
115 H H 2,6-Cl2—C6H3— 207,9
116 ch3 H 2-CH3, 4-NO2—C6H3— 201,6
117 H H 2-CONH2 CJI4- -
118 ch3 H 2-CHj, 5-C1—C6H3 199,7
119 H ch3 2,6-Cl2—C6H3— -
120 H H 2-OCH3—C6H4- 189,8
32. Példa
6,6 rész 2-klór-N-(5-fluor-2-metil-fenil)-acetamid, 5 rész hexahidro-3,3-dimetil-3H-oxazolo[3,4ajpirazin, 6,1 rész trietil-amin és 67,5 rész Ν,Νdimetil-formamid elegyét keverjük és melegítjük 8 órán át kt. 70 ’C-on. A rakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hűtjük, majd bepároljuk. A maradékot triklór-metánban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ok jós maradékként 8,5 rész N-(5-fluor-2metil-fenil)-tetrahidro-3,3-dimetil-3H-oxazolo[3,4a]pirazin-7(8H)-acetamidot kapunk (121. intermedier).
Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással, a megfelelő, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a következő vegyületeket állítjuk még elő:
-161
189 149
N-(2,6-dimetil-4-nitro-fenil)-tetrahidro-3,3dimetil-3H-oxazolo-[3,4-a]pirazin-7(8H)-ace tamid, olajos maradékként (122. intermedier);
N-(2,6-diklór-fenil)-tetrahidro-3,3-dimetil-3Hoxazolo[3,4-a]pirazin-7(8H)-acetamid, olajos maradékként (123. intermedier); valamint
N-(2-klór-6-metil-fenil)-tetrahidro-3,3-dimetil3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-7(8H)-acetamid, olajos maradékként (124. intermedier).
33. Példa
23,8 rész N-(2,6-diklór-fenil)-hexahidro-3,3dimetil-l-oxo-imidazo[l,5-a]pirazin-7(8H)-acetamid és 256 rész 0,5 N sósavoldat elegyét 2 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hűtjük, majd lúgosítást és kisózást végzünk nátrium-karbonáttal. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szűrjük, a szűrletet szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilbőí kristályosítva 13,6 rész (64%) 3-(amino-karbonil)-N-(2,6-diklór-fenil)piperazin-1 -acetamidot - o. p.: 180,4—182,8 ’C kapunk (125. intermedier).
Ugyanezzel a hirolízissel a megfelelő imidazo[l,5-a]pirazirtokböl kiindulva a következő, (XLVII) általános képletű vegyületeket állítjuk még elő:
Inter- medier X aril o. p. “C
126 CO—NHCHj 2,6-(CHj)2-CóHj— -
127 CO— nh2 2,6-(CHj)2—C6Hj— 190,1
128 CO—NHCH(CHj)2 2,6-(CHj)2—C6Hj— -
129 CO—NHCH(CHj)2 2,6-Cl2—C„Hj— -
130 co—NHCH2-CHjOH 2,6-Cl2—C6Hj— -
131 co—NHCHj 2,6-Cl2—C6Hj— 167,6
132 co—nh2 2,4,6-(CHj)j—CoH2— -
133 co—nh2 2,6-[CH(CHj)2]2—C6Hj— -
134 CO—NHCHj 2-C1-6-CHj—C6Hj— 146,2
135 co—nh2 2-CHj-6-C2H5—C6Hj— -
136 CO—NHCH3 2,6-(CHj)2, 4-NO2—C„H2- 203,2
137 CO—NHCHj 2,4,6-(CHj)j—C6H2— 202,3
138 co—nh2 2-CONH2—C6H4 -
139 CO—NHCHj 2-COCHj—C6H4— -
140 co—nh2 2-COOCHj —C6H4— -
141 CO—NHCHj 2-CHj, 4-NO2—C6Hj— -
142 CO—NHCHj 5-C1-2-CHj—C6Hj— 132,6
143 • CO—NHCHj 2-OCHj—C6Hj— 169,9
34. Példa
8,5 rész N-(5-fluor-2-metil-fenil)-tetrahidro-3,3dimetil-3H-oxazolo-[3,4-a]pirazin-7-(8H)-acetamid és 105,6 rész 0,5 N sósavoldat elegyét 2 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd lúgosítást és kisózást végzünk nátrium-karbonáttal. A terméket triklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (85 : 15 térfogat) ammóniával telített elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpároljuk. A maradékot diizopropil-éterben trituráljuk. A terméket kiszűrve és megszárítva 4,4 rész (59,4%) N-(5-fluor-2-metil-fenil)-3-(hidroxí-metil)piperazin-1-acetamidot - o. p.: 127,7 ’C - kapunk (145. intermedier).
Ugyanezzel a hidrolízissel, a megfelelő oxazolo[3,4-a]pirazinokból kiindulva előállítunk még:
N-(2,6-dimetil-4-nitro-fenil)-3-(hidroxi-metil)piperazin-1-acetamidot, o. p.: 161,8’C (146. intermedier) ;
N-(2,6-diklór-fenil)-3-(hidroxi-metil)-piperazin1-acetamidot, o. p.: 117,2’C (147. intermedier); valamint
N-(2-klór-6-metil-fenil)-3-(hidroxi-metil)-piperazin-12-acetamidot, o. p.: 116,3 ’C (148. intermedier).
B) A célvegyületek előállítása
35. Példa
4,56 rész N-(2,6-dimetil-fenil)-3-(metil-aminokarbonil)-piperazin-l-acetamid, 3,2 rész nátriumkarbonát és 36 rész Ν,Ν-dimetil-formamicl elegyéhez keverés közben 6,7 rész l,l’-bisz(4-fluor-fenil)4-jód-butánt adunk. A reakcióelegyet egy órán át 75 ’C-on keverjük, majd lehűtjük és 400 rész vízre öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és 360 rész diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot 100 rész vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban sósavas addíciós sóvá alakítjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és az olajos maradékot háromszor szuszpendáljuk dietil-éterben. Az oldószert dekantáljuk és a maradékot acetonitrillel egy órán át állni hagyjuk. A szilárd csapadékot kiszűrjük és meleg acetonitrillel mossuk, majd megszárítjuk. így 7,44 rész (79,8%) 4-(4,4bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-3(metil-amino-karbonil)-piperazin-1 -acetamid-sósav-(l :2)-at - o. p.: 228,1 ’C - kapunk (1. vegyület).
Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással, a megfelelő, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a (XLVIII) és (XLIX) általános képletű vegyületeket állítjuk még elő:
-171
189 149 (XLVIII) általános képletű vegyületek:
Vegyüld r1 X CmH,m ail A/B Só vagy bázis alak 0. p. C”
Ί II 2-C1COH CH2 2,6-(CH3)2 - C„H3 - fumarátsó (2:3) 149,3
3 Ii 2-CONH2 ch2 2,6-(CH3); —C6H3- bázis 159,9
4 11 2-CH,OCHj ch2 2,6-(CH3)2-CJl3 2 HCl.HjO 161.1
5 11 2-CÓNH, ch2 2.6-(CH3)2 CJI3 2 HC1.H2O 220.4
b 11 2-CON(CHj, ch2 2,6-(CHj)2 CJt3 2 HCI.H2O 176,9
1 CN 3-CONH 2 ch2 2,6-(CH3)2 —C6H3 — bázis 93,9
N C()N|(il: 3-CONH, CH. 2.6-<CH3), -C„H3- 1 2 ICO 105.8
M 11 2-CH.OC.H, CH(CÍfj) 2.6-(CH,), — CJ13 — 2HCl.l,2H2O 141.6
Ili 11 2-CH,0C,Hs CH. 2,6-(CH3).~ CJt, 2 ΗΟ.Η,Ο 175,5
1 1 CON«. IC 2-CÍCOH CH2 2,6-(CHj);— CJt3- bázis 175,4
| Ί 11 2-CH.CONH, CH, 2,6-(CH,); - CJt, bázis 157,1
13 CN 2-CH2OH ch2 2,6-(CH,)2 —C6H3— 2 HU 166,8
14 11 3-CONHCHlCH,), CH, 2.6-ICII,);- CJI, 2 HU 208.9
15 11 3-CONHCH(CHj)2 CH2 2,6-CI2- CJI, 2 HU 206,4
16 11 2-CH(CHj)—OH ch2 2,6-(CH3)2-C„H5- 2 IICI HjO 150,3
17 11 3-CONHCH2—CH2OH CH, 2.6-CljCjH,— 2 HC1 201.2 204
IS 11 3-CH2OH CH2 2,6-Cl2- CJt3— bázis 150,0
19 H 2-CH(CH3)OCH3 ch2 2.6-(CH,); C0H, B 2 HCI.HjO 173,3
20 H 3-CONH 2 ch2 2,4,6-(CH3), —C6H2 — 2 HCI.ICO 204,6
21 11 3-CONH2 ch2 2,6-[CH(CH,l2]2~C6H3 - 2 HC1.H,O 208,1
T) 11 3-CH2OH ch2 2-CH3-5-F-CsH3— 2 HCI 192.9 199,8
23 11 2-CH(CH3)OCH, CH, 2,6-(CH3)2—CJt3— A (COOH), 177,9
u 11 3-CONH2 ch2 2-CHj-6-C2H5—CoH3— 2 HCl.H.Ö 202,3
25 H 3-CONHCH3 ch2 2.6-(CH,), —C6Hj — 2 HCI 214,6- 216,4
26 11 3-CONHCH3 ch2 2,6-Cl2- CJI,- 2 HCI 222.8
27 H 3-CONH, ch2 2,6-Cl2- C6H3- bázis 159.2
2N 11 3-CONH, CH, 2-CONH, -C6H4— bázis 200,8
29 11 3-CONHCHj CH2 2-COCH3 — C„H4— bázis 70.7
30 11 3-CONHCH3 ch2 2,4,6-(CH3)3—C6H2— bázis 82,3
31 11 3-CONHCHj ch2 2-CH3-5-Ci —C6H3— 2 HCI 190 225
(XLIX) általános képletű vegyületek:
Vegyület R R1 aril izomer- alak Só vagy bázis alak 0. p.: °C
32 4-F-2-f(4-F-C6HJCO]C6H3— H 2,6-(CH3)2 — C6H3— - HCI 187.8
O-(CH2)-
33 (4-F-CJí4)2CH —NHCO—CH2— H 2,6-(CH3)2—C6H3— - bázis 164,7
34 (4-F-CJO [(4-CH3—C6 H4) SO2]—N = (CH2)3— H 2,6-(CH3)2—C6H3— - 2 ΗΟ.Η,Ο 200,6 204,8
35 (C) képletü csoport H 2,6-(CH3)2—C6H3— - bázis 196,9
36 (F) képletű csoport H 2,6-(CH3)2—C6H3— A bázis 211,4 214.4
37 (F) képletű csoport H 2,6-(CH3)2—C6H3— B bázis 99,0
38 (4-F—C6H4)CO—(CH2)j— H 2,6-CI2—CJi3— - bázis 177,1
39 (4-F—C6H4)—O—(CH2)3— H 2,6-0,—CJÍj- - bázis 139,1
40 (4- F—C.HJCH=CH — CH2— ch2— H 2,6-Clj—C6H3 — - bázis 105,1
41 (4-F—C6H4)2CH—(CH2)3— 2-CH3 2,6 = Cl2--C6H3— transz 2 ΗΟ.Η,Ο 213,3
42 CÖH4) [(4-F-CöH4)CO]-N-(CH2)3- H 2,6-Cl2—C6H3— - 2 HC1.2H,O 182,0-201,5
43 (4-F—C6H4) (2-tienil)CH—(CH2)3— H 2,6-0,— C6H3 — - 2 HCI 181,8
44 CJt,—NH—CH2CH2— H 2,6-Cl2— C6H3— - 2 HCI 169,3
45 (4-F—C6H4)CH2—(CH2)j— H 2,6-Cl2—C6H3— - bázis 148,8
46 (H) képletű csoport H 2,6-Cl2—C6H3 — - 2 ΗΟ.Η,Ο 198,5
47 (4-F—C6H4)2CH—(CH2)6— H 2,6-Cl2— C6H3— - 2 HCI.H2O 195,4
48 (4-F —C6H4)(3-piridiniI)C=CH — (CH2)2— H 2,6-0,-CJi3- - h2o 98,2
36. Példa rész l,T-bisz(4-fluor-fenil)-5-klór-pentán, 5 60 rész 3-(amino-karbonil)-N-(2,6-diklórfenil)-piperazin-1-acetamid, 2,2 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 120 rész 4-metil-2-pentanon elegyét 24 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szilikagélen oszlopkroma- 55 tografálással (2 x) tisztítjuk, eluensként triklórmetán és metanol (előbb 95 : 5, majd 97 : 3 térfogatarányú) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilben és 2-propanolban sósavas addíciós sóvá alakítjuk. Miután egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, a sót kiszűrjük és megszárítjuk. így 1,53 rész 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-18189 149 penti lJ-N-(2,6-di k lór-feni 1 )-piper azin-1 -acetamidsósav-vizet (1 : 2 : 1) - o. p.: 206,2 °C - kapunk (49. vegyület).
Hasonló módon előállítunk még 3-(aminokarbonil)-4-{2-[bisz(4-fluor-fenil)-metoxi]-etil}-N(2,6-diklór-fenil)-piperazin-l-acetamidot - o. p.:
185,8 °C - is (50. vegyület).
37. Példa
7,4 rész l,r-bisz(4-fluor-fenil)-4-jód-bután, 5,5 rész N-(2-klór-6-metiI-fenil)-3-(hidroxi-metil)piperazin-1-acetamid, 4 rész trietil-amin és 68 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét kb. 70 °C-on 4 órán 15 át keverjük. A rakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hütjük, majd bepároljuk. A maradékot triklór-metánban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és me5 tanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropil-éteres triturálással kristályosítjuk. A terméket kiszűrve és megszárítva 3,21 rész (33,1%) 4-[4,4-bisz(4-fluor-feniI)-butil]-N-(210 klör-6-metil-fenil)-3-(hidroxi-metil)-piperazin-1 acetamidot - o. p.: 149,8 °C - kapunk (51. vegyület).
Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással, a megfelelő, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a következő, (LIV) általános képletű vegyületeket állítjuk még elő:
Vegyü- ld R X aril Izomer alak Só vagy bázis alak 0. p.: ’C
52 (4-F—C„H4)2CH —(CH2)3— 2-COOCjHj 2,6-(CH3)2— c6h3- - maleinsavas só (1 : 1) 173,6
53 (4- F—C6H4)2(COOC2H5)C — (CH2)3 — 2-CH2OH 2,6-(CH3)2— C6Hj— bázis 53-87,5
54 (4-F—C6H4)2CH —(CH2)3 — 3-CH2OH 2,6-(CH3)2-4- no2-c6h2- bázis
55 (4-F —C6H4)2CH —(CH2)3— 3-CONHCHj 2,6-(CH3)2-4- no2-c6h2- bázis
56 (4-F—C6H4)2CH —(CH2)j— 3-CONH2 2-COOCH3—C„H4— - bázis 186,0
57 (4-F—C„H4)2CH —(CH2)3— 3-CONHCHj 2-CH3-4no2—c6h3— - 2HC1 171,5
58 (2-Cl-10//-fenotiazin-10-il)-CO—ch2—ch2— 3-CONH2 2,6-Cl2—C6H3— - bázis 207,2
59 (1,2,3,6-tetrahidro-l,3-(CH3)2-2,6-dioxo-7H-purin-7-il)-ch2—ch2— 3-CONH2 2,6-(CH3)2— c6h3- H2O 147,6
60 (4-F—C„H4)2C=CH —(CH2)2— 3-CONH2 2,6-Cl2 —C6Hj— - 2HC1.H2O 175,3
61 (4-F—C6H4)2C=CH—CH2— 3-CONH, 2,6-(CH3)2— C6H3— - bázis 206,8
62 c„h3—ch=ch—ch2— 3-CONHCHj 2,6-(CH3)2— C6H3- — 2HCI 219,0
63 C6Hs—CH=CH—CH2— 3-CONH2 2,6-(CH3)2— c6h3— E bázis 201,5
64 (4-F—C6H4)2CH—(CH2)s— 3-CONH, 2,6-Cl2—C6H3— - 2HC1.H2O 215,9
65 c„h5—ch=ch—ch2— 3-CONH2 2-OCHj—C6H4— - 2HC1.H2O 215,0
66 (4-F—C6H4)2(COOC2Hs)C—(CH2)j— 3-CONH, 2,6-Cl2-C6H3— - 2HCI.H2O 206,1
67 (C6H5)2N- (CH2)3— 3-CONH2 2,6-Cl2—CoH3— 1/2 CHj— CH —CH, 1 OH 102,2
68 (C6Hs)2N-CO-(CH2)2- 3-CONH2 2,6-Cl2—C6Hj— - bázis 163,9
uu
38. Példa
2,5 rész [(2-naftiloxi)-metil]-oxirán, 3,31 rész 3- 55 (amino-karbonil)-N-(2,6-diklór-fenil)-piperazin-1 acetamid, 45 rész benzol és 20 rész metanol elegyét előbb 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 órán át refluxáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, θβ eluensként triklór-metán és metanol (90 : 10 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolban és acetonitrilben sósavas addíciós sóvá alakítjuk. Éjszakán át való kevertetés után a sót kiszűrjük és hétvégén át szárítjuk, így 1,39 rész (23%) 3(amino-karbonil)-N-(2,6-diklór-fenil)-4-[2-hidroxi3-(2-naftiloxi)-propil]-piperazin-1 -acetamid-sósavvizet (1 : 2 : 1) - ο. p.: 155,3 °C - kapunk (69. vegyület).
Hasonló módon előállítunk még 3-(aminokarbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-2-hidroxi-butil]· N-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-1 -acetamidot ο. p. 110,2 °C - is (70. vegyület).
-191
189 149
39. Példa
40. Példa
4,3 rész 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-ciklohexanon, 4,35 rész 3-(amino-karbonil)-N-(2,6-dimetil-fenil)piperazin-l-acetamid, 1 rész 4%-os etanolos tiofénoldat és 150 rész 2-metoxi-etanol elegyét szobahőmérsékleten, normál nyomáson, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (97 ; 3 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékban lévő izomereket HPLC-vel elválasztjuk, eluensként toluol és etanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A B-izomert tartalmazó frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot petroléterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrve és szárítva, majd vákuumban 145 “C-on szárítva 1,73 rész (B)3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-feníI)-ciklohexil]-N-(2,6-dimetiI-fenil)-piperazin-l-acetamidot - o. p.: 212,1 °C - kapunk (71. vegyület).
4,05 rész 2-klór-N-(2,6-diklór-fenil)-acetamid, 5,6 rész l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-25 karboxamid, 2,94 rész trietil-amin és 63 rész N,Ndimetil-formamid elegyét 70 “C-on 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük. A keletkező csapadékot kiszűrjük és diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szür10 jük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként tríklórmetán és metanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanonban és 2-propa15 nolban sósavas addíciós sóvá alakítjuk. A sót kiszűrve és 30 percen át dietil-éterrel keverve 4,54 rész 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]N-(2,6-diklór-fenil)-piperazin-l-acetamid-sósavvizet (1 :2 : 1) — o. p.: 182,7 °C - kapunk (72.
20 vegyület).
Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással, a megfelelő, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a következő, (LV) általános képletű vegyületeket állítjuk még elő:
Vegyüld R1 c„h2„ X R2 aril bázis vagy só o. p. C°
73 C«H5— ch, 2—CONH, H 2,6-(CHj), —C6Hj— bázis 161,9
74 (4-F —C„H4),CH — (CH,)3 3-CONH, H 2,6-(CHj),~C0Hj— 2(COOH), 217.3
75 (C6H5),CH — (CH,), 2-COOC,Hs H 2,6-(CHj),~CoHj— bázis
76 (4-F—C6H4),CH — <ch,)3 3-CONH, H 2-C1-6-CH,—C„Hj— 2 HCI 220,5
77 (4-F-CeH4)2CH- (CH,), 3-CONH, H 2,6-(CHj),-C6Hj — 2HCI.H,0 198,7
78 (4-f—c6h4),ch— <ch2)3 3-CONH, H 2,6-(CHj),-C„Hj- bázis 78,3
79 (4-F —CÖH4),CH — (ch,), 3-CONH, H 2,5-(OCHj),-C6Hj- 2 HCI 208,2
80 (4-F —C„H4),CH -- (CH2)3 3-CONH, H 2,6-Br,—C6H,— bázis 83.5
81 o-r - cjij.cii - (CH2)3 3-CONH, H 2,5-(OCHj),-C6Hj- bázis 154,9
82 (4-F —C<,H4)2CH — <ch2)3 3-CONH, ' H 2,5-(CHj),-C6Hj- 2HCl.H,0 203,3
83 (4-F—C«H4),CH — (CH,), 3-CONH, H 2-C,H5 — C6H4 — 2HC1.H,O 186,4
84 (4 F CJUCIi (CH,), 3-CONH, CH3 2,6-(CH,),-C6Hj- 2HCI.H,0 174,7
85 (4-F-CJUCH (ch,), 3-CONH, H 2-COCHj-C6H4— bázis 121,7
86 (4-F -C'JUCH- (ch2)3 2-CONHCH, H 2,6-(CHj),-C6Hj- 2 HCI 209,5
87 (4-F—C6H4)2CH — (ch2)3 3-CONH, H 2-CFj—C6H4— bázis 122,2
88 (4-F—C6H4),CH— (ch,), 3-CONH, H 2-OCH, —C6H4— 2HC1.I/2H,O 211,1
89 (4-F—C4H4)2CH — (ch2)3 3-CONH, H 2-OCHj-5-CFj—C„Hj — bázis 162
90 (4-F—CsH4),CH — (CH,), 3-CONH, H 2,6-F,-CeHj- 2HCi.H,0 157170
91 (4-F („H4í.CH (ch2)3 3-CONH, H 2-CHj-5-F —C„H,— 2HC1.H,O 205,8
92 (4-F —C6H4),CH — (CH2)3 3-CONH, H 2-CHj-5-Cl — C6Hj— 2HC1.H,O 207-216
93 (4-F —C6H4),CH — (CH2)s 2-CONH, H 2,6-(C2H5),-C6Hj- bázis 155,1
94 (4-F—C„H4),CH — (ch,). 2-CONHCH, H 2,6-CI,—CeHj— 2HC1 204,2
95 (4-F —C„H4),CH — (CH,)3 2-CONH, H 2-CHj-4-OCHj-C6Hj - bázis 125,3
96 (4-F —C6H4)2CH — (CH2)3 3-CONH, H 2-CH,-4-OCH, — C„H,— bázis 105,1
97 (4-F-C„H4)2CH- (ch2), 2-CH,OH H 2,6-(CH,),-4-NO, —C6H,— bázis 121,0
98 (4-F—CoH4),CH — (CH2)3 3-CONH, H 2-C1 —C„H4 — bázis 154,0
99 (4-F-C„H4)2CH- (CH2)s 2-CONHCH,CH,OH H 2,6-CIj —C6Hj— l/2H,0 143,2
100 (4-F—C6H4),CH — (ch,), 2-CH,OH H 2-CI-6-CHj—C6Hj— bázis 56,1
101 (4-F —C6H4)2CH — (CH2)3 3-CONH, H 2,6-Cl,-4-CN— C6H,— 2HC1.H,O 205-212
102 (4-F—C„H4),CH — (ch,), 3-CONH, H 2,6-CI,-4-NO,—CeH,— 2HC1.H,O 202-212,5
103 (4-F—C6H4),CH— (CH,), 3-CONH, H 2,6-Cl,-4-COCHj— C„H,— 2HC1.H,O 168-182
104 (4-F —C6H4),CH— (CH3)3 3-CONH, H 2,4-(OCH j),-5-Cl—C6H, — 2HCI 203,5-209
105 (4-F—CeH4),CH — (CH2)3 3-CONH, H 2,6-Cl,-4-CONH,—C6H,— 2HC1 237,1
106 (4-F—C6H4),CH— (ch,), 3-CONH, H 2,6-(C,Hs),—C6H,— 2HC1 220-225
107 (4-F —C6H4),CH — (CH2)3 3-CONH, H 2,6-(CHj),-4-OH —CÓH,— 2HC1.H,O 175-202
Vegyület R X aril izomer alak bázis vagy só o. p. C°
108 (4-F-C„H4),CH(CH,)j- 3-CONH, 5-Cl-2-OCH3-4-NO, —C6H,— - 2HCI.H,0 -
109 (4-F—C6H4)2CH(CH,)j— 3-CONH, 4-F-C.H,— - 2HC1 212,8
110 C6H5 —CH = CH —CH,— 2-CONH, 2,6-(CH,),-C6Hj F 2HC1.1/2H,O 192,0
111 C6H5 —CH —CH —CH2— 2-CONH, 5-F-2-CH,—CeH, 1/2 H,O 125,3
112 (4-F—C6H4),CH(CH,)j— 2-COOC,Hs 2,6-CF — C„H, bázis 123,7
-201
189 149
41. Példa
24,0 rész 4-(fenil-metil)-2-(l-hidroxi-etil)-piperazin, 27,3 rész 2-klór-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamid, 25,4 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid 5 és 180 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 18 órán át 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vízre öntjük és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkro- 10 matografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (90 : 10 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éterből kristályosítva 35,19 rész (84,8%) N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(l-hidroxi-etil)-4(fenil-metil)-piperazin-l-acetamidot - o. p.:
148,8 °C - kapunk (113. vegyület).
Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással, a megfelelő, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a kővetkező, (LVI) általános képletű vegyületeket állítjuk még elő:
Vegyület X CmH2m Sztereoizomer alak Só vagy bázis o. p. C°
114 2-CHjOH ch2 bázis -
115 2-CH2OCHj CHj bázis -
116 2-CON(CH3)2 CHj 2 HCI 240
117 2-CH2OC2Hs CH(CH3) A + B bázis -
118 2-CH2OC2Hs CH2 bázis -
119 2-CH2CONH2 CH, bázis -
120 2-CH(CH3)OCH3 CH3 B bázis -
121 2-CH(CH3)OCH3 CHj A bázis -
42. Példa
3,7 rész l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-2-karboxamid, 2,3 rész 3-klór-N-(2,6-dimetilfenil)-propionsavamid, 2,1 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 200 rész 4-metiI-2-pentanon elegyét vízleválasztó alkalmazásával 20 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklórmetán és metanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben triturálva kristályosítjuk. A terméket kiszűrve és megszáritva 3,87 rész (70,8%) 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4fluor-fenil)-butilj-N-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-1 propionsavamidot - o. p.: 120,9 °C - kapunk (122. vegyület). Ugyanezzel az N-alkilezési eljárással, a megfelelő, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból a következő, (XLVIII) általános képletű vegyületeket állítjuk még elő:
ri = H
Vegyület X CmH2m aril bázis vagy só o. p. C°
123 3-CHjOH CH2 2,6-(CH3)j—C6H3— bázis 150,2
124 3-CON(CH3)2 CH2 2,6-(CH3)j—C6H3— 2HC1.2HjO 195,3
125 3-CH2OCH3 CHj 2,6-(CH3)j—CjH3— 2HCl.HjO 178,1
126 3-CONHj CH2 2-CH3-4-NHj- C6H3— bázis 84,4
127 3-CONHj CHj 2,4-CIj—C6H3— bázis 274,9
128 3-CONHj CHj 2-CH3-4-NOj—C6H3— 2HCl.HjO 203,2
129 3-CONHj CHj—CHj 2,6-CIj—C6H3— bázis 79,4
130 3-CONHj CH(CH3) 2,6-CIj—C6Hj— bázis 91,9
131 3-CONHj CH(CH3) 2,6-(CH3)j-C6H3- bázis 84,3
132 2-CONHj CHj 2,6-CIj—C6H3— bázis 182,2
133 2-CONHj CHj 2-Cl—CoH4— bázis 151,3
134 2-CONHj CHj 2,5-CIj—C„H3— bázis 112,3
135 2-CONHj CHj 2-CH3-5-Cl—C6Hj— bázis 143,8
136 3-CONHj CHj 2,5-CIj—C6H3— 2HC1 198,0-202,5
137 2-CONHj CHj—CHj 2,6-(CH3)j—C6H3— bázis 103,7
138 2-CONHj CH(CH3) 2,6-(CH3)j—C6H3— bázis 92,8
139 2-CONHj CHj 2-Cl-6-CH3—C6H3— bázis 197,6
140 2-CONH, CHj 2-CH3-5-F—CőH3— bázis 102,2
141 2-CONHj CHj—CHj 2,6-CIj—C6H3— bázis 83,7
142 2-CONHCH2- CH2OH CHj 2,6-(CH3)j —C6H3— 2 HCI 188-193 (bomlik)
143 2-CONHCH(CH3)2 CHj 2,6-(CH3)j—C6H3— bázis 156,4
144 2-CONHCH(CH3)2 CHj 2,6-CIj—C„H3- bázis 171,2
145 2-CONHCH3 CHj 2,6-(CH3)2-4-NOj - C6H2— bázis 107
146 3-CONHj CHj 2,6-CIj—C6H3— 2 HCI 171,2
147 2-CONH — CH3 CHj 2-CH3-6-Cl—C6H3— bázis 137,6
148 2-CH2OCH3 CHj 2,6-CIj—CeH3— 2 HCI 134,4
149 2-CONH —CH3 CHj 2-CH3-4-NHj—C6H3— bázis 89,2-96,8
150 2-CONH —CH3 CHj 2,4,6-(CH3)3—C6Hj— bázis 90,2
151 2-CONH — CH3 CHj 2-CH3-5-Cl —C6H3— bázis 146,3
152 3-CONHj CHj c«hs— 2 HCI 205,0-211,5
153 3-CONHj CHj 4-NOj —C6H4— 2HCl.HjO 200,0
-211
189 149
43. Példa rész l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6dimetil-fenil)-2-karboxi-piperazin-4-acetamid és 200 rész abszolút etanol elegyén 5 óra hosszat sósavgázt buborékoltatunk keresztül. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 200 rész vízben felvesszük és nátrium-hidroxiddal meglúgositjuk az elegyet. A terméket kétszer 80 rész 4-metil-2-pentanonna! extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással kétszer tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (90 : 10 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot etanolban és 2-propanolban sósavas addíciós sóvá alakítjuk. Az oldószert elpároljuk és a félszilárd maradékot 16 rész 2-propanon és 2 rész víz elegyében feloldjuk, majd az oldatot bepároljuk. A szilárd maradékot porítva és megszárítva 2,37 rész (40%) l-(4,4-bisz(4fluor-fenil)-butil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(etoxikarboni!)-piperazin-4-acetamid-sósav-vizet (1 : 2 : 1/2) ο. p.: 118,8 ’C - kapunk (154. vegyület).
44. Példa rész l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6dimetil-fenil)-2-(etoxi-karbonil)-piperazin-4-acetamid és 600 rész tömény sósav elegyét 8 órán át forró vízfürdőn keverjük. A reakcióelegyet 200 résznyi térfogatra koncentráljuk. A felülűszó vizes fázist dekantáljuk és az olajos maradékot 400 rész 2-propanon és 500 rész víz elegyében feloldjuk. Az oldatot részletekben való nátrium-hidrogén-karbonát adagolással közömbösítjük. A 2-propanont Rotavaporon bepároljuk. A vizes fázist dekantáljuk és a maradékot meleg 4-metil-2-pentanonban trituráljuk. Hűtés után a terméket kiszűrjük és 200 rész metanolban melegítés közén feloldjuk. Hűtés után 250 rész vizet adunk az oldathoz és egy darabig keverjük. A kicsapódó szilárd terméket kiszűrve és acetonitrilből kristályosítva 3 órán át 110 ’Con történő vákuumszárítás után 16,32 rész l-[4,4bisz(4-fluor-feniI)-butíl]-N-(2,6-dimetil-fenil)-2karboxi-piperazin-4-acetamidot - o. p.: 186,5 °C kapunk (155. vegyület).
45. Példa rész tiofén 40 rész etanollal készült oldatának 1 résznyi mennyiségéhez 3,4 rész 4-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-N-(2,6-dimetil-4-nitro-fenil)-2-(hidroxi-metil)-piperazin-l-acetamidot és 120 rész metanolt adunk. Az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 5%-os platina-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított menynyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (90 : 10 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat össze22 gyűjtjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanon-CO2 fürdőben hűtve kristályosítjuk. A terméket megszárítva 1,73 rész (54%) N-(amino-2,6dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2(hidroxi-metil)-piperazin-l-acetamidot - o. p.:
85,2 ’C - kapunk (156. vegyület).
Hasonló módon előállítunk még: 3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-l-acetamidot, o. p.: 114,4°C (157. vegyület);
N-(4-amino-2,6-dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-3-(hidroxi-metil)-piperazin-l-acetamidot, o. p.: 81,3’C (158. vegyület);
N-(4-amino-2-metiI-fenil)-4-[4,4-bisz (4-fluor-fenil)-butil]-3-[(metil-amino)-karbonil]-piperazin-1-acetamidot, o. p.: 86,2 °C (159. vegyület);
3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-diklór-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-1 -acetamid-sósav-vizet (1:2:2) o. p.: 196,3 °C (160. vegyület), valamint
3-(amino-karboniI)-N-(4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butill-piperazin-1 -acetamidot, o. p.: 189,3 ’C (161. vegyület).
46. Példa rész tiofén 40 rész etanollal készült oldatának 1 résznyi mennyiségéhez 3 rész 4-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-N-(2,6-dimetil-4-nitro-fenil)-2-[(metilamino)-karbonil]-piperazin-l-acetamidot és 120 rész metanolt adunk. Az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendálva 2,14 rész N-(amino2,6-dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2[(metil-amino)-karbonil]-piperazin-1 -acetamidot o. p.: 111,7’C - kapunk (162. vegyület).
Hasonló módon előállítunk még:
N-(4-amino-2,6-dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4fluor-fenil)-butil]-3-[(metil-amino)-karbonil]-piperazin-1-acetamidot, o. p.: 88,7’C (163. vegyület), valamint
3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-fenil)-4-[4,4bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-1 -acetamid-vizet (1 : 1), o. p.: 90,1 ’C (164. vegyület).
47. Példa
5,5 rész 3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-1-acetamid, 8 rész 2-propanon, 1 rész 4%-os, etanolos tiofén oldat és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrve és megszárít-221
189 149 va 4,5 rész 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-N-{2,6-dimetil-4-[( 1 -metil-etil)-amino]fenil}-piperazin-l-acetamid-vizet (1:1)- o. p.: 100,7 ’C - kapunk (165. vegyület).
48. Példa
5,5 rész 3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-l-acetamid, 1 rész 5%-os, etanolos tiofén oldat, 3 rész poli-(oxi-metilén) és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot hígított sósavoldatban felvesszük és diizopropil-éterrel mossuk. A vizes fázist meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilben és 2-propanolban sósavas addíciós sóvá alakítjuk. A sót kiszűrve és 2-propanolból kristályosítva 2,86 rész 3-(amino-karbonil)-4-[4,4bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-[4-(dimetil-amino)-2,6dimetil-fenil]-piperazin-l-acetamid sósav-vizet (1 :3 : l)-o. p.: 194,5 ’C- kapunk (166. vegyület).
Hasonló módon előállítunk még: 3-(amino-karboníl)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)butil]-N-[4-(dimetil-amino)-fenil]-piperazin-1 acetamid-vizet(l : 1) o. p.: 96,3 ’C (167. vegyület).
49. Példa
5,5 rész 3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-l-acetamid 70 rész ecetsavval készült oldatához keverés közben 1,62 rész kálium-izocianát 20 rész vízzel készült oldatát csepegtetjük. Az adagolás befejeztével a keverést még 30 percen át folytatjuk, szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (90 : 10 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat Összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítva 2,55 rész 3-(aminokarbonil)-N-{4-[(amino-karbonil)-amino]-2,6dimetil-fenil}-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-l-acetamidot - o. p.: 142,5 ’C - kapunk (168. vegyület).
jük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. Az első frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrve és acetonitrilből kristályosítva 1,38 rész 3-(amino-karbonil)-N-[4-(propionil-amino)-2,6-dimetil-fenil]-4-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-piperazin-l-acetamid-vizet (1 : 1) - o.
p.: 136 °C - kapunk (169. vegyület).
51. Példa rész 3-(amino-karbonil)-4-[3,3-bisz (4-fluorfenil)-2-propenil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-lacetamid és 120 rész metanol elegyét normál nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (90 : 10 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket kiszűrjük és acetonitrilben feloldjuk. Az oldatot szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrve és megszárítva 2,21 rész 3-(amino-karbonil)-4-[3,3bisz(4-fluor-fenil)-propil]-N-(2,6-dimetil-fenil)piperazin-l-acetamidot - o. p.: 143,2 °C - kapunk (170. vegyület).
52. Példa
4,45 rész 5-klór-l,l-difenil-2-pentanon, 9,94 rész 3-(amino-karbonil)-N-(2,6-diklór-fenil)-piperazin1-acetamid és 90 rész Ν,Ν-dimetil-fomnamid elegyét 48 órán át 60 °C-on keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és ammóniával meglúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluensként triklór-metán és metanol (95 : 5 térfogat) elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben felvesszük és 10 napon át állni hagyjuk. A terméket kiszűrve és a levegőn megszárítva 0,32 rész (3,7%) 3-(amino-karbonil)-N-(2,6diklór-fenil)-4-(4-oxo-5,5-difenil-pentil)-piperazin1-acetamid-vizet (1 : 1) - o. p.: 91,6 ’C - kapunk (171. vegyület).
50. Példa
5,5 rész 3-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6dimetil-fenil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-piperazin-l-acetamid, 1,82 rész propionsav-anhidrid és 90 rész toluol elegyét 20 órán át keverjük és refluxáltatjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-karbonát oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk, szűr53. Példa
3,3 rész l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6diklór-fenil)-2-(etoxi-karbonil)-piperazin-4-acetamid és 60 rész 12 N sósavoldat elegyét 8 órán ál olajfürdőn, 100 ’C-on keverjük. 2-propanont adunk az elegyhez és így oldatot kapunk. Az oldat pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 5-re állítjuk és a 2-propanont elpároljuk: ragacsos olaj marad
-231
189 149 vissza a vízben. A vizes fázist dekantáljuk és a ragacsos olajat 24 rész 4-metil-2-pentanonban melegítés közben felvesszük. A szilárd terméket kiszűrjük és 120 rész acetonitrilben forraljuk. Egy kis ideig hütjük, a kevésbé tiszta terméket kiszűrjük és a szűrletet lehűtjük. A terméket kiszűrve és megszárítva 0,31 rész l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N(2,6-diklór-fenil)-2-karboxil-piperazin-4-acetamidot - o. p.: 204,3 ’C - kapunk (172. vegyület).
54. Példa.
rész 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-lacetamid 24 rész etanollal készült oldatához 0,94 rész (+) -borkösav 24 rész etanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet bepároljuk és az olajos maradékot meleg 4-metil-2-pentanonban feloldjuk. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, a terméket kiszűrjük és 2-propanonban feloldjuk. Az oldathoz 0,2 rész borkősavat adunk, majd a terméket 4-metil-2-pentanon hozzáadásával kicsapjuk. A terméket kiszűrve és megszáritva 0,8 rész (+ )-3-(amino-karbonil)-4[4,4-bisz(4-fluor-feni!)-butil]-N-(2,6-dimetil-fenil)piperazin-l-acetamid-[R-(R*, R*)]-borkősav-vizet (2 : 3 : 1) - o. p.: 78,1 ’C - kapunk (173. vegyület).
55. Példa rész 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluorfenil)-butil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-1-acetamid 80 rész 2-propanonnal készült oldatához 1.9 rész fumársav 40 rész 2-propanonnal készült oldatát adjuk: lassú kristályosodás megy végbe. A terméket kiszűrjük és 2-propanolból kétszer, majd 2-propanonból egyszer átkristályosítva 1,56 rész (39%) 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4fluor-fenil)-butií]-N-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-1 acetamid-fumársav-vizet (1 : 2 : 1) — o. p.: 119,6°C - kapunk (174. vegyület).
A 35. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő még a következő vegyületeket:
175. 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-3-metil-butil]-N-(2,6-diklór-fenil)-piperazin-1-acetamid-borostvánkősavsó (1 : 2), o. p.: 137’C,
176. 3-(amino-karbonil)-N-(5-fluor-2-metil-fenil)-4-(3-fenil-2-propenil)-piperazin-l-acetamid, o. p.: 131,8’C,
177. 3-(amino-karboniI)-N-(2,6-diklór-fenil)-4-[4-(4-fluor-fenil)-4-(3-piridinil)-butil]-piperazin-l-acetamid-trihidroklorid-trihidrát, o. p.: 200,3 ’C,
178. 3-(amino-karbonil-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6-diklór-fenil)-piperazin-1 -acetamid-szulfát-monohidrát (1 : 2), o. p.: 210,8 ’C,
179. 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6-diklór-fenil)-piperazin-1 -acetamid-fumarát (1 : 2), ο. ρ.: 110,9 ’C,
180. 3-(amino-karbonil)-N-(2,6-diklór-fenil)-4-[4-(4-fluor-fenil)-4-(2-piridinil)-butil]-piperazin-1 -acetamid, o. p.: 138,1 ’C,
181. 3-(amino-karbonil)-N-(2,6-diklór-fenil)-4-[4,4-bisz(3-piridinil)-butil]-piperazin-1-acetamid-tetrahidroklorid-tetrahidrát, o. p.: 191,9’C,
182. 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-bu ti l]-N-(2,6-di klór-fen i l)-piperazin-1 -acetamid-citrát, o. p.: 117,2°C,
183. 3-(amino-karbonil)-4-[4,4-bisz(3-piridinil)-3-butenil]-N-(2,6-diklór-fenil)-piperazin-l-acetamid-tetrahidroklorid-tetrahidrát,
o. p.: 200 ’C (boml.),
184. 3-(amino-karbonil)-4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-N-(2,6-klór-6-metil-fenil)-piperazin-1 -acetamid-dihidro-klorid-hemihidrát,
o. p.: 206,7 ’C,
185. 3-(amino-karbonil)-4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-N-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -acetamid-dihidroklorid, o. p.: 195,8’C,
186. 3-(amino-karbonil)-4-[5,5-bisz(4-fiuor-fenil)-pentil]-N-(5-fluor-2-metil-fenil)-piperazin-1-acetamid-mono-hidroklorid, o. p.: 217,8 ’C,
187. 4-l5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(hidroxi-metil)-piperazin-1 -acetamid-monohidroklorid, o. p.: 237,4’C,
188. 4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentiI]-N-(2-klór-6-metil-fenil)-3-(metil-amino-karbonil)-piperazin-1-acetamid-dihidroklorid-monohidrát,
o. p.: 212,8 ’C,
189. 4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-2-(dimetiI-amino-karbonil)-N-(2,6-dimetil-fenil)-piperazin-1-acetamid-dihidroklorid, o. p.: 165,5 ’C,
190. 4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-3-(hidroxi-metil)-piperazin-l-acetamid-dihidroklorid, o. p.: 207,3 ’C.
191. 2-(amino-karboniI)-4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-N-(2-klór-fenil)-piperazin-1 -acetamid-monohidroklorid, o. p.: 227,1 ’C,
192. 2-(amino-karbonil)-4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-N-(2,6-diklór-fenil)-piperazin-l-acetamid-dihidroklorid, o. p.: 178,1 ’C,
193. 2-(amino-karbonil)-4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-N-(5-fluor-2-metil-fenil)-piperazin-1-acetamid-monohidroklorid, o. p.: 148,2’C,
194. 2-(amino-karbonil)-N-(2,6-diklór-fenil)-4-[4-(4-fluor-fenil)-4-(3-piridinil)-butil]-piperazin-1-acetamid, o. p.: 104,5’C,
195. N-(2,6-diklór-fenil)-4-[4-(4-fiuor-fenil)-4-(3-piridinil)-bulilj-3-[(metil-amino)-karbonil]-piperazin-1 -acetamid-dihidroklorid,
o. p.: 185,8 ’C,
196. N-(2,6-dimetil-fenil)-4-[4-(4-fluor-feniI)-4-(3-piridinil)-butil]-2-( 1 -hidroxi-etil)-piperazin-1 -acetamid-trihidroklorid-monohidrát, o. p.: 175,4’C,
197. 2-[(dimetil-amino)-karbonil]-N-(2,6-dimetil-fenil)-4-[4-(4-fluor-fenil)-4-(3-piridiniI)-butil]-piperazin-l-acetamid-trihidroklorid,
o. p.: 194,9’C,
198. N-(2,6-dimetil-fenil)-4-[4-(4-fluor-fenil)-4-(3-piridinil)-butil]-3-(metoxi-metil)-piperazin-1 -acetamid-trihidroklorid-monohidrát, o. p.: 166,9 ’C,
199. N-(2,6-dimetil-fenil)-4-[4-(4-fluor-fenil)-4-(3-piridinil)-butil]-2-(hidroxi-metiI)-piperazin-1 -acetamid-trihidroklorid-monohidrát-2-propanol (1 : 1), o. p.: 193,2’C.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint sztereoizomerjeik és gyógyászatilag elfogadlnxó savaddíciós sóik előállítására, amelyeknek képletében R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, amino-karbonil-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, (aminokarbonil)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy hidroxi(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, m értéke 1 vagy 2, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül halogén- vagy hidrogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkil)karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciano-, amino-, mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, (1-4 szénatomos alkil)karbonil-amino-, (amino-karbonil)-amíno- és/vagy nitrocsoport, R jelentése (A) általános képletű csoport, ahol Αη és Ar2 halogénnel helyettesített fenilcsoportot jelent, vagy (B) általános képletű csoport, ahol Alk jelentése 2-6 szénatomos alkéndiilvagy adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkándiilcsoport, Q jelentése fenil-, halogén-fenil-, naftiloxi-csoport, halogén-fenilkarbonil-csoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenoxiesoport, di(halogén-fenil)-metoxi-, di(halogén-fenil)-etenil-, difenil-amino-karbonil-, halogén-fenil-karbonil-, difenil-amino-karbonil-, di(halogén-fenil)-(l-4 szénatomos alkil)-aminokarbonil-, dipiridinil-metil-csoport, egy vagy két halogén-fenil-csoporttal helyettesített metilcsoport, ahol a metilcsoport adott esetben ciano-, tienil-, piridinil-, di-(l-4 szénatomos alkil)-aminokarbonil- vagy (1-4 szénatomos alko'xi)-karbonilcsoporttal lehet helyettesítve, fenil-aminocsoport, difenil-aminocsoport, halogén-fenil-csoporttal és halogén-fenil-karbonil- vagy (1-4 szénatomos alkil)-fenil-szulfonil-csoporttal helyettesített aminocsoport, továbbá 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il-csoport, amely 5-helyzetben halogénnel lehet helyettesítve, 10//-fenotiazin-10-il-karbonilcsoport, amely adott esetben halogénnel lehet helyettesítve, 1,2,3,6-tetrahidro-1,3-dimetil-2,6dioxo-7H-purin-7-il-, 1 -halogén-fenil-1,3-dihidroizobenzofurán-l-il- vagy 2,2-di(halogén-fenil)-l,3dioxilán-4-il-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R1, R2, R3, R4, R5, X és m jelentése a tárgyi kör szerinti, semleges oldószerben egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti és W kilépő csoport, reagáltatunk, amennyiben (III) általános képletü vegyületként karbonil-oxidáltszármazékot tartalmazó vegyületet alkalmazunk, a reakciót reduktív közegben hajtjuk végre, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R, R1 és X jelentése a tárgyi kör szerinti, semleges oldószerben egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol m, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti és W kilépő csoport, reagáltatunk, és kívánt esetben (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése karboxilcsoport, valamely X helyén (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, (ii) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R3, R4 és R5 közül valamelyik aminocsoportot jelent, valamely R3, R4 vagy R5 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük, (iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3, R4 és R5 közül valamelyik (1-4 szénatomos alkií)-amino-csoportot jelent, valamely R3, R4 vagy R5 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ketonnal vagy aldehiddel kezelünk reduktív közegben, (ív) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3, R4 és R5 közül valamelyik (aminokarbonil)-amino-csoportot jelent, valamely R3, R4 vagy R5 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkálifém-izocianáttal kezelünk, (v) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R3, R4 és R5 közül valamelyik (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amíno-csoportot jelent, valamely R3, R4 vagy Rs helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet savanhidriddel kezelünk, vagy (vi) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, valamely X helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket észterezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyület sztereoizomerjeit elválasztjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 03. 29.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, a képletben R jelentése hidrogénatom, X jelentése 1-4 szénatomos hidroxialkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-, amino-karbonil-, mono- vagy di( 1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, karboxil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (amino-karbonil)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport, m értéke 1 vagy 2, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3, R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-, amino-karbonil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, ciano-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino és/ vagy nitrocsoport, R jelentése (B) általános képletü csoport, ahol Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiilcsoport, Q jelentése fenil-, halogén-fenilcsoport, két halogén-fenil-csoporttal helyettesített metilcsoport, és a metil-csoport adott esetben ciano-, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-karbonil vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal van helyettesítve, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, R4, R5, X és m jelentése a tárgyi kör szerinti,
    -251
    189 149 semleges oldószerben egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a tárgyi kör szerinti és W kilépő csoport, reagáltatunk, amennyiben (III) általános képletű vegyületként karbonil-oxidáltszármazékot tartalmazó vegyületet alkalmazunk, a reakciót reduktív közegben hajtjuk végre, vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R, R1 és X jelentése a tárgyi kör szerinti, semleges oldószerben egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol m, R2, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti és W kilépő csoport, reagáltatunk, és kívánt esetben (i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése karboxilcsoport, valamely X helyén (1-4 szénatomos-alkoxi)-karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, (ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3, R4 és R5 közül valamelyik aminocsoportot jelent, valamely R3, R4 vagy R5 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük, (iii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3, R4 és R5 közül valamelyik di-(I—4 szénatomos alkil)-amino-csoportot jelent, valamely R3, R4 vagy Rs helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ketonnal vagy aldehiddel kezelünk reduktív közegben, (iv) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, valamely X helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket észterezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeit elválasztjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 06. 23.)
  3. 3. A 2, igénypont szerinti eljárás 3-(aminokarbonil)-4-[4,4-bisz(4-fluor-feniI)-butil]-N-(2,6diklór-fenil)-l-piperazin-acetamid és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil]-2piperazin-karboxamidot 2-klór-N-(2,6-diklór-fenil)-acetamiddal reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége. 1981. 06. 23.)
  4. 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont 5 szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R, R1, R2, R3, R4, R5, X és m jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy 0 egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 03. 29.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, ahol R jelentése (B) általá15 nos képletű csoport, ahol Q jelentése tienil- vagy piridil- és halogén-fenil-csoporttal, továbbá halogénfenil- vagy piridilcsoporttal kétszeresen helyettesített metil-csoport, és Alk jelentése 1,3-propándiil-csoport. (Elsőbbsége: 1982. 03. 29.)
    -θ
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, ahol R jelentése (B) általános képletű csoport, ahol Q jelentése tienil- vagy piridil- és halogén-fenil-csoporttal, továbbá halo25 génfenil- vagy piridilcsoporttal kétszeresen helyettesített metilcsoport és Alk jelentése 1,3-propándiilcsoport, X jelentése amino-karbonil-csoport, m értéke 1 és R1 és R2 jelenése hidrogénatom. (Elsőbbsége: 1982. 03. 29.)
  7. 7. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet - ahol R, R‘, R2, R3, R4, R5, X és-m jelentése a 2. igénypont szerinti - vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1981. 06. 23.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez40 ve, hogy hatóanyagként 3-(amino-karbonil)-4-[4,4bisz-(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6-diklór-fenil)-1 piperazin-acetamidot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1981. 06. 23.)
HU822020A 1981-06-23 1982-06-22 Process for preparing new n-aryl-piperazin-alkane-amides HU189149B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27662481A 1981-06-23 1981-06-23
US06/362,814 US4766125A (en) 1981-06-23 1982-03-29 N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189149B true HU189149B (en) 1986-06-30

Family

ID=26958051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822020A HU189149B (en) 1981-06-23 1982-06-22 Process for preparing new n-aryl-piperazin-alkane-amides

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4766125A (hu)
EP (1) EP0068544B1 (hu)
KR (1) KR870001521B1 (hu)
AU (1) AU547524B2 (hu)
CA (1) CA1210395A (hu)
CS (1) CS381991A3 (hu)
DE (1) DE3276482D1 (hu)
DK (1) DK149949C (hu)
ES (1) ES513366A0 (hu)
FI (1) FI75810C (hu)
GR (1) GR76088B (hu)
HU (1) HU189149B (hu)
IE (1) IE53465B1 (hu)
IL (1) IL66099A0 (hu)
NO (1) NO163691C (hu)
NZ (1) NZ200935A (hu)
PT (1) PT75101B (hu)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
US4558129A (en) * 1983-05-18 1985-12-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
US5026853A (en) * 1987-04-01 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide
US4968684A (en) * 1987-04-01 1990-11-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of improving sleep
NZ223847A (en) * 1987-04-01 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions
US4880808A (en) * 1987-04-01 1989-11-14 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for improving sleep
DE3715763A1 (de) * 1987-05-12 1988-11-24 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
US5840896A (en) * 1989-11-22 1998-11-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
WO1991007967A2 (en) * 1989-11-22 1991-06-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
SE9202266D0 (sv) * 1992-07-31 1992-07-31 Kabi Pharmacia Ab Novel piperazine carboxamides
ES2125285T3 (es) * 1992-07-31 1999-03-01 Bristol Myers Squibb Co Derivados inhibidores de la reabsorcion de adenosina de difenil-oxazoles, tiazoles e imidazoles.
DE4404249C2 (de) * 1994-02-10 2001-10-18 Basf Ag Substituierte Cycloalkyl-piperazinyl-ethanol, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
WO1995029169A2 (de) * 1994-04-20 1995-11-02 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 2-piperazincarbonsäurederivaten
WO1996013499A1 (en) * 1994-10-27 1996-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-b synthesis inhibitors
US6191165B1 (en) 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
US5866574A (en) * 1997-04-10 1999-02-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pancreatitis remedy
ATE238794T1 (de) 1997-06-16 2003-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verwendung von einem draflazin analog zur schmerzbehandlung
US20040259866A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-23 Snutch Terrance P. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US20040266784A1 (en) * 1998-06-30 2004-12-30 Snutch Terrance P. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US20060084660A1 (en) * 1998-06-30 2006-04-20 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6451798B2 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
US6677336B2 (en) * 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6677343B2 (en) 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
CA2400176C (en) * 2000-02-22 2009-04-28 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6552023B2 (en) * 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
WO2001062711A2 (en) 2000-02-22 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkylene diamine compounds
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
EP1425029A4 (en) * 2001-08-10 2006-06-07 Palatin Technologies Inc PEPTIDOMIMETICS OF BIOLOGICALLY ACTIVE METALLOPEPTIDES
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
JP4370164B2 (ja) * 2001-08-14 2009-11-25 富山化学工業株式会社 新規なウイルス増殖阻害・殺ウイルス方法および新規なピラジンヌクレオチド・ピラジンヌクレオシド類似体
WO2003064617A2 (en) * 2002-01-30 2003-08-07 Montana State University Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom
AU2003300827B2 (en) * 2002-12-05 2009-08-13 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
ES2329997T3 (es) * 2003-01-03 2009-12-03 Cv Therapeutics, Inc. Compuestos heterociclicos sustituidos.
WO2004069818A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-19 Cv Therapeutics Inc. Substituted heterocyclic compounds useful in the treatment of cardiovascular diseases
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
WO2005000826A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Cv Therapeutics, Inc. Urea derivatives of piperazines and piperidines as fatty acid oxidation inhibitors
JP2007514769A (ja) 2003-12-18 2007-06-07 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド １−アルカン−２−オール置換ピペラジンおよびピペリジン化合物
US20050227999A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Neuromed Technologies Inc. Diarylamine derivatives as calcium channel blockers
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
WO2006029179A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
EP2019676A2 (en) * 2006-05-11 2009-02-04 Neuromed Pharmaceuticals, Ltd. Method for increasing the bioavailability of benzhydryl piperazine containing compounds
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
JP5523993B2 (ja) 2010-08-31 2014-06-18 富士フイルム株式会社 酸ハロゲン化物の製造方法、及び酸ハロゲン化物
US8409560B2 (en) 2011-03-08 2013-04-02 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Solid dispersion formulations and methods of use thereof
MX2013010306A (es) 2011-03-08 2013-12-09 Zalicus Pharmaceuticals Ltd Formulaciones de dispersion solida y metodos de uso de las mismas.
CN102285962B (zh) * 2011-06-23 2013-04-10 中国药科大学 苯氧烷基哌嗪类化合物、其制备方法及其医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL276807A (hu) *
US2997473A (en) * 1958-07-05 1961-08-22 Nederlansche Combinatie Voor C New 2-substituted piperazine derivatives with central stimulating activity
NL137318C (hu) * 1964-06-09
DE1670200A1 (de) * 1967-03-22 1972-03-02 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue arylsubstituierte Piperazinylcarbonsaeureanilide und Verfahren zu deren Herstellung
GB1196721A (en) * 1968-02-23 1970-07-01 Ici Ltd Piperazine Derivatives
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
FR8436M (hu) * 1968-11-14 1971-07-15
FR2267104A1 (en) * 1974-04-12 1975-11-07 Ferlux Labo Sa Hypotensive and antiarrhythmic piperazines - 1-(3-phenoxy-2-hydroxy propyl)-4-substd. piperazines
FR2287818A1 (fr) * 1974-10-11 1976-05-07 Matsushita Electric Ind Co Ltd Amplificateur video
DE2604845A1 (de) * 1976-02-07 1977-08-18 Knoll Ag Neue piperazinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
CS381991A3 (en) 1992-05-13
DK149949B (da) 1986-11-03
NZ200935A (en) 1984-11-09
CA1210395A (en) 1986-08-26
FI822243L (fi) 1982-12-24
ES8307763A1 (es) 1983-08-01
NO163691C (no) 1990-07-04
FI822243A0 (fi) 1982-06-22
NO822087L (no) 1982-12-27
DE3276482D1 (en) 1987-07-09
AU8508482A (en) 1983-01-06
EP0068544A2 (en) 1983-01-05
GR76088B (hu) 1984-08-03
PT75101A (en) 1982-07-01
US4766125A (en) 1988-08-23
KR870001521B1 (ko) 1987-08-22
DK280182A (da) 1982-12-24
NO163691B (no) 1990-03-26
DK149949C (da) 1987-06-15
IL66099A0 (en) 1982-09-30
ES513366A0 (es) 1983-08-01
IE53465B1 (en) 1988-11-23
FI75810C (fi) 1988-08-08
KR840000515A (ko) 1984-02-22
FI75810B (fi) 1988-04-29
EP0068544A3 (en) 1983-05-11
EP0068544B1 (en) 1987-06-03
IE821476L (en) 1982-12-23
AU547524B2 (en) 1985-10-24
PT75101B (en) 1985-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189149B (en) Process for preparing new n-aryl-piperazin-alkane-amides
EP1112270B1 (en) Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
HU199794B (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU217068B (hu) 4-Aril-piperazin- és 4-aril-piperidin-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
HU211256A9 (en) New benzimidazolone derivatives
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
EP0079545A1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
EP0310268A2 (en) Substituted cycloalkanols
JP2007211009A (ja) 置換ピペラジン化合物
EP0396282A2 (en) N-aryl-N-[4-(heterocyclicalkyl) piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JP2574377B2 (ja) 睡眠改善剤
GB2120234A (en) Triazole and imidazole derivates having fungicidal and plant-growth regulating activity
US5118685A (en) Aminopropanol derivatives of substituted 2-hydroxy-propiophenones, and therapeutic agents containing these compounds
US6288230B1 (en) 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
IE51889B1 (en) (hetarylphenoxy)-(phenylpiperazinyl)-propanols,their preparation and drugs containing these compounds
JPH0460988B2 (hu)
US4948812A (en) 1-phenoxy-3-amino-2-propanols use thereof
SK16994A3 (en) Cyclic urethanes used as antiarrhythmic and antifibrillatory agents and pharmaceutical compounds containing these agents
HU195645B (en) Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
HU189607B (en) Process for producing new heteroaryloxypropanolamines and pharmaceutical compositions containing them as active agents
JPS6323874A (ja) ２，６−ピペラジンジオンの新しい誘導体、その製造方法及びその含有医薬組成物
HUT77940A (hu) Biciklusos karboxamidszármazékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
HUT71898A (en) 1-[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4-(naphtalen-1-yl)piperazine derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPH04297456A (ja) フェニルピペリジノイルアミン
FI62302C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-3,4-alkylendioxibensyl)-3-metylpiperazinderivat

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee