DE60314662T2 - Substituierte piperazinverbindungen und deren verwendung als fettsäureoxidationsinhibitoren - Google Patents

Substituierte piperazinverbindungen und deren verwendung als fettsäureoxidationsinhibitoren Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Derivate, die bei der Behandlung verschiedener Erkrankungszustände, insbesondere kardiovaskulärer Erkrankungen wie Vorhofarrhythmie und ventrikulärer Arrhythmie, intermittierenden Hinkens, Prinzmetal-Angina (Variant-Angina), stabiler und instabiler Angina, Belastungs-indizierter Angina, kongestiver Herzinsuffizienz, Ischämie, Reperfusionsverletzung, Myokardinfarkt und Diabetes verwendbar sind. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten.
  • Hintergrund
  • Von verschiedenen Klassen an Piperazinverbindungen ist bekannt, dass sie für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Arrhythmien, Angina, Myokardinfarkt und verwandten Erkrankungen wie intermittierendem Hinken und Diabetes verwendbar sind. Beispielsweise beschreibt die US-PS 4,567,264 eine Klasse von substituierten Piperazinverbindungen, die eine Verbindung, die als Ranolazin, (±)-N-(2,6-Dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]-1-piperazinacetamid, bekannt ist, und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze umfasst, und deren Verwendung bei den vorstehend beschriebenen Krankheitszuständen.
  • Trotz der erwünschten Eigenschaften von Ranolazin, das ein sehr wirksames Kardiotherapeutikum ist, das vermutlich als Fettsäureoxidationshemmer wirkt, besteht ein Bedarf für Verbindungen, die ähnliche therapeutische Eigenschaften wie Ranolazin aufweisen, jedoch wirksamer sind und eine längere Halbwertszeit aufweisen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein erfindungsgemäßer Gegenstand ist die Bereitstellung neuer substituierter heterocyclischer Verbindungen, die Fettsäureoxidationshemmer mit guten therapeutischen Halbwertszeiten sind. Dementsprechend betrifft die Erfindung in einem ersten Aspekt Verbindungen der Formel I:
    Figure 00020001
    worin:
    A -(CR9R10)- ist,
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Indolyl-, Indazolyl-, Isoxazolyl-, Chinolyl-, Thiazolyl-, Carbazolyl- und Benzothiazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Acetylgruppe, C1-20-Alkylgruppe, Hydroxygruppe, C1-20-Alkoxygruppe, Halogenatom, C1-20-Alkylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiert ist, Phenylgruppe und Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-20-Alkylgruppe, C1-20-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Halogenatom und CF3-Gruppe, substituiert ist,
    R2 eine Benzoxazolyl- oder Benzothiazolylgruppe ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Acetylgruppe, C1-20-Alkylgruppe, Hydroxygruppe, C1-20-Alkoxygruppe, Halogenatom, C1-20-Alkylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiert ist, Phenylgruppe und Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-20-Alkylgruppe, C1-20-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Halogenatom und CF3-Gruppe, substituiert ist,
    X1 eine kovalente Bindung oder eine -(CR15R16)p-Gruppe ist, worin R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoffatom, Hydroxygruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine -C(O)OR17-Gruppe sind, worin R17 Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, und p den Wert 1, 2 oder 3 aufweist, mit der Maßgabe, dass, wenn p den Wert 1 aufweist, R15 und R16 nicht Hydroxygruppe sind,
    R21 Wasserstoffatom oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
    T Sauerstoff- oder Schwefelatom ist,
    Y und Z eine -(CR18R19)q-Gruppe sind und q bei jedem Auftreten den Wert 1, 2 oder 3 aufweist, worin R18 und R19 bei jedem Auftreten Wasserstoffatom oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, und
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 und R10 bei jedem Auftreten Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine -C(O)R-Gruppe sind, worin R eine -OR11- oder -NR11R12-Gruppe ist, worin R11 und R12 Wasserstoffatom oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, oder R3 und R4, R5 und R6, R7 und R8, R9 und R10, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine Carbonylgruppe darstellen, mit der Maßgabe, dass die maximale Anzahl an Carbonylgruppen 1 beträgt, und die maximale Anzahl an -C(O)R-Gruppen 1 beträgt,
    Q Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine -NR20-Gruppe ist, worin R20 Wasserstoffatom oder gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und
    X2 eine kovalente Bindung oder eine -(CR18R19)q-Gruppe ist, worin q bei jedem Auftreten den Wert 1, 2 oder 3 aufweist und R18 und R19 bei jedem Auftreten Wasserstoffatom oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
  • Ein zweiter erfindungsgemäßer Aspekt betrifft pharmazeutische Formulierungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Exzipienz umfassen.
  • Ein dritter erfindungsgemäßer Aspekt betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für eine Behandlung eines Erkrankungszustandes, der ausgewählt ist aus Schädigung von Skelettmuskeln aufgrund von Trauma oder Schock, Diabetes und einer kardiovaskulären Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Vorhofarrhythmie und ventrikulärer Arrhythmie, intermittierendem Hinken, Prinzmetal-Angina (Variant-Angina), stabiler Angina, instabiler Angina, kongestiver Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt, bei einem Säuger.
  • Bezüglich der Verbindungen der Formel I umfasst eine bevorzugte Klasse Verbindungen, bei denen A eine Methylengruppe ist, insbesondere diejenigen Verbindungen, bei denen R3, R4, R6, R7, R8, R9 und R10 Wasserstoffatome sind und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist. Eine bevorzugte Gruppe innerhalb dieser Klasse umfasst diejenigen Verbindungen, bei denen Q und T beides Sauerstoffatome sind und X2 eine kovalente Bindung ist.
  • Eine bevorzugte Untergruppe umfasst diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R21 ein Wasserstoffatom ist, Y eine Methylen- oder Ethylengruppe ist und Z eine Methylengruppe ist. Bevorzugte Mitglieder dieser Untergruppe umfassen diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen X1 eine kovalente Bindung, eine Methylengruppe oder eine -CH(CH3)-Gruppe ist.
  • Gegenwärtig umfassen bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen:
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-[4-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]acetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]-3-methylpiperazinyl}-N-[4-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]acetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(9-ethylcarbazol-3-yl)acetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-phenylbenzoxazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(6-chinolyl)acetamid; und
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(8-chinolyl)acetamid.
  • Definitionen und allgemeine Parameter
  • Wie in der vorliegenden Beschreibung verwendet, sollen die nachstehenden Begriffe und Ausdrücke allgemein die nachstehend beschriebenen Bedeutungen haben, außer der Zusammenhang, in dem sie verwendet werden, gibt etwas anderes wieder.
  • Der Begriff "Alkylgruppe" betrifft eine einwertige verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispiele für diesen Begriff sind Gruppen wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Hexyl-, n-Decyl-, Tetradecylgruppen und dergleichen.
  • Der Begriff "substituierte Alkylgruppe" betrifft:
    • 1) eine Alkylgruppe wie vorstehend definiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, be stehend aus Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl-, Acylamino-, Acyloxy-, Amino-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Azid-, Cyan-, Halogen-, Hydroxy-, Keto-, Thiocarbonyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Heterocyclylthio-, Thiol-, Alkylthio-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl-, Aminosulfonyl-, Aminocarbonylamino-, Heteroaryloxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclooxy-, Hydroxyamino-, Alkoxyamino-, Nitro-, -SO-Alkyl-, -SO-Aryl-, -SO-Heteroaryl-, -SO2-Alkyl-, -SO2-Aryl- und -SO2-Heteroarylgruppen. Wenn nicht anders durch die Definition begrenzt, können alle Substituenten gegebenenfalls weiter mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus Alkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- und -S(O)nR-Gruppen, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist, oder
    • 2) eine Alkylgruppe wie vorstehend definiert, die durch 1 bis 10 Atome unterbrochen ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Schwefelatom und NRa-Gruppe, worin Ra ausgewählt ist aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen. Alle Substituenten können gegebenenfalls weiter mit Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- oder -S(O)nR-Gruppen, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist, substituiert sein, oder
    • 3) eine Alkylgruppe wie vorstehend definiert, die sowohl 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten wie vorstehend definiert aufweist, als auch durch 1 bis 10 Atome wie vorstehend definiert unterbrochen ist.
  • Der Begriff "Niederalkylgruppe” betrifft eine einwertige verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für diesen Begriff sind Gruppen wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Hexylgruppen und dergleichen.
  • Der Begriff "substituierte Niederalkylgruppe" betrifft eine Niederalkylgruppe wie vorstehend definiert mit 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1, 2 oder 3 Substituenten wie für substituierte Alkylgruppe definiert oder eine Niederalkylgruppe wie vorstehend definiert, die durch 1, 2, 3, 4 oder 5 Atome wie für substituierte Alkylgruppe definiert unterbrochen ist, oder eine Niederalkylgruppe wie vorstehend definiert, die sowohl 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten wie vorstehend definiert aufweist, als auch durch 1, 2, 3, 4 oder 5 Atome wie vorstehend definiert unterbrochen ist.
  • Der Begriff "Alkylengruppe" betrifft einen zweiwertigen Rest einer verzweigten oder unverzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffkette mit vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für diesen Begriff sind Gruppen wie Methylengruppe (-CH2-), Ethylengruppe (-CH2CH2-), die Propylenisomere (wie -CH2CH2CH2- und -CH(CH3)CH2-) und dergleichen.
  • Der Begriff "Niederalkylengruppe" betrifft einen zweiwertigen Rest einer verzweigten oder unverzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffkette mit vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "substituierte Alkylengruppe" betrifft:
    • (1) eine Alkylengruppe wie vorstehend definiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl-, Acylamino-, Acyloxy-, Amino-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Azid-, Cyan-, Halogen-, Hydroxy-, Keto-, Thiocarbonyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Heterocyclylthio-, Thiol-, Alkylthio-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl-, Aminosulfonyl-, Aminocarbonylamino-, Heteroaryloxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclooxy-, Hydroxyamino-, Alkoxyamino-, Nitro-, -SO-Alkyl-, -SO-Aryl-, -SO-Heteroaryl-, -SO2-Alkyl-, -SO2-Aryl- und -SO2-Heteroarylgruppen. Wenn nicht anders durch die Definition begrenzt, können alle Substituenten gegebenenfalls weiter mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus Alkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- und -S(O)nR-Gruppen, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist, oder
    • (2) eine Alkylengruppe wie vorstehend definiert, die durch 1 bis 20 Atome unterbrochen ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Schwefelatom und NRa-Gruppe, worin Ra ausgewählt ist aus Wasserstoffatom, gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen oder Gruppen, die ausgewählt sind aus Carbonyl-, Carboxyester-, Carboxyamid- und Sulfonylgruppen, oder
    • (3) eine Alkylengruppe wie vorstehend definiert, die sowohl 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten wie vorstehend definiert aufweist, als auch durch 1 bis 20 Atome wie vorstehend definiert unterbrochen ist. Beispiele für substituierte Alkylengruppen sind Chlormethylengruppe (-CH(Cl)-), Aminoethylengruppe (-CH(NH2)CH2-), Methylaminoethylengruppe (-CH(NHMe)CH2-), 2-Carboxypropylenisomere (-CH2CH(CO2H)CH2-), Ethoxyethylgruppe (-CH2CH2O-CH2CH2-), Ethylmethylaminoethylgruppe (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-Ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethangruppe (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) und dergleichen.
  • Der Begriff "Aralkylgruppe" betrifft eine Arylgruppe, die kovalent an eine Alkylengruppe gebunden ist, wobei Aryl- und Alkylengruppen wie hierin definiert sind. "Gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe" betrifft eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, die kovalent an eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe gebunden ist. Beispiele für solche Aralkylgruppen sind Benzyl-, Phenylethyl-, 3-(4-Methoxyphenyl)propylgruppen und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkoxygruppe" betrifft die Gruppe R-O-, worin R eine gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe ist oder R eine Gruppe der Formel -Y-Z ist, worin Y eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe ist und Z eine gegebenenfalls substituierte Alkenyl-, gegebenenfalls substituierte Alkinyl- oder gegebenenfalls substituierte Cycloalkenylgruppe ist, worin Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppen wie hierin definiert sind. Bevorzugte Alkoxygruppen sind Alkyl-O-Gruppen und umfassen beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, tert-Butoxy-, sec-Butoxy-, n-Pentoxy-, n-Hexoxy-, 1,2-Dimethylbutoxygruppen und dergleichen.
  • Der Begriff "Alkylthiogruppe" betrifft die Gruppe R-S-, worin R wie für Alkoxygruppe definiert ist.
  • Der Begriff "Alkenylgruppe" betrifft einen einwertigen Rest einer verzweigten oder unverzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe mit vorzugsweise 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und noch mehr bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis 6, vorzugsweise einer Doppelbin dung (Vinylgruppe). Bevorzugte Alkenylgruppen umfassen Ethenyl- oder Vinyl-(-CH=CH2), 1-Propylen- oder Allyl-(-CH2CH=CH2), Isopropylen-(-C(CH3)=CH2), Bicyclo[2.2.1]heptengruppen und dergleichen. Für den Fall, dass eine Alkenylgruppe an ein Stickstoffatom gebunden ist, kann sich die Doppelbindung nicht in Alpha-Position zu dem Stickstoffatom befinden.
  • Der Begriff "Niederalkenylgruppe" betrifft eine Alkenylgruppe wie vorstehend definiert mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "substituierte Alkenylgruppe" betrifft eine Alkenylgruppe wie vorstehend definiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten und vorzugsweise 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl-, Acylamino-, Acyloxy-, Amino-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Azid-, Cyan-, Halogen-, Hydroxy-, Keto-, Thiocarbonyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Heterocyclylthio-, Thiol-, Alkylthio-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl-, Aminosulfonyl-, Aminocarbonylamino-, Heteroaryloxy-, Heterocyclyl-, Heterocycloxy-, Hydroxyamino-, Alkoxyamino-, Nitro-, -SO-Alkyl-, -SO-Aryl-, -SO-Heteroaryl-, -SO2-Alkyl-, -SO2-Aryl- und -SO2-Heteroarylgruppen. Wenn nicht anders durch die Definition begrenzt, können alle Substituenten gegebenenfalls weiter mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus Alkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- und -S(O)nR-Gruppen, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist.
  • Der Begriff "Alkinylgruppe" betrifft einen einwertigen Rest einer ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe mit vorzugsweise 2 bis 20 Kohlenstoffatomen, mehr bevorzugt 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und noch mehr bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer und vorzugsweise 1 bis 6 Stellen einer acetylenischen Ungesättigtheit (Dreifachbindung). Bevorzugte Alkinylgruppen umfassen Ethinylgruppe, (-C=CH), Propargylgruppe (oder Propinylgruppe, -C=CCH3) und dergleichen. Für den Fall, dass eine Alkinylgruppe an ein Stickstoffatom gebunden ist, kann sich die Dreifachbindung nicht in Alpha-Position zu dem Stickstoffatom befinden.
  • Der Begriff "substituierte Alkinylgruppe" betrifft eine Alkinylgruppe wie vorstehend definiert mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten und vorzugsweise 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl-, Acylamino-, Acyloxy-, Amino-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Azid-, Cyan-, Halogen-, Hydroxy-, Keto-, Thiocarbonyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Heterocyclylthio-, Thiol-, Alkylthio-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl-, Aminosulfonyl-, Aminocarbonylamino-, Heteroaryloxy-, Heterocyclyl-, Heterocycloxy-, Hydroxyamino-, Alkoxyamino-, Nitro-, -SO-Alkyl-, -SO-Aryl-, -SO-Heteroaryl-, -SO2-Alkyl-, -SO2-Aryl- und -SO2-Heteroarylgruppen. Wenn nicht anders durch die Definition begrenzt, können alle Substituenten gegebenenfalls weiter mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus Alkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- und -S(O)nR-Gruppen, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist.
  • Der Begriff "Aminocarbonylgruppe" betrifft die Gruppe -C(O)NRR, worin jede R-Gruppe unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Heterocyclylgruppe ist oder worin beide R-Gruppen miteinander verbunden sind, um eine heterocyclische Gruppe (wie eine Morpholinogruppe) auszubilden. Wenn nicht anders durch die Definition begrenzt, können alle Substituenten gegebenenfalls weiter durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die aus Alkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- und -S(O)nR-Gruppen ausgewählt sind, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist.
  • Der Begriff "Ester" oder "Carboxyester" betrifft die Gruppe -C(O)OR, worin R eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe ist, die gegebenenfalls weiter mit Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- oder -S(O)nRa-Gruppen substituiert sein kann, worin Ra eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist.
  • Der Begriff "Acylaminogruppe" betrifft die Gruppe -NRC(O)R, worin jede R-Gruppe unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe ist. Alle Substituenten können gegebenenfalls weiter mit Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- oder -S(O)nR-Gruppen substituiert sein, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist.
  • Der Begriff "Acyloxygruppe" betrifft die Gruppen -O(O)C-Alkyl, -O(O)C-Cycloalkyl, -O(O)C-Aryl, -O(O)C-Heteroaryl und -O(O)C-Heterocyclyl. Wenn nicht anders durch die Definition begrenzt, können alle Substituenten gegebenenfalls weiter mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die aus Alkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- und -S(O)nR-Gruppen ausgewählt sind, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist.
  • Der Begriff "Arylgruppe" betrifft eine aromatische carbocyclische Gruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und einem einzelnen Ring (wie eine Phenylgruppe) oder mehreren Ringen (wie eine Biphenylgruppe) oder mehreren kondensierten (annelierten) Ringen (wie Naphthyl-, Anthryl-, Tetrahydronaphthyl-, Indangruppen und dergleichen). Bevorzugte Arylgruppen umfassen Phenyl- und Naphthylgruppen.
  • Wenn nicht anders durch die Definition für den Arylsubstituenten begrenzt, können solche Arylgruppen gegebenenfalls mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten, vorzugsweise 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl-, Acylamino-, Acyloxy-, Amino-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Azid-, Cyan-, Halogen-, Hydroxy-, Keto-, Thiocarbonyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Heterocyclylthio-, Thiol-, Alkylthio-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl-, Aminosulfonyl-, Aminocarbonylamino-, Heteroaryloxy-, Heterocyclyl-, Heterocycloxy-, Hydroxyamino-, Alkoxyamino-, Nitro-, -SO-Alkyl-, -SO-Aryl-, -SO-Heteroaryl-, -SO2-Alkyl-, -SO2-Aryl- und -SO2-Heteroarylgruppen. Wenn nicht anders durch die Definition begrenzt, können alle Substituenten gegebenenfalls weiter mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus Alkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- und -S(O)nR-Gruppen, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist.
  • Der Begriff "Aryloxygruppe" betrifft die Gruppe Aryl-O-, worin die Arylgruppe wie vorstehend definiert ist, und gegebenenfalls substituierte Arylgruppen wie ebenfalls vorstehend definiert umfasst. Der Begriff "Arylthiogruppe" betrifft die Gruppe R-S-, worin R wie für Arylgruppe definiert ist.
  • Der Begriff "Aminogruppe" betrifft die Gruppe -NH2.
  • Der Begriff "substituierte Aminogruppe" betrifft die Gruppe -NRR, worin jede R-Gruppe unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoffatom, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl- und Heterocyclylgruppen, mit der Maßgabe, dass beide R-Gruppen nicht Wasserstoffatom sind, oder einer Gruppe -Y-Z, worin Y eine gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe ist und Z eine Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Alkinylgruppe ist. Wenn nicht anders durch die Definition begrenzt, können alle Substituenten gegebenenfalls weiter mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die aus Alkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- und -S(O)nR-Gruppen ausgewählt sind, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist.
  • Der Begriff "Carboxyalkylgruppe" betrifft die Gruppen -C(O)O-Alkyl, -C(O)O-Cycloalkyl-, worin die Alkyl- und Cycloalkylgruppen wie hierin definiert sind und gegebenenfalls weiter mit Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- oder -S(O)nR-Gruppen substituiert sein können, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist.
  • Der Begriff "Cycloalkylgruppe" betrifft cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 20 Kohlenstoffatomen und einem einzelnen cyclischen Ring oder mehreren kondensierten Ringen. Solche Cycloalkylgruppen umfassen beispielsweise Einzelringstrukturen wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclooctylgruppen und dergleichen oder Mehrfachringstrukturen wie Adamantanyl- und Bicyclo[2.2.1]heptangruppen oder cyclische Alkylgruppen, an die eine Arylgruppe kondensiert ist, wie eine Indangruppe und dergleichen.
  • Der Begriff "substituierte Cycloalkylgruppe" betrifft Cycloalkylgruppen mit 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten und vorzugsweise 1, 2 oder 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl-, Acylamino-, Acyloxy-, Amino-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Azid-, Cyan-, Halogen-, Hydroxy-, Keto-, Thiocarbonyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Heterocyclylthio-, Thiol-, Alkylthio-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl-, Aminosulfonyl-, Aminocarbonylamino-, Heteroaryloxy-, Heterocyclyl-, Heterocycloxy-, Hydroxyamino-, Alkoxyamino-, Nitro-, -SO-Alkyl-, -SO-Aryl-, -SO-Heteroaryl-, -SO2-Alkyl-, -SO2-Aryl- und -SO2-Heteroarylgruppen. Wenn nicht anders durch die Definition begrenzt, können alle Substituenten gegebenenfalls weiter mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus Alkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- und -S(O)nR-Gruppen, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist.
  • Der Begriff "Halogenatom" oder "Halogen" betrifft Fluor-, Brom-, Chlor- und Iodatome.
  • Der Begriff "Acylgruppe" bezeichnet die Gruppe -C(O)R, worin R ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und eine gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe ist.
  • Der Begriff "Heteroarylgruppe" betrifft eine aromatische Gruppe (d.h. eine ungesättigte Gruppe), die 1 bis 15 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatom, innerhalb von mindestens einem Ring umfasst.
  • Wenn nicht anders durch die Definition für den Heteroarylsubstituenten begrenzt, können solche Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, vorzugsweise 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl-, Acylamino-, Acyloxy-, Amino-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Azid-, Cyan-, Halogen-, Hydroxy-, Keto-, Thiocarbonyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl- (Alkylester-), Arylthio-, Heteroaryl-, Heteroarylthio-, Heterocyclylthio-, Thiol-, Alkylthio-, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl-, Heteroaryl-, Aminosulfonyl-, Aminocarbonylamino-, Heteroaryloxy-, Heterocyclyl-, Heterocycloxy-, Hydroxyamino-, Alkoxyamino-, Nitro-, -SO-Alkyl-, -SO-Aryl-, -SO-Heteroaryl-, -SO2-Alkyl-, -SO2-Aryl- und -SO2-Heteroarylgruppen. Wenn nicht anders durch die Definition begrenzt, können alle Substituenten gegebenenfalls weiter mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus Alkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- und -S(O)nR-Gruppen, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist. Solche Heteroarylgruppen können einen einzelnen Ring (wie eine Pyridyl- oder Furylgruppe) oder mehrere kondensierte Ringe (wie Indolizinyl-, Benzothiazolyl-, Benzothienyl-, Benzoxazolylgruppen) aufweisen. Beispiele für Stickstoff-Heterocyclen und Heteroarylgruppen umfassen in nicht begrenzender Weise Pyrrol-, Imidazol-, Pyrazol-, Pyridin-, Pyrazin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Indolizin-, Isoindol-, Indol-, Indazol-, Purin-, Chinolizin-, Isochinolin-, Chinolin-, Phthalazin-, Naphthylpyridin-, Chinoxalin-, Chinazolin-, Cinnolin-, Pteridin-, Carbazol-, 9-Ethylcarbazol-, Carbolin-, Phenanthridin-, Acridin-, Phenanthrolin-, Thiazol-, Isothiazol-, Phenazin-, Oxazol-, Isoxazol-, Phenoxazin-, Phenothiazin-, Imidazolidin-, Imidazolingruppen und dergleichen, sowie N-Alkoxy-Stickstoff-enthaltende Heteroarylverbindungen.
  • Der Begriff "Heteroaryloxygruppe" betrifft die Gruppe Heteroaryl-O.
  • Der Begriff "Heterocyclylgruppe" betrifft eine einwertige gesättigte oder teilweise ungesättigte Gruppe mit einem einzelnen Ring oder mehreren kondensierten Ringen, die 1 bis 40 Kohlenstoffatome und 1 bis 10 Heteroatome, vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatome, die aus Stickstoff-, Schwefel-, Phosphor- und/oder Sauerstoffatomen ausgewählt sind, in dem Ring aufweist.
  • Wenn nicht anders durch die Definition für den heterocyclischen Substituenten begrenzt, können solche heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 5 und vorzugsweise 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Acyl-, Acylamino-, Acyloxy-, Amino-, Aminocarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Azid-, Cyan-, Halogen-, Hydroxy-, Keto-, Thiocarbonyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Arylthio-, Heteroarylthio-, Heterocyclylthio-, Thiol-, Alkylthio-, Aryl-, Aryloxy-, Heteroaryl-, Aminosulfonyl-, Aminocarbonylamino-, Heteroaryloxy-, Heterocyclyl-, Heterocyclooxy-, Hydroxyamino-, Alkoxyamino-, Nitro-, -SO-Alkyl-, -SO-Aryl-, -SO-Heteroaryl-, -SO2-Alkyl-, -SO2-Aryl- und -SO2-Heteroarylgruppen. Wenn nicht anders durch die Definition begrenzt, können alle Substituenten gegebenenfalls weiter mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein, die ausgewählt sind aus Alkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Aminocarbonyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halogen-, CF3-, Amino-, substituierten Amino-, Cyan- und -S(O)nR-Gruppen, worin R eine Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe ist und n den Wert 0, 1 oder 2 aufweist. Heterocyclische Gruppen können einen einzelnen Ring oder mehrere kondensierte Ringe aufweisen. Bevorzugte Heterocyclen umfassen Tetrahydrofuranyl-, Morpholino-, Piperinylgruppen und dergleichen.
  • Der Begriff "Thiolgruppe" betrifft die Gruppe -SH.
  • Der Begriff "substituierte Alkylthiogruppe" betrifft die Gruppe -S-substituierte Alkylgruppe.
  • Der Begriff "Heteroarylthiolgruppe" betrifft die Gruppe -S-Heteroarylgruppe, worin die Heteroarylgruppe wie vorstehend definiert ist, einschließlich gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppen wie ebenfalls vorstehend definiert.
  • Der Begriff "Sulfoxidgruppe" betrifft die Gruppe -S(O)R, worin R eine Alkyl-, Aryloder Heteroarylgruppe ist. "Substituierte Sulfoxidgruppe" betrifft die Gruppe -S(O)R, worin R eine substituierte Alkylgruppe, substituierte Arylgruppe oder substituierte Heteroarylgruppe wie hierin definiert ist.
  • Der Begriff "Sulfongruppe" betrifft die Gruppe -S(O)2R, worin R eine Alkyl-, Aryloder Heteroarylgruppe ist. "Substituierte Sulfongruppe" betrifft die Gruppe -S(O)2R, worin R eine substituierte Alkylgruppe, substituierte Arylgruppe oder substituierte Heteroarylgruppe wie hierin definiert ist.
  • Der Begriff "Ketogruppe" betrifft die Gruppe -C(O)-. Der Begriff "Thiocarbonylgruppe" betrifft die Gruppe -C(S)-. Der Begriff "Carboxygruppe" betrifft die Gruppe -C(O)-OH.
  • "Optional" oder "gegebenenfalls" bedeutet, dass das darauf folgend beschriebene Ereignis oder der darauf folgend beschriebene Umstand auftreten oder nicht auftreten kann und dass die Beschreibung Fälle umfasst, wo das Ereignis oder der Umstand auftritt, und Fälle umfasst, bei denen dies nicht der Fall ist.
  • Der Begriff "Verbindung der Formel I" soll die erfindungsgemäßen Verbindungen wie beschrieben und die pharmazeutisch verträglichen Salze, pharmazeutisch verträglichen Ester und Polymorphe und Propharmaka solcher Verbindungen umfassen. Des Weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Zentren aufweisen und können als razemische Gemische oder als einzelne Enantiomere oder Diastereomere hergestellt werden. Die Anzahl an Stereoisomeren, die in einer jeglichen bestimmten Verbindung der Formel I vorhanden sind, hängt von der Anzahl an vorhandenen asymmetrischen Zentren ab (es gibt 2n mögliche Stereoisomere, wenn n die Anzahl an asymmetrischen Zentren ist). Die einzelnen Stereoisomere können durch Auflösen eines razemischen oder nicht-razemischen Gemisches einer Zwischenverbindung bei einer geeigneten Stufe der Syn these oder durch Auflösen der Verbindung der Formel I in herkömmlicher Weise erhalten werden. Die einzelnen Stereoisomere (einschließlich einzelner Enantiomere und Diastereomere), sowie razemische und nicht-razemische Gemische von Stereoisomeren sind erfindungsgemäß umfasst und alle sollen durch die Strukturen innerhalb dieser Beschreibung dargestellt sein, es sei denn, es ist spezifisch anders angegeben.
  • "Isomere" sind unterschiedliche Verbindungen, die die gleiche Molekularformel aufweisen.
  • "Stereoisomere" sind Isomere, die sich lediglich darin unterscheiden, wie die Atome im Raum angeordnet sind.
  • "Enantiomere" sind ein Paar von Stereoisomeren, die nicht zur Deckung bringbare Spiegelabbildungen voneinander sind. Ein 1:1-Gemisch eines Paares von Enantiomeren ist ein "razemisches" Gemisch. Der Begriff "(±)" wird verwendet, um ein razemisches Gemisch, falls geeignet, zu bezeichnen.
  • "Diastereomere" sind Stereoisomere, die mindestens zwei asymmetrische Atome aufweisen, jedoch keine spiegelbildlichen Abbildungen voneinander sind.
  • Die absolute Stereochemie wird gemäß dem Cahn-Ingold-Prelog R-S-System spezifiziert. Wenn die Verbindung ein reines Enantiomer ist, kann die Stereochemie an jedem chiralen Kohlenstoffatom durch entweder R oder S spezifiziert werden. Aufgelöste Verbindungen, deren absolute Konfiguration unbekannt ist, werden mit (+) oder (-) abhängig von der Richtung (rechts- oder linksdrehend) bezeichnet, bei der sie die Ebene des polarisierten Lichts bei der Wellenlänge der Natrium-D-Linie drehen.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" betrifft die Menge einer Verbindung der Formel I, die ausreichend ist, um eine Behandlung wie nachstehend definiert bei einer Verabreichung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, zu bewirken. Die therapeutisch wirksame Menge wird abhängig von dem Patienten und dem Erkrankungszustand, der behandelt wird, dem Gewicht und Alter des Patienten, der Schwere des Erkrankungszustandes, der Art der Verabreichung und dergleichen, was leicht durch den Fachmann bestimmt werden kann, unterschiedlich sein.
  • Der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" betrifft eine jegliche Behandlung einer Erkrankung bei einem Säuger, einschließlich:
    • (i) Vermeiden der Erkrankung, d.h. dafür sorgen, dass sich die klinischen Symptome der Erkrankung nicht entwickeln,
    • (ii) Hemmen der Erkrankung, d.h. Anhalten der Entwicklung der klinischen Symptome, und/oder
    • (iii) Linderung der Erkrankung, d.h. dafür sorgen, dass sich die klinischen Symptome zurückentwickeln.
  • In vielen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen fähig, Säure- und/oder Basensalze durch das Vorliegen von Amino- und/oder Carboxylgruppen oder dazu ähnlichen Gruppen auszubilden. Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz" betrifft Salze, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der Verbindungen der Formel I beibehalten und die nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze können aus anorganischen und organischen Basen hergestellt werden. Salze, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, umfassen beispielsweise Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Salze, die von organischen Basen abgeleitet sind, umfassen in nicht begrenzender Weise Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen wie Alkylaminen, Dialkylaminen, Trialkylaminen, substituierten Alkylaminen, Di(substituierte Alkylgruppe)aminen, Tri(substituierte Alkylgruppe)aminen, Alkenylaminen, Dialkenylaminen, Trialkenylaminen, substituierten Alkenylaminen, Di(substituierte Alkenylgruppe)aminen, Tri(substituierte Alkenylgruppe)aminen, Cycloalkylaminen, Di(cycloalkyl)aminen, Tri(cycloalkyl)aminen, substituierten Cycloalkylaminen, disubstituierten Cycloalkylaminen, trisubstituierten Cycloalkylaminen, Cycloalkenylaminen, Di(cycloalkenyl)aminen, Tri(cycloalkenyl)aminen, substituierten Cycloalkenylaminen, disubstituierten Cycloalkenylaminen, trisubstituierten Cycloalkenylaminen, Arylaminen, Diarylaminen, Triarylaminen, Heteroarylaminen, Diheteroarylaminen, Triheteroarylaminen, Heterocyclylaminen, Diheterocyclylaminen, Triheterocyclylaminen, gemischten Di- und Triaminen, worin mindestens zwei der Substituenten an dem Amin unterschiedlich sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-, substituierten Alkenyl-, Cycloalkyl-, substituierten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, substituierten Cycloalkenyl-, Aryl-, Heteroarylgruppen, heterocyclischen Gruppen, und dergleichen. Auch umfasst sind Amine, bei denen die zwei oder drei Substitu enten zusammen mit dem Amino-Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe oder eine Heteroarylgruppe ausbilden.
  • Spezifische Beispiele für geeignete Amine umfassen Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Tri(isopropyl)amin, Tri(n-propyl)amin, Ethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Prokain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glukosamin, N-Alkylglukamine, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, Morpholin, N-Ethylpiperidin und dergleichen.
  • Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze können aus anorganischen und organischen Säuren hergestellt werden. Salze, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren abgeleitet sind, umfassen Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen.
  • Wie hierin verwendet, umfasst ein "pharmazeutisch verträglicher Träger" jegliche und alle Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Beschichtungen, antibakteriellen und fungiziden Mittel, isotonischen und Resorptions-verzögernden Mittel und dergleichen. Die Verwendung solcher Medien und Mittel für pharmazeutisch wirksame Substanzen ist bekannt. Die Verwendung eines jeglichen herkömmlichen Mediums oder Mittels in den therapeutischen Zusammensetzungen ist vorgesehen, es sei denn, es ist mit dem wirksamen Bestandteil inkompatibel. Ergänzende wirksame Bestandteile können auch in die Zusammensetzungen eingebaut werden.
  • Nomenklatur
  • Die Bezeichnung und Bezifferung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist anhand einer Verbindung gezeigt, die ähnlich zu einer Verbindung der Formel I ist, worin R1 eine Cyclohexylgruppe ist, R2 eine 2-Methylbenzothiazol-5-ylgruppe ist, R3, R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoffatome sind, A eine -(CR9R10)m-Gruppe ist, worin R9 und R10 Wasserstoffatome sind und m den Wert 1 aufweist, R21 ein Wasserstoffatom ist, Q und T beides Sauerstoffatome sind, X1 und X2 beides kovalente Bindungen sind, Y eine -(CR18R19)q-Gruppe ist, worin R18 und R19 Wasserstoffatome sind und q den Wert 1 aufweist, und Z eine C(R18R19)q-Gruppe ist, worin R18 und R19 Wasserstoffatome sind und q den Wert 1 aufweist.
  • Figure 00180001
  • Diese Verbindung wird als 2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yl-oxy)propyl]piperazinyl}-N-cyclohexylacetamid bezeichnet.
  • Synthese der Verbindungen der Formel I
  • Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist in Reaktionsschema I gezeigt. REAKTIONSSCHEMA I
    Figure 00190001
    worin A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R21, T, X1, X2, Y und Z wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, P eine Schutzgruppe (beispielsweise eine BOC- oder CBZ-Gruppe) ist, und Hal ein Halogenatom ist.
  • Schritt 1 – Herstellung einer Verbindung der Formel (3)
  • Die Verbindung der Formel (3) wird in herkömmlicher Weise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (1) mit einer Verbindung der Formel (2), die beispielsweise von Aldrich käuflich verfügbar ist, hergestellt. Im Allgemeinen werden die zwei Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin oder einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei etwa Reflux-Temperatur für etwa 8 bis 48 Stunden, vorzugsweise über Nacht. Sobald die Umsetzung im Wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Produkt der Formel (3) isoliert und in herkömmlicher Weise beispielsweise durch Chromatographie auf Silicagel aufgereinigt.
  • Schritt 2 – Herstellung einer Verbindung der Formel (4)
  • A. Herstellung einer Verbindung der Formel (4), wenn die Schutzgruppe P eine Carbobenzyloxygruppe ist
  • Die Verbindung der Formel (3), worin P eine Carbobenzyloxygruppe ist, wird durch Hydrierung unter Druck in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol bei 30 psi Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pd/C entschützt. Die Reaktion erfolgt bei etwa 0 bis 30°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, für etwa 8 bis 48 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden. Sobald die Umsetzung im Wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Produkt der Formel (4) in herkömmlicher Weise isoliert und aufgereinigt.
  • B. Herstellung einer Verbindung der Formel (4), worin die Schutzgruppe P eine 1-tert-Butoxycarbonylgruppe ist
  • Die Verbindung der Formel (3), worin P eine t-Butoxycarbonylgruppe ist, wird durch Säurehydrolyse entschützt. Im Allgemeinen wird die Verbindung der Formel (3) in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid gelöst und eine starke Säure wie Trifluoressigsäure wird zugegeben. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 0 bis 30°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, für etwa 8 bis 48 Stunden, vorzugsweise über Nacht. Sobald die Umsetzung im Wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Produkt der Formel (4) in herkömmlicher Weise isoliert und aufgereinigt.
  • Schritt 3 – Herstellung einer Verbindung der Formel I
  • Die Verbindung der Formel (4) wird sodann mit einer Verbindung der Formel (5), die käuflich verfügbar ist oder wie beispielsweise in Reaktionsschema V gezeigt hergestellt wird, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 30 bis 100°C, vorzugsweise bei etwa Reflux, für etwa 8 bis 48 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden. Sobald die Umsetzung im Wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Produkt der Formel I in herkommli cher Weise isoliert und aufgereinigt, beispielsweise durch präparative Dünnschichtchromatographie.
  • Eine alternative Herstellung einer Verbindung der Formel I ist in Reaktionsschema II gezeigt, worin P eine BOC- oder CBZ-Gruppe ist. REAKTIONSSCHEMA II
    Figure 00210001
  • Schritt 1 – Herstellung einer Verbindung der Formel (7)
  • Die Verbindung der Formel (6) wird beispielsweise durch Umsetzen mit 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-tert-butyl-3-methyl-4-imidazolidinon geschützt (BOC-ON). Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel wie Chloroform für etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin. Sobald die Umsetzung im Wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Produkt der Formel (7) in herkömmlicher Weise isoliert und aufgereinigt, beispielsweise durch Säulenchromatographie.
  • Schritt 2 – Herstellung einer Verbindung der Formel (8)
  • Die geschützte Verbindung der Formel (7) wird mit einer Verbindung der Formel (5), die käuflich verfügbar ist oder wie beispielsweise in Reaktionsschema V gezeigt hergestellt wird, umgesetzt. Im Allgemeinen erfolgt die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Ytterbium-(III)-Trifluormethansulfonat. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 0 bis 30°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, für etwa 8 bis 48 Stunden, vorzugsweise über Nacht, in Gegenwart eines Katalysators. Bei Fehlen eines Katalysators wird das Gemisch für eine ähnliche Zeitspanne in Ethanol bei Gegenwart von Triethylamin refluxiert. Sobald die Umsetzung im Wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Produkt der Formel (8) in herkömmlicher Weise isoliert und aufgereinigt, beispielsweise durch Chromatographie des Rückstands auf Silicagel.
  • Schritt 3 – Herstellung einer Verbindung der Formel (9)
  • Die Verbindung der Formel (8) wird sodann entschützt. Im Allgemeinen wird die Verbindung der Formel (8) in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid gelöst und eine starke Säure wie Trifluoressigsäure wird zugegeben. Die Reaktion erfolgt bei etwa 0 bis 30°C, beispielsweise bei etwa Raumtemperatur, für etwa 8 bis 48 Stunden, vorzugsweise über Nacht. Sobald die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Produkt der Formel (9) in herkömmlicher Weise isoliert und aufgereinigt.
  • Schritt 4 – Herstellung einer Verbindung der Formel I
  • Die Verbindung der Formel (9) wird sodann mit einer Verbindung der Formel (1) umgesetzt. Im Allgemeinen werden die zwei Verbindungen in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin gemischt. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 30 bis 100°C, vorzugsweise bei etwa Reflux, für etwa 8 bis 48 Stunden, vorzugsweise über Nacht. Sobald die Umsetzung im Wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Produkt der Formel I in herkömmlicher Weise isoliert und aufgereinigt, beispielsweise durch Chromatographie.
  • Die vorstehende Synthese kann verwendet werden, um razemische Gemische oder optisch aktive Isomere der Verbindungen der Formel I durch Starten mit optisch aktiven Zwischenprodukten herzustellen.
  • C. Alternative Herstellung einer Verbindung der Formel I
  • Eine alternative Herstellung einer Verbindung der Formel I unter Verwendung eines Harz-vermittelten Verfahrens ist in Reaktionsschema III gezeigt. REAKTIONSSCHEMA III
    Figure 00230001
  • Im Allgemeinen werden eine Verbindung der Formel (1) und eine Verbindung der Formel (9) in ein Gefäß gegeben und mit einem organischen Lösungsmittel wie Dichlorethan verdünnt. Ein Harz wie Polystyrol-Diisopropylethylamin-Harz (PS-DIEA-Harz) wird hinzugegeben und das Gefäß bei etwa 60 bis 120°C, vorzugsweise bei etwa 80°C, für 6 bis 24 Stunden, vorzugsweise über Nacht, geschüttelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird ein Gemisch von Harzen wie PS-Isocyanat-Harz und PS-Trisamin-Harz zugegeben und bei etwa 10 bis 25°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, geschüttelt und sodann bei etwa 60 bis 120°C, vorzugsweise 80°C, für 6 bis 24 Stunden, vorzugsweise über Nacht, gehalten. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Gefäßinhalt in eine mit einer Fritte ausgestatteten Spritze überführt, filtriert, und mit weiterer organischer Base wie Dichlorethan wiederholt gewaschen. Nach Einkonzentrieren, beispielsweise durch SpeedvacTM, wird das Rohgemisch in an sich bekannter Weise aufgereinigt und analysiert. Die Verbindung der Formel I wird als freie Base unter Verwendung von Standardverfahren isoliert.
  • Die vorstehenden Reaktionsschemata für Formel I können verwendet werden, um razemische Gemische oder optisch aktive Isomere der Verbindungen der Formel I herzustellen.
  • Herstellung von Verbindungen der Formel (1)
  • Die Verbindungen der Formel (1) können durch herkömmliche Verfahren, wie sie dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise ist die Synthese einer Verbindung der Formel (1), worin X1 eine kovalente Bindung ist, in Reaktionsschema IVA gezeigt. Die Synthese der Verbindung der Formel (1), worin X1 von einer kovalenten Bindung verschieden ist, ist in Reaktionsschema IVB gezeigt. Die Synthese einer Verbindung der Formel (1), worin X1 eine (CR15R16)p-Gruppe ist, worin R16 eine -C(O)OR17-Gruppe ist, ist in Reaktionsschema IVC gezeigt.
  • A. Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin X1 eine kovalente Bindung ist
  • REAKTIONSSCHEMA IVA
    Figure 00250001
  • Im Allgemeinen wird ein Amin der Formel (10), das käuflich verfügbar ist, mit einer Verbindung der Formel (11), die entweder käuflich verfügbar ist oder in an sich bekannter Weise hergestellt werden kann, in einem inerten Lösungsmittel wie Ethylether in Gegenwart einer Base wie Natriumbicarbonat umgesetzt. Das Gemisch wird bei etwa -10°C bis 10°C, beispielsweise etwa 0°C, für etwa 1 bis 3 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden, gerührt und sodann für weitere 30 Minuten bis 4 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde, bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt der Formel (1) wird in herkömmlicher Weise isoliert.
  • B. Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin X1 keine kovalente Bindung ist
  • Die Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin X1 keine kovalente Bindung ist, ist in Reaktionsschema IVB gezeigt. REAKTIONSSCHEMA IVB
    Figure 00250002
  • Zu einem Gemisch eines geeigneten Amins der Formel (12) und eines Chloranhydrids der Formel (13), wobei beide käuflich verfügbar sind, in einem inerten Lösungs mittel wie Tetrahydrofuran wird eine Base wie Triethylamin gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bis 4 Stunden, beispielsweise etwa 1 Stunde, bei etwa 0°C und weitere 30 Minuten bis 2 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, bei etwa Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt der Formel (1) wird in herkömmlicher Weise isoliert.
  • C. Herstellung einer Verbindung der Formel (1) worin X1 eine (CR15R16)n-Gruppe ist, worin R16 eine -C(O)OR17-Gruppe ist
  • Die Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin X1 eine (CR15R16)p-Gruppe ist, in der R16 eine -C(O)OR17-Gruppe ist, ist in Reaktionsschema IVC gezeigt. REAKTIONSSCHEMA IVC
    Figure 00260001
  • Schritt 1 – Herstellung einer Verbindung der Formel (15)
  • Die Verbindung der Formel (15) wird durch herkömmliche Veresterung einer Verbindung der Formel (14) hergestellt. Im Allgemeinen wird die Verbindung der Formel (14) mit einem Alkohol wie Ethanol bei etwa 0°C in Gegenwart einer Säure wie Chlorwasserstoffgas umgesetzt. Das Gemisch wird etwa 8 bis 24 Stunden, beispielsweise über Nacht, gerührt. Sobald die Umsetzung im Wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Produkt der Formel (15) in herkömmlicher Weise, beispielsweise durch Chromatographie auf Silicagel, isoliert.
  • Schritt 2 – Herstellung einer Verbindung der Formel (1)
  • Der Ester der Formel (15) wird in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran gelöst und mit einem Anhydrid der Formel (13) wie Chloressigsäureanhydrid in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem gehinderten Amin wie Diisopropylethylamin, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt unter einer inerten Atmosphäre, beispiels weise Stickstoff, bei etwa 0 bis 30°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, für etwa 8 bis 24 Stunden, vorzugsweise über Nacht. Sobald die Umsetzung im Wesentlichen vollständig ist, wird das Produkt der Formel (1) in herkömmlicher Weise isoliert und aufgereinigt, beispielsweise durch Chromatographie des Rückstands auf Silicagel.
  • Herstellung einer Verbindung der Formel (5)
    • 1. Die Herstellung eines Epoxids der Formel (5), worin Q ein Sauerstoffatom ist, ist in Reaktionsschema V gezeigt. REAKTIONSSCHEMA V
      Figure 00270001
  • Die Verbindungen der Formeln (16) und (17) sind entweder käuflich verfügbar oder können durch herkömmliche Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden. Die Verbindung der Formel (5) wird in herkömmlicher Weise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (16) mit einem Epoxid der Formel (17) in einem inerten Lösungsmittel wie Aceton in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat bei einer Temperatur von etwa 40 bis etwa 75°C, vorzugsweise bei etwa Reflux-Temperatur, für etwa 8 bis 48 Stunden, beispielsweise über Nacht, hergestellt. Sobald die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Produkt der Formel (5) in herkömmlicher Weise isoliert und aufgereinigt, beispielsweise durch Chromatographie des Rückstands auf Silicagel.
  • Alternativ kann nach Filtration das Produkt aus dem Filtrat kristallisiert werden.
  • Ein spezifisches Beispiel für eine Herstellung einer Verbindung der Formel (16), worin X2 eine Ethylengruppe ist, ist nachstehend in Reaktionsschema VI anhand eines Beispiels gezeigt, worin Q ein Sauerstoffatom ist und R2 eine 2-Phenylthiazol-4-yl-gruppe ist. REAKTIONSSCHEMA VI
    Figure 00280001
  • Schritt 1 – Herstellung einer Verbindung der Formel (20)
  • Benzthioamid (18) wird mit einem 4-Chlor-3-oxobutanoatester der Formel (19), beispielsweise Ethyl-4-chlor-3-oxobutanoat, bei einer Temperatur von etwa 120°C für etwa 2 Stunden umgesetzt. Sobald die Reaktion im Wesentlichen abgeschlossen ist, wird das Produkt, ein 2-(2-Phenyl-1,3-thiazol-4-yl)acetatester, in herkömmlicher Weise isoliert und der Rückstand beispielsweise durch Chromatographie auf Silicagel aufgereinigt, um eine Verbindung der Formel (20) bereitzustellen.
  • Schritt 2 – Herstellung einer Verbindung der Formel (16)
  • Die Verbindung der Formel (20) wird sodann in herkömmlicher Weise beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Ether reduziert, um einen Alkohol der Formel (16) (2-(2-Phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethan-1-ol in dem vorstehend gezeigten Beispiel) bereitzustellen.
  • Dieser Alkohol wird sodann wie vorstehend in Reaktionsschema V gezeigt mit einem Halogenepoxid der Formel (17) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (5) bereitzustellen, die sodann in eine Verbindung der Formel I wie in Reaktionsschema I gezeigt umgewandelt wird.
  • Verbindungen, worin X2 eine Methylen- oder Propylengruppe ist, werden durch ähnliche Verfahren hergestellt.
  • Allgemeine Verwendbarkeit
  • Die Verbindungen der Formel I sind bei der Behandlung von Zuständen wirksam, von denen bekannt ist, dass sie auf eine Verabreichung von Fettsäureoxidationshemmern reagieren, einschließlich Diabetes, Schutz von Skelettmuskeln gegenüber Schädigung aufgrund von Trauma, intermittierenden Hinkens, Schock und kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich Vorhofarrhythmie und ventrikulärer Arrhythmie, Prinzmetal-Angina (Variant-Angina), stabiler Angina, instabiler Angina, Belastungs-induzierter Angina, Ischämie und Reperfusionsverletzung bei Herz, Niere, Leber und Gehirn, kongestiver Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt. Die Verbindungen der Formel I können auch verwendet werden, um Donorgewebe und -organe zu konservieren, die bei Transplantationen verwendet werden, und können zusammen mit Thrombolytika, Antikoagulanzien und anderen Mitteln verabreicht werden.
  • Testen
  • Ein Aktivitätstesten erfolgt wie in den Patenten und Patentanmeldungen beschrieben, auf die vorstehend und in den nachstehenden Beispielen Bezug genommen wird, und durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die Verbindungen der Formel I werden gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht. Erfindungsgemäß werden daher pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die als wirksamen Bestandteil eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Exzipienzien, Trägerstoffe, einschließlich inerter fester Verdünnungsmittel und Füllstoffe, Verdünnungsmittel, einschließlich steriler wässriger Lösung und verschiedener organischer Lösungsmittel, Permeationsverstärker, Lösungsvermittler und Adjuvanzien enthalten. Die Verbindungen der Formel I können allein oder zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden in einer Weise hergestellt, wie sie in der Pharmazeutik bekannt ist (vgl. z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA, 17. Auflage (1985) und "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc., 3. Auflage (G.S. Banker und C.T. Rhodes, Hrsg.)).
  • Verabreichung
  • Die Verbindungen der Formel I können in entweder einer einzelnen oder mehreren Dosen durch eine jegliche der anerkannten Möglichkeiten für eine Verabreichung von Mitteln mit ähnlichen Verwendungen verabreicht werden, wie es z.B. in den Patenten und Patentanmeldungen beschrieben ist, die durch Bezugnahme eingeschlossen sind, einschließlich einer rektalen, bukkalen, intranasalen und transdermalen Verabreichung, einer Verabreichung durch intraarterielle Injektion, einer intravenösen, intraperitonealen, parenteralen, intramuskulären, subkutanen, oralen, topischen Verabreichung, einer Verabreichung als Inhalationsmittel oder einer Verabreichung mittels einer durchtränkten oder beschichteten Vorrichtung wie einem Stent oder einem in die Arterien eingesetzten zylindrischen Polymer.
  • Eine Verabreichungsmöglichkeit ist die parenterale Verabreichung, insbesondere durch Injektion. Die Formen, in denen die erfindungsgemäßen neuen Zusammensetzungen für eine Verabreichung durch Injektion eingebaut werden können, umfassen wässrige oder ölige Suspensionen oder Emulsionen, mit Sesamöl, Maisöl, Baumwollsamenöl oder Erdnussöl, sowie Elixieren, Mannitol, Dextrose oder einer sterilen wässrigen Lösung und ähnlichen pharmazeutischen Trägerstoffen. Wässrige Lösungen in Kochsalzlösung werden auch herkömmlicherweise für eine Injektion verwendet, jedoch weniger bevorzugt im Zusammenhang mit der Erfindung. Ethanol, Glycerin, Propylenglykol, flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen (und geeignete Gemische davon), Cyclodextrinderivate und Pflanzenöle können auch verwendet werden. Die richtige Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung einer Beschichtung wie Lecithin, durch Aufrechterhaltung der erforderlichen Partikelgröße in dem Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von Tensiden aufrechterhalten werden. Die Vermeidung der Einwirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und fungizide Mittel wie Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen erreicht werden.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden durch Einbau der Verbindung der Formel I in der erforderlichen Menge in das geeignete Lösungsmittel mit verschiedenen anderen Inhaltsstoffen wie sie vorstehend aufgeführt sind, wie erforderlich, gefolgt von Filtersterilisation hergestellt. Im Allgemeinen werden Dispersionen durch Einbau der verschiedenen sterilisierten wirksamen Bestandteile in einen sterilen Träger, der das grundlegende Dispersionsmedium und die erforderlichen anderen Bestandteile aus den vorstehend aufgezählten enthält, hergestellt. Im Fall von sterilen Pulvern für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrocknungs- und Gefriertrocknungstechniken, die ein Pulver des wirksamen Bestandteils zusammen mit einem jeglichen weiteren erwünschten Bestandteil aus einer zuvor steril gefilterten Lösung davon ergeben.
  • Verbindungen der Formel I können in einen Stent beispielsweise durch Diffusion getränkt werden oder können auf den Stent beispielsweise in einer Gelform aufgetragen werden, wobei beispielsweise Verfahren verwendet werden, die dem Fachmann in Hinblick auf die vorliegende Beschreibung bekannt sind.
  • Eine orale Verabreichung ist ein weiterer Weg für eine Verabreichung der Verbindungen der Formel I. Eine Verabreichung kann mittels Kapseln oder Magensaft-resistenter Tabletten oder dergleichen erfolgen. Bei einer Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der Formel I umfassen, wird der wirksame Bestandteil gewöhnlich durch ein Exzipienz verdünnt und/oder innerhalb eines Trägers eingeschlossen, der in der Form einer Kapsel, eines Kissens, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn das Exzipienz als Verdünnungsmittel dient, kann es in der Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Materials (wie vorstehend beschrieben) vorliegen, das als Vehikel, Träger oder Medium für den wirksamen Bestandteil fungiert. So können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lutschpastillen, Kissen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben mit beispielsweise bis zu 10 Gew.-% der wirksamen Verbindung, Weich- und Hartgelatinekapseln, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern vorliegen.
  • Manche Beispiele für geeignete Exzipienzien umfassen Laktose, Dextrose, Sucrose, Sorbitol, Mannitol, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Calciumsilikat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, steriles Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können weiterhin umfassen: Schmiermittel wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl, Benetzungsmittel, Emulgatoren und suspendierende Mittel, Konservierungsmittel wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Süßungsmittel und Geschmacksstoffe.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können derart formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des wirksamen Be standteils nach Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von bekannten Verfahren bereitstellen. Arzneimittel-Zufuhrsysteme mit gesteuerter Freisetzung für eine orale Verabreichung umfassen osmotische Pumpensysteme und Auflösungssysteme mit Polymer-beschichteten Reservoiren und Arzneimittel-Polymermatrix-Formulierungen. Beispiele für Systeme mit gesteuerter Freisetzung sind in den US-PSen 3,845,770 , 4,326,525 , 4,902,514 und 5,616,345 beschrieben. Eine weitere Formulierung verwendet transdermale Zufuhrvorrichtungen ("Pflaster"). Solche transdermalen Pflaster können verwendet werden, um eine kontinuierliche oder diskontinuierliche Infusion der erfindungsgemäßen Verbindungen in gesteuerten Mengen bereitzustellen. Der Aufbau und die Verwendung von transdermalen Pflastern für die Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln ist bekannt; vgl. z.B. US-PSen 5,023,252 , 4,992,445 und 5,001,139 . Solche Pflaster können für eine kontinuierliche, rhythmische oder bedarfsabhängige Verabreichung von Pharmazeutika hergestellt werden.
  • Die Zusammensetzungen werden beispielsweise in einer Einheitsdosisform formuliert. Der Begriff "Einheitsdosisform" betrifft physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosen für Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an wirksamem Material, von der berechnet wurde, dass sie die erwünschte therapeutische Wirkung erzeugt, in Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Exzipienz enthält (z.B. eine Tablette, Kapsel, Ampulle). Die Verbindungen der Formel I sind über einen großen Dosisbereich wirksam und werden im Allgemeinen in einer pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht. Beispielsweise enthält für eine orale Verabreichung jede Dosiseinheit 1 mg bis 2 g einer Verbindung der Formel I und für eine parenterale Verabreichung beispielsweise 0,1 bis 700 mg einer Verbindung der Formel I. Es wird jedoch verstanden werden, dass die Menge der Verbindung der Formel I, die tatsächlich verabreicht wird, durch einen Arzt im Hinblick auf die relevanten Umstände, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungsweges, der tatsächlich verabreichten Verbindung und deren relativer Aktivität, des Alters, Gewichts und der Reaktion des einzelnen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und dergleichen bestimmt werden wird.
  • Für eine Herstellung von festen Zusammensetzungen wie Tabletten wird der hauptsächliche wirksame Bestandteil mit einem pharmazeutischen Exzipienz gemischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die ein homogenes Gemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Wenn darauf Bezug genom men wird, dass diese Vorformulierungszusammensetzungen homogen sind, ist gemeint, dass der wirksame Bestandteil gleichmäßig über die Zusammensetzung verteilt ist, so dass die Zusammensetzung einfach in gleich wirksame Einheitsdosisformen wie Tabletten, Pillen und Kapseln aufgeteilt werden kann.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten oder Pillen können beschichtet oder anderweitig verstärkt werden, um eine Dosisform bereitzustellen, die den Vorteil einer verlängerten Wirkung bietet, oder um vor den Säurebedingungen des Magens zu schützen. Beispielsweise kann die Tablette oder Pille eine innere Dosiskomponente und eine äußere Dosiskomponente umfassen, wobei die letztere in Form einer Hülle über der ersteren vorliegt. Die zwei Komponenten können durch eine enterische Schicht voneinander getrennt sein, die dazu dient, einem Zerfall in dem Magen zu widerstehen und der inneren Komponente zu erlauben, in intakter Form in den Duodenum einzutreten oder hinsichtlich der Freisetzung verzögert zu sein. Eine Vielzahl von Materialien kann für solche enterische Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe von polymerischen Säuren und Gemische von polymerischen Säuren mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat einschließen.
  • Zusammensetzungen für eine Inhalation oder für eine Insufflation umfassen Lösungen und Suspensionen in pharmazeutisch verträglichen wässrigen oder organischen Lösungsmitteln oder Gemischen davon und Pulver. Die flüssigen oder festen Zusammensetzungen können geeignete pharmazeutisch verträgliche Exzipienzien wie vorstehend beschrieben enthalten. Beispielsweise werden die Zusammensetzungen durch den oralen oder nasalen Atemweg für eine lokale oder systemische Wirkung verabreicht. Zusammensetzungen in beispielsweise pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln können durch eine Verwendung von inerten Gasen zerstäubt werden. Zerstäubte Lösungen können direkt aus der Zerstäubungsvorrichtung inhaliert werden oder die Zerstäubungsvorrichtung kann an ein Gesichtsmaskenzelt oder an eine intermittierende Beatmungsmaschine mit positivem Druck angebracht werden. Lösungs-, Suspensions- oder Pulverzusammensetzungen können beispielsweise oral oder nasal aus Vorrichtungen verabreicht werden, die die Formulierung in einer geeigneten Weise zuführen.
  • Die nachstehenden Beispiele sollen bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsformen veranschaulichen. Der Fachmann soll verstehen, dass die nachstehend in den Beispielen beschriebenen Techniken Techniken darstellen, die gemäß den Erkennt nissen der Erfinder bei der Durchführung der Erfindung funktionell waren und somit als bevorzugte Ausführungsformen für die Durchführung angesehen werden können. Jedoch sollte der Fachmann in Hinblick auf die Offenbarung erkennen, dass viele Änderungen in den beschriebenen spezifischen Ausführungsformen durchgeführt werden können, wobei immer noch ein gleiches oder ähnliches Ergebnis erhalten wird, ohne von dem Sinn und Umfang der Erfindung abzuweichen.
  • Diejenigen Verbindungen der Beispiele, die nicht von den Ansprüchen umfasst sind, sind lediglich für Vergleichszwecke beschrieben.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung einer Verbindung der Formel (1)
  • A. Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin X1 eine kovalente Bindung ist, T ein Sauerstoffatom ist, Y eine CH2-Gruppe ist, R1 eine 2-Methylbenzothiazol-5-ylgruppe ist, R21 ein Wasserstoffatom ist und Hal ein Chloratom ist
    Figure 00340001
  • 2-Methylbenzothiazol-5-ylamin (1,0 g, 4,2 mmol) wurde in einem Gemisch aus 1:1 Ethylether:gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat suspendiert. Zu der Suspension wurde Chloracetylchlorid (0,7 g, 6,5 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und sodann mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat verdampft und der weiße Feststoffrückstand, der erhalten wurde, wurde in Ether trituriert und filtriert, um 2-Chlor-N-(2-methylbenzothiazol-5-yl)acetamid, eine Verbindung der Formel (1), zu liefern.
  • B. Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin X1 und Y beides CH2-Gruppen sind, T ein Sauerstoffatom ist, R1 eine 2,6-Difluorphenylgruppe ist, T ein Sauerstoffatom ist, R21 ein Wasserstoffatom ist und Hal ein Chloratom ist
    Figure 00350001
  • Zu einem Gemisch aus 2,6-Difluorbenzylamin (3 g, 21,4 mmol) und Chloressigsäureanhydrid (1,5 g, 14 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Triethylamin (3 ml, 30 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und Ether (100 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben. Die Etherphase wurde zweimal mit 10% Zitronensäure (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um N-[(2,6-Difluorphenyl)methyl]-2-chloracetamid, eine Verbindung der Formel (1), als weißen Feststoff zu liefern. C. Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin X1 eine kovalente Bindung ist, T ein Sauerstoffatom ist, R1 eine 2,6-Dimethylphenylgruppe ist, R21 ein Wasserstoffatom ist, Y eine -CH2CH2-Gruppe ist und Hal ein Bromatom ist
    Figure 00350002
  • Zu einem Gemisch aus 2,6-Dimethylanilin (2 g, 16,5 mmol), Diethylether und wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat (50:50 v/v) wurde tropfenweise 3-Brompropionylchlorid (2 g, 19,8 mmol) in Ether (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C 2 Stunden gerührt und bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Die organische Phase wurde mit 10% Zitronensäure gewaschen, über MgSO4 getrocknet und sodann filtriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um N-(2,6-Dimethylphenyl)-3-brompropanamid, eine Verbindung der Formel (1), als weißen Feststoff zu liefern.
  • D. Herstellung einer Verbindung der Formel (1), wobei R1, X1, Y und Hal verändert wurden
  • In ähnlicher Weise wurden unter Befolgung des vorstehend in 1A, 1B oder 10 beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch gegebenenfalls das Amin durch andere Amine der Formel (10) ersetzt wurde und gegebenenfalls das Säurehalogenid durch andere Verbindungen der Formel (11) ersetzt wurde, die nachstehenden Verbindungen der Formel (1) hergestellt:
    2-Chlor-N-(benzothiazol-2-yl)acetamid;
    2-Chlor-N-(4-chlorbenzothiazol-2-yl)acetamid;
    2-Chlor-N-(5-methylisoxazol-3-yl)acetamid;
    2-Chlor-N-(5,6-dimethylbenzothiazol-2-yl)acetamid;
    2-Chlor-N-(3-chinolinyl)acetamid;
    2-Chlor-N-(2-methyl-4-chinolinyl)acetamid;
    2-Chlor-N-(5-chinolinyl)acetamid;
    2-Chlor-N-(6-chinolinyl)acetamid;
    2-Chlor-N-(7-chinolinyl)acetamid;
    2-Chlor-N-(8-chinolinyl)acetamid;
    2-Chlor-N-(1H-indazol-5-yl)acetamid;
    2-Chlor-N-(indol-4-yl)acetamid;
    2-Chlor-N-(9-ethylcarbazol-3-yl)acetamid;
    N-Benzothiazol-2-yl-3-brompropionamid;
    3-Brom-N-(4-chlorbenzothiazol-2-yl)propionamid;
    3-Brom-N-(7-chlorbenzothiazol-2-yl)propionamid;
    N-(5,6-Dimethylbenzothiazol-2-yl)-3-brompropionamid;
    3-Brom-N-(5-methylisoxazol-3-yl)propionamid;
    3-Brom-N-(indol-4-yl)propionamid;
    3-Brom-N-(6-chinolyl)propionamid;
    3-Brom-N-(3-chinolyl)propionamid;
    3-Brom-N-(5-chinolyl)propionamid;
    3-Brom-N-(8-chinolyl)propionamid; und
    3-Brom-N-(2-chinolyl)propionamid.
  • E. Herstellung von Verbindungen der Formel (1)
  • In ähnlicher Weise wurden unter Befolgung des vorstehend in 1A, 1B oder 1C beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch gegebenenfalls das Amin durch andere Amine der Formel (10) ersetzt wurde und gegebenenfalls das Säurehalogenid durch andere Verbindungen der Formel (11) ersetzt wurde, andere Verbindungen der Formel (1) hergestellt.
  • BEISPIEL 2
  • Herstellung einer Verbindung der Formel (7)
  • A. Herstellung einer Verbindung der Formel (7), worin R3, R4, R6, R7, R8, R9 und R10 Wasserstoffatome sind und R5 eine Methylgruppe ist.
    Figure 00370001
  • Zu einer Lösung von 1-(tert-Butoxycarbonyl)-2-tert-butyl-3-methyl-4-imidazolidinon (2 g, 8,3 mmol) (BOC-ON) in Chloroform (15 ml) wurden (2S)-2-Methylpiperazin (5 g, 50 mmol), eine Verbindung der Formel (6), und Triethylamin (1,25 g, 12,5 mmol) in Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Wasser gewaschen, das Lösungsmittel aus der organischen Phase unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand unter Verwendung von Säulenchromatographie aufgereinigt, um tert-Butyl-(3S)-3-methylpiperazincarboxylat, eine Verbindung der Formel (7), zu ergeben.
  • B. Herstellung von Verbindungen der Formel (7), wobei R3, R4, R8, R6, R7, R8, R9 und R10 verändert wurden
  • In ähnlicher Weise wurden unter Befolgung des vorstehend in Beispiel 2A beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch (2S)-2-Methylpiperazin durch andere Verbindungen der Formel (6) ersetzt wurde, andere Verbindungen der Formel (7) hergestellt.
  • BEISPIEL 3
  • Herstellung einer Verbindung der Formel (9)
  • A. Herstellung einer Verbindung der Formel (9), worin A und Z CH2-Gruppen sind, Q ein Sauerstoffatom ist, X2 eine kovalente Bindung ist, R3, R4, R6, R7, R8, R9 und R10 Wasserstoffatome sind, R5 eine Methylgruppe ist und R2 eine 2-Methylbenzothiazol-5-ylgruppe ist
    Figure 00380001
  • Eine Lösung von tert-Butyl-(3S)-3-methylpiperazincarboxylat (3 g, 15 mmol) und 2-(2R)-Methyl-5-(oxiran-2-ylmethoxy)benzothiazol (3,3 g, 15 mmol), eine Verbindung der Formel (5), wurde in Ethanol 24 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt, wobei mit Methanol/Dichlormethan 1/15 eluiert wurde, um tert-Butyl-(3S)-4-[(2S)-2-hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]-3-methylpiperazincarboxylat, eine Verbindung der Formel (8), zu ergeben.
  • Eine Lösung von tert-Butyl-(3S)-4-[(2R)-2-hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yl-oxy)propyl]-3-methylpiperazincarboxylat (3 g) in Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml Methanol gelöst. Der pH-Wert dieser Lösung wurde auf 8 bis 9 eingestellt, das Methanol unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand, (2R)-1-((2S)-2-Methylpiperazinyl)-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propan-2-ol, eine Verbindung der Formel (9), wurde in der nächsten Umsetzung ohne eine weitere Aufreinigung verwendet.
  • B. Herstellung von anderen Verbindungen der Formel (9)
  • In ähnlicher Weise wurden unter Befolgung des vorstehend in 3A beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch gegebenenfalls tert-Butyl-(3S)-3-methylpiperazincarboxylat durch andere Verbindungen der Formel (7) ersetzt wurde und gegebenenfalls 2-Methyl-5-(oxiran-2-ylmethoxy)benzothiazol durch andere Verbindungen der Formel (5) ersetzt wurde, die nachstehenden Verbindungen der Formel (9) hergestellt:
    3-(2-Methylbenzothiazol-6-yloxy)-1-piperazinylpropan-2-ol;
    3-(2-Phenylbenzothiazol-5-yloxy)-1-piperazinylpropan-2-ol;
    3-(2-Ethylbenzothiazol-5-yloxy)-1-piperazinylpropan-2-ol;
    3-(2-(4-Chlorphenyl)benzoxazol-5-yloxy)-1-piperazinylpropan-2-ol;
    3-(2-Phenylbenzoxazol-5-yloxy)-1-piperazinylpropan-2-ol; und
    3-(2-Phenylbenzoxazol-6-yloxy)-1-piperazinylpropan-2-ol.
  • C. Herstellung von anderen Verbindungen der Formel (9)
  • In ähnlicher Weise wurden unter Befolgung des vorstehend in 3A beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch tert-Butyl-(3S)-3-methylpiperazincarboxylat durch andere Verbindung der Formel (7) ersetzt wurde und gegebenenfalls 2-Methyl-5-(oxiran-2-ylmethoxy)benzothiazol durch andere Verbindungen der Formel (5) ersetzt wurde, andere Verbindungen der Formel (9) hergestellt.
  • BEISPIEL 4
  • A. Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin A, Y und Z CH2-Gruppen sind, Q und T Sauerstoffatome sind, X1 und X2 kovalente Bindungen sind, R1 und R2 2-Methylbenzothiazol-5-ylgruppen sind und R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R21 Wasserstoffatome sind
    Figure 00390001
  • Ein Gemisch aus (2R)-3-(2-Methylbenzothiazol-5-yloxy)-1-piperazinylpropan-2-ol (0,2 g, 0,65 mmol) und 2-Chlor-N-(2-methylbenzothiazol-5-yl)acetamid (0,155 g, 0,65 mmol) in Ethanol wurde bei Reflux 24 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand unter Verwendung von präparativer Dünnschichtchromatographie aufgereinigt, um 2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(2-methylbenzothiazol-5-yl)acetamid zu liefern.
  • B. Alternative Herstellung einer Verbindung, die ähnlich zu der der Formel I ist, worin A, Y und Z CH2-Gruppen sind, Q und T-Sauerstoffatome sind, X1 eine -(CH3)CH-Gruppe ist, X2 eine kovalente Bindung ist, R1 eine 2-Naphthylgruppe ist, R2 eine 2-Methylbenzothiazol-5-ylgruppe ist und R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R21 Wasserstoffatome sind, durch Harz-vermittelte Synthese
    Figure 00400001
  • (2R)-1-((2S)-2-Methylpiperazinyl)-3-(2-methylbenzothiazol-6-yloxy)propan-2-ol, eine Verbindung der Formel (8), und N-((1R)-1-(2-naphthyl)ethyl)-2-chloracetamid, eine Verbindung der Formel (1), wurden in Dichlorethan gelöst. Ein Polystyroldiisopropylethylamin (PS-DIEA)-Harz wurde zugefügt und das Gefäß bei 80°C über Nacht geschüttelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 200 mg von jeweils Polystyrol-Isocyanat-Harz zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Gefäßinhalt in eine mit einer Fritte ausgestatteten Spritze überführt, es wurde filtriert und Harze wiederholt mit Dichlorethan gewaschen. Nach Einkonzentrieren durch SpeedvacTM wurde das Rohgemisch mit semipräparativer HPLC (Acetonitril/Wasser/0,1% TFA) gereinigt und Fraktionen wurden durch MS und HPLC analysiert, um N-((1R)-1-(2-Naphthyl)ethyl)-2-{(3S)-4-[(2R)-2-hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]-3-methylpiperazinyl}acetamid bereitzustellen.
  • C. Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei A, Z, Q, X1, X2, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R21 verändert wurden
  • In ähnlicher Weise wurden unter Befolgung des vorstehend in 4A oder 4B beschriebenen Verfahrens die nachstehenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-6-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(4-chlorbenzothiazol-2-yl)acetamid;
    N-(1H-Indazol-5-yl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}acetamid;
    N-Benzothiazol-2-yl-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}acetamid;
    N-(1H-Indazol-5-yl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-phenylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}acetamid;
    N-Benzothiazol-2-yl-2-{4-[3-(2-ethylbenzothiazol-5-yloxy)-2-hydroxypropyl]piperazinyl}acetamid;
    N-(1H-Indazol-5-yl)-2-{4-[3-(2-ethylbenzothiazol-5-yloxy)-2-hydroxypropyl]piperazinyl}acetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-phenylbenzoxazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-indol-4-ylacetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-phenylbenzoxazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(5-chinolyl)acetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-phenylbenzoxazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(6-chinolyl)acetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(3-chinolyl)acetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(5-chinolyl)acetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(8-chinolyl)acetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-phenylbenzoxazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(7-chinolyl)acetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-phenylbenzoxazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(3-chinolyl)acetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-indol-4-ylacetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(6-chinolyl)acetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-[2-methyl(4-chinolyl)]acetamid;
    2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(9-ethylcarbazol-3-yl)acetamid; und
    2-{(3S)-4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]-3-methylpiperazinyl}-N-[2-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol-4-yl)]acetamid.
  • D. Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei A, Z, Q, X1, X2, T, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R21 verändert wurden
  • In ähnlicher Weise wurden unter Befolgung des vorstehend in 4A oder 4B beschriebenen Verfahrens andere Verbindungen der Formel I hergestellt.
  • Alle Verbindungen der Formel I stellten zufriedenstellende NMR- und Massenspektrometrie-Charakterisierungsdaten bereit.
  • BEISPIEL 5
  • Herstellung einer Verbindung der Formel (4) worin A eine CH2-Gruppe ist R1 eine 2,6-Dimethylphenylgruppe ist, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R21 Wasserstoffatome sind, T ein Sauerstoffatom ist, X1 eine kovalente Bindung ist und Y eine -CH2CH2-Gruppe ist
    Figure 00420001
    • A. Zu einem Gemisch aus N-(2,6-Dimethylphenyl)-3-brompropanamid (1 g, 4,5 mmol) und N-Carbobenzyloxypiperazin (1,7 g, 6,8 mmol) in 10 ml Aceton wurde Kaliumcarbonat (0,93 g, 6,8 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden refluxiert. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie aufgereinigt, um N-(2,6-Dimethylphenyl)-3-(4-carbobenzyloxypiperazinyl)propanamid, eine Verbindung der Formel (3), bereitzustellen.
    • B. Zu N-(2,6-Dimethylphenyl)-3-(4-carbobenzyloxypiperazinyl)propanamid (1,3 g) in 10 ml Methanol wurde 10% Pd/C gegeben und das Gemisch wurde bei 30 psi 24 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt, um N-(2,6-Dimethylphenyl)-3-piperazinylpropanamid, eine Verbindung der Formel (4) zu liefern, die ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • BEISPIEL 6
  • Herstellung einer Verbindung, die ähnlich zu der der Formel I ist, worin A eine CH2-Gruppe ist, R1 eine 2,6-Dimethylphenylgruppe ist, R2 eine 2-Methylbenzothiazol-5-ylgruppe ist, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R21 Wasserstoffatome sind, T ein Sauerstoffatom ist, X1 eine kovalente Bindung ist und Y eine -CH2CH2-Gruppe ist
    Figure 00430001
    • A. Ein Gemisch aus N-(2,6-Dimethylphenyl)-3-piperazinylpropanamid (0,15 g, 0,57 mmol) und 2-Methyl-5-(oxiran-2-ylmethoxy)benzothiazol (0,127 g, 0,57 mmol) in 8 ml Ethanol wurde 24 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde unter Verwendung von präparativer DSC aufgereinigt.
  • B. Herstellung anderer Verbindungen der Formel I
  • In ähnlicher Weise wurden unter Befolgung des vorstehend in 6A beschriebenen Verfahrens, wobei jedoch N-(2,6-Dimethylphenyl)-3-piperazinylpropanamid durch andere Verbindungen der Formel (4) ersetzt wurde und gegebenenfalls 2-Methyl-5-(oxiran-2-ylmethoxy)benzothiazol durch andere Verbindungen der Formel (5) ersetzt wurde, Verbindungen der Formel I hergestellt.
  • BEISPIEL 7
  • Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin R1 eine 4-Fluorphenylgruppe ist, R17 eine Ethylgruppe ist, R21 ein Wasserstoffatom ist, T ein Sauerstoffatom ist, Y eine -CH2-Gruppe ist und Hal ein Chloratom ist
    Figure 00430002
  • Zu Ethyl-(2S)-2-amino-2-(4-fluorphenyl)acetat (2,2 g, 9,4 mmol), eine Verbindung der Formel (15), in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde Chloressigsäureanhydrid (1,0 g, 6,3 mmol) und Diisopropylethylamin (3,3 ml, 19,0 mmol) gegeben und das Gemisch unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethylacetat (100 ml) aufgelöst, dreimal mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und Ethyl- (2S)-2-(2-chloracetylamino)-2-(4-fluorphenyl)acetat, eine Verbindung der Formel (1), wurde ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • BEISPIEL 8
  • Herstellung einer Verbindung, die ähnlich zu der der Formel I ist, worin R1 eine 4 Fluorphenylruppe ist, A eine CH2-Gruppe ist, R2 eine 2-Methylbenzothiazol-5-ylgruppe ist, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R21 Wasserstoffatome sind, T ein Sauerstoffatom ist, X1 eine -(CR15R16)-Gruppe ist, worin R15 ein Wasserstoffatom ist und R16 eine Carboxyethylgruppe ist, und Y eine -CH2-Gruppe ist
    Figure 00440001
  • Ethyl-(2S)-2-(2-Chloracetylamino)-2-(4-fluorphenyl)acetat (400 mg, 1,46 mmol), (2S)-3-(2-Methylbenzothiazol-5-yloxy)-1-piperazinylpropan-2-ol (560 mg, 1,46 mmol) und 1,26 ml Diisopropylethylamin (7,3 mmol) wurden in Ethanol 24 Stunden refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch präparative DSC aufgereinigt, um Ethyl-(2S)-2-(2-{4-[(2S)-2-hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}acetylamino)-2-(4-fluorphenyl)acetat bereitzustellen.
  • BEISPIEL 9
  • Herstellung einer Verbindung der Formel (5)
  • A. Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-5-methoxybenzoxazol
    Figure 00440002
  • Ein Gemisch aus 2-Amino-4-methoxyphenol (3,07 g, 22,09 mmol) und 4-Fluorbenzaldehyd (3,55 ml, 33,14 mmol) in 40 ml Methanol wurde bei 45°C über Nacht ge rührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, wozu langsam DDQ (6,02 g, 26,51 mmol) gegeben wurde. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und zu dem Rückstand wurden 300 ml Ethylacetat gegeben. Die organische Phase wurde aufeinander folgend mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Säulenchromatographie (Ethylacetat: Hexane = 1:9) ergab 2-(4-Fluorphenyl)-5-methoxybenzoxazol als weißen Feststoff. B. Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)benzoxazol-5-ol
    Figure 00450001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-5-methoxybenzoxazol (2,89 g, 11,89 mmol) in Methylenchlorid (70 ml) wurde BBr3 (1M in CH2Cl2, 13,08 ml) tropfenweise in einem Eisbad gegeben. Das sich ergebende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Ethylacetat (150 ml) gelöst. Die organische Phase wurde aufeinander folgend mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Säulenchromatographie (Ethylacetat: Hexane = 1:4) ergab 2-(4-Fluorphenyl)benzoxazol-5-ol als weißen Feststoff.
  • Eine Umsetzung mit Epichlorhydrin stellt eine Verbindung der Formel (5) bereit.
  • BEISPIEL 10
  • A. Herstellung von 2-Amino-4-methoxyphenol
    Figure 00450002
  • Käuflich verfügbares 4-Methoxy-2-nitrophenol (1 g, 5,9 mmol) wurde in 10 ml Methanol gelöst und 10% Pd/C wurde zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde in einem ParrTM-Schüttler bei 30 psi hydriert bis sich der Wasserstoffverbrauch ein stellte. Das Gemisch wurde über Celite filtriert und unter vermindertem Druck einkonzentriert, um 2-Amino-4-methoxyphenol zu ergeben. B. Herstellung von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methoxybenzoxazol
    Figure 00460001
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-4-methoxyphenol (1 g, 7,1 mmol) in 20 ml MeOH wurde (2,4-Dichlorphenyl)formaldehyd (1,2 g, 7,1 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei 45°C 12 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck einkonzentriert und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung wurde DDQ (1,7 g, 7,8 mmol) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit weiteren 30 ml Dichlormethan verdünnt und aufeinander folgend mit gesättigter NaHCO3 (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck einkonzentriert, um 2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methoxybenzoxazol zu ergeben, das unter Verwendung von Flash-Säulenchromatographie aufgereinigt wurde. C. Synthese von 2-(2,4-Dichlorphenyl)benzoxazol-5-ol, eine Verbindung der Formel (16)
    Figure 00460002
  • 2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-methoxybenzoxazol (0,5 g, 1,7 mmol) wurde in 25 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung wurde Bortribromid (8 mmol) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde sodann mit 25 ml Dichlormethan verdünnt und aufeinander folgend mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 25 ml, gefolgt von Kochsalzlösung) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 2-(2,4-Dichlorphenyl)benzoxazol-5-ol bereitzustellen, das unter Verwendung von Flash-Chromatographie aufgereinigt wurde.
  • BEISPIEL 11
  • Synthese von 2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-(oxiran-2-ylmethoxy)benzoxazol, eine Verbindung der Formel (5)
    Figure 00470001
  • Ein Gemisch aus 2-(2,4-Dichlorphenyl)benzoxazol-5-ol (6,0 g, 36 mmol), (S)-(+)-Epichlorhydrin (3,3 g, 315 mmol) (20 ml, 182 mmol) und Kaliumcarbonat (20 g, 144 mmol) in Aceton (100 ml) wurde auf Reflux erhitzt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und über Celite 512 filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft, um ein Öl zu ergeben, das auf Silicagel chromatographisch aufgetrennt wurde, wobei mit 20% Ethylacetat/Hexane eluiert wurde, um 5-[((2R)-Oxiran-2-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorphenyl)benzoxazol als weißen Feststoff (6,2 g, 28 mmol) zu ergeben.
  • Die nachstehenden Beispiele zeigen die Herstellung von beispielhaften pharmazeutischen Formulierungen mit einer Verbindung der Formel I wie derjenigen, die gemäß Beispiel 4 hergestellt wurden.
  • BEISPIEL 12
  • Hartgelatinekapseln mit den nachstehenden Bestandteilen werden hergestellt:
    Menge
    Bestandteil (mg/Kapsel)
    Wirksamer Bestandteil 30,0
    Stärke 305,0
    Magnesiumstearat 5,0
  • Die vorstehenden Bestandteile werden gemischt und in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • BEISPIEL 13
  • Eine Tablettenformulierung wird unter Verwendung der nachstehenden Bestandteile hergestellt:
    Menge
    Bestandteil (mg/Tablette)
    Wirksamer Bestandteil 25,0
    Cellulose, mikrokristallin 200,0
    Kolloidales Siliziumdioxid 10,0
    Stearinsäure 5,0
  • Die Bestandteile werden gemischt und in Tabletten verpresst.
  • BEISPIEL 14
  • Eine trockene Pulver-Inhalationsformulierung wird mit den nachstehenden Bestandteilen hergestellt:
    Bestandteil Gew.-%
    Wirksamer Bestandteil 5
    Laktose 95
  • Der wirksame Bestandteil wird mit der Laktose gemischt und das Gemisch wird in eine Trockenpulver-Inhalationsvorrichtung gegeben.
  • BEISPIEL 15
  • Tabletten mit jeweils 30 mg an wirksamem Bestandteil werden wie folgt hergestellt:
    Menge
    Bestandteil (mg/Tablette)
    Wirksamer Bestandteil 30,0 mg
    Stärke 45,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon
    (als 10%ige Lösung in sterilem Wasser) 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1,0 mg
    Insgesamt 120 mg
  • Der wirksame Bestandteil, Stärke und Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh-U.S.-Sieb gegeben und sorgfältig gemischt. Die Lösung an Polyvinylpyrrolidon wird mit den sich ergebenden Pulvern gemischt, die sodann durch ein 16 Mesh-U.S.-Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Körnchen werden bei 50°C bis 60°C getrocknet und durch ein 16 Mesh-U.S.-Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talkum, die zuvor durch ein Nr. 30 Mesh-U.S.-Sieb gegeben wurden, werden sodann zu den Körnchen gegeben, die nach Mischen in einer Tablettenmaschine verpresst werden, um Tabletten mit jeweils einem Gewicht von 120 mg zu ergeben.
  • BEISPIEL 16
  • Suppositorien mit jeweils 25 mg an wirksamem Bestandteil werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteil Menge
    Wirksamer Bestandteil 25 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2000 mg
  • Der wirksame Bestandteil wird durch ein Nr. 60 Mesh-U.S.-Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die zuvor unter Verwendung der minimal nötigen Wärme geschmolzen worden waren. Das Gemisch wird sodann in eine Suppositorienform mit nominal 2,0 g Kapazität gegeben und abgekühlt.
  • BEISPIEL 17
  • Suspensionen mit jeweils 50 mg wirksamem Bestandteil pro 5,0 ml Dosis werden wie folgt hergestellt:
    Bestandteil Menge
    Wirksamer Bestandteil 50,0 mg
    Xanthangummi 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose (11%)
    Mikrokristalline Cellulose (89%) 50,0 mg
    Sucrose 1,75 g
    Natriumbenzoat 10,0 mg
    Geschmack und Farbstoff q.v.
    Aufgereinigtes Wasser auf 5,0 ml
  • Der aktive Bestandteil, Sucrose und Xanthangummi werden gemischt, durch ein Nr. 10 Mesh-U.S.-Sieb gegeben und sodann mit einer zuvor hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, Geschmack und Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren hinzugegeben. Ausreichend Wasser wird sodann hinzugegeben, um das erforderliche Volumen zu erzeugen.
  • BEISPIEL 18
  • Eine subkutane Formulierung kann wie folgt hergestellt werden:
    Bestandteil Menge
    Wirksamer Bestandteil 5,0 mg
    Maisöl 1,0 ml
  • BEISPIEL 19
  • Eine injizierbare Zubereitung mit der nachstehenden Zusammensetzung wird hergestellt:
    Bestandteile Menge
    Wirksamer Bestandteil 2,0 mg/ml
    Mannitol, USP 50 mg/ml
    Glukonsäure, USP q.s. (pH 5-6)
    Wasser (destilliert, steril) q.s. auf 1,0 ml
    Stickstoffgas, NF q.s.
  • BEISPIEL 20
  • Eine topische Zubereitung mit der nachstehenden Zusammensetzung wird hergestellt:
    Bestandteile Gramm
    Wirksamer Bestandteil 0,2-10
    Span 60 2,0
    Tween 60 2,0
    Mineralöl 5,0
    Petrolatum 0,10
    Methylparaben 0,15
    Propylparaben 0,05
    BHA (butyliertes Hydroxyanisol) 0,01
    Wasser q.s. auf 100
  • Alle vorstehenden Bestandteile mit der Ausnahme von Wasser werden vereinigt und auf 60°C unter Rühren erwärmt. Eine ausreichende Menge an Wasser bei 60°C wird sodann unter starkem Rühren zugegeben, um die Bestandteile zu emulgieren, und sodann wird Wasser bis zu einem q.s.-Wert von 100 g zugegeben.
  • BEISPIEL 21
  • Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung
    Bestandteil Gewichtsbereich (%)
    Wirksamer Bestandteil 50-95
    Mikrokristalline Cellulose (Füllstoff) 1-35
    Methacrylsäure-Copolymer 1-35
    Natriumhydroxid 0,1-1,0
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,5-5,0
    Magnesiumstearat 0,5-5,0
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen mit anhaltender Freisetzung werden wie folgt hergestellt: Verbindung und pH-abhängiges Bindemittel und jegliche optionale Exzipienzien werden inniglich gemischt (trockengemischt). Das trockengemischte Gemisch wird sodann in Gegenwart einer wässrigen Lösung einer starken Base, die in das gemischte Pulver gesprüht wird, granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit optionalen Schmiermitteln (wie Talkum oder Magnesiumstearat) gemischt und in Tabletten verpresst. Bevorzugte wässrige Lösungen an starken Basen sind Lösungen an Alkalimetallhydroxiden wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, beispielsweise Natriumhydroxid, in Wasser (gegebenenfalls mit bis zu 25% Wassermischbarer Lösungsmittel wie niederer Alkohole).
  • Die sich ergebenden Tabletten können mit einem optionalen Film-bildenden Mittel für eine Identifizierung, Geschmacksmaskierung und eine Erleichterung des Schluckens beschichtet werden. Das Film-bildende Mittel wird typischerweise in einer Menge von 2% bis 4% des Tablettengewichts vorliegen. Geeignete Film-bildende Mittel sind bekannt und umfassen Hydroxypropylmethylcellulose, kationische Methacrylat-Copolymere (Dimethylaminoethylmethacrylat/Methylbutylmethacrylat-Copolymere, Eudragit® E-Röhm, Pharma) und dergleichen. Diese Film-bildenden Mittel können gegebenenfalls Farbstoffe, Weichmacher und andere ergänzende Bestandteile enthalten.
  • Die verpressten Tabletten weisen beispielsweise eine Härte auf, die ausreicht, einen Druck von 8 kp zu widerstehen. Die Tablettengröße wird hauptsächlich von der Menge an Verbindung in der Tablette abhängen. Die Tabletten werden 300-1100 mg der Verbindung als freie Base umfassen. Beispielsweise werden die Tabletten Mengen der Verbindung als freie Base von 400-600 mg, 650-850 mg und 900-1100 mg umfassen.
  • Um die Auflösungsgeschwindigkeit zu beeinflussen, wird die Zeitspanne, während der das die Verbindung enthaltende Pulver nass gemischt wird, gesteuert. Beispielsweise wird die gesamte Pulvermischzeit, d.h. die Zeitspanne, während derer das Pulver gegenüber Natriumhydroxidlösung ausgesetzt wird, 1 bis 10 Minuten und beispielsweise 2 bis 5 Minuten betragen. Nach einer Granulierung werden die Partikel aus der Granulationsvorrichtung entfernt und in ein Flüssigbetttrocknungsgerät für eine Trocknung bei etwa 60°C gegeben.
  • BEISPIEL 22
  • Mitochondriale Tests
  • Mitochondrien aus Rattenherz wurden durch das Verfahren von Nedergard und Cannon (Methods in Enzymol. 55, 3, 1979) isoliert.
  • Palmitoyl-CoA-Oxidation – Die Palmitoyl-CoA-Oxidation erfolgte in einem Gesamtvolumen von 100 μl mit den nachstehenden Mitteln: 110 mM KCl, 33 mM Tris-Puffer bei pH 8,2 mM KPi, 2 mM MgCl2, 0,1 mM EDTA, 14,7 μM entfettetes BSA, 0,5 mM Äpfelsäure, 13 mM Carnitin, 1 mM ADP, 52 μg mitochondriales Protein und 16 μM 1-14C-Palmitoyl-CoA (spezifische Aktivität von 60 mCi/mmol, 20 μCi/ml unter Verwendung von 5 μl pro Test). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einer DMSO-Lösung in den nachstehenden Konzentrationen zugegeben: 100 μM, 30 μM und 3 μM. In jedem Test wurde eine DMSO-Kontrolle verwendet. Nach 15 Minuten bei 30°C wurde die enzymatische Reaktion abzentrifugiert (20000 g für eine Minute) und 70 μl des Überstandes wurden auf eine aktivierte Kieselsäuresäule mit reverser Phase (etwa 0,5 ml Kieselsäure) gegeben. Die Säule wurde mit 2 ml Wasser eluiert und 0,5 ml des Eluats wurden für ein Szintillationszählen verwendet, um die Menge an als 14C-Bicarbonation eingefangenem 14C zu bestimmen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten Aktivität als Fettsäureoxidationshemmer in diesem Test. Beispiele für Testdaten sind nachstehend zusammen mit deren NMR-Daten gezeigt:
    Figure 00540001
    Figure 00550001
    Figure 00560001
  • BEISPIEL 23
  • Perfusat
  • Eine Langendorff-Perfusion erfolgte unter Verwendung einer Krebs-Henseleit-Lösung, enthaltend: (mM) NaCl (118,0), KCl (4,7), KH2PO4 (1,2), MgSO4 (1,2), CaCl2 (2,5), NaHCO3 (25,0) und Glucose (5,5 oder 11) (Finegan et al. 1996). Das Perfusat für das arbeitende Herz bestand aus einer Krebs-Henseleit-Lösung mit zusätzlich Palmitat (0,4 oder 1,2 mM), das an 3% Rinderserumalbumin (im wesentlichen Fettsäure-freies BSA) vorgebunden worden war, und Insulin (100 μU/ml). Palmitat wurde anfänglich in einem Ethanol:Wasser-Gemisch (40%:60%) mit 0,5-0,6 g Na2CO3 pro g Palmitat gelöst. Nach Hitzeverdampfung des Ethanols wurde dieses Gemisch sodann zu dem 3% BSA-Krebs-Henseleit-Gemisch (ohne Glukose) gegeben und über Nacht in 10 Volumina Glukose-freier Krebs-Henseleit-Lösung dialysiert (Aus schlussgröße von 8000 MW). Am nächsten Tag wurde Glukose zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde durch Glasmikrofaser-Filter (GF/C, Whatman, Maidstone, England) filtriert und vor einer Verwendung auf Eis gehalten oder eingefroren. Das Perfusat wurde kontinuierlich mit Hilfe eines 95% CO2, 5% O2-Gasgemisches in der Perfusionsvorrichtung mit Sauerstoff versorgt, um aerobe Bedingungen aufrecht zu erhalten.
  • BEISPIEL 24
  • Herz-Perfusions-Protokolle
  • Ratten wurden mit Pentobarbital (60 mg/kg, intraperitoneal) betäubt und Herzen wurden schnell entfernt und in eiskalte Krebs-Henseleit-Lösung gegeben. Die Herzen wurden sodann schnell über den Aortenstumpf mit Kanülen versehen und eine Langendorff-Perfusion bei einem konstanten Druck (60 mm Hg) wurde eingeleitet und für eine 10-minütige Äquilibrierungszeitspanne fortgesetzt. Während dieser Äquilibrierungszeitspanne wurde die pulmonale Arterie abgeschnitten und überschüssiges Fett- und Lungengewebe entfernt, um die pulmonale Vene freizulegen. Das linke Atrium wurde mit Kanülen versehen und mit der Vorlastleitung aus der Oxigenierungskammer verbunden. Nach der 10-minütigen Äquilibrierungszeitspanne wurden Herzen in den Arbeitsmodus umgestellt (durch Abklammern der Langendorff-Leitung und Öffnen der Vorlast- und Nachlastleitungen) und bei 37°C unter aeroben Bedingungen bei einer konstanten Vorlast des linken Atriums (11,5 mm Hg) und Nachlast der Aorta (80 mm Hg) perfundiert. Die Druckausgleichskammer wurde mit Luft befüllt, die geeignet war, einen entwickelten Druck bei 50 bis 60 mm Hg zu halten. Perfusat wurde der Oxigenierungskammer über eine peristaltische Pumpe aus der Reservoirkammer zugeführt, die aortische und koronare Flüsse, sowie Überfluss aus der Oxigenierungsvorrichtung sammelte.
  • Typischerweise wurden Herzen unter aeroben Bedingungen 60 Minuten perfundiert. Herzen wurden bei 30 Schlägen/Minute über eine jede Phase des Perfusionsprotokolls (Spannung wie notwendig eingestellt) in Schritt gehalten, mit der Ausnahme der anfänglichen 5 Minuten einer Reperfusion, wenn die Herzen spontan schlagen konnten.
  • Am Ende des Perfusionsprotokolls wurden Herzen schnell unter Verwendung von Wollenberger-Klammern, die auf die Temperatur von flüssigem Stickstoff abgekühlt worden waren, eingefroren. Gefrorene Gewebe wurden pulverisiert und die sich ergebenden Pulver bei -80°C gelagert.
  • BEISPIEL 25
  • Mechanische Myokardfunktion
  • Systolische und diastolische Aortendrücke wurden unter Verwendung eines Sensonor-Druckwandlers (Horten Norway) gemessen, der an die Aorten-Ausflussleitung angeschlossen und mit einem AD-Instruments-Datenerfassungssystem verbunden war. Herzleistung, aortischer Fluss und koronarer Fluss (Herzleistung minus aortischer Fluss) wurden unter Verwendung von Inline-Ultraschallflusssonden, die mit einem Transonic T206-Ultraschallflussmeter verbunden waren, gemessen (ml/Minute). Linke ventrikuläre Minutenarbeit (LV-Arbeit), berechnet als Herzleistung x linker ventrikulärer entwickelter Druck (aortischer systolischer Druck-Vorlastdruck), wurde als kontinuierlicher Index für eine mechanische Funktion verwendet. Herzen wurden ausgeschlossen, wenn LV-Arbeit mehr als 20% während der 60-minütigen Zeitspanne einer aeroben Perfusion abnahm.
  • BEISPIEL 26
  • Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels und Herzwirksamkeit
  • Eine Messung des atrial-venösen Unterschiedes hinsichtlich des Sauerstoffgehalts des Perfusats und eine Multiplizierung der Herzleistung stellt einen Index für den Sauerstoffverbrauch bereit. Der Sauerstoffgehalt (mm Hg) im Atrium wurde im Perfusat in der Vorlastleitung oder gerade vor Eintritt in das linke Atrium gemessen. Der venöse Sauerstoffgehalt wurde in dem Perfusat gemessen, das aus der pulmonalen Arterie austrat und durch Inline-O2-Sonden und Messgeräte (Microelectrodes Inc., Redford, NH) trat. Herzwirksamkeit wurde als Herzarbeit pro Sauerstoffverbrauch berechnet.
  • BEISPIEL 27
  • Messung von Glukose- und Fettsäuremetabolismus
  • Eine Bestimmung der Menge einer Produktion von 3H2O und 14CO2 aus [3H/14C]Glukose in dem isolierten arbeitenden Rattenmodell ermöglicht ein direktes und kontinuierliches Maß des Ausmaßes an Glykolyse und Glukoseoxidation. Alternativ stellt der Messwert für die Produktion von 3H2O aus [5-3H]Palmitat ein direktes und kontinuierliches Maß für das Ausmaß einer Palmitatoxidation bereit. Zweifach markierte Substrate ermöglichen die gleichzeitige Messung von entweder Glykolyse und Glukoseoxidation oder Fettsäureoxidation und Glukoseoxidation. Eine 3 ml-Probe an Perfusat wurde aus der Injektionsöffnung der zurückführenden Perfusionsvorrichtung bei verschiedenen Zeitpunkten während des Protokolls für eine Analyse von 3H2O und 14CO2 entnommen und unmittelbar unter Mineralöl bis zu einem Test bezüglich Anhäufung an metabolischem Produkt gestellt. Perfusat wurde mit [3H/14C]Glukose oder [5-3H]Palmitat supplementiert, um sich einer spezifischen Aktivität von 20 dpm pro mmol anzunähern. Durchschnittliche Werte für Glykolyse und Glukoseoxidation wurden aus linearen kumulativen Zeitverläufen einer Produktakkumulation zwischen 15 und 60 Minuten für eine aerobe Perfusion berechnet. Das Ausmaß einer Glykolyse und Glukoseoxidation ist als μmol Glukose ausgedrückt, die pro Minute und pro Gramm Trockengewicht metabolisiert wird.
  • BEISPIEL 28
  • Messung von Myokardglykolyse
  • Das Ausmaß einer Glykolyse wurde direkt wie zuvor beschrieben (Saddik und Lopaschuk, 1991) aus der quantitativen Bestimmung von 3H2O, das aus radiomarkierter [5-3H]Glukose bei dem Enolaseschritt der Glykolyse freigesetzt wird, gemessen. Perfusatproben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten während des Perfusionsprotokolls gesammelt. 3H2O wurde aus dem Perfusat durch ein Durchleiten von Perfusatproben durch Säulen mit Dowex 1-X 4-Anionenaustauscherharz (200-400 Mesh) aufgetrennt. Ein Gemisch aus 90 g/l Dowex in 0,4 M Kaliumtetraborat wurde über Nacht gerührt, worauf 2 ml der Suspension in Auftrennungssäulen geladen und ausgedehnt mit dH2O gewaschen wurden, um das Tetraborat zu entfernen. Es stellte sich heraus, dass die Säulen 98-99,6% der gesamten [3H]Glukose ausschlossen (Saddik und Lopaschuk, 1996). Perfusatproben (100 μl) wurden auf die Säulen ge laden und mit 1,0 ml dH2O gewaschen. Ausfluss wurde in 5 ml von Ecolite-Szintillationsflüssigkeit (ICN, Radiochemicals, Irvine, CA) gesammelt und 5 Minuten in einem Beckman LS 6500-Szintillationszähler mit einem automatischen dualen (3H/14O)-Löschkorrekturprogramm ausgezählt. Ein durchschnittliches Ausmaß einer Glykolyse für jede Perfusionsphase ist als μmol Glukose ausgedrückt, die pro Minute und pro Gramm Trockengewicht wie vorstehend beschrieben metabolisiert wird.
  • BEISPIEL 29
  • Messung von Glukoseoxidation des Myokards
  • Glukoseoxidation wurde auch direkt wie zuvor beschrieben (Saddik und Lopaschuk, 1991) dadurch bestimmt, dass 14CO2 aus [14C]Glukose gemessen wurde, das bei dem Schritt der Pyruvatdehydrogenase und in dem Krebszyklus freigesetzt wird. Sowohl das aus der Oxigenierungskammer austretende 14CO2-Gas, als auch das in der Lösung zurückgehaltene [14C]Bicarbonat wurden gemessen. Perfusatproben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten während des Perfusionsprotokolls gesammelt. 14CO2-Gas wurde durch ein Durchleiten des Gases, das aus dem Oxigenator austrat, durch eine Hyaminhydroxid-Falle (20-50 ml abhängig von der Perfusionsdauer) gesammelt. Perfusatproben (2 × 1 ml), die unter Öl aufbewahrt wurden, um das Austreten von Gas durch Ausgleich mit CO2 in der Atmosphäre zu verhindern, wurden in 16 × 150 mm Teströhrchen mit 1 ml an 9 N H2SO4 injiziert. Dieser Vorgang setzt 14CO2 aus dem Perfusat frei, das als H14CO3- vorliegt. Diese zweifachen Röhrchen wurden mit einem Gummistopfen abgeschlossen, der an ein 7 ml-Szintillationsgefäß angeschlossen worden war, das ein 2 × 5 cm Stück an Filterpapier enthielt, das mit 250 μl Hyaminhydroxid gesättigt war. Die Szintillationsgefäße mit Filterpapieren wurden sodann entfernt und Ecolite-Szintillationsflüssigkeit (7 ml) hinzugegeben. Proben wurden durch Standardverfahren wie vorstehend beschrieben ausgezählt. Durchschnittliche Werte für eine Glukoseoxidation für jede Perfusionsphase sind als μmol Glukose ausgedrückt, die pro Minute und pro Gramm Trockengewicht wie vorstehend beschrieben metabolisiert wird.
  • BEISPIEL 30
  • Messung der Fettsäureoxidation im Myokard
  • Werte für eine Palmitatoxidation wurden direkt wie zuvor beschrieben (Saddik und Lopaschuk, 1991 anhand der quantitativen Bestimmung von 3H2O gemessen, das aus radiomarkiertem [5-3H]Palmitat freigesetzt wird. 3H2O wurde von [5-3H]Palmitat nach einer Extraktion mit Chloroform:Methanol (1,8 ml von 1:2 v/v) einer 0,5 ml Pufferprobe und sodann Zugabe von 0,625 ml Chloroform und 0,625 ml einer 2 M KCl:HCl-Lösung abgetrennt. Die wässrige Phase wurde entfernt und mit einem Gemisch aus Chloroform, Methanol und KCl:HCl (1:1:0,9 v/v) behandelt. Zweifache Proben wurden aus der wässrigen Phase für ein Flüssigszintillationszählen entnommen und Werte für eine Oxidation wurden bestimmt, wobei ein Verdünnungsfaktor berücksichtigt wurde. Dies führt zu > 99% Extraktion und Trennung von 3H2O von [5-3H]Palmitat. Durchschnittliche Werte für eine Glukoseoxidation für jede Perfusionsphase sind als μmol Glukose ausgedrückt, die pro Minute und pro Gramm Trockengewicht wie vorstehend beschrieben metabolisiert wird.
  • Trocken-zu-nass-Verhältnisse
  • Gefrorene Ventrikel wurden bei der Temperatur von flüssigem Stickstoff mit einem Mörser und einem Pistill pulverisiert. Trocken-zu-nass-Bestimmungen erfolgten durch Abwiegen einer kleinen Menge an gefrorenem Herzgewebe und erneutes Abwiegen des gleichen Gewebes nach 24 bis 48 Stunden einer Lufttrocknung und Verhältnisermittlung der zwei Gewichte. Aus diesem Verhältnis konnte das gesamte Trockengewebe berechnet werden. Dieses Verhältnis wurde verwendet, um Werte für Glykolyse, Glukoseoxidation und Glykogenumsatz, sowie den Metabolitengehalt auf einer pro Gramm Trockengewichtsbasis zu normalisieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten Aktivität als Fettsäureoxidationshemmer in diesem Test.

Claims (12)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 00620001
    worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Indolyl-, Indazolyl-, Isoxazolyl-, Chinolyl-, Thiazolyl-, Carbazolyl- und Benzothiazolylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Acetylgruppe, C1-20-Alkylgruppe, Hydroxygruppe, C1-20-Alkoxygruppe, Halogenatom, C1-20-Alkylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiert ist, Phenylgruppe und Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-20-Alkylgruppe, C1-20-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Halogenatom und CF3-Gruppe, substituiert ist, R2 eine Benzoxazolyl- oder Benzothiazolylgruppe ist, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Acetylgruppe, C1-20-Alkylgruppe, Hydroxygruppe, C1-20-Alkoxygruppe, Halogenatom, C1-20-Alkylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Halogenatomen substituiert ist, Phenylgruppe und Phenylgruppe, die mit 1, 2 oder 3 Substituenten, ausgewählt aus C1-20-Alkylgruppe, C1-20-Alkoxygruppe, Hydroxygruppe, Halogenatom und CF3-Gruppe, substituiert ist, X1 eine kovalente Bindung oder eine -(CR15R16)p-Gruppe ist, worin R15 und R16 unabhängig voneinander Wasserstoffatom, Hydroxygruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine -C(O)OR17-Gruppe sind, worin R17 Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist, und p den Wert 1, 2 oder 3 aufweist, mit der Maßgabe, dass, wenn p den Wert 1 aufweist, R15 und R16 nicht Hydroxygruppe sind, R21 Wasserstoffatom oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, T Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, Y und Z eine -(CR18R19)q-Gruppe sind und q bei jedem Auftreten den Wert 1, 2 oder 3 aufweist, worin R18 und R19 bei jedem Auftreten Wasserstoffatom oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, und R3, R4, R6, R6, R7, R8, R9 und R10 bei jedem Auftreten Wasserstoffatom, Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine -C(O)R-Gruppe sind, worin R eine -OR11- oder -NR11R12-Gruppe ist, worin R11 und R12 Wasserstoffatom oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, oder R3 und R4, R5 und R6, R7 und R8, R9 und R10, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, eine Carbonylgruppe darstellen, mit der Maßgabe, dass die maximale Anzahl an Carbonylgruppen 1 beträgt, und die maximale Anzahl an -C(O)R-Gruppen 1 beträgt, Q Sauerstoffatom, Schwefelatom oder eine -NR20-Gruppe ist, worin R20 Wasserstoffatom oder gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und X2 eine kovalente Bindung oder eine -(CR18R19)q-Gruppe ist, worin q bei jedem Auftreten den Wert 1, 2 oder 3 aufweist und R18 und R19 bei jedem Auftreten Wasserstoffatom oder Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3, R4, R6, R7, R8, R9 und R10 bei jedem Auftreten Wasserstoffatom sind und R5 Wasserstoffatom oder Methylgruppe ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Q und T beide Sauerstoffatom sind und X2 eine kovalente Bindung ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R21 Wasserstoffatom ist, Y Methylen- oder Ethylengruppe ist und Z Methylengruppe ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 eine 4-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-yl-Gruppe ist, R2 eine 2-Methylbenzothiazol-5-yl-Gruppe ist, R6 Wasserstoffatom ist und X1 eine kovalente Bindung ist, namentlich 2-(4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-[4-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]acetamid.
  6. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 eine 4-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-yl-Gruppe ist, R2 eine 2-Methylbenzothiazol-5-yl-Gruppe ist, R5 Methylgruppe ist und X1 eine kovalente Bindung ist, namentlich 2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]-3-methylpiperazinyl}-N-[4-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]acetamid.
  7. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 eine 9-Ethylcarbazol-3-yl-Gruppe ist, R2 eine 2-Methylbenzothiazol-5-yl-Gruppe ist, R5 Wasserstoffatom ist und X1 eine kovalente Bindung ist, namentlich 2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(9-ethylcarbazol-3-yl)acetamid.
  8. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 eine 6-Chinolyl-Gruppe ist, R2 eine 2-Phenylbenzoxazol-5-yl-Gruppe ist, R5 Wasserstoffatom ist und X1 eine kovalente Bindung ist, namentlich 2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-phenylbenzoxazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(6-chinolyl)acetamid.
  9. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 eine 8-Chinolyl-Gruppe ist, R2 eine 2-Methylbenzothiazo1-5-yl-Gruppe ist, R5 Wasserstoffatom ist und X1 eine kovalente Bindung ist, namentlich 2-{4-[(2R)-2-Hydroxy-3-(2-methylbenzothiazol-5-yloxy)propyl]piperazinyl}-N-(8-chinolyl)acetamid.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung eines Erkrankungszustands, der ausgewählt ist aus Diabetes, Schädigung von Skelettmuskeln aufgrund von Trauma oder Schock und einer kardiovaskulären Erkrankung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Vorhofarrhythmie, intermittierendem Hinken, ventrikulärer Arrhythmie, Prinzmetal-Angina (Variant-Angina), stabiler Angina, instabiler Angina, kongestiver Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt, bei einem Säuger.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei der Erkrankungszustand Diabetes ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Exzipienz und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 umfasst.
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