KR20050084182A - 치환된 피페라진 화합물 및 지방산 산화 억제제로서 그들의용도 - Google Patents

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Abstract

개시된 것은 신규한 헤테로고리 유도체로, 각종 질병상태의 치료에 유용하며, 특히 심혈관 질환, 예로서 심방 및 심실 부정맥, 간헐 파행, 프린츠메탈 (이형) 협심증 (Prinzmetal's angina), 안정 및 불안정 협심증, 운동 유도된 협심증, 울혈성 심장질환, 및 심근경색증에 유용하다. 상기 화합물은 또한 당뇨병 치료에 유용하다.

Description

치환된 피페라진 화합물 및 지방산 산화 억제제로서 그들의 용도 {SUBSTITUTED PIPERAZINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS FATTY ACID OXIDATION INHIBITORS}
본 발명은 신규한 헤테로고리 유도체, 및 각종 질병상태, 특히, 심방 및 심실 부정맥, 간헐성 파행, 프린츠메탈 (이형) 협심증 (Prinzmetal's angina), 안정 및 불안정 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장질환, 허혈, 재관류 손상, 심근경색증 및 당뇨병과 같은 심혈관 질환의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들의 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
피페라진 화합물의 특정 종류가 부정맥, 협심증, 심근경색증을 포함하는 심장혈관질병, 및 파행 및 당뇨병과 같은 관련 질병의 치료에 유용함이 공지되어 있다. 예컨대, 미국특허 제 4,567,264 호에는 라놀라진으로 알려진 화합물인 (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시옥시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 치환된 피페라진 화합물의 종류, 및 상기 질병상태에 있어서의 이들의 용도가 개시되어 있다.
이러한 목적하는 특성이 매우 효과적인 심장병 치료제인 라놀라진에 의해 논증되고, 지방산 산화 억제제로서의 기능이 자명한데도 불구하고, 라놀라진과 유사한 치료 특성을 가지나, 더 긴 반감기를 갖는 화합물에 대한 요구가 여전히 남아있다.
발명의 개요
본 발명의 목적은 양호한 치료 반감기를 갖는 지방산 산화 억제제인 신규한 헤테로고리 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 제 1 관점에서, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
[식 중:
R1 및 R2 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로고리, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
X1 은 공유 결합, 또는 -(CR15R16)P- {식 중, R15 및 R16 는 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬, 또는 -C(O)OR17 (식 중, R17 은 수소, 저급 알킬 또는 임의 치환된 페닐임) 이고, p 는 1, 2 또는 3 이며; 단, p 가 1 인 경우, R15 및 R16 는 히드록시가 될 수 없다} 이며;
R21 은 수소 또는 저급 알킬이고;
T 는 산소 또는 황이며;
Y 및 Z 는 -(CR18R19)q- (식 중, q 는 각각 1, 2 또는 3 이고, R18 및 R19 는 각각 수소 또는 저급 알킬임) 이며;
A 는 -(CR9R10)m- (식 중, m 은 1 또는 2 임) 이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 각각 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R {식 중, R 은 -OR11 또는 -NR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 수소 또는 저급 알킬임)임} 이거나;
R3 및 R4, R5 및 R6, R7 및 R8, R9 및 R10 은 이들이 부착되는 탄소와 함께하는 경우, 카르보닐을 나타내거나;
R3 및 R7, R3 및 R9, R5 및 R7, 또는 R5 및 R9 은 함께하는 경우, 가교기 -(CR13R14)n- (식 중, n 은 1, 2 또는 3 이고, R13 및 R14 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임) 를 형성하고; 단 카르보닐기의 최대수는 1 이고, -C(O)R 기의 최대수는 1 이며, 가교기의 최대수는 1 이고;
Q 는 산소, 황 또는 -NR20- (식 중, R20 은 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬임) 이며;
X2 는 공유 결합, 또는 -(CR18R19)q- (식 중, q 는 각각 1, 2 또는 3 이고, R18 및 R19 는 각각 수소 또는 저급 알킬임) 이고;
단, X1 이 공유 결합이고, Y 가 -(CR18R19)q- (식 중, q 는 1 이고, R18 및 R19 는 수소임) 인 경우, R1 은 임의 치환된 페닐이 아니다].
본 발명의 제 2 관점은 치료 유효량의 화학식 I 의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제 3 관점은 지방산 산화억제제에 의해 치료가능한 포유동물의 질병 또는 병증의 치료에 있어서 화학식 I 의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 질병은 외상, 간헐성 파행, 쇼크, 당뇨병, 및 심방 및 심실 부정맥, 간헐성 파행, 프린츠메탈 (이형) 협심증 (Prinzmetal's angina), 안정 협심증, 불안정 협심증, 운동 유도 협심증, 울혈성 심장질환, 심근경색증을 포함하는 심혈관 질환으로부터 결과되는 손상에 대해 골격근을 보호하는 것을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 화학식 I 의 화합물은 또한 이식에 사용되는 공여 조직 및 기관의 보호를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 제 4 관점은 화학식 I 의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I 의 화합물의 하나의 바람직한 종류로는, A 가 메틸렌인 화합물, 특히 R3, R4, R6, R7, R8, R9 및 R10 이 수소이고, R5 가 수소 또는 메틸인 화합물을 들 수 있다. 이러한 종류 중에서의 바람직한 기로는 Q 및 T 가 모두 산소이고, X2 가 공유 결합인 화합물을 들 수 있다.
바람직한 하위 기로는 R21 이 수소이고, Y 가 메틸렌 또는 에틸렌이며, Z 가 메틸렌인 화학식 I 의 화합물을 들 수 있다. 상기 하위 기의 바람직한 일원으로는 R1 이 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고, R2 가 임의 치환된 헤테로아릴이며, 특히 R2 가 임의 치환된 벤조티아졸릴 또는 임의 치환된 벤족사졸릴이고, X1 이 공유 결합, 메틸렌 또는 CH(CH3)-인, 화학식 I 의 화합물을 들 수 있다.
현재, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기를 포함한다.
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인단-4-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)(1,2,3,4-테트라히드로나프틸))아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-1-(2-나프틸)에틸)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-1-페닐에틸)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(4-클로로페닐)(1,3-티아졸-2-일)]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-[4-(4-클로로페닐)(1,3-티아졸-2-일)]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(9-에틸카르바졸-3-일)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(6-퀴놀릴)아세트아미드; 및
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(8-퀴놀릴)아세트아미드;
정의 및 일반 매개변수
본 발명의 명세서에 사용된 하기 용어 및 어구는 사용되는 문맥에서 다르게 명시하지 않는 한, 일반적으로 하기의 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 20 의 단일라디칼 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-헥실, n-데실, 테트라데실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 알킬" 은 하기를 나타낸다:
1) 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알킬기; 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있음; 또는
2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 알킬기; 모든 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있음; 또는
3) 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1 내지 10 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 알킬기.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 단일라디칼 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬을 나타낸다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, t-부틸, n-헥실 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "치환된 저급 알킬" 은 상기 치환된 알킬을 위해 정의된 바와 같이, 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 저급 알킬, 또는 치환된 알킬을 위해 정의된 바와 같이 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 원자가 개입된 상기 정의된 알킬기를 나타낸다.
용어 "알킬렌" 은 분지 또는 비분지 포화 포화 탄화수소 사슬, 바람직하게는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 10, 보다 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 탄화수소 사슬의 이중라디칼을 나타낸다. 상기 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예컨대, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 예시된다.
용어 "저급 알킬렌" 은 분지 또는 비분지 포화 탄화수소 사슬, 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 탄화수소 사슬의 이중라디칼을 나타낸다.
용어 "치환된 저급 알킬렌" 은 하기를 나타낸다:
(1) 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴,-SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 갖는, 상기 정의된 알킬렌기; 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있음; 또는
(2) 산소, 황 및 NRa- (식 중, Ra 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택됨) 으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 20 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 알킬렌기, 또는 카르보닐, 카르복시에스테르, 카르복시아미드 및 술포닐로부터 선택된 기; 또는
(3) 상기 정의된 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기를 가지고, 또한 상기 정의된 1 내지 20 개의 원자가 개입된, 상기 정의된 알킬렌기. 치환된 알킬렌의 예는 클로로메틸렌 (-CH(Cl)-), 아미노에틸렌 (-CH(NH2)CH2-), 메틸아미노에틸렌 (-CH(NHMe)CH2-), 2-카르복시프로필렌 이성질체 CH2CH(CO2H)CH2-), 에톡시에틸 (-CH2CH2O-CH2CH2-), 에틸메틸아미노에틸 (-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-), 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)에탄 (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) 등이다.
용어 "아르알킬" 은 알킬렌기와 공유로 연결된 아릴기를 나타내고, 아릴 및 알킬렌은 본원에 정의되어 있다. "임의 치환된 아르알킬" 은 임의 치환된 알킬렌기와 공유적으로 연결된 임의 치환된 아릴기를 나타낸다. 이러한 아르알킬기는 벤질, 페닐에틸, 3-(4-메톡시페닐)프로필 등으로 예시된다.
용어 "알콕시" 는 R-O- 기 {식 중, R 은 임의 치환된 알킬 또는 임의 치환된 시클로알킬이거나, 또는 R 은 -Y-Z 기 (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐임) 임}, 또는 임의 치환된 시클로알케닐을 나타내고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐은 본원에 정의되어 있다. 바람직한 알콕시기는 알킬-O- 이고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥소옥시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
용어 "알킬티오" 는 R-S- 기 (식 중, R 은 알콕시를 위해 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "알케닐" 은 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 이고, 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 개의 이중 결합 (비닐) 을 갖는 분지 또는 비분지 불포화 탄화수소기의 단일라디칼을 나타낸다. 바람직한 알케닐기는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 1-프로필렌 또는 알릴 (-CH2CH=CH2), 이소프로필렌 (-C(CH3)=CH2), 비시클로[2.2.1]헵탄 등을 포함한다. 알케닐이 질소에 부착되는 경우에는 상기 이중결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
용어 "저급 알케닐" 은 탄소수 2 내지 6 의 상기 정의된 알케닐을 나타낸다.
용어 "치환된 알케닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 알케닐기를 나타낸다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "알키닐" 은 탄소수 2 내지 20, 보다 바람직하게는 탄소수 2 내지 10, 보다 더 바람직하게는 탄소수 2 내지 6 이고, 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 6 개의 아세틸렌 (삼중결합) 불포화 자리를 갖는 불포화 탄화수소의 단일라디칼을 나타낸다. 바람직한 알키닐기는 에테닐, (-C≡CH), 프로파르길 (또는 프로피닐, -C≡CCH3) 등을 포함한다. 알키닐이 질소에 부착되는 경우에는 상기 삼중결합은 질소에 대해 알파일 수 없다.
용어 "치환된 알키닐" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 알키닐기를 나타낸다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아미노카르보닐" 은 -C(O)NRR 기 (식 중, R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴이거나, 또는 두 개의 R 이 모두 연결되어 헤테로고리기 (예컨대, 모르폴리노)를 형성함)를 나타낸다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "에스테르" 또는 "카르복시에스테르" 는 -C(O)OR 기 (식 중, R 은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임) 을 나타내고, 알킬, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 또는 -S(O)nRa, (식 중, Ra 는 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임) 에 의해 추가로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아실아미노" 는 -NRC(O)R 기 (식 중, R 은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임)를 나타낸다. 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아실옥시" 는 -O(O)C-알킬, -O(O)C-시클로알킬, -O(O)C-아릴, -O(O)C-헤테로아릴, 및 -O(O)C-헤테로시클릴기를 나타낸다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아릴" 은 단환 (예컨대, 페닐) 또는 다환 (예컨대, 비페닐) 또는 다중 축합(접합)환 (예컨대, 나프틸, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 인단 등)을 갖는 탄소수 6 내지 20 의 방향족 탄소고리기를 나타낸다. 바람직한 아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
아릴 치환기의 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 상기 이릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "아릴옥시" 는 아릴-O- 기를 나타내고, 상기 아릴기는 상기 정의된 바와 같고, 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 아릴기를 포함한다. 용어 "아릴티오" 는 R-S- 기 (식 중, R 은 아릴을 위해 정의된 바와 같음)를 나타낸다.
용어 "아미노" 는 -NH2 기를 나타낸다.
용어 "치환된 아미노" 는 -NRR 기 (식 중, R 은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 두 개의 R 은 동시에 수소가 아님), 또는 -Y-Z 기 (식 중, Y 는 임의 치환된 알킬렌이고, Z 는 알케닐, 시클로알케닐 또는 알키닐임)를 나타낸다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬" 은 -C(O)O-알킬, -C(O)O-시클로알킬을 나타내고, 알킬 및 시클로알킬은 본원에 정의되어 있으며, 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬" 은 단환 또는 다중 축합환을 갖는 탄소수 3 내지 20 의 고리형 알킬기를 나타낸다. 상기 시클로알킬기는 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등과 같은 단환 구조, 또는 아다만타닐 (adamantanyl) 및 비시클로[2.2.1]헵탄과 같은 다환 구조, 또는 아릴기, 예컨대 인단 등에 접합된 고리형 알킬기를 포함한다.
용어 "치환된 시클로알킬" 은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 나타낸다.
용어 "아실" 은 -C(O)R 기 (식 중, 수소, 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 아릴, 및 임의 치환된 헤테로아릴임)를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴" 은 하나 이상의 환 내에 1 내지 15 개의 탄소원자, 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 방향족기 (예컨대, 불포화됨)를 나타낸다.
헤테로아릴 치환기를 위한 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 상기 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬기로 임의치환될 수 있다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 단환 (예컨대, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합환 (예컨대, 인돌리지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴) 일 수 있다. 질소 헤테로고리 및 헤테로아릴은 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 푸린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴노옥살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 9-에틸카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 티아졸, 이소티아졸, 페나진, 옥사졸, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린 등을 비롯하여, N-알콕시-질소 함유 헤테로아릴 화합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로아릴옥시" 는 헤테로아릴-O- 기를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릴" 은 환 내에 1 내지 40 개의 탄소원자, 및 질소 및 황 및/또는 산소로부터 선택되는 1 내지 10 개의 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 갖는, 단환 또는 다중 축합환을 갖는 단일라디칼의 포화 또는 부분적 불포화기를 나타낸다.
헤테로고리 치환기를 위한 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 상기 헤테로아릴기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록시, 케토, 티오카르보닐, 카르복시, 카르복시알킬, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 티올, 알킬티오, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 아미노술포닐, 아미노카르보닐아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, SO2-아릴 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개의 치환기, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬기로 임의치환될 수 있다. 상기 정의에 속하는 것과 다르지 않는 한, 모든 치환기는 알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 아미노카르보닐, 히드록시, 알콕시, 할로겐, CF3, 아미노, 치환된 아미노, 시아노 및 -S(O)nR (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, n 은 0, 1 또는 2 임)에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기에 의해 추가적으로 임의 치환될 수 있다. 헤테로고리기는 단환 또는 다중 축합환을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로고리는 테트라히드로푸라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다.
용어 "티올" 은 -SH 기를 나타낸다.
용어 "치환된 알킬티오" 는 -S-치환된 알킬기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴티올" 은 -S-헤테로아릴기를 나타내고, 상기 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같으며, 상기 정의된 임의 치환된 헤테로아릴기를 포함한다.
용어 "술폭시드" 는 -S(O)R 기 (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임) 를 나타낸다. 치환된 술폭시드는 -S(O)R 기 (식 중, R 은 본원에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 나타냄) 를 나타낸다.
용어 "술폰" 은 -S(O)2R 기 (식 중, R 은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)을 나타낸다. 치환된 술폰은 -S(O)2R 기 (식 중, R 은 본원에 기재된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임)을 나타낸다.
용어 "케토" 는 -C(O)- 기를 나타낸다. 용어 "티오카르보닐" 은 -C(S)- 기를 나타낸다. 용어 "케토" 는 -C(O)-OH 기를 나타낸다.
"임의의" 또는 "임의로" 는 후속 기재된 경우 및 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하고, 상기 기재는 상기의 경우 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않은 경우를 포함한다.
용어 "화학식 I 의 화합물" 은 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 에스테르, 및 이러한 화합물의 다형체 및 프로드러그를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세미 혼합물 또는 각각 거울상 이성질체 또는 부분 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 임의의 주어진 화학식 I 의 화합물에 존재하는 입체이성질체의 개수는 비대칭 중심의 개수에 의존한다 (n 이 비대칭 중심의 개수일 때, 2n 개의 입체이성질체가 가능함). 각각의 입체이성질체는 합성의 일부 적절한 단계에서 중간체의 라세미 또는 비라세미 혼합물을 분할하거나, 또는 통상적인 수단으로 화학식 I 의 화합물을 분할함으로써 수득될 수 있다. 각각의 입체이성질체 (각각의 거울상 이성질체 및 부분 입체이성질체를 포함함)를 비롯하여, 입체이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되며, 이들은 모두 달리 특별히 지시하지 않는 한 상기의 특정된 구조에 의해 기술되는 것으로 의도된다.
"이성질체" 는 동일한 구조식을 갖는 상이한 화합물이다.
"입체이성질체" 는 원자가 공간에서 배열되는 방식이 단지 상이한 이성질체이다.
"거울상 이성질체" 는 서로 겹칠수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 용어 "(±)" 는 라세미 혼합물을 적절히 표시하는데 사용된다.
"부분 입체이성질체" 는 둘 이상의 비대칭 중심을 가지나, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
절대 입체구조는 칸-인골드-프레로그 (Cahn-Ingold-prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 상기 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각 부제 탄소에서의 입체구조는 R 또는 S 로 특정될 수 있다. 절대배열이 알려진 분할된 화합물은 나트륨 D 선의 파장에서 편광면을 회전시는 방향 (우 또는 좌) 에 따라 (+) 또는 (-) 로 나타낸다.
용어 "치료 유효량"은 치료가 필요한 포유 동물에게 투여되는 경우에 하기 기재된 바와 같이 치료를 수행하기에 효과적인 화학식 I 의 화합물의 양을 나타낸다. 치료 유효량은 치료받는 대상 및 질병상태, 대상의 체중 및 연령, 질병상태의 중증도, 투여 방식 등에 의존할 것이며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하는 것" 은 포유 동물의 질병을 치료하는 것을 나타내고, 하기를 포함한다:
(i) 질병을 예방하는 것, 즉, 질병의 임상 증상을 발병시키지 않도록 하는 것;
(ii) 질병을 억제하는 것, 즉, 임상 증상의 발병을 저지시키는 것; 및/또는
(iii) 질병을 경감시키는 것, 즉, 임상 증상의 회귀를 유발시키는 것.
많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염" 은, 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며, 생물학적으로 또는 그외에도 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염에는, 오직 예시로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염에는, 이에 한정되지 않고, 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환 알킬 아민, 디(치환 알킬) 아민, 트리(치환 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환 알케닐 아민, 디(치환 알케닐) 아민, 트리(치환 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환 시클로알킬 아민, 2 치환 시클로알킬 아민, 3 치환 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환 시클로알케닐 아민, 2 치환 시클로알케닐 아민, 3 치환 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혼합 디- 및 트리-아민의 염이 포함된다. 또한, 아미노 질소와 함께 2 또는 3 개의 치환기가 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성하는 아민이 포함된다.
적합한 아민의 구체적인 예에는, 오직 예시로서, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트리메트아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 히드록시아민, 콜린, 베테인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루코사민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다.
약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염에는, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기산으로부터 유도된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 담체" 에는, 임의의 모든 용액, 분산 매질, 코팅물, 항박테리아 및 항진균제, 등장화제 및 흡수지연제 등이 포함된다. 약학적으로 활성인 물질에 대한 상기 매질 및 시약의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 시약이 활성 성분과 불용성이지 않는 한, 치료용 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
명명법
본 발명의 화합물의 명칭 및 넘버링은, R1 이 시클로헥실이며, R2 가 2-메틸-벤조티아졸-5-일이며, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 이 수소이며, A 가 -(CR9R10)m (여기서, R9 및 R10 은 수소이며, m 은 1 이다) 이며, R21 은 수소이며, Q 및 T 가 모두 산소이며, X1 및 X2 가 모두 공유 결합이며, Y 가 (CR8R9)q (여기서, R18 및 R19 는 수소이며, q 가 1 이다) 이며, Z 가 C(R18R19)q (여기서, R18 및 R19 가 수소이며, q 가 1 이다) 인 화학식 I 의 화합물로 설명된다;
이는, 2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-시클로헥실아세트아미드로 명명된다.
화학식 I 의 화합물의 합성
화학식 I 의 화합물의 한 가지 제법이 반응식 I 에 제시되었다.
(식 중, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R21, T, X1, X2, Y 및 Z 는 발명의 개요에서 정의된 바와 같으며, P 는 보호기 (예를 들어, BOC 또는 CBZ) 이며, Hal 은 할로겐이다).
단계 1 - 화학식 (3) 의 화합물의 제조
화학식 (3) 의 화합물은 통상적으로, 예를 들어 Aldrich 로부터 시판되어 입수가능한 화학식 (1) 의 화합물과 화학식 (2) 의 화합물의 반응으로 제조한다. 일반적으로, 상기 두 가지 화합물은 불활성 용매, 예를 들어 아세톤 중에서, 3 차 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 또는 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에 반응한다. 상기 반응은 대략 환류 온도에서 약 8-48 시간 동안, 바람직하게는 밤새 수행된다. 반응이 실질적으로 완결되었을 때, 화학식 (3) 의 산물을 통상적인 수단, 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 단리 및 정제한다.
단계 2 - 화학식 (4) 의 화합물의 제조
A. 보호기 P 가 카르보벤질옥시인 경우 화학식 (4) 의 제조
P 가 카르보벤질옥시인 화학식 (3) 의 화합물은 감압 하 불활성 용매, 예를 들어 30 psi 의 수소에서의 메탄올 중에서, 촉매, 예를 들어 Pd/C 의 존재 하의 수소화로 탈보호된다. 상기 반응은 약 0-30℃, 바람직하게는 대략 실온에서, 약 8-48 시간 동안, 바람직하게는 24 시간 동안 수행된다. 상기 반응이 실질적으로 완결되며, 화학식 (4) 의 산물을 통상적인 수단으로 단리 및 정제한다.
B. 보호기 P 가 1-tert-부톡시카르보닐인 화학식 (4) 의 제조
P 가 t-부톡시카르보닐인 화학식 (3) 의 화합물을 산 가수분해로 탈보호시킨다. 일반적으로, 화학식 (3) 의 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 상기 반응을 약 0-30℃, 바람직하게는 대략 실온에서, 약 8-48 시간 동안, 바람직하게는 밤새 수행된다. 상기 반응이 실질적으로 완결되면, 화학식 (4) 의 산물을 통상적인 수단으로 단리 및 정제한다.
단계 3 - 화학식 I 의 화합물의 제조
이어서, 화학식 (4) 의 화합물을, 시판되어 입수가능하거나, 또는 반응식 V 에 나타낸 바와 같이 제조되는 화학식 (5) 의 화합물과 반응시킨다. 상기 반응을 불활성 용매, 예를 들어 에탄올 중에서 수행한다. 상기 반응은 약 30-100℃, 바람직하게는 대략 환류에서, 약 8-48 시간, 바람직하게는 24 시간 동안 수행한다. 상기 반응이 실질적으로 완결되면, 화학식 I 의 산물을 통상적인 수단, 예를 들어 예비 얇은층 크로마토그래피로 단리 및 정제한다.
화학식 I 의 화합물의 대안적인 제법은, P 가 BOC 또는 CBZ 인 반응식 II 에 나타낸다.
단계 1. 화학식 (7) 의 화합물의 제조
화학식 (6) 의 화합물을, 예를 들어 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-tert-부틸-3-메틸-4-이미다졸리디온 (BOC-ON) 과의 반응으로 보호한다. 상기 반응은 유기 용매, 예를 들어 클로로포름 중에서 약 15 시간 동안 3 차 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 실온에서 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 화학식 (7) 의 산물을 통상적인 수단, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피로 단리 및 정제한다.
단계 2. 화학식 (8) 의 화합물의 제조
화학식 (7) 의 보호된 화합물을, 시판되어 입수가능하거나 또는 예를 들어 반응식 V 에 나타낸 바와 같이 제조되는 화학식 (5) 의 화합물과 반응시킨다. 일반적으로, 상기 반응은 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서, 임의로는 촉매, 예컨대 이트륨 (III) 트리플루오로메탄술포네이트의 존재 하에 수행된다.
상기 반응은 약 0-30℃, 바람직하게는 대략 실온에서 약 8-48 시간 동안, 촉매 존재 하의 경우 바람직하게는 밤새 수행된다. 촉매 부재 하에서는, 상기 혼합물은 트리에탄옥의 존재 하 에탄올 중에서의 시간과 비슷한 기간 동안 환류된다. 반응이 실질적으로 완결되면, 화학식 (8) 의 산물을 통상적인 수단, 예를 들어 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 단리 및 정제한다.
단계 3 - 화학식 (9) 의 화합물의 제조
이어서, 화학식 (8) 의 화합물을 탈보호시킨다. 일반적으로 화학식 (8) 의 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 첨가한다. 상기 반응을 약 0-30℃, 예를 들어 대략 실온에서, 약 4-48 시간 동안, 바람직하게는 밤새 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 화학식 (9) 의 산물은 통상적인 수단으로 단리 및 정제한다.
단계 4 - 화학식 I 의 화합물의 제조
화학식 (9) 의 화합물을 화학식 (1) 의 화합물과 반응시킨다. 일반적으로, 상기 두 화합물을 불활성 용매, 예를 들어 에탄올 중에, 무기 또는 3 차 유기 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 트리에틸아민의 존재 하에 혼합한다. 상기 반응은 약 30-100℃, 바람직하게는 밤새 수행한다. 반응이 실질적으로 완결되면, 화학식 I 의 산물을 통상적인 수단, 예를 들어 크로마토그래피로 단리 및 정제한다.
상기 합성은, 광학활성 중간체로 출발하여, 화학식 I 의 화합물의 라세미 혼합물 또는 광학활성 이성질체 제조에 이용될 수 있다.
C. 화학식 I 의 화합물의 대안적인 제법
수지-매개 과정을 이용한 화학식 I 의 화합물의 대안적인 제법이 반응식 III 에 제시되어 있다.
일반적으로, 화학식 (1) 의 화합물 및 화학식 (9) 의 화합물을 바이알에 넣고, 유기 용매, 예를 들어 디클로로에탄으로 희석한다. 수지, 예를 들어 폴리스티렌-디이소프로필에틸아민 (PS-DIEA) 수지를 첨가하고, 바이알을 약 60-120℃ 에서 6-24 시간, 바람직하게는 밤새 흔들어 준다. 실온으로 냉각시킨 후, 수지, 예를 들어 PS-이소시아네이트 수지 및 PS-트리스아민 수지의 혼합물을 첨가하고, 약 10-25℃, 바람직하게는 실온에서 흔들어주고, 약 60-120℃, 바람직하게는 80℃ 에서 6-24 시간 동안, 바람직하게는 밤새 유지한다. 실온으로 냉각시킨 후, 바이알의 내용물을 소결-피팅 주사기 (frit-fitted syringe) 로 이동시키고 여과시키고, 추가적인 유기 염기, 예를 들어 디클로로에탄으로 반복하여 세척한다.예를 들어 SpeedvacTM 에 의한 농축 후, 미정제 혼합물을 정제하고 표준 수단으로 분석한다. 화학식 I 의 화합물을 표준 방법을 이용해 유리된 염기로서 단리한다.
화학식 I 에 대한 상기 반응식은 화학식 I 의 화합물의 라세미 혼합물 또는 광학활성 이성질체의 제조에 이용될 수 있다.
화학식 (1) 의 화합물의 제조
화학식 (1) 의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, X1 이 공유결합인 화학식 (1) 의 화합물의 합성은 반응식 IVA 에 제시된다. X1 가 공유결합이 아닌 화학식 (1) 의 화합물의 합성은 반응식 IVB 에 제시된다. X1 가 (CR15R16)p (식 중, R16 은 -C(O)OR17 이다) 인 화학식 (1) 의 화합물의 합성은 반응식 IVC 에 제시된다.
A. X 1 이 공유결합인 화학식 (1) 의 화합물의 제조
일반적으로, 시판되어 입수가능한 화학식 (10) 의 아민은, 시판되어 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있는 화학식 (11) 의 화합물과, 불활성 용매, 예를 들어 에틸 에테르 중에서 염기, 예를 들어 중탄산나트륨의 존재 하에 반응시킨다. 혼합물을 약 -10℃ 내지 10℃, 예를 들어 약 0℃ 에서, 예를 들어 1-3 시간 동안, 바람직하게는 2 시간 동안 교반한 후, 30 분 내지 4 시간, 바람직하게는 1 시간 더 실온에서 교반한다. 화학식 (1) 의 화합물을 통상적인 수단으로 단리한다.
B. X 1 가 공유결합이 아닌 화학식 (1) 의 화합물의 제조
X1 가 공유결합이 아닌 화학식 (1) 의 제법이 반응식 VIB 에 제시된다.
모두 시판되어 입수가능한, 화학식 (12) 의 적당한 아민 및 화학식 (13) 의 클로로안하이드라이드의 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란 중 혼합물에, 염기, 예를 들어 트리에틸아민을 첨가한다. 상기 혼합물을 30 분 내지 4 시간, 예를 들어 약 1 시간 동안, 약 0℃ 에서, 및 추가적으로 실온에서 30 분 내지 2 시간 동안, 바람직하게는 약 1 시간 더 대략 실온에서 교반한다. 용매를 제거하고, 화학식 (1) 의 산물을 통상적인 수단으로 단리한다.
C. X 1 가 (CR 15 R 16 ) p (식 중, R 16 은 -C(O)OR 17 이다) 인 화학식 (1) 의 화합물의 제조
X1 가 (CR15R16)p (식 중, R16 은 -C(O)OR17 이다) 인 화학식 (1) 의 화합물의 제조가 반응식 IVC 에 제시되었다.
단계 1. 화학식 (15) 의 화합물의 제조
화학식 (15) 의 화합물은, 화학식 (14) 의 화합물의 통상적 에스테르화로 제조된다. 일반적으로, 화학식 (14) 의 화합물을 알콜, 예를 들어 에탄올과 약 0℃ 에서 산, 예를 들어 염산 기체의 존재 하에 반응시킨다. 혼합물을 약 8-24 시간 동안, 예를 들어 밤새 교반한다. 반응이 실질적으로 종결되면, 화학식 (15) 의 화합물을 통상적인 수단, 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 단리한다.
단계 2. 화학식 (1) 의 화합물의 제조
화학식 (15) 의 에스테르를 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로퓨란 중에 용해시키고, 화학식 (13)의 무수물, 예를 들어 클로로아세트산 무수물과 염기, 바람직하게는 힌더드 (hindered) 아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 반응시킨다. 상기 반응은 불활성 분위기, 예를 들어 질소 하에 약 0-13℃ 에서, 바람직하게는 실온에서 약 8-24 시간 동안, 바람직하게는 밤새 수행한다. 반응이 실질적으로 종결되면, 화학식 (1) 의 산물을 통상적인 수단, 예를 들어 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 단리 및 정제한다.
화학식 (5) 의 화합물의 제조
1. Q 가 산소인 화학식 (5) 의 화합물의 제법이 반응식 V 에 제시되었다.
화학식 (16) 및 (17) 의 화합물은 시판되어 입수가능하거나 또는 당업계에 널리 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 화학식 (5) 의 화합물은 화학식 (16) 의 화합물과 화학식 (17) 의 에폭시드를 불활성 용매, 예를 들어 아세톤 중에서 3 차 유기 염기 또는 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에 약 40-75℃ 의 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 약 8-48 시간 동안, 예를 들어 밤새 반응시켜 제조한다. 반응이 실질적으로 종결되면, 화학식 (5) 의 산물은 통상적인 수단, 예를 들어 실리카 겔 상에서의 잔사의 크로마토그래피로 단리 및 정제된다. 대안적으로는, 여과 후 산물을 여과액으로부터 결정화시킬 수 있다.
X2 가 에틸렌인 화학식 (16) 의 화합물의 구체적인 제조예는, Q 가 산소이며 R2 가 2-페닐티아졸-4-일인 예시로 설명되는 하기 반응식 VI 에 제시된다.
단계 1 - 화학식 (20) 의 제조
벤즈티오아미드 (18) 를 화학식 (19) 의 4-클로로-3-옥소부타노에이트 에스테르, 예를 들어 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에티트와 약 120℃ 에서 2 시간 동안 반응시킨다. 반응이 실질적으로 종결되면, 산물인 2-(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)아세테이트 에스테르를 통상적인 수단으로 단리하고, 잔사를, 예를 들어 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 화학식 (20) 의 화합물을 제공한다.
단계 2 - 화학식 (16) 의 제조
이어서, 화학식 (20) 의 화합물을 통상적으로, 예를 들어 에테르 중 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시켜, 화학식 (16) 의 알콜 (상기 나타낸 실시예에서는 2-(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)에탄-1-올) 을 제공한다.
이어서, 상기 알콜은 반응식 V 에 나타낸 바와 같이 화학식 (17) 의 할로에폭시드와 반응시켜 화학식 (5) 의 화합물을 제공하고, 이어서 반응식 I 에 나타낸 바와 같이 화학식 I 의 화합물로 전환시킨다.
X2 가 메틸렌 또는 프로필렌인 화합물을 유사한 방법으로 제조한다.
일반적인 용도
화학식 I 의 화합물은, 당뇨병, 외상으로 인한 상처에 대한 골격근의 보호, 간헐파행, 쇼크, 및 심방 및 심실 부정맥, 프린츠메탈의 (이형) 협심증 (Prinzmetal's angina), 안정 협심증, 불안정 협심증, 심장, 신장, 간 및 뇌에서의 허혈 및 관류 손상, 울혈성 심장병, 및 심근경색증을 포함하는 심혈관계 질환을 포함하는, 지방산 산화 저해제의 투여에 응답하는 것으로 공지된 상태의 치료에 유효하다. 화학식 I 의 화합물은 또한 이식에 사용되는 공여자의 조직 및 장기 보존에 사용될 수 있으며, 혈전용해제, 응고방지제 및 기타 약제와 함께 투여될 수 있다.
시험
활성 시험은 상기 언급된 특허 및 특허 출원, 및 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 당업자에게 자명한 방법으로 수행한다.
약학적 조성물
화학식 I 의 화합물은 일반적으로 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 불활성 고체 희석제 및 필러를 포함하는 담체, 멸균 수용액 및 각종 유기 용매를 포함하는 희석제, 침투 증강제, 가용화제 및 아쥬반트를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 화학식 I 의 화합물은 단독으로 또는 기타 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 분야에 널리 공지된 방법으로 제조된다 (참고 문헌, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co.,Philadelphia, PA 제 17 판 (1985) 및 "Modern 35 Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 제 3 판 (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
투여
화학식 I 의 화합물은 유사한 용도를 갖는 작용제에 대해 허용된 임의의 투여 방식, 예를 들면 참조문헌으로 인용된 특허 및 특허출원에 기술된 바처럼, 직장, 구강, 비강 및 경피 경로를 포함하여, 동맥내 주사, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소적으로, 흡입제로서, 또는 스텐트 (stent), 예를 들면 동맥에 삽입되는 원통형 고분자와 같은 함침되거나 코팅된 장치를 통해, 단일 투여량으로 또는 복수 투여량으로 투여할 수 있다.
투여의 한 방법은 비경구, 특히 주사 투여이다. 본 발명의 신규한 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태에는, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유, 및 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로오스를 사용한 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀젼, 또는 살균 수용액, 및 유사 약학적 비이클 (vehicle)이 포함된다. 식염수 중 수용액이 또한 통상적으로 주사제에 사용되나, 본 발명의 맥락에서는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등 (및 이의 적당한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일 또한 사용할 수 있다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용으로, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용으로 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 수행될 수 있다.
살균 주사용 용액은 화학식 I 의 화합물을 필요한 양으로, 필요에 따라 상기 언급한 다양한 기타 성분과 함께 적절한 용매에 혼입한 후, 여과 살균함으로써 제조한다. 일반적으로, 분산액은 다양한 살균 활성 성분을, 기본 분산액 매질 및 상술한 것들 중 필요한 기타 성분을 함유하는 살균 담체에 혼입함으로써 제조한다. 살균 주사용 용액의 제조를 위한 살균 분말의 경우, 바람직한 제조방법은, 미리 살균-여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 바람직한 부가적 성분의 분말을 제공하는 진공 건조 및 냉동 건조 기법이다.
화학식 I 의 화합물은 예로서 본 개시의 견지에서 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 예로서 확산에 의해 스텐트 내로 함침될 수 있거나, 또는 겔 형태와 같은 스텐트 상에 코팅될 수 있다.
경구 투여는 화학식 I 의 화합물의 투여를 위한 또다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 (enteric coating) 정제 등을 통할 수 있다. 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 제조에 있어서, 활성 성분은 보통 부형제로 희석하고/하거나, 캡슐, 샤세이 (sachet), 페이퍼 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입한다. 부형제가 희석제 역할을 하는 경우, 이는 활성 성분용 비이클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질 (상기와 같음)일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제 (pill), 분말, 마름모꼴 정제 (lozenge), 샤세이, 캬세이 (cachet), 엘릭시르, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 중에), 예컨대 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 살균 주사용 용액, 및 살균 포장 분말의 형태일 수 있다.
적당한 부형제의 일부 예에는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 살균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 제형에는 또한 하기가 포함될 수 있다: 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제 및 풍미제.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분의 속방, 서방 또는 지연방출 (delayed release)을 제공하도록 제형할 수 있다. 경구 투여용 방출 제어 약물전달 시스템에는 삼투압 펌프 시스템, 및 고분자 코팅된 저장소 또는 약물-고분자 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템이 포함된다. 방출 제어 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770 호; 4,326,525 호; 4,902,514 호; 및 5,616,345 호에 제공된다. 본 발명의 방법에서 사용되는 또다른 제형은 피부투과 전달 장치 ("팻치(patch)")를 사용한다. 상기와 같은 피부투과 팻치는 본 발명의 화합물을 제어된 양으로 연속적 또는 비연속적 주입하기 위해 사용할 수 있다. 약학적 작용제의 전달을 위한 피부투과 팻치의 설계 및 용도는 당업계에 잘 알려져 있다. 예로서, 미국 특허 제 5,023,252 호, 4,992,445 호 및 5,001,139 호를 참조. 상기 팻치는 약학적 작용제의 연속적으로, 주기적으로 또는 필요시 전달하도록 설계할 수 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제형된다. 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단위적 투여량으로 적당한, 물리적으로 분리된 단위를 가리키며, 각 단위는, 적당한 약학적 부형제 (예를 들면, 정제, 캡슐, 앰플)와 함께, 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 화학식 I 의 화합물은 넓은 범위의 투여량에 대해 효과적이며, 일반적으로 약학적으로 유효한 양으로 투여된다. 바람직하게는, 경구 투여용으로는, 각 투여량 단위는 화학식 I 의 화합물을 1 ㎎ 내지 2 g 으로 함유하며, 비경구 투여용으로는 바람직하게는 화학식 I 의 화합물을 0.1 내지 700 ㎎ 으로 함유한다. 그러나, 실제로 투여되는 화학식 I 의 화합물의 양은, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물 및 그의 상대적 활성, 환자 개인의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 심각성 등을 포함한 관련 상황의 관점에서 의사가 결정해야 함을 이해해야 한다.
정제와 같은 고체 조성물의 제조에 있어서, 주요 활성 성분은 약학적 부형제와 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이러한 예비제형 조성물이 균일하다고 하는 경우는, 활성 성분이 조성물 중에 고르게 분산되어, 조성물이 동일하게 효과적인, 정제, 환제 및 캡슐과 같은 단위 투여량 형태로 용이하게 분할될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 연장된 작용의 장점을 나타내는 투여 형태를 제공하거나, 위장의 산성 조건으로부터 보호하도록 코팅되거나 다르게는 조제될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자를 감싸는 봉입물 형태이다. 상기 두 성분은, 위장에서의 붕괴에 저항하고 내부 성분이 온전한 상태로 십이지장으로 통과하도록 하거나, 방출이 지연되도록 하는 작용을 하는 장용 층 (enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 상기와 같은 장용 층 또는 코팅으로 사용될 수 있으며, 상기 물질에는 다수의 중합체 산, 및 중합체 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
흡입 또는 취입용 조성물에는, 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상술한 바와 같이 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는 조성물은 국소적 또는 전신적 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡기 경로로 투여된다. 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 용매 중의 조성물은 비활성 가스를 사용함으로써 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 흡입되거나, 분무 장치가 안면용 마스크 텐트 또는 간헐적 양성 압력 호흡기기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은, 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내기 위해 포함된다. 당업자는, 하기의 실시예에 개시된 기술이 본 발명의 실시를 잘 수행하도록 본 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내므로, 발명의 실시에 있어 바람직한 방식을 구성하는 것으로 인정될 수 있음을 유념해야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시의 관점에서, 개시되는 구체적 구현예에서 다양한 이형이 이루어질 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 동일 또는 유사한 결과를 여전히 수득할 수 있다는 것을 유념해야 한다.
실시예 1
화학식 (1) 의 화합물의 제조
A. X 1 이 공유결합, T 가 산소, Y 가 CH 2 , R 1 이 2-메틸벤조티아졸-5-일, R 21 이 수소이고 할로겐이 클로로인 화학식 (1) 의 화합물의 제조
2-메틸벤조티아졸-5-일아민 (1.0g, 4.2 mm)을 1: 1 에틸 에테르 : 포화 수성 중탄산나트륨의 혼합물에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 클로로아세틸 클로라이드 (0.7g, 6.5mm)를 10분 동안 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반한 후, 50 ml의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 여과물로부터 증발시키고 수득된 백색 고체 잔류물을 에테르 중에 마쇄하고 여과하여, 2-클로로-N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)아세트아미드를, 화학식 (1)의 화합물로서 수득하였다.
B. X l 및 Y 가 CH 2 , T 가 산소, R l 이 2, 6-디플루오로페닐, T 가 산소, R 2l 이 수소이고 할로겐이 클로로 화학식(1)의 화합물의 제조
테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 2,6-디플루오로벤질아민 (3g, 21.4 mmol) 및 무수 클로로아세트산 (1.5g, 14 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (3 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 추가로 실온에서 한 시간 더 교반하였다. 용매를 제거하고 에테르 (lOOmL)를 잔류물에 첨가하였다. 상기 에테르 층을 10% 시트르산 (50 mL)으로 2회 세척하고, MgS04 로 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하여 화학식 (1)의 화합물, N-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-2-클로로아세트아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
C. X 1 이 공유결합, T 가 산소, Y 가 CH 2 , R 1 이 2,6-디메틸페닐, R 21 이 수소이고 할로겐이 브로모인 화학식 (1) 의 화합물의 제조
2,6-디메틸아닐린 (2 g, 16.5 mmol), 디에틸 에테르, 및 수성 포화 중탄산나트륨 (50:50 v/v)의 혼합물에, 에테르 (5 mL) 중의 3-브로모프로피오노일 클로라이드 (2g, 19.8 mm)를 적가하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 추가로 실온에서 한 시간 더 교반하였다. 유기층을 10% 시트르산으로 세척하고, MgS04 로 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하여 화학식 (1)의 화합물, N-(2,6-디메틸페닐)-3-브로모프로판아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
D. R 1 , X 1 , Y 및 할로겐이 다양한 화학식 (1)의 화합물의 제조
하기 1A, 1B, 또는 1C의 방법과 유사하게, 그러나 임의로 아민을 화학식 (10)의 다른 아민으로 대체하고, 임의로는 산 할라이드를 화학식 (11)의 다른 화합물로 대체하여, 하기 화학식 (1)의 화합물을 제조하였다:
2-클로로-N-(벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(5-클로로벤족사졸-2-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(4-클로로벤족사졸-2-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(4-클로로벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
2-클로로-N-시클로헥실아세트아미드;
2-클로로-N-시클로헥실-N-메틸아세트아미드;
2-클로로-N-시클로펜틸아세트아미드;
2-클로로-N-메틸에틸아세트아미드;
2-클로로-N-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(5-메틸이속사졸-3-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(인단-5-일)아세트아미드;
2-클로로-N-나프트-1-일아세트아미드;
2-클로로-N-(4-클로로나프트-1-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(2-피롤릴페닐)아세트아미드;
2-클로로-N-(5,6-디메틸벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(3-퀴놀린일)아세트아미드;
2-클로로-N-(2-메틸-4-퀴놀린일)아세트아미드;
2-클로로-N-(5-퀴놀린일)아세트아미드;
2-클로로-N-(6-퀴놀린일)아세트아미드;
2-클로로-N-(7-퀴놀린일)아세트아미드;
2-클로로-N-(8-퀴놀린일)아세트아미드;
2-클로로-N-(1H-인다졸-5-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드;
2-클로로-N-벤질아세트아미드;
2-클로로-N-아다만트-2-일아세트아미드;
2-클로로-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프틸)아세트아미드;
2-클로로-N-((1R)5,6,7,8-테트라히드로나프틸)아세트아미드;
2-클로로-N-((1S)5,6,7,8-테트라히드로나프틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(4-플루오로-(5,6,7,8-테트라히드로나프틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(벤조[2,3-c]1,2,5-티아디아졸-4-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(2-메틸페닐)아세트아미드;
2-클로로-N-(3-메틸페닐)아세트아미드;
2-클로로-N-(4-메틸페닐)아세트아미드;
2-클로로-N-(2-히드록시인다닐)아세트아미드;
2-클로로-N-((1S,2R)-2-히드록시인다닐)아세트아미드;
2-클로로-N-((1S,2R)-4-플루오로-2-히드록시인다닐)아세트아미드;
2-클로로-N-((1S)-인다닐)아세트아미드;
2-클로로-N-((lR)-인다닐)아세트아미드;
2-클로로-N-(2H,3H-벤조[e]1,4-디옥신-6-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(2H,3H-벤조[e]1,4-디옥신-5-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(인단-2-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(인단-4-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(인단-5-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(벤조트리아졸릴) 아세트아미드;
2-클로로-N-(인돌-4-일)아세트아미드;
2-클로로-N-((1S)-4-클로로인다닐)아세트아미드;
2-클로로-N-(크로만-4-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일)아세트아미드;
2-클로로-N-((5S,3R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(l-나프틸에틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(2-나프틸에틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(2,6-디플루오로페닐메틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(시클로헥실메틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(2,2-디메틸프로필)아세트아미드;
2-클로로-N-(2,2-디페닐에틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(3-(메틸페닐아미노)프로필)아세트아미드; 및
2-클로로-N-(2,4-디클로로페닐메틸)아세트아미드.
2-클로로-N-(2,4-디클로로페닐에틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(3,4-디클로로페닐메틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(4-클로로페닐메틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(3,5-디플루오로페닐메틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(3-플루오로페닐메틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(2-플루오로페닐메틸)아세트아미드
2-클로로-N-(2,4-디플루오로페닐메틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(2,6-디플루오로페닐메틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐메틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(3,4-디플루오로페닐메틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(3-클로로페닐메틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(2-페닐에틸)아세트아미드;
2-클로로-N-((1R)-1-페닐에틸)아세트아미드;
2-클로로-N-((1S)-1-페닐에틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(4-플루오로페닐에틸)아세트아미드;
2-클로로-N-((1S)-2-히드록시-1-페닐에틸)아세트아미드;
2-클로로-N-((1R)-2-히드록시-2-페닐에틸)아세트아미드;
2-클로로-N-((2S,1R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸)아세트아미드;
2-클로로-N-((1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸)아세트아미드;
2-클로로-N-(1-아세틸인돌린-7-일)아세트아미드;
2-클로로-N-(9-에틸카르바졸-3-일)아세트아미드.
N-벤조티아졸-2-일-3-브로모프로피온아미드
3-브로모-N-(l-메틸벤즈이미다졸-2-일)프로피온아미드;
3-브로모-N-(6-클로로벤족사졸-2-일)프로피온아미드;
3-브로모-N-(4-클로로벤조티아졸-2-일)프로피온아미드;
N-(2,6-디메틸페닐)-3-브로모프로판아미드;
3-브로모-N-(7-클로로벤조티아졸-2-일)프로피온아미드;
3-브로모-N-시클로헥실프로피온아미드;
3-브로모-N-시클로펜틸프로피온아미드;
N-(5,6-디메틸벤조티아졸-2-일)-3-브로모프로피온아미드;
N-((2S,1R)-2-히드록시인다닐)-3-브로모프로피온아미드;
N-((1S)인다닐)-3-브로모프로피온아미드;
N-비시클로[2.2.1]헵트-2-일-3-브로모프로피온아미드;
3-브로모-N-(5-메틸이속사졸-3-일)프로피온아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-3-브로모프로피온아미드;
N-아다만타닐-3-브로모프로피온아미드;
N-((1S)(1,2,3,4-테트라히드로나프틸))-3-브로모프로피온아미드;
3-브로모-N-(1-메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)프로피온아미드;
N-((1R)-4-클로로인다닐)-3-브로모프로피온아미드;
N-벤조[2,3-c]1,2,5-티아디아졸-4-일-3-브로모프로피온아미드;
3-브로모-N-인단-2-일프로피온아미드;
3-브로모-N-인단-4-일프로피온아미드;
N-((1S,2R)-2-히드록시인다닐)-3-브로모프로피온아미드;
3-브로모-N-인돌-4-일프로피온아미드;
N-((1S)-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸))-3-브로모프로피온아미드;
3-브로모-N-(5-이소퀴놀릴)프로피온아미드;
3-브로모-N-(6-퀴놀릴)프로피온아미드;
3-브로모-N-(3-퀴놀릴)프로피온아미드;
3-브로모-N-(5-퀴놀릴)프로피온아미드;
3-브로모-N-(8-퀴놀릴)프로피온아미드;
3-브로모-N-(2-퀴놀릴)프로피온아미드;
1-아세틸-7-(3-브로모-2-옥소프로필)인돌린;
3-브로모-N-크로만-4-일프로피온아미드;
N-벤조트리아졸릴-3-브로모프로피온아미드; 및
3-브로모-N-[2-메틸-5-(메틸에틸)시클로헥실]프로피온아미드.
E. 화학식 (1)의 화합물의 제조
하기 1A, 1B, 또는 1C의 방법과 유사하게, 그러나 임의로 아민을 화학식 (10)의 다른 아민으로 대체하고, 임의로는 산 할라이드를 화학식 (11)의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (1)의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 2
화학식(7)의 화합물의 제조
A. R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 및 R l 이 수소이고 R 5 가 메틸인 화학식(7)의 화합물의 제조
클로로포름 (15 ml) 중의 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-tert-부틸-3-메틸-4-이미다졸이디논 (2g, 8,3 mmol) (BOC-ON) 용액에, 화학식 (6)의 화합물인, (2S)-2-메틸피페라진 (5g, 50 mmol), 및 클로로포름 중의 트리에틸아민 (1.25g, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반한 후, 물로 세척하고 용매를 감압하에서 유기층으로부터 제거하고 잔류물을 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 화학식 (7)의 화합물인, tert-부틸(3S)-3-메틸피페라진카르복실레이트를 수득하였다.
B. R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 및 R l0 이 다양한 화학식 (7)의 화합물의 제조
하기 실시예 2A와 유사하게, (2S)-2-메틸피페라진을 화학식 (6)의 다른 화합물로 대체하여, 화학식 (7)의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 3
화학식(9)의 화합물의 제조
A. A 및 Z 가 CH 2 , Q 가 산소, X 2 가 공유결합, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 및 R l0 이 수소, R 5 이 메틸이고, R 2 가 2-메틸벤조티아졸-5-일 인 화학식(9)의 화합물의 제조
tert-부틸(3S)-3-메틸피페라진카르복실레이트 (3g, 15 mmol) 및 화학식 (5)의 화합물인, 2-(2R)-메틸-5-(옥시란-2-일메톡시) 벤조티아졸 (3.3g, 15 mmol)의 용액을 에탄올 중에 24시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 메탄올/디클로로메탄 1/15 로 용출시켜, 화학식 (8)의 화합물인, tert-부틸(3S)-4-[(2S)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라진카르복실레이트를 수득하였다.
트리플루오로아세트산 중의 tert-부틸(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라진카르복실레이트 (3g) 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 50ml의 메탄올에 용해시켰다. 상기 용액의 pH 를 8-9로 조절하고, 메탄올을 감압하에서 제거하고, 잔류물인 화학식 (9)의 화합물 (2R)-1-((2S)-2-메틸피페라지닐)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로판-2-올을 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
B. 화학식 (9)의 다른 화합물의 제조
유사하게, 상기 3A의 공정에 따라, 그러나 임의로 tert-부틸(3S)-3-메틸피페라진카르복실레이트를 화학식 (7)의 다른 화합물로 치환하고, 임의로 2-메틸-5-(옥시란-2-일메톡시)벤조티아졸을 화학식 (5)의 다른 화합물로 치환하여, 화학식 (9)의 화합물을 제조하였다:
3-(2-메톡시페녹시)-1-피페라지닐프로판-2-올;
3-(3-메톡시페녹시)-1-피페라지닐프로판-2-올;
3-(4-메톡시페녹시)-1-피페라지닐프로판-2-올;
3-(2-메틸벤조티아졸-6-일옥시)-1-피페라지닐프로판-2-올;
3-(2-플루오로페녹시)-1-(3-메틸피페라지닐)프로판-2-올;
3-(2-페닐벤조티아졸-5-일옥시)-1-피페라지닐프로판-2-올;
3-(2-에틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-피페라지닐프로판-2-올;
3-(2,5-디메톡시페녹시)-1-피페라지닐프로판-2-올;
3-(2-(4-클로로페닐)벤족사졸-5-일옥시)-1-피페라지닐프로판-2-올;
3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)-1-피페라지닐프로판-2-올; 및
3-(2-페닐벤족사졸-6-일옥시)-1-피페라지닐프로판-2-올.
C. 화학식(9)의 다른 화합물의 제조
유사하게, 상기 3A의 공정에 따라, 그러나 임의로 tert-부틸(3S)-3-메틸피페라진카르복실레이트를 화학식 (7)의 화합물로 치환하고, 임의로 2메틸-5-(옥시란-2-일메톡시)벤조티아졸을 화학식 (5)의 다른 화합물로 치환하여, 화학식 (9)의 다른 화합물을 제조하였다.
실시예 4
A. A, Y 및 Z 가 CH 2 , Q 및 T 가 산소, X 1 및 X 2 가 공유결합, R 1 및 R 2 가 2-메틸벤조티아졸-5-일 및 R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 및 R 21 이 수소인 화학식 I의 화합물의 제조
에탄올 중의 (2R)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-피페라지닐프로판-2-올 (0.2g, 0.65 mmol) 및 2-클로로-N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)아세트아미드 (0.155g, 0.65 mmol)의 혼합물을 환류에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 분취 박막 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)아세트아미드를 수득하였다.
B. A, Y 및 Z 가 CH 2 , 및 T 가 산소, X 1 이 -(CH 3 )CH-, X 2 가 공유결합, R 1 이 2-나프틸, R 2 가 2-메틸벤조티아졸-5-일, 및 R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 및 R 21 이 수소인, 수지 매개 합성에 의한, 화학식 I의 화합물의 대안적 제조
화학식 (8)의 화합물 (2R)-1-((2S)-2-메틸피페라지닐)-3-(2-메틸벤조티아졸-6-일옥시)프로판-2-올, 및 화학식 (1)의 화합물 N-((lR)-1-(2-나프틸)에틸)-2-클로로아세트아미드를 디클로로에탄에 용해시켰다. 폴리스트렌-디이소프로필에틸아민 (PS-DIEA) 수지를 첨가하고 바이알을 80℃에서 밤새 흔들었다. 실온으로 냉각후, 200 mg의 각각의 폴리스트렌-이소시아네이트 수지를 첨가하고 약 실온에서 밤새 흔들어 주었다. 실온으로 냉각 후, 바이알의 내용물을 프릿 핏트(frit fitted) 주사기에 옮겨 여과시키고, 수지를 디클로로에탄으로 반복해서 세척하였다. SpeedvacTM 으로 농축 후, 조 혼합물을 반 분취 HPLC(아세토니트릴/물/0.1% TFA)로 정제하고, 분획들을 MS 및 HPLC로 분석하여, 화학식(I)의 화합물 N-((1R)-1-(2-나프틸)에틸)-2- {(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}아세트아미드를 수득하였다.
C. A, Z, Q, X 1 , X 2 , T, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 및 R 21 을 변경하는 화학식 I 의 화합물의 제조
유사하게, 상기 3A 또는 3B 의 과정을 수행하여, 화학식 I 의 하기 화합물들을 제조하였다:
N-벤조티아졸-2-일-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}-N-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)아세트아미드;
N-(5-클로로벤족사졸-2-일)-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-(4-클로로벤족사졸-2-일)-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-6-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-6-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-클로로벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-6-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-시클로헥실아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-시클로헥실-N-메틸아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-6-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-시클로펜틸아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-메틸-3-(2-메틸벤조티아졸-6-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(메틸에틸)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-비시클로[2.2.1]헵트-2-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}-N-시클로헥실아세트아미드;
N-(4-클로로벤조티아졸-2-일)-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-2-메틸피페라지닐}아세트아미드;
N-시클로펜틸-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-2-메틸피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(5-메틸이속사졸-3-일)아세트아미드;
2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-인단-5-일아세트아미드;
2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-나프트-1-일-아세트아미드;
N-(4-클로로나프트-1-일)-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(2-피롤릴페닐)아세트아미드;
N-(5,6-디메틸벤조티아졸-2-일)-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(8-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-(5-퀴놀릴)아세트아미드;
N-벤조티아졸-2-일-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}아세트아미드;
N-(lH-인다졸-5-일)-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-나프트-5-일아세트아미드;
2-{4-[2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필]피페라지닐}-N-나프트-1-일아세트아미드;
2-{4-[2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필]피페라지닐}-N-나프트-1-일아세트아미드;
2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인단-5-일아세트아미드;
2-{4-[2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필]피페라지닐}-N-인단-5-일아세트아미드;
2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-인단-5-일아세트아미드;
N-(1H-인다졸-5-일)-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-(lH-인다졸-5-일)-2-{4-[2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필]-피페라지닐}아세트아미드;
N-(lH-인다졸-5-일)-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-벤조티아졸-2-yl-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-벤조티아졸-2-일-2-{4-[2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-벤조티아졸-2-일-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-피페라지닐}아세트아미드;
N-시클로헥실-2-{4-[2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-시클로헥실-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-시클로펜틸-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}-N-나프트-1-일아세트아미드;
2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}-N-인단-5-일아세트아미드;
N-(1H-인다졸-5-일)-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-시클로펜틸-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-(lH-인다졸-5-일)-2-{4-[2-히드록시-3-(2-페닐벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-시클로헥실-2-{4-[2-히드록시-3-(2-페닐벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-시클로펜틸-2-{4-[2-히드록시-3-(2-페닐벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-시클로펜틸-2-{4-[3-(2-에틸벤조티아졸-5-일옥시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-시클로헥실-2-{4-[3-(2-에틸벤조티아졸-5-일옥시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-벤조티아졸-2-일-2-{4-[3-(2-에틸벤조티아졸-5-일옥시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-(lH-인다졸-5-일)-2-{4-[3-(2-에틸벤조티아졸-5-일옥시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[3-(2-에틸벤조티아졸-5-일옥시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-인단-5-일아세트아미드;
2-{4-[3-(2-에틸벤조티아졸-5-일옥시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-나프트-1-일아세트아미드;
2-{4-[3-(2,5-디메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-시클로펜틸아세트아미드;
2-{4-[3-(2,5-디메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-나프트-1-일아세트아미드;
N-시클로펜틸-2-(4-{3-[(2-플루오로페닐)카르보닐아미노]-2-히드록시프로필}피페라지닐)아세트아미드;
2-{4-[3-(2,5-디메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-인단-5-일아세트아미드;
2-{4-[3-(2,5-디메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-벤질아세트아미드;
2-{4-[3-(2,5-디메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-시클로헥실아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-아다만타닐아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-아다만탄-2-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프틸)아세트아미드;
2-(4-{(2R)-3-[2-(4-클로로페닐)벤족사졸-5-일옥시]-2-히드록시프로필}피페라지닐)-N-아다만타닐아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((2S,1R)-2-히드록시인다닐)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)인다닐)아세트아미드;
N-(2H,3H-벤조[e]1,4-디옥신-6-일)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)인다닐)아세트아미드;
N-((1R,2R)-2-히드록시인다닐)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-((1R)(1,2,3,4-테트라히드로나프틸))-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-6-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인단-5-일아세트아미드;
N-((lR)(1,2,3,4-테트라히드로나프틸))-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-((lR)인다닐)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-벤조트리아졸릴아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인돌-4-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-6-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((2S,1R)-2-히드록시인다닐)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)인다닐)아세트아미드;
N-((1S)-4-클로로인다닐)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(5,6,7,8-테트라히드로나프틸)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인단-2-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인단-4-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인단-4-일아세트아미드;
N-((lR)(1,2,3,4-테트라히드로나프틸))-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인단-2-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S,2R)-2-히드록시인다닐)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S,2R)-4-플루오로-2-히드록시인다닐)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(5-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(6-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(3-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(5-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(8-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(7-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(3-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(l-아세틸인돌린-7-일)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-크로만-4-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-크로만-4-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-벤조트리아졸릴아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일)아세트아미드;
N-((lR)-1-(2-나프틸)에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((5S,3R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-벤질아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(시클로헥실메틸)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}-N-벤질아세트아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}아세트아미드;
N-(2,2-디페닐에틸)-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}아세트아미드;
N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-[3-(메틸페닐아미노)프로필]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(4-클로로페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(3-플루오로페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(2-플루오로페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(3-클로로페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(2-메틸페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(3-메틸페닐)메틸]아세트아미드;
2-{4-[(2R)-3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필](3S)-3-메틸피페라지닐}-N-[(4-메틸페닐)메틸]아세트아미드;
N-[(4-클로로페닐)메틸]-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(4-클로로페닐)메틸]-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(4-클로로페닐)메틸]-2-{4-[2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-2-{4-[2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-2-{4-[2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로필]피페라지닐}-N-벤질아세트아미드;
2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-벤질아세트아미드;
2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}-N-벤질아세트아미드;
2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-(2-페닐에틸)아세트아미드;
2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}-N-(2-페닐에틸)아세트아미드;
N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(4-클로로페닐)메틸]-2-[4-(2-히드록시-2-페닐에틸)피페라지닐]아세트아미드;
2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-페닐에틸)아세트아미드;
N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-{4-[3-(2-플루오로페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[3-(2-에틸벤조티아졸-5-일옥시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-(2-페닐에틸)아세트아미드;
2-{4-[3-(2-에틸벤조티아졸-5-일옥시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-벤질아세트아미드;
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-2-{4-[3-(2-에틸벤조티아졸-5-일옥시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-2-{4-[3-(2-에틸벤조티아졸-5-일옥시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(4-클로로페닐)메틸]-2-{4-[3-(2-에틸벤조티아졸-5-일옥시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-{4-[2-히드록시-3-(2-페닐벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-2-{4-[3-(2,5-디메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-2-{4-[3-(2,5-디메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[3-(2,5-디메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-벤질아세트아미드;
2-{4-[3-(2,5-디메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}-N-(2-페닐에틸)아세트아미드;
N-[2-(2,4-클로로페닐)에틸]-2-{4-[3-(2,5-디메톡시페녹시)-2-히드록시프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-((1R)-1-페닐에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-1-페닐에틸)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-1-페닐에틸)아세트아미드;
N-((1R)-1-페닐에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-((1R)-1-나프틸에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-((1S)-1-(2-나프틸)에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-1-나프틸에틸)아세트아미드;
N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-((1S)-1-(2-나프틸)에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-1-나프틸에틸)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-1-나프틸에틸)아세트아미드;
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-((1R)-1-(2-나프틸)에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
메틸 (2R)-2-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세틸아미노)-2-페닐아세테이트;
에틸 (2S)-2-(3-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-6-일옥시)프로필]피페라지닐}프로파노일아미노)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트;
에틸 2-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세틸아미노)(2S)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트;
2-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세틸아미노)(2S)-2-(4-플루오로페닐)아세트산;
메틸 2-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세틸아미노)(2S)-2-시클로헥실아세테이트;
2-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세틸아미노)(2S)-2-페닐아세트산;
2-(2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세틸아미노)(2S)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-2-히드록시-1-페닐에틸)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-2-히드록시-1-페닐에틸)아세트아미드;
N-((1R)-2-히드록시-1-페닐에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-((1S)(1,2,3,4-테트라히드로나프틸))-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-((1R)(1,2,3,4-테트라히드로나프틸))-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인다닐아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인단-4-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인돌-4-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((5S,3R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵트-3-일)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((2S,1R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S,2R)-2-히드록시-1-메틸-2-페닐에틸)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(5-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(6-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(3-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(8-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(2-메틸(4-퀴놀릴))아세트아미드;
N-((lR)-2-히드록시-1-페닐에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-2-히드록시-1-페닐에틸)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(1-아세틸인돌린-7-일)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-크로만-4-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(9-에틸카르바졸-3-일)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-1-나프틸에틸)아세트아미드;
N-((1R)-1-나프틸에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-((1R)-1-나프틸에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-((1S)-1-(2-나프틸)에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-[(1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-1-페닐에틸)아세트아미드;
N-[(1R)-1-페닐에틸]-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(4-플루오로(5,6,7,8-테트라히드로나프틸))아세트아미드;
N-((1S)(1,2,3,4-테트라히드로나프틸))-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-((lR)(1,2,3,4-테트라히드로나프틸))-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-(1S)-인다닐-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
N-((lR)인다닐)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인단-2-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인단-5-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}-N-인단-4-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}-N-(1S,2S)-2-히드록시인다닐)아세트아미드;
N-((lR,2R)-2-히드록시안다닐)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5- 일옥시)프로필]피페르아지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페르아지닐-N-인돌-4-일아세트아미드;
N-(2H,3H-벤조[e]1,4-디옥신-5-일)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}-N-(2,6,6-트리메틸비씨클로[3.1.1]헵트-3-일)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사놀-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}-N-(5-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사놀-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}-N-(7-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사놀-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}-N-(3-퀴놀릴)아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사놀-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}-N-크로만-4-일아세트아미드;
2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사놀-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}-N-((1S)-1-나프틸에틸)아세트아미드;
N-((1R)-1-나프틸에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사놀-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}아세트아미드;
N-((1R)-1-(2-나프틸)에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사놀-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}아세트아미드;
2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페르아지닐}-N-(2-메틸벤조티아졸-5-일)아세트아미드;
N-벤조티아졸-2-일-2-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페르아지닐}-아세트아미드;
2-{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페르아지닐}-N-(5-페닐(1,3,4-티아디아졸-2-일))아세트아미드;
2-{(3S)-4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페르아지닐}-N-[2-(4-클로로페닐)(1,3-티아졸-4-일)]아세트아미드;
N-((1S)-1-(2-나프틸)에틸)-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}아세트아미드; 및
N-[(1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸]-2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤족사졸-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}아세트아미드.
D. A, Z, Q, X 1 , X 2 , TR 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 , R 5 , R 6 ,R 7 ,R 8 및 R 21 을 변경하는 화학식 I의 화합물의 제조
유사하게, 상기의 3A 또는 3B에 따라, 화학식 I의 다른 화합물을 제조했다:
화학식 I의 모든 화합물은 만족스러운 NMR 및 질량 분광측정법 자료를 제공하였다.
실시예 4
A가 CH 2 , R 1 이 2,6-디메틸페닐, R 3 ,R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 및 R 21 이 수소, T가 산소, X l 이 공유 결합, 및 Y가 -CH 2 CH 2 -인, 화학식 (4)의 화합물의 제조
A. 10 mL의 아세톤 중의 N-(2,6-디메틸페닐)-3-브로모프로판아미드(1g,4.5 mmol) 및 N- 카르보벤질옥시피페르아진 (1, 7g, 6.8 mmol)에 포타슘 카르보네이드 (0.93 g, 6.8 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 24시간 동안 환류했다. 상기 혼합물을 여과하고 용매는 감압하에 여액으로부터 제거했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고, 화학식 (3)의 화합물인 N-(2,6-디메틸페닐)-3-(4-카르보벤질옥시피페르아지닐)프로판아미드를 제공하였다.
B. 10 mL의 메타놀 중의 N-(2,6-디메틸페닐)-3-(4-카르보벤질옥시피페르아지닐)프로판아미드(1.3g)에 10% Pd/C를 첨가했고, 혼합물은 24시간 동안 30 psi에서 수소화되었다. 상기 혼합물을 여과했고, 용매를 감압하 여액에서 제거하여, 화학식 (4)의 화합물인 N-(2,6-디메틸페닐)-3-피페르아지날프로판아미드를 제공했고, 추가적인 정제를 거치지 않고 사용했다.
실시예 5
A가 CH 2 , R 1 이 2,6-디메틸페닐, R 2 가 2-메틸벤조티아졸-5-일, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 및 R 21 이 수소, T가 산소, X l 가 공유 결합, 및 Y가 -CH 2 CH 2 -인, 화학식 I의 화합물의 제조
A. 8 mL의 에탄올 중의, N-(2,6-디메틸페닐)-3-피페르아지닐프로판아미드(0.15 g, 0.57 mmol) 및 2-메틸-5-(옥시란-2-일메톡시)벤조티아졸(0.127 g, 0.57 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류했다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물은 분취 TLC를 사용하여 정제했다.
B. 화학식 I의 다른 화합물의 제조
유사하게, 상기 5A의 방법을 따라 하기의 화학식 I의 화합물을 제조했으나, N- (2, 6-디메틸페닐)-3-피페르아지닐프로판아미드를 화학식 (4)의 다른 화합물로 임의로 대체했고, 2-메틸-5-(옥시란-2-일메톡시)벤조티아졸을 화학식 (5)의 다른 화합물로 임의로 대채했다:
3-{4-[(2S)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}-N-(2,6-디메틸페닐)프로판아미드;
N-(2,6-디메틸페닐)-3-{4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)프로필]피페르아지닐}프르판아미드; 및
3-4-[(2S)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-2,5-디메틸피페르아지닐}-N-(2,6-디메틸페닐)프로판아미드.
C. 화학식 I의 다른 화합물의 제조
유사하게, 상기 5A의 방법에 따라 화학식 I의 다른 화합물을 제조했으나, N-(2,6-디메틸페놀)-3-피페르아지닐프로판아미드를 화학식 (4)의 다른 화합물로 임의로 대체했고, 2-메틸-5-(옥시란-2-일메톡시)벤조티아졸을 화학식 (5)의 다른 화합물로 임의로 대체했다.
실시예 6
R 1 이 4-플루오로페닐, R 17 이 에틸, 및 R 21 이 수소인, 화학식(15)의 화합물의 제조
테트라히드로푸란(20mL) 중의, 화학식 (f)의 화합물인 에틸 (2S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세테이트 (2,2g, 9.4 mmol)에 클로로아세트산 무수물 (1.0 g 6.3 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.3 ml 19.0 mmol)을 첨가했고, 상기 혼합물을 상온에서 밤새 질소하에서 교반했다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml)에서 용해하고, 포화 수용 소듐 비카르보네이트로 세번 세척되고, 소듐 설페이트상에서 건조했다. 진공에서 제거된 용매 및 화학식 (1)의 화합물인 에틸 (2S)-2-(2-클로로아세틸아미노)-2-(4-프루오로페닐)아세테이트는 추가의 정제 없이 사용했다.
실시예 7
R l 이 4-플루오로페닐, A가 CH 2 , R 2 가 2-메틸벤조티아졸-5-일, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 및 R 21 이 수소, T가 산소, R 15 가 수소이고 R 16 이 카르복시에틸 X 1 이 (CR 15 R 16 )-, 및 Y가 -CH 2 -인, 화학식 I의 화합물의 제조
에틸 (2S)-2-(2-클로로아세틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트(400mg, 1.46 mmol), (2S)-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)-1-피페르아지닐프로판-2-올(560 mg, 1.46 mmol), 및 1.26m1 디이소프로필에틸아민(7.3 mmol)를 에탄올에 24시간 동안 환류했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 분취 TLC에 의해 정제하고, 에틸 (2S)-2-(2-{4-[(2S)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}아세틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트가 제공되었다.
유사하게 제조된 것에는 하기가 있다:
메틸 (2R)-2-(2-{4-[(2s)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필] 피페르아지닐}아세틸아미노)-2-페닐아세테이트;
에틸 2-(2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-피페르아지닐}아세틸아미노)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트;
에틸 2-(2-{4-[(2S)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-피페르아지닐}아세틸아미노)(2S)-2-(4-플루오로페닐)아세테이트;
2-(2-{4-[(2S)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}아세틸아미노)(2S)-2-(4-플루오로페닐)아세트산;
메틸2-(2-{4-[(2S)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}아세틸아미노)(2S)-2-씨클로헥실아세테이트;
2-(2-{4-[(2S)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}아세틸아미노)(2S)-2-페닐아세트산; 및
2-(2-{4-[2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페르아지닐}아세틸아미노)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산.
실시예 8
화학식 (5)의 화합물의 제조
A. 2-(4-플루오로페닐)-5-메톡실벤족사졸
40 mL의 메탄올 중의, 2-아미노-4-메톡시페놀(3.07 g, 22.09 mmol) 및 4-프루오로벤잘데하이드(3.55 mL, 33.14 mmol)의 혼합물을 밤새 45℃에서 교반했다. 상기 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로리드(50 mL)에 용해시켰으며, 상기에 DDQ(6.02 g, 26.51 mmol)를 서서히 첨가했다. 결과적으로 수득되는 혼합물을 상온에서 45분 동안 교반했다. 상기 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물에 300 mL의 에틸 아세테이트를 첨가했다. 상기 유기층을 순차적으로 포화 소듐 비카르보네이트 및 염수로 세척했고, 소듐 설페이트상에서 건조시켰으며, 갑압하에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산 = 1 : 9)는 2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시벤족사졸을 백색 고체로 제공하였다.
B. 2-(4-플루오로페닐)벤족사졸-5-올의 제조
메틸렌 클로리드(70 mL)중의, 교반된 2-(4-플루오로페닐)-5-메톡시벤족사졸(2.89 g, 11.89 mmol)의 용액에 BBr3(CH2C12 중 1M, 13.08 mL)을 얼음조에서 한방울씩 첨가했다. 결과적으로 수득된 혼합물을 상온에서 36시간 동안 교반했다. 상기 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시켰다. 상기 유기층을 순차적으로 포화 쇼듐 비카르보네이트 및 염수에 세척하고, 소듐 설페이트상이서 건조시켰으며, 감압하에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산 = 1 : 4)는 2-(4-플루오로페닐)벤족사놀-5-올을 백색 고체로 제공하였다.
에피클로로히드린과의 반응은 화학식 (5)의 화합물을 제공하였다.
실시예 9
A. 2-아미노-4-메톡시페놀의 제조
시판되는 4-메톡시-2-니트로페놀(lg, 5.9 mmol)을 10 mL의 메탄올에 용해하고, 10% Pd/C를 상기 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 ParrTM 쉐이커(shaker)에서 30 psi으로 수소의 소모가 중단될때 까지 수소화시켰다. 상기 혼합물을 Celite을 통해 여과했고, 감압하에서 농축하여 2-아미노-4-메톡시페놀을 생성하였다.
B. 2-(2,4-디클로로페닐)-5-메톡시벤족사졸의 제조
20 mL MeOH 중의, 화학식 (j)의 화합물인, 2-아미노-4-메톡시페놀(1 g, 7.1 mmol)에 화학식 (k)의 화합물인 (2,4-디클로로페닐)포름알데하이드(1.2g, 7.1 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 가열시켰다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔여물을 50 mL의 디클로로메탄에 용해했다. 상기 용액에 DDQ(1.7g, 7.8 mmol)를 첨가했고, 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반했다. 상기 반응 혼합물을 이후, 추가적인 30 mL의 디클로로메탄에 희석시키고 순차적으로 포화 NaHC03(2 x 50 mL) 및 염수로 세척했다. 상기 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여, 화학식 (1)의 화합물인 2-(2,4-디클로로페닐)-5-메톡시벤족사졸을 산출했고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 사용해 정제되었다.
C. 화학식 (m)의 화합물인 2-(2,4-디클로로페닐)벤족사졸-5-올의 합성
2-(2,4-디클로로페닐)-5-메톡시벤족사졸(0. 5g, 1.7 mmol)을 25 mL의 디클로메탄에 용해했다. 상기의 용액에 보론 트리브로미드(8 mmol)를 첨가했고 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반했다. 상기 혼합물을 이후, 25 mL의 디클로로메탄에 희석했고, 포화 소듐 비카르보네이트(2 X 25 mL) 및 염수에 의해 순차적으로 세척했다. 상기 유기층을 분리시키고, MgS04상에서 건조하고, 여과했다. 상기 용매를 감압하에서 제거하여 2-(2,4-디클로로페닐)벤족사졸-5-올을 제공하였고, 이는 플래쉬 크로마토그래피를 사용해 정제되었다.
실시예 10
화학식 (5)의 화합물인 2-(2, 4-디클로로페닐)-5-(옥시란-2-일메톡시)벤족사졸의 합성
아세톤 중의(100 mL) 2-(2,4-디클로로페닐)벤족사졸-5-올(6.0 g, 36 mmol),(S)-(+)-에피클로로히드린(3.3g, 315 mmol) (20 ml, 182 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(20 g, 144 mmol)의 혼합물을 환류하기 위해 가열하고 밤새 교반했다. 상기 용액을 식히고, Celite 512를 통해 여과했다. 상기 여과액을 감압하에서 증발시켜 오일을 생성하였고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 20%의 에틸 아세테이트/헥산을 용리하고, 5-[((2R)옥시란-2-일)메톡시]-2-(2,4-디클로로페닐)벤족사졸을 백색 고체로 생성하였다(6.2 g, 28 mmol).
하기의 실시예는, 실시예 4에 따라 제조된 것과 같은, 화학식 I의 화합물을 포함하는 대표적인 약학적 제형의 제조를 나타낸다.
실시예 11
하기의 성분을 포함하는 단단한 젤라틴 캡슐을 제조했다:
양
성분 (mg/캡슐)
활성 성분 30.0
전분 305.0
스테아린산 마그네슘 5.0
상기 성분은 혼합되어 단단한 젤라틴 캡슐에 채워졌다.
실시예 12
정제(tablet) 제형을 하기의 성분을 사용하여 제조했다.
양
성분 (mg/정제)
활성성분 25.0
셀룰로오스, 미결정성 200.0
콜로이드 실리콘 디옥시드 10.0
스테아린산 5.0
상기 성분을 혼화하고 압축하여 정제를 형성했다.
실시예 13
건조 분말 흡입기 제형을 하기의 성분을 포함하여 제조했다:
성분 중량 %
활성 성분 5
락토오스 95
상기 활성 성분을 락토오스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 첨가했다.
실시예 14
각 30 mg의 확성 성분을 포함하는 정제를 하기와 같이 제조했다:
양
성분 (mg/정제)
활성성분 30.0 mg
전분 45.0 mg
미결정성 셀룰로오스 35.0 mg
폴리비닐피롤리돈
(살균된 수중의 10% 용액) 4.0 mg
소듐 카르복시메틸 전분 4.5 mg
스테아린산 마그네슘 0.5 mg
탈크 1.0 mg
총량 120 mg
상기 활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 20번 메쉬 U.S. 체에 거르고 철저히 혼합했다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 결과적으로 생기는 분말과 혼합시키고, 이를 16 메쉬 U.S. 체에 걸렀다. 이렇게 제조된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조하고, 16 메쉬 U.S. 체에 걸렀다. 미리 30번 메쉬 U.S. 체에 걸러진, 상기 소듐 카르복시메틸 전분, 스테아린산 마그네슘 및 탈크를 상기 과립에 첨가했고, 이는 혼합 후에 정제 기계상에서 압축되어 각 120 mg의 정제를 생성하였다.
실시예 15
각 25 mg의 활성 성분을 포함하는 좌약을 하기와 같이 제조했다:
성분 양
활성 성분 25 mg
포화 지방산 글리세라이드 2,000 mg 까지
상기 활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 체에 거르고, 필요한 최소의 열을 사용해 미리 용융된 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 이후, 명목상의 2.0 g 용량의 좌약 틀에 붓고, 식혔다.
실시예 16
5.0 mL의 용량 당 각 50 mg의 활성 성분을 포함하는 현탁물을 하기와 같이 제조했다:
성분 양
활성 성분 50.0 mg
잔탄검 4.0 mg
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(11%)
미결정성 셀룰로오스 (89%) 50.0 mg
수크로스 1.75 g
소듐 벤조에이트 10.0 mg
향미제 및 착색제 적당량
정제수 5.0 mL 까지
상기 활성 성분, 수크로스 및 잔탄검을 혼화하여 10번 메쉬 U.S. 체에 거른 후, 미리 제조된 수중의 미결정성 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 용액과 혼합했다. 소듐 벤조에이트, 향미제 및 착색제를 약간의 상기의 물에 희석하고 교반과 함께 첨가했다. 이 후, 필요한 용량을 제조하기 위해 충분한 물을 첨가했다.
실시예 17
피하 제형은 하기와 같이 제조될 수 있다:
성분 양
활성 성분 5.0 mg
옥수수유 1.0 mL
실시예 18
주사를 하기의 성분을 포함하여 제조했다:
성분 양
활성 성분 2.0 mg/mL
만니톨, USP 50 mg/mL
글루콘산, USP 충분양(pH 5-6)
물 (증류, 살균) 충분양 1.0 mL 이하
질소 기체, NF 충분양
실시예 19
국소를 하기의 성분을 포함하여 제조했다:
성분 그램
활성 성분 0.2 내지 1.0
스판 60 2.0
트윈 60 2.0
미네랄유 5.0
바셀린 0.10
메틸 파라벤 0.15
프로필 파라벤 0.05
BHA(부틸화 히드록시 아니솔) 0.01
물 100 이하 충분양
물을 제외한 상기의 모든 성분을 화합하고 교반과 함께 60℃로 가열했다. 상기 성분을 유화하기 위해 60℃의 충분한 양의 물을 강한 교반과 함께 첨가한 후, 물을 100 g 충분양으로 첨가했다.
실시예 20
지속적 방출의 성분
중량
성분 범위(%)
활성 성분 50 내지 95
미결정성 셀룰로오스(충전재) 1 내지 35
메타크릴산 공중합체 1 내지 35
소듐 히드록시드 0.1 내지 1.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5 내지 5.0
스테린산 마그네슘 0.5 내지 5.0
본발명의 지속적 투하 제형은 하기와 같이 제조했다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 첨가물을 직접적으로 혼합했다(건조-혼화). 상기 건조-혼화된 혼합물을, 혼화된 분말에 분무되는 강한 염기의 수용액의 존재하에서 입자화시켰다. 상기 입자를 건조하고, 체로 거르고, 임의의 윤활제(예컨대, 탈크 또는 스테린산 마그네슘)와 혼합했으며, 정제로 압축했다. 강한 염기의 용액은 수중의(임의로 25% 이하의, 저급 알콜과 같은 물-혼화성 용매를 포함), 알칼리 금속 히드록시드의 용액, 예컨대, 소듐 또는 포타슘 히드록시드, 예를 들어, 소듐 히드록시드이다.
결과적으로 수득된 정제를, 식별 및 맛을 가리기 위한 목적, 및 삼키기 쉽게 하기 위해, 임의의 필름-형성제로 피복할 수 있다. 상기 필름 형성제는 일반적으로 정제 중량의 2% 내지 4%의 범위 내의 양으로 존재한다. 적합한 필름-형성제는 종래기술에 공지되어 있으며, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 양이온 메타크릴레이트 공중합체(디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체-Eudragit®E-Rohm. Pharma) 등을 포함한다. 이러한 필름 형성제는 임의로 착색재, 가소제 및 다른 추가적인 성분을 포함할 수 있다.
상기의 압축된 정제는, 예를 들어 8 Kp의 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제의 크기는 주로 정제의 화합물의 양에 따라 좌우된다. 상기 정제는 300 내지 1100 mg의 화합물 유리 염기를 포함한다. 예를 들어, 상기 정제는 400 내지 600 mg, 650 내지 850 mg, 및 900 내지 1100 mg의 범위의 화합물 유리 염기를 포함한다.
용해율에 영향을 끼치기 위해 상기 화합물을 포함하는 분말이 습식으로 혼합되는 시간을 조절했다. 예를 들어, 총 분말 혼합 시간, 즉, 상기 분말이 소듐 히드록시드 용액에 노출되는 시간이 1 내지 10분 및 예를 들어 2 내지 5분의 범위가 될 것이다. 입자화 후, 상기 입자를 입자제조기에서 제거하고, 60℃에서의 건조를 위해 유체층 건조기에 놓았다.
실시예 21
미토콘드리아 분석
래트 심장 미토콘드리아를 네데르가드 및 캐논 (Nedergard and Cannon) (Enzymol. 55, 3, 1979 의 방법)의 방법에 의해 단리하였다.
팔미토일 CoA 산화 - 팔미틸 CoA 산화를 하기 작용제들을 함유하는 총 체적 100 마이크로 리터 중에서 실시하였다: 110 mM KCl, pH 8 의 33 mM Tris 완충액, 2 mM KPi, 2 mM MgCl2, 0.1 mM EDTA, 14.7 microM 의 탈지 BSA, 0.5 mM 말산, 13 mM 카르니틴, 1 mM ADP, 52 ㎍ 의 미토콘드리아성 단백질, 및 16 μM 의 1-C14 팔미토일 CoA (Sp. 활성 60 mCi/mmole; 20 μCi/㎖, 분석 당 5 마이크로리터 사용). 본 발명의 화합물을 하기 농도로 DMSO 용액에 첨가하였다: 100 μ몰, 30 μ몰, 및 3 μ몰. 각 분석에서, DMSO 제어를 사용하였다. 30 ℃ 에서 15 분 후, 효소 반응물을 원심분리 (20,000 g 에서 1 분)하고, 상층액 70 마이크로리터를 활성화된 역상 규산 컬럼 (약 0.5 ㎖ 규산)에 첨가하였다. 컬럼을 2 ㎖ 의 물로 용출시키고, 0.5 ㎖ 의 용출액을 신틸레이션 계수에 사용하여 C14 중탄산 이온으로서 포획된 C14 양을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 상기 분석에서 지방산 산화 저해제로서의 활성을 나타내었다. 시험 데이타의 대표적인 예를, 그들의 NMR에 따라서, 하기에 나타낸다.
구조 팜CoA IC50 1H NMR, CDCl3, 400 MHz
0.15 μM 9.20 (brs, 1H); 8.01 (d, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.48 (brs, 1H); 7.19 (t, 1H); 7.08-6.99 (m, 2H); 4.20-4.07 (m, 1H); 4.06-4.01 (m, 2H); 3.20 (s, 2H); 2.98 (t, 2H); 2.90-2.55 (m, 15H); 2.18 (quintet, 2H).
0.33 μM 7.70 (d, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.40-7.29 (m, 4H); 7.16-6.96 (m, 4H); 4.30-4.20 (m, 1H); 4.18-4.02 (m, 2H); 3.20 (s, 2H); 2.99-2.63 (m, 13H).
8.5 μM 8.23-8.19 (d, 2H); 7.60-7.54 (m, 3H); 7.51 (d, 1H); 7.40-7.25 (m, 6H); 7.17 (t, 1H); 7.02 (m, 3H); 6.78 (m, 1H); 4.22-4.16 (m, 1H); 4.16-4.04 (m, 2H); 3.18 (s, 2H); 2.81-2.59 (m, 10H).
0.18 μM 7.78 (brs, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.72-7.58 (m, 3H); 7.43-7.30 (m, 6H); 7.07 (dd, 1H); 4.21-4.17 (m, 1H); 4.15-4.00 (m, 2H); 3.20 (s, 2H); 2.83-2.58 (m, 13H).
0.85 μM 9.20 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.40 (m, 2H); 7.20 (m, 1H); 7.05 (dd, 1H); 4.40 (m, 2H); 4.20 (m, 1H); 4.05 (m, 2H); 3.20 (s, 2H); 2.80 (s, 3H); 2.80-2.60 (m, 10H); 1.40 (t, 3H).
6.2 μM (CD3OD 용매): 8.79 (dd, 1H); 8.44 (d, 1H); 8.34 (d, 1H); 8.25 (dd, 2H); 8.03 (d, 1H); 7.90 (dd, 1H); 7.59-7.66 (m, 4H); 7.30-7.40 (m, 1H); 7.12 (td, J=6.06, 3.13 Hz, 1H); 4.28-4.19 (m, 1H); 3.31 (s, 2H); 2.85-2.66 (m, 10H).
5.2 μM 8.80 (d, 2H); 8.01 (d, 1H); 8.84 (d, 1H); 7.74-7.62 (m, 2H); 7.59 (t, 1H); 7.43 (brs, 1H); 4.30-4.20 (m, 1H); 4.08 (d, 2H); 3.29 (s, 2H); 3.03-2.60 (m, 13H).
7.0 μM 10.30 (brs, 1H); 7.80 (d, 2H); 7.69 (d, 1H); 7.47 (brs, 1H); 7.39 (d, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.02 (dd, 1H); 4.20-4.10 (m, 1H); 4.10-4.03 (m, 2H); 3.23 (s, 2H); 3.08-2.98 (m, 2H); 2.81-2.75 (m, 6H); 2.60-2.40 (m, 3H); 2.30 (t, 1H); 1.14(d, 3H).
0.40 μM 10.30 (brs, 1H); 7.80 (d, 2H); 7.69 (d, 1H); 7.47 (brs, 1H); 7.39 (d, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.02 (dd, 1H); 4.23-4.17 (m, 1H); 4.15-4.04 (m, 2H); 3.30 (s, 2H); 2.98-2.60 (m, 13H).
0.08 μM 7.66 (d, 1H); 7.42 (brs, 1H); 7.38 (brd, 1H); 7.35-7.10 (m, 3H); 7.01 (dd, 1H); 5.20 (dd, 1H); 4.18-4.09 (m, 1H); 4.08-3.99 (m, 2H); 3.10 (d, 2H); 2.90-2.40 (m, 15H); 2.18-2.06 (m, 1H); 1.90-1.70 (m, 2H).
0.85 μM 7.80 (m, 3H); 7.70 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.40 (m, 4H); 6.97 (d, 1H); 5.25 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.42 (s, 1H); 3.38 (s, 1H); 3.00 (q, 2H); 2.78 (s, 3H); 2.60-2.40 (m, 8H); 1.45(d, 3H).
4.4 μM 7.60 (d, 1H); 7.39 (brs, 1H); 7.38-7.17 (m, 5H); 5.08 (quintet, 1H); 4.18-4.05 (m, 1H); 4.00-3.91 (d, 2H); 2.99 (dd, 2H); 2.78 (s, 3H); 2.78-2.40 (m, 10H); 1.42(d, 3H).
실시예 22
관류액
하기를 함유하는 크렙스-헨셀레이트 (Krebs-Henseleit) 용액을 사용하여 란겐도르프 관류를 수행하였다: (mM) NaCl (118.0), KCl (4.7), KH2PO4 (1.2), MgSO4 (1.2), CaCl2 (2.5), NaHCO3 (25.0) 및 글루코오스 (5.5 또는 11) (Finegan 등, 1996). 상기 작업용 심장 관류액은 3 % 소 혈청 알부민 (본질적으로 지방산이 없는 BSA)에 예비결합된 팔미테이트 (0.4 또는 1.2 mM)를 첨가한 크렙스-헨셀레이트 용액 및 인슐린 (100 μU/㎖)으로 이루어졌다. 팔미테이트 1 g 당 0.5~0.6 g 의 Na2CO3 을 함유하는 에탄올: 수 혼합물 (40%:60%) 중에 팔미테이트를 먼저 용해시켰다. 그 후 가열하여 에탄올을 증발시키고, 상기 혼합물을 3 % BSA-크렙스-헨셀레이트 혼합물 (글루코오스 없음)에 첨가하고, 글루코오스가 없는 크렙스-헨셀레이트 용액 10 체적 중에서 하룻밤 동안 투석시켰다 (8000 MW 컷-오프). 그 다음날, 글루코오스를 용액에 첨가하고, 혼합물을 유리 마이크로섬유 필터 (GF/C, Whatman, Maidstone, England)를 통해 여과하고, 사용 전에 얼음 중에 또는 냉장 보관하였다. 관류 장치 중에 있는 동안 호기 조건을 유지하기 위하여 상기 관류액을 95 % CO2, 5 % O2 기체 혼합물으로 연속적으로 산소공급하였다.
실시예 23
심장 관류 프로토콜
래트를 펜토바르비탈 (60 mg/kg, 복강내)을 사용하여 마취시키고, 심장을 신속히 분리하여 빙냉된 크렙스-헨셀레이트 용액 중에 위치시켰다. 그 후 심장을 대동맥 스텀프를 통해 신속히 삽관시키고, 일정 압력 (60 mm Hg)에서 란겐도르프 관류를 개시하여 10 분 동안 평형 기간을 지속하였다. 이 평형 기간 동안, 폐동맥을 절단하고, 과량의 지방 및 폐 조직을 제거하여 폐 정맥을 드러내었다. 좌심방을 삽관하고 산소공급 챔버로부터 나오는 예비하중 선에 연결하였다. 10 분 동안의 평형 기간 후, 심장을 작업 모드로 전환하여 (란겐도르프 선에서 클램핑을 제거하여 예비하중 선 및 후하중 선을 개방시킴) 호기 조건 하에서 일정 좌심방 예비하중 (11.5 mmHg) 및 대동맥 후하중 (80 mmHg) 하에서 37 ℃ 에서 관류하였다. 순응 챔버를 발현 압력을 50~60 Hg 로 유지시키기에 적합한 공기로 충전하였다. 관류액은 순환지체성 (peristatic) 펌프를 통해 대동맥 및 관상동맥 흐름 및 산소발생기로부터의 유출흐름이 수집되는 저장 챔버로부터 산소발생 챔버로 전달되었다.
전형적으로, 심장을 60 분 동안 호기 조건 하에서 관류하였다. 심장이 자발적으로 박동하도록 둔 경우 초기 5 분의 재관류를 제외하고, 심장은 관류 프로토콜의 (필요에 따라 전압 조절) 각 상을 통해 300 박동/분의 속도였다.
관류 프로토콜 종료시, 울렌베르거 클램프를 사용하여 심장을 급속히 동결하여 액체 질소 온도로 냉각시켰다. 동결 조직을 분쇄하고 생성 분말을 -80 ℃ 에 저장하였다.
실시예 24
심근의 기계적 작용
대동맥 수축 및 확장 압력을, 대동맥 유출선에 부착되고 AD Instruments 데이타 획득 시스템에 연결된 Sensonor (Horten Norway) 압력 변환기를 사용하여 측정하였다. 심장 아웃풋 (output), 대동맥 흐름 및 관상 동맥 흐름 (심장 아웃풋-대동맥 흐름)을, Transonic T206 초음파 흐름 측정기에 연결된 인-라인 (in-line) 초음파 흐름 프로브를 사용하여 측정하였다 (㎖/분). 심장 아웃풋 ×좌심방 발현압력으로서 계산된 (대동맥 수축 압력-예비부하 압력) 좌심실 미세 작동 (LV 작동)을 기계적 작용의 연속 지수로서 사용하였다. 호기성 관류의 60 분 기간 동안 LV 가 20% 초과하여 감소된 경우, 심장을 차단하였다.
실시예 25
심근 산소 소비 및 심장 효율
관류액의 산소 함량에서의 동-정맥 차이를 측정하고, 심장 아웃풋을 곱하여 산소 소비 지수를 제공하였다. 심방 산소 함량 (mmHg)을, 예비부하 선 또는 좌심방으로 도입되기 직전의 관류액에서 측정하였다. 정맥 산소 함량을, 폐동맥을 나와 인라인 O2 프로브를 통과하는 관류액으로부터 측정하고, Microelectrodes Inc., Bedford, NH 로 계측하였다. 심장 효율을 산소 소비 당 심장 작동으로서 계산하였다.
실시예 26
글루코오스 및 지방산 대사의 측정
독립된 작업 래트 모델에서 3H2O 및 14CO2 [3H/14C]글루코오스의 생산율의 결정은 해당 및 글루코오스 산화 속도의 직접 및 연속적인 측정을 가능하게 한다. 다르게는, [5-3H]팔미테이트로부터의 3H2O 의 생산의 측정은 팔미테이트 산화 속도의 직접적이고 연속적인 측정을 제공한다. 이중 표지된 기재는 해당 및 글루코오스 산화 또는 지방산 산화 및 글루코오스 산화 중 하나의 동시 측정을 가능하게 한다. 3 ㎖의 관류액 샘플을 3H2O 및 14CO2 의 분석을 위한 프로토콜에 걸쳐 여러 시점에서 재순환 관류 장치의 주입 포트로부터 취하여 대사 산물 축적에 대한 분석까지 광유 하에 즉시 위치시켰다. 관류액을 [3H/14C]글루코오스 또는 [5-3H]팔미테이트로 약 20 dpm/mmol 의 비활성까지 보충하였다. 해당 및 글루코오스 산화의 평균 속도를 호기성 관류 동안 15 내지 60 분 사이의 생성물 축적의 선형 누적 시간-진행으로부터 계산하였다. 해당 및 글루코오스 산화 속도를 대사된 글루코오스 몰/분/건조중량 g 으로서 표시하였다.
실시예 27
심근 해당작용의 측정
이전에 기재된 것과 같이 (Saddik & Lopaschuk, 1991) 해당작용의 에놀라아제 (enolase) 단계에서 동위원소 표지된 [5-3H]글루코오스로부터 유리된 3H2O 의 정량적 측정으로부터 해당작용 속도를 직접 측정하였다. 관류액 샘플을 관류 프로토콜의 여러 시점에서 수집하였다. 관류액 샘플을, Dowex 1-X4 음이온 교환 수지를 함유하는 컬럼을 통해 통과시킴으로써 (200~400 메쉬) 3H2O 를 관류액으로부터 분리하였다. 0.4 M 칼륨 테트라보레이트 혼합물 중의 90 g/L Dowex 를 하룻밤 동안 교반하고, 그 후 상기 현탁액 2 ㎖ 를 분리 컬럼에 로딩하고, dH2O 로 전체적으로 세척하여 테트라보레이트를 제거하였다. 상기 컬럼은 98~99.6 % 의 총 [3H]글루코오스을 배제시키는 것으로 나타났다 (Saddik & Lopaschuk, 1996). 관류액 샘플 (100 μl)을 컬럼 상에 각각 로딩하고 1.0 ㎖ dH2O 로 세척하였다. 유출액을 Ecolite Scintillation Fluid (ICN, Radiochemicals, Irvine, CA) 5 ㎖ 내로 수집하고, 자동 이중 (3H/14C) 켄치 (quench) 수정 프로그램을 사용하여 Beckman LS 6500 Scintillation Counter 중에서 5 분 동안 계수하였다. 관류의 각 상에 대한 해당작용의 평균 속도는 상기 기재된 것과 같이, 대사된 글루코오스 μ몰/분/건조중량 g 으로서 표시된다.
실시예 28
심근 글루코오스 산화의 측정
이전에 기재된 것과 같이 (Saddik & Lopashcuk, 1991), 피루베이트 탈수소화제 및 크렙스 사이클 중에서 유리된 [14C]글루코오스로부터의 14CO2 를 측정함으로써 글루코오스 산화도 직접적으로 측정하였다. 산소공급 챔버를 나오는 14CO2 기체 및 용액 중에 보유된 [14C]중탄산염 모두를 측정하였다. 관류액 샘플을 관류 프로토콜동안의 여러 시점에서 수집하였다. 산소발생기를 나오는 기체를 히아민 수산화물 트랩 (관류액 기간에 따라 20~50 ㎖)을 통해 통과시킴으로써 14CO2 기체를 수집하였다. 대기중 CO2 와의 평형에 의해 기체가 빠져나오는 것을 방지하기 위하여 오일 하에 보관한 관류액 샘플 (2×1㎖)을 9 N H2SO4 1 ㎖ 를 함유하는 16 ×150 mm 시험관 내로 주입시켰다. 이 과정은 상기 관류액으로부터 H14CO3 - 로서 존재하는 14CO2 를 방출시켰다. 이들 2 개의 튜브를, 250 ㎕ 의 히아민 수산화물로 포화된 2×5 cm 의 여과지를 함유하는 7 ㎖ 의 신틸레이션 바이알에 부착된 고무 마개로 밀봉하였다. 신틸레이션 바이알에서 그 후 여과지를 제거하고, Ecolite Scintillation Fluid (7 ㎖)를 첨가하였다. 상기 기재된 것과 같은 표준 방법에 의해 샘플을 계수하였다. 관류의 각 상에 대한 글루코오스 산화의 평균 속도를, 상기 기재된 것과 같이 대사된 글루코오스 μ몰/분/건조중량 g 으로 나타내었다.
실시예 29
심근 지방산 산화의 측정
이전에 기재된 것과 같이 (Saddik & Lopaschuk, 1991) 동위원소표지된 [5-3H]팔미테이트로부터 유리된 3H-H2O 의 정량적 측정으로부터 팔미테이트 산화 속도를 직접적으로 측정하였다. [5-3H]팔미테이트로부터 3H20 를 분리하고, 이어서 완충액의 0.5 ㎖ 샘플의 클로로포름:메탄올 (1.88 ㎖ 의 1:2 v/v) 추출 후, 0.625 ㎖ 의 클로로포름 및 0.625 ㎖ 의 2M KCL:HCl (1:1:0.9 v/v)를 첨가하였다. 액체 신틸레이션 계수를 위해 수상으로부터 2 개의 샘플을 취하고, 희석인자를 고려하여 산화속도를 측정하였다. 이로써 >99 % 추출 및 [5-3H]팔미테이트로부터 3H2O 를 분리하였다. 관류의 각 상에 대한 글루코오스 산화의 평균 속도는 상기 기재된 것과 같이, 대사된 글루코오스 μ몰/분/건조중량 g 으로 나타내었다.
건조 대 습윤 비
액체 질소 온도에서, 막자 및 막자사발을 이용하여 동결 심실을 분쇄하였다. 소량의 동결 심장 조직을 칭량하고, 동일한 조직을 24~48 시간의 공기 건조 후 재칭량하여 두 중량의 비를 취함으로써 건조 대 습윤 측정을 하였다. 상기 비율로부터, 총 건조 조직을 계산할 수 있었다. 이 비율을, 건조 중량 기준 g 에 대하여, 해당작용 속도, 글루코오스 산화 및 글리코겐 전환율 및 대사 함량을 표준화하는데 사용하였다.
본 발명의 화합물은 이 분석에서 지방산 산화 저해제로서의 활성을 나타내었다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    [식 중:
    R1 및 R2 는 독립적으로 임의 치환된 알킬, 임의 치환된 알케닐, 임의 치환된 알키닐, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로고리, 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고;
    X1 은 공유 결합, 또는 -(CR15R16)P- {식 중, R15 및 R16 는 독립적으로 수소, 히드록시, 저급 알킬, 또는 -C(O)OR17 (식 중, R17 은 수소, 저급 알킬 또는 임의 치환된 페닐임) 이고, p 는 1, 2 또는 3 이며; 단, p 가 1 인 경우, R15 및 R16 는 히드록시가 될 수 없다} 이며;
    R21 은 수소 또는 저급 알킬이고;
    T 는 산소 또는 황이며;
    Y 및 Z 는 -(CR18R19)q- (식 중, q 는 각각 1, 2 또는 3 이고, R18 및 R19 는 각각 수소 또는 저급 알킬임) 이며;
    A 는 -(CR9R10)m- (식 중, m 은 1 또는 2 임) 이고;
    R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10 은 각각 수소, 저급 알킬, 또는 -C(O)R {식 중, R 은 -OR11 또는 -NR11R12 (식 중, R11 및 R12 는 수소 또는 저급 알킬임)임} 이거나;
    R3 및 R4, R5 및 R6, R7 및 R8, R9 및 R10 은 이들이 부착되는 탄소와 함께하는 경우, 카르보닐을 나타내거나;
    R3 및 R7, R3 및 R9, R5 및 R7, 또는 R5 및 R9 은 함께하는 경우, 가교기 -(CR13R14)n- (식 중, n 은 1, 2 또는 3 이고, R13 및 R14 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임) 를 형성하고; 단 카르보닐기의 최대수는 1 이고, -C(O)R 기의 최대수는 1 이며, 가교기의 최대수는 1 이고;
    Q 는 산소, 황 또는 -NR20- (식 중, R20 은 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬임) 이며;
    X2 는 공유 결합, 또는 -(CR18R19)q- (식 중, q 는 각각 1, 2 또는 3 이고, R18 및 R19 는 각각 수소 또는 저급 알킬임) 이고;
    단, X1 이 공유 결합이고, Y 가 -(CR18R19)q- (식 중, q 는 1 이고, R18 및 R19 는 수소임) 인 경우, R1 은 임의 치환된 페닐이 아니다].
  2. 제 1 항에 있어서, A가 메틸렌인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R3, R4, R6, R7, R8, R9, 및 R10 각각이 수소이고, R5 는 수소 또는 메틸인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, Q 및 T는 모두 산소이고, X2 는 공유 결합인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R21 이 수소이고, Y는 메틸렌 또는 에틸렌이고, Z 는 메틸렌인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R1 은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이고, R2 는 임의 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R1 은 임의 치환된 아릴이고, R2 는 임의 치환된 벤조티아졸릴 또는 임의 치환된 벤족사졸릴인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R1 이 인단-4-일이고, R2 가 2-메틸벤조티아졸-5-일이고, R5 가 수소이고, X1 이 공유결합인, 즉 2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-인단-4-일아세트아미드인 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, R1 이 (1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일이고, R2 가 2-메틸벤조티아졸-5-일이고, R5 가 수소이고, X1 이 공유결합인, 즉 2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)(1,2,3,4-테트라히드로나프틸))아세트아미드인 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, R1 이 나프트-2-일이고, R2 가 2-메틸벤조티아졸-5-일이고, R5 가 수소이고, X1 이 -CH(CH3)-인, 즉 2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-1-(2-나프틸)에틸)아세트아미드인 화합물.
  11. 제 7 항에 있어서, R1 이 페닐이고, R2 가 2-메틸벤조티아졸-5-일이고, R5 가 수소이고, X1 이 -CH(CH3)-인, 즉 2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-((1S)-1-페닐에틸)아세트아미드인 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서, R1 이 임의 치환된 헤테로아릴이고, R2 가 임의 치환된 벤조티아졸릴 또는 임의 치환된 벤족사졸릴인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, R1 이 4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일이고, R2 가 2-메틸벤조티아졸-5-일이고, R5 가 수소이고, X1 이 공유결합인, 즉 2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-[4-(4-클로로페닐)(1,3-티아졸-2-일)]아세트아미드인 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서, R1 이 4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일이고, R2 가 2-메틸벤조티아졸-5-일이고, R5 가 메틸이고, X1 이 공유결합인, 즉 2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]-3-메틸피페라지닐}-N-[4-(4-클로로페닐)(1,3-티아졸-2-일)]아세트아미드인 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서, R1 이 9-에틸카르바졸-3-일이고, R2 가 2-메틸벤조티아졸-5-일이고, R5 가 수소이고, X1 이 공유결합인, 즉 2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(9-에틸카르바졸-3-일)아세트아미드인 화합물.
  16. 제 12 항에 있어서, R1 이 6-퀴놀릴이고, R2 가 2-페닐벤조티아졸-5-일이고, R5 가 수소이고, X1 이 공유결합인, 즉 2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-페닐벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(6-퀴놀릴)아세트아미드인 화합물.
  17. 제 12 항에 있어서, R1 이 8-퀴놀릴이고, R2 가 2-메틸벤조티아졸-5-일이고, R5 가 수소이고, X1 이 공유결합인, 즉 2-{4-[(2R)-2-히드록시-3-(2-메틸벤조티아졸-5-일옥시)프로필]피페라지닐}-N-(8-퀴놀릴)아세트아미드인 화합물.
  18. 제 1 항에 따른 화합물의 치료 유효량을 투여하여 포유동물에서 외상 또는 쇼크 및 심혈관 질환으로부터 결과되는 당뇨병, 골격근 손상으로부터 선택된 질병상태를 치료하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 심혈관 질환이 심방 부정맥, 간헐성 파행, 심실 부정맥, 프린츠메탈 (이형) 협심증 (Prinzmetal's angina), 안정 협심증, 불안정 협심증, 울혈성 심장질환, 또는 심근경색증인 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 질병상태가 당뇨병인 방법.
  21. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물.
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