DE3220598A1

DE3220598A1 - Lipolytische zusammensetzungen und mittel zur behandlung der fettsucht

Info

Publication number: DE3220598A1
Application number: DE19823220598
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dipl.-Chem. Dr. 6507 Ingelheim Frölke; Heinrich Dr. 6535 Gau-Algesheim Kreuzer; Hans Peter Dr. 6501 Wackernheim Köllmer; Werner Dr. 6531 Münster-Sarmsheim Traunecker
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1982-06-01
Filing date: 1982-06-01
Publication date: 1983-12-01
Also published as: BE896891A; US4499106A; IT1173719B; IT8348395A0; JPS58219113A

Description

fr · ti

Case 1/670 We/A BOEHRINGER INGELHEIM KG, D-6507 INGELHEIM AM RHEIN

Lipolytische Zusammensetzungen und Mittel zur Behandlung

der Fettsucht

Die Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff die Verbindung l-(4-Hydroxy»3-dime thylamino-sulf onamidophenyl) -l-hydroxy-2- (1-phenoxyisopropylamino) ethan (Me 693) enthalten sowie die Verwendung dieser Verbindung und eine Methode sur Behandlung sowohl der generalisierten als auch der lokalisierten Fettsucht bei Warmblütern.

Aus dem DBP 21 15 926 ist bekannt, da0 eine Gruppe von Sulfonamides unter die auch das l-(4-Hydroxy-3-dime thylamino-sulf onamidophenyl) -l-hydroxy-2- (1-phenoxyisoporpylamino)ethan (Me 693) fällt, erweiternd auf die peripheren Gefäße wirken, den Blutdruck beeinflussen und auch herzleistungssteigernde und broncholytische Eigenschaften besitzen.

Verbindungen der genannten Wirkungsrichtung bezeichnet man als ß-Adrenergika. Bekannte ß-Adrenergika besitzen neben den oben aufgeführten Eigenschaften am Skelettmuskel eine ausgeprägte glykogenolytische Wirkung, an die sich eine Lactacidämie anschließt.

überraschenderweise wurde gefunden, daß das 1-(4-Hydroxy-3-dimethylamino-sülf onamidophenyl) -l-hydroxy-2-(1-phenoxyisopropylamino)ethan (Me 693) als einzige Verbindung dieser Reihe eine deutlich abweichende Wirkung auf den Stoffwechsel ausübt als die übrigen ß-Adrenergika. Es fehlt nämlich die den übrigen ß-Adrenergika immanente glykogenolytische Wirkung; auch beim Blutlactat wird keine Veränderung beobachtet. Dagegen zeichnet sich die Verbindung durch eine besonders lang anhaltende selektive lipolytische Wirkung aus, d. h. die Mobilisation der unveresterten Fettsäuren durch Spaltung des Depotfetts steht gegenüber der Spaltung der Speicherform der Kohlehydrate und Auftreten einer Lactacidämie im Vordergrund.

Aus Tabelle 1 geht hervor, daß im Vergleich zu Isoprenalin (6-^/B₂-StImUIaIIs) und zu Fenoterol (überwiegend ß₂-Stimulans) nach Gabe von Me 693 der Anstieg der unveresterten Fettsäuren im Blut nach gleichen Dosen weitaus höher ist als bei den Vergleichssubstanzen. Andererseits ist die Lactacidämie nach Gabe von Isoprenalin und Fenoterol wesentlich deutlicher als die nach Gabe von Me 693. Diese überaus starke Differenzierung im Stoffwechsel zugunsten der lipolytischen Wirkung ist für ein ß-Adrenergikum außerordentlich überraschend.

Substanz	Dosis mg/kg S.C.	Unveresterte Kontrollgruppe	Fettsäuren A%	Lactat Kontrollgruppe	+ 0,14 18	A%
Me 693	0,1 1,0	692 + 18 N-Il	+ 34 + 190	2,61 N -	± 0,15 18	t 0 + 34
Isoprenalin	0,1 1,0	753 ± 3 N β 17	+ 15 + 27	2,64 N =*	+ 0,06 18	+ 112 + 148
Fenoterol	0,1 1,0	743 + 4 N a 15	+ 18 + 30	2,78 N =	+ 33 + 109

Me 693

1
mg/kg
oral

653 + 5
N β 15

+ 63

Tab« 1;StoffWechselwirkungen im Blutplasma gefütterter Ratten, Meßwerte ln/amol/l (unveresterte F.) bzw. mmol/1 (Lactat). Mittelwerte + S.E.M. N der behandelten Gruppen =5-6.

GO NJ NJ O cn CD CX)

Tabelle 2 veranschaulicht eine Reihe von pharmakologischen Effekten, die für ß-Adrenergika spezifisch sind. Vergleicht man die Wirkungen auf Herz (Herzfrequenz), Kreislauf (diastolischer Blutdruck» periphere Gefäßerweiterung) und Bronchus einerseits und den Anstieg der unveresterten Fettsäuren nach Gabe von Me 693 im Blut andererseits mit den Effekten von Isoprenalin und Fenoterol, so ist klar ersichtlich, daß bei den Vergleichssubstanzen die kardiovaskulären und bronchospasmolytischen Wirkungen im Vergleich zu Me 693 wesentlich deutlicher sind, während für die lipolytische Wirkung das Umgekehrte der Fall ist.

	Unveresterte Fettsäuren	Ratte	*Δ %*	Herzfrequenz	N	Δ %	Diastolischer Blutdruck	N	Δ*	Periph.Gefäß erweiterung	N	5	Δ %	Broncho- spasmolyse	N	Hemmung ACh-Spas» mus
	wache	N	+ 34	narkotisierter Hund	3	+ 8	narkotisierter Hund	3	-24	narkotisierter Hund	5	-14	narkot. Meer schweinchen	4	0-2
Me 693	mg/kg s.c.	5	+190	yug/kg 'i.v.	3	+ 5	/»g/kg	3	-23	Mti*	5	-15	/»g/kg i.v.
Iso-	0,1	5	+15	10	5	+ 18	10	5	-40	10	5	-24	100	4	76-94
prenalln	1,0	5	+27	20	5	+ 37	20	5	-62	30	5	-28
	0,1	6		0,1	5	+ 56	0,1	5	-71	0,003	6	-33	10
Feno- terol	1,0		+18	1	6	+ 3	1	6	-13	0,01	6	-20		8	67-100
	5	+30	10	6	+ 27	10	6	-33	0,03		-28
0,1	6		0,1	6	+ 50	0,1	6	-54	1		10
1,0		1	1	3
	10	10

Tab.j., .2_t. Stoffwechsel- und kardiovaskuläre Wirkungen, sowie bronchospasmolytische
Effekte von Me 693, Isoprenalln und Fenoterol an verschiedenen Tierarten,
Angegeben sind die prozentualen maximalen Änderungen gegenüber Kontrollwerten·

CO NJ KJ CD

In Tabelle 3 wird an drei nicht narkotisierten Hunden ebenfalls die starke lipolytische Wirkung und die Differenzierung gegenüber kardiovaskulären Parametern nach oraler Gabe von Me 693 nachgewiesen. 0,1 mg/kg He 693 zeigen bereits eine fast 100 #ige Zunahme der unveresterten Fettsäuren in Blut, während Herzfrequenz und diastolischer Blutdruck noch nicht beeinflußt sind. Erst nach 0,3 und 1 mg/kg zeigen sich dosisabhängige Zunahmen der Herzfrequenz bzw. Abnahmen des Blutdruckes, während die unveresterten Fettsäuren nur noch gering weiter auf hohem Niveau zunehmen. Demgegenüber bleiben die gleichzeitig gemessenen Lactatwerte (in der Tab. nicht enthalten) im Rahmen der Kontrollwerte. Es ist also anzunehmen, daß die lipolytische Wirkung bei Hunden bedeutend unterhalb der gewählten niedrigsten Dosis (0,1 mg/kg) einsetzt und daß deshalb ein weiter Dosenabstand bis zum Beginn der kardiovaskulären Wirkungen besteht.

Dosis mg/kg oral	Unveresttrte Fettsäuren Δ%	Trlglyzerlde Δ *	Herzfrequenz Δ *	Dlastollscher Blutdruck Δ *
0,1	+ 95	+ 18	0	0
0,3	+ 95	+ 10	+ 36	- 15
1,0	+ 112	+ 37	+ 95	- 26

AD

Tab« 3: Stoffwechsel- und kardiovaskuläre Wirkungen von Me 693 oral an 3
nicht narkotisierten Hunden. Angegeben sind die prozentualen
maximalen Änderungen gegenüber Kontrollwerten·

CaJ K)

CJl CD CO

K AO-

Die Differenzierung zwischen lipolytischer und kardiovaskulärer Wirkung für Me 693 zeigen auch Experimente, bei denen kalorimetrische Wirkungen von 0,5 ag/kg Me 693 1·ν· an Kaninchen untersucht wurden. Die Wärmebildung und -abgabe wurde:. durch die Verbindung signifikant erhöht· Zusammen mit dem angestiegenen Se.uerstoffverbrauch und der erhöhten Kerntemperatur bezeugen diese Befunde erhöhten Stoffwechsel. Der gleichzeitig verminderte respiratorische Quotient deutet auf eine Stoffwechselverschiebung in Richtung vermehrter Fettutilisation hin. Der bei dieser Dosierung beobachtete geringe Anstieg der Herzfrequenz und der Ohrtemperatur (bessere Durchblutung) bei den Kaninchen wird als Zeichen einer ß-sympathikomimetisehen Substanzwirkung angesehen·

Zusammengefaßt haben die Tierexperimente für Me 693 folgendes ergeben:

1. Starke lipolytische Wirkung, praktisch zu vernachlässigende glykogenolytische Wirkung (Lactat).

2. Extreme Differenzierung zwischen lipolytischer und glykogenolytischer Wirkung, ungewöhnlich für ß-Andrenergika; das Umgekehrte ist oft der Fall.

3· Differenzierung zwischen lipolytischer und anderen für ß-Adrenergika typischen Wirkungen (Herz, Kreislauf, Bronchus).

• ·

Für die therapeutische Anwendung am Menschen soll der Wirkstoff, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, mit den in der galenischen Pharmazie Üblichen Hilfsstoffen, vorzugsweise zu Tabletten, Dragees oder Kapseln verarbeitet werden.

Die Einzeldosis soll maximal 10 mg, bevorzugt 0,5 mg betragen und dreimal täglich gegeben werden.

Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff angegeben:

a) Dragees	5,0 mg
1 Drageekern enthält:	30,0 mg
Me 693-Hydrochlorid	20,0 mg
Milchzucker	1,5 mg
Maisstärke	0,5 mg
Gelatine	57,0 mg
Magnesiumstearat

Herstellung:

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 #igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40° C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird· Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.

* *	*-n-*	— 3220598
-J b) Tabletten	3,0 mg
Me 693-Hydrochlorid	50,0 mg
Milchzucker	40,0 mg
Maisstärke	6,0 mg
lösliche Stärke	1,0 mg
Magnesiumstearat

100,0 mg

Herstellung?

Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die je 3,0 mg Wirkstoff enthalten.

Anstelle des Me 693-Hydrochlorids kann sowohl die freie Base als auch jedes andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz dieser Verbindung verwendet werden. Auch kann die Menge des Wirkstoffs in den angegebenen Grenzen variiert werden und auch die Menge und Art der inerten Trägerstoffe kann für spezielle Erfordernisse abgeändert werden.

Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Bekämpfung der Fettsucht, enthaltend die Verbindung l-(4-Hydroxy-3-dimethylamino-sulfonamidophenyl) -1» hydroxy-2- (l-phenoxyisopropylanino ) ethan bzw, ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindung.

2. Verwendung der Verbindung l-(4-Hydroxy-3-dlmethylamino-sulf onamidophenyl) -l-hydroxy-2- (l-phenoxyisopropylamino) ethan bzw. eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze in Mitteln zur Bekämpfung der Fettsucht.

3. Verwendung der Verbindung l-(4-Hydroxy-3-dimethylamino-sulf onamidophenyl) -l-hydroxy-2- (l-phenoxyisopropylamino) ethan bzw. eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze bei der Bekämpfung von Fettsucht.

4. Methode zur Bekämpfung der Fettsucht mittels Präparaten, die die Verbindung l-(4-Hydroxy-3-dimethylamino-sulf onamidophenyl) »l-hydroxy-2- (1-phenoxyisopropylamino) ethan oder eines ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten.