CN112707867B - 一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的新方法 - Google Patents

一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成2‑(1‑甲基咪唑‑5‑基)乙胺盐酸盐的新方法，包括以下步骤：步骤一、以3‑氨基丙醇为起始原料，与二碳酸二叔丁酯反应得到3‑(Boc‑氨基)丙醇；步骤二、斯文氧化反应：将得到的3‑(Boc‑氨基)丙醇经斯文氧化得到3‑(Boc‑氨基)丙醛；步骤三、环合反应：将得到的3‑(Boc‑氨基)丙醛与甲胺甲醇溶液反应生成席弗碱，不经分离直接与对甲苯磺酰基甲基异腈发生范勒森反应合成2‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)乙基氨基甲酸叔丁酯；步骤四、将得到的2‑(1‑甲基‑1H‑咪唑‑5‑基)乙基氨基甲酸叔丁酯与氯化氢异丙醇溶液反应脱Boc即得到最终产物2‑(1‑甲基咪唑‑5‑基)乙胺盐酸盐。本发明的有益效果是，本发明采用易于获得的廉价原料制备，反应收率高，总步骤少，操作简单，生产成本低廉，易于实现产业化。

Description

一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的新方法
技术领域
本发明涉及医药中间体技术领域，特别是一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的新方法。
背景技术
2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐是一种新型抗癌药的重要中间体，应用前景广泛。国外虽用该化合物的合成专利报道，但存在步骤较长，收率低等问题。
专利US8618143、PCT2001009128等公开了该化合物的合成，专利US8618143的合成反应方程式如下：
Figure BDA0002933771700000011
该方法中由于咪唑环上氨基氢的互变异构造成甲基的位置不能固定在N-1位，因此产生化合物(Ⅰ)的同分异构体，导致收率偏低且纯化难度大，很难进行大量生产。
专利PCT2001009128的合成反应方程式如下：
Figure BDA0002933771700000012
该方法中分别采用大位阻保护基三甲基苯基及邻苯二甲酰基将咪唑N-3位及脂肪胺氨基进行保护，反应完成后再脱保护，步骤较长，总收率偏低，且原子经济性较差，产生大量固废及废水。
其他文献报道的方法也无法方便的制备纯净的2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐，因此有必要寻找一种方便的制备方法，以便于大量制备2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述问题，设计了一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的新方法。
实现上述目的本发明的技术方案为，一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的新方法，包括以下步骤：
步骤一、在一定温度的有机溶剂中碱性条件下，加入一定量的起始原料化合物Ⅱ，搅拌，溶解，再缓慢滴加一定量的二碳酸二叔丁脂，升至一定温度并反应一段时间，反应完成处理后得到化合物Ⅲ；
步骤二、斯文氧化反应：在一定温度的有机溶剂中，加入一定量的化合物Ⅲ以及草酰氯、二甲亚砜和三乙胺，反应一段时间，反应完成处理后得到化合物Ⅳ；
步骤三、环合反应：在有机溶液中碱性条件下，加入一定量的化合物Ⅳ，然后加入一定量的甲胺甲醇溶液，控温，搅拌，反应生成化合物Ⅴ后不经分离，直接加入一定量的对甲苯磺酰基甲基异腈，发生范勒森反应，反应完成处理后得到化合物Ⅵ；
步骤四、在一定温度的有机溶剂中酸性条件下，加入一定量的化合物Ⅵ，搅拌，然后缓慢滴加一定量的氯化氢异丙醇溶液，控温，搅拌，反应完成处理后得到最终产物化合物Ⅰ。
其中，所述步骤一中起始原料化合物Ⅱ为3-氨基丙醇，其结构式为：
Figure BDA0002933771700000021
所述步骤一和步骤二中所述的化合物Ⅲ为3-(Boc-氨基)丙醇，其结构式为：
Figure BDA0002933771700000031
所述步骤二和步骤三中所述的化合物Ⅳ为3-(Boc-氨基)丙醛，其结构式为：
Figure BDA0002933771700000032
所述步骤三中所述的化合物Ⅴ为席弗碱，其结构式为：
Figure BDA0002933771700000033
所述步骤三和步骤四中所述的化合物Ⅵ为2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，其结构式为：
Figure BDA0002933771700000034
所述步骤四中所述的最终产物化合物Ⅰ为2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐，其结构式为：
Figure BDA0002933771700000035
作为对本发明的进一步说明，所述步骤一中使用的起始原料为3-氨基丙醇，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，用量为3～5升/公斤底物，底物与二碳酸二叔丁酯的物质的量比为1：1.1～1:1.5，碱为三乙胺，底物与碱的物质的量比为1：1.1～1.5，反应温度在20～25℃，反应时间在20～30小时。
作为对本发明的进一步说明，所述步骤二中使用的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，用量为10～15升/公斤底物，底物与草酰氯的物质的量比为1：1.2～1：2.5，底物与二甲亚砜的物质的量比为1:1.1～2.0，反应温度在-80～-60℃，反应时间在0.5-1小时。
作为对本发明的进一步说明，所述步骤三中使用的溶剂为甲醇，用量为5～10升/公斤底物，碱为叔丁胺或碳酸钾，底物与碱的物质的量比为1:1.2～2.0，甲胺甲醇溶液的浓度为30～35％，与底物的物质的量比为1.1:1～2.0，需要加入一定量的脱水剂，脱水剂为4A分子筛或无水硫酸镁，用量为0.2～0.5公斤/公斤底物，对甲苯磺酰甲基异腈与底物的物质的量比为1:0.8～1.1，反应温度在-30～25℃，反应时间在72-96小时。
作为对本发明的进一步说明，所述步骤四中使用的溶剂为二氯甲烷，用量为2～5升/公斤底物，盐酸异丙醇的用量比为5～10升/公斤底物，反应温度在30～35℃，反应时间在2～3小时。
其有益效果在于，本发明以氨基丙醇为起始原料，经Boc保护胺基、斯文氧化得3-(Boc-氨基)丙醛，其与甲胺甲醇溶液形成席弗碱后直接与对甲苯磺酰基甲基异腈发生范勒森反应生成2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，经氯化氢异丙醇溶液脱保护后得2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐，本发明采用易于获得的廉价原料制备，反应收率高，总步骤少，操作简单，生产成本低廉，易于实现产业化。
附图说明
图1是本发明的合成路线示意图。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更清楚的了解本发明，下面将对发明的合成步骤进行具体说明：
如图1所示，这是本发明的合成路线示意图，下面详细说明本发明的合成路线：
步骤一、在一定温度的有机溶剂中碱性条件下，加入一定量的起始原料3-氨基丙醇，其结构式为：
Figure BDA0002933771700000041
搅拌，溶解，再缓慢滴加一定量的二碳酸二叔丁脂，升至一定温度并反应一段时间，反应完成处理后得到3-(Boc-氨基)丙醇，其结构式为：
Figure BDA0002933771700000042
上述的有机溶剂为溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，用量为3～5升/公斤底物，底物与二碳酸二叔丁酯的物质的量比为1：1.1～1:1.5，碱为三乙胺，底物与碱的物质的量比为1：1.1～1.5，反应温度在20～25℃，反应时间在20～30小时。
步骤二、斯文氧化反应：在一定温度的有机溶剂中，加入一定量的3-(Boc-氨基)丙醇以及草酰氯、二甲亚砜和三乙胺，反应一段时间，反应完成处理后得到3-(Boc-氨基)丙醛，其结构式为：
Figure BDA0002933771700000051
上述步骤二中使用的有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，用量为10～15升/公斤底物，底物与草酰氯的物质的量比为1：1.2～1：2.5，底物与二甲亚砜的物质的量比为1:1.1～2.0，反应温度在-80～-60℃，反应时间在0.5-1小时。
步骤三、环合反应：在有机溶液中碱性条件下，加入一定量的3-(Boc-氨基)丙醛，然后加入一定量的甲胺甲醇溶液，控温，搅拌，反应生成席弗碱，其结构式为：
Figure BDA0002933771700000052
生成后不经分离，直接加入一定量的对甲苯磺酰基甲基异腈，发生范勒森反应，反应完成处理后得到2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，其结构式为：
Figure BDA0002933771700000053
上述步骤三中使用的有机溶剂为甲醇，用量为5～10升/公斤底物，碱为叔丁胺或碳酸钾，底物与碱的物质的量比为1:1.2～2.0，甲胺甲醇溶液的浓度为30～35％，与底物的物质的量比为1.1:1～2.0，需要加入一定量的脱水剂，脱水剂为4A分子筛或无水硫酸镁，用量为0.2～0.5公斤/公斤底物，对甲苯磺酰甲基异腈与底物的物质的量比为1:0.8～1.1，反应温度在-30～25℃，反应时间在72-96小时。
步骤四、在一定温度的有机溶剂中酸性条件下，加入一定量的化合物Ⅵ，搅拌，然后缓慢滴加一定量的氯化氢异丙醇溶液，控温，搅拌，反应完成处理后得到最终产物2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐，其结构式为：
Figure BDA0002933771700000061
上述步骤四中使用的有机溶剂为二氯甲烷，用量为2～5升/公斤底物，盐酸异丙醇的用量比为5～10升/公斤底物，反应温度在30～35℃，反应时间在2～3小时。
下面通过几个实施例来说明：
实施例1
3-(Boc-氨基)丙醇(Ⅲ)的制备：
将3-氨基丙醇15Kg溶于45L二氯甲烷中，加入22.2Kg三乙胺，搅拌下降温至0～5℃，缓慢滴加45.8Kg二碳酸二叔丁酯，控温不超过10℃，加毕升温至20-25℃反应20小时，加入30L水，搅拌30分钟，静置分层，水层用15L二氯甲烷萃取，合并有机层，用30L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得油状液体3-(Boc-氨基)丙醇33.6Kg，GC检测纯度为98.9％，收率为96.0％。
3-(Boc-氨基)丙醛(Ⅳ)的制备：
将草酰氯9.6Kg溶于100L二氯甲烷中，将反应体系降温至-70℃以下，滴加5.2Kg二甲亚砜的20L二氯甲烷溶液，控温不超过-60℃，加毕于-60～-70℃搅拌10分钟，缓慢滴加11Kg 3-(Boc-氨基)丙醇的20L二氯甲烷溶液，加毕于-70℃搅拌15分钟，快速滴加31.7Kg三乙胺，加毕缓慢升至20～25℃搅拌30分钟，滴加50L饱和氯化铵水溶液调节，加毕搅拌10分钟，静置分层，有机层用30L饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得油状液体3-(Boc-氨基)丙醛10.1Kg，GC检测纯度为98.1％，收率为92.9％。
2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(Ⅵ)的制备：
将3-(Boc-氨基)丙醛2.1Kg加入10L甲醇中，氮气保护下降温至-20℃以下，加入4A分子筛500g，滴加30％甲胺甲醇溶液1.2Kg，控温不超过-10℃，加毕于-20～-10℃搅拌30分钟，加入叔丁胺900g，对甲苯磺酰基甲基异腈2.0Kg，缓慢升至20-25℃反应96小时，过滤除去分子筛，滤液浓缩至干后加入10L甲基叔丁基醚，搅拌30分钟，过滤除去固体，滤液用5L饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得油状液体2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯1.8Kg，HPLC检测纯度为92.1％，收率为65.9％。
(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐(Ⅰ)的制备：
将2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯1.5Kg溶于3L二氯甲烷中，缓慢滴加入氯化氢异丙醇溶液10L中，控温不超过35℃，加毕于30-35℃搅拌2小时，降温至10℃以下，过滤，滤饼用DCM洗涤后放入真空干燥箱50℃烘干得2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐1.2Kg，HPLC含量为98.2％，收率为90.9％。
实施例2
3-(Boc-氨基)丙醇(Ⅲ)的制备：
将3-氨基丙醇15Kg溶于45L二氯甲烷中，加入22.2Kg三乙胺，搅拌下降温至0～5℃，缓慢滴加45.8Kg二碳酸二叔丁酯，控温不超过10℃，加毕升温至20-25℃反应20小时，加入30L水，搅拌30分钟，静置分层，水层用15L二氯甲烷萃取，合并有机层，用30L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得油状液体3-(Boc-氨基)丙醇33.6Kg，GC检测纯度为98.9％，收率为96.0％。
3-(Boc-氨基)丙醛(Ⅳ)的制备：
将草酰氯9.6Kg溶于100L二氯甲烷中，将反应体系降温至-70℃以下，滴加5.2Kg二甲亚砜的20L二氯甲烷溶液，控温不超过-60℃，加毕于-60～-70℃搅拌10分钟，缓慢滴加11Kg 3-(Boc-氨基)丙醇的20L二氯甲烷溶液，加毕于-70℃搅拌15分钟，快速滴加31.7Kg三乙胺，加毕缓慢升至20～25℃搅拌30分钟，滴加50L饱和氯化铵水溶液调节，加毕搅拌10分钟，静置分层，有机层用30L饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得油状液体3-(Boc-氨基)丙醛10.1Kg，GC检测纯度为98.1％，收率为92.9％。
2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(Ⅵ)的制备：
将3-(Boc-氨基)丙醛2.1Kg加入20L甲醇中，氮气保护下降温至-30℃以下，加入无水硫酸镁800g，滴加30％甲胺甲醇溶液1.2Kg，控温不超过-20℃，加毕于-20℃搅拌1小时，加入无水碳酸钾1.7Kg，对甲苯磺酰基甲基异腈1.8Kg，缓慢升至20-25℃反应72小时，过滤除去无机盐，滤液浓缩至干后加入10L甲基叔丁基醚，搅拌30分钟，过滤除去固体，滤液用5L饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得油状液体2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯1.5Kg，HPLC检测纯度为90.3％，收率为54.9％。
(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐(Ⅰ)的制备：
将2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯1.5Kg溶于3L二氯甲烷中，缓慢滴加入氯化氢异丙醇溶液10L中，控温不超过35℃，加毕于30-35℃搅拌2小时，降温至10℃以下，过滤，滤饼用DCM洗涤后放入真空干燥箱50℃烘干得2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐1.2Kg，HPLC含量为98.2％，收率为90.9％。
上述技术方案仅体现了本发明技术方案的优选技术方案，本技术领域的技术人员对其中某些部分所可能做出的一些变动均体现了本发明的原理，属于本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、在一定温度的有机溶剂中碱性条件下，加入一定量的起始原料化合物Ⅱ，搅拌，溶解，再缓慢滴加一定量的二碳酸二叔丁脂，升至一定温度并反应一段时间，反应完成处理后得到化合物Ⅲ；
步骤二、斯文氧化反应：在一定温度的有机溶剂中，加入一定量的化合物Ⅲ以及草酰氯、二甲亚砜和三乙胺，反应一段时间，反应完成处理后得到化合物Ⅳ；
步骤三、环合反应：在有机溶液中碱性条件下，加入一定量的化合物Ⅳ，然后加入一定量的甲胺甲醇溶液，控温，搅拌，反应生成化合物Ⅴ后不经分离，直接加入一定量的对甲苯磺酰基甲基异腈，发生范勒森反应，反应完成处理后得到化合物Ⅵ；
步骤四、在一定温度的有机溶剂中酸性条件下，加入一定量的化合物Ⅵ，搅拌，然后缓慢滴加一定量的氯化氢异丙醇溶液，控温，搅拌，反应完成处理后得到最终产物化合物Ⅰ。
所述步骤一中起始原料化合物Ⅱ为3-氨基丙醇，其结构式为：
Figure FDA0003460466080000011
所述步骤一和步骤二中所述的化合物Ⅲ为3-(Boc-氨基)丙醇，其结构式为：
Figure FDA0003460466080000012
所述步骤二和步骤三中所述的化合物Ⅳ为3-(Boc-氨基)丙醛，其结构式为：
Figure FDA0003460466080000013
所述步骤三中所述的化合物Ⅴ为席弗碱，其结构式为：
Figure FDA0003460466080000014
所述步骤三和步骤四中所述的化合物Ⅵ为2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基氨基甲酸叔丁酯，其结构式为：
Figure FDA0003460466080000021
所述步骤四中所述的最终产物化合物Ⅰ为2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐，其结构式为：
Figure FDA0003460466080000022
2.根据权利要求1所述的一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤一中使用的起始原料为3-氨基丙醇，溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，用量为3～5升/公斤底物，底物与二碳酸二叔丁酯的物质的量比为1：1.1～1:1.5，碱为三乙胺，底物与碱的物质的量比为1：1.1～1.5，反应温度在20～25℃，反应时间在20～30小时。
3.根据权利要求1所述的一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤二中使用的溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，用量为10～15升/公斤底物，底物与草酰氯的物质的量比为1：1.2～1：2.5，底物与二甲亚砜的物质的量比为1:1.1～2.0，反应温度在-80～-60℃，反应时间在0.5-1小时。
4.根据权利要求1所述的一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤三中使用的溶剂为甲醇，用量为5～10升/公斤底物，碱为叔丁胺或碳酸钾，底物与碱的物质的量比为1:1.2～2.0，甲胺甲醇溶液的浓度为30～35％，与底物的物质的量比为1.1:1～2.0，需要加入一定量的脱水剂，脱水剂为4A分子筛或无水硫酸镁，用量为0.2～0.5公斤/公斤底物，对甲苯磺酰甲基异腈与底物的物质的量比为1:0.8～1.1，反应温度在-30～25℃，反应时间在72-96小时。
5.根据权利要求1所述的一种合成2-(1-甲基咪唑-5-基)乙胺盐酸盐的方法，其特征在于，所述步骤四中使用的溶剂为二氯甲烷，用量为2～5升/公斤底物，盐酸异丙醇的用量比为5～10升/公斤底物，反应温度在30～35℃，反应时间在2～3小时。
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