CZ289851B6

CZ289851B6 - Taxoidy, způsoby jejich přípravy, meziprodukty pro tyto způsoby a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující

Info

Publication number: CZ289851B6
Application number: CZ19951455A
Authority: CZ
Inventors: Hervé Bouchard; Jean-Dominique Bourzat; Alain Commercon
Original assignee: Aventis Pharma S. A.
Priority date: 1992-12-09
Filing date: 1993-12-07
Publication date: 2002-04-17
Also published as: BR9307613A; RU2139864C1; CN1055467C; SK75295A3; NO952264L; KR950704287A; JPH10291930A; ATE243688T1; AU704663B2; PL309293A1; FR2698871B1; HU227872B1; HU9501662D0; PL174830B1; US5576450A; US5532388A; AU5653194A; US5580998A; EP0673372A1; CN1094720A

Abstract

Taxoidy obecn ho vzorce I, ve kter m R znamen atom vod ku, acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, ve kter alkoxy-zbytek obsahuje 1 a 4 uhl kov atomy, nebo alkylovou skupinu obsahuj c 1 a 8 uhl kov²ch atom , R.sub.1.n. znamen benzoylovou skupinu nebo skupinu R.sub.2.n.-O-CO a Ar znamen fenylovou nebo naftylovou skupinu nebo 5- lennou aromatickou heterocyklickou skupinu. Jsou pops ny i zp soby p° pravy t chto taxoid , meziprodukty pro tyto zp soby obecn²ch vzorc XXII, XXIII a VI a farmaceutick kompozice s protirakovinov²m · inkem, kter uveden taxoidy obsahuje jako · innou l tku.\

Description

(57) Anotace:

Taxoidy obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, R, znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R₂-O-CO a Ar znamená fenylovou nebo naftylovou skupinu nebo 5-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu. Jsou popsány i způsoby přípravy těchto taxoidů, meziprodukty pro tyto způsoby obecných vzorců XXII, XXIII a VI a farmaceutická kompozice s protirakovinovým účinkem, která uvedené taxoidy obsahuje jako účinnou látku.

IXXXII)

ÓCOC_SH_S (Vil

Taxoidy, způsoby jejich přípravy, meziprodukty pro tyto způsoby a farmaceutická kompozice tyto taxoidy obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká nových taxoidů, způsobů jejich přípravy, meziproduktů pro tyto způsoby a farmaceutické kompozice, která vedené taxoidy obsahuje jako účinnou látku.

Dosavadní stav techniky

V J. Med. Chem., 34 992-998 (1991) jsou popsány taxoidy, které se od dále uvedených nových taxoidů obecného vzorce I liší charakterem substituentu v poloze 7 a které nemají schopnost účinně působit na rezistentní nádorové buňky.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I

(I), ďcoc₆h₅ ve kterém

R znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,

Ri znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO,- ve které

R₂ znamená

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo

-1 CZ 289851 B6 fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu nebo alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

- fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

- 5 a óčlennou nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a případně substituovanou jednou až pěti alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituované jednou až pěti alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, a

Ar znamená fenylovou, alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním až pěti substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje jeden a čtyři uhlíkové atomy, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, arbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylové skupiny nebo alkylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a arylovými skupinami nebo arylovými zbytky jiných skupin jsou fenylová nebo alfa- nebo betanaftylová skupina nebo také

Ar znamená 5člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až pět stejných nebo odlišných atomů zvolených z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, která je případně substituována jedním až pěti stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuj 1 až 4 uhlíkové atomy, acylaminoskupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.

Zajímavými taxoidy podle vynálezu jsou taxoidy obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, R] znamená

-2CZ 289851 B6 benzoylovou skupinu nebo skupinu R₂-O-CO-, ve které R₂ znamená terc.butylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.

Zajímavým taxoidem podle vynálezu je taxoid obecného vzorce I, ve kterém R znamená acetylovou skupinu, Rj znamená skupinu R₂-O-CO-, ve které R₂ znamená terc.butylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.

Dalším zajímavým taxoidem podle vynálezu je taxoid obecného vzorce I, ve kterém R znamená acetylovou skupinu, Ri znamená benzoylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.

Dalším zajímavým taxoidem podle vynálezu je taxoid obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, R_t znamená skupinu R₂-O-CO, ve které R₂ znamená terc.butylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.

Konečně dalším zajímavým taxoidem podle vynálezu je taxoid obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, Ri znamená benzoylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.

Nové taxoidy obecného vzorce I mohou být podle vynálezu připraveny ze sloučeniny obecného vzorce II

(II), ve kterém Ar a Ri mají výše uvedené významy a R₃ a R,, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxyskupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo arylovou skupinu, která výhodně znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo také R₃ znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a R4 znamená atom vodíku, nebo také R₃ a R4 tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4 až 7členný kruh, a Gi znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, alkylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, přičemž se postupuje podle významů R₃ a R4 následujícím způsobem:

1) když R₃ znamená atom vodíku, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo případně substituovanou arylovou skupinu a R4 znamená atom vodíku, potom se sloučenina obecného vzorce II zpracuje v kyselém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce III

-3CZ 289851 B6 (III) ,

ococ₆h₅ ve kterém Ar, R] a Gi mají výše uvedené významy, jejíž skupina Gi se případně nahradí atomem vodíku.

Deprotekce (odstranění ochranných skupin) bočního řetězce sloučeniny obecného vzorce II může být provedena v přítomnosti minerální kyseliny (kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové) nebo organické kyseliny (kyseliny octové, kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluormethansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové), použité samostatně nebo ve směsi, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující alkoholy (methanol, ethanol, izopropanol), ethery (tetrahydrofuran, diizopropylether, methyl-terc.butylether), estery (ethylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát), alifatické uhlovodíky (pentan, hexan, heptan), halogenované alifatické uhlovodíky (dichlormethan, 1,2-dichlorethan), aromatické uhlovodíky (benzen, toluen, xyleny) a nitrily (acetonitril), při teplotě mezi -10 až 60 °C, výhodně při teplotě mezi 15 a 30 °C. Kyselina může být použita v katalytickém množství, stechiometrickém množství nebo v přebytku.

Deprotekce může být také provedena za oxidačních podmínek za použití například dusičnanu amonného a ceričitého ve směsi acetonitrilu a vody nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonu ve vodě.

Deprotekce může být také provedeno za redukčních podmínek, například hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru.

V případě, že Gj znamená ochrannou skupinu, přičemž touto skupinou je výhodně 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina nebo (2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylová skupina, potom se její nahrazení atomem vodíku provádí zinkem, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 20 a 60 °C nebo za použití minerální kyseliny nebo organické kyseliny, jakými jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru, jakým je ethylacetát, izopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí, nebo také v případě, že Gi znamená alkoxykarbonylovou skupinu, potom se nahrazení této skupiny atomem vodíku provádí zpracováním v alkalickém prostředí nebo působením halogenidu zinečnatého za podmínek, které neatakují zbývající část molekuly. Obecně se alkalické zpracování realizuje působením amoniaku ve vodně alkoholickém prostředí při teplotě blízké 20 °C. Obecně se působení halogenidu zinečnatého uskutečňuje výhodně za použití jodidu zinečnatého v methanolu při teplotě blízké 20 °C.

2) V případě, že R₃ a Rt, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, nebo také R₃ znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R4 znamená atom vodíku nebo také R₃ a R4 společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, znamenají 4 až 7členný kruh, potom se sloučenina obecného vzorce II převede na sloučeninu obecného vzorce IV

-4CZ 289851 B6

ococ₆h₅ (IV) , ve kterém Ar a Gi mají výše uvedené významy, která se acyluje benzoylchloridem nebo reaktivním derivátem obecného vzorce V

R₂—O—CO—X (V), ve kterém R₂ má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -O-R₂ nebo -O-CO-O-R₂, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Ar, R] a Gi mají výše uvedené významy, jejíž skupina Gi se případně nahradí atomem vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být získány tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II, ve kterém Ar, Ri a Gi mají výše uvedené významy, R₃ a R4, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo také R₃ a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4 až 7členný kruh, působí minerální kyselinou (kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou) nebo organickou kyselinou (kyselinou mravenčí), případně v alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy (methanol, ethanol, izopropanol), při teplotě mezi 0 a 50 °C. Výhodně se použije kyselina mravenčí při teplotě blízké 20 °C.

Acylace sloučeniny obecného vzorce IV za použití benzoylchloridu nebo reaktivního derivátu obecného vzorce V se provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující estery, jakými jsou ethylacetát, izopropylacetát nebo n-butylacetát, a halogenované alifatické uhlovodíky, jakými jsou dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je triethylamin. Reakce se provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.

Když G] znamená ochrannou skupinu, potom se její nahrazení atomem vodíku provádí za výše popsaných podmínek.

Sloučeniny obecného vzorce II mohou být získány některým z následujících způsobů:

1) esterifíkací sloučeniny obecného vzorce VI

(VI) , ococ₆h₅

-5CZ 289851 B6 ve kterém Gi má výše uvedený význam, za použití kyseliny obecného vzorce VII (VII),

Ar COOH

ve kterém Ar, R_b R₃ a R» mají výše uvedené významy, nebo derivátu této kyseliny.

Esterifikace může být provedena za použití kyseliny obecného vzorce VII, přičemž se pracuje v přítomnosti kondenzačního činidla (karbodiimid, reaktivní karbonát) a aktivačního činidla (aminopyridin) v organickém rozpouštědle (ether, ester, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při teplotě mezi -10 a 90 °C.

Esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce VII ve formě anhydridu, přičemž se pracuje v přítomnosti aktivačního činidla (aminopyridin) v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při teplotě mezi 0 a 90 °C.

Esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce VII ve formě halogenidu nebo ve formě anhydridu s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, případně připraveného in sítu, v přítomnosti báze (terciární alifatický amin), přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při teplotě mezi 0 a 80 °C.

Kyselina obecného vzorce VII může být získána zmýdelněním esteru obecného vzorce VIII

Ar COOR₅

R (VIII) , ve kterém Ar, R_b R₃ a R4 mají výše uvedené významy a R₅ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy případně substituovanou fenylovou skupinou.

Obecně se zmýdelnění provádí za použití minerální báze (hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu) ve vodně-alkoholickém prostředí (methanol-voda) při teplotě mezi 10 a 40 °C.

Ester obecného vzorce VIII může být získán působením sloučeniny obecného vzorce IX

(IX) ,

-6CZ 289851 B6 ve kterém R₃ a R» mají výše uvedené významy, ve formě dialkylacetalu nebo enolalkyletheru na sloučeninu obecného vzorce X

R_rNH

Ar

COOR

OH

ve kterém Ar, Ri a R₅ mají výše uvedené významy, přičemž se pracuje v inertním organickém rozpouštědle (aromatický uhlovodík) v přítomnosti silné minerální kyseliny (kyseliny sírové) nebo organické kyseliny (kyseliny p-toluensulfonové, případně ve formě pyridiniové soli) při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.

Ester obecného vzorce X může být získán reakcí sloučeniny obecného vzorce V s esterem obecného vzorce XI

COOR

OH

(XI), ve kterém Ar a R₅ mají výše uvedené významy, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle (ester, halogenovaný alifatický uhlovodík) v přítomnosti minerální nebo organické báze při teplotě mezi 0 a 50 °C.

Sloučenina obecného vzorce XI může být získána redukcí azidu obecného vzorce XII

COOR

OH

(XII), ve kterém Ar a R₅ mají výše uvedené významy, za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium na uhlí, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle (ester).

Sloučenina obecného vzorce XII může být získána reakcí azidu, jakým je trimethylsilylazid, v přítomnosti chloridu zinečnatého nebo azidu alkalického kovu (azidu sodného, draselného nebo lithného) ve vodně-organickém prostředí (voda-tetrahydrofuran) při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi s epoxidem obecného vzorce XIII

ve kterém Ar a R5 mají výše uvedené významy, případně připraveným in šitu.

(XIII) ,

Epoxid obecného vzorce XIII může být získán, případně in šitu, dehydrohalogenací sloučeniny obecného vzorce XIV

Ar

(XIV), ve kterém Ar má výše uvedený význam, Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu, a R$ a R₇, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu, přičemž alespoň jeden z nich znamená alkylovou skupinu, přičemž alespoň jeden z nich znamená alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, za použití alkoxidu alkalického kovu, případně připraveného in šitu, v inertním organickém rozpouštědle, jakým je tetrahydrofuran, při teplotě mezi -80 a 25 °C.

Sloučenina obecného vzorce XIV může být získána reakcí aldehydu obecného vzorce XV

Ar-CHO (XV), ve kterém Ar má výše uvedený význam, s halogenidem obecného vzorce XVI

(XVI), ve kterém Hal, Ré a R₇ mají výše uvedené významy, který byl předběžně anionizován.

Obecně se pracuje v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery (diethylether) a halogenované alifatické uhlovodíky (methylenchlorid), při teplotě mezi -80 a 25 °C, v přítomnosti terciárního aminu (triethylamin) a enolizačního činidla (di-n-butylbortriflát).

Sloučenina obecného vzorce XVI může být získána reakcí halogenidu kyseliny halogenoctové, výhodně bromidu kyseliny bromoctové, s odpovídajícími oxazolidinonem.

Sloučenina obecného vzorce XI může být získána hydrogenolýzou sloučeniny obecného vzorce XVII

(XVII),

Ar

OH coor₅

-8CZ 289851 B6 ve kterém Ar a R₅ mají výše uvedené významy a Ph znamená případně substituovanou fenylovou skupinu.

Obecně se hydrogenolýza provádí za použití vodíku v přítomnosti katalyzátoru. Zejména se jako katalyzátor použije palladium na uhlí obsahující 1 až 10% hmotnosti palladia nebo hydroxid palladnatý s obsahem 20 % hmotnosti palladia.

Hydrogenolýza se provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Výhodně se pracuje v kyselině octové, případně v kombinaci s alifatickým alkoholem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy, například ve směsi kyseliny octové a methanolu, při teplotě mezi 20 a 80 °C.

Vodík, který je nezbytný pro uvedenou hydrogenolýzu, může být také poskytnut sloučeninou, která uvolňuje vodík chemickou reakcí nebo tepelným rozkladem (mravenčan amonný). Je výhodné pracovat při tlaku vodíku mezi 0,1 a 5 MPa.

Sloučenina obecného vzorce XVII může být získána hydrolýzou nebo alkoholýzou sloučeniny obecného vzorce XVIII

H° .Ar ⁰⁼¹—^Nx^-^P” čh₃ (XVIII), ve kterém Ar a Ph mají výše uvedené významy.

Obzvláště výhodné je provést alkoholýzu za použití alkoholu obecného vzorce R5-OH, ve kterém R5 má výše uvedený význam, přičemž se pracuje v kyselém prostředí.

Výhodně se alkoholýza provádí za použití methanolu v přítomnosti silné minerální kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková, při teplotě blízké teplotě zpětného toku reakční směsi.

Sloučenina obecného vzorce XVIII může být získána zmýdelněním esteru obecného vzorce XIX

(XIX) , ve kterém Ar a Ph mají výše uvedené významy a Rg znamená alkylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a následným oddělením diastereoizomeru 3R,4S od ostatních diastereoizomerů.

Obecně se zmýdelnění provádí za použití minerální nebo organické báze, jakou je amoniak, hydroxid lithný, hydroxid draselný nebo hydroxid sodný, ve vhodném rozpouštědle, jakým je směs methanolu a vody nebo směs tetrahydrofuranu a vody, při teplotě mezi -10 a 20 °C.

-9CZ 289851 B6

Oddělení diastereomeru 3R,4S může být provedeno selektivní krystalizací z vhodného organického rozpouštědla, jakým je ethylacetát.

Sloučenina obecného vzorce XIX může být získána cykloadicí iminu obecného vzorce XX

(XX) , ch₃ ve kterém Ar a Ph mají výše uvedené významy, na halogenid kyseliny obecného vzorce XXI

(XXI), ve kterém Rg má výše uvedený význam a Y znamená atom halogenu, jakým je atom bromu nebo atom chloru.

Obecně se tato reakce provádí při teplotě mezi 0 a 50 °C v přítomnosti báze zvolené z množiny, zahrnující alifatické terciární aminy (triethylamin) a pyridin, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující případně halogenované alifatické uhlovodíky (methylenchlorid, chloroform) a aromatické uhlovodíky (benzen, toluen, xyleny).

Sloučenina obecného vzorce XX může být získána za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými M. Furukawa a kol. v Chem. Pharm. Bull., 25 (1), 181-184 (1977).

Sloučenina obecného vzorce VI může být získána reakcí halogenidu alkalického kovu (jodidu sodného, fluoridu draselného) nebo azidu alkalického kovu (azidu sodného) nebo kvartémí amoniové soli nebo fosforečnanu alkalického kovu s derivátem baccatinu ΙΠ nebo 10-desacetylbaccatinu ΙΠ obecného vzorce ΧΧΠ

(XXII) , ve kterém Gj má výše uvedený význam.

Obecně se tato reakce provádí v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery (tetrahydrofuran, diizopropylether, methyl-terc.butylether) a nitrily (acetonitril), které jsou použity samostatně nebo ve směsi, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.

-10CZ 289851 B6

Sloučeniny obecného vzorce XXII, ve kterém G, znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, může být získána reakcí derivátu kyseliny trifluormethansulfonové, jakým je anhydrid nebo N-fenyltrifluormethansulfonimid, s baccatinem III nebo 10-desacetylbaccatinem III, které mohou být extrahovány známými postupy z listů tisu (Taxus baccata), a následným zavedením ochranné skupiny v poloze 10 v případě, že je to žádoucí, přičemž platí, že za účelem získání sloučeniny obecného vzore XXII, ve kterém Gi znamená alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, je nezbytné předběžně uvést v reakci 10-desacetylbaccatin III chráněný v poloze 7, výhodně silylovanou skupinou, s halogenidem kyseliny alkoxyoctové nebo s alkylhalogenidem.

Obecně se reakce derivátu kyseliny trifluormethansulfonové provádí v inertním organickém rozpouštědle (případně halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) v přítomnosti organické fáze, jakou je alifatický terciární amin (triethylamin) nebo pyridin, při teplotě mezi -50 a 20 °C.

Obecně se zavedení alkoxyacetylové skupiny provádí tak, že se 10-desacetylbaccatin ΠΙ v chráněné formě uvede v reakci s halogenidem kyseliny alkoxyoctové, přičemž se pracuje v bazickém organickém rozpouštědle, jakým je pyridin, při teplotě blízké 20 °C.

Obecně se zavedení alkylové skupiny provádí tak, že se 10-desacetylbaccatin II v chráněné formě a metalovaný v poloze 10, například za použití hydridu alkalického kovu (hydridu sodného) nebo alkylkovové sloučeniny (butyllithia), uvede v reakci s alkylhalogenidem.

2) Sloučeniny obecného vzorce II mohou být také připraveny reakcí halogenidu alkalického kovu (jodidu sodného, fluoridu draselného) nebo azidu alkalického kovu (azidu sodného) nebo kvartémí amoniové soli nebo fosforečnanu alkalického kovu se sloučeninou obecného vzorce XXIII

(XXIII) , ve kterém Ar, Rj, R₃, R4 a Gi

Obecně se tato reakce provádí v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery (tetrahydrofuran, diizopropylether, methyl-terc.butylether) a nitrilu (acetonitril), které se použijí samostatně nebo ve směsi, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi.

Sloučenina obecného vzorce XXIII může být získána reakcí derivátu kyseliny trifluormethansulfonové, jakým je anhydrid nebo N-fenyltrifluormethansulfonimid, staxoidem obecného vzorce XXIV

-11 CZ 289851 B6 (XXIV) ,

ve kterém Ar, R_b R₃, R4 a Gi mají výše uvedené významy.

Obecně se tato reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle (případně halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) v přítomnosti organické báze, jakou je alifatický terciární amin (triethylamin) nebo pyridin, při teplotě mezi -50 a 20 °C.

Taxoid obecného vzorce XXIV, ve kterém G] znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, může být získán ze sloučeniny obecného vzorce XXV

(XXV) , ve kterém Ar, Ri, R₃ a R4 mají výše uvedené významy, Gj znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G'₂ znamená acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nahrazením ochranných skupin G'i a případně G'₂ atomy vodíku.

Skupinami G'i a G'₂ v případě, že znamenají ochranné skupiny hydroxy-funkce, jsou výhodně 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylová skupina, trialkylsilylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina nebo triaiylsilylová skupina, ve kterých alkylové zbytky obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy a aiylovými zbytky jsou výhodně fenylové skupiny, přičemž G'₂ může kromě toho znamenat také alkoxyacetylovou skupinu.

V případě, že G'i a G'₂ znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-tirchlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, potom se nahrazení těchto ochranných skupin atomy vodíku provádí zinkem, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 20 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakými jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru, jakým je ethylacetát, izopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.

V případě, že G'₂ znamená silylovanou skupinu a G'₂ znamená acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu nebo alkylovou skupinu, potom může být nahrazení ochranné skupiny G'i

-12CZ 289851 B6 atomem vodíku provedeno za použití například plynného chlorovodíku v roztoku v ethanolu při teplotě blízké 0 °C za podmínek, které neatakují zbývající část molekuly.

V případě, že G'₂ znamená alkoxyacetylovou skupinu, potom se její případné nahrazení atomem vodíku provádí zpracováním v alkalickém prostředí nebo působením halogenidu zinečnatého za podmínek, které neatakují zbývající část molekuly. Obecně se zpracování v alkalickém prostředí provádí působením amoniaku ve vodně-alkoholickém prostředí při teplotě blízké 20 °C. Obecně se působení halogenidem zinečnatým, výhodně jodidem zinečnatým, realizuje v methanolu při teplotě blízké 20 °C.

Sloučenina obecného vzorce XXV může být získána za podmínek, které jsou popsané v mezinárodní patentové přihláškou PCT/WO 92 09589.

Nové deriváty obecného vzorce I mohou být také získány esterifikací sloučeniny obecného vzorce VI za použití kyseliny obecného vzorce XXVI

COOH

Ar O-Gg (XXVI) ve kterém Ar a Ri mají výše uvedené významy a G₃ znamená ochrannou skupinu hydroxyfunkce zvolenou z množiny, zahrnující methoxymethylovou skupinu, 1-ethoxyethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, (beta-trimethylsilyloxy)methylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxymethylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu nebo CH₂-Ph, ve které Ph znamená fenylovou skupinu, případně substituovanou jedním nebo několika stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo derivátu této kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXVII

OCOC₆H₅ (XXVII) , ve kterém Ar, R_b G] a G₃ mají výše uvedené významy, a následným nahrazením ochranných skupin G] a G₃ atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.

Tato esterifikace může být provedena za podmínek, které byly popsány výše pro esterifikací sloučeniny obecného vzorce VI za použití kyseliny obecného vzorce VII.

Nahrazení ochranných skupin Gi a G₃ sloučeniny obecného vzorce XXVII atomy vodíku se provádí působením zinku,případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakými jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru,

-13CZ 289851 B6 jakým je ethylacetát, izopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí v případě, že Gi a G₃ znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu. Nahrazení ochranné skupiny G₃v případě, že tato skupina znamená silylovanou skupinu nebo acetalový zbytek, může být provedeno zpracováním v kyselém prostředí, jakým je například kyselina chlorovodíková v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy (methanol, ethanol, propanol, izopropanbol) nebo vodný roztok kyseliny fluorovodíkové, při teplotě mezi 0 a 40 °C v případě, že uvedená ochranná skupina znamená acetalový zbytek, a nahrazení ochranné skupiny Gi se potom provede za výše popsaných podmínek. Když G₃ znamená skupinu -CHr-Ph, potom se nahrazení této ochranné skupiny atomem vodíku může provést hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru.

Kyselina obecného vzorce XXVI může být získána zmýdelněním esteru obecného vzorce XXVIII

Rl-NH COOR_S

Ar O-Gg (XXVIII), ve kterém Ar, R_b R₅ a G₃ mají výše uvedené významy.

Obecně se zmýdelnění provádí za použití minerální báze (hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu) ve vodné alkoholickém prostředí (methanol-voda) při teplotě mezi 10 a 40 °C.

Ester obecného vzorce XXVIII může být získat obvyklými způsoby přípravy etherů a zejména způsoby popsanými J-N. Denisem a kol. vJ. Org. Chem., 51, 46-50 (1986) ze sloučeniny obecného vzorce XI.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, získané způsoby podle vynálezu, mohou být čištěny známými metodami, jakými jsou krystalizace nebo chromatografie.

Sloučeniny obecného vzorce I mají pozoruhodné biologické vlastnosti.

Stanovení stupně jejich účinnosti in vitro bylo provedeno na tubulinu extrahovaném z mozku vepře metodou popsanou M. L. Shelanskim a kol. v Proč Nati. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). Studium depolymerací mikrotrubiček v tubulinu bylo provedeno metodou popsanou G. Chauviěrem a kol., C. R. Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981). Při této studii se ukázalo, že sloučeniny obecného vzorce I jsou alespoň stejně tak účinné jako taxol a Taxoter.

Účinnost taxoidů podle vynálezu in vitro byla také testována technikou popsanou F. Lavellem a kol. vBiochem. and Biophy. Research Comm., sv. 1987, č. 1, 1992, str. 164-170. Výsledky tohoto testu jsou uvedeny pro některé konkrétní sloučeniny podle vynálezu v následující tabulce, ve které jsou taxoidy podle vynálezu uváděny pod čísly příkladů, ve kterých byly připraveny.

-14CZ 289851 B6

Tabulka

ococ₆h₅

Příklad	R	Ri	Ar	Účinnost
1	H	t.BuOCO	c₆h₅	0,03
2	CH₃CO	C₆H₅CO	c₆h₅
3	ch₃co	t.BuOCO	c₆h₅	0,03
4	CH₃CO	bez řetězce

In vivo bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné při testu s myší, které byl implantován melanom B16, a to v dávkách mezi 1 a 10 mg/kg při intraperitoneálním podání,přičemž jsou rovněž účinné i vůči ostatním tekutým nebo pevným nádorům.

Nové sloučeniny obecného vzorce I mají protinádorové vlastnosti a jsou zejména účinné vůči nádorům, které jsou rezistentní vůči Taxolu^R nebo Taxoteru^R. Takové nádory zahrnují nádory tračníku, které mají zvýšenou expresi genu mdr 1 (gen globální rezistence - „multi-drug resistance“). Globální rezistence („multi-drug resistance“) je obvyklý výraz, který se vztahuje k rezistenci nádorů vůči léčivým látkám různých struktur a s různými mechanismy účinku. O taxoidech je obecně známo, že jsou velmi účinné vůči experimentálním nádorům, jakými jsou P338/DOX, což je buněčná řada, která je specifická svojí rezistencí vůči doxorubicinu (DOX), který exprimuje uvedený gen mdr 1.

Zejména bylo zjištěno, že nové produkty podle vynálezu zahrnující produkty z příkladů 1, 2 a 3 mají lepší hodnotu globální rezistence než Taxol^R nebo Taxoter^R. Kromě toho bylo s překvapením zjištěno, že produkt z příkladu 3 má lepší hodnoty globální rezistence než produkty z příkladů 1 a 2.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 2,01 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-l-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve 20 cm³ kyseliny mravenčí se míchá po dobu 4 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný produkt s konzistencí pevné pěny se potom rozpustí ve 100 cm³ dichlormethanu

-15CZ 289851 B6 a k získanému roztoku se přidá 20 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekantací a extrahuje 20 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 1,95 g bílého produktu s konzistencí bílé pěny, který se přečistí chromatografií na 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 7 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se frakce o objemu 30 cm³. Frakce obsahující pouze požadován produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Takto se získá 1,57 g (2R,3S-4acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 10beta-dihydroxy-7beta,8beta-methylen-9oxo-19-nor-l l-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny.

K roztoku 400 mg (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3fenylpropionátu v 1 cm³ dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá 60 mg hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě po kapkách a při teplotě blízké 20 °C roztok 0,16 g di-terc.butyldikarbonátu. Získaný roztok se míchá po dobu 64 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se kněmu přidá 5 cm³ destilované vody a 10 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje třikrát 2 cm³ destilované vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 317 mg bílého produktu s konzistencí pevné pěny, který se přečistí chromatograficky na 30 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a jímají se frakce o objemu 5 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C a v průběhu 2 hodin. Takto se získá 161 mg (2R,3S-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenyl-propionátu ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny, která má následující charakteristiky:

optická otáčivost: (alfa)²°D = -17 °C (c = 0,482, methanol),

Ή-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC1₃, teplota 323 K, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz):

1.21 (s,3H:-CHj 16 nebo 17),

1.28 (s,37:-CÍL 16 nebo 17),

1.34 /s,9H:-CÍCHaV,

1.30 až 1,50 (mt,lH: -H 7),

1,80 a 2,36 (2mt, IH každý: -CH2 cyklopropanu),

1,88 (s,3H:-CHj 18),

2,13 /mt,lH:-(CH)-H 6/,

2.26 /dd,lH,J=15 a 8,5: -(CH)-H 14/,

2.35 (s,3H: -COCH,),

2,35 až 2,50 /mt,2H: -<CH)-H 14 a -<CH)-H 6/,

3.21 (d,lH,J=4:-OH2'),

4,08 /d,lH,J=8: -(CH)-H 20/,

4,16 (d,lH,J=7:-H3),

4,18 (s,lH,-OH 10),

4.31 /d,lH,J=8:-(CH)-H 20/,

4,61 (dd,lH,J=4 a 2:-H 2',

4,74 (d,lH,J=4:-H5),

5,00 (s,lH:-H10),

5.26 (dd,lH,J=9 a2:-H 3'),

5,33 (d,lH,J=9:-NH3'),

5,69 (d,lH,J=7:-H2),

6.29 (d,lH,J=8,5:-H 13),

-16CZ 289851 B6

7,30 až 7,50 /mt,5H:-C₆H₅ v poloze 3'(-H 2 až -H 6)/,

7,51 /t,2H,J=7,5 :-OCOC₆H₃ (-H 3 a H 5)/,

7,60 /t,lH,J=7,5:-OCOC₆H₅ (-H 4)/,

8,14 /d,2H,J=7,5:-OCOC₆H₅(-H 2 a H 6)/.

(4S,5R)-4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-7beta,8betamethylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 2,5 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-7beta, 8beta-methy len-9-oxo-7beta-trifluormethansulfbnato-l 1 -taxen-13 alfa-yl-3-terc .butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve 25 cm³ bezvodého acetonitrilu a 3 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá 2,5 g azidu sodného. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 2 hodin za míchání a pod atmosférou argonu na teplotu blízkou 80 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a k takto ochlazené směsi se potom přidá 30 cm³ destilované vody. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom extrahuje 20 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 2,44 g žlutého produktu s konzistencí pevné pěny, který se přečistí chromatograficky na 300 g silikagelu (0,063-0,2) obsaženého v koloně o průměru 8 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 a jímají se frakce o objemu 60 cm³. Frakce 47 až 70 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin. Takto se získá 2,01 g (4S,5R)-4~acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1 beta, 10beta-dihydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4~fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny.

(4S,5R)-4~Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-9-oxo-7betatrifluormethansulfonato-ll-taxen-13alfa-yl-31-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 2,86 g (4S,5R)-4-acetoxy-2aIfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,10betatrihydroxy-9-oxo-l l-taxen-I3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve 29 cm³ bezvodého dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá 0,955 cm³ pyridinu a 50 mg molekulárního síta 4.10^-10 m(4Q) v aktivované práškové formě. Reakční směs se ochladí na teplotu blízkou -35 °C, načež se kní přidá 0,85 cm³anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové a směs se míchá při teplotě blízké -5 °C po dobu 15 minut a potom se kní přidá 10cm³ destilované vody. Po filtraci přes skleněnou fritu vyloženou celitem a promytí skleněné frity třikrát 10 cm³ směsi methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90 se vodná fáze oddělí dekantací a extrahuje dvakrát 10 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 3,87 bílého produktu s konzistencí pevné pěny, který se přečistí chromatograficky na 400 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 10 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a ethylacetátu s objemovým grafientem od poměru 97,5:2,5 do poměru 90:10 a jímají se frakce o objemu 80 cm³'. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C a v průběhu 2 hodin. Takto se získají 3,0 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,10beta-dihydroxy-9oxo-7beta-trifluormethansulfonato-ll-taxen-13alfa-y!-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny.

(4S,5R)-4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxoll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl—4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

- 17CZ 289851 B6

Roztok 24,35 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta,10betabis-(2,2,2-trichlorethoxy)-karbonyloxy-l beta-hydroxy-11-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve směsi 130 cm³ ethylacetátu a 46,5 cm³ kyseliny octové se zahřívá za míchání a pod atmosférou argonu až na teplotu blízkou 60 °C, načež se k ní přidá 40 g práškového zinku. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 60 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se promyje 100 cm³ směsi methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 20:80, filtráty se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Ke zbytku se přidá 500 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje dvakrát 50 cm³nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 50 cm³ destilované vody. Získané vodné fáze po oddělení dekantací se dvakrát extrahují 30 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 19,7 g bílého produktu s konzistencí pevné pěny, který se přečistí chromatograficky na 800 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 10 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs dichlormethanu a methanolu v objemovém grafientu od poměru uvedených složek 100:0 k poměru 97:3 a jímají se frakce o objemu 80 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 2 hodin. Takto se získá 16,53 g (4S,R5)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,7beta,10beta-trihydroxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny.

(4S,5R)-4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-lbeta-hydroxy-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven způsobem popsaným v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92 09589.

Příklad 2

K roztoku 550 mg (2R,3S)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3fenyl-propionátu v 17,5 cm³ ethylacetátu se přidá 45 cm³ destilované vody, 45 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom ještě po kapkách při teplotě 20 °C 0,096 cm³ benzoylchloridu. Získaná směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě blízké 20 °C. Po dekantaci se vodná fáze extrahuje dvakrát 30 cm³ ethylacetátu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 670 mg bílého produktu ve formě pevné pěny, který se přečistí chromatograficky při atmosférickém tlaku na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu nejdříve v poměru 1:99 a potom v poměru 2,5:97,5 a jímají se frakce o objemu 10 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 610 mg bílého produktu ve formě pevné pěny. 300 mg vzorek tohoto produktu se přečistí preparativní chromatografií na 12 deskách s tenkou vrstvou silikagelu (Kieselgel 60F254, Měrek, tloušťka 0,25 mm), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 3:97. Po eluci zóny odpovídající hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90 a po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 155,2 mg (2R,3S)4alfa, 10beta-diacetoxy-2-alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta,8betamethylen-9-oxo-l 0-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-benzoylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny, který má následující charakteristiky:

-18CZ 289851 B6 optická otáčivost: (alfa)²⁰ _D = -30,5 °C (c = 0,491, methanol), *H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, CDC1₃, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz):

1.27 (s,3H:-CH3 16 nebo 17),

1.30 (s,3H:-CH3 16 nebo 17),

1,40 (mt,lH:-H7),

1,62 a 2,25 (q a m, 1H každý CH_? cyklopropanu,

1,85 (s,3H:-CH) 18),

1,96 (s,lH:-OH v poloze 1),

2,05 a2,48(dam,lHkaždý:-CH2-vpoloze6),

2,24 (s,3H:-COCHj v poloze 10),

2.28 a 2,50 (m,lH každý:-CH2 - v poloze 14),

2,45 (s,3H:-COCH3 v poloze 4),

3,52 (d,lH:-OH v poloze 2'),

4.10 a 4,35 (d,lH každý:-CH2 - v poloze 20),

4.11 (d,lH:-H3),

4,77 (d šir.,lH:-H 5),

4,82 (dd,lH:-H2'),

5,70 (d,lH:-H v poloze 2),

5,84 (dd,lH:-H3'),

6.30 (t šir., 1H:-H 13),

6,36 (s,lH:-H 10),

7,00 (d,lH:-CONH-),

7,35 až 8,30 (m,15H:-C₆H5 v poloze 3', -OCOCeHj a NHCOC₆H₅).

(2R,3S)-4alfa,10beta-Diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l l-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionát může být připraven za podmínek popsaných v příkladu 1 pro přípravu (2R,3S)-4alfa-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta,-10beta-dihydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19nor-ll-taxen-13a-yl-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu. Takto se z 1,6 g (4S,R5)4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu získá 1,14 g (2R,3S)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1 beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-amino-2hydroxy-3-fenylpropionátu ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny.

(4S,5R)-4alfa,10beta-Diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,-20-epoxy-l-beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-l 3a-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4fenyl-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven za podmínek popsaných v příkladu 1 pro přípravu (4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 1 Obeta-dihydroxy7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu. Takto se z 2,2 g (4S,5R)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonato-ll-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyM-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu získá 1,62 g (4S,5R)-4aIfa, 10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny.

(4S,5R)-4alfa, 10beta-Diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-9-oxo7beta-trifluormethansulfonato-l 1 -taxen-13 alfa-yl-3-terc .butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4fenyl-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven za podmínek popsaných v příkladu 1 pro přípravu (4S,5R)-4alfa-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta, 1 Obeta-dihydroxy-9oxo-7beta-trifluormethansulfonato-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu. Takto se z 2,4 g (4S,5R)-4alfa,10beta-diacetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta-dihydroxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3

-19CZ 289851 B6 terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxyzolidikarboxylátu získá 2,4 g (4S,5R)4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbeta-hydroxy-9-oxo-7beta-trifluormethansulfonato-11 -taxen-13a!fa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny.

(4S,5R)-4alfa, 10beta-Diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta,7beta-dihydroxy-9oxo-11 -taxen-13 alfa-y I-3-terc .butoxykarbony 1-2,2-dimethy 1-4-feny 1-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven za podmínek popsaných v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92 09589.

Příklad 3

K roztoku 550 mg (2R,3S)-4alfa,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-lbetahydroxy-7beta,8beta-methylen-9-oxo-l 9-nor-l 1-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3fenyl-propionátu v 1 cm³ dichlormethanu, udržovanému pod atmosférou argonu, se přidá 76 mg hydrogenouhličitanu sodného a potom ještě po kapkách a při teplotě blízké 20 °C roztok 197 mg di-terc.butyldikarbonátu v 1 cm³ dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 15 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež skněmu nřidá směs 5 cm³ destilované vody a 10 cm³ dichlormethanu. Vodná fáze se extrahuje 5 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k uchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 780 mg bílého produktu s konzistencí pevné pěny, který se přečistí chromatograficky za atmosférického tlaku na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru nejdříve 1:99 a potom 2,5:97,5 a jímají se frakce o objemu 10 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 660 mg produktu s konzistencí bílé pevné pěny. 300 mg vzorek tohoto produktu se přečistí preparativní chromatografií na 12 deskách s tenkou vrstvou silikagelu (Kieselgel 60F254, Měrek, tloušťka 0,25 mm), přičemž se jako eluční soustava použije směs methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 4:96. Po eluci zóny odpovídající hlavnímu produktu směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 10:90 a odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě blízké 40 °C se získá 159,7 mg (2R,3S)4alfa, 10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l beta-hydroxy-7beta,8betamethylen-9-oxo-19-nor-ll-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenyl-propionátu ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost: (alfa)²°o = -34 °C (c = 0,564, methanol), ’Η-nukleámí magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC1₃, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz):

1.28 (s,3H:-CH) 16 nebo 17),

1,30 /s,9H:-C(CH3)3/,

1,38 (mt,lH:-H7),

1,60 (s,3H:-CH316 nebo 17),

1,68 a 2,25 (t a m,lH každý: CH2 cyklopropanu),

1,85 (s,3H:-CH318),

2.10 a 2,45 (d atd. 1H každý:-CH2- v poloze 6),

2,23 (s,3H: -COCH3 c poloze 10),

2,22 a 2,40 (m, lH,každý:-CHr- v poloze 14),

2,40 (s,3H:-COCH3 v poloze 4),

3.28 (d,lH:-OH v poloze 2'),

4,05 a 4,22 (d, 1H každý:-CH2- v poloze 20),

4.10 (d,lH:-H3),

4,62 (s šir.,lH:-H 2'),

4,73 (d,lH:-H5),

-20CZ 289851 B6

5.29 (d šir.,lH:-H 3’),

5,37 (d,lH:-CONH_),

5,67 (d,lH:-Hvpoloze2),

6,28 (tšir.,lH:-H 13),

6,33 (s,lH:-H 10),

7.30 až 7,45 (mt,5H:-C₆H₅ v poloze 3'),

7,51 /t,2H:-OCOC₆H₅ (-H 3 a -H 5)/,

7,61 /t,lH:-OCOC₆H₅ (-H 4)/,

8,17 /d,2H:-OCOC₆H₅ (-H 2 a -H 6)/.

Příklad 4

K roztoku 100 mg 10-desacetylbaccatinu III se směsí 2 cm³ tetrahydrofuranu a 0,05 cm³pyridinu, ochlazenému na teplotu blízkou -78 °C a udržovanému pod atmosférou argonu, se po kapkách přidá 0,09 cm³ anhydridů kyseliny trifluormethansulfonové. Teplota se potom pozvolna ponechá vystoupit na teplotu blízkou 0 °C a to v průběhu asi jedné hodiny a potom v průběhu další hodiny na teplotu blízkou 20 °C. Po dvou hodinách při teplotě blízké 20 °C se přidá 200 mg tetrabutylamoniumjodidu, načež se roztok zahřívá na teplotu varu rozpouštědla po dobu 15 minut. Po ochlazení na teplotu blízkou 20 °C se přidá 10 cm³ ethylacetátu a potom ještě 1 cm³destilované vody. Po dekantaci se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 116 mg žlutého oleje, který se přečistí chromatografií za atmosférického tlaku na 30 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se jako eluční soustava použije směs ethylacetátu a dichlormethanu s objemovým grafíentem od poměru uvedených složek 0:100 do poměru 80:20. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 10,3 mg 10-desacetyl-7beta,8betamethylen-19-nor-baccatinu III ve formě bílého produktu s konzistencí pevné pěny, který má následující charakteristiky:

'H-nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, CDC1₃, delta v ppm, kopulační konstanty J v Hz):

1.14 (s,3H:-CH3 16 nebo 17),

1,42 (mt, 1 H:-H v poloze 7),

1,76 e2,31 (tam, 1Hkaždý: CH? cyklopropanu),

2,07 (s,3H:-CH3- v poloze 18),

2.15 a 2,50 (d šiř. a td.lH každý: -CH2 b poloze 6),

2,30 (s,3H:-COCH3 v poloze 4),

2.28 a 2,35 (m,lH každý:-CH? v poloze 14),

4,11 a 4,37 (d, 1H každý:-CH2 v poloze 20),

4.28 (d,lH:-Hvpoloze3),

4,79 (d, 1H:-H v poloze 5),

4,88 (t šir.,lH:-H v poloze 13),

5,09 (s,lH:-H v poloze 10),

5,66 (d,lH:-Hvpoloze2),

7,51 /t,2H:-OCOC₆H₅ (-H v poloze 3 a 5)/,

7,61 /t,lH:-OCOC6H₅ (-H v poloze 4)/,

8,17 /d,2H:-OCOC₆H₅ (-H v poloze 2 a 6)/, ¹³C-nukleámí magneticko rezonanční spektrum (100 MHz, CDCI3, delta v ppm, nekopulové, s = singlet, d= dublet, t = triplet, q = kvadruplet):

-21 CZ 289851 B6

15(q,C18),	16,5(t,C19),
20 a 27(q,C16 a Cl7),
22,5(q,-COCH₃),	26,5(t,C6),
33(d,C7),	35(s,C8),
39(d,C3),	39,5(,C14),
43(s,C15),	68(d,C13),
76(t,C20),	76,2(d,C10),
79,5(s,Cl),	80(s,C4),
81(d,C2),	85(d,C5),
129(d,C2:-OCOC₆H₅,130(s,Cl od -OCOC₆H₅).
130,5(d,C3 od-OCOCfiHj),
134(d,Cl 1),	143(s,C12),
168(s,-OCCH₃),	210(s,C9).

Nové sloučeniny podle vynálezu mají obecný vzorec I mají významný inhibiční účinek na abnormální buněčnou proliferaci a terapeutické vlastnosti umožňující léčení nemocných, kteří trpí patologickými stavy doprovázející takovou abnormální buněčnou proliferaci. Tyto patologické stavy zahrnují abnormální buněčnou proliferaci maligních a nemaligních buněk různých tkání nebo/a orgánů, zahrnujících například svalové, kostní nebo kloubní tkáně, kůži, mozek, plíce, pohlavní orgány, lymfatické nebo renální systémy, mléčné nebo krevní buňky, játra, zažívací ústrojí, slinivku a štítnou a nadledvinkovou žlázu. Tyto patologické stavy mohou rovněž zahrnovat lupénku, pevné nádory, rakovinu vaječníků, rakovinu prsu, rakovinu mozku, rakovinu prostaty, rakovinu tračníku, rakovinu žaludku, rakovinu ledvin nebo rakovinu varlat, Kaposiho sarkom, cholangiokarcinom, choriokarcinom, neuroblastom, Wilmsův nádor, Hodgkinovu nemoc, melanomu, myelomy multiplex, chronické lymfocytové leukemie, a akutní nebo chronické granulocytové lymfomy. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro léčení rakoviny vaječníků. Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro prevenci nebo oddálení příznaků nebo recidiv uvedených patologických stavů nebo pro léčení těchto patologických stavů.

Tyto produkty mohou být nemocnému podány v různých formách přizpůsobených zvolenému typu podání, přičemž výhodným typem podání je v daném případě perorální podání. Parenterální podání zahrnuje intravenózní podání, intraperitoneální podání, intramuskulámí podání nebo subkutánní podání. Obzvláště výhodným podáním je intraperitoneální podání nebo intravenózní podání.

Vynález rovněž zahrnuje farmaceutické kompozice, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I v dostatečném množství přizpůsobeném použití v humánní nebo veterinární terapii. Tyto kompozice mohou být připraveny obvyklými metodami za použití jedné nebo několika přísad, nosičů nebo pomocných látek, které jsou farmaceuticky přijatelné. Vhodné nosiče zahrnují ředidla, sterilní vodná prostředí a různá netoxická rozpouštědla. Výhodně mají kompozice formu vodných roztoků nebo suspenzí a injikovatelných roztoků, které mohou obsahovat emulgační činidla, barviva, konzervační činidla nebo stabilizátory.

Výběr přísad nebo pomocných látek může být diktován rozpustností a chemickými vlastnostmi použité účinné sloučeniny, použitým typem podání a farmaceutickými zvyklostmi.

Pro parenterální použití se používají vodné nebo nevodné sterilní roztoky nebo suspenze. Pro přípravu nevodných roztoků nebo suspenzí mohou být použity přírodní rostlinné oleje, jakými jsou olivový olej, sezamový olej nebo parafínový olej, nebo injikovatelné organické estery, jako ethyloleát. Vodné sterilní roztoky mohou být tvořeny roztokem farmaceuticky přijatelné soli ve vodě. Vodné roztoky vyhovují pro intravenózní podání v případě, že jich pH je vhodně nastaveno a jejich izotonicita je zajištěna, například dostatečným množstvím chloridu sodného nebo glukózy. Sterilizace může být provedena zahřátím nebo libovolným jiným vhodným způsobem, který nepříznivě neovlivňuje vlastnosti kompozice.

-22CZ 289851 B6

Je samozřejmé, že všechny sloučeniny použité v kompozicích podle vynálezu musí být čisté a netoxické v použitých množstvích.

Uvedené kompozice mohou obsahovat alespoň 0,01 % terapeuticky účinné sloučeniny. Množství účinné sloučeniny v kompozici je takové, že umožňuje předepsání vhodného dávkování. Výhodně jsou uvedené kompozice připraveny takovým způsobem, že jednotková dávka kompozice obsahuje asi 0,01 až 1000 mg účinné sloučeniny pro podání parenterální cestou.

Léčení za použití sloučenin podle vynálezu může být prováděno současně sjinou terapií, zahrnující podávání antineoplastických léčiv nebo monoklonálních protilátek, imunologickou terapii nebo radioterapii nebo podávání modifikátorů biologické odezvy. Modifikátory biologické odezvy zahrnují například lymfokiny a cytokiny, jako interleukiny, interferony (alfa, beta nebo gama) a TNF. Další chemoterapeutická činidla, použitelná pro léčení poruch spojených s abnormální buněčnou proliferaci, zahrnují například alkylační činidla, jakými jsou dusíkaté yperity, jako mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan a chlorambucil, alkylsulfonáty, jako busulfan, nitrosomočoviny, jako carmustine, lomusine, semustine a streptozocine, triazeny, jako dacarbazine, antimetabolity, jako analogy kyseliny listové, jako methotrexate, analogy pyrimidinu, jako fluorouracil a cytarabine, analogy purinů, jako merkaptopurine a thioguanine, přírodní produkty, jako alkaloidy de vinca, jako vinblastine, vincristine a vendesine, epipodofyllotoxiny, jako etoposide a teniposide, antibiotika, jako dactinomycine, daunorubicine, doxorubicine, bleomycine, plicamycine a mitomycine, enzymy, jako L-asparagináza, různá činidla, jako koordinační komplexy platiny, jako cisplatina, substituované močoviny, jako hydromočovina, deriváty methylhydrazinu, jako procarbazine, adrenokortikoidní supresoiy, jako mitotane a aminoglutethymide, hormony a antagonizující činidla, jako adrenokortikosteroidy, jako prednisone, progestiny, jako hydroxyprogesteronkaproát, methoxyprogesteronacetát a megastrolacetát, oestrogeny, jako diethylstilbestrol a ethynilestradiol, antioestrogenyjako tamoxifene, androgeny, jako testosteronepropionát a fluoxymesterone.

Použitelnými dávkami jsou dávky, které umožňují profylaktické léčení nebo vyvolávají maximální terapeutickou odezvu. Tyto dávky jsou závislé na formě podání, na konkrétně použité účinné sloučenině a na charakteristikách pacienta. Obecně jsou těmito dávkami dávky, které jsou terapeuticky účinné při léčení poruch spojených s abnormální buněčnou proliferaci. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány tak často, jak je to nezbytné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku. U některých nemocných může být dosaženo rychlé odezvy po podání relativně silných nebo slabých dávek, načež se podávají jen slabé udržovací dávky nebo se již nepodávají dávky žádné. Obecně se na počátku léčení podávají slabé dávky, načež se v případě potřeby podávají dávky čím dál tím silnější až k dosažení optimálního účinku. U jiných nemocných může být nezbytné podávat udržovací dávky 1 až 8krát denně, výhodně 1 až 4krát denně, podle fyziologické potřeby konkrétního nemocného. Rovněž je možné, že u některých nemocných je nezbytné použít jen jedno až dvě denní podání.

U člověka se uvedené dávky obecně pohybují mezi 0,01 a 200mg/kg. Při intraperitoneálním podání se dávky obecně pohybují mezi 0,1 a 100 mg/kg, výhodně mezi 0,5 a 50 mg/kg a ještě specifičtěji mezi 1 a 10 mg/kg. Při intravenózním podání se dávky obecně pohybují mezi 0,1 a 50 mg/kg, výhodně mezi 0,1 a 5 mg/kg a ještě specifičtěji mezi 1 a 2 mg/kg. Je samozřejmé, že za účelem určení nej vhodnějšího dávkování bude nezbytné vzít v úvahu způsob podání, hmotnost pacienta, jeho obecný zdravotní stav, jeho věk a další faktory, které by mohly ovlivnit účinnost léčení.

-23CZ 289851 B6

Příklad 5

V tomto příkladu je uvedena ilustrativní kompozice podle vynálezu.

mg produktu získaného v příkladu 1 se rozpustí v 1 cm³ produktu Emulphor EL 620 a 1 cm³ethanolu, načež se získaný roztok zředí přidáním 18 cm³ fyziologického séra. Kompozice se podává jednohodinovou infuzí zavedením do fyziologického roztoku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Taxoidy obecného vzorce I (X), ócoc₆h₅ ve kterém

R znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, ve které alkoxyzbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů,

R₁ znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu Rr-O-CO,- ve které

R₂ znamená

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů, alkinylovou skupinu obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo bicykloalkylovou skupinu obsahující 7 až 10 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1-piperazinylovou skupinu, která je případně substituována v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxy-skupinu nebo alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

-24CZ 289851 B6 fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním až pěti stejnými nebo různými substituenty z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující

1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo

- 5 a óčlennou nasycenou nebo nenasycenou dusíkatou heterocyklickou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a případně substituovanou jednou až pěti alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž cykloalkylové, cykloalkenylové nebo bicykloalkylové skupiny mohou být případně substituované jednou až pěti alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy, a

Ar znamená fenylovou, alfa- nebo beta-naftylovou skupinu, která je případně substituována jedním až pěti substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, alkylthio-skupinu, aryloxy-skupinu, arylthio-skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, merkapto-skupinu, formylovou skupinu, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylamino-skupinu, ve které acylový zbytek obsahuje jeden a čtyři uhlíkové atomy, aroylamino-skupinu, alkoxykarbonylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylamino-skupinu, dialkylamino-skupinu, amino-skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylamino-skupinu, karboxy-skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, arbamoylovou skupinu, dialkylkarbamoylovou skupinu, kyano-skupinu, nitro-skupinu a trifluormethylovou skupinu, přičemž alkylové skupiny nebo alkylové zbytky ostatních skupin obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, alkenylové a alkinylové skupiny obsahují 2 až 8 uhlíkových atomů a arylovými skupinami nebo arylovými zbytky jiných skupin jsou fenylová nebo alfa- nebo beta-naftylová skupina nebo také

Ar znamená 5člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jeden až pět stejných nebo odlišných atomů zvolených z množiny, zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, která je případně substituována jedním až pěti stejnými nebo odlišnými substituenty zvolenými z množiny, zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, aryloxy-skupinu obsahující 6 až 10 uhlíkových atomů, amino-skupinu, alkylamino-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuj 1 až 4 uhlíkové atomy, acylaminoskupinu, ve které acylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxykarbonylaminoskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, acylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, arylkarbonylovou skupinu, ve které arylový zbytek obsahuje 6 až 10 uhlíkových atomů, kyano-skupinu, karboxy-skupinu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylkarbamoylovou skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a alkoxykarbonylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
2. Taxoidy podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, R_t znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R2-O-CO-, ve které R₂ znamená terc.butylovou skupinu, a Ar znamená fenylovou skupinu.
3. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená acetylovou skupinu, Ri znamená skupinu Rr-O-CO-, ve které R₂ znamená terc.butylovou skupinu, a Ar znamená fenylovou skupinu.

-25CZ 289851 B6
4. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená acetylovou skupinu, Ri znamená benzoylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.
5. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, R] znamená skupinu R2-O-CO, ve které R₂ znamená terc.butylovou skupinu, a Ar znamená fenylovou skupinu.
6. Taxoid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, Ri znamená benzoylovou skupinu a Ar znamená fenylovou skupinu.
7. Způsob přípravy taxoidů podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I (I), ócoc₆h₅ ve kterém R, R_b R₂ a Ar mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 6, vyznačený t í m, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce VI

Ξ OCOCHj ócoc₆h₅ (VI) , ve kterém Gi znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, kyselinou obecného vzorce VII nebo jejím aktivním derivátem (VII), ve kterém Ar a Rj mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 6, R₃ znamená atom vodíku nebo alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo arylovou skupinu, kterou je fenylová nebo alfa- nebo beta naftylová skupina, která je případně substituována alkoxy-26CZ 289851 B6 skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinou, a R4 znamená atom vodíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II (II),

5 ve kterém Ar a Ri mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 6 a R₃, R4 a Gj mají výše uvedené významy, která se zpracuje v kyselém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce III (III) , ococ₆h₅

10 ve kterém Ar, Ri a G] mají výše uvedené významy, načež se případně ochranná skupina G] nahradí atomem vodíku a izoluje se získaný produkt.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že se esterifikuje v přítomnosti kondenzačního činidla zvoleného z množiny zahrnující karbodiimidy a reaktivní karbonáty

15 a aktivačního činidla zvoleného z množiny zahrnující aminopyridiny v organickém rozpouštědle zvolené z množiny zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky a při teplotě mezi -10 a 90 °C.
9. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím,že esterifíkace se provede za použití 20 v přítomnosti aktivačního činidla zvoleného z množiny zahrnující aminopyridiny v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky a při teplotě mezi 0 °C a 90 °C.
10. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím,že esterifíkace se provede za použití 25 halogenidu nebo anhydridů s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, případně připraveného in šitu reakcí kyseliny vzorce VII a aromatické nebo alifatické kyseliny a báze, přičemž se pracuje v přítomnosti báze zvolené z množiny zahrnující terciární alifatické aminy, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky a při teplotě mezi 0 až 80 °C.
11. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím,že kyselé zpracování se provádí za použití minerální nebo organické kyseliny v organickém rozpouštědle při teplotě mezi -10 a 60 °C.

-27CZ 289851 B6
12. Způsob podle nároku 11,vyznačený tím, že kyselina se zvolí z množiny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu octovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trifluormethansulfonovou a kyselinu p-toluensulfonovou, přičemž tyto kyseliny se použijí samostatně nebo ve směsi.
13. Způsob podle nároků 11 a 12, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí z množiny, zahrnující alkoholy, ethery, estery, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky a nitrily.
14. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím,že nahrazení ochranné skupiny Gi atomem vodíku v případě, že tato ochranná skupina znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, se provádí působením zinku, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru, jakým je ethylacetát, izopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci smědí, a když uvedená ochranná skupina znamená alkoxyacetylovou skupinu, potom se uvedené nahrazení atomem vodíku provádí zpracováním v alkalickém prostředí při teplotě místnosti nebo působením halogenidu zinečnatého v methanolu při teplotě místnosti.
15. Způsob přípravy taxoidů podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I (I), ócoc₆h₅ ve kterém R, Ri, R₂ a Ar, mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 6, vyznačený t í m, že se esterifíkuje sloučenina obecného vzorce VI (VI) , ococ₆h₅ ve kterém G] znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, za použití kyseliny obecného vzorce VII nebo jejího aktivního derivátu

-28CZ 289851 B6 (VII),

Ar COOH ”x° ^R3 ^R4 ve kterém Ar a R] mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 6 a R₃ a R4, ve které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo fenylovou skupinu, nebo také R₃ znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R4 znamená atom vodíku, nebo také R₃ a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4 až 7členný nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, za vzniku, po zpracování v kyselém prostředí, sloučeniny obecného vzorce TV ^OCOC₆H₅ ve kterém Ar má význam uvedený v některém z nároků 1 až 6 a Gi má výše uvedený význam, která se acyluje za použití benzoylchloridu nebo reaktivního derivátu obecného vzorce V

Ri-O-CO-X (V), ve kterém R₂ má význam uvedený v některém z nároků 1 až 6 a X znamená atom halogenu nebo zbytek -O-R₂ nebo -O-CO-O-R₂, kde R₂ má výše uvedený význam, načež se případně nahradí ochranná skupina Gj atomem vodíku a získaný produkt se izoluje.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že esterifikace se provádí za použití volné kyseliny, přičemž se pracuje v přítomnosti kondenzačního činidla zvoleného z množiny zahrnující karbodiimidy a reaktivní karbonáty a aktivačního činidla zvoleného z množiny zahrnující aminopyridiny v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující etheiy, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky a při teplotě mezi -10 a 90 °C.
17. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím,že esterifikace se provádí za použití anhydridů v přítomnosti aktivačního činidla zvoleného z množiny zahrnující aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky a při teplotě mezi 0 a 90 °C.
18. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím,že esterifikace se provádí za použití halogenidu nebo anhydridů s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, případně připraveného in

-29CZ 289851 B6 šitu reakcí kyseliny vzorce VII, alifatické nebo aromatické kyseliny a báze, přičemž se pracuje v přítomnosti báze zvolené z množiny zahrnujíc terciární alifatické aminy, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnujíc ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíku a při teplotě mezi 0 a 80 °C.
19. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím,že kyselé zpracování se provádí za použití minerální nebo organické kyseliny v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 a 50 °C.
20. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že kyselina se zvolí z množiny, zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu mravenčí.
21. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že rozpouštědlo se zvolí z množiny zahrnující alkoholy obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
22. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že acylace se provádí v inertním organickém rozpouštědle v přítomností minerální nebo organické báze.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačený tím,že inertní organické rozpouštědlo se zvolí z množiny, zahrnující estery a halogenované alifatické uhlovodíky.
24. Způsob podle některého z nároků 21, 22 nebo 23, v y z n a č e n ý t í m , že se pracuje při teplotě mezi 0 a 50 °C.
25. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím,že se nahrazení ochranné skupiny Gi atomem vodíku v případě, že tato skupina znamená 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, provádí působením zinku, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru, jakým je ethylacetát, izopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí, nebo se uvedené nahrazení v případě, že uvedená ochranná skupina znamená alkoxyacetylovou skupinu, provádí zpracováním v alkalickém prostředí za použití amoniaku ve vodně-alkoholickém prostředí při teplotě místnosti nebo působením halogenidem zinku v methanolu při teplotě místnosti.
26. Způsob přípravy sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I (I), ócoc₆h₅ ve kterém R, Rj, R₂ a Ar mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 6, vyznačený t í m, že se esterifikuje sloučenina obecného vzorce VI

-30CZ 289851 B6 (VI) , c ococh₃

ČCOCgHj ve kterém Gi znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxyfunkce, kyselinou obecného vzorce XXVI

COOH

Ar Ο-θ^ (XXVI) ve kterém Ar a Ri mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 6 a G₃ znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, nebo aktivovaným derivátem této kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXVII

OCOCgHg (XXVII), ve kterém Ar, R_b Gi a G₃ mají výše uvedené významy, ve které se nahradí skupina G₃ a případně skupina Gj atomem vodíku a získaný produkt se izoluje.
27. Způsob podle nároku 26, vyznačený tím, že se esterifikace provádí za použití volné kyseliny, přičemž se pracuje v přítomnosti kondenzačního činidla zvoleného z množiny zahrnující karbodiimidy a reaktivní karbonáty a aktivačního činidla zvoleného z množiny zahrnující aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny, zahrnující ethery, ketony, estery, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi -10 a 90 °C.
28. Způsob podle nároku 26, vyznačený tím,že esterifikace se provádí za použití anhydridu v přítomnosti aktivačního činidla zvoleného z množiny zahrnující aminopyridiny, v organickém rozpouštědle zahrnujícím ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi 0 a 90 °C.
29. Způsob podle nároku 26, vyznačený tím,že esterifikace se provádí za použití halogenidu nebo anhydridu s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, případně připraveného in šitu reakcí kyseliny vzorce XXVI a alifatické nebo aromatické kyseliny a báze, přičemž se

-31 CZ 289851 B6 pracuje v přítomnosti báze zvolené z množiny zahrnující terciární alifatické aminy, v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky a aromatické uhlovodíky, při teplotě mezi 0 a 80 °C.
30. Způsob podle nároku 26, vyznačený t í m , že nahrazení ochranných skupin Gi a G₃atomy vodíku se provádí působením zinku, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém esteru, jakým je ethylacetát, izopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí, v případě, když Gi a G₃ znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)-karbonylovou skupinu nebo zpracováním v kyselém prostředí, jakým je například kyselina chlorovodíková v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy, jako methanol, ethanol, propanol, izopropanol, nebo vodný roztok kyseliny fluorovodíkové při teplotě mezi 0 a 40 °C v případě, když G₃ znamená silylovanou skupinu nebo acetálový zbytek, a následně se nahradí ochranná skupina Gi působením zinku, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě mezi 30 a 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo alifatickém esteru, jakým je, ethylacetát, izopropylacetát nebo n-butylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí, nebo se nahrazení provádí v případě, že Gi znamená alkoxyacetylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, zpracováním v alkalickém prostředí za použití amoniaku ve vodně-alkoholickém prostředí při teplotě místnosti nebo působením halogenidu zinečnatého v methanolu při teplotě místnosti.
31. Způsob podle nároku 26, vyznačený tím,že když G₃ znamená skupinu -CH₂-Ph, potom se nahrazení této skupiny atomem vodíku provádí hydrogenolýzou potom, co byla nahrazena ochranná skupina G] za podmínek uvedených v nároku 30.
32. Způsob přípravy taxoidů podle nároku 1 obecného vzorce I (I), ócoc₆h₅ ve kterém R, R_b R₂ a Ar mají významy uvedené v nároku 1, vyznačený tím, že se halogenid alkalického kovu nebo azid alkalického kovu nebo kvartémí amoniová sůl nebo fosforečnan alkalického kovu uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce XXIII ococ₆h₅ (XXIII),

-32CZ 289851 B6 ve kterém Ar a Ri mají významy uvedené v nároku 1 a G|, R₃ a R, mají významy uvedené v některém z nároků 7 nebo 15, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II (II), která se zpracuje v kyselém prostředí na sloučeninu obecného vzorce ΙΠ (III) , ococ₆h₅ ve kterém Ar a Ri mají významy uvedené v nároku 1 a G] má význam uvedený v nároku 7, načež se ochranná skupina G] případně nahradí atomem vodíku a izoluje se získaný produkt.
33. Způsob podle nároku 32, vyznačený tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce XXIII připravená ze sloučeniny obecného vzorce XXV (XXV) , ve kterém Ar, R_b R₃, R4 mají významy uvedené v nároku 32, G'i znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce, G'₂ znamená acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 uhlíkových atomů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce,

- nahrazením ochranné skupiny G'i atomem vodíku a nahrazením ochranné skupiny G'₂v případě, že G'₂ neznamená acetylovou skupinu, atomem vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIV

-33CZ 289851 B6 (XXIV) , ve kterém Ar, R_b R₃, R4 mají výše uvedené významy a Gi znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, a

- následným působením derivátu kyseliny trifluormethansulfonové za vzniku sloučeniny obecného vzorce ΧΧΙΠ (XXIII),

10
34. Meziprodukty pro přípravu taxoidů obecného vzorce I podle nároku 1, mající obecný vzorec XXII (XXII), ve kterém Gi znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, ve které 15 alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce.

-34CZ 289851 B6
35. Meziprodukty pro přípravu taxoidů obecného vzorce I podle nároku 1, mající obecný vzorec XXIII (XXIII), ve kterém Gi znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, ve které alkoxy-skupina obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, Ar aRi mají významy uvedené v některém z nároků 1 až 6 a R₃ a R» mají významy uvedené v nároku 7 nebo 15.
36. Meziprodukty pro přípravu taxoidů obecného vzorce I podle nároku 1, mající obecný vzorec VI

HO

Ξ OCOCHj čcoc₆h₅ (VI) , ve kterém Gj znamená atom vodíku, acetylovou skupinu, alkoxyacetylovou skupinu, ve které alkoxy-zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce.
37. Farmaceutická kompozice s protirakovinovým účinkem, vyznačený tím, že obsahuje alespoň jeden taxoid podle některého z nároků 1 až 6 v kombinaci s jednou nebo několika farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.